JPH05506027A - 新規ピリジンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ビリジンエステル タ」し二色Ｕ匡 本発明は、新規エステル、その製法、その使用及びそれを含有する医薬品に関す る０本発明の化合物は、薬剤産業において医薬品の製造のために使用される。

公知の技術的背景 種々異なる方法で置換された一定のピリジンが薬物学的に有用な特性を有してい ることは、公知である。

意外にも、後述する新規化合物は、技術水準の化合物と有利な点で区別される、 殊に重要な薬理特性を有することが分かった。

本発明の目的物は、式ｌ： Ｃ式中、Ｒ１は、水素又はＣ９〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ， −Ｃ，−アルキル又はＲ３と一緒になってＣ工〜Ｃ１−アルキレンを表わし、Ｒ ３は、０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃｓ−アルコキ シアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルコキシ又はＲ２と一緒になってＣ２〜 Ｃ１−アルキレンを表わし、Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２で置換されたフェニルを 表わし、Ｒ４１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ ロメチル、Ｃ８〜Ｃ，−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部フッ 素で置換されたＣ、−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、 Ｃ２〜ｃ、−７シル、アミノ又はモノ−又はジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノを 表わし、Ｒ４２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ ル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ７〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部フッ素によ り置換されたＣ３〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ９〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ ２〜Ｃ５−アシル、アミノ又はモノ−又はジーＣ１〜Ｃ２−アルキルアミノを表 わし、Ｅｌは。

酸素（０）又はイミノ（ＮＨ）を表わし、Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ ５−アルキレン、基−（ＣＨｌ）　、−Ｅ−（ＣＨ，）　、−又ハ基−ＡＩ−０ −Ａ２−を表わし、Ｅは、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチニレン（−（ｊ Ｃ−）を表わし、ｍは、■又は２の数を表わし、ｎは、１又は２の数を表わし、 Ａ１は、Ｃユ〜Ｃ４−アルキレンを表わし、Ａ２は、Ｃ２〜Ｃ１−アルキレン又 はＣ２−アルキレンオキシ−Ｃ！−アルキレンを表わし、Ｒ５及びＲ’は、−緒 になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式：％式％ −ＣＨＲＩＯ−を表わし、Ｒ７は、水素（Ｈ）又はアリールを表わし、かつＲ８ は、アリールを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジアリールメチレンを 表わし、Ｒ９は、ジアリール−０１〜Ｃ４−アルキルを表わし、かつＲＩＯは、 アリール−ＣＩ”−０４−アルキルを表わし、その際、アリールは、式：の環を 表わし、ここでＲ１１及びＲ１２は、同じか又は異なるものであり、かつ水素（ Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ１−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、トリフルオロメチルを表わすか、又は−緒になってメチレンジオキシを表わす ］の新規ピリジンエステル及びこの化合物の塩である。

Ｃ１〜Ｃ３−アルキルは、直鎖又は分枝鎖状であり、かつ例えばヘキシル−、ネ オペンチル−、イソベンチルー、ブチル−５１−ブチル−３Ｓ−ブチル−１ｔ− ブチル−、プロピル−、イソプロピル−又は殊にエチル−又はメチル基を表わす 。

Ｃ３〜Ｃ３−アルキレンは、エチレン又はプロピレンであり、従ってＲ２及びＲ ３は、これが−緒になってこれを表わす場合、ジヒドロピリジン環のところに縮 合された５−又は６−環を形成する。

Ｃ１〜Ｃ１−アルキルは、直鎖又は分枝鎖状であり、かつ例えばブチル−１１− ブチル−１５−ブチル−３ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−、エチル −又は殊にメチル基である。

Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に、前記０１〜Ｃ１−アルキル基のう ちの１個を含有する。有利な０１〜Ｃ９−アルコキシ基Ｒ４１，Ｒ４２、Ｒ１１ 及びＲ１２は、メトキシ−及びエトキシ基が有利である。

