JPS59227860A - １，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン類Info
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- JPS59227860A JPS59227860A JP59108711A JP10871184A JPS59227860A JP S59227860 A JPS59227860 A JP S59227860A JP 59108711 A JP59108711 A JP 59108711A JP 10871184 A JP10871184 A JP 10871184A JP S59227860 A JPS59227860 A JP S59227860A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
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- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１．４−ジヒドロピリジン、その製造方
法並びに薬剤、殊に循環器系に作用し、そして正の変力
性効果（ｐｏｓｉｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆ
ｅｃｔｓ ）を有する薬剤としてのその用途に関する。
法並びに薬剤、殊に循環器系に作用し、そして正の変力
性効果（ｐｏｓｉｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆ
ｅｃｔｓ ）を有する薬剤としてのその用途に関する。
１．４−ジヒドロピリジン類は血管拡弓艮特性を有し、
冠状脈用薬剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｇｅｎｔｓ ）及
び抗高血圧剤（αｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｔｔｉｖｅｓ
）として使用し得ることが開示されている〔英国特許
第１．、１７１０６２号；同第１．３５８．９５１号−
、ＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願公開明細＠）第２．６
２９．８９２号及び同第４７５２．８２０号参照〕。ま
たカルシウム拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ）であ
る１、４−ジヒドロピリジン類は平滑筋及び心筋層の収
縮性の低下をもたらし、冠状脈及び血管疾患の（τａｓ
ｃｕｊａｒ ｄｉｓｅａｓｔｔｓ ）の処置に使用し得
ること７５’＠Ｉｓされている［ Ａ、 Ｆ Ｉｇｃｋ
ｅｎｓｔｅｉｎ、 Ａｎｎ、 Ｒｅｖ。
冠状脈用薬剤（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｇｅｎｔｓ ）及
び抗高血圧剤（αｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｔｔｉｖｅｓ
）として使用し得ることが開示されている〔英国特許
第１．、１７１０６２号；同第１．３５８．９５１号−
、ＤＥ−Ｏ５（ドイツ国特許出願公開明細＠）第２．６
２９．８９２号及び同第４７５２．８２０号参照〕。ま
たカルシウム拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ）であ
る１、４−ジヒドロピリジン類は平滑筋及び心筋層の収
縮性の低下をもたらし、冠状脈及び血管疾患の（τａｓ
ｃｕｊａｒ ｄｉｓｅａｓｔｔｓ ）の処置に使用し得
ること７５’＠Ｉｓされている［ Ａ、 Ｆ Ｉｇｃｋ
ｅｎｓｔｅｉｎ、 Ａｎｎ、 Ｒｅｖ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｏｘｉｃｏｌ、 ｌ ７．１
４９−１６６＋１９７７）参照〕。
４９−１６６＋１９７７）参照〕。
ジヒドロピリジン類のこれらの特性を認識していても、
この種の物質からの本発明による化合前が収縮を抑制す
る作用をもたないが、しかし収肩性を増加する心筋層に
おける正の変力性効果を有することは予見で＠なかった
。
この種の物質からの本発明による化合前が収縮を抑制す
る作用をもたないが、しかし収肩性を増加する心筋層に
おける正の変力性効果を有することは予見で＠なかった
。
本発明は一般式＋Ｉ）
式中、Ｒ及びＢ、は同一もＬ＜は相異なるものであるこ
とができ、水素、Ｃ１〜Ｃ１２Ｃ４−ハロゲノアルコキ
シもしくはノ・ログン）ニトロ、トリフルオロメチルま
りは基を 弓 の一つを表わし、ここに Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、Ｃ１〜０４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１−ア
ルコキシ、７１０グン、トリフルオロメチル、アミノま
たはニトロを表わし、そして Ｒ２及びＲ８は同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、随時ノ・ログン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシ、アミノ、モノ−及びジーＣ７〜Ｃ４−
アルキルアミノ、カルボ−〇１〜Ｃ６−アルコキシまた
けニトロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１゜−アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ２゜−アルケニルまたｌｌ−１Ｃ３〜Ｃ０
゜アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−員のシクロアルキル基、
随時Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ０−アルコキシ、
ノ・口ｒン、アミノまたはニトロで置換されていてもよ
いフェニル基或いは随時Ｃ１〜Ｃ０−アルキル鎖を介］
７てアミド屋素原子に結合していてもよいフェニル−Ｃ
８〜Ｃ３−アルキル基またはカルボヒトレート基を表わ
す、の新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
製薬学的に許容【７得る酸付加塩に関する。
とができ、水素、Ｃ１〜Ｃ１２Ｃ４−ハロゲノアルコキ
シもしくはノ・ログン）ニトロ、トリフルオロメチルま
りは基を 弓 の一つを表わし、ここに Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ１及びＲ６は同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、Ｃ１〜０４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１−ア
ルコキシ、７１０グン、トリフルオロメチル、アミノま
