JPH0529029B2 - - Google Patents
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Description
本発明は特定のジヒドロピリジン、特に2位に
結合した側鎖に水酸基またはオキソ置換基を有
し、抗虚血薬および降圧薬として、また合成中間
体として有用な特定の1,4−ジヒドロピリジン
に関する。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動
を低下させ、従つてこれらは虚血状態で細胞内カ
ルシウムの蓄積によつて起こると考えられる心筋
の収縮を遅延または防止することができる。虚血
に際しての過度のカルシウム流入は虚血性心筋を
さらにあやうくすると思われる他の不都合な作用
を多数もつている。これらにはATP産生のため
の酸素の効果的利用が低下すること、ミトコンド
リアによる脂肪酸の酸化が活性化されること、お
よび恐らく細胞壊死が促進されることが含まれ
る。従つて上記化合物は種々の心臓状態、たとえ
ば狭心症、心臓性不整脈、心臓発作および心臓肥
大の治療または予防に有用である。上記化合物は
カルシウムが血管組織の細胞に流入するのを阻止
しうするので血管拡張作用をもち、従つて降圧薬
として、また冠血管痙攣の治療にも有用である。 本発明によれば次式 〔式中Rは置換されていてもよいアリールまたは
ヘテロアリールであり;R1およびR2は互いに無
関係にC1−C4アルキルまたは2−メトキシエチ
ルであり;Yは−(CH2)o−(ここでnは2、3ま
たは4である)−CH2CH(CH3)−またはCH2
(CH3)2−である。〕 の新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体および
それらの薬剤学的に受容できる塩が提供される。 本明細書で用いられる“アリール”という語に
は非置換フエニル基、ならびにたとえば互いに無
関係にニトロ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4
アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、
およびシアノから選ばれる1個または2個の置換
基により置換されたフエニル基が含まれる。これ
には1−および2−ナフチル基も含まれる。 “ハロ”とはF、Cl、BrまたIを意味する。 本明細書中でRについて用いられる語“ヘテロ
アリール”は、置換されていてもよい芳香族複素
環残基を意味し、たとえばベンゾフラニル基;ベ
ンゾチエニル基;メチル、チオメチル、ハロもし
くはシアノによりモノ置換されていてもよいピリ
ジル基;キノリル基;ベンゾキサゾリル基;ベン
ゾチアゾリル基;フリル基;ピリミジニル基;チ
アゾリル基;2,1,3−ベンゾキサジアゾール
−4−イル基;2,1,3−ベンゾチアジアゾー
ル−4−イル基;およびハロもしくはC1−C4ア
ルキルによりモノ置換されていてもよいチエニル
基が含まれる。 3個以上の炭素原子を有するアルキル基および
アルコキシ基は直鎖または分枝鎖であつてよい。 RはハロおよびCF3から選ばれる置換基1個も
しくは2個により置換されたフエニル基であるか
または2−クロルピリド−3−イル基であること
が好ましい。Rは最も好ましくは2−クロルフエ
ニル基、2,3−ジクロフエニル基、2−クロル
−3−トリフルオルメチルフエニル基または2−
クロルピリド−3−イル基である。 好ましくはR1がCH3であり、R2がC2H5であ
か、あるいはR1がC2H5でありR2がCH3である。
最も好ましくはR1でCH3であり、R2がC2H5であ
る。 Yは好ましくは−(CH2)2−、−(CH2)4−、−
CH2CH(CH3)−または−CH2C(CH3)2−である。 1個または2個以上の不斉中心をもつ式()
の化合物は1対または2対以上の光学的対掌体と
して存在し、これらの対または個々の異性体は物
理的方法により、たとえば母体化合物または当業
者に明らかなそれらの適切な誘導体の分別結晶化
またはクロマトグラフイーにより分離することが
できる。本発明には分離された各対、およびそれ
らの混合物(ラセミ混合物として、または分離さ
れた光学活性異性体として)が含まれる。 本発明の化合物は下記のものを含む多数の経路
により製造することができる。 (1) Yが−(CH2)2−である式()の化合物は
下記により製造することができる。 閉環は一般にジヒドロピリジン()、カル
ボニルジイミダゾールおよびN−メチルモルホ
リンを適切な有機溶剤(たとえばテトラヒドロ
フラン)中で反応が完了するまで撹拌すること
により行われる。次いで生成物()を常法に
より採取することができる。次いで還元はオキ
サジン()を有機溶剤中の適切な還元剤で、
たとえばエタノール中の水素化ホウ素ナトリウ
ムで室温において、またテトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウムで約0℃におい
て還元することにより行うことができる。必要
ならば反応混合物を80℃にまで加熱して反応を
促進することができる。再び生成物を単離し、
常法により精製することができる。 式()の中間体も本発明の一部をなす。 式()の出発物質は既知の化合物である
か、あるいは先行技術と同様にして製造するこ
とができる。欧州特許出願公開第0100189号明
細書を参照されたい。代表的な方法は下記のと
おりである。 (2) Yが−CH2CH(CH3)−または−CH2C
(CH3)2−である化合物は下記により製造する
ことができる。 還元は一般にケトン()を有機溶剤中の適
切な還元剤で、たとえばエタノール中の水素化
ホウ素ナトリウムで室温において、あるいはテ
トラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウムで約0℃において還元することにより行わ
れる。必要ならば反応混合物を約80℃にまで加
熱して反応を促進することができる。生成物
(B)を次いで常法により単離することがで
きる。 メチルリチウムとの反応は一般に有機溶剤
(たとえばテトラヒドロフラン)中で−80〜0
℃において行われる。この場合も生成物(IC)
は常法により単離できる。 ケトン()は酸()から製造できる。こ
の方法は一般に酸()とカルボニルジイミダ
ゾールをたとえばジクロルメタン中で反応させ
てイミダゾリドを生成させることを伴うもので
ある。これと2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−4,6−ジオンをピリジンの存在下で
たとえばジクロルメタン中において反応させ、
次いでたとえば水性酢酸を用いて還流下に加水
分解することにより、上記ケトンが得られる。 ケトン()の抗虚血薬および降圧薬として
有用であり、これらの化合物およびそれらの薬
剤学的に受容できる塩は本発明の他の観点をな
す。 (3) Yは−(CH2)o−(ここでnは2、3または4
である)である化合物は次式の適宜な酸を還元
することによつて製造できる。 好ましい還元剤はボランであり、反応は一般
にテトラヒドロフラン中で行われる。0℃から
室温までの温度が通常適切であるが、必要な場
合には60℃までの加熱を行うこともできる。 出発物質()はハンチ合成により〔経路(1)
参照〕適宜4−置換されたアセトアセテートを
用いて製造することができる。 (4) Yが−(CH2)o−(ここでnは2、3または4
である)である化合物もアルキルエステル
()の還元により製造できる。 この還元は好ましくはメチルまたはエチルエ
ステルを用いて行われ、この場合好ましい還元
剤は水素化アルミニウムリチウムである。一般
にこの反応は適切な有機溶剤(たとえばテトラ
ヒドロフイラン)中でほぼ0℃から室温までの
温度で行われるが、必要な場合には60℃までの
加熱を行うこともできる。 出発物質()は式()の場合と同様にハ
ンチ合成により製造でき、nが4である場合、
後記の製造例に詳述されるように特定のアルキ
ン中間体を介する経路が用いられる。この経路
は下記のように図示することができる 水性鉱酸(たとえば水性ジオキサン中の
H2SO4)を用いた上記アルキンと水銀イオン
(たとえば硫酸第一水銀から誘導されたもの)
との反応は、ケトン()に至る代替経路であ
る。一般にこの反応に中程度の加熱により、た
とえば50〜70℃で行われる。 式()および()の化合物が細胞化内への
カルシウムの移動を阻止する能力は、それらがイ
ンビトロで血管組織の収縮を低下させる効力によ
り示される。これはカリウムイオンの細胞外濃度
が高いことにより起こるカルシムの流入の結果で
ある。試験はらせん状に切断したラツト大動脈を
