JPS62212367A - ジヒドロピリジン類のアミノエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はジヒドロピリジンのアミノ−エステル、その製
造方法及び薬剤として、殊に循環器系に影響を及ぼす薬
剤としてのその用途に関する。 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フエニル−
ピリノン−３，５−ノカルボン酸ジエチルは、２−ベン
ジリデンアセト酢酸エチルをアンモニアと共にβ−アミ
／クロトン酸エステルまたは７セト酢酸エチルと反応さ
せた場合に得られることが公知である［イー・ノーベナ
ーゲル（Ｅ、Ｋｎ。 ｅｖｅｎａｇｅｌ）、ベリヒテ・デア・ドイチェン・ヘ
ミツシエン・ゲゼルシャ７　）　（Ｂｅｒ、　ｄｔｓｃ
ｈ、　Ｃｈｅｗ。 Ｇ（！９．）−３１，７４３（１８９８）ｌ。 また成る１、４−ジヒドロビリジン類が興味ある薬理学
的特性を有することも公知である［エフ・ボツセルト（
Ｆ　、　Ｂ　ｏｓｓｅｒｔ）、ダブリュ・７アツター（
Ｗ、Ｖａｔｅｒ）、ナラ−ルビラセンシャツテン（Ｎａ
ｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　　５０　、５７
８　（１９７１））］。 本発明は一般式（１） 式中、Ｒ１はＣ５〜Ｃ１４−７リールを表わすか、或い
はチェニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサシリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インド
リル、ベンズ・イミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベ
ンズイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズ
チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル
またはキノキサリルからなる一連のへテロシクリルを表
わし、該環基は各々の場合に、フェニル、直鎖状又は分
枝鎖状ＣＩ〜０４−フルキル、０３〜Ｃ２−シクロアル
キル、０１〜Ｃ４−フルキルオキシ、Ｃ７〜Ｃ１−フル
キルチオ、トリー、テトラ−もしくはペンタメチレン、
ジオキシメチレン、ジオキシメチレン、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシ、テトラブルオロエトキシ、ニトロ、シアノ及び
アジドよりなる群からの１個または２個の同一もしくは
相異なる置換基で置換されていてもよく、 Ｒ２は炭素原子１５個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基
には随時酸素原子もしくは硫黄原子が介在していてもよ
く、そして／！Ｐ、たは随時ハロゲン、シアノ、ヒドロ
キシル、０２〜Ｃ７−７シルオキシ、ニトロまたはニト
ロオキシで、また随時ジー０１〜Ｃ２−フルキルアミノ
、Ｃ，−Ｃ，−フルフキン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロで置換されて
いてもよいフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたは
フェニルスルホニル基で、ａ　＋、β−またはγ−ピリ
ジル基で、或いはＣ６〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−
フルコキシアルキル、フェニル及びペンシルよりなる群
からの２個の同一もしくは相異なる置換−基をもつアミ
ノ基で置換されていてもよく、或いは該置換基は随時窒
素原子と共に５−乃至７−員環を形成し、鎖環は史にヘ
テロ原子として酸素もしくは硫黄原子ま°たはＮ−フェ
ニルもしくはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、該ア
ルキル基は炭素原子１〜３個からなり、 Ｒ：ｌ及ＶＲ５は同一もしくは相異なるものであり、各
々の場合に、炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖
状または環式アルキル基、フェニルまたはペンノル基を
表わすか、置換基Ｒ３またはＲ５の１つは炭素原子６個
までを有するアルキル基を表わし、該基はアセトキシ、
ベンゾイルオキシ％ｃ＋〜Ｃ１−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ
，−ノアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ％Ｃ１〜Ｃ６
−アミ／アルコキシ、フタルイミド、Ｃ１〜ＣＧ−フタ
ルイミドフルコキシ、Ｃ７〜Ｃ６−ピペラジノアルコキ
シ％ＣＩ〜Ｃ６−モルホリノアルコキシまたはアルコキ
シ部分に炭素原子６個までを有するＮ−フェニル−Ｎ′
−ピペラジノアルコキシで置換され、或いはホルミルま
たはニトリルを表わし、Ｒ４は水素を表わすか、炭素原
子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を
表わし、該基には随時鎖中に酸素原子が介在していても
よく、そして／または随時ピペリノアもしくはモルホリ
ノ店で置換されていてもよく、或いはフェニルまたはペ
ンノルを表わし、 Ｘは２〜１５の数を表わし、セして Ｒ６は式 ％式％ Ｒ７は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ８は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ
６−フルキルを表わすか、または式 ％式％ の新規なジヒドロピリジンのアミノ−エステル及びその
生理学的に許容し得る塩に関する。 式（１）の好ましい化合物は、 Ｒ１がフェニル、チェニル、フリル、ピリジル、キノリ
ルまたはベンズオキサノアゾリルを表わし、ｆｉＪＩＩ
Ｍハフェニル、Ｃｌ−Ｃ２−アルキル％Ｃ１〜Ｃ２−フ
ルフギシ、Ｃ８〜Ｃ２−フルキルナオ、ノオキシメチレ
ン、フツ素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、１７
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ニトロ及びシ
アノよりなる群からの１個または２個の同一もしくは相
異なる置換基で随時１ｎ換されていてもよく、 Ｒ２が炭素原子１０個までを有する１ａ須状、分枝鎖状
または環式の飽和または不＠４１１炭化水素基を表わし
、該基には随時鎖中に酸素原子が介在していてもよく、
そして／または随ｖＦフツ素、臭素、ヨウ素、シフ）、
アセトキシまたはヒドロキシルで、随時７７素、塩素、
Ｃ２〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルま
たはフェノキシ基で、α−１β−またはγ−ピリジル基
で、或いハＣ、〜Ｃ，−アルキル、フェニル及びベンジ
ルよりなる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基
をもつ第三アミノ基で置換されていてもよ（、 Ｒ３及びＲ５が同一もしくは相異なるものであり、各々
の場合に、炭素原子６Ｊ＠までを有する直鎖状、分枝鎖
状または環式アルキル基を表わすか、置換基Ｒ３または
Ｒ５の１つは炭素原子４個までを有し且つアセトキシ、
メトキシ、ジメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、フタル
イミド、各々の場合にアルコキシ基当り炭素原子４個ま
でを有するアミノフルフキシまたはフタルイミドアルコ
キシで置換されるアルキル基を表わすか、或いはホルミ
ルまたはシアノを表わし、 Ｒ”が水素を表わすか、炭素原子４個までを有し且つ随
時鎖中に酸素原子が介在してす１てもよく、そして／ま
たは随時ピペリジノもしくはモルホリノ基で置換されて
いてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わすか
、或−はベンノルを表わし、 ×が２〜１０の数を表わし、そして ＲＧが式 ％式％ ｔｔ　’は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ“は水素を表わすか、直鎖状または分校鎖状Ｃ１〜Ｃ
１−アルキルを表わすか、或いは式 ％式％ 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式−）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１がフェニル、ビリノルまたはベンズオキサノアゾリ
ルを表わし、該フェニル環は塩素、トリフルオロメチル
、ニトロ及びシアノよりなる群がらの１個または２個の
同一もしくは相異なる置換基で置換され、Ｒ２が炭素原
子７個までを有し且つ随時鎖中に酸素原子が介在してい
てもよく、セして／土たは随時７ツ索、シアノ、フェニ