有１１ＪなＣ１〜Ｃ１−アルコキシＲ３は、イソプロポキシ−及び℃−ブトキシ 基である。

Ｃ１〜Ｃｓ−アルコキシアルキルは、例えばメトキシエチル−、エトキシエチル −、プロポキシエチル−又はエトキシメチル基を表わす。

Ｃ３〜Ｃ，−アルコキシアルコキシは、例えばメトキシエトキシ−、エトキシエ トキシ−又はプロポキシエトキシ基を表わす。

本発明においてハロゲンは、臭素、フッ素及び殊に塩素を表わす。

全て又は一部がフッ素により置換されたＣ３〜Ｃ４−アルコキシは、例えば次の ものである：１，１，２゜２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ 、２．２．２−）−リフルオロエトキシ又は殊にジフルオロメトキシ。

０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に、前記の０１〜Ｃ４ −アルコキシ基１個を含有する。

Ｃ１〜Ｃ６−アシルは、カルボニル基の他に前記０１〜Ｃ４−アルキル基１個を 含有する。アセチル基が有利である。

モノ−又はジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノは、窒素原子の他に、前記０１〜Ｃ ４−アルキル基１又は２個を含有する。ジー０１〜Ｃ４−アルキルアミノ及びこ こでは殊にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。

直鎮又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキレンは、例えば次のものである。メチレ ン（−ＣＨｌ−）、エチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−）　、）、リメチレン（−Ｃ ＨニーＣＨ，−ＣＨ，−）　、テトラメチレン（−ＣＨ，−ＣＨニーＣＨ，−Ｃ Ｈ，−）、１．２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ，）　−ＣＨ（ＣＨ，）− ］、１．ｌ−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ，）！−ＣＨ２−コ、１．１−ジメ チルプロピレンＣＣ（ＣＨｓ）　！　ＣＨ２ＣＨｚ−］、　２．２−ジメチルフ ェニルＣ−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨ３）、−コ、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）Ｚ −コ及び１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ，）　−ＣＨ，−コＣｔ〜Ｃ４−ア ルキレンは、エチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−）、トリメチレン（−ＣＨ，−ＣＲ ２−ＣＨ，−）及びテトラメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ。

−）を表わし、その際エチレンが有利である。

Ｃ１−アルキレンオキシ−Ｃ２−アルキレンは、エチレンオキシにより置換され たエチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，＋−０−ＣＨ，−ＣＨ２−）を表わす。

アリールは、Ｒ１１及びＲ１２により置換されたフェニルを表わす。アリール基 の例としては、次の基が挙げられる：フェニル、４−メトキシフェニル、４−ク ロロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェ ニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２− メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ− ４−メチルフェニル、３゜４−ジクロロフェニル、３．６−ジクロロフェニル、 ２．４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェ ニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル及 び３−トリフルオロメチルフェニル。

ジアリール−Ｃ１〜Ｃ１−アルキルは、アリール基２個で置換されたＣ１〜Ｃ４ −アルキルである。ジアリール−Ｃ，−Ｃ，−アルキルは、殊に次のものである ニジ１　フェニルメチル（ベンズヒドリル）又は置換されたベンズヒドリル、例 えば４，４′−ジフルオロベンズヒドリル、４，４′−ジメチルベンズヒドリル 、４，４′−ジメトキシベンズヒドリル又は４．４′ジクロロベンズヒドリル。

アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリールで置換されている０１〜Ｃ４−ア ルキルを表わす。アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の例として、次の基が挙げ られる：４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、１ −フェネチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−クロロベンジ ル、２．５−ジメチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メチルベンジル及 び殊にベンジル。