一端は固定し、他端は力変換器に接続した状態で
取付けることにより行われる。2.5mM・Ca2+お
よび5、9mM・K を含む生理食塩液の浴に組
織を浸漬する。塩化カリウムをピペツトで浴に添
加して45mMの最終K 濃度となす、生じた組織
の収縮により起こる張力の変化を記録する。浴を
排液し、新たな食塩液と入れかえ、45分後に特定
の被験化合物が食塩液中に存在した状態で試験を
繰返す。応答を50%低下させるのに必要な化合物
の濃度(IC50)を記録する。 これらの化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラ
ツトまたは腎性高血圧イヌにおいて経口投与後に
血圧の降下を測定することによつて評価される。 心臓の状態および高血圧を治療または予防する
際にヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は平均的な成人患者(70Kg)に対して5〜100
mg/日、一般に10〜60mg/日であろう。従つて一
般的な成人患者について、個々の錠剤またはカプ
セル剤は一般に5、10または20mgの有効化合物を
薬剤学的に受容できる適切なビヒクルないしはキ
ヤリヤー中に含有するであろう。静脈内投与のた
めの用量は一般に必要に応じ1〜10mg/回の範囲
であろう。実際には医師が個々の患者に最適と思
われる実際の用量を決定するであろう。これは
個々の患者の年令、体重および反応に応じて変わ
ると考えられる。上記の用量は平均的な場合の一
例であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い
用量範囲が有益である個々の例もありうる。これ
らも本発明の範囲に含まれる。 ヒトに用いるためには、式()および()
の化合物を単独で投与することもできるが、一般
には意図する投与経路および標準的な製剤実務に
関して選ばれる製剤用キヤリヤーと混合して投与
されるであろう。たとえば、デンプンもしくは乳
糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単
独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は小卵状体(ovule)中に、また矯味矯臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁
剤の形で経口投与することができる。これらを非
経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に
注射することができる。非経口投与のためには、
他の物質、たとえば溶液を等張にするのに十分な
塩類またはグルコースを含有しうる無菌水溶液の
形で用いるのが最も良い。 従つて本発明の他の観点においては式()も
しくは()の化合物または薬剤学的に受容でき
るそれらの塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーからなる薬剤組成物が提供
される。 本発明には、医療、特にヒトにおける虚血性心
臓疾患、アンギナまたは高血圧の治療に用いれる
式()および()の化合物、またはそれらの
薬剤学的に受容できる塩も含まれる。 本発明は有効量の式()もしくは()の化
合物またはそれらの薬剤学的な受容できる塩、ま
たは上記の薬剤組成物を投与することよりなる。
虚血の有害な作用から心臓を保護する方法をも提
供する。 本発明には有効量の式()もしくは()の
化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、
または前記の薬剤組成物を投与することによりな
る、高血圧の治療法も含まれる。 薬剤として使用されるほかに式()の化合物
の多くは本発明者らの審査中の英国特許出願第
8414520号明細書(1984年6月7日出願)に記載
されるように有用な合成中間体であることが見出
された。その出願明細書には次式のジヒドロピリ
ジン系抗虚血薬および降圧薬が記載されている。 上記式中R、R1およびR2は本明細書において
定義されたものであり、Yは−(CH2)o−(ここで
nは2.3または4である)または−CH2CH(CH3)
−であり、Hetは隣接する酸素原子に炭素原子に
より結合した置換されていてもよい5員または6
員の芳香族複素環残基であり、この複素環残基は
自体置換されていてもよいベンゼン環に縮合して
いてもよい。“Het”の代表例は置換されていて
もよいピリミジニル基である。 一般に本発明の化合物を用いて式()の化合
物を製造することは次式により表わされる。 化合物()(i)強塩基(たとえばNaH) ―――――――――――――――→ (ii)Het・Q化合物() “Het”は先きに定義されたものであり、Qは
離脱する基、好ましくはClである。 下記の実施例により本発明を説明する。温度は
すべて℃による。 実施例 1 4−(2−クロルフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−2−(2−ヒドロキシエトキシメチル)
−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリジン テトラヒドロフラン中のボランの1M溶液(10
ml)をテトラヒドロフラン(20ml)中の2−{〔4
−(2−クロルフエニル)−3−エトキシカルボニ
ル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}酢酸
(2.0g、欧州特許出願公開第0100189号の製造例
4を参照されたい)の撹拌、氷冷された溶液に10
分間にわたつて滴加し、混合物を室温にまで昇温
させた。混合物を室温で3日間撹拌し、水(5
ml)で反応停止し、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残留する油をシリカゲル(10g)上でヘ
キサン+20→50%ジクロルメタンを、次いでジク
ロルメタン+0→1%メタノールを溶離剤として
用いるクロマトグラフイーにより精製した。適宜
な画分を合わせて蒸発させ、得られ油をヘキサン
から結晶化して表題の化合物(0.6g)を得た。
融点125〜130°。 ′H−n.m.r.(CDCl3、δ):7.0−7.65(5H、
m);5.48(1H、s);4.81(2H、s);4.12(2H、
q、F=7Hz);3.5−4.0(4H、m);3.65(3H、
s);2.38(3H、s)および1.21(3H、t、J=7
Hz)。 実施例 2 4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−2−(2−ヒドロキシエトキシ
メチル)−5−メトキシカルボニル−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン 2−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}酢酸(欧州特許出願公開第
0100189号明細書の例5を参照されたい)および
ボランを出発物質として用いて実施例1に記載の
方法により表題の化合物を製造した。 生成物は120−121°の融点を有していた。 元素分析(%): 実測値:C、54.30;H、5.49;N、3.13 C20H23Cl2NO6 理論値:C、54.06;H、5.22;N、3.15 実施例 3 (A) 7−(2,3−ジクロルフエニル)−8−エト
キシカルボニル−6−メトキシカルボニル−5
−メチル−3−オキソ−2,3,7,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−c〕−1,4−オキ
サジン テトラヒドロフラン(30ml)中の2−{〔4−
(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキシカ
ルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}酢酸(9.16g)、カルボニルジイミダゾ
ール(3.60g)およびN−メチルモルホリン
(3.5ml)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで
蒸発させた。残渣をジクルメタン中に入れ、こ
の溶液を2M塩酸、10%炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、Na2SOで乾燥させ、
蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して