ルまたはα−１β−もしくはγ−ピリジル或いはＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよい直鎖
状または分枝鎖状炭化水素基を表わし、Ｒ３及びＲ５が
メチルを表わし、 Ｒ４が水素を表わし、 Ｘが２〜６の数を表わし、そして Ｒ６が式 ％式％ Ｒ７は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ′は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状Ｃ５〜Ｃ
１−アルキルを表わすか、或いは式 ％式％ 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 生理学的に許容し得る塩は無機酸または有機酸による本
発明の化合物の塩である。これらの酸には好ましくは無
機酸、例えばハロゲン化水索酸、好ましくはＨＣＩまた
はＨＢｒ、硫酸またはリン酸、或いは有機カルボン酸よ
たはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、７マル酸、
リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ナフタレンジスルホン酸またはトルエンスルホン酸が含
まれる。 本発明における化合物は立体異性体型で存在し、このも
のは鏡像としてふるまうか（エナンチオマー）、または
鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）。本発明
は肘零体及びラセミ型並びにシア入テレオマー混合物の
双方に関する。ラセミ型を、ジアステレオマーと同様に
、公知の方法において立体異性体的に均一成分に分割す
ることができる

【イー・エリエル（Ｅ、　Ｅｌｉｅｌ）
、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｂｅｍｉｓｔ
ｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）、マツフグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ）、
１９Ｂ２１゜ 本発明による一般式（１）のジヒドロピリジンのアミ／
−エステルは、一般式（ＩＩ） １（″ 式中、Ｒ１〜Ｒ５及１／ｘは上記の意味を有し、そして Ａはハロゲンまたは基ＮＨＲ”を表わし、ここに Ｒ“は上記の意味を有する、 の化合物を不活性有機溶媒中にて０〜２００℃の温度で
式（ＩＩ） Ｂ−Ｒ”　　　　　　　　　　　　（Ｉｆ）式中、Ｒ６
は上記の意味を有し、そしてＢはハロゲン、カルボニル
及び第ニアミノ基よりなる群からの反応性基を表わす、
の化合物と反応させ、そして反応性カルボニル尤を有す
る式（Ｉｌ［）の出発化合物を用いる場合、生ずるシッ
フ　（Ｓ　ｃｈｉｆｆ″Ｓ）塩基を普通の方法によって
還元する方法によって！ＩＩ遺される。 本発明による一般式（１）の化合物の成る置換基に対す
る好ましい方法として、本発明による方法の次の好まし
い具体例を挙げることができる：Ａ）本発明による一般
式（Ｉａ） 式中、Ｒ１〜Ｒ’、Ｒ’及び×は上記の意味を有する、 の化合物は一般式（ＩＩａ） Ｒ’ １ぜ 式中、Ｒ’−１５、に及びＲ８は」−記の意味を有する
、 のアミノ化合物を不活性有機溶媒中で、過当ならば塩基
の存在下において一般式（Ｈａ）ＣＨｚ−ＣａＨｓ １１ｍｌ−ＣＨ２Ｃ１１２−Ｎ　　　　　　　　　　　
（［［ａ）ＣＩ（Ｃ１１，）−ＣＨ２−０−Ｃ，ｌｌ。 式中、Ｈａｔは７ツ素、塩素、臭′Ａ＊たはヨツ素、好
ましくは塩素または臭素を表わす、のハロゲン化合物と
反応させ、次に適当ならば、生成物をフルキル化し、そ
して適当ならば、酸によって生理学的に許容し得る塩を
９１造する方法によって得られる。 用いる出発化合物の性質に応じて、本発明による方法を
次の反応式によって示すことがでトる：出発物質として
用いるアミノ化合物（Ｈａ）は公知のものであるか、ま
たは公知の方法によって製造することができる［米国特
許ｆｊＩＪ３，９８５．７５８号；ヨーロッパ特許第１
５１，００６号］。 出発物質として用いる式（Ｉ［［ａ）のハロゲン化合物
は公知のものであるか、または公知の方法によって９Ｊ
１遣することができる［バイオケミカル−７フーマコロ
ジイ（Ｂ　ｉｏｅｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　
）、３０（１２）、１６８５−９２］。 使用し得る溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶媒
である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、フロパノール及びインプロ
パノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル
、ヘキサメチルリンｒ１１＋−リアミド、ビリノン、ピ
コリン、Ｎ−メチルピペリジン並びに炭化水素、例えば
ベンゼン、トノレニンまたはキシレンが含まれる。また
上記溶媒の混合物を用いることもできる。 適当な塩基は普通の４４￥、磯または有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム、アルカリ
金属アルコレート、例えばナトリウムもしくはカリウム
メチレートまたはナトリウムもしくはカリウムメチレー
ト、或いは有機アミン、例えばトリアルキル７ミン、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまた（土Ｎ
−メチルピペリジン、またはアミド、例えばナトリウム
アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、または
金属−有機物、例えばブナルーリチウムもしくはフェニ
ル−リチウムが含まれる。 一般にこの反応はθ℃〜２００℃、好ましくは室温から
特定の溶媒の沸点までの温度範囲で行われる。 一般にこの反応は常圧下で行われる。しかしながら、ま
た反応を昇圧下または減圧下で行うこともできる。 Ｒ”が水素またはＣＩ−Ｃ，−アルキルを表わす式（Ｉ
ａ）の化合物を合成するためには、対応する式（Ｉｌａ
）のアミノ化合物を好ましくは１〜２倍モル世で用いる
。Ｒ・が式 ％式％ の基を表わす式（Ｉａ）の化合物を合成するためには、
対応する式（Ｉ［ａ）のハロゲン化合物を好ましくけ２
〜３倍モル量で用いる。 塩基をアミノ化合物１モル当６１〜１００モル、好まし
くは１〜５０モルの量で用いる。 適当ならば、続いてのアルキル化を、例えば１オル〃ニ
カム］（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ”）、第１１飯、２２８は
、１９７２年、ＶＦＢドイチェル・７エアラーク・デア
・ピッセンシャ７テン・ベルリン（ＶＦＩＩＤ　ｅｕｔ
ｓｃｈｅｒ　　Ｖ　ｅｒｌａｇ　　ｄｅｒ　　Ｗ　１ｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎＢｅｒｌｉｎ）に詳細に記載さ
れた如きそれ自体公知の方法によって、不活性溶媒、例
えばアルコール、例えばメタノール、エタノールまたは
＋１−もしくはインプロパ／−ル、エーテル、例えばジ
エチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、またはへ〇デノ炭化水素、例えば塩化メナレン、ク
ロロホルムもしくは四塩化炭素、或いは炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンまたはヘキサン中にて
、ハロゲン化剤、例えばノ１０デン化アルキル、好まし
くは臭化アルキルもしくはヨウ化アルキル、硫酸ジフル
キルまたはジアゾフルカンを用いて、適当ならば塩基、
例えばＮａＯＨｌＫＯＨ，、ｔたは有機塩基、例えばト
リエチルアミンもしくはピリジンを用いて行う。 Ｂ）一般式（Ｉｂ） 式中、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ’及び×は上記の意味を有する、 の化合物は、第一工程において、式（Ｉｌｌｂ）り のケトンを不活性有機溶媒中で、適当ならば触媒の存在
下において弐Ｎ１ａ）、 但し、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ７及びＸは上記の意味を有し、そ
して Ｒ６は水素を表わす、 のアミンと反応させ、かくして得られるシップ塩基を、
第二工程において、不活性溶媒中で還元し、そして適当
ならば、次１こ酸によって薬理学的に許容し得る塩を＊
ａする方法によって製造される。 出発物質として１，４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー
４−（３−ニトロフエニル）−ビリノン−３゜５−ジカ
ルボン酸３−（２−アミ／エチル）５−メチル及び式（
ｌｌｂ）の１．３．４，６，７．１　ｌｂ−ヘキサヒド