塩としては、酸との基金てがこれに該当する。殊に、製薬産業で通常使用される 無機及び有機酸の薬剤学的に認容性の塩が挙げられる。倒えば本発明の化合物を 工業規模で製造する際に、反応生成物として先ず生じうる薬剤学的に非認容性の 塩は、専門家に公知の方法に譜って、薬剤学的に認容性の塩に変えられる。この ようなものとしては、例えば次のものが適当である：例えば水溶性及び水不溶性 の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩 、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安患査酸塩、ハイペンゼート（ Ｈｉｂｅｎｚａｔ）、フェンジゾエート（Ｆｅｎｄｉｚｏａｔ）、酪酸塩、スル ホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハ ク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソネート（Ａｍｓｏｎａｔ）、メチンボネ ート（Ｍｅｔｅｍｂｏｎａｔ）、ステアリン酸塩、トシレート、２−ヒドロキシ −３−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩又はメシレート。

本発明の優れた目的物は、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ２ は、Ｃ８〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ４−アルキル又は分枝鎖 状のＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表わし、Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２で置換された フェニルを表わし、Ｒ４１は、水素、塩素又はニトロを表わし、Ｒ４２は、水素 又は塩素を表わし、Ｅｌは、酸素を表わし、Ｒ２は、エチレン又はプロピレンを 表わし、Ｒ１及びＲ′は、−緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包 含下に、式。

の基を表わし、その際、Ａは、−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）　Ｒ８−ＣＨ！　 ＣＨ！−１−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨＲ９−ＣＨ，−ＣＨ２−又は−〇　Ｈ，−Ｃ ）（、−ＣＨ。

−ＣＨＲｌ　０−を表わし、Ｒ７は、水素又は２エニルを表わし、かつＲ８は、 フェニルを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジフェニルメチレンを表わ し、Ｒ９は、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表わし、かつＲＩＯは、ベ ンジル又は４−クロロベンジルを表わす、式■の化合物及びこの化合物の塩であ る。

本発明の有利な目的物は、式中Ｒ１は、Ｃ，−Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２は 、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又は分枝鎖状 のＣッ〜Ｃ１−アルコキシを表わし、Ｒ４は、３−ニトロフェニルを表わし、Ｅ ｌは、酸素を表わし、Ｒ２は、エチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５とＲ６は 、−緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式： ％式％ （Ｒ７）Ｒ８ＣＨｘ−ＣＨｚ−を表わし、Ｒ７は、フェニルを表わし、かつＲ８ は、フェニルを表わす、式Ｉの化合物及びこの化合物の塩である。

模範的な、選択した本発明の式Ｉの化合物を、次の第１表中のそれぞれの置換基 の意味を伴って再現する：第１表 第１表続き 第１表続き 本発明の他の目的は、式１及びその塩の製法である。

この方法は、式１Ｉ＝ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｅｌ及びＲ２は、前記のものを 表わす］の化合物を酸化し、かつ必要に応じて、引き続き、得られた遊離化合物 をその塩に、又は得られた塩をその遊離化合物に変えることを特徴とする。

酸化は、専門家に信頼された方法で、不活性溶剤、例えばジクロロメタン中で、 ０℃〜２００℃、特に０℃〜５０℃の温度で実施する。

酸化（脱水素化）のためには、無機及び有機酸化剤、偏えば二酸化マンガン、硝 酸、クロム−（ＶＩ）−オキシド又はニクロム酸アルカリ、酸化窒素、クロロア ニル、テトラシアノベンゾキノンが使用されるか又は適当な電解系の存在下での 陽極酸化が使用される。

式１１のジヒドロピリジンは、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１７６９５６号、 同＄１３８５０５号、同第２４２８２９号、同第３１４０３８号明細書又は西独 特許（ＤＥ−Ｏ３）第３６２７７４２号明細書から公知であり、もしくは、これ を同様の方法で製造することができる。

