HU194172B - Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives - Google Patents
Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194172B HU194172B HU851778A HU177885A HU194172B HU 194172 B HU194172 B HU 194172B HU 851778 A HU851778 A HU 851778A HU 177885 A HU177885 A HU 177885A HU 194172 B HU194172 B HU 194172B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- sub
- compounds
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 *C1=C(*)NC(CI)=C(*)C1c1cccc(Cl)c1Cl Chemical compound *C1=C(*)NC(CI)=C(*)C1c1cccc(Cl)c1Cl 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
A találmány 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megelölve eljárás olyan 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyek a 2-es helyzetben kapcsolódó oldalláncban hidroxi- vagy oxocsoporttal vannak helyettesítve. Ezek a vegyületek antiischaemiás és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá közbenső termékekként is szolgálnak. Ezek a vegyületek antiischaemiás és vörnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A találmány kiterjed ilyen gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények csökkentik a kalcium mozgását a sejtekben és így alkalmasak arra, hogy késleltessék vagy megelőzzék a szívzsugorodást, amelyet valószínűleg a sejtközötti kalciumfelhalmozódás okoz a helyi vértelenség körülmőnyei között. Felesleges kalciumbeáramlás az ischaemia során további kedvezőtlen hatást válthat ki, amelyek ischaemiás myocardiumot idézhetnek elő. Ezek kevésbé hatásos oxigénfelhasználást okoznak az ATP termelésre, a mitochondriális zsírsavoxidáció számára és valószínűleg az elhalás (necrosis) elősegítésére. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók különböző szívrendellenességek, például angina pectoris, szívaritmia, szívinfarktus és szívnagyobbodás gyógyítására. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények értágító hatással is rendelkeznek, mivel gátolják a kalcium bejutását az éredényszövetek sejtjeibe és így vérnyomáscsökkentő szerekként, valamint szívérgörcs kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható 1,4-dihidro-piridin-származékok új vegyületek, és az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
R 2- és/vagy 3-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-halogén-pirid-3-il-csoport,
R* és R1 egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése -(CHj^- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, -CH2CH(CH3)- vagy -CHj C(CH3)j - csoport.
A „halogénatom” megjelölés F, Cl, Br vagy J atomra vonatkozik.
A 3 vagy több szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
R jelentése előnyösen 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport, továbbá 2-klór-3-trifluor-metil-fenil- vagy 2-klór-pirid-3-il-csoport.
R1 előnyösen CH3 és R2 előnyösen C2 Hs csoport Vagy Rl jelentése C2 H5 és R5 jelentése CH3 csoport.
Y jelentése előnyösen -(CH^-, -(CH2/4-,
-CH2 CH/CH3 - vagy -CH2 C/CH3 /2 - csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és Így egy vagy több enantiomerpár létezik. Dyen párok vagy egyes izomerek fizikai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy qz alapvegyületek vagy alkalmas származékaik ktomato'grafálásával választhatók szét a szakterületen ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárás egyaránt kiteljed az elkülönített párok, valamint ezek elegyei előállítására racém elegyként vagy az optikailag aktív izomer-formák szétválasztására is.
Az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok számos módszerrel előállíthatók. így például
1) olyan (I) általános képletű vegyületeket, amec lyekben Y jelentése -(CK2 )j - csoport, úgy állíthatunk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk, amely reakcióhoz, például karbonil-diimidazolt és N-metÚ-morfolint használunk, a keletkező (III) általános képletű vegyületet például NaBH*/ /C2H3OH-val redukáljuk, és így (IA) általános kép10 le tű termékhez jutunk. A folyamatot az A) reakciósor mutatia.
A cirklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű dihidropiridint karbonil-diimidazollal és N-metil-morfolinnal együtt keverjük alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban mindaddig, ameddig a reakció teljessé nem válik. A (III) általános képletű közbenső terméket ismert módon elkülönítjük. A (III) általános képletű oxazin redukálását megfelelő redukáló szerrel valamely szerves oldószerben végezzük, például nátrium-bór20 hidriddel etanolban szobahőmérsékleten, vagy litium-alumfaiumhidriddel tetrahidrofuránban 0 C körüli hőmérsékleten. Szükség esetén a reakcióelegyet egészen 80 °C-ig melegíthatjük annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a reakciót. A kapott terméket itt is elkülöníthetjük és hagyományos módszerekkel tisztft25 hatjuk.