ロ−８，９−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［
ａｌキノリジンを用いる場合、本発明による式（Ｉｂ）
の化合物の合成は次の反応式によって示すことができる
： ’０ＣＲ２ 出発物質として用いる式（Ｉｌｌｂ）のケトンは新規な
ものである。これらのものは例えばディφベーケ（１）
　、Ｂ　ｅｋｅ）及びシイ・ザンクイ（Ｃ、Ｓ　ｚａｎ
ｔａｙ）によってヘミツシエ・ベリヒデ（ＣＩｔｅｍ、
　Ｂ　ｅｒ、）　９５．２１３２（１９６２）に記載さ
れた如き公知の方法によって製造することができる。 出発物質として用いる一般式（ｎａ）の化合物は公知の
ものであるか、または公知の方法によってｓｌ造するこ
とができる［米国特許第３．９８５．７５８号；ヨーロ
ッパ特許第１５１．００６号］。 第一工程におけるシッフ塩基の製造はそれ自体公知の方
法において、不活性有機溶媒中で、適当ならば水結合剤
の存在下において行なわれる０本発明による方法は２段
階、即ち、シッフ塩基を単離して行うことができる。ま
た反応をワン−ポット処理（ｏｎｅ−ｐｏｔ−ｐｒｏｅ
ｅｓｓ）として行うこともできる。 この場合の適当な肴釈剤は反応条件下で変化せぬ普通の
有機溶媒である。これらのＷ＃媒には好ましくはアルコ
ール、例えばメタノール、二クノール、プロパ／−ルま
たはインプロパツール、エーテル、例えばジエチルエー
テル、ノオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、ハロゲノ
炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四
塩化炭素、ジメチルホルムアミド或いは芳香族炭化水素
、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンが含まれる
。また上記溶媒の混合物を用いることもできる６一般に
触媒として酸が用いられる。これらの酸には好ましくは
無機酸、例えば塩化水素酸または硫酸或いは有８！酸、
例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−もしくはトルエ
ンスルホン酸、または酢酸が含まれる。また脱水剤とし
て、無水酢酸との混合物として酢酸を用いることもでき
る６反応中に生ずる水を、適当ならば反応中または反応
後に、使用した溶媒との混合物として、例えば蒸留、水
結合剤、例えば五酸化リンの添加によって、またはｋｆ
−ましくは分子ふるいによって除去することができる。 一般にこの反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃か
ら特定の溶媒の沸点までの温度ｍ囲で行われる。 この反応を常圧、昇圧または減圧ドで行うことができる
。一般に反応を常圧ドで＜ｒう。 反応を行う際に、一般に出発物質を０．５　：　２〜１
：２のケトン（ｌｌｌｂ）：７ミン（ｌｌａ）のモル比
で用いる。好ましくは反応体の等モル量を用いる。 ケトン（ｉｌｌｂ）及びアミン（ｎｕ）がらシップ塩基
を製造する方法は上記の方法に限定されず、また例えば
ホーベン−ウニイル（Ｈｏｕｌ）ｅｎ　−Ｗ　ｅｙ　Ｉ
　）、「有機化学の方法Ｊ（”Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｃ、ｌ１ｉｓｔｒｙ”）、
第１１／２巻に記載された他の公知の方法によって行う
こともできる。 本発明による式（Ｉｂ）の化合物を生Ｉ＆させるための
シッフ塩基の還元は′Ｐｆ通の方法によって、例えば不
活性有機溶媒、例えばアルコール、エーテルまたはへロ
デノ炭化水素中で触媒、例えばラネーニッケル、パラジ
ウム、獣炭に担持させたパラジウムまたは白金を用いて
水素によって、或いは不活性有８！１溶媒中で、適当な
らば触媒の存在下において水素化物を用いて行われる。 この反応は好ましくは水素化物、例えば複合水素化ホウ
素アルカリ金属または水素化アルミニウムを用いて行わ
れる。好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム
を用いる。 適当なｆ８媒は反応条件下で変化せぬ全ての不活性有機
溶媒である。これらの溶媒には好ましぐはアルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパツールまたはイ
ンプロパツール、エーテル、例えばジエチルエーテル、
クオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、或いはツメチル
ホルムアミドが含まれる。 一般に触媒として酸を用いる。これらの酸には好ましく
は無１ｆＩｐＨ１例えば塩化水素酸または硫酸、或いは
有８！酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸またはメタン−、エタン−、ベ
ンゼン−もしくはトルエンスルホン酸が含まれる。 Ｃ）本発明による一般式（Ｉｃ） 式中、Ｒ１−Ｒ５及びには上記の意味を有する、の化合
物は、 ［１［一般式（■ａ） 式中、Ｒ１−Ｒ５及びＸは上記の意味を有する、のアミ
ノ−ジヒドロピリジンを不活性有機溶媒中で、適当なら
ば塩基の存在下において式（Ｉｌｌｃ）式中、Ｈａｌは
フツ素、’Ａ索またはヨッ素、好ましくは塩素又は臭素
を表わす、 のハロゲン化合物と反応させ、そして適当ならば、酸に
よって生理学的に許容し得る塩を製造するが、或いは １２１　式（ｌｌａ）のアミノ−ジヒドロピリジンを不
活性有機溶媒中で、適当ならば触媒の存在下において式
（ｌｌｒｃｃ） のカルボニル化合物と反応させ、かくして得られるシッ
プ塩基を、第二工程において、不活性有機溶媒中で還元
し、そして適当ならば、次に酸によって生理学的に許容
し得る塩をＳｌ！造する方法によって得られる。 用いる出発物質の性質に応じて、方法ｃ１及びＣ２は次
の反応式によって示すことができる：出発物質として用
いるアミノ−ジヒドロビリクン（ｌｌａ）は公知のもの
であるか、または公知の方法によって製造することがで
きる［米国特許第３゜９８５．７５８号；ヨーロッパ特
許第１５１．００６号］。 出発物質として用いるハロゲン化合物（Ｉｎｃ）は公知
のものであるか、または公知の方法によって製造するこ
とができる［Ｄ　Ｅ　−ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開
明細書）第３，１２４，３６６号１゜出発物質として用
いる式（ｎｉｃｅ）のカルボニル化合物は公知のもので
ある［ペトラグナニ（Ｐｅｔｒａｇｎａｎｉ）等、Ｉ　
Ｉ　　Ｆ　ａｒ＋＋ａｃｏ−Ｅ　ｄ、　Ｓ　ｃ、−ｖｏ
ｌ、３２−ｆａｓｅ。 ７．５１２］。 方法Ｃ１に対する適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普
通の有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアル
コール、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
及びインプロパツール、エーテル、例えばノエチルエー
テル、ジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、酢酸エチル、ヘキサメチルリン酸トリアミド、とり・
ジン、ピコリン、Ｎ−メチルピペリジンまたは炭化水素
、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレンが含まれ
る。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 方法Ｃ１に対する適当な塩基は普通の無機または有機塩
基である。これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリ
ウム、アルカリ金ｍ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム、アルカリ金属アルコレート、例えばす
トリウムメチレートもしくはカリ１ンムメチレート、ナ
トリ１ンムエチレートもしくはカリウムエチレートまた
はカリウムｔａｒｔ、−ブチレート、或いは有機アミン
、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン
、ピリジン、ピコリンまたはＮ−メチルビペリノン、ま
たはアミド、例えばナトリウムアミドもしくはリチウム
ノイソプロビルアミド、または金属−有機物、例えばブ
チル−リチウムもしくはフェニルーリチ１ンムが含まれ
る。 一般にこの反応はＯ℃〜２００℃、好ましくは室温から
特定の溶媒の沸点までの温度練り■で行われる。 一般にこの反応を常圧下で行う。しかしながら、また反
応を昇圧下または減圧ドで行うこともできる。 一般に反応に対してアミノ化合物（ｎａＨモル当リハリ
ハロゲン化合物ｌｃ）０．５〜５モル、好よしくは１〜
２モル及び塩基１〜１００モル、好ましくは１〜５０モ
ルを用いる。 方法Ｃ２の第一工程におけるシッフ塩基の製造はそれ自