次の例で本発明を、これを限定することなく詳述する６例中、特に記載した一般 式Ｉの化合物並びにこの化合物の塩は、本発明の有利な目的物である。Ｓｃｈｍ ｐ。

は、融点を表わし、時間のためには略語り及び分のためには略語Ｗｉｎ、を使用 する。　Ｚｅｒｓ、は、分解を表わす。

「エーテル」は、ジエチルエーテルを表わす。

五 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ ン酸−３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）−ブ ロビル］−エステル （±）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフェニル）− ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニ ル−１−ピペリジニル）プロピルヨーエステル−ヒドロクロリド１０ｇをジクロ ロメタン１５０ｍ１中に溶かす。溶液に、二酸化マンガン１０ｇを加え、室温で ６時間撹拌し、更に二酸化マンガン１０ｇを加え、かつ１晩撹拌する。更に二酸 化マンガン２ｇの添加及び２Ｎ間撹＃後に、反応混合物を珪藻上上で濾過し、濾 液を２Ｎアンモニア溶液で洗浄し、かつ濃縮する。

残った明黄色波状物をシリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノール９：１ を用いてクロマトグラフィ符表Ｅｆ５−５０６０２７（６） −にかける。クロマトグラフィーで均一化されたフラクションを濃縮し、かつ残 留する明黄色フオームをジイソプロピルエーテルとすり混ぜる。これを吸引濾過 し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させる。融点６０〜６２℃の表 題化合物５．１ｇが得られる。表題化合物のフマル酸塩は、融点１７５〜１７６ ℃を示す。

集土の利用可能性 式■の化合物及びその塩は、産業上で使用可能な価値ある特性を有する。これは 、先ず第一に、優れた静細胞活性を有する抗履瘍作用因子（Ａｇｅｎｚｉｅｎ） である。

これは、膿瘍疾病の治療において、例えば哺乳動物で、転移形成及び腫瘍成長の 減少又は抑制のために、使用することができる。その際、これは、他の静細胞剤 （Ｃｙｔｏｓｔａｔｉｋａ）との組合せ物の形で、いわゆる「薬物耐性（ｄｒｕ ｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）Ｊ又は「総合薬物耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅ ｓｉｓｔａｎｃｅ）　Ｊの克服のために使用されるのみではない、むしろその抗 腫瘍特性それ自体に基づいて、治療抵抗性とみなされる腫瘍の処置そのもののた めに適当である。

選択的な、制御された増殖抑制が表われ、かつ僅かな毒性、良好な生物学的入手 性及び不所望な副作用の欠如と一緒になったその著しい作用において、式Ｉの化 合物及びその塩は、意外でかつ有利な点で、公知の癌化学治療薬とは異なってい る。式Ｉの化合物及びその塩は、僅かなカルシウムチャンネル−遮断作用（ｃａ ｌｃｉｕｍｋａｎａｌ−ｂｌｏｃｋｉｅｒｅｎｄｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇ）を有する にもかかわらず、試験管で（ｉｌ　ｙｉｔｒｏ）１瘍細胞の成長を抑制する著し い能力を有し、このことから、相応する生体内作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ−Ｗｉｒｋ ｕｎｇ）が推量される。

式Ｉの化合物の僅かなカルシウムチャンネル−遮断活性は、心臓血管系、例えば 血圧及び心臓周期に対する、この化合物の比較的僅かな影響で示される。この式 ■の化合物及びその塩の弱い心臓血管活性は、腫瘍成長抑制及び転移形成回避の 能力がある薬剤としての、ヒト薬剤での使用が許される。それというのも、これ は、治療作用量で、心臓血管系への不所望な副作用の危険なく投与されうるから である。

式Ｉの化合物及びその塩の優れた作用は、腫瘍、例えば卵巣癌、精巣腫瘍、前立 腺癌、膀胱腫瘍、食道癌及び悪性組織新生物、殊に直腸癌、乳癌、気管支癌及び 肺癌の処置用化学治療薬としての、ヒト薬剤での使用が許される。