A (III) általános képletű közbenső termékek előállítása szintén a találmány körébe tartozik.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert ολ vegyületek vagy a szakterületen ismert, például a JV 01.00.189 számú közzétett európai találmányi bejelentésben leírt módon előállíthatók. Egy jellegzetes módszert például az 1 a) reakciósor szemléltet, amely Hantzsch-szintézis néven ismert. Ennél a módszernél a kiindulási anyagokat metanolban visszafolyatás köz35 ben melegítik és a kapott vegyületet hidrolizálják, például 10%-os nátriurnhidroxid-oldattal, és a (II) általános képletnek megfelelő vegyületet kapják.
2) olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben Y jelentése -CH2CH(CH3)- vagy -CH2C(CH3)2- csoport, a B reakciósor által bemuta40 tott módon állítunk elő.
E változat szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet redukálunk, például NaBfL/CjHsOH eleggyel és így (IB) általános képletű vegyületeket kapunk. Abban az esetben pedig, ha a redukciót metil. _ -lítiummal végezzük, akkor (IC) általános képletű ve4* gyületekhez jutunk.
A redukciót jellegzetesen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű ketont megfelelő redukáló szerrel szerves oldószerben, például nátrium-bórhidriddel etanolban reagáltatjuk szobahőmérsékleten, vagy liticn um-alumíniumhidriddel végezzük a redukciót tetrahidrofurán oldószerben 0 C körüli hőmérsékleten. Szükség esetén a reakcióelegyet körülbelül 80 °C-ra melegíthetjük annak érdekében, hogy meggyorsítsuk a reakciót. A keletkező (IB) általános képletű terméket ezután hagyományos módon különíthetjük el.
A metil-litiummal való reakciót jellegzetesen valamely szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, -80 eC és 0 eC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A keletkező (IC) általános képletű vegyületet hagyományosa módon elkülöníthetjük.
A (IV) általános képletű ketonokat a (II) általános képletű savakból állíthatjuk elő. E módszer szerint a
194.172 (II) általános képletű savat karbonil-diimidazollal, például diklórmetánnal, reagáltatjuk és így Imidazolt állítunk elő. Ezt az imidazolt 2,2-dimetil-l 3-dioxán-4,6-dionnal reagáltatjuk piridin jelenlétében és például a diklór-metánban, ezt követően hidrolizáljuk, például vizes ecetsavval visszafolyatás közben és így a ketonokat kapjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek szintén hatásosak antiischaemiás és vérnyomáscsökkentő hatóanyagokként, így ezeket a vegyűleteket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használjuk.
3) olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyekben Y jelentése -(CH2/n- általános képletű csoport, e képletben n értéke 2,3 vagy 4 szám, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő(V) általános képletű savat redukáljuk.
Az előnyös redukáló szer a borán és a reakciót tetrahidrofuránban végezzük. A redukciót szokásosan 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban végezzükj általában! azonban a redukciót szükség esetén 60 °C-on hajtjuk végre a redukció meggyorsítása végett.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat Hantzsch-szintézissel állíthatjuk elő (la. reakciósor) megfelelő 4-helyettesített acetecetészter felhasználásával.
4) olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyekben Y jelentése -(CHj)_- általános képletű csoport, e képletben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VI) általános képletű alkil-észtert redukálunk.
A redukciót előnyösen úgy végezzük, hogy kiinduló anyagként metil- vagy etilésztert használunk és a redukcióhoz megfelelő redukáló szert, például litium-alumíniumhidridet alkalmazunk. A reakciót alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofurában, körülbelül 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre, de szükség esetén a reakcióelegyet 60 °C-ig melegíthetjük.
Jóllehet a (VI) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű vegyületek előállításánál említett Hantzsch-szintézissel előállíthatjuk, akkor ha n értéke 4, egy elfogadható út áll rendelkezésre bizonyos alkil-közbenső vegyületeken keresztül az alább ismertetésre kerülő előállításmódok szerint. Vázlatosan a folyamatot az lb) reakciósor szemlélteti. A kiindulási anyag Hantzsch-szintézissel állítható elő.
Az alkineknek merkuri-ionokkal (amelyek merkuri-szulfátból kaphatók) és vizes ásványi savval (például H2 SO4 -gyei vizes dioxánban) való reakciója egy alternatív út (IV) általános képletű ketonok előállítására. A reakciót rendszerint mérsékelt melegítéssel, például 50—70 °C-on vitelezzük ki.
