JPS63112560A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリジン誘導体

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JPS63112560A
JPS63112560A JP61257673A JP25767386A JPS63112560A JP S63112560 A JPS63112560 A JP S63112560A JP 61257673 A JP61257673 A JP 61257673A JP 25767386 A JP25767386 A JP 25767386A JP S63112560 A JPS63112560 A JP S63112560A
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JP
Japan
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alkyl
acid addition
formula
dihydropyridine derivative
compound shown
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JP61257673A
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English (en)
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Atsuyuki Ashimori
足森　厚之
Taizo Ono
泰蔵 小野
Yoshihisa Inoue
佳久 井上
Tsutomu Fukaya
深谷　力
Kazumasa Yokoyama
和正 横山
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Japan
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬等として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体およびその酸付加塩に関する。
〔従来技術〕
本発明のジヒドロピリジン誘導体に類似の化合物として
は、例えばニフェジピン、ニカルジピン等が知られてい
る。これらの化合物は、抗高血圧剤、末梢および脳の血
管拡張剤並びに冠動脈治療剤（狭心症）として有用であ
ることが知られているが、さらに優れた作用を存するジ
ヒドロピリジン誘導体の出現が望まれている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は、さらに優れた薬理活性を有するジヒド
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩を提供することで
ある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、優れたカルシウム拮抗作用（Ｃａ−＾ｎ−ｔ
ａｇｏｎｔＳｔ）　、降圧作用、血小Ｆｉ凝集抑制作用
、ホスホジェステラーゼ阻害作用等を有し、例えば冠血
管拡張剤、脳血流増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし
治療剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等の医薬として有
用な一般式（＋） ゴ５ 〔式中、Ｒ１、Ｒｔ、ＲｓおよびＲｈは同一または異な
ってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキ
ルを、Ｒ４およびＲ６は同一または異なって水素原子、
ハロゲン、二ｉ・口、ハロゲン化アルキル、アルキルス
ルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニ
ル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、
アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、
Ｒ４およびＲ１は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニ
レンまたはアゾメチンで表わされる基を、ＡおよびＢは
アルキレンまたはアルケニレンを、Ｒ１およびＲ８は同
一もしくは異なって水素原子、アルキル、アルケニル、
アラルキル、アリール、複素環基、または隣接する窒素
と共に複素環を形成してもよい、をそれぞれ示す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体およびその酸付加
塩に関する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）は、従来具体的
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造の特異性に起因