たはニトロを表わし、そして Ｒ２及びＲ８は同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、随時ノ・ログン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルコキシ、アミノ、モノ−及びジーＣ７〜Ｃ４−
アルキルアミノ、カルボ−〇１〜Ｃ６−アルコキシまた
けニトロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１゜−アルキ
ル、Ｃ２〜Ｃ２゜−アルケニルまたｌｌ−１Ｃ３〜Ｃ０
゜アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６−員のシクロアルキル基、
随時Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ０−アルコキシ、
ノ・口ｒン、アミノまたはニトロで置換されていてもよ
いフェニル基或いは随時Ｃ１〜Ｃ０−アルキル鎖を介］
７てアミド屋素原子に結合していてもよいフェニル−Ｃ
８〜Ｃ３−アルキル基またはカルボヒトレート基を表わ
す、の新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
製薬学的に許容【７得る酸付加塩に関する。
挙げ得る塩の例に次のものである：塩酸塩、重硫酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩または乳酸塩。
酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩または乳酸塩。
カルボヒトレート基と１〜で殊に次のものが適する：フ
ラノース及び／またはピラノース型のモノサンカライド
基並びに１−デオキシノジリマイシンの誘導体。殊に好
ましい基は２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ダルコシル
、’ｌ −７’オキジノジリマイシン−１−メチレン基
、ｌ−デオキノジリマイシンー５−メチレン基及びＡ’
−＋１−デオキノジリマイシニルプロピレン）基である
。
ラノース及び／またはピラノース型のモノサンカライド
基並びに１−デオキシノジリマイシンの誘導体。殊に好
ましい基は２−デオキシ−Ｄ−グルコース、ダルコシル
、’ｌ −７’オキジノジリマイシン−１−メチレン基
、ｌ−デオキノジリマイシンー５−メチレン基及びＡ’
−＋１−デオキノジリマイシニルプロピレン）基である
。
式＋Ｉ）の好ましい化合物は
Ｒが水素を表わし、
Ｒ，がハロケ゛ン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素
または基 の一つを表わし、 Ｒ１及びＲ６が同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、ノ・ログノまたはＣ３〜Ｃ４−アルキルを
表わし、 Ｒ２が水素またはＣ８〜Ｃ６−アルキルを表わし、そ］
〜で Ｒ３が水素、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、随時ヒドロキシ
ルで一置換または多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ジーＣ１〜Ｃ
４−アルキル７ミ）−０１〜Ｃ４−アルキル、フェニル
、フェニルで置換されたＣ８〜Ｃ４−アルキル、或いは
カルボヒトレート基を表わす 化合物である。
または基 の一つを表わし、 Ｒ１及びＲ６が同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、ノ・ログノまたはＣ３〜Ｃ４−アルキルを
表わし、 Ｒ２が水素またはＣ８〜Ｃ６−アルキルを表わし、そ］
〜で Ｒ３が水素、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、随時ヒドロキシ
ルで一置換または多置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ジーＣ１〜Ｃ
４−アルキル７ミ）−０１〜Ｃ４−アルキル、フェニル
、フェニルで置換されたＣ８〜Ｃ４−アルキル、或いは
カルボヒトレート基を表わす 化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ）一般式
式中、Ｒ２及びＲ１け上記の意味を有する、のアミノク
ロトン酸のアミドを一般式ｆ ＩＩＩ ）ＩｌＯ 式中、Ｒ及びＲ，Ｉｄ上記の意味を有する、のアルデヒ
ド及び式 ％式％ のニトロアセトンと反応させるか、或いはＢ）弐Ｉ Ｉ
Ｕ ）のベンズアルデヒド及び式Ｉ ＩＶ ）式中、Ｒ
７及びＲ１は上記の意味を有する、のアセト酢酸のアミ
ド捷たは式（Ｖ） のそのり聾七ナーグル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ）縮
合生成物をニトロアセトンとアンモニアからの付加化合
物 ＣＨ３−Ｃｏ−Ｃ１１２−Ｎｏ２・Ｎ１１３と反応させ
るか、或いは ０２式（Ｖｌ） １ 式中、Ｒ及びＲ８は上記の意味を有する、のジヒドロピ
リジンを、それ自体公知の方法において、アミンと反応
させるか、または反応性酸誘導体に転化（−１そして次
に該誘導体を一般式（ｔ７＋ ）式中、Ｒ２及びＲ５は
上記の意味を有する、のアミンと反応させる、 ことによって製造することができる。
ロトン酸のアミドを一般式ｆ ＩＩＩ ）ＩｌＯ 式中、Ｒ及びＲ，Ｉｄ上記の意味を有する、のアルデヒ
ド及び式 ％式％ のニトロアセトンと反応させるか、或いはＢ）弐Ｉ Ｉ
Ｕ ）のベンズアルデヒド及び式Ｉ ＩＶ ）式中、Ｒ
７及びＲ１は上記の意味を有する、のアセト酢酸のアミ
ド捷たは式（Ｖ） のそのり聾七ナーグル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ）縮
合生成物をニトロアセトンとアンモニアからの付加化合
物 ＣＨ３−Ｃｏ−Ｃ１１２−Ｎｏ２・Ｎ１１３と反応させ
るか、或いは ０２式（Ｖｌ） １ 式中、Ｒ及びＲ８は上記の意味を有する、のジヒドロピ
リジンを、それ自体公知の方法において、アミンと反応
させるか、または反応性酸誘導体に転化（−１そして次
に該誘導体を一般式（ｔ７＋ ）式中、Ｒ２及びＲ５は
上記の意味を有する、のアミンと反応させる、 ことによって製造することができる。
反応性酸誘導体の例として次のものを挙げることができ
る：活性化されたエステル類、ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル類、酸イミダゾリド類、混合無水物類、ジシ
クロへキンル力ルがジイミドとの反応生成物。
る：活性化されたエステル類、ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル類、酸イミダゾリド類、混合無水物類、ジシ
クロへキンル力ルがジイミドとの反応生成物。
例えば方法Ａ）によってβ−アミノクロトン酸のジメチ
ルアミド及び２−クロロベンズアルデヒドをニトロアセ
トンと反応させる場合、その反応は次の反応式によって
表すことができる：ＣＨ，−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｎｏ２−−
− 例えば方法Ｂ）によって２−トリフルオロベンジリデン
アセト酢酸をニトロアセトン／アンモニアと反応させる