Áz (I) és (IV) általános képletű vegyületeknek azt a képességét, hogy gátolni tudják a kalcium mozgását a sejtekben, az a hatásuk bizonyítja, hogy in vitro csökkentik a véredényszövetek összehúzódását, amely a nagy sejtenkfvüli káliumionkoncentráció okozta kalciumbeáramlásnak a következménye. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy patkány aortájából spirálisan kimetszett csíkokat egyik végükön rögzítünk, másik végüket pedig egy erőát'ilakítóhoz kapcsoljuk. A szöveteket olyan fiziológiás sóoldatba merítjük, amely kalciumionokat 2,5 millimólos koncentrációban és kál/ ciumionokat 5,9 millimólos koncentrációban tartalmaz. Ezután káliumklorid-oldatot adunk pipettával a fürdőhöz mindaddig, ameddig annak a koncentrációja a 45 millimólt el nem éri. A szövet keletkező összehúzódása által okozott feszültségváltozást mérjük. A fürdőt ezután leengedjük és újratöltjük olyan friss sóoldatta], amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. A folyamatot 45 perc elteltével megismételjük és az összehúzódást ismét méljük, majd meghatározzuk a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a reakció 50%-kal való csökkentéséhez szükséges (ICJ0)·
A találmány szerinti eljárással előhűtött vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását orális beadás után értékeljük ki olymódon, hogy méljük a vérnyomáscsökkenést spontán hipertenzív patkányoknál vagy renálisan hipertenzív kutyáknál.
Humángyógyászatban a szívbetegségek és a magas vérnyomás gyógyítására a vegyületek orális adagja általában 5 mg és 100 mg közötti tartományban mozog naponta 70 kg átlagsúlyú felnőtt beteg esetében. A napi adag előnyösen 10-60 mg.
A felnőtt beteg számára készített egyes tabletták vagy kapszulák 5,10 vagy 20 mg hatóanyagot tartalmaznak megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy vivőanyagban. Intravénás beadásra az adagok nagysága 1-10 mg egységenként kívánság szerint. A gyakorlatban a kezelőorvos határozza meg a mindékor szükséges mennyiséget, amely változik a beteg korától, súlyától és a gyógyszerrel szembeni reakciótól függően. Az említett adagok átlagértékek és így természetesen egyes esetekben kívánság szerint ezeknél kisebb vagy nagyobb adagok is alkalmazhatók.
Humán használatra az (I) általános képletű hatóanyagok beadhatók önmagukban is, általában azonban gyógyszerkészítmények alakjában kerülnek alkalmazásra, amelyek a hatóanyagok és a gyógyszerészeti vivőanyagok elegyei. A vivőanyagokat a beadás módjától függően gyógyszerészeti szabványok határozzák meg. így például orális beadásra alkalmas készítmények a tabletták, amelyek a hatóanyag mellett töltőanyagokat, így például keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, valamint kapszulák vagy ovulák, amelyek a hatóanyagot magukban vagy töltőanyagokkal együtt tartalmazzák, továbbá az elixírek vagy szuszpenzió, amelyek még illatosító és színezőanyagokat is magukban foglalnak. A hatóanyagok beadhatók parenterálisan is, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadásra a hatóanyagok olyan steril, vizes oldatok alakjában használhatók, amelyek más anyagokat, például elegendő sót glükózt tartalmaznak olyan oldatok készítésére, amelyek izotóniásak.
A találmány kiteljed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal vagy higitóanyaggal együtt tartalmazzák. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vivő- vagy higítóanyagokkal a gyógyszerkészítésnél szokásos módon összekeveijük.
Ezeket az (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyógyászatban különösen ischaemiás szívbetegségben, angina pectoris vagy magas vérnyomásban szenvedők kezelésére használjuk.
A gyógyszerkészítmények hatóanyagaként való alkalmazáson kivül az (I) általános képletű vegyűleteket felhasználjuk szintetikus közbenső termékekként is, ahogy a 84.14.520 számú nagy-britanniai találmányi bejelentésünkben leírtuk. Ebben a találmányi beje-31
194.172 lentésben olyan (VII) általános képletű dihidro-piridin származékokat ismertetünk antlischaemiás és antihipertenzív gyógyszerkészítmények.hatóanyagaiként, amelyekben R, R’ és RJ az itt megadott jelentésű, Y jelentése <CH2)a- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, vagy -CH2CH(CH3)képletű csoport és Hét jelentése adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos csoport, amely szénatomon keresztül kapcsolódik a szomszédos oxigénatomhoz, a heterociklusos gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, amely adott esetben maga is helyettesített. A „Hét” megjelölés előnyösen adott esetben helyettesített piritnidinil-csoport.