本発明による化合物が腫瘍の「薬物耐性」を克服するのと同様に、一定のマラリ ア薬、例えばクロロキノンに対する抵抗性も、本発明の化合物により高められる 。

従って、本発明の他の目的は、前記疾病のうちのいずれかにかかっている博乳票 、殊にヒトの処置法である。この方法は、病気にかかった患者に、治療作用量及 び薬剤学的に認容性の量の１種以上の式１の化合物及び／又はその薬剤学的に認 容性の塩を投与することを特徴とする。

更に、本発明の目的物は、前記疾病の処理において使用するための式Ｉの化合物 及びその薬剤学的に認容性の塩である。

同様に本発明は、前記疾病に対抗するために使用する医薬品の製造における、式 Ｉの化合物及びその薬剤学的に認容性の塩の使用を包含する。

本発明の他の目的物は、一般式Ｉの化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩 １種以上を含有する医薬品である。

医薬品は、自体公知の、専門家によく知られた方法により製造される。医薬品と して、式Ｉの薬理作用化合物及びその塩（＝作用物質）は、そのものとして、又 は有利には適当な薬剤助剤との組合せ物で、錠剤、糖衣光、カプセル剤、座薬、 硬膏（経皮医薬適用のための）、エマルジョン、懸濁液、エーロゾル、スプレー 、軟膏、クリーム剤、ゲル又は溶液の形で使用され、その際、作用物質含有率は 、０．１〜９５％が有利である。

所望の薬剤調合物のために適当な助剤は、専門家に。

専門知識を基礎としてよく知られている。溶剤、ゲル形成剤、座薬基礎、錠剤助 剤及び他の作用物質担体の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤 、味覚調整剤、保存剤、溶液媒介物、染料又は殊に、浸透促進剤及び錯体形成物 質（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。

作用物質は、直腸、吸入、腸管外（舌経由、静脈内、経皮的）又は経口投与する ことができる。

一般的に、ヒト薬剤において、作用物質を０．５〜３０ｍｇ／体重　ｋｇの１日 用量で経口投与する場合に、所望の結果を得るために、場合により何回か、有利 には１〜４回量の形で投与することが、有利なものとして認められる。非経口的 処置の場合、同様に、もしくは（殊に作用物質を静脈内投与する際）一般的に、 より低い用量で使用することができる。

それぞれ必要とされる最適量の決定及び作用物質の適用法は、どの専門家によっ ても、専門知識を基礎として、藺単に行なわれうる。

本発明の化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩を前記の疾病の処置に使用 する場合、医薬調合物は、他の医薬品群の他の薬剤学的活性成分１種以上を含有 していてもよい。

内科的腫瘍治療において慣例であるように、副作用の危険性の減少のために、本 発明の医薬品を用いる処置は、種々異なる作用スペクトルを有する他の静細胞剤 の投与と組み合わせることができる。処置は、周期的な静細胞剤治療の基本法に より実施するのが有利である。この際、それぞれの処置により、回復期に入る。

その際、はとんどの器官の健康組織は、悪性組織より早（再生されるという経験 が役立つ。

増殖抑制の測定 それぞれの細胞懸濁液（ＺＲ−７５もしくは羊膜）（ＲＩＭＥＮ＋　１０％ＦＣ ３＋インシュリン中５０００中細００００細胞／）を培養血中で２４時間、弄卵 器中でインキュベートさせる。この時間後に、細胞が固着され、培地を吸引濾過 し、かつ試験物質なしの（対照）又は試験物質を有する新たな培地に替える。物 質効果を測定するために使用する培地（Ｒ１％４ＥＮ）は、２％エストロゲン不 含ＦＣ３（デキストラン／活性炭−処理によりエストロゲン不含の）を含有し、 かつインシュリンを含有しない。細胞系を、それぞれ６日間、試験物質を用いて 処理する。７２時間後に、培地を交換する。６日間の物質−インキュベーション 後に、細胞成長を、ＢＵＲＴＯＮ（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０ ．１０８３−１０８８，１９８４）　ニよるＤＮＡ−含有率の測定により測る。