場合、その反応は次の反応式によって表わすことができ
る： 例えば方法Ｃ）によって２，６−シメチルー４−（２−
（４−メチルベンジルオキシ）フェニルツー３−二トロ
ー１．４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ヲカルゴ
ニルジイミダゾールと反応させ、そして生じるイミダゾ
リドをシクロプロピルアミンと反応きせる場合、その反
応は次の反応式によって表わすことができる： Ｈ 方法Ａ、Ｂ及びＣのすべてに対する希釈剤としてすべて
の不活性有機溶媒が適している。これらの溶媒には好ま
しくはアルコール類例えばエタノール、メタノール及ヒ
イソプロノＺノール、エーテル類例えばジオキサン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテル及びグリコールジメチルエーテル或いは
氷酢酸、ジメチルホルムアミド９、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメツ彷ン酸ト
リアミドが含まれる。
ルアミド及び２−クロロベンズアルデヒドをニトロアセ
トンと反応させる場合、その反応は次の反応式によって
表すことができる：ＣＨ，−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｎｏ２−−
− 例えば方法Ｂ）によって２−トリフルオロベンジリデン
アセト酢酸をニトロアセトン／アンモニアと反応させる
場合、その反応は次の反応式によって表わすことができ
る： 例えば方法Ｃ）によって２，６−シメチルー４−（２−
（４−メチルベンジルオキシ）フェニルツー３−二トロ
ー１．４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ヲカルゴ
ニルジイミダゾールと反応させ、そして生じるイミダゾ
リドをシクロプロピルアミンと反応きせる場合、その反
応は次の反応式によって表わすことができる： Ｈ 方法Ａ、Ｂ及びＣのすべてに対する希釈剤としてすべて
の不活性有機溶媒が適している。これらの溶媒には好ま
しくはアルコール類例えばエタノール、メタノール及ヒ
イソプロノＺノール、エーテル類例えばジオキサン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテル及びグリコールジメチルエーテル或いは
氷酢酸、ジメチルホルムアミド９、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ピリジン及びヘキサメツ彷ン酸ト
リアミドが含まれる。
反応温度は比較的広い範囲に変えることができる。一般
に本方法は２ｏ乃至１５０℃間、好寸しくけ特定の溶媒
の沸点で行われる。
に本方法は２ｏ乃至１５０℃間、好寸しくけ特定の溶媒
の沸点で行われる。
反応は大気圧下で行うことができるが、しかし加圧下で
も行うことができる。一般に反応は大気圧下で行われる
。
も行うことができる。一般に反応は大気圧下で行われる
。
上記の製造方法は単に明確化の目的で示したものであり
、式ＴＩ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されず
、この方法のそれぞれの変法を本発明による化合物の製
造に対して同様に用いることができる。
、式ＴＩ）の化合物の製造はこれらの方法に限定されず
、この方法のそれぞれの変法を本発明による化合物の製
造に対して同様に用いることができる。
相互の反応体の量比は任意であり、一般に等モル量を用
いる。しかしながら、方法ＡＶＣおいては、５モル量ま
での過剰量でニトロアセトンを、方法Ｂにおいては、５
モル量までの過剰量でニトロアセトン／アンモエフ例加
物を、そして方法Ｃにおいては、１０モル量までの過剰
量で式（Ｖ「）のアミンを用いることが有利であること
がわかった。
いる。しかしながら、方法ＡＶＣおいては、５モル量ま
での過剰量でニトロアセトンを、方法Ｂにおいては、５
モル量までの過剰量でニトロアセトン／アンモエフ例加
物を、そして方法Ｃにおいては、１０モル量までの過剰
量で式（Ｖ「）のアミンを用いることが有利であること
がわかった。
出発物質の選択に依存して、本発明による化合物は立体
異性体型で存在することができ、これらのものｔよ像及
び鏡像として関連するか（エナンチオマー）、或いは像
及び鏡像として関連しない−（ジアステレオマー）。本
発明は対掌体及びラセミ型とジアステレオマーの混合物
との双方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ
型は公知の方法において均一な立体異性体成分に分割す
ることができる（例えばＥ、 Ｌ、 Ｅｌｉｅｌ、 ５
ｔｅｒｅｏｃｌ＊ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｔｎ、ｐｏｕ、ｎｄｓ、 Ｍｃ ＧｒａｗＨｉｌ
ｌ、 １９６２参照）。
異性体型で存在することができ、これらのものｔよ像及
び鏡像として関連するか（エナンチオマー）、或いは像
及び鏡像として関連しない−（ジアステレオマー）。本
発明は対掌体及びラセミ型とジアステレオマーの混合物
との双方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ
型は公知の方法において均一な立体異性体成分に分割す
ることができる（例えばＥ、 Ｌ、 Ｅｌｉｅｌ、 ５
ｔｅｒｅｏｃｌ＊ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｔｎ、ｐｏｕ、ｎｄｓ、 Ｍｃ ＧｒａｗＨｉｌ
ｌ、 １９６２参照）。
出発物質として用いるアルデヒド＋ Ｉｆｆ ） ｕ公
知のものであるか、或いは文献から公知の方法にょつゼ
製造することができるＣ Ｔ、 Ｄ、 ｌ１ａｒｒｉａ
及びＧ、ｐ、 Ｒｏｔｈ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃ”ｈ
ｅｍ、 ４４．１４６（１９７９）、ドイツ国特許出願
公開明細書第２．１６５．２６０号、同第２，４０１，
６６５号、Ｍ ｉ ｊ −ａｎｏ等、Ｃｈｅｍ、 Ａｂ
ｓｔｒ、 ５９、ｆ１９６３）、１３、９２９ ｃ、
Ｅ、 Ａｄｌｅｒ及びＩｌ、−ＩＪ、Ｂｅｃｋｅｒ。
知のものであるか、或いは文献から公知の方法にょつゼ
製造することができるＣ Ｔ、 Ｄ、 ｌ１ａｒｒｉａ
及びＧ、ｐ、 Ｒｏｔｈ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃ”ｈ
ｅｍ、 ４４．１４６（１９７９）、ドイツ国特許出願
公開明細書第２．１６５．２６０号、同第２，４０１，
６６５号、Ｍ ｉ ｊ −ａｎｏ等、Ｃｈｅｍ、 Ａｂ
ｓｔｒ、 ５９、ｆ１９６３）、１３、９２９ ｃ、
Ｅ、 Ａｄｌｅｒ及びＩｌ、−ＩＪ、Ｂｅｃｋｅｒ。
Ｃｈｔ、ｒｎ、、 ５ｃａｎｄ、 １５．８４９ ｆ
１９６１）、Ｅ、 ｐ。
１９６１）、Ｅ、 ｐ。
Ｒａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ、 ＩＩＬ Ｍａｒｄｉｎ及
びＣｈ、 ｌ５ｓｉｄｏｒ−ｉｄｉｓ、 ／、 Ｏｒｇ
、 Ｃｈｅｍ、 ３１．６１５１１９６６）、／、 Ａ