して特異な活性を有するものである。即ち、本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩は特に
血管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、しか
もその急性毒性値が極めて低く、安全性の極めて高いも
のである点に大きな特徴を有している。
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ６で示されるアル
キルは直鎖状、分岐状のいずれでもよく、特に低級アル
キルＣＣＩ−ｂ　）が好ましく、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけＣ１−
４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに低
級シクロアルキル（Ｃｆｆ−ｈ）を有してもよい（例え
ばシクロプルピルメチル、シクロブチルエチル、シクロ
ペンチルメチル）。シクロアルキルとしては、低級（Ｃ
ｓ−ｉ）シクロアルキルが好ましく、たとえばシクロプ
ルピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルが挙げられる。またアルコキシアルキルとしては、炭
素数の合計が３〜７のものが好ましく、たとえばメトキ
シエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプ
ロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシプロピル、
２−メトキシ−１＝メチルエチル、２−エトキシ−１−
メチルエチルなどが挙げられる。
Ｒ４およびＲ３で示される置換基は同一でも異っていて
もよく、また環上のいずれの位置に置換していてもよい
が、とくにジヒドロピリジン環との結合位置に対して２
または／および３位であるものが好ましい。Ｒ４および
Ｒ３におけるハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ素原子または塩
素原子が好ましく、アルキル、シクロアルキルとしては
Ｒ１−Ｒ１およびＲ６として例示したものが好ましい。
アルコキシ及びアルキルチオとしてはそれぞれ低級アル
キル（ＣＩ−３）を有するものが好ましく、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオがそれ
ぞれの例として挙げられる。
アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど炭素数２〜４のものが挙げられる
。ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲ
ン化アルキルはその一部の水素原子がハロゲン化された
ちの（（ＣＦ、）　ｔＣＩＩＣＬ−１ＣＦｓＣＨｚ−等
〕、その全部の水素原子がハロゲン化されたもの（トリ
フルオロメチル等）であってもよい、ハロゲン化アルキ
ルおよびハロゲン化アルコキシにおけるアルキルおよび
アルコキシ部分はそれぞれ前記と同様のものである。
また、ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハ
ロゲン化されたものであっても全部の水素原子がハロゲ
ン置換されたものであってもよい。
アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルにおけ
るアルキルとしては前記Ｒ１〜Ｒ１で例示したものが挙
げられる。
Ｒ４およびＲ２としては、シアノ、ハロゲン化アルキル
（特に、トリフルオロメチル）、ニトロが好ましい。
Ｒ７およびＲ３で示されるアルキルとしては、前記Ｒ１
〜Ｒ１およびＲ４で例示したものが挙げられ、アルケニ
ルとしては、たとえばアリル、ブテニル等の０３−４を
有するものが好ましい。アラルキルとしては、ベンジル
、α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェ
ニルプロピルなどのフェニルＣ１−、アルキルが挙げら
れ、了り−ルとしてはフェニル、ナフチルが挙げられ、
これらの芳香環は任意の位置に同一または異なる置換基
を有していてもよい、これら芳香環上の置換基の例とし
ては、たとえば前記Ｒ４およびＲ５として示したものが
挙げられる。複素環基としては、ヘテロ原子として、１
または２以上の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含
む５〜７員環、特に６員環のものが好ましい。好適には
ピリジルが挙げられ、ピリジルとしては２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジルが挙げらる。当該複素環基
は、前記Ｒ，，Ｒ％において例示した如き置換基を有し
ていてもよい。
Ｒ１およびＲ３によって形成される複素環は、隣接する
窒素以外のへテロ原子を含んでいてもよく、かかる原子
としては酸素原子、窒素原子、硫黄原子があげられる。