Általánosan a találmány szerinti vegyületek alkalmazását (VII) általános képletű vegyületek előállítására a következő egyenlet szemlélteti:
i) erős bázis (NaH) (1) kepletü vegyület ' „ Λ (Vili) képletű vegyület
«) Hét. O
A „Hét” megjelölés a fenti jelentéssel rendelkezik és O valamely lenasítható csoport, előnyösen Cl.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. A hőmérsékletértékeket C-ban adjuk meg.
1. példa
4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2,0 g (a 0100.189 számú európai találmányi bejelentés 4. előállításmódjában leírt módon előállított) 2- [4-(2-klór-fenil)-3•etoxi-karbonil-5-metoxi-karbon il-6-metil-l,4-dihidropirid-2-iljmetoxi -ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött kevert oldatához és utána az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékleten keveijük 3 napig, utána 5 ml vízzel hígítjuk és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves réteget MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék olajat kromatográfiásan tisztítjuk 10 g szilikagélen, az eluálást 20-50% diklór-metánt tartalmazó hexánnal, ezt követően pedig diklór-metán és 0—1% metanolt tartalmazó dUdór-metánnal végezzük. A megfelelő frakciókat kombináljuk és bepároljuk. A maradékot hexánból kikristályosítjuk és igy 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk termékként.
Op.: 125-130 C.
Ή-n.m.r. (CDC13, δ): 7,0-7,65 (5H, m); 5,48 (IH, s); 4,81 (2H, s); 4,12 (2H, q, J=7 Hz); 3,5-4,0 (4H, m); 3,65 (3H, s); 2,38 (3H, s) és 1,21 (3H, t, J=7 Hz).
2. példa
4-(23 -Diklór-fenil)-3 -etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin
Ezt a vegyületet az 1. példában leirt módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2- (4-(23-dUdór-fenil)-3-etoxl-karbonil- 5-metoxi-karbinil-ó-metil-l, 4-dihidropirid-2-il]-metoxi -ecetsavat használunk, amelyet a
01.00.189 számú európai találmányi bejelentés 5. előállításmódja szerint kapunk.
Op.: 120-121 °C.
Analízis :C2OH23Cl2NOe képletre talált: C 54,30; H 5,49; N 3,13% számított: C 54,06; H5.22; N3,15%.
3. példa (A)
7-(23-Diklór-fenil)-8-etoxi-karbonil-6-metoxi-karbonil -5 -met il-3 -oxo-2,3,7,9-tetrahidropiridof 1,2-c]-l ,4-oxazin
9,16 g 2- [4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-il ]-metoxi -ecetsav, 3,60 g karbonil-diimidazol és 3,5 ml Nmetil-morfolin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-metánba és az oldatot 2 mólos hidrogénklorid-oldattal, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, Na2 SO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és igy 4,70 g cím szerinti veeyületet kapunk.
Op.: 172-173 c.
Analizis:C2oHi9Cl2NO6 képletre talált: C 53,27; H4,27; N3,15% számított; C 53,27; H 4,44; N 3,27%.
(B)
4-(23-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2-(2-hidroxi-etoxi-metil)-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin
1,52 g nátrium-bórhidrid és 9,00 g 7-(2,3-diklór-fenil)-8-etoxl-karbonil-6-metoxi-karbonil -5-metil -3-oxo-2,3,7,9-tetrahidropirido[l,2-c]-l,4-oxazin lÓOml metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten keveijük 16 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, az oldatot vízzel 2 mólos hidrogénklorid-oldattal és vízzel mossuk, Na2S04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kikristályosítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 6,00 g mennyiségben.
Op.: 120-121 °C.
Az ilymódon előállított anyag spektroszkópiai vizsgálata azt mutatja, hogy a kapott tennék egyezik a 2. példa szerint előállított termékkel.