ｍ、 ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 フル２５４３ （１９
５６）参照〕。
びＣｈ、 ｌ５ｓｉｄｏｒ−ｉｄｉｓ、 ／、 Ｏｒｇ
、 Ｃｈｅｍ、 ３１．６１５１１９６６）、／、 Ａ
ｍ、 ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 フル２５４３ （１９
５６）参照〕。
一般式（Ｈ）のアミノクロトン酸のアミドけすでに公知
のものであるか、或いは公知の方法によって製造するこ
とができる（ドイツ国特許出顧公間明細書第２．２２８
．３７７号参照）。
のものであるか、或いは公知の方法によって製造するこ
とができる（ドイツ国特許出顧公間明細書第２．２２８
．３７７号参照）。
本発明に従って使用し得る式（Ｖ）のイリデン−β−カ
ル？キシアミドはすでに公知のものであるか、或いは公
知の方法によって製造することができる［ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ＸＶ、２０４頁以下＋１９
６７）］。
ル？キシアミドはすでに公知のものであるか、或いは公
知の方法によって製造することができる［ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ＸＶ、２０４頁以下＋１９
６７）］。
本発明に従って使用し得る式（ｖｉ ）のジヒドロビリ
ジ／締導体の成るものは公知であるか、或いはこれらの
ものは公知の方法によって製造することができる（ヨー
ロツノぞ特許第７１．８１９号参照）。
ジ／締導体の成るものは公知であるか、或いはこれらの
ものは公知の方法によって製造することができる（ヨー
ロツノぞ特許第７１．８１９号参照）。
式（■）のほとんどのアミンは公知のものであるか１．
或いはこれらのものけ公知の方法によって製造すること
ができる［ Ｅ ｏｕｂｅｎ−ＩＦｅ７１１ 、 Ｍｇ
ｔｈｏ−ｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、 ｖｏｌｕｒｎｅ １１／
１ ；ｐａｕｌｓｅｎ、 Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍｉ
ｅ ７８．５０１−５６６（１９６６） ；Ｌｅ Ａ
１８ ３８９＝ヨ一ロノノ４特ＷＦ第９４７号参照〕。
或いはこれらのものけ公知の方法によって製造すること
ができる［ Ｅ ｏｕｂｅｎ−ＩＦｅ７１１ 、 Ｍｇ
ｔｈｏ−ｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃ
ｈｅｍｉｅ （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ） 、 ｖｏｌｕｒｎｅ １１／
１ ；ｐａｕｌｓｅｎ、 Ａｎｇｅｗ、 Ｃｈｅｍｉ
ｅ ７８．５０１−５６６（１９６６） ；Ｌｅ Ａ
１８ ３８９＝ヨ一ロノノ４特ＷＦ第９４７号参照〕。
はとんどの場合に、カルビン酸をアミンと反応させて直
接カル？キシアミドを生成させることは困難である。こ
の理由のために、反応性カル＋４ζン酸誘導体、最も簡
単な場合には、カル日？ニルノ・ライドまたはカルぎン
酸無水物が用いらｉする。比較的温和な条件下でのカル
ぎキシアミ１−の製造ハ秒ｌえば次の反応式に従ってカ
ルγＪ？ン酸をジシクロへキンルカル？ジイミド及びア
ミンと反応させることによって可能であるニ −Ｃｏ−Ｒ Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｙｓｅｒ、 Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｒＬｔｈｅｓｉｓ、 Ｊ
ｏｈｎ Ｆｊｊｇｙ ＆ ５ｏｎｓ、 ＩｎＣ。
接カル？キシアミドを生成させることは困難である。こ
の理由のために、反応性カル＋４ζン酸誘導体、最も簡
単な場合には、カル日？ニルノ・ライドまたはカルぎン
酸無水物が用いらｉする。比較的温和な条件下でのカル
ぎキシアミ１−の製造ハ秒ｌえば次の反応式に従ってカ
ルγＪ？ン酸をジシクロへキンルカル？ジイミド及びア
ミンと反応させることによって可能であるニ −Ｃｏ−Ｒ Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｙｓｅｒ、 Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｒＬｔｈｅｓｉｓ、 Ｊ
ｏｈｎ Ｆｊｊｇｙ ＆ ５ｏｎｓ、 ＩｎＣ。
（１９６７）、２３１〜２３６頁、Ｊ、 Ｃ，５ｈｅｅ
ｈａｎ及びＧ、 Ｐ、 Ｈｏｇｓ、 Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈ
ｅｍ、 Ｓｏｃ、 ７７．１０６７（１９５５） ：
Ｕ、 Ｇｏｏｄ、ｒｎａｎ及びＧｊＶ、 Ｋｅｎｎｅ
ｒ。
ｈａｎ及びＧ、 Ｐ、 Ｈｏｇｓ、 Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈ
ｅｍ、 Ｓｏｃ、 ７７．１０６７（１９５５） ：
Ｕ、 Ｇｏｏｄ、ｒｎａｎ及びＧｊＶ、 Ｋｅｎｎｅ
ｒ。
Ａｄｖ、 ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ、 １
２．４８８１１９５７）Ｆ、 Ａ、 Ｂｏｎｎｅｒ及び
Ｐ、 １． ＭｃＮａｍｅｅ、 Ｊ、 Ｏｒｇ。
２．４８８１１９５７）Ｆ、 Ａ、 Ｂｏｎｎｅｒ及び
Ｐ、 １． ＭｃＮａｍｅｅ、 Ｊ、 Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、 ２６．２５５４ Ｎ９６１）参照。
他の活性化されたカルボン酸誘導体の例はカルビン酸の
ヒドロキシコノ＼り酸イミドエステル及びカルボン酸の
イミダゾリド［Ｆｉｅｔｓｅｒ及びＩ？１ｅａｅｒ。
ヒドロキシコノ＼り酸イミドエステル及びカルボン酸の
イミダゾリド［Ｆｉｅｔｓｅｒ及びＩ？１ｅａｅｒ。
Ｒｇａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、 ＪｏｈｎＷｌｉｌｅｙ ＆ Ｓ（＋７１
５． Ｉｎｃ、 １９６７．１１４〜１１６頁；１１
、Ａ、 ５ｔａａｂ、Ａｎｇｇｗ、 Ｃｈｅｍｉｅ、
Ｉｎｔｅｒｎａｔ。
ｈｅｓｉｓ、 ＪｏｈｎＷｌｉｌｅｙ ＆ Ｓ（＋７１
５． Ｉｎｃ、 １９６７．１１４〜１１６頁；１１
、Ａ、 ５ｔａａｂ、Ａｎｇｇｗ、 Ｃｈｅｍｉｅ、
Ｉｎｔｅｒｎａｔ。
Ｅｄ、 １，３５１＋１９６２）： Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルジー８−トリアジｙ ［： Ｆｉｅｓｅｒ及び
Ｆｉｅｓｅｒ。
ルボニルジー８−トリアジｙ ［： Ｆｉｅｓｅｒ及び
Ｆｉｅｓｅｒ。
Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔ
ｈｅｓｅｓ、 ＪｏｈｎＷｉｌｙ ＆ ５ｏｎｓ、 Ｉ
ｎｃ、 ｌ ９６７、ｌ １６．Ｆｊ：＃、Ｃ１Ｂｔ
ｒｙｅｒｍａｎ及びＩＰ’、Ｕ、 Ｖａｎ ｄｅｔＬＢ
ｒｉｎｋ、 Ｒｅｃ。
ｈｅｓｅｓ、 ＪｏｈｎＷｉｌｙ ＆ ５ｏｎｓ、 Ｉ
ｎｃ、 ｌ ９６７、ｌ １６．Ｆｊ：＃、Ｃ１Ｂｔ
ｒｙｅｒｍａｎ及びＩＰ’、Ｕ、 Ｖａｎ ｄｅｔＬＢ