当該複素環としては、たとえば、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルフォリン、ピペラジン、Ｃ２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン、１，２，３゜４−テトラヒドロイソキ
ノリン、イミダゾール、インドール、イソインドール、
ベンゾイミダゾール、カルバゾール、フェノチアジン、
フェノキサジンなどが挙げられ、該複素環は、前記Ｒ４
、Ｒ６として例示した置換基を有していてもよい。
ＡおよびＢで示されるアルキレン、アルケニレンとして
はＣ２−１□のものが好ましく、直鎖状、分岐状のいず
れでもよく、各々エチレン、トリメチレン、プロピレン
、テトラメチレン、１，２−ジメチルエチレンおよびブ
チレン、ペンチレンなどが表わされる環としては、Ｘが
ビニレン（−ＣＩＩ＝Ｃ！１−）である場合はヘンゼン
環を示し、アゾメチン（−ＣＩ＝Ｎ−）の時はピリジン
をそれぞれ意味し、これらはその任意の位置でジヒドロ
ピリジンの４位と結合していてよい。
Ｒ４、Ｒ１は可能な全ての位置で環に結合できるが、好
ましくはジヒドロピリジン環の４位に結合する環炭素に
対してオルト位又は／及びメタ位に存在する。
ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当３Ｍジヒドロピリ
ジン誘導体（１）を構成する任意の部分と残余部分とを
自体公知の手段で反応させること、特に、脱水閉環反応
に付すことにより製造することができる。たとえば、次
のようにして製造される。
製造法 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　（ｌ［ｆ）Ｒ８ 一ジヒドロピリジン誘導体（１） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、ＲいＲ３、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ
ｅ、Ｘ、ＡおよびＢは前記定義と同意義）化合物（ｎ）
、（Ｉ［［＞及び（ＩＶ）の反応は通常約２０℃〜１６
０℃、好ましくは約３０℃〜１３０℃で行われ、使用す
る溶媒としては反応に不活性なものであればいかなるも
のでもよく、メタノール、エタノール、プロパツール、
イソプロパツール・ブタノール・５ｅｃ−ブタノールな
どのアルカノール類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、酢酸、ピリジン、たとえばＮ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
などが好適なものとしてあげられる。化合物（■）、（
ＩＩＩ）および（ＩＶ）の使用量は、３者のうちいずれ
かの化合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ
１〜１．５モル用いることにより行われる。当該反応が
完結するまで通常１〜３０時間を要する。
出発原料として用いられる一般式（ＩＶ）の化合物は、
例えば下記反応行程式−１に従って合成される。
（■）　　　　　　　　　　（■） 〔式中、Ｘはフッ素以外のハロゲンをＭ゛は適当なアル
カリ金属イオンを示し、また、Ｒ６、Ｒ１、Ｒａ、Ａお
よびＢは前記に同じ〕 上記反応行程式−１に於ける化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ
ｌ）との反応は、通常化合物（Ｖｌ）と反応するような
酸性プロトンを有しない適当な溶媒中で行われる。溶媒
としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。化合物（Ｖ［）のＭ゛としては適
当なアルカリ金属が用いられ、例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等が挙げられる。化合物（Ｖ）と化合物
（Ｖｌ）との使用割合としては、通常前者に対して後者
を少なくとも、等モル量程度、好ましくは１〜２倍モル
程度使用すればよい。
該反応は通常−７６℃〜４０℃程度にて、一般に、１０
分〜２４時間程度で終了する。次いで得られる化合物（
■）は自体公知の反応により、例えばメタンスルホニル
プロライドによってメタンスルホニル化した後（文献Ａ
　Ｆｉｒｓｔ　ａｎｄ　Ｐｌ、Ａ、ＰＩａｔｔｎｅｒ。
１）ｅｌｖ、　３２．２７５（１９４９））、好適には
適当な溶媒中で、適当な無機塩基の存在下に化合物（■
）と反応させて化合物（ＩＸ）へ導かれる。使用される
溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
、モノグライム、ジグライム、トリグライム等のエーテ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
使用される無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。化合物
（■）は化合物（■）に対して、少なくとも等量又は過
剰に用いてもよい。該反応は通常Ｏ〜２００℃、好まし
く、は２０〜１５０°Ｃ程度にて行い、−Ｃに１０分〜
２４時間で終了する。