表題の化合物(4.70g)を得た。 融点172〜173°。 元素分析: 実測値:C、53.27;H、4.27;3.15 C20H19Cl2NO6 理論値:C、53.27;H、4.44;N、3.27 (B) 4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エト
キシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエトキ
シメチル)−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン エタノール(100ml)中の水素化ホウ素ナト
リウム(1.52g)および7−(2,3−ジクロ
ルフエニル)−8−エトキシカルボニル−6−
メトキシカルボニル−5−メチル−3−オキソ
−2,3,7,9−テトラヒドロピリド〔1,
2−c〕−1,4−オキサジン(9.00g)の混
合物を室温で16時間撹拌し、次いで蒸発させ
た。残渣をジクロルメタン中に入れ、溶液を
水、2M塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルか
ら結晶化して表題の化合物(6.00g)を得た。
融点120〜121°。この物質は分光分析により、
実施例2の方法によつて得たものと同一である
ことが確認された。 実施例 4および5 下記の化合物を上記実施例A部およびB部の方
法と同様にして、対応する下記の出発物質から製
造した。
結合した側鎖に水酸基またはオキソ置換基を有
し、抗虚血薬および降圧薬として、また合成中間
体として有用な特定の1,4−ジヒドロピリジン
に関する。 本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動
を低下させ、従つてこれらは虚血状態で細胞内カ
ルシウムの蓄積によつて起こると考えられる心筋
の収縮を遅延または防止することができる。虚血
に際しての過度のカルシウム流入は虚血性心筋を
さらにあやうくすると思われる他の不都合な作用
を多数もつている。これらにはATP産生のため
の酸素の効果的利用が低下すること、ミトコンド
リアによる脂肪酸の酸化が活性化されること、お
よび恐らく細胞壊死が促進されることが含まれ
る。従つて上記化合物は種々の心臓状態、たとえ
ば狭心症、心臓性不整脈、心臓発作および心臓肥
大の治療または予防に有用である。上記化合物は
カルシウムが血管組織の細胞に流入するのを阻止
しうするので血管拡張作用をもち、従つて降圧薬
として、また冠血管痙攣の治療にも有用である。 本発明によれば次式 〔式中Rは置換されていてもよいアリールまたは
ヘテロアリールであり;R1およびR2は互いに無
関係にC1−C4アルキルまたは2−メトキシエチ
ルであり;Yは−(CH2)o−(ここでnは2、3ま
たは4である)−CH2CH(CH3)−またはCH2
(CH3)2−である。〕 の新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体および
それらの薬剤学的に受容できる塩が提供される。 本明細書で用いられる“アリール”という語に
は非置換フエニル基、ならびにたとえば互いに無
関係にニトロ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4
アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、
およびシアノから選ばれる1個または2個の置換
基により置換されたフエニル基が含まれる。これ
には1−および2−ナフチル基も含まれる。 “ハロ”とはF、Cl、BrまたIを意味する。 本明細書中でRについて用いられる語“ヘテロ
アリール”は、置換されていてもよい芳香族複素
環残基を意味し、たとえばベンゾフラニル基;ベ
ンゾチエニル基;メチル、チオメチル、ハロもし
くはシアノによりモノ置換されていてもよいピリ
ジル基;キノリル基;ベンゾキサゾリル基;ベン
ゾチアゾリル基;フリル基;ピリミジニル基;チ
アゾリル基;2,1,3−ベンゾキサジアゾール
−4−イル基;2,1,3−ベンゾチアジアゾー
ル−4−イル基;およびハロもしくはC1−C4ア
ルキルによりモノ置換されていてもよいチエニル
基が含まれる。 3個以上の炭素原子を有するアルキル基および
アルコキシ基は直鎖または分枝鎖であつてよい。 RはハロおよびCF3から選ばれる置換基1個も
しくは2個により置換されたフエニル基であるか
または2−クロルピリド−3−イル基であること
が好ましい。Rは最も好ましくは2−クロルフエ
ニル基、2,3−ジクロフエニル基、2−クロル
−3−トリフルオルメチルフエニル基または2−
クロルピリド−3−イル基である。 好ましくはR1がCH3であり、R2がC2H5であ
か、あるいはR1がC2H5でありR2がCH3である。
最も好ましくはR1でCH3であり、R2がC2H5であ
る。 Yは好ましくは−(CH2)2−、−(CH2)4−、−
CH2CH(CH3)−または−CH2C(CH3)2−である。 1個または2個以上の不斉中心をもつ式()
の化合物は1対または2対以上の光学的対掌体と
して存在し、これらの対または個々の異性体は物
理的方法により、たとえば母体化合物または当業
者に明らかなそれらの適切な誘導体の分別結晶化
またはクロマトグラフイーにより分離することが
できる。本発明には分離された各対、およびそれ
らの混合物(ラセミ混合物として、または分離さ
れた光学活性異性体として)が含まれる。 本発明の化合物は下記のものを含む多数の経路
により製造することができる。 (1) Yが−(CH2)2−である式()の化合物は
下記により製造することができる。 閉環は一般にジヒドロピリジン()、カル
ボニルジイミダゾールおよびN−メチルモルホ
リンを適切な有機溶剤(たとえばテトラヒドロ
フラン)中で反応が完了するまで撹拌すること
により行われる。次いで生成物()を常法に
より採取することができる。次いで還元はオキ
サジン()を有機溶剤中の適切な還元剤で、
たとえばエタノール中の水素化ホウ素ナトリウ
ムで室温において、またテトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウムで約0℃におい
て還元することにより行うことができる。必要
ならば反応混合物を80℃にまで加熱して反応を
促進することができる。再び生成物を単離し、
常法により精製することができる。 式()の中間体も本発明の一部をなす。 式()の出発物質は既知の化合物である
か、あるいは先行技術と同様にして製造するこ
とができる。欧州特許出願公開第0100189号明
細書を参照されたい。代表的な方法は下記のと
おりである。 (2) Yが−CH2CH(CH3)−または−CH2C
(CH3)2−である化合物は下記により製造する
ことができる。 還元は一般にケトン()を有機溶剤中の適
切な還元剤で、たとえばエタノール中の水素化
ホウ素ナトリウムで室温において、あるいはテ
トラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチ
ウムで約0℃において還元することにより行わ
れる。必要ならば反応混合物を約80℃にまで加
熱して反応を促進することができる。生成物
(B)を次いで常法により単離することがで
きる。 メチルリチウムとの反応は一般に有機溶剤
(たとえばテトラヒドロフラン)中で−80〜0
℃において行われる。この場合も生成物(IC)
は常法により単離できる。 ケトン()は酸()から製造できる。こ
の方法は一般に酸()とカルボニルジイミダ
ゾールをたとえばジクロルメタン中で反応させ
てイミダゾリドを生成させることを伴うもので
ある。これと2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−4,6−ジオンをピリジンの存在下で
たとえばジクロルメタン中において反応させ、
次いでたとえば水性酢酸を用いて還流下に加水
分解することにより、上記ケトンが得られる。 ケトン()の抗虚血薬および降圧薬として
有用であり、これらの化合物およびそれらの薬
剤学的に受容できる塩は本発明の他の観点をな
す。 (3) Yは−(CH2)o−(ここでnは2、3または4
である)である化合物は次式の適宜な酸を還元
することによつて製造できる。 好ましい還元剤はボランであり、反応は一般
にテトラヒドロフラン中で行われる。0℃から
室温までの温度が通常適切であるが、必要な場
合には60℃までの加熱を行うこともできる。 出発物質()はハンチ合成により〔経路(1)
参照〕適宜4−置換されたアセトアセテートを
用いて製造することができる。 (4) Yが−(CH2)o−(ここでnは2、3または4