ｒｉｎｋ、 Ｒｅｃ。
Ｔｒａｖ、 ８０．１３７２（１９６１）〕であり、
このリストは完全なものではない。（Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒＡｍｉｄｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ； ５
ｕｒｖｅｙ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＳ１／ｎｔｈｅｓｉ
ｓ、 Ｃａ１ｖｉｎ Ａ、 Ｈｕｅｈｌｅｒ及びＤｏｎ
ａＬｄＥ、 ｐｅａｒｓｏｎ、 Ｊｏｈｎ Ｉｒ’ｉｌ
ｙ ＆ ５ｏｎｓ、第１巻（１９７０）、８９５貞以下
及び第２巻＋１９７７）参照〕。
このリストは完全なものではない。（Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｆｏｒＡｍｉｄｅ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ； ５
ｕｒｖｅｙ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＳ１／ｎｔｈｅｓｉ
ｓ、 Ｃａ１ｖｉｎ Ａ、 Ｈｕｅｈｌｅｒ及びＤｏｎ
ａＬｄＥ、 ｐｅａｒｓｏｎ、 Ｊｏｈｎ Ｉｒ’ｉｌ
ｙ ＆ ５ｏｎｓ、第１巻（１９７０）、８９５貞以下
及び第２巻＋１９７７）参照〕。
ニトロアセトンは公知の方法によって製造することがで
きるＣ Ｎ、 Ｌｅｖｙ及びＣ，ＪＦ、 ５ｃａｒｆ
ｅ、 Ｊ。
きるＣ Ｎ、 Ｌｅｖｙ及びＣ，ＪＦ、 ５ｃａｒｆ
ｅ、 Ｊ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ＩＬｏｎｄｒＬｎ） ｆ１
９４６）１１０３Ｃ０Ｄ、 Ｊｈｂｒｄ及びＭ、Ｅ、
Ｎｉ１ｓｏｎ、 Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ２０．９２７
（１９５５）参照〕。
９４６）１１０３Ｃ０Ｄ、 Ｊｈｂｒｄ及びＭ、Ｅ、
Ｎｉ１ｓｏｎ、 Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ２０．９２７
（１９５５）参照〕。
新規な活性化合物は公知の方法において普通の調製物、
例えば不活性な無害性の製薬学的に適する賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、被覆された錠剤、丸
剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳濁剤、懸濁剤及び
溶液に転化することができる。各々の場合に、治療的に
反応性の化合物は全混合物の約０．５〜９０重量係の濃
度、即ち指示された投薬量範囲にするために十分な量で
存在すべきである。
例えば不活性な無害性の製薬学的に適する賦形剤または
溶媒を用いて、錠剤、カプセル剤、被覆された錠剤、丸
剤、粒剤、エアロゾル、シロップ、乳濁剤、懸濁剤及び
溶液に転化することができる。各々の場合に、治療的に
反応性の化合物は全混合物の約０．５〜９０重量係の濃
度、即ち指示された投薬量範囲にするために十分な量で
存在すべきである。
調製物は例えば活性化合物を溶媒及び／またけ賦形剤と
、随時乳化剤及び７寸だけ分散剤を用いて伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として随時有機溶媒を用いることがで
きる。
、随時乳化剤及び７寸だけ分散剤を用いて伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として随時有機溶媒を用いることがで
きる。
挙げ得る補助剤の例は次のものであ・る：水、無毒性の
有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）、グリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤例えば天然の岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えば
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネー
ト及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポ
リビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫
酸ナトリウム）。
有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）、グリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤例えば天然の岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えば
スクロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例
えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネー
ト及びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニ
ン、スルファイト廃液、メチルセルロース、殿粉及びポ
リビニルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫
酸ナトリウム）。
投与は普通の方法において、好凍しくｄ経口まだは非経
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口投与
の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、種
々な添加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラ
チン等と共に添加物例えはクエン酸、炭酸カルシウム及
びリン酸二カルシウムを含ませることができる。更に、
また錠剤を製造する際に潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを用いる
こともできる。経口用途を意図する水性懸濁液またはエ
リキシルの場合、活性化合物を上記の補助剤に加えて、
種々な風味改善剤または着色剤と混合することができる
。
口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口投与
の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、種
々な添加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラ
チン等と共に添加物例えはクエン酸、炭酸カルシウム及
びリン酸二カルシウムを含ませることができる。更に、
また錠剤を製造する際に潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを用いる
こともできる。経口用途を意図する水性懸濁液またはエ
リキシルの場合、活性化合物を上記の補助剤に加えて、
