SI7410523A8 - Postopek za pripravo novih derivatov tetrahidropiridina in piperidina - Google Patents

Description

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo novih derivatov tetrahidropiridina in piperidina z dragocenimi farmakološkimi lastnostmi.

V smislu izuma pripravljeni novi derivati tetrahidropiridina in piperidina v smislu izuma ustrezajo splošni formuli I

v kateri pomenijo

R3 in Rs neodvisno drug od drugega vodik, metil, metoksi ali atoma halogenov do atomskega števila 35 ter R3 tudi cikloheksilno skupino, ali R3 in R4 skupaj trimetilenski ostanek ali, ustrezno nakondenziranemu benzolovemu obroču, 1.3-butadienilenski ostanek,

A etilenski ostanek in istočasno B metilenski ostanek, ali A metilenski ostanek in B etilenski ostanek, ter

X in Y vsakokrat atom vodika ali skupaj dodatno vez.

Prav tako je predmet izuma priprava fiziološko sprejemljivih adicijskih soli spojin s splošno formulo 1 z anorganskimi in organskimi kiselinami.

V spojinah s splošno formulo I sta substituenta Rj in R4 kot halogen fluor, brom in zlasti klor.

Trimetilenska skupina R3 + R( stoji prednostno v legi 5,6, medtem ko se lahko nakondenzirano benzolovo jedro R3 + Ra nahaja v legi 5,6 ali 6,7, zlasti pa v legi 4,5.

Ce A predstavlja metilensko skupino ter B ustrezno etilensko skupino, pomenita simbola X in Y prednostno atoma vodika, lahko pa prav tako pomenita dodatno vez.

Spojine s splošno formulo I in njihove adicijske soli z anorganskimi in organskimi kislinami imajo dragocene farmakološke lastnosti. Pri podgani in pri nadaljnjih vrstah poizkusnih živali zavirajo po oralnem in subkutanem dajanju v dozirnem območju 2 do 100 mg/kg monoaminoksidazo, zlasti selektivno njeno obliko A, kot izhaja iz rezultatov izotopične določitve aktivnosti encima. Istočasno zavirajo pri podgani pri oralni in subkutani aplikaciji 2 do 100 mg/kg privzem noradrenalina v srce ter zavirajo tudi privzem serotonina v sinaptozome srednjih možganov podgan. Poleg tega zavirajo v odvisnosti od koncentracije privzem serotonina v človeška krvničke in vitro. Nadalje pri intraperitonealni aplikaciji pri podgani v dozah 2 do 40 mg/kg antagonizirajo učinek tetrabenazina. Skupaj z ugodnim terapevtskim indeksom označujejo zgoraj navedene lastnosti spojine s splošno formulo I ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli z anorganskimi in organskimi kislinami kot antidepresive, ki jih lahko dajemo npr. oralno ali parenteralno za zdravljenje duševnih depresij.

Posebnega pomena so spojine s splošno formulo I, v katerih ima R3 pod formulo I navedeni pomen in stoji prednostno v legi 5, R4 pomeni vodik ali metilno skupino, zadnjo prednostno poleg nižje alkilne skupine R3 v legi 6, ali pomenita R3 + Pu v legi 4,5 nakondenzirani benzolov obroč ali trimetilenski ostanek v legi 5,6.

A in B imata pod formulo I navenede pomene ter pomenita X Jin Y dodatno vez ali prednostno, predvsem če je A metilenska skupina, vodik. Posebno važne so spojine z vodikom, klorom, bromom, metilno ali metoksilno skupino kot R3, prednostno v legi 5, vodikom ali, predvsem poleg metilne skupine R3 metilno skupino kot R4, metilensko skupino kot A in etilensko skupino kot B ali prednostno etilensko skupino kot A in metilensko skupino kot B, ter vodikom kot X in Y. Posebno važne spojine so npr. 4-(2-benzofuranil)- piperidin, 4-(5.6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin ter 3,(2-benzofuranil)-piperidin in njihove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, kot npr. hidrokloridi.

Nove derivate tetrahidropiridina in piperidina s splošno formulo I in njihove fiziološko sprejemljive kislinske adicijske soli dobimo v smislu izuma tako, da v spojini s splošno formulo II

v kateri

Ac pomeni etoksikarbonilni ali ciano ostanek ter imata R3 in R4 pod formulo I navedeni pomen, odcepimo ostanek Ac z obdelavo z alkalijskim hidroksidom v etilenglikolu, pri temperaturah med 160 in 180°C, ali, če Ac pomeni ciano ostanek, tudi s pomočjo solne kisline pri vrelišču reakcijske zmesi, in po želji dobljeno spojino s splošno formulo I prevedemo v fiziološko sprejemljivo adicijsko sol z anorgansko ali organsko kislino.