次いで得られる化合物（ＩＸ）を適当な溶媒中、好まし
くは触媒の存在下にジケテンと反応させ化合物（ＴＶ）
へ導かれる。触媒としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、酢
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基性化
合物、ｐ−）ルエンスルホン酸等のスルホン酸、三フッ
化ホウ素等のルイス酸等の酸性化合物等を挙げられる。
また、溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族化合物、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、モノグリム、ジグリム、トリグリム等のエ
ーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン酸極性溶媒が使用される。
化合物（ＩＸ）に対するジケテンの割合は、等量もしく
はそれ以上使用出来るが、好ましくは１〜２等量を使用
する。該反応は通常−２０℃〜２００℃で、好ましくは
一り０℃〜１２０℃程度にて一般に５分〜２４時間程度
で終了する。
ジヒドロピリジン誘導体（１）は塩基性基を存するので
、公知の手段により酸付加塩とすることもできる。かか
る塩としては、薬理学的に許容され得るものであれば特
に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩
、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩）などがあげられる。
かくして製造される新規なジヒドロピリジン誘導体（Ｉ
）またはその酸付加塩は、公知の分離精製手段、たとえ
ば濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶な
どを適宜用いることにより任意の純度のものとして採取
できる。
ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその酸付加塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤等）等製薬
上必要な成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤
、注射剤などの態様で医薬組成物とし、経口的または非
経口的に投与することができる。上記製剤中にはジヒド
ロピリジン誘導体（Ｎおよびその酸付加塩はその有効量
が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者の体重
あるいは年令などによっても異なるが、たとえば成人の
高血圧症患者に経口投与する場合は、０．０５〜２０ｍ
ｇ／ｋｉｒ体重／日、特に０．１〜４ｍｇ／ｋｇ体重／
日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
〔作用・効果〕
本発明のジヒドロピリジンｍ１体（１）およびその酸付
加塩は極めて低毒性で、咄乳動物（例、マウス、ラット
、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続性
の血圧降下作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、
脳血管拡張作用などを有し、例えばヒトにおける高血圧
症、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、脳および
末梢のＶａ環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作など）
などの循環器系疾病の予防および治療薬などとして有用
である。
〔実験例〕
１０〜１）週令のｊｊｔ性ラフラット群３〜５匹）を使
用して、本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）および
その酸付加塩に関する血圧降下作用の実験を行った。
血圧測定は、非観血式血圧測定装置（Ｐ［！−３００、
Ｍａｒｃｏ　Ｂｉｏ−Ｓｙｓｔｅｍ）にて、無麻酔下の
収縮期血圧を測定することによって行った。
被検化合物は１０％ＨＣＯ−６０　（−Ｆｌｕ名ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、日光ケミカルズ■社製）懸
濁液として前記ラットに経口投与しく投与ｉｌｌ　Ｏｗ
ｒ／ｋｇ）　、投与後、経時的に血圧を測定した。その
結果、本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）およびそ
の酸付加塩は極めて優れた血圧降下作用を、長時間持続
することが明らかとなった。
本発明によって提供された化合物の最大血圧降下率は、
ニカルジピンの２０％に対して１５〜３１％であり、ま
た降下した血圧値の投与前血圧値の５０％回復に要する
時間はニカルジピンの３．１時間に対して１．３〜１８
時間であった。