である)である化合物もアルキルエステル
()の還元により製造できる。 この還元は好ましくはメチルまたはエチルエ
ステルを用いて行われ、この場合好ましい還元
剤は水素化アルミニウムリチウムである。一般
にこの反応は適切な有機溶剤(たとえばテトラ
ヒドロフイラン)中でほぼ0℃から室温までの
温度で行われるが、必要な場合には60℃までの
加熱を行うこともできる。 出発物質()は式()の場合と同様にハ
ンチ合成により製造でき、nが4である場合、
後記の製造例に詳述されるように特定のアルキ
ン中間体を介する経路が用いられる。この経路
は下記のように図示することができる 水性鉱酸(たとえば水性ジオキサン中の
H2SO4)を用いた上記アルキンと水銀イオン
(たとえば硫酸第一水銀から誘導されたもの)
との反応は、ケトン()に至る代替経路であ
る。一般にこの反応に中程度の加熱により、た
とえば50〜70℃で行われる。 式()および()の化合物が細胞化内への
カルシウムの移動を阻止する能力は、それらがイ
ンビトロで血管組織の収縮を低下させる効力によ
り示される。これはカリウムイオンの細胞外濃度
が高いことにより起こるカルシムの流入の結果で
ある。試験はらせん状に切断したラツト大動脈を
一端は固定し、他端は力変換器に接続した状態で
取付けることにより行われる。2.5mM・Ca2+お
よび5、9mM・K を含む生理食塩液の浴に組
織を浸漬する。塩化カリウムをピペツトで浴に添
加して45mMの最終K 濃度となす、生じた組織
の収縮により起こる張力の変化を記録する。浴を
排液し、新たな食塩液と入れかえ、45分後に特定
の被験化合物が食塩液中に存在した状態で試験を
繰返す。応答を50%低下させるのに必要な化合物
の濃度(IC50)を記録する。 これらの化合物の降圧活性は、自発性高血圧ラ
ツトまたは腎性高血圧イヌにおいて経口投与後に
血圧の降下を測定することによつて評価される。 心臓の状態および高血圧を治療または予防する
際にヒトに投与するためには、本化合物の経口用
量は平均的な成人患者(70Kg)に対して5〜100
mg/日、一般に10〜60mg/日であろう。従つて一
般的な成人患者について、個々の錠剤またはカプ
セル剤は一般に5、10または20mgの有効化合物を
薬剤学的に受容できる適切なビヒクルないしはキ
ヤリヤー中に含有するであろう。静脈内投与のた
めの用量は一般に必要に応じ1〜10mg/回の範囲
であろう。実際には医師が個々の患者に最適と思
われる実際の用量を決定するであろう。これは
個々の患者の年令、体重および反応に応じて変わ
ると考えられる。上記の用量は平均的な場合の一
例であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い
用量範囲が有益である個々の例もありうる。これ
らも本発明の範囲に含まれる。 ヒトに用いるためには、式()および()
の化合物を単独で投与することもできるが、一般
には意図する投与経路および標準的な製剤実務に
関して選ばれる製剤用キヤリヤーと混合して投与
されるであろう。たとえば、デンプンもしくは乳
糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単
独のもしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は小卵状体(ovule)中に、また矯味矯臭剤もし
くは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁
剤の形で経口投与することができる。これらを非
経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に
注射することができる。非経口投与のためには、
他の物質、たとえば溶液を等張にするのに十分な
塩類またはグルコースを含有しうる無菌水溶液の
形で用いるのが最も良い。 従つて本発明の他の観点においては式()も
しくは()の化合物または薬剤学的に受容でき
るそれらの塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキヤリヤーからなる薬剤組成物が提供
される。 本発明には、医療、特にヒトにおける虚血性心
臓疾患、アンギナまたは高血圧の治療に用いれる
式()および()の化合物、またはそれらの
薬剤学的に受容できる塩も含まれる。 本発明は有効量の式()もしくは()の化
合物またはそれらの薬剤学的な受容できる塩、ま
たは上記の薬剤組成物を投与することよりなる。
虚血の有害な作用から心臓を保護する方法をも提
供する。 本発明には有効量の式()もしくは()の
化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる塩、
または前記の薬剤組成物を投与することによりな
る、高血圧の治療法も含まれる。 薬剤として使用されるほかに式()の化合物
の多くは本発明者らの審査中の英国特許出願第
8414520号明細書(1984年6月7日出願)に記載
されるように有用な合成中間体であることが見出
された。その出願明細書には次式のジヒドロピリ
ジン系抗虚血薬および降圧薬が記載されている。 上記式中R、R1およびR2は本明細書において
定義されたものであり、Yは−(CH2)o−(ここで
nは2.3または4である)または−CH2CH(CH3)
−であり、Hetは隣接する酸素原子に炭素原子に
より結合した置換されていてもよい5員または6
員の芳香族複素環残基であり、この複素環残基は
自体置換されていてもよいベンゼン環に縮合して
いてもよい。“Het”の代表例は置換されていて
もよいピリミジニル基である。 一般に本発明の化合物を用いて式()の化合
物を製造することは次式により表わされる。 化合物()(i)強塩基(たとえばNaH) ―――――――――――――――→ (ii)Het・Q化合物() “Het”は先きに定義されたものであり、Qは
離脱する基、好ましくはClである。 下記の実施例により本発明を説明する。温度は
すべて℃による。 実施例 1 4−(2−クロルフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−2−(2−ヒドロキシエトキシメチル)
−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリジン テトラヒドロフラン中のボランの1M溶液(10
ml)をテトラヒドロフラン(20ml)中の2−{〔4
−(2−クロルフエニル)−3−エトキシカルボニ
ル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,
4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}酢酸
(2.0g、欧州特許出願公開第0100189号の製造例
4を参照されたい)の撹拌、氷冷された溶液に10
分間にわたつて滴加し、混合物を室温にまで昇温
させた。混合物を室温で3日間撹拌し、水(5
ml)で反応停止し、蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残留する油をシリカゲル(10g)上でヘ
キサン+20→50%ジクロルメタンを、次いでジク
ロルメタン+0→1%メタノールを溶離剤として
用いるクロマトグラフイーにより精製した。適宜
な画分を合わせて蒸発させ、得られ油をヘキサン
から結晶化して表題の化合物(0.6g)を得た。
融点125〜130°。 ′H−n.m.r.(CDCl3、δ):7.0−7.65(5H、
m);5.48(1H、s);4.81(2H、s);4.12(2H、
q、F=7Hz);3.5−4.0(4H、m);3.65(3H、
s);2.38(3H、s)および1.21(3H、t、J=7
Hz)。 実施例 2 4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−2−(2−ヒドロキシエトキシ
メチル)−5−メトキシカルボニル−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン 2−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}酢酸(欧州特許出願公開第
0100189号明細書の例5を参照されたい)および
ボランを出発物質として用いて実施例1に記載の
方法により表題の化合物を製造した。 生成物は120−121°の融点を有していた。 元素分析(%): 実測値:C、54.30;H、5.49;N、3.13 C20H23Cl2NO6 理論値:C、54.06;H、5.22;N、3.15 実施例 3 (A) 7−(2,3−ジクロルフエニル)−8−エト