4. és 5. példa
A következő vegyületeket az előző példa (A) és (B) részében leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő (Vili) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokból.
| Példa- | Op. | Anaiizis% |
| szám R | fc) | (az elméleti zárójelben) C Η N |
| 4. 24dór-3-trifluór | 123-124 | 52,05 4,80 2,96 |
| -metil-fenil | (52,77 4,82 2,93) | |
| 5. 2-klór-pirid- | 76- 78 | 55,07 5,77 632 |
| -3-11 | (55,54 5,60 6,80) |
194.172
A helyettesített ecetsav kiindulási anyagokat, mégpedig a 2-U4-{2-klór-3-trifluor-metil-fenŰ)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-ó-metil-l, 4-dihidropiridin-2-ilj-metoxi] -ecetsavat, amelynek az olvadáspontja 168-170 °C, valamint a 4-(2-klór-pirid-3-il) analógját, amelyeket hab alakjában különítünk el, a 01.00.189 számú európai találmányi bejelentés 4. példájában lett módon állítjuk elő. Ezeket a vegyületeteket közvetlenül felhasználjuk.
6. példa (A) l-[[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-me toxi -ka rbonil -6-me til-1.4 -dihidropirid-2-il]-metoxi}-aceton
8,00 g karbonil-diimidazol és 20,00 g 2-^4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropirid-2-il]-metoxi}-ecetsav 400 ml diklórmetánnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat nitrogéngáz légkörben és az oldatot ezután hozzáadjuk 3,60 g piridin és 6,50 g 2,2-dimetil-1,3-dioxán-4,6-dión diklór-metánnal készített oldatához 5 perc leforgása alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 2 napig, utána egymás után mossuk jéggel hűtött 2,5 mólos hidrogénklorid-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljük. A maradékot oldjuk 300 ml vízben és 150 ml ecetsavban és 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot megosztjuk 800 ml dietil-éter és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (Kieselgel 60-H) kromatografáljuk, amelyhez. 50 g szilikagélt használunk, az eluálást pedig 30%-os diklór-metános hexánnal végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, igy 6,5 g cím szerinti terméket kapunk.
Op: 117-119 °C.
Analízis: C\, , Cl2 N06 képletre talált: C55,41; H5,17;N3,46% ' számított: C 55,27; H 5,08; N 3,07%.
-[(4-(2 3 -Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5 -metoxi-karbonil-6-rnetil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxÍ)-propan-2-ol
0,46 g l-{-[4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l, 4 -dihidropirid -2 il] -metοχβ-aceton és 0,10 g nátrium-bórhidrid 40 ml etanollal készített oldatát 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, maid az etil-acetátos oldatot vizzel háromszor mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán-elegyből kikristályosítjuk és így 0,20 g cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 110-113 °C.
Analízis: C21 H2 5G2NO6 képletre talált: C 55,01; H 5,36; N 3,09% számított: C 55,03; H 5,50; N 3,06%.
7. példa
-£[4-(2 3 -Diklór-fenil)-3 -etoxi -karbonil-5 5 -metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-il]-metoxi]-aceton
A folyamatot a C) reakciósor mutatja be.
1,06 g l-{[4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxll10 2-propin (3. előállításmód), 0,10g merkuri-szulfát és 0,2 ml tömény kénsav 20 ml víz és 20 ml dioxán elegyével készített oldatát 60 °C-on melegítjük 2 óra hosszat és utána bepároljuk. A maradékot megosztjuk éter és víz között, majd a szerves réteget telített, vij. zes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium0 szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 119-121 °C.
A kapott anyag spektroszkópiás vizsgálata azt mutatja, hogy egyezik a 6/A). példa szerinti termékkel.
8. példa [(4-(2 3 -Diklór-fenil)-3 -etoxi-karbonil-5 -metoxin- -karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid-2-iI]-metoxij-1-hidroxi-bután
A folyamatot a D) reakciósor szemlélteti.
0,50 g metil-4-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-met3Q oxi}-butanoát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 perc alatt, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 76 mg lítium-aluminiumhidrid 25 ml tetrahidrofuránnal készített és jéggel hűtött szuszpenfiójához. Az elegyet 0 °-on 70 percig keverjük, utána a reakciót leállítjuk olymódon, hogy feleslegben vett mennyiségű jeges vízbe öntjük, majd megosztjuk etilacetát és víz között. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízzel kétszer mossuk, MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan megtisztítjuk 7 g szilikagélen, az euálást diklór-metán és 0-20 etil-acetát elegyével végezzük.
a megfelelő frakciókat egyesítjük és betöményítjük, a maradékot pedig diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 103-104 °C.