〔実施例〕 以下、実施例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、
これらの実施例によって本発明を限定するものではない
。なお、’ＩＩ−ＮＭＲ測定について、特に記載のない
ものはＣＤＣｌ３を使用した。
実施例１ ５０−のナスフラスコに、４−シアノ−２−ピリジンア
ルデヒド（１，００３ｇ−７，５９ｍｍｏｌ）　、２　
　　（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジフェニルアミノエチル
）アミン〕エチル　アセトアセテート（２，６９１ｇ　
、　７．５９ｏ＋ｍｏ　ｌ　）及びメチル　３−アミノ
クロトネート（９０１■、７．５９ｍｍｏｌ）を入れ、
イソプロパツール（１０ａＺ）を加え、内容物を溶解後
、ジムロート冷却器を装着し、４０〜４５℃で３９時間
攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣（６，１７５ｇ
　）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エ
チル−メタノール（９９：ｌ））により分離して得られ
た粗生成物を、イソプロピルエーテル−メタノールカラ
再結晶して、淡黄色粉末の標記化合物を２．２１９ｇ得
た（収率５９％）。
融点（イソプロピルエーテル−メタノールから結晶化）
　　：　　１５５．５−１５７℃Ｉ　Ｒｖ！ｉｉ’、　
ｅｌｌ−’　Ｆ　　２２５０（ＣＮ）、　１７０５（Ｃ
＝Ｏ）。
１６６５（Ｃ＝Ｏ） ’ＩＩ−ＮＭＲδ： ４．１０　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　−ＣＯｌ
ＣＨｇＣＨ，Ｎ＜）。
３．８５−３．７　（２Ｈ，＞ＮＣＨｚＣＨｔＮ＜）３
．６０　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３Ｃ０−）。
２．７５−２．５　（４＋１．−ＣＨｌＮＣＨｚＣＨＪ
＜）２．３０．２．２８　（それぞれ３１Ｌ　ｓ、　ｃ
、−およびＣ１−Ｃｌ１ｉ） ２．２６　（３１），ｓ、　　＞ＮＣＨｓ）得られた上
記化合物（２，０９０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を３００
−のナスフラスコに入れ、エタノール（１６８＋７）を
加え、溶解後、フマール酸（４２９ｍｇ、３．６９ｍｍ
ｏｌ）を加え、空冷管を装着し、室温下１．５時間攪拌
した。
反応溶媒を減圧留去し、微黄色粉末のフマル酸塩を約２
．５ｇ得た。
Ｉ　Ｒシ！！！ｉ饗ｃｍ−’　：　３３００（ＣＯＯＨ
）＋　２５００　（−；１！１Ｈ−（Ｄ２Ｃ）２２００
（ＣＮ）、　１６８５（Ｃ＝０）’ＩＩ−ＮＭＲδ。。
。−４，： ５．０９　（ＩＨｌｓｌＣａ−ｔｌ）　。
４．１−４．０　（２＋１．　−ＣＯＯＣＨ２ＣＩＩ２
Ｎ＜）。
３．８５−３．７　　（２＋１．　　＞ＮＣＩＩｚＣＩ
ＩＪ＜）。
３．４９　　（３８，ｓ、　　ＣＩｌ＋ＧＯ−）　。
２．７−２．５５　（４Ｈ，−ＣＨｔＣｌｌＪＨｚＣＨ
ｚＮ＜）２．２６　（６１），ｓ、　ＣＺ−およびＣ１
−Ｃ！Ｉ＋）２．２４　　（３Ｌ　　ｓ、　　＞Ｎ−Ｃ
ｌ５）実施例２ ３０ｍ１のナスフラスコにｍ−ニトロベンズアルデヒド
（７６８ｗ、５．０８＋ｕｓｏ＋）、２−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−フェノチアジン−１０−イルエチル）アミ
ノコエチル　アセトアセテート（１，９５４ｇ、　５．
０８ｍｍｏｌ）およびメチル　３−アミノクロトネート
（６０３ｍｇ。
５．０８ｍ＋＊ｏｌ）を入れ、イソプロパツール（７，
５ｍＺ）を加えた。ジムロート冷却器を装着し、２１時
間加熱還流した６反応溶媒を減圧留去し、残渣（３，３
３６ｇ）をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１））により分離精製し
、橙黄色粉末の標題の化合物を１．９７７ｇ得た（収率
６３％）。
Ｉ　Ｒｖ二：’、　ｃｍ−’　：　　１６７５（Ｃ＝ｏ
）、１５２０（Ｎ（ｈ）。
１３４５（ＮＯ□） ’Ｈ−ＮＭＲδ： ５．２０　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ，−８）。
４．２２　（２１），ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ＋　　−ＣＯ
ｇＣＨｌＣＨｚＮ＜　）＋３．７０　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ
ＨｓＣＯ−）。
２．８７　（２１），ｔ、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　＞Ｎ
ＣｔｌｚＣＨＪ＜）。
２．７６　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６ｔｌｚ、　　−Ｃ（
ｈｃＨｚｃＨＪ＜）。
２．４３　（３Ｈ，ｓ、　＞Ｎ−Ｃｌ５）Ｉ２．４１　
（６１），ｓ、　Ｃ，−およびＣ，−ＣＬ）得られた上
記化合物（１，８６２ｇ　、　３．０３ｍｍｏｌ）を１
００−のナスフラスコに入れ、エタノール（４５ｍ７）