キシカルボニル−6−メトキシカルボニル−5
−メチル−3−オキソ−2,3,7,9−テト
ラヒドロピリド〔1,2−c〕−1,4−オキ
サジン テトラヒドロフラン(30ml)中の2−{〔4−
(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキシカ
ルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}酢酸(9.16g)、カルボニルジイミダゾ
ール(3.60g)およびN−メチルモルホリン
(3.5ml)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで
蒸発させた。残渣をジクルメタン中に入れ、こ
の溶液を2M塩酸、10%炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、Na2SOで乾燥させ、
蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶して
表題の化合物(4.70g)を得た。 融点172〜173°。 元素分析: 実測値:C、53.27;H、4.27;3.15 C20H19Cl2NO6 理論値:C、53.27;H、4.44;N、3.27 (B) 4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エト
キシカルボニル−2−(2−ヒドロキシエトキ
シメチル)−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリジン エタノール(100ml)中の水素化ホウ素ナト
リウム(1.52g)および7−(2,3−ジクロ
ルフエニル)−8−エトキシカルボニル−6−
メトキシカルボニル−5−メチル−3−オキソ
−2,3,7,9−テトラヒドロピリド〔1,
2−c〕−1,4−オキサジン(9.00g)の混
合物を室温で16時間撹拌し、次いで蒸発させ
た。残渣をジクロルメタン中に入れ、溶液を
水、2M塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルか
ら結晶化して表題の化合物(6.00g)を得た。
融点120〜121°。この物質は分光分析により、
実施例2の方法によつて得たものと同一である
ことが確認された。 実施例 4および5 下記の化合物を上記実施例A部およびB部の方
法と同様にして、対応する下記の出発物質から製
造した。
【表】
置換された酢酸系の出発物質、すなわち2−
{〔4−(2−クロル−3−トリフルオルメチルフ
エニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リド−2−イル〕メトキシ}酢酸(融点168℃〜
70°)およびその4−(2−クロルピリド−3−イ
ル)同族体(泡状物として単離)は欧州特許出願
公開第0100189号明細書の例4の方法と同様にし
て製造された。これらをそのまま使用した。 実施例 6 (A) 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2
−イル〕メトキシ}アセトンジクロルメタン
(400ml)中のカルボニルジイミダゾール(8.00
g)および2−{〔4−(2,3−ジクロルフエ
ニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリド−2−イル〕メトキシ}酢酸(20.00g)
の溶液を室温で窒素下に2時間撹拌し、次いで
ジクロルメタン中のピリジン(3.60g)および
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,
6−ジオン(6.50g)の溶液に5分間にわたつ
て添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、氷
冷した2.5M塩酸および飽和ブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣を水(300ml)および酢酸(150ml)に
溶解し、5時間還流した。混合物を蒸発させ、
ジエチルエーテル(800ml)と10%炭酸ナトリ
ウム水溶液の間で分配した。エーテル溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣
を“キーゼルゲル(Kieselgel)60−H”(商
標)シリカ(50g)上でジクロルメタン中の30
%ヘキサンを用いてクロマトグラフイー処理し
た。純生成物を含有する画分を蒸発させて表題
の化合物(6.5g)を得た。融点117〜119°。 元素分析(%): 実測値:C、55.41;H、5.17;N、3.46 C21H23Cl2NO6 理論値:C、55.27;H、5.08;N、3.07 (B) 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2
−イル〕メトキシ}プロパン−2−オール エタノール(40ml)中の1−{〔4−(2,3
−ジクロルフエニル)−3−エトキシカルボニ
ル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキ
シ}アセトン(0.46g)および水素化ホウ素ナ
トリウム(0.10g)の溶液を室温で5時間撹拌
した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
解し、3回水洗した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテル/ヘキサンから結晶化して表題の化合物
(0.20g)を得た。融点110〜113°。 元素分析(%): 実測値:C、55.01;H、5.36;N、3.09 C21H25Cl2NO6 理論値:C、55.03;H、5.50;N、3.06 実施例 7 1−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エ
トキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}アセトン 水(20ml)およびジオキサン(20ml)の混合物
中の1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}−2−プロピン(1.06g)〔製造例
3参照〕、硫酸第一水銀(0.10g)および濃硫酸
(0.2ml)の溶液を60°で2時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣をエーテルと水の間で分配し、有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、て表
題の化合物(0.93g)を得た。融点119〜121°。
この物質は分光分析により実施例6(A)の生成物と
同一であることが確認された。 実施例 8 4−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エ
トキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}−1−ヒドロキシブタン テトラヒドロフラン(10ml)中の4−{〔4−
(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}
ブタン酸メチル(0.50g)の溶液を、テトラヒド
ロフラン(25ml)中の水素化アルミニウムリチウ
ム(76mg)の撹拌され、氷冷された懸濁液に10分
間にわたつて滴加した。混合物を0°で70分間撹拌
し、過剰の氷水に注入することにより反応を停止
し、酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離
し、有機層を2回水洗し、乾燥させ(硫酸マグネ
シウム)、蒸発させた。残渣をシリカ(7g)上
でジクロルメタン+0→20%(v/v)酢酸エチ
ルを溶離剤として用いるクロマトグラフイーによ
り精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、残
渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して表題
の化合物(0.28g)を得た。融点103〜104°。 元素分析(%): 実測値:C、55.82;H、5.77;N、3.34 C22H27Cl2NO6 理論値:C、55.93;H、5.72;N、2.97 実施例 9 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}−2−ヒドロキシ−2−メチ