Analízis: C22H27G2NO6 képletre Ae talált: C 55,82; H 5,77; N 3,34% számított. C 55,93; H 5,72; N 2,97%
9. példa i -f[4-(2 3 -Diklór-fenil)-3 -etoxi-karbonil-5 -metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropirid2-il]-metoxi}-2-hidroxi-2-me til propán
A folyamatot az E) reakciösor mutatja be. cc 13 ml 1,6 mólos éteres metil-ütium-oldatot 5 °° perc leforgása alatt, keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,46 g l-{[4-(23-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropirid-2-il]-metoxij-aceton (6. példa) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, miközben azt izopropanol/szilárd g0 széndiexid fürdőben hűtjük. Az elegyet hűtés közben percig keverjük, utána 0 eC-ra engedjük felmele-51
194.172 gedni és a keverést 0“C-on 20 percig folytatjuk. A reakciót leállítjuk olymódon, hogy az elegyet beleöntjük telített, vizes ammóniuin-klorid-oldatba és etilacetáttal extraháljuk azt. A szerves réteget vízzel mossuk, Na2 SO4 Felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot SiOi-ön kromatográfiásan tisztítjuk, amelyhez 6 g sziliciumdioxidot használunk. Az eluálást toulol és 0-50 tf/tf/. etil-acetát elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot ped:g diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ílyinódon 0,14 e cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 142-143’C.
Analízis: C22H2SCl2NO6.0,5 H2O talált: C 55,14; H5,64; N 2,91% számított: C 55,11; H5,43; N 2,92%
10. példa
Ebben a példában az 1. példa szerint előállított termék szintetikus közbenső termékként való alkalmazását mutatjuk be. Ez a 84.14.520 számú nagy-britanniai találmányi bejelentésünk 1. példájának felel meg.
4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-2-[2-(2-piiinúdinil-oxi)-etoxi-metil]-1,4-dihidropiridin mg nátrium-hidridet 80 súly%-os olajos diszperzió alakjában hozzáadunk 0,60 g 4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-2 (2-hidroxi-etoxi-metil)-3-metoxikarbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig és utána 0,17 g 2-klór-pirimidinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 napig és bepároljuk· A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot egymás után mossuk 2 mólos hidrogénklorid-oldattal, 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kikristályosítjuk és így 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 101 °C.
Analizis:C24H26aN3O6 képletre talált: C 58,77; H 5,52; N 8,50% számított: C 59,07; Η5β1; N8,61%
A következő előállításmódok, amelyeknél a hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg, egyes kiindulási anyagok előállítását mutatják be.
1. előáUításinód
Metil4-ft4-(2,3-diklór-fenll)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-me til-1,4-dihi dropirid-2-il]-metoxij-butanoát
A folyamatot az F) reakciósor szemlélteti.
1.00 g metil-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropirid-2-il]-metoxi} -but-2-ionát 30 ml dioxánnal készített oldatát hidrogéngáz légkörben (1,0333 kg cm'!) keveijük szobahőmérsékleten bárium-szulfátra felvitt 5%-os palládium-katalizátor jelenlétében. Amikor a hidrogénfelvétel megszűnik, az elegyet szüljük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 6 g sziliciumdioxidon, az azeluálást toluol és 0-50% etil-acetát elegyével végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, ilymódon 0,40 g cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 78 -80 °C.
Analízis: C2aH27Cl2NO7 képletre talált: C 55,32; H 5,42; N 2,80% számított: C 55,42; H 5,42; N 2,81%
2. előállításmód
Metil4-[[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxl-karbonil-5 -me toxi -karbonil-6-me til-1,4 -dihidropirid-2-il]-metoxi]-but-2-ionát
A folyamatot a G) reakciósor mutatja.
ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot cseppenként hozzáadunk 132 g l-{[4-(2,3-diklór-fenil>3 -etoxi-karbonil-5-me toxi-karbonil -6-ine til-1 ,4 -dihidropirid-2-il]-metoxi -2-propin 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához és aohőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. Az elegyet -60 °C-on keverjük 2 óra hosszat, utána széndioxidgázt vezetünk át az oldaton, amelyet aceton/szilárd széndioxid-eleggyel hötünk. Ezután a reakcióelegyet 0 C-ra engedjük felmelegedni és a széndioxidgáz hozzávezetését folytatjuk, majd a reakciót 1 liter víz hozzáadásával leállítjuk és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget 500 ml éterrel extraháljuk és a szerves rétegeket egyesítjük, utána vízzel mossuk, diklór-metánnal hígítjuk, 1 mólos hidrogénklorid-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanollal trituráljuk és a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagot hideg (-20 °C-os) metanollal mossuk és szárítjuk, így 83,7 g 4-([4-(2,3-díklór-feníI)-3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karboml-6-metil-l, 4 -dihidropirid-2-il] metoxi}-but-2-insavat kapunk.