体公知の方法において、不活性有機溶媒中で、適当なら
ば触媒の存在下において且つ適当ならば氷結合剤の存在
下において行われる。本発明による方法を２段階、１１
ち、シッフ塩基を単離して行うことができる。また還元
をワン−ボット処理として行うことイ、できる。 適当な希釈剤は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶媒で
ある。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例えば
メタノール、エタノール、プロパツールまたはインプロ
パツール、エーテル、例えばジエチルエ・−チル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロ７ラン、ハロデノ炭化水素、
例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、
ジメチルホルムアミド、或いは芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、トルエンまたはキシレンが含まれる。また上
記溶媒の混合物を用いることもできる。 一般に触媒として酸を用いる。これらの酸には好ましく
無８！酸、例えば塩化水素酸または硫酸、或いは有機酸
、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−もしくはトル
エンスルホン酸、まだは酢酸が含まれる。また脱水剤と
して、無水酢酸との混合物とし酢酸を用いることもでき
る。反応中に生ずる水を、適当ならば反応中または反応
後に、使用した溶媒との混合物として、例えば＆　ｆ（
ｆ、水結合剤、例えば五酸化リンの添加によって、また
は好ましくは分子ふるいによって除去することができる
。 一般にこの反応は０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃か
ら特定の溶媒の沸点までの温度範囲で行われる。 この反応を常圧、外圧または減圧下で行うことがでさる
。一般に反応を常圧ドで行う。 反応を行う際に、一般に出発物質を０．５：２〜１：２
のカルボニル化合物（ｌｌ［ｃｃ）：アミン（ｕｎ）の
モル比で用いる。好ましくは反応体の等モル量を用いる
。 カルボニル化合物（ＩＩＩ（！Ｏ）及びアミン（ｌｌａ
）からシップ塩基を製造する方法は上記の方法に限定さ
れず、またホーベン−ウニイル、１有慨化学のノｊ法」
、ｐｔＳ１１／２巻に記載された他の公知の方法によっ
て行うこともできる。 本発明による式（ｌｃ）の化合物を生Ｉ＆させるための
シラ・７塩基の還元は普通の方法によって、例えば不活
性有機溶媒、例えばアルコール、エーテル＊たけへロデ
ノ炭化水素中で触媒、例えばラネーニッケル、パラジウ
ム、獣炭に担持させたパラジウムまたは白金を用いて水
素によって、或いは不活性有機溶媒中で、適当ならば触
媒の存在下において水素化物を用いて行われる。 この反応は好ましくは水素化物、例えば複合水素化ホウ
素アルカリ金属または水素化アルミニウムを用いて行わ
れる。好ましくは水系化ホウ素ナトリウム、水素化リチ
ウムアルミニウムまたはシアノ水素化ホウ素を用いる。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての不活性有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツールまたはイン
プロパツール、工・−チル、例えばジエチルニーデル、
ジオへ・サンまたはテトラヒドロフラン、或いはジメチ
ルホルムアミドが含まれる。 一般に触媒として酸を用いる。これらの酸には好ましく
は無８！酸、例えば塩化水素ｒ′ｌｌまたは硫酸、或い
は有機酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えば
酢酸、トリフルオロ酢酸またはメタン−、エタン−、ベ
ンゼン−もしくはトルエンスルホン酸が含まれる。 Ｄ）本発明による一般式（ｌｄ） 式中、Ｒ’　−Ｒｋ及びＸは上記の意味を有する、の化
合物は一般式（１，１） 式中、Ｒ’−Ｒ５及び×は上記の意味を有し、そして Ｈａｌはフツ素、臭素またはヨツ系、好ましくは塩素又
は臭素を表わす、 のジヒドロビリノンハロデノーエステルを不活性有機溶
媒中で、適当ならば塩基の存在下において式 のイミダゾールと反応させる方法によって得られる。 本発明１こよる式（Ｉ　ｄ）の化合物の製造は次の反応
式によって示すことができる： 出発物質として用いるジヒドロピリジンハロゲン−エス
テル（Ｉｌｄ）は公知のものであるか、または公知の方
法によって製造することができる［クータン（Ｋ　ｕｔ
ｈａｎ）等、インダストリアル・アンド・エンジニアリ
ング・ケミストリイ、ブログクト・リサーチ・アンド・
デベロップメント（Ｉｎｄ、　　ＥｎＢ、　　Ｃｈｅｗ
、　　Ｐｒｏｄ、　１ｅｅｓ、Ｄｅｗ、　　２１．１９
１（１９Ｂ２）］。 出発物質として用いるイミダゾール（ｌｌｌｃ）は公知
のものであるか、または公知の方法によって製造するこ
とができる［米国特許第４．：（０２，４６９号］。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の有機溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例工ばジエ
チルエーテル、ノオキサン、テトラビトロ７ランまたは
グリコールモノ−もしくはツメナルニーデル、アミド、
例えばジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸
トリアミド、へロデノ炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素、炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエンまたはキシレン、アルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパツールまたはインプロパ
ツール、或いは塩基、例えばビリノン、ピコリンまたは
Ｎ−メチルピペリジンが含まれる。また上記溶媒の混合
物を用いることもできる。 適当な塩基は普通の無機または有機塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物、例えば水素化す）　ＩＪウムまたは水
素化カリウム、アルカリ金属アミド、例えばナトリ・ン
ムアミドよた１土リチウムジイソプロピル７ミド、有機
リチウム化合物、例えばプチル−リチ１ンムまたはフェ
ニル−リチウム、７ルカリ金属アルコレート、例えばカ
リウムノチレートもしくはエチレート、ナトリウムメチ
レートもしくはエチレートまたはカリーンムｔａｒｔ、
−ブチレート、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸基、
例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム或いは有機ア
ミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０
１ノン−５−オンまたは１，５−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデク−５−オンである。 一般にこの反応は一２０℃〜１００℃、好ましくは０℃
・−８０℃の温度範囲で行われる。反応を常圧Ｆで行う
ことができるが、また外圧または減圧ドでも行うことが
できる。一般に反応を常圧”ドで行う。 反応を行う際に、一般にイミダゾール（ｌｌｌｄ）１モ
ル当すジヒドロビリジンハロデノーエステル（■ｃ）０
．５〜５モル、好ましくは１〜１．５モル及び塩基１・
〜５０モル、好ましくは１〜１０モルを用いる。 本発明による化合物は虚血性心臓疾ＪＡ（ｉｓｃｌ＋ａ
ｅｍｉｃ　　ｂｃａｒｔ　　ｄｉｓｅａｓｅ）及び本態
性高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎＳｉｏｎ）を処置するた
めの治療剤として適している。 ■Σｌｉ＆−ａ−、ｌ−、（狭心症、心筋梗塞及び心機
能不全の種々な臨床形１！りの治療において、本化合物
は基本的発病機構、主に酸素の制限された利用において
正の影響を及ぼす。 カルシウム−拮抗活性（ｃａｌｃｉｕｍ−ａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）に加えて、また本発明
による化合物は血管のａ−７ドレルセプター（ａ　ｌ　
ｐｂａ　−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（’−遮
断）における拮抗作用を示す、従って、これらの物質の
治療作用スペクトルは静脈留り及び負荷前における心筋
−保護減少によって補足される。これは治療効果を改善
し、大多数の患者の治療処置を可能にする。 また本発明による化合物は高血圧症の処置において同様
な正の作用を示す。心臓の負荷前における追加的減少の