Hidrolizo spojin s splošno formulo ,11 izvedemo npr. z daljšim segrevanjem z natrijevim ali kalijevim hidroksidom, v etilenglikolu v prisotnosti tnalo vode pri navedenih temperaturah. Spojine s splošno formulo II, v katerih Ac pomeni ciansko skupino, lahko hidroliziramo tudi s segrevanjem z razredčeno, npr. 0,2 do /2,5 n solno kislino pri temperaturi vrelišča, npr. z večurnim kuhanjem v 0,5 n solni kislini, v spojine s splošno formulo I.

Izhodne snovi za zgoraj opisani postopek lahko v več stopnjah pripravimo iz spojin s splošno formulo

Od zadnjih spojin so nesubstituirani 4-(2-benzofuranil)-piridin ter nadaljnji v piridir.ovemu obroču metilsubstituirani ali v benzolovem obroču s klorom ali metilom substituirani analogi in njihovi hidrokloridi že opisani v švicarskem patentnem spisu št. 451 963 (prim tudi francoski patentni spis št. 5337 M. ZDA patentni spis št. 3 470 192). V švicarskem patentnem spisu navedeni postopek priprave izhaja iz v danem primeru (substituiranega salicilaldehida, ki ga najprej ustrezno že znanemu postopku [J. Org. Chem. 21, 1039 do 1041 (1956)] s 4-pikolinom v acetanhidridu kondenziramo v ester ocetne kisline v danem primeru ustrezno substituiranega o-[2-(4-piridil)-vinil]-fenola. Z adidjo broma dobimo iz njega ustrezno o-[l,2-dibrom-2-(4-piridil)-etilne] spojine, ki jih bodisi s pomočjo alkalijskega hidroksida aii alkoholata v alkoholni raztopini neposredno cikliziramo v ustrezne spojine s splošno formulo III ali najprej z natrijevim acetatom v ocetni kislini pretvorimo v ustrezne o-(2-brom-2-(4-piridil)-vinilne] spojine, ki jih lahko čisto analogno dkliziramo v spojine s splošno formulo III.

V smislu drugega, v švicarskemu patentnemu spisu št. 501610 opisanega reakdjskega zaporedja v danem primeru substituirani salicilaldehid najprej prevedemo v njegov metileter, tega reduciramo v ustrezni alkohol, zadnjega čez klorid pretvorimo v danem primeru substituirani (o-metoksifenil)-acetonitril, tega z etilestrom izonikotinove kisline kondenziramo v ustrezni C-acilirani (o-metoksifenil)-acetonitril in končno spojino tega nitrila z alkalijsko kovino z učinkovanjem koncentrirane bromovodikove kisline dkliziramo v želeni, v danem primeru substituirani 4-(2-benzofuranil)-piridin. V tem reakdjskem zaporedju lahko uporabimo tudi nižje alkilestre nikotinove kisline. V zadnjem primeru dobimo 3-(2-benzofuranil)-piridin.

Sedej smo izumili nadaljnje reakcijsko zaporedje, ki vodi do tistih spojin s splošno formulo III, v kateri je 2-benzofuraniIni ostanek spojen z lego 4 piridinovega obroča, ki v najvažnejših primerih izhaja tudi iz v danem primeru sibstituiranega salicilaldehida, ga je pa enostavneje izvesti in je krajše kot zgoraj omenjena znana reakdjska zaporedja. Novi postopek je označen s tem, da spojino s splošno formulo lila

v kateri imata Ih -in E4 pod formulo I navedeni pomen, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline s 4-(halogenmetil)-piridinom, zlasti s 4-(klormetil)-piridinom ali 4-(brommetil)-piridinom, s segrevanjem v prisotnosti ali v odsotnosti kondenzacijskega sredstva, presnovimo v eter s splošno formulo Illb

v kateri imata R3 in Rt pri formuli I navedeni pomen, in ta eter cikliziramo s segrevanjem v prisotnosti ali odsotnosti kondenzacijskega sredstva. Tako dobljene spojine s splošno formulo III so z izjemo v (zgoraj navedenih švicarskih patentnih spisih opisanih zastopnikov nove snovi.