Op.: 150-152 °C.
g ilymódon kapott nyers sav és 1 ml tömény hidrogénklorid 100 ml metanollal készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet 50 ml-re bepároljuk, majd 140 ml vízzel és 140 ml kloroformmal hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget vízzel mossuk, Na2 S04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró metanollal eldörzsöljük és hűtés után a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal mossuk és szárítjuk. Ilymódon 9,0 g cím szerinti észtert kapunk. Op.: 111-113 °C.
3. előállításmód
-{[4-(2,4-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-me til-1,4-dihi dropirid-2-ilj-metoxi}-2-propin
A folyamatot a H) reakciósor mutatja.
2,4 g piperidint 10 perc alatt cseppenként, keverés közben hozzáadunk 63 g etil4-(prop-2-inoxi)-acetoacetát és 60 g 23-diklór-benzaldehid 600 ml izopropanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 24 óra hosszat. Az elegyet ezután 39 g metil-3-amino-krotonáttal kezeljük, szobahőmérsékleten négy napig keveijük és bepároljuk. A maradék olajat 300 ml metanolban oldjuk és az oldatot -20 C-on tartjuk két napon keresztül. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. Ilymódon 29,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk.
Op.: 104-105 °C.
194.172
4. előiUitásmód
Etil-4 -(prop-2-inoxi )-acetoacetát A folyamatot a következő egyenlet szemlélteti.
ClCHj COCHi COOCí H, <HR3H2 OH^pCHsCCHj OCHj COCH2 C00C2 Hs
294 g 4-klór-acetoacetát 200 tnl tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 óra alatt keverés közben hozzáadjuk 150 g nátrium-hidrid 80%-os olajos diszperziójához 500 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióban olyan sebességgel hűtés közben, ho^y a reakcióhőmérséklet < 20 C maradjon. Ezután 100 g prop-2-inol 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 2 óra alatt a fenti elegyhez keverés közben jéggel való hűtés mellett olyan sebességgé^ hogy a reakcióhőmérséklet soha ne lépje túl a *25 C-ot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keveijük 16 óra hosszat, utána 900 ml 2 mólos hidrogénklorid-oldatba öntjük és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves réteget bepároljuk és a keletkező vörös színű olajat választó tölcsérben elválasztjuk az ásványolajtól. A vörös színű olajat felvesszük diklór-metánban és a keletkező oldatot vízzel néhányszor mossuk, Na2 S04 felett szárítjuk és bepároljuk, így 313 g cím szerinti vegyületet kapunk sötét olaj alakjában, amelyet közvetlenül felhasználunk a 3. előállításmódnál.
Claims (8)
1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, e képletben
R 2- éslvagy 3-helyzetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-halogén-pirid-3-il-csoport,
R* és R2 egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4 szám, -CH2CH(CH3)vagy -CH2C(CH3),- csoport, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, és R, R1 és R2 a fenti, egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyület, e képletekben R, R1 R1 és n jelentése a fenti és X hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, valamely redukálószerrel redukálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyekben Y jelentése -(CH2)j- csoport, míg R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű oxazint, amelyben g R, R’ és R2 jelentése a fenti, redukálószerrel redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására, amelyekben Y jelentése
-CH2CH(CH3)- csoport, míg R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletű vegyület - ahol
10 R, R1 és R2 jelentése a fenti — valamely redukálószerrel reagáltatunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Y jelentése -CILÍCHj),- csoport, és R, R1 és R2 a fenti, egv (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, metil-litium15 mal reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület esetében redukálószerként boránt használunk, és a (VI) általános képletű vegyület esetében reduká2Q lószerként lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium25 -bór-hidridet használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklói-fenil-csoport, és R1, R2 és Y az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ki30 indulási vegyületeket használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 2-klór-3-trifluor-metil-fenil- vagy 2-klór-pirid-3-il-csoport, és Rl, R2 és Y az 1. igénypontban _ megadott, azzal jellemezve, hogymeg35 felelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése -(CH2)j-, (CHj)4-, 40 -CH,CH(CH3)- vagy -CH2 C(CH3\ - csoport, és R, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
45 amelyekben R* metilcsoport és R2 etilcsoport, és R és Y az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10 db ábra
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412208A GB8412208D0 (en) | 1984-05-12 | 1984-05-12 | Quinolone inotropic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37756A HUT37756A (en) | 1986-02-28 |