種々な風味改善剤または着色剤と混合することができる
。
非経口投与においては、適当な液体賦形剤を用いて、活
性化合物の溶液を使用することができる。
性化合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈内投与の場合には、効果的な成果を得るた
めに約０．００１〜１ｍｙ、／Ｋｑ体重、好ましくは約
０．０１〜ｏ、 ５ ＃＋９／ Ｋｙ体重の量を投与す
ることが有利であり、経口投与の場合には、投薬量は約
０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｙ体重、好ましく’ ａ Ｏ，
ｌ〜１ｔｌＩ？／にり体重であることが有利であること
がわかった。
めに約０．００１〜１ｍｙ、／Ｋｑ体重、好ましくは約
０．０１〜ｏ、 ５ ＃＋９／ Ｋｙ体重の量を投与す
ることが有利であり、経口投与の場合には、投薬量は約
０．０１〜２０ｍｇ／Ｋｙ体重、好ましく’ ａ Ｏ，
ｌ〜１ｔｌＩ？／にり体重であることが有利であること
がわかった。
それにもかかわらず、時には上記の量からはずれる必要
があり、特にそのことは、実験動物の体重または投与方
法の種類、しかしまた動物の種類及び薬剤に対するその
個々の反応の理由から、薬剤の調製物の性質及び投与を
行う時期または間隔に依存する。かくして、成る場合に
は上記の最少量よりも少なく用いて十分であり、一方他
の場合には上記の上限を越えなければない。比較的多量
に投与する場合、これを４日に数回に分割して投与する
ことが考えられる。同様の投薬量範囲が人間の医薬の投
与に対して考えられる。これに関しては、上記のことが
同様に適用される。
があり、特にそのことは、実験動物の体重または投与方
法の種類、しかしまた動物の種類及び薬剤に対するその
個々の反応の理由から、薬剤の調製物の性質及び投与を
行う時期または間隔に依存する。かくして、成る場合に
は上記の最少量よりも少なく用いて十分であり、一方他
の場合には上記の上限を越えなければない。比較的多量
に投与する場合、これを４日に数回に分割して投与する
ことが考えられる。同様の投薬量範囲が人間の医薬の投
与に対して考えられる。これに関しては、上記のことが
同様に適用される。
本発明による化合物は正の飯カ性効果を有１２、かくし
て、予知することができなかった薬理学的効果の価値あ
るスペクトルを示す。本化合物は心臓の収縮性を改善す
るための強心剤（ｃａｒｄｉｏｔｏ−ｎｉｃｓ ）とし
て使用することができる。加えて、本化合物は抗高血圧
剤として、血糖を低下させるため、粘膜の膨化（５ｔｔ
ｔｔｔｌ ｌ ｉｎｇ ）を減少させるため、並びに塩
及び体液の均衡に影響を及ばずために用いろことができ
る。
て、予知することができなかった薬理学的効果の価値あ
るスペクトルを示す。本化合物は心臓の収縮性を改善す
るための強心剤（ｃａｒｄｉｏｔｏ−ｎｉｃｓ ）とし
て使用することができる。加えて、本化合物は抗高血圧
剤として、血糖を低下させるため、粘膜の膨化（５ｔｔ
ｔｔｔｌ ｌ ｉｎｇ ）を減少させるため、並びに塩
及び体液の均衡に影響を及ばずために用いろことができ
る。
本発明による式（Ｉ）の化合物の正の変力性効果は次の
実験法において立証される： モルモットの心臓の左心室を単離（７、イオン性媒質及
び体液のｐＨ値に適するように調節された等張の無機蔑
熔液並びに適当な栄養素を含む定温化された器官浴（ｏ
ｒｇａｎ ｂｏｔｈ ）中につるした。
実験法において立証される： モルモットの心臓の左心室を単離（７、イオン性媒質及
び体液のｐＨ値に適するように調節された等張の無機蔑
熔液並びに適当な栄養素を含む定温化された器官浴（ｏ
ｒｇａｎ ｂｏｔｈ ）中につるした。
酸素及び二酸化炭素からなるガス混合物をこの器官浴に
通し、二酸化炭素の含有量を器官浴のｐＨ値が一定に保
持されるように調節した。左心室を器官浴中で伸張し、
伸張を力センサ−（ｆｏｒｃｅｓｅｎｓｏｒ ）によっ
て記録し、特定の基礎緊張力（ｂα８α１ｔｏｎｅ）を
固定した。次に左心室にセットした間隔で連続的に電気
的刺激を与え、起こる収縮を記録した。活性化合物の添
加後、収縮を再び記録した。少なくとも２５壬の収縮に
おける増強は意味のある正の変力性効果とみなす。
通し、二酸化炭素の含有量を器官浴のｐＨ値が一定に保
持されるように調節した。左心室を器官浴中で伸張し、
伸張を力センサ−（ｆｏｒｃｅｓｅｎｓｏｒ ）によっ
て記録し、特定の基礎緊張力（ｂα８α１ｔｏｎｅ）を
固定した。次に左心室にセットした間隔で連続的に電気
的刺激を与え、起こる収縮を記録した。活性化合物の添
加後、収縮を再び記録した。少なくとも２５壬の収縮に
おける増強は意味のある正の変力性効果とみなす。
かくして、例えばＩ Ｂ ｚで電気的に刺激したモルモ
ットの左心室の収縮は実施例８による化合物１０−１＋
グ／ｒｎ１．で３８幅、各々同様に特定の化合物１０−
６ｆ 、／ｍ／！の濃度で、実施例９による化合物で４
３％及び実施例１２による化合物で９５％増強された。
ットの左心室の収縮は実施例８による化合物１０−１＋
グ／ｒｎ１．で３８幅、各々同様に特定の化合物１０−
６ｆ 、／ｍ／！の濃度で、実施例９による化合物で４
３％及び実施例１２による化合物で９５％増強された。
また、後記実施例２４による化合物について下記３つの
薬理学的効果について試験を行なった：（Ａ） 強心
効果 単離したモルモットの左心室の収縮性は上記の方法で測
定して１０−’Ｐ／ｍ（！で２Ｇ憾増強された。
薬理学的効果について試験を行なった：（Ａ） 強心
効果 単離したモルモットの左心室の収縮性は上記の方法で測
定して１０−’Ｐ／ｍ（！で２Ｇ憾増強された。
（Ｂ） 血圧上昇
０、１〜／ Ｋｐ ｉ、υ、の投与で末梢血圧が１ｓｏ
ｚ増加した。この増加効果は、Ｍ、Ｓｃｌｌｒａｍｒｎ
、 ｅｔａｌ、。
ｚ増加した。この増加効果は、Ｍ、Ｓｃｌｌｒａｍｒｎ
、 ｅｔａｌ、。
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｂｕｎｇ ３３．
１９６８−７２＋１９８３）に記載の方法に準じて、麻
酔をかけ開胸したイヌについて測定したものである。
１９６８−７２＋１９８３）に記載の方法に準じて、麻
酔をかけ開胸したイヌについて測定したものである。
（Ｃ） 血糖低下
１０ ｏ ＋ｌｔｐ／ Ｋ９７）、０−の投与で血中ｙ
ルコースが約２０係低下した。このグルコースは通常の
比色定量法により絶食したラントについて測定したもの
である。
ルコースが約２０係低下した。このグルコースは通常の
比色定量法により絶食したラントについて測定したもの
である。
製造実施例
実施例 １
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４
−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−カルボン酸の
ジメチルアミド 方法Ａ ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド６３６ｖ（３０ミ
リモル）をエタノール４５ｍｅ中のβ−アミノクロトノ
酸のジメチルアミド４．８ｆ（３０ミリモル）及びニト
ロアセトン６．２ｆｔ６０ミリモル）と共に還流下で２
時間加熱した。混合物を冷却し、そして濃縮した。蒸発