ために、過度筋力循環調節（ｂｙｐｅｒｄｙｎｕｌａｉ
ｃ　　ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ　　ｒｅｇｕｌａｔｉｏ
ｎ）による高血圧症の患者、その一部の患者のみが好適
の製品で処置し得る、が有利に処置される。また静脈−
拡張心臓−緩和処置により、高血圧症患者における心臓
肥大の減少をもたらし、心臓機能不全の場合に心臓血液
搏出址の改壱をもたらし、そして爪症な高血圧症患者の
酸素必ｇ！！−ｍの減少をもたらす。 かくして、これらの慢性的な広範囲の循環器疾患に対す
る治療の可能性が顕著に改ｔｌ！ψされる。 本発明による化合物の特異的カルシウム−拮抗作用を単
離したウサギの血管（大動脈）における試験で実験した
。この試験において、血管筋の収縮を試験管内において
Ｋ（ｌまたはノルエピネフリンで刺激することによって
起こさせた。ＫＣｌはカルシウムイオンの消極−依存内
部流のために収縮を起こす。 これらの収縮は投薬量の関数としてカルシウム拮抗薬剤
によって抑制される。ノルエピネフリンは、血管のａ−
レセプターの刺激により、その結果、細胞内貯蔵からカ
ルシウムイオンを放出することによって収縮を起こす。 ノルエピネフリン−誘発された収縮は特異的カルシウム
拮抗剤によって抑制されない。ことは対比して、α−７
ドレルセプターの拮抗剤はノルエピネフリン−誘発され
た収縮のみを抑制する。 驚くべきことに、本発明による化合物はウサギの単離し
た血管筋の消極（Ｋ（Ｊり一誘発及びノルエピネフリン
−誘発された収縮の双方を抑制する（第１表参照）。 手足の静脈容積を麻酔したネコ（ケタミン）について血
量計によって測定した。また同時に動脈血圧を記録した
。従来公知のカルシウム−拮抗性Ｄ）１１’Ｊ導体は動
脈血圧を減少させ、そして反射静脈収縮によって静脈容
積を滅−少一多せる。アドレナリン性α−レセプター、
例えば７エントル゛ｒミン、プラゾシンまたはヨヒンビ
ンのＪ１′Ｊ抗削はアドレナリン性血管緊張の減少によ
って静脈容積の増加をもたらす。 本発明による化合物は動脈血圧を減少させ、そして同時
に、静脈容積をｊｌＬ加１卜旦−１従って、動脈血管拡
張に加えて静脈留りを起こす（第２表参照）。 また本発明による化合物は経口投与後に活性である。遺
伝発生の高血圧症をもつ正電のラット（才力モト様の１
゛自然畠血圧症ラツト」）の動脈血圧を、本物質の投与
後に一定間隔で「テイル・カフ」（“しａｉｌ　　ｃｕ
ｆｆ″）によって血液なしに測定した。試験する物質を
タイロース（Ｔｙｌｏｓｅ）懸濁液に騰濁させ、胃管を
用いて種々な投薬量で胃内に（「Ｍ、口約に」）投与し
た１本発明による化合物は臨床的に適切な投薬量におい
て高血圧症ラットの動脈血圧を減少させた１３表参照）
。 第】表二大動脈環の収縮を５０％抑制する活性化合物濃
度（ＩＣ，、） ウサギから単離した大動脈、次の如く刺激したａ）　　
ＫＣＩ消極または ｂ）　ノルエビネルフィン 実施例Ｎｏ、　　　ＩＣ３，ＩＣｓ。 ａ　　　　　　　　　　　　　ｂ １　　　　　　０．２３　　ｍｇ／　ｌ　　　　＞１０
　ｍｇ／　１２　　　　　　０．９　　　Ｉ１ｇ／ｌ　
　　　３．Ｏｎ＋ｇ／１３　　　　　　０．２３　　ｍ
ｇ／　ｌ　　　　＞１０１１１ｇ／　１４　　　　　　
０．４　　　ｍｇ／　Ｉ　　　　５．Ｏｍｇ／　１６　
　　　　　０．２６　　ｍｇ／　Ｉ　　　　Ｏ，３６ｍ
ｇ／　１７　　　　　　０．５　　　ｍｇ／ｌ　　　　
１．４　　ｍｇ／１８　　　　　　０．３　　１ｍｇ／
ｌ　　　　１．６　　ｍｇ／１１１　　　　　　０．２
３　　ｍｇ／ｌ　　　　０．１８請ｇ／１１２　　　　
　　０．０１６　ｍｇ／　ｌ　　　　Ｏ，４ｍｇ／　１
１３　　　　　　０．０８　　ｍｇ／　１　　　０．７
　　ｍｇ／　１第２表：参照活性物質ニトロプルジッド
・ナトリウムと比較して、麻酔したネコにおける静脈容
積の顕著な増加 実施例Ｎｏ、　　　　　　　投　薬　址ＩＩＩｋｉ、ｖ
。 ９　　　　　　　　１．０ １１　　　　　　　　　０．１ １２　　　　　　　　　０、１ 第３表：高血圧症ラットにおける２０ｍｍＨｇの血圧減
少（ＥＤ、。） 実施例Ｎｏ、　　　　　　　　　ＥＤ、。 ｍ　ｋ　　Ｊ■− ６１，０ ７３１、５ ８３１、５ １１３，０ １３３，０ 新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、被覆された錠剤、火剤、粒剤、
エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変える
ことができる。これについては、各治療的に活性物質が
全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち指示し
た投薬量範囲を達成するために十分な黴で存在すべきで
ある。 調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展すること
によって製造され、そして例えば希釈剤として水を用い
る場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用い
ることができる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）、賦形剤、例えば天然岩
石粉末（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチョー
ク）、合成岩石粉末（例えば高分散ケイ酸及びシリケー
ト）及び糖類（例えばスクロース、ラクトース及びグル
コース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル
、アルキルスルホネート及びアリールスルホネート）、
分散剤（例えばリグニン−亜硫酸塩廃液、メチルセルロ
ース、殿粉及びポリビニルピロリドン）、並びに潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。 投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カシルウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを用いることができる。＠濁液の場合、上記の
補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤また
は着色剤と配合することができる。 非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。 一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るためには
、約０．００１〜ｉｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０
１〜０　、５　ｌｏｇ／　ｋｇ体重の量を投与すること
が有利であることがわかり、そして経口投与の場合、投
薬量は約０．０１〜２０　ｖｎｇ／　ｋｇ体重、好まし
くは０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ体重である。 しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要が
あり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法の
特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応
の理由により、薬剤調整物の特質及び投与を行う時期及
び間隔に依存する。 かくして、ある場合には、上記の最少投薬製よりも少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、上記の上
限を超えなければならないことがある。比較的多址に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが望
ましい６人間の医薬としての投与に対して同様な投薬量
範囲が考えられる。これについては、上記の事が同様に
適用される。 特記せぬ限り、以下の実施例のＲ，値はイー・メルク（
Ｅ−Ｍｅｒｃｋ）社［ダルムシュタット（Ｄ　ａｒｍｓ
ｔａｄＬ　）　］製シリカゲル６０Ｆｚｓ４で予備コー
ティングした薄層クロマトグラフィープレートを用いて
測定した。 実施例　１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−（６−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェ
ノキシ−１−メチルエチル）アミノ］エチルアミノ］ヘ
キシル） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−（６−アミノヘキシル）１．５ｇ（０，００３
５モル）を分析級ジオキサン６０＋ａｌ中でＮ−ベンジ
ル−Ｎ−フェノキシイソプロビル−β−クロロエチルア
ミン１．１ｙ（０゜００３５モル）及び炭酸カリウム１