を加え、溶解後、フマール酸（３２５ｍ、３．０３ｍｍ
ｏｌ）を加え、空冷管を装着し、室温下２時間攪拌した
。
反応溶媒を減圧留去し、黄色粉末のフマル酸塩を約２．
２ｇ得た。
Ｉ　Ｒｙｊｉ”、　ｃｍ−’　：　３３００（ＣＯＯＨ
）、　２５５０　（÷ＮＨＯ□ｃ）１６９０（Ｃ，Ｏ）
、　１５２５（ＮＯｘ）１）３６０（Ｎｏｔ）’ＨＮＭ
Ｒ６ｏｓｓ。−４ｈ＝ ４．０３　（２１），ｔ、　Ｊ＝５．５ｔｌｚ、　−Ｃ
ＯｔＣＩＩｚＣＨｔＮ＜）。
３．５０　（３８，ｓ、　ＣＨｚＣＯ−）。
２．７５−２．５５　（４）１．　−ｃｏｚｃＨｚｃｚ
ｓ＜２．２８　　（３Ｈ，ｓ、　　＞Ｎ−Ｃｌ、）。
２．２６　（６ｔｌ、　ｓ、　Ｃｔ−およびＣ！−Ｃｌ
５）実施例３ ５０ｍ１のナスフラスコにｍ−ニトロベンズアルデヒド
（１，０２９ｇ１６．８１ｍｍｏｌ）　、２　　　（Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−フェノチアジン−１０−イルブチ
ル）アミノコエチル　アセトアセテート（２，８１０ｇ
、　６．８１ｍｍｏｌ）及びメチル　３−アミノクロト
ネート（８０８■、６．８１ｍｍｏｌ）を入れ、イソプ
ロパツール（１０ｍｌ）を加え、ジムロート冷却器を装
着し、２０時間加熱還流し、４５℃で４０時間攪拌した
。反応溶媒を減圧留去し、残渣（４，６１７ｇ　）をカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル−メ
タノール（９９：１））および〔シリカゲル、クロロホ
ルム−メタノール（９６：４））により分離精製し、橙
黄色粉末の標題の化合物を１．３７０　ｇ得た（収率３
１％）。
Ｉ　ＲＩ／ｊ：ｉｊ；　ｃｍ−’　：　　１６８０（Ｃ
＝Ｏ）、　１５２５（ＮＯ２）。
１３４５（ＮＯ，） ５．１７　（ＩＩＬｓ、　Ｃ４−Ｈ）。
４．１７　（２１），ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ、　　−ＣＯ
ｚＣＨｚＣＩＩｚＮ＜）。
３．９４　（２１），ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　＞ＮＣｌ１
ｚＣ１ｈＣＨｚＣＩｈ−）。
３．７０　（３Ｈ，ｓ、　ＣｔｌｓＣＯ−）。
２．６３　（２８，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＯｚＣＩ
ｌ、ＣＩｌ、Ｎ＜）。
２．６２　（２１），ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　＞ＮＣＨｚ
ＣＩｈＣＩ４．ＣＨｚ−）。
２．４２．２．３９　　（それぞれ３Ｈ＋　ｓ。
Ｃ２−およびＣｂ−ＣＨｓ）　。
２．２５　　（３８，ｓ、　　＞Ｎ−ＣＨ５）。
１．８８　　（２ｔｌ＋　　ｑｕｉｎｔ、、　　Ｊ＝１
７＋１ｚ＋＞ＮＣＨｚＣＨｔＣｆｌｔＣＨｚ−）　。
１．６４　　（２１（、ｑｕｉｎｔ、、　　Ｊ−７Ｈｚ
。
＞ＮＣＩｈＣＨｚＣＨｚＣｔｈ−） 得られた上記化合物（１，２７７ｇ−１，９９ｍｍｏｌ
）を２００−のナスフラスコに入れ、エタノール（５０
ｍ７）を加え、溶解後、フマール酸（２３１■、１．９
９ｍｍｏｌ）を加え、空冷管を装着し、室温下１．５時
間攪拌した０反応溶媒を減圧留去し、黄色粉末のフマル
酸塩を約１．５ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　！’：’ｘ　ｃｒａ−’　：　　３３５０（
Ｃｏｏｌ）＋　２５５０（−Ｎ”Ｈ−０，Ｃ）。
１６９０（Ｃ・Ｏ）、　１５２５（Ｎｏ□）、　１３４
５（Ｎｏ□）’１）−ＮＭＲδＤＭｓｏ−ａｈ： ４．１−４．０　（２１），−ＣＯｚＣＨｚＣＩＩ２Ｎ
＜）。
３．８６　（２１），ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　＞ＮＣ
１ｈＣＨ，ＣＨｔＣ）ｉ−）。
３．５４　　（３Ｈ，ｓ、ＣＴｏＣＯ−）。
２．７−２．６　　（２ｔｌ、　　−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ
，Ｎ＜）。
２．５−２．４　（２Ｈ，＞ＮＣＩｈＣｔｌ□ＣＨ２Ｃ
ｌ！□−）。
２．３０　（６ｔｌ、　ｓ、　Ｃｚ−およびＣ＊−ＣＨ
ｚ）。
２．２２　　（３Ｈ，ｓ、　　＞Ｎ−ＣＨ５）　。
１．８−１．４　（４Ｈ，＞ＮＣＨｚＣＩＩｚＣ１ｈＣ
Ｉｌ□−）。
実施例４〜１４ 第１表に示される構造式を有する化合物を、実施例１〜
３に記載の方法に準じて合成した。第１表には、合成し
た化合物の融点・性状およびその化合物の塩の性状を示
した。第２表には合成した化合物のＮＭＲおよびＩＲを
示した。ＮＭＲでは特に記載のない限り、ＣＤＣｌ３を
使用したときのデータである。
手続ネ甫正書（自発） 昭和６２年２月　６日 特許庁長官　殿　　　　　　　　　　　　　１）、事件
の表示 昭和６１年特許願第２５７６７３号 ２、発明の名称 ジヒドロピリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　株式会社　ミドリ十字 ４、代理人■５４１ 住所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニエーライフ
平野町４０６号 置　（０６）　２２７−１）５６ ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）明細書第９頁、第１４〜１５行の「ベンゾイミダ
ゾール」を「ペンズイミグゾール」に訂正する。
（２）　　明細書第９頁第１８行〜第１０頁第３行の「
ＡおよびＢで示されるアルキレン１）．などが挙げられ
る。」を「ＡおよびＢで示されるアルキレンとしてはＣ
２−／２のものが、アルケニレンとしてはＣ４−／２の
ものが好ましく、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、各
々エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１．２−
ジメチルエチレンおよびブテニレク集ンテニレンなどが
挙げられる。」に訂正する。
（３）明細書第１２頁第１）行〜下から２行までの〔反
応工程式−１〕を以下のように訂正する。
「〔反応工程式−１〕 （よＶ）　　」 （４）　　明細書第１３頁第５行の「酸性プロトン」を
「酸性プロトン」に訂正する。
（５）　　明細書第１３頁第１６行の「等モル螢」を「
２倍モル量」に訂正する。
（６）明細書第１３頁第１７行の「１〜２倍モル」を「
２〜２．５倍モル」に訂正する。
（７）　　明細書第１３頁第５行の「メタンスルホニル
プロライド」を「メタンスルホニルクロライド」に訂正
する。
（８）明細書第１４頁第４行の「無機塩基」の後に「ま
たは有機塩基」を加える。
（９）　　明細書第１４頁第６行の「しては、」の後に
「塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、」を加える。
（１０）明細書第１４頁第１４行の「＄げられる。」を
「＄げられ、有機塩基としてはトリエチルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。」
に訂正する。
（１））明細書第１４頁第１５行のｒ　（Ｖｌ）　Ｊを
「（■）」に訂正する。
（１２）明細書第２０頁第１２行の に訂正する。
（１３）明細書第３１・３２頁、第３３・３４頁を別紙
のとおり訂正する。
（１４）明細書第３７・３８頁を別紙のとおり訂正する
。
（１５）明細書第４１・４２頁、第４３・４４頁、第４
５・４６頁を別紙のとおり訂正する。
（１６）明細書第４９・５０頁の第２表（８）の後に、
別紙１　（第２表（９））および別紙２（第２表０Ｇ）
）をを加入する。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿６は同一ま
    たは異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキ
    シアルキルを、Ｒ＿４およびＲ＿５は同一または異なっ
    て水素原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、
    アルキルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル
    スルフィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ
    、シアノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを
    （ただし、Ｒ＿４およびＲ＿５は同時に水素原子ではな
    い）、Ｘはビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を
    、ＡおよびＢはアルキレンまたはアルケニレンを、Ｒ＿
    ７およびＲ＿８は同一もしくは異なって水素原子、アル
    キル、アルケニル、アラルキル、アリール、複素環基ま
    たは隣接する窒素と共に複素環を形成してもよい、をそ
    れぞれ示す〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
    塩。
  2. （２）ＡまたはＢが炭素数が２〜１２個のアルキレンも
    しくはアルケニレンである特許請求の範囲第（１）項記
    載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
  3. （３）Ａがエチレンである特許請求の範囲第（１）項記
    載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
  4. （４）Ｘがアゾメチンである特許請求の範囲第（１）項
    記載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
  5. （５）Ｘがビニレンである特許請求の範囲第（１）項記
    載のジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。
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