残渣を酢酸エチルに採り入れ、この溶液を水、希釈重炭
酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、乾燥し、そして
濃縮し、その際に結晶化が起こった。結晶をエタノール
と共に十分に攪拌し、吸引戸別し、エタノールで洗浄し
た。分解を伴う融点２０４〜２０６℃の政色生成物１，
６２が得られた。
−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−カルボン酸の
ジメチルアミド 方法Ａ ２−ベンジルオキシベンズアルデヒド６３６ｖ（３０ミ
リモル）をエタノール４５ｍｅ中のβ−アミノクロトノ
酸のジメチルアミド４．８ｆ（３０ミリモル）及びニト
ロアセトン６．２ｆｔ６０ミリモル）と共に還流下で２
時間加熱した。混合物を冷却し、そして濃縮した。蒸発
残渣を酢酸エチルに採り入れ、この溶液を水、希釈重炭
酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、乾燥し、そして
濃縮し、その際に結晶化が起こった。結晶をエタノール
と共に十分に攪拌し、吸引戸別し、エタノールで洗浄し
た。分解を伴う融点２０４〜２０６℃の政色生成物１，
６２が得られた。
実施例 ２
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−二トロー４
−Ｃ２−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル〕−５
−カルピン酸のシクロプロピルアミＨ 方法Ｃ １，１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−＝）ｏ
−４−（２−［４−メチルベンジルオキシ）フェニルツ
ー５−カルゲン酸のイミダゾリドの製造 分解を伴う融点２０２℃の１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−二トロー４−〔２−＋４−メチルベンジ
ルオキシ）フェニル〕−５−カルボン酸２６ ｆ （６
５，９ミリモル）を無水ＴＨＦ４００ｍ／！に懸濁させ
、カル？二党瞥ミダゾールＩＺ９１Ｆ（７９，６ミリモ
ル）を加え、その際速かに溶液となった。４時間後、更
に６ｖのカルボニ攪拌し、そして濃縮した。蒸発残渣を
塩化メチレ乾燥し、そして濃縮した。蒸発残渣をアセト
ニトリルの添加によって結晶させ、結晶を吸引沖別し、
アセトニトリルで洗浄した。融点１９３〜１９４℃の黄
色のイミダゾリド２１．６Ｆ＋理論量の７３、７１ ）
が得られた。
−Ｃ２−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル〕−５
−カルピン酸のシクロプロピルアミＨ 方法Ｃ １，１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−＝）ｏ
−４−（２−［４−メチルベンジルオキシ）フェニルツ
ー５−カルゲン酸のイミダゾリドの製造 分解を伴う融点２０２℃の１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−二トロー４−〔２−＋４−メチルベンジ
ルオキシ）フェニル〕−５−カルボン酸２６ ｆ （６
５，９ミリモル）を無水ＴＨＦ４００ｍ／！に懸濁させ
、カル？二党瞥ミダゾールＩＺ９１Ｆ（７９，６ミリモ
ル）を加え、その際速かに溶液となった。４時間後、更
に６ｖのカルボニ攪拌し、そして濃縮した。蒸発残渣を
塩化メチレ乾燥し、そして濃縮した。蒸発残渣をアセト
ニトリルの添加によって結晶させ、結晶を吸引沖別し、
アセトニトリルで洗浄した。融点１９３〜１９４℃の黄
色のイミダゾリド２１．６Ｆ＋理論量の７３、７１ ）
が得られた。
２ 無水テトラヒビ０フラン４０ｍ／！中の１，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４−Ｃｚ−ｘ
−メーｙ−ルペンジルオキシ）フェニル〕−５−カル？
ン酸のイミダゾリド４Ｆをシクロプロピルアミン１０ｍ
１と共に還流下で２０時間沸騰させた。この混合物を冷
却し、そして濃縮した。
ヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４−Ｃｚ−ｘ
−メーｙ−ルペンジルオキシ）フェニル〕−５−カル？
ン酸のイミダゾリド４Ｆをシクロプロピルアミン１０ｍ
１と共に還流下で２０時間沸騰させた。この混合物を冷
却し、そして濃縮した。
蒸発残渣を酢酸エチルに採り入れ、ｌＮ塩酸及び水と共
に振盪して抽出した。有磯相を乾燥し、そして濃縮した
。生じた蒸発残渣を少量の熱エタノールに溶解した。数
時間放置後、生じた結晶を吸引沢別し、エタノールで洗
浄した。融点１９８°Ｃの１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−二トロー４−［２−（４−メチルベンジ
ルオキシ）フェニル〕−５−カルボン酸のシクロプロピ
ルアミン３２１が得られた。
に振盪して抽出した。有磯相を乾燥し、そして濃縮した
。生じた蒸発残渣を少量の熱エタノールに溶解した。数
時間放置後、生じた結晶を吸引沢別し、エタノールで洗
浄した。融点１９８°Ｃの１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー３−二トロー４−［２−（４−メチルベンジ
ルオキシ）フェニル〕−５−カルボン酸のシクロプロピ
ルアミン３２１が得られた。
方法Ｃと同様にして製造した化合物を次の第１表に示し
た。
た。
方法Ａと同様にして次のものを製造した。
実施例 ４７
融点２３２℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−二トロー４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−５−カルｙｌ？ン酸のアニリド。
３−二トロー４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−５−カルｙｌ？ン酸のアニリド。
実施例 ４８
融点１９７℃の１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−ニトロ−４１３−二トロフェニル）−５−カルボン
酸のジエチルアミド。
３−ニトロ−４１３−二トロフェニル）−５−カルボン
酸のジエチルアミド。
実施例 ４９
融点２１８℃の１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
３−二トロー４− Ｉ ２− ） ＩＪフルオロメチル
フェニル）−５−カルボン酸のジメチルアミド。
３−二トロー４− Ｉ ２− ） ＩＪフルオロメチル
フェニル）−５−カルボン酸のジメチルアミド。
実施例 ５０（方法Ｂ）
１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロ−４
−［２−ペノジルオキシフェニル）−５−カルボン酸の
ジメチルアミド ニトロアセトン−アンモニア付加物（アンモニアのエタ
ノール性溶液によってニトロアセトンから製造したもの
）３．６Ｆ＋３０ミリモル）をエタノール３０ｍ１！中