．２ｇと共に還流下で２０時間沸騰させた。反応混合物
を冷却し、回転蒸発機で濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムで精製した（クロロホルム：メタノール／１０＝１）
。冷却した油を高真空下で乾燥した。分留により、非晶
質の粉末として生成物５４０＋＋＋ｇ（理論量の２３％
）を得た。 Ｒ，：　０．１８（１０：　１／ＣＨＣｌａ：　ＣＨ３
０Ｈ）実施例　２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−１６−［ビス−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
２−フェノキシ−１−メチルエチル）アミノコニチル］
アミノ］ヘキシル）■ 実施例１の製造において得られた反応混合物から、分留
中に非晶質の粉末状で実施例２の化合物４９０輸ｇが得
られた。 Ｒ，：０．４２（１０：１／ＣＨＣｌ、：ＣＨ，ＯＨ）
実施例　３ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二ト
ロ、フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
イソプロピル５−＋２−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（
２−フェノキシ−１−メチルエチル）アミノ］エチルア
ミノ］エチル） 収　率：理論量の２７％ 融　点二非晶質 Ｒ，：０．４２（１０：１／ＣＨＣ］、：ＣＨ：ｌ０Ｈ
）実施例　４ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−
イソプロピル５−（２−［ビス−［２−［Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２−フェノキシ−１−メチルエチル）アミノ］
エチル］アミノ］エチル）収　率：理論量の２６％ 融　点二非晶質 Ｒ＝：　　０．　８（１０：　　１／　ＣＨＣＩｓ：　
　ＣＨ３０Ｈ）実施例　５ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−［６−（１，３，４，６，７，１ｌｂ−ヘキサ
ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａｌキノ
リジン−２−イル−アミノ）ヘキシル］ １．３，４．６，７，１ｌｂ−へキサヒドロ−８，９−
ジメトキシ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン１．３
ｇ＜０．００５モル）をメタノール３０ｍ１に溶解し、
メタノール性塩酸でｐＨ値を６にした。この溶液にメタ
ノール中の１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸３−メチル５−（６−アミノ）ヘキシル２．１ｇ（
０゜００５モル）を加え、この混合物を３人分子ふるい
と共に室温で２，５時間撹拌した。次にシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム３２０ｍｇを一部づつ加え、混合物を室
温で２０時間撹拌した０反応混合物をｆ過し、ｆ液を酸
性にし、回転蒸発機で濃縮した。 残渣に塩化メチレンを加え、混合物を希釈水酸化すｌ・
リウム溶液でアルカリ性にし、有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ｒ過し、真空下で濃縮した。残
液をシリカゲルカラムで精製した（クロロホルム：メタ
ノール：トリエチルアミン／１０：０．５：０．２５＞
。 収量：１．６ｇ（理論量の４８％）、非晶質。 Ｒｒ：　ｏ、７６　（１：　１／ＣＨＣｌａ　　：　Ｏ
Ｈ，ＯＨ）実施例５と同様にして次の化合物を製造した
。 実施例　６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−［２−（１，３，４，６，７，１ｌｂ−へキサ
ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノ
リジン−２−イル−アミノ）エチル］収　率：理論量の
４８％ 融　点−非晶質 Ｒ，：　０．３　（２０：　１　：　０．５／ＣＨＣ１
３：ＣＨｊＯＨ：　（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ） 実施例　７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イ
ソプロピル　５−［３−（１，３，４，６，７。 １１ｂ−へキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベ
ンゾ［ａ］キノリジン−２−イル−アミノ）プロピル］ 収　率：理論量の４７％ 融　点二非晶質 Ｒ，：　０．７６　（１：　１／ＣＨＣｌ、：ＣＨ，Ｏ
Ｈ）実施例　８ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イ
ソプロピル５−［２−（１，３，４，６，７゜１１１３
−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［
ａ］キノリジン−２−イル−アミノ）エチル］ 収　率：理論量の４７％ 融　点二非晶質 Ｒ４：　ｏ、３３　（２０：　１　：　０．５／ＣＨＣ
１，：ＣＨ２０Ｈ：　（Ｃ２Ｒ５）２　Ｎ＞ 実施例　９ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イ
ソプロピル５−［２−（１，３，４，６，７゜１１ｂ−
へキサヒドロ−９−ジメトキシ−２８−ベンゾ［ａ］キ
ノリジン−２−イルーアミノ］エチ収　率：理論量の２
７．１％ Ｒ＝　：　０　、１４　（ＣＨＣ１３：　ＣＨｙ　ＯＨ
：　Ｎ　Ｈｓ／２０　：　１　：　０．０５） 実施例　１０ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二１
−口フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
メチル５−［６−（ベンゾジオキサン−２−イル−メチ
ルアミノ〉ヘキシル］ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチ
ル５−（６−アミノヘキシル）４３０ｎ＋ｇ（０，００
１モル）を分析級ジオキサン３０ｍ１中の２−ブロモメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン２３Ｏｎ＋ｇ（０，０
０１モル）及びに２ＣＯ＊２００ｍｇと共に還流下で１
５時間沸騰させた０反応混合物を冷却し、回転蒸発機で
濃縮した。 残渣に重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を塩化メチ
レン各５０ｍ１で２回抽出した。合液した有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、２過し、真空下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムで濃縮した（酢酸エチル：メタノ
ール／４：１）。次にかくして得られた生成物を高真空
下で乾燥した。 収　量：３１０ｍｇ（理論量の５３％）融　点：非晶質 Ｒ，：　０．４Ｂ　（４：　Ｌ／酢酸エチル：ＣＨ３０
Ｈ）万韮−二脛 ２−ホルミル−１，４−ベンゾジオキサン８２ｍｇ（０
，０００５モル）をメタノール３ｍｌに溶解し、メタノ
ール性塩酸でｐＨ値を６にした。１゜４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５−（６−アミノ
ヘキシル）２００ｍｇ（０，０００５モル）及びメタノ
ール１０ｍ１の溶液を加え、反応混合物を３人分子ふる
いと共に室温で２．５時間撹拌した。次にシアン水素化
ホウ素ナトリウム３２ｔａｇを一部づつ加え、混合物を
２０時間撹拌した。ｆ過し、そして回転蒸発機で濃縮し
た後、残渣に水及び塩化メチレンを加えた８有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムで精製したく酢酸エチル）、かくし
て得られた生成物を高真空下で乾燥した。 収　ｊｉ：１５８ｍｇ（理論量の５７％）融　点二非晶
質 Ｒｒ：　ｏ、４９　（４：　１／酢酸エチル：ＣＨ＊Ｏ
Ｈ）実施例１０と同様にして次の化合物を製造した： 実施例　１１ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−　＋２−　ＬＮ−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノコエチル） 融　点二非晶質 収　率：理論量の２１％ Ｒｚ：０．７２（酢酸エチル） 実施例　１２ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン峻３−イ