化合物２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジ カルボン酸−３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル ）−プロピルツーエステルは、細胞増殖を、０．４μＭ　（ＺＲ−７５）もしく は１．５μＭ（羊膜）のＩＣ２゜−億で抑制する。

要　約　書 置換基及び記号が本明細書中に記載したものを表わす式（Ｉ）のピリジンエステ ルは、優れた薬理特性を有する新規の物質である。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ■ −アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ■−アルキル又はＲ３と一緒にな ってＣ２〜Ｃ３−アルキレンを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜 Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ■−アルコキシ アルコキシ又はＲ２と一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレンを表わし、Ｒ４は、 Ｒ４１及びＲ４２で置換されたフェニルを表わし、Ｒ４１は、水素、ヒドロキシ 、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ １〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部フッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキ シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、アミノ又はモノ −又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表わし、Ｒ４２は、ヒドロキシ、ハロ ゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ ４−アルコキシ、全て又は一部フッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ 、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、アミノ又はモノ− 又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表わし、Ｅ１は、酸素（Ｏ）又はイミノ （ＮＨ）を表わし、Ｅ２は、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ５−アルキレン、基− （ＣＨ２）■−Ｅ−（ＣＨ２）■−又は基−Ａ１−Ｏ−Ａ２−を表わし、Ｅは、 ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチレン（−Ｃ≡Ｃ−）を表わし、ｍは、１又 は２の数を表わし、ｎは、１又は２の数を表わし、Ａ１は、Ｃ２〜Ｃ４−アルキ レンを表わし、Ａ２は、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン又はＣ２−アルキレンオキシ− Ｃ２−アルキレンを表わし、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ双方が結合し ている窒素原子を包含下に、式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ３−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素（Ｈ）又はアリールを表わし、 かつＲ８は、アリールを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジアリールメ チレンを表わし、Ｒ９は、ジアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、かつＲ １０は、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、その際、アリールは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、ここでＲ１１及びＲ１２は、同じか又は異なるものであり、かつ 水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ヒド ロキシ、トリフルオロメチルを表わすか、又は一緒になってメチレンジオキシを 表わす］のピリジンエステル及びこの化合物の塩。
2. ２．式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アル キルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は分枝鎖状のＣ３〜Ｃ４−アル コキシを表わし、Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２で置換されたフェニルを表わし、Ｒ ４１は、水素、塩素又はニトロを表わし、Ｒ４２は、水素又は塩素を表わし、Ｅ １は、酸素を表わし、Ｅ２は、エチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５及びＲ４ は、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、その際、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素又はフェニルを表わし、かつＲ ８は、フェニルを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジフェニルメチレン を表わし、Ｒ９は、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表わし、かつＲ１０ は、ベンジル又は４−クロロベンジルを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物及 びこの化合物の塩。
3. ３．式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４−アル キルを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は分枝鎖状のＣ３〜Ｃ４−アル コキシを表わし、Ｒ４は、３−ニトロフェニルを表わし、Ｅ１は、酸素を表わし 、Ｅ２は、エチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、か つ双方が結合している窒素原子を包含下に、式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−を表わし、Ｒ７は、フェニルを表わし、かつＲ８は、フェニルを表わす、 請求項１記載の式Ｉの化合物及びこの化合物の塩。
4. ４．請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法において、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ６、Ｅ１及びＥ２は、請求項１記載のものを表わす］の化合物を酸化し 、かつ所望に応じて、引き続き、得られた遊離化合物をその塩に、又は得られた 塩をその遊離化合物に変えることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物及 びその塩の製法。
5. ５．請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物及び／又は薬剤学的に認容 性のその塩を含有する医薬品。
6. ６．腫瘍疾病の処置において使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載 の化合物及び／又は薬剤学的に認容性のその塩。