ルプロパン.1/2水化物 エーテル中の1.6Mメチルリチウム溶液(1.3
ml)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の1−
{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}アセトン(0.46g)(実施例6参照)の溶
液に撹拌下に5分間にわたつて、イソプロパノー
ル/固体二酸化炭素浴中で冷却しながら滴加し
た。混合物を冷却しながら30分間撹拌し、0°にま
で昇温させ、次いで0°で20分間撹拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入するこ
とにより反応を停止し、酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣をSiO2(6g)上でトルエ
ン+0→50%(v/v)酢酸エチルを溶離剤とし
て用いるクロマトグラフイーにより精製した。適
宜な画分を合わせて蒸発させ、残渣をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して表題の化合物(0.14
g)を得た。融点142−143°。 元素分析(%): 実測値:C、55.12;H、5.64;N、2.91 C22H25Cl2NO6.0.5H2O 理論値:C、55.11;H、5.43;N、2.92 実施例 10 この例は実施例1の生成物を合成中間体として
使用することにつき説明するものであり、本出願
人の英国特許出願第8414520号明細書の例1と同
様である。4−(2−クロルフエニル)−3−エト
キシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−
メチル−2−〔2−(2−ピリミジニルオキシ)エ
トキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン 水素化ナトリウム(油中の80重量%分散液90
mg)をテトラヒドロフラン(20ml)中の4−(2
−クロルフエニル)−3−エトキシカルボニル−
2−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−3−メト
キシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン(0.60g)の溶液に添加し、混合物を室
温で45分間撹拌し、次いで2−クロルピリミジン
(0.17g)で処理した。混合物を室温で3日間撹
拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、
溶液を2M塩酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、お
よびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶
化して表題の化合物(90mg)を得た。融点101°。 元素分析(%): 実測値:C、58.77;H、5.52;N、8.50 C24H26ClN3O6 理論値:C、59.07;H、5.37;N、8.61 下記の製造例は特定の出発物質の製造につき説
明するものである。温度はすべて℃による。 製造例 1 4−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}ブタン酸メチル ジオキサン(30ml)中の4−{〔4−(2,3−
ジクロルフエニル)−3−エトキシカルボニル−
5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}ブチン(2)
酸メチル(1.00g)の溶液を1気圧(1.0333Kg・
cm-2)の水素下に室温で硫酸バリウム上の5%パ
ラジウムの存在下に撹拌した。水素の取込みが停
止した時点で混合物を過し、蒸発させた。残渣
をシリカ(6g)上でトルエン+0→50%酢酸エ
チルを溶離剤として用いるクロマトグラフイーに
より精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、
残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表
題の化合物(0.40g)を得た。融点78−80°。 元素分析(%): 実測値:C、55.32;H、5.42;N、2.80 C23H27Cl2NO7 理論値:C、55.42;H、5.42;N、2.81 製造例 2 4−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}ブチン(2)酸メチル ヘキサン中の1.6M・n−ブチルリチウム溶液
(45ml)を、テトラヒドロフラン(1)中の1
−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}−2−プロピン(132g)の溶液に、温度を
−40°以下に保ちながら滴加した。混合物を−60゜
で2時間撹拌し、次いで二酸化炭素ガスをアセト
ン/固体二酸化炭素浴中で冷却しながら溶液に30
分間導通した。二酸化炭素ガスの導通を続ける間
に混合物を0°にまで昇温させ、次いでこれを水
(1)により反応停止させ、層を分離した。水
層をエーテル(500ml)中に抽出し、有機層を合
わせて水洗し、ジクロルメタンで希釈し、1M塩
酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残渣をメタノールと共に摩砕し、得られ
た固体を採取し、冷(−20°)メタノールで洗浄
し、乾燥させて、4−{〔4−(2,3−ジクロル
フエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メト
キシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリド−2−イル〕メトキシ}ブチン(2)酸(83.7
g)を得た。融点150〜152°。 メタノール(100ml)中のこの粗製の酸(14g)
および濃塩酸(1ml)の混合物を還流下に2時間
加熱し、50mlの容積に濃縮し、水(140ml)およ
びクロロホルム(140ml)で希釈した。層を分離
し、有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発
させた。残渣を熱メタノールと共に摩砕し、冷却
後に生じた固体を採取し、メタノールで洗浄し、
乾燥させて、表題のエステル(9.0g)を得た。
融点111−113°。 製造例 3 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}−2−プロピン ピペリジン(2.4g)をイソプロパノール(600
ml)中の4−(プロピル(2)−オキシ)アセト酢酸
エチル(63g)および2,3−ジクロルベンズア
ルデヒド(60g)の混合物に撹拌下に10分間にわ
たつて滴加し、混合物を室温で24時間撹拌した。
次いで混合物を3−アミノクロトン酸メチル(39
g)で処理し、室温で4日間撹拌し、蒸発させ
た。残留する油をメタノール(300ml)に溶解し、
溶液を−20°に2日間保持した。得られた固体を
採取し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させて表題
の化合物(29.5g)を得た。融点104−105°。こ
れをこのまま使用した。 製造例 4 4−(プロピル−(2)−オキシ)アセト酢酸エチ
ル ClCH2COCH2COOC2H5+CH≡C.CH2OHNaH ―――→ THF.CH≡C.CH2OCH2COCH2COOC2H5 テトラヒドロフラン(200ml)中の4−クロル
アセト酢酸エチル(294g)の溶液を3時間にわ
たつて、テトラヒドロフラン(500ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の80%分散液150g)の撹
拌され、氷冷された懸濁液に、反応温度が20°
に保たれる速度で添加した。次いでテトラヒドロ
フラン(200ml)中のプロピン(2)−オール(100
g)の溶液を2時間にわたつて上記混合物に撹拌
および氷冷下に、反応温度が決して+25°を越え
ない速度で添加した。次いで混合物を室温で16時
間撹拌し、2M塩酸(900ml)に注入し、層を分離
した。有機層を蒸発させ、得られた油を分液ろう
と中で鉱油から分離した。赤色の油をジクロルメ
タン中に入れ、得られた溶液を数回水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合