ソプロピル５−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−２
−イル−メチルアミノ）エチル］■ 融　点：非晶質 収　率：理論量の４５％ Ｒｒ：０．４１＜酢酸エチル） 実施例　１３ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−二Ｉ
−口フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
メチル５−［２−（ｉ　、４−ベンゾジオキサン−２−
イル−メチルアミノ）エチル］収　量：理論量の６４％ 融　点二非晶質 Ｒｔ：　０．３３　（酢酸エチル） 実施例　１４ １．４−ジヒ１くロー２，６−シメチルー４−　（３−
ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−イソプロピル５−［３−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イル−メチルアミノ）プロピル］収　率：理論量
の３４％ 融　点二非晶質 Ｒｒ：　ｏ、７２　（４：　１／酢酸エチル：ＣＨ，Ｏ
Ｈ）実施例　１５ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−　（３−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
メチル５−　（２−［２−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イル−メチル）イミダゾル−１−イル」エチル） ■ 水Ｍ化す）！Ｊ’７ム１８０＋ｇ（０，００６モ／し）
及び分析板ジメチルポルムアミド１５ｎ＋ｌを窒素下で
０℃に冷却し、６２０＋ｎｇ（０，００２５モル）を加
えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に１．４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチル５〜
（２−ブロモエチル）１．１ｇ（０，００２５モル）及
び分析板ジメチルポルムアミド２Ｏｎ＋ｌの溶液を０℃
で滴下した。 室温で３０分後、反応混合物に冷却しなからＨ２Ｏを滴
下し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合液した有
機相を８２０で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、回転蒸発機で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムでＭ製した。かくして得られた
生成物を高真空下で乾燥した。 収　率二理論址の３３％ 融　点：非晶質 Ｒｒ０．１５（酢酸エチル） 実施例１５と同様にして、次の化合物を製造した。 実施例　１６ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
チル５−　（６−［２−（１，４−ベンゾジオキサン−
２−イル−メチル）イミダゾルー１−イル］ヘキシル） 収　率：理論量の４２％ 融　点：非晶質　。 Ｒ，：０．１５（酢酸エチル） 実施例　１７ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−ピリ′ジンー３．５−ジカ
ルボン酸３−メチル５−　＋６−［２−（１゜４−ベン
ゾジオキサン−２−イル−メチル）イミダゾルー１−イ
ル］ヘキシル） 且 収　率：理論量の４６％ 融　点二非晶質 Ｒ，：０．１６（酢酸エチル） 本明細書及び実施例は本発明を説明するものであって、
これに限定するものではなく、本発明の精神及び範囲内
で他の具体例を当該分野に精通せる者にとっては示唆し
得ることが理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１はＣ＿６〜Ｃ＿１＿６−アリールを表わす
   か、或いはチエニル、フリル、ピリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、 イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、 ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、 インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズ オキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベ ンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾ リル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ ルまたはキノキサリルからなる一連のヘテ ロシクリルを表わし、該環系は各々の場合 に、フエニル、直鎖状又は分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルチオ
   、トリ−、テトラ−もしく はペンタメチレン、ジオキシメチレン、ジ オキシエチレン、ハロゲン、トリフルオロ メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオ ロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ニ トロ、シアノ及びアシドよりなる群からの １個または２個の同一もしくは相異なる置 換基で置換されていてもよく、 Ｒ＾２は炭素原子１５個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭 化水素基を表わし、該基には随時酸素原子 もしくは硫黄原子が介在していてもよく、 そして／または随時ハロゲン、シアノ、ヒ ドロキシル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アシルオキシ、ニトロま
   たはニトロオキシで、また随時ジ− Ｃ＿１〜Ｃ＿２−アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ハロゲン、トリ
   フルオロメチルまたはニトロで置換さ れていてもよいフエニル、フエノキシ、フ エニルチオまたはフエニルスルホニル基で、α−、β−
   またはγ−ピリジル基で、或い はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルコ
   キシアルキル、フエニル及びベンジルより なる群からの２個の同一もしくは相異なる 置換基をもつアミノ基で置換されていても よく、或いは該置換基は随時窒素原子と共 に５−乃至７−員環を形成し、該環は更に ヘテロ原子として酸素もしくは硫黄原子ま たはＮ−フエニルもしくはＮ−アルキル基 を含んでいでもよく、該アルキル基は炭素 原子１〜３個からなり、 Ｒ＾３及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   各々の場合に、炭素原子８個までを 有する直鎖状、分枝鎖状または環式アルキ ル基、フエニルまたはベンジル基を表わす か、置換基Ｒ＾３またはＲ＾５の１つは炭素原子６個ま
   でを有するアルキル基を表わし、該 基はアセトキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−
   アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−ジアルコキシ、ヒドロキ
   シル、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アミノアルコキシ、フ
   タルイミド、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−フタルイミドアルコキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ピペリジノアルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−モルホリノアルコキシまたはアルコキシ部分に 炭素原子６個までを有するＮ−フエニル− Ｎ′−ピペラジノアルコキシで置換され、 或いはホルミルまたはニトリルを表わし、 Ｒ＾４は水素を表わすか、炭素原子４個までを有する直
   鎖状または分枝鎖状アルキル基 を表わし、該基には随時鎖中に酸素原子が 介在していてもよく、そして／または随時 ピペリジノもしくはモルホリノ基で置換さ れていてもよく、或いはフエニルまたはベ ンジルを表わし、 ｘは２〜１５の数を表わし、そして Ｒ＾６は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＾７は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ＾８は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 のジヒドロピリジンのアミノ−エステル及びその生理学