Presnovo spojin s splošno formulo lila s 4-(klormetil)- ali ,4-(brommetil)-piridinom lahko izvedemo npr. v inertnem organskem topilu, kot npr. dimetilformamidu, v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, kot npr. natrijevega ali kalijevega karbonata, pri temperaturah med okoli 50 in 150, prednostno pri okoli 70 do 100°C, in po želji pospešimo z dodatkom majhne količine kalijevega aii natrijevega jodida. Sledečo sklenitev obroča izvedemo npr. s segrevanjem izoliranih, vendar ne nujno očiščenih spojins splošno formulo Illb na temperature med okoli 240 in 320’C. Sklenitev obroča pa lahko v danem primeru izvedemo tudi v isti delovni stopnji kot tvorbo etra in ob za to itak potrebnih reakcijskih pogojih ali po potrebi z daljšim segrevanjem in/ali segrevanjem na višje temperature znotraj navedenega območja, pri čemer lahko prebitek sredstva za vezanje kisline služi kot kondenzadjsko sredstvo.

— 37 163 —

Iz spojin s splošno formulo III dobimo s kvaterniranjem z reakcije sposobnimi estri hidroksilnih spojin metilhalogenidi, zlasti metilbromidom ali -jodidom, s splošno formulo III spojine s splošno formulo IV

v kateri imata R3 in Ra pod formulo I navedene pomene. Kvaterniranje lahko izvedemo na običajen način v inertnem organskem topilu, npr. v nižjem alkoholu, ki je tudi osnova za reakcije sposobni ester, nadalje npr. v etilacetatu, tetrahidrofuranu ali dioksanu pri sobni temperaturi ali zmerno zvišanih temDeraturah do okoli 100“C.

Spojine s splošno formulo IV nato parcialno reduciramo v spojine s splošno formulo V

v kateri imata R3 in Ra pod formulo I navedeni pomen.

Percialno redukcijo spojin s splošno formulo IV izvedemo prednostno s pomočjo natrijeveg ali kalijevega borihdrida v organsko-vodnem mediju, tako da npr. k predloženi raztopini izhodne snovi s splošno formulo IV v organskem topilu, ki se meša z vodo, npr. v nižjem alkanolu, kot metanolu ali etanolu, ali njegovih mešanicah z vodo postopoma dodajamo vodno raztopino natrijevega borhidrida in pustimo da nato reakcijska zmes še nekaj časa reagira naprej, pri čemer vzdržujemo reakcijsko temperaturo med okoli 5 in 60°C, prednostno med sobno 'temperaturo in 35°C.

S katalitskim hidriranjem spojin s splošno formulo V dobimo spojine s splošno formulo VI

Hidriranje lahko izvedemo ob uporabi običajnih hidrirnih katalizatorjev, npr. katalizatorjev iz žlahtnih kovin, kot paladija na oglju ali platinovega oksida, rodijevih katalizatorjev kot rodija na oglju ali na aluminijevemu oksidu, ali katalizatorjev iz ogrodja zlitin, kot Raneyevega niklja, v inertnem organskem topilu, kot metanolu, etanolu ali dioksanu, pri sobni temperaturi in normalnem pritisku ali zmerno zvišanih temperaturah od okoli 100’C in povešanih pritiskih do okoli 100 barov.

Izhodne snovi s splošno formulo II lahko pripravimo iz ustreznih spojin s splošno formulo V ali VI s presnovo z etilestrom klormravljinčne kiseline, ali z bromcianom v intretnem organskem topilu v toplem, npr. v toluolu pri njegovem vrelišču.

Po postopku v smislu izuma dobljene spojine s splošno formulo I lahko po želji na običajen način prevedemo v njihove adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami. Raztopini spojine s splošno formulo X v organskem topilu npr. dodamo kislino, ki jo želimo kot kom- i ponento soli. Prednostno izberemo za presnovo organska topila, v katerih je nastala sol težko topna, da jo lahko izločimo s filtracijo. Taka topila so npr. etilacetat, metanol, eter, aceton, metiletilketon, aceton/eter, aceton/etanol, metanol/eter ali etanol/eter.