| HU194172B true HU194172B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=10560892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851778A HU194172B (en) | 1984-05-12 | 1985-05-10 | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4654353A (hu) |
| EP (1) | EP0161917B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60246368A (hu) |
| KR (1) | KR880000131B1 (hu) |
| AT (1) | ATE50988T1 (hu) |
| AU (1) | AU554257B2 (hu) |
| CA (1) | CA1278573C (hu) |
| DD (1) | DD235867A5 (hu) |
| DE (1) | DE3576499D1 (hu) |
| DK (1) | DK162982C (hu) |
| ES (2) | ES8609252A1 (hu) |
| FI (1) | FI83308C (hu) |
| GB (1) | GB8412208D0 (hu) |
| GR (1) | GR851130B (hu) |
| HU (1) | HU194172B (hu) |
| IE (1) | IE57751B1 (hu) |
| IL (1) | IL75165A (hu) |
| NO (1) | NO851886L (hu) |
| NZ (1) | NZ212033A (hu) |
| PH (1) | PH20931A (hu) |
| PL (1) | PL253328A1 (hu) |
| PT (1) | PT80427B (hu) |
| SU (1) | SU1417795A3 (hu) |
| YU (1) | YU78085A (hu) |
| ZA (1) | ZA853543B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR930011486B1 (ko) * | 1985-08-06 | 1993-12-08 | 베링거 만하임 이탈리아 에스.피.에이. | 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘 |
| GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| IT1213555B (it) * | 1986-12-11 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| GB8709447D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US6541479B1 (en) | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| DE3311005A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0164247B1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-01-11 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
-
1984
- 1984-05-12 GB GB848412208A patent/GB8412208D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-26 US US06/727,704 patent/US4654353A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-07 PH PH32235A patent/PH20931A/en unknown
- 1985-05-09 GR GR851130A patent/GR851130B/el unknown
- 1985-05-09 JP JP60098876A patent/JPS60246368A/ja active Granted
- 1985-05-09 PT PT80427A patent/PT80427B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DD DD85276212A patent/DD235867A5/de unknown
- 1985-05-10 ES ES543033A patent/ES8609252A1/es not_active Expired
- 1985-05-10 DE DE8585303304T patent/DE3576499D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 AU AU42269/85A patent/AU554257B2/en not_active Ceased
- 1985-05-10 NO NO851886A patent/NO851886L/no unknown
- 1985-05-10 CA CA000481320A patent/CA1278573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-10 ZA ZA853543A patent/ZA853543B/xx unknown
- 1985-05-10 YU YU00780/85A patent/YU78085A/xx unknown
- 1985-05-10 IL IL75165A patent/IL75165A/xx unknown
- 1985-05-10 PL PL25332885A patent/PL253328A1/xx unknown
- 1985-05-10 HU HU851778A patent/HU194172B/hu unknown
- 1985-05-10 NZ NZ212033A patent/NZ212033A/en unknown
- 1985-05-10 FI FI851857A patent/FI83308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 IE IE1168/85A patent/IE57751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 DK DK207885A patent/DK162982C/da active
- 1985-05-10 AT AT85303304T patent/ATE50988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 EP EP85303304A patent/EP0161917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-11 KR KR1019850003214A patent/KR880000131B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-11 SU SU853901005A patent/SU1417795A3/ru active
-
1986
- 1986-01-16 ES ES550965A patent/ES8703429A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
| HU207311B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6339588B2 (hu) | ||
| EP0217530B1 (en) | Dihydropyridines | |
| KR890004144B1 (ko) | 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| HU194172B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives | |
| DK170402B1 (da) | 2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| HUT70539A (en) | Benzoxazine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| JP2632877B2 (ja) | 置換１ｈ−イミダゾール化合物 | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| US4845113A (en) | 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4921866A (en) | 1,3-dioxanes | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US5310750A (en) | Heterocyclic compounds useful as α2 -adrenoceptor antagonists | |
| US4579851A (en) | Substituted and bridged tetrahydropyridines useful as calcium entry blockers | |
| US4957930A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US6306853B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| HU194210B (en) | Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU193784B (en) | Process for producing dihydro-pyridine derivatives | |
| JPH09510964A (ja) | 抗高血圧剤としての４−（２−（３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノアルキルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン | |
| SI7410523A8 (sl) | Postopek za pripravo novih derivatov tetrahidropiridina in piperidina | |
| JPH0210133B2 (hu) |