のアセト酢酸のジメチルアミド２、６ ｆ ｔ ２０
ミリモル）及び２−ペンジルオキンペンズアルデヒド４
．２４ｆ（２９ミリモル）と共に６０℃で１時間、次に
沸点で３時間攪拌した。
−［２−ペノジルオキシフェニル）−５−カルボン酸の
ジメチルアミド ニトロアセトン−アンモニア付加物（アンモニアのエタ
ノール性溶液によってニトロアセトンから製造したもの
）３．６Ｆ＋３０ミリモル）をエタノール３０ｍ１！中
のアセト酢酸のジメチルアミド２、６ ｆ ｔ ２０
ミリモル）及び２−ペンジルオキンペンズアルデヒド４
．２４ｆ（２９ミリモル）と共に６０℃で１時間、次に
沸点で３時間攪拌した。
混合物を冷却し、そして濃縮した。生じた蒸発残渣を、
静止相シリカゲル６０ （Ｍｅｒｃｋ ）、００４〜０
．０６３ｍｇ、及び移動相としてｌｏ：Ｉの琴量はとん
ど純粋な生成物を含むフラクションを合液し、そして濃
縮した。はとんど純粋な物質２３４ ｍｑが得られ、こ
の物質は製造実施例１に述べた化合物と同一であった。
静止相シリカゲル６０ （Ｍｅｒｃｋ ）、００４〜０
．０６３ｍｇ、及び移動相としてｌｏ：Ｉの琴量はとん
ど純粋な生成物を含むフラクションを合液し、そして濃
縮した。はとんど純粋な物質２３４ ｍｑが得られ、こ
の物質は製造実施例１に述べた化合物と同一であった。
また方法Ｃによって次の第２表に示した化合物を製造し
た。
た。
第１頁の続き
＠発明者 マテイアス・シュラム
ドイツ連邦共和国デー５０００ケル
ン８０パフラターシユトラーセ３８
＠発 明 者 ギュンター・トマス
ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ
ペルタール１クラウデイウスベ
ーク９
０発 明 者 ライナー・グロス
ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ
ペルクール１プラツツホツフシ
ュトラーセ２３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式ｆＩ） Ｉ／ アルコキシ、０１〜Ｃ４−ハログノアルコキシモｔ、
＜ ｕハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたけ基 の一つを表わし、ここに Ｘは酸素または硫黄を表わし、 Ｒ４及びＲ３は同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、Ｃ８〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ゛６−ア
ルコキシ、ハロケ゛ノ、トリフルオロメチル、アミンま
たはニトロを表わし、 ｌ？２及びノ？８は同一もしくは相異なるものであるこ
とができ、水素、随時ハロケ゛ン、ヒドロキシル、Ｃ８
〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−及びジーＣ２〜Ｃ
４−アルキルＣ１ｏ−アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８゜−
アルキニル基、Ｃ５〜ＣＯ−員のシクロアルキル基、随
時６１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ７〜Ｃ６−アルコキシ、ハ
ロケ゛ン、アミノまたはニトロで置換されていてもよい
フェニル基或いは随時Ｃ１〜Ｃ８−アルキル鎖を介して
アミド窒素原子に結合していてもよいフェニル−Ｃ２〜
Ｃ３−アルキル基またはカルボヒトレート基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン銹導体及びその製薬学的に
許容し得る酸伺加塩。 ２、Ｒが水素を表わし、 Ｒ，がハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、水素ま
だは基 の一つを表わし、 Ｒ４及びＲ５が同一もしくは相異なるものであることが
でき、水素、ノ・ログンまたは０１〜Ｃ４−アルキルを
表わし、 Ｒ２が水素またＶｉＣｌ−Ｃ４−アルキルを表わし、そ
して Ｒ３が水素、Ｃ２〜Ｃ２−アルケニル、随時ヒドロキシ
ルで一置換または多置換されていてもよい０１〜Ｃ４−
アルキル、Ｃ８〜Ｃ６−シクロアルキル、ジーＣ４〜Ｃ
１−アルキル７ミ／−Ｃ，〜Ｃ’４−１ルキル、フェニ
ル、フェニルで置換された０１〜Ｃ４−アルキル、或い
はカルボヒトレート基を表わす 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、循環器系疾患を抑制するための特許請求の範囲第１
項または第２項記載の化合物。 ４、心臓の収縮性を改善し、血圧を上昇をせ、血糖を低
下させ、粘膜の膨化を減少さぜ、そして／まだは塩及び
体液の均衡に影響を及はすための特許請求の範囲第１項
または第２項記載の化合物。 ５．７）一般式（■） Ｎｉｌ。 式中、Ｒ２＆びＲ３は特許請求の範囲第１項または第２
項記載の意味を有する、 のアミノクロト／酸のアミドを一般式ｔ ＩＩＩ ）式
中、Ｒ及びＲＩＩ／′ｉ特許請求の範囲第１項または第
２項記載の意味を有する、 のアルデヒド及び式 ％式％ ノニトロアセトンと反応させるか、或いは式中、Ｒ２及
びＲ８は特許請求の範囲第１項または第２項記載の意味
を有する、 のアセト酢酸のアミドまたは式（Ｖ） のそのクネーペナーＹルｊＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ）
縮合生成物をニトロアセト／とアンモニアからの付加化
合物 ＣＤ３−Ｃ０−ＣＤ２−Ｎｏ、・Ｎｉ１３と反応させる
か、或いは Ｃ）式ｔＶＸ） 式中、Ｒ及びＲ３は特許請求の範囲第１項°または第２
項記載の意味を有する、 のジヒドロピリジンを、それ自体公知の方法において、
アミンと反応させるか、または反応性俄誘導体に転化し
、そ１．て次に該誘導体を−Ｍｚ式ｔ■ｔ）式中、Ｒ２
及びＲ３は特許請求の範囲第１項または第２項記載の意
味を有する、 のアミ／と反応させる ことを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項記
載の化合物の製造方法。 ６、希釈剤を用いる特許請求の範囲第５項ｎＣ載の方法
。 ７、 反応を２０〜１５０℃の温度で行う特許請求の範
囲第５項記載の方法。 ８ 特許請求の範囲第１項または第２項ｎ己載の式（Ｉ
）の化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とす
る薬剤。 ９、特許請求の範囲第１項または第２項記載の式＋Ｉ）
の化合物を随時普通の補助剤及び賦形剤を用いて投与に
適する形態に転化することを特徴とする薬剤の製造方法
。 １０、 心臓の収縮性を改善し、血圧を上昇させ、血
糖を低下させ、粘膜の膨化を減少させ、そして／まだは
塩及び体液の均衡に影響を及ばずだめの特許請求の範囲
第１項または第２項記載の化合物の使用。
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| JPS59227860A true JPS59227860A (ja) | 1984-12-21 |
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