物(313g)を黒色の油として得た。これをその
まま製造例3に用いた。
{〔4−(2−クロル−3−トリフルオルメチルフ
エニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロピ
リド−2−イル〕メトキシ}酢酸(融点168℃〜
70°)およびその4−(2−クロルピリド−3−イ
ル)同族体(泡状物として単離)は欧州特許出願
公開第0100189号明細書の例4の方法と同様にし
て製造された。これらをそのまま使用した。 実施例 6 (A) 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2
−イル〕メトキシ}アセトンジクロルメタン
(400ml)中のカルボニルジイミダゾール(8.00
g)および2−{〔4−(2,3−ジクロルフエ
ニル)−3−エトキシカルボニル−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリド−2−イル〕メトキシ}酢酸(20.00g)
の溶液を室温で窒素下に2時間撹拌し、次いで
ジクロルメタン中のピリジン(3.60g)および
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,
6−ジオン(6.50g)の溶液に5分間にわたつ
て添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、氷
冷した2.5M塩酸および飽和ブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残渣を水(300ml)および酢酸(150ml)に
溶解し、5時間還流した。混合物を蒸発させ、
ジエチルエーテル(800ml)と10%炭酸ナトリ
ウム水溶液の間で分配した。エーテル溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣
を“キーゼルゲル(Kieselgel)60−H”(商
標)シリカ(50g)上でジクロルメタン中の30
%ヘキサンを用いてクロマトグラフイー処理し
た。純生成物を含有する画分を蒸発させて表題
の化合物(6.5g)を得た。融点117〜119°。 元素分析(%): 実測値:C、55.41;H、5.17;N、3.46 C21H23Cl2NO6 理論値:C、55.27;H、5.08;N、3.07 (B) 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニ
ル−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2
−イル〕メトキシ}プロパン−2−オール エタノール(40ml)中の1−{〔4−(2,3
−ジクロルフエニル)−3−エトキシカルボニ
ル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキ
シ}アセトン(0.46g)および水素化ホウ素ナ
トリウム(0.10g)の溶液を室温で5時間撹拌
した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶
解し、3回水洗した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテル/ヘキサンから結晶化して表題の化合物
(0.20g)を得た。融点110〜113°。 元素分析(%): 実測値:C、55.01;H、5.36;N、3.09 C21H25Cl2NO6 理論値:C、55.03;H、5.50;N、3.06 実施例 7 1−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エ
トキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}アセトン 水(20ml)およびジオキサン(20ml)の混合物
中の1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3
−エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}−2−プロピン(1.06g)〔製造例
3参照〕、硫酸第一水銀(0.10g)および濃硫酸
(0.2ml)の溶液を60°で2時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣をエーテルと水の間で分配し、有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、て表
題の化合物(0.93g)を得た。融点119〜121°。
この物質は分光分析により実施例6(A)の生成物と
同一であることが確認された。 実施例 8 4−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エ
トキシカルボニル−5−メトキシカルボニル−
6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−イ
ル〕メトキシ}−1−ヒドロキシブタン テトラヒドロフラン(10ml)中の4−{〔4−
(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキシカル
ボニル−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}
ブタン酸メチル(0.50g)の溶液を、テトラヒド
ロフラン(25ml)中の水素化アルミニウムリチウ
ム(76mg)の撹拌され、氷冷された懸濁液に10分
間にわたつて滴加した。混合物を0°で70分間撹拌
し、過剰の氷水に注入することにより反応を停止
し、酢酸エチルと水の間で分配した。層を分離
し、有機層を2回水洗し、乾燥させ(硫酸マグネ
シウム)、蒸発させた。残渣をシリカ(7g)上
でジクロルメタン+0→20%(v/v)酢酸エチ
ルを溶離剤として用いるクロマトグラフイーによ
り精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、残
渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して表題
の化合物(0.28g)を得た。融点103〜104°。 元素分析(%): 実測値:C、55.82;H、5.77;N、3.34 C22H27Cl2NO6 理論値:C、55.93;H、5.72;N、2.97 実施例 9 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}−2−ヒドロキシ−2−メチ
ルプロパン.1/2水化物 エーテル中の1.6Mメチルリチウム溶液(1.3
ml)を、テトラヒドロフラン(30ml)中の1−
{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}アセトン(0.46g)(実施例6参照)の溶
液に撹拌下に5分間にわたつて、イソプロパノー
ル/固体二酸化炭素浴中で冷却しながら滴加し
た。混合物を冷却しながら30分間撹拌し、0°にま
で昇温させ、次いで0°で20分間撹拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入するこ
とにより反応を停止し、酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発させた。残渣をSiO2(6g)上でトルエ
ン+0→50%(v/v)酢酸エチルを溶離剤とし
て用いるクロマトグラフイーにより精製した。適
宜な画分を合わせて蒸発させ、残渣をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して表題の化合物(0.14
g)を得た。融点142−143°。 元素分析(%): 実測値:C、55.12;H、5.64;N、2.91 C22H25Cl2NO6.0.5H2O 理論値:C、55.11;H、5.43;N、2.92 実施例 10 この例は実施例1の生成物を合成中間体として
使用することにつき説明するものであり、本出願
人の英国特許出願第8414520号明細書の例1と同
様である。4−(2−クロルフエニル)−3−エト
キシカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−
メチル−2−〔2−(2−ピリミジニルオキシ)エ
トキシメチル〕−1,4−ジヒドロピリジン 水素化ナトリウム(油中の80重量%分散液90
mg)をテトラヒドロフラン(20ml)中の4−(2
−クロルフエニル)−3−エトキシカルボニル−