   的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１がフエニル、チエニル、フリル、ピリジル、
   キノリルまたはベンズオキサジアゾリルを表わし、該環
   系はフエニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿２−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿２−アルキルチオ、ジ
   オキシメチレン、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
   キシ、ニトロ及びシアノよりなる群からの１個または２
   個の同一もしくは相異なる置換基で随時置換されていて
   もよく、 Ｒ＾２が炭素原子１０個までを有する直鎖状、分枝鎖状
   または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該
   基には随時鎖中に酸素原子が介在していてもよく、そし
   て／または随時フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
   アセトキシまたはヒドロキシルで、随時フツ素、塩素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿２−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２−アルコキ
   シまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフ
   エニルまたはフエノキシ基で、α−、β−またはγ−ピ
   リジル基で、或いはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フエニ
   ル及びベンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相
   異なる置換基をもつ第三アミノ基で置換されていてもよ
   く、 Ｒ＾３及びＲ＾５が同一もしくは相異なるものであり、
   各々の場合に、炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝
   鎖状または環式アルキル基を表わすか、置換基Ｒ＾３ま
   たはＲ＾５の１つは炭素原子４個までを有し且つアセト
   キシ、メトキシ、ジメトキシ、ヒドロキシル、アミノ、
   フタルイミド、各々の場合にアルコキシ基当り炭素原子
   ４個までを有するアミノアルコキシまたはフタルイミド
   アルコキシで置換されるアルキル基を表わすか、或いは
   ホルミルまたはシアノを表わし、 Ｒ＾４が水素を表わすか、炭素原子４個までを有し且つ
   随時鎖中に酸素原子が介在していてもよく、そして／ま
   たは随時ピペリジノもしくはモルホリノ基で置換されて
   いてもよい直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わすか
   、或いはベンジルを表わし、 ｘが２〜１０の数を表わし、そして Ｒ＾６が式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＾７は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ＾８は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキルを表わすか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす 特許請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ３、Ｒ＾１がフエニル、ピリジルまたはベンズオキサジ
   アゾリルを表わし、該フエニル環は塩素、トリフルオロ
   メチル、ニトロ及びシアノよりなる群からの１個または
   ２個の同一もしくは相異なる置換基で置換され、Ｒ＾２
   が炭素原子７個までを有し且つ随時鎖中に酸素原子が介
   在していてもよく、そして／または随時フツ素、シアノ
   、フエニルまたはα−、β−もしくはγ−ピリジル或い
   はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていても
   よい直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表わし、Ｒ＾３
   及びＲ＾５がメチルを表わし、 Ｒ＾４が水素を表わし、 ｘが２〜６の数を表わし、そして Ｒ＾６が式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＾７は水素またはメトキシを表わし、そして Ｒ＾８は水素を表わすか、直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−アルキルを表わすか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす 特許請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ４、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
   チル５−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
   ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノ
   リジン−２−イル−アミノ）エチル］またはその生理学
   的に許容し得る塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
   イソプロピル５−［３−（１，３，４，６，７，１１ｂ
   −ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［
   ａ］キノリジン−２−イル−アミノ）プロピル］または
   その生理学的に許容し得る塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６、化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
   トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
   メチル５−（２−［Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−
   ２−イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル）また
   はその生理学的に許容し得る塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩の
   循環器系に活性な有効量及び希釈剤からなる循環器系に
   活性な組成物。 ８、循環器系の改善を必要とする患者に特許請求の範囲
   第１項記載の化合物またはその塩の循環器系に活性な有
   効量を投与することからなる該患者の循環器系を改善す
   る方法。 ９、化合物が １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
   チル５−［２−（１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサ
   ヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノ
   リジン−２−イル−アミノ）エチル］、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−イ
   ソプロピル５−［３−（１，３，４，６，７，１１ｂ−
   ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ａ
   ］キノリジン−２−イル−アミノ）プロピル］または １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メ
   チル５−（２［Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
   イル−メチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル）或いは その生理学的に許容し得る塩 である特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾７は水素またはメトキシである、のケトン。