2−(2−ヒドロキシエトキシメチル)−3−メト
キシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン(0.60g)の溶液に添加し、混合物を室
温で45分間撹拌し、次いで2−クロルピリミジン
(0.17g)で処理した。混合物を室温で3日間撹
拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、
溶液を2M塩酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、お
よびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶
化して表題の化合物(90mg)を得た。融点101°。 元素分析(%): 実測値:C、58.77;H、5.52;N、8.50 C24H26ClN3O6 理論値:C、59.07;H、5.37;N、8.61 下記の製造例は特定の出発物質の製造につき説
明するものである。温度はすべて℃による。 製造例 1 4−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}ブタン酸メチル ジオキサン(30ml)中の4−{〔4−(2,3−
ジクロルフエニル)−3−エトキシカルボニル−
5−メトキシカルボニル−6−メチル−1,4−
ジヒドロピリド−2−イル〕メトキシ}ブチン(2)
酸メチル(1.00g)の溶液を1気圧(1.0333Kg・
cm-2)の水素下に室温で硫酸バリウム上の5%パ
ラジウムの存在下に撹拌した。水素の取込みが停
止した時点で混合物を過し、蒸発させた。残渣
をシリカ(6g)上でトルエン+0→50%酢酸エ
チルを溶離剤として用いるクロマトグラフイーに
より精製した。適宜な画分を合わせて蒸発させ、
残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して表
題の化合物(0.40g)を得た。融点78−80°。 元素分析(%): 実測値:C、55.32;H、5.42;N、2.80 C23H27Cl2NO7 理論値:C、55.42;H、5.42;N、2.81 製造例 2 4−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}ブチン(2)酸メチル ヘキサン中の1.6M・n−ブチルリチウム溶液
(45ml)を、テトラヒドロフラン(1)中の1
−{〔4−(2,3−ジクロフエニル)−3−エトキ
シカルボニル−5−メトキシカルボニル−6−メ
チル−1,4−ジヒドロピリド−2−イル〕メト
キシ}−2−プロピン(132g)の溶液に、温度を
−40°以下に保ちながら滴加した。混合物を−60゜
で2時間撹拌し、次いで二酸化炭素ガスをアセト
ン/固体二酸化炭素浴中で冷却しながら溶液に30
分間導通した。二酸化炭素ガスの導通を続ける間
に混合物を0°にまで昇温させ、次いでこれを水
(1)により反応停止させ、層を分離した。水
層をエーテル(500ml)中に抽出し、有機層を合
わせて水洗し、ジクロルメタンで希釈し、1M塩
酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残渣をメタノールと共に摩砕し、得られ
た固体を採取し、冷(−20°)メタノールで洗浄
し、乾燥させて、4−{〔4−(2,3−ジクロル
フエニル)−3−エトキシカルボニル−5−メト
キシカルボニル−6−メチル−1,4−ジヒドロ
ピリド−2−イル〕メトキシ}ブチン(2)酸(83.7
g)を得た。融点150〜152°。 メタノール(100ml)中のこの粗製の酸(14g)
および濃塩酸(1ml)の混合物を還流下に2時間
加熱し、50mlの容積に濃縮し、水(140ml)およ
びクロロホルム(140ml)で希釈した。層を分離
し、有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発
させた。残渣を熱メタノールと共に摩砕し、冷却
後に生じた固体を採取し、メタノールで洗浄し、
乾燥させて、表題のエステル(9.0g)を得た。
融点111−113°。 製造例 3 1−{〔4−(2,3−ジクロルフエニル)−3−
エトキシカルボニル−5−メトキシカルボニル
−6−メチル−1,4−ジヒドロピリド−2−
イル〕メトキシ}−2−プロピン ピペリジン(2.4g)をイソプロパノール(600
ml)中の4−(プロピル(2)−オキシ)アセト酢酸
エチル(63g)および2,3−ジクロルベンズア
ルデヒド(60g)の混合物に撹拌下に10分間にわ
たつて滴加し、混合物を室温で24時間撹拌した。
次いで混合物を3−アミノクロトン酸メチル(39
g)で処理し、室温で4日間撹拌し、蒸発させ
た。残留する油をメタノール(300ml)に溶解し、
溶液を−20°に2日間保持した。得られた固体を
採取し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させて表題
の化合物(29.5g)を得た。融点104−105°。こ
れをこのまま使用した。 製造例 4 4−(プロピル−(2)−オキシ)アセト酢酸エチ
ル ClCH2COCH2COOC2H5+CH≡C.CH2OHNaH ―――→ THF.CH≡C.CH2OCH2COCH2COOC2H5 テトラヒドロフラン(200ml)中の4−クロル
アセト酢酸エチル(294g)の溶液を3時間にわ
たつて、テトラヒドロフラン(500ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の80%分散液150g)の撹
拌され、氷冷された懸濁液に、反応温度が20°
に保たれる速度で添加した。次いでテトラヒドロ
フラン(200ml)中のプロピン(2)−オール(100
g)の溶液を2時間にわたつて上記混合物に撹拌
および氷冷下に、反応温度が決して+25°を越え
ない速度で添加した。次いで混合物を室温で16時
間撹拌し、2M塩酸(900ml)に注入し、層を分離
した。有機層を蒸発させ、得られた油を分液ろう
と中で鉱油から分離した。赤色の油をジクロルメ
タン中に入れ、得られた溶液を数回水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化合
物(313g)を黒色の油として得た。これをその
まま製造例3に用いた。
1 一般式
〔式中、Arは3−ニトロフエニル基又は2,3
−ジクロロフエニル基を示し、Aは炭素数2〜6
の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Rは
炭素数1〜6のアルコキシ基でモノ−置換される
ことのある炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を示し、R1は炭素数1〜4のアルキル
基を示す。〕 で表わされる1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−3−(アルコキシカルボニル又はアルコキシ
アルコキシカルボニル)−4−(置換フエニル)−
−ジクロロフエニル基を示し、Aは炭素数2〜6
の直鎖又は分枝鎖状のアルキレン基を示し、Rは
炭素数1〜6のアルコキシ基でモノ−置換される
ことのある炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状のア
ルキル基を示し、R1は炭素数1〜4のアルキル
基を示す。〕 で表わされる1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−3−(アルコキシカルボニル又はアルコキシ
アルコキシカルボニル)−4−(置換フエニル)−
Claims (1)
- 塩。 2 Rがハロゲン原子1または2個で置換された
フエニル基であるか、または2−クロロピリド−
3−イル基である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 3 Rが2−クロロフエニル基または2,3−ジ
クロロフエニル基である特許請求の範囲第2項記
載の化合物。 4 Rが2−クロロ−3−トリフルオロメチルフ
エニル基または2−クロロピリド−3−イル基で
ある特許請求の範囲第2項記載の化合物。 5 Yが−(CH2)2−、−(CH2)4−、−CH2CH
(CH3)−または−CH2C(CH3)2−である特許請求
の範囲第1項ないし第4項のいずれか1項記載の
化合物。 6 R1がメチル基であり、R2がエチル基である
特許請求の範囲第1項ないし第5項のいずれか1
項記載の化合物。
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