Za uporabo kot zdravila lahko namesto prostih baz uporabimo farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, t.j. soli s takimi kislinami, katerih anioni pri doziranjih, ki prihajajo v poštev, niso toksični, Nadalje ima prednost, če soli, ki jih uporabimo kot zdravila, dobro kristalizirajo in niso ali šo le malo hidroskopne. Za tvorbo soli s spojinami s splošno formulo I lahko uporabimo npr. klorovodikovo kislino, bromovodikovo kislino, žveplovo kislino, fosforjevo kislino, metansulfonsko kislino, etansulfonsko kislino, 2-hidroksietansulfonsko kislino, ocetno kislino, mlečno kislino, jantarjevo kislino, fumarjevo kislino, maleinovo kislino, jabolčno kislino, . vinsko kislino, citronovo kislino, benzojevo kislino, salicilovo kislino, fenilocetno kislino, mandljevo kislino in embonovo kislino.

k

Nove spojine lahko dobimo z ozirom na izbiro izhodnih snovi in načinov dela kot optične antipode ali racemate ali v kolikor vsebujejo najmanj dva asimetrična atoma ogljika, tudi kot izomerne zmesi (racematne zmesi). Dobljene izomerne zmesi (racematne zmesi) lahko pa osnovi fizikalno-kemijskih razlik sastavnih delov na znan način ločimo v oba stereoizomerna (diasteromema) čista racemata, npr. s kromatografijo in/ /ali frakcinirano kristalizacijo.

Dobljene racemate lahko po znanih metodah, npr. s prekristalizacijo iz optično aktivnega topila, s pomočjo mikroorganizmov ali s presnovo z optično aktivno kislino, ki z racemno spojino tvori soli, ter ločitvijo na ta način dobljene soli, npr. na osnovi njihovih različnih topnosti, ločiS7 1C mo v diastereomere, iz katerih lahko z učinkovanjem primernih sredstev sprostimo antipode. Posebno uporabne optično aktivne kisline so npr. D- in L-oblike vinske kisline, di-otoluilvinske kisline, jabolčne kisline, mandljeve kisline, kafrasulfonske kisline ali kinajeve kisline. Prednostno izoliramo učinkovitejšega obeh antipodov.

Nove učinkovite snovi dajemo peroralno, rektalno ali parenteralno. Doziranje je odvisno od načina aplikacije, vrste, starosti in individualnega, stanja. Dnevne baze prostih baz ali farmacevtsko sprejemljivih soli prostih baz se za toplokrvne živali gibljejo med 0,1 in 10 mg/kg.Primerne oblike dozirne enote, kot dražeje, tablete, supozitoriji ali ampule, vsebujejo prednostno 5 do 100 mg učinkovite snovi v smislu izuma.

Oblike dozirane enote za peroralno uporabo vsebujejo kot učinkovito snov prednostno med 5 in 90% spojine s splošno formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli. Za njeno pripravo kombiniramo učinkovito snov npr. s trdnimi, prašnatimi nosilčnimi snovmi, kot laktozo, saharo7o. sorbitom, manitom, škrobi, kot krompirjevim škrobom, koruznim škrobom ali amilopektinom, nadalje praškom laminarije ali praškom citrusnih pulp. derivati celuloze ali želatino, v danem primeru ob dodatku drsnih sredstev, kot magnezijevega ali kalcijevega stearata ali polietilenglikolov, v tablete ali v dražejska jedra. Dražejska jedra prevlečemo npr. s koncentriranimi raztopinami sladkorja,, ki lahko npr. vsebujejo še arabski gumi, smukec in/ali titanov dioksid, ali z lakom, raztopljenim v lahko hlapnih organskih topilih ali mešanicah topil. Tem prevlekam lahko dodamo barvila, npr. za označitev različnih doz učinkovite snovi.

Kot nadaljnje oblike dozirne enote so primerne vtične kapsule iz želatine kakor tudi mehke, zaprte kapsule iz želatine in mehčalca, kot glicerina. Vtične kapsule vsebujejo učinkovito snov prednostno kot granulat, npr. v mešanici s polnili. koruznim škrobom, in/ali drsnimi sredstvi, kot smukcem ali magnezijevim stearatom, in v danem primeru stabilizatorji, kot natrijevim metabisulfitom ali askorbinovo kislino. V mehkih kapsulah je učinkovita snov prednostno raztopljena ali suspendirana v primernih tekočinah, kot tekočih polietalengiikolih, pri čemer so prav tako lahko dodani stabilizatorji.

Kot oblike dozirne enote za rektalno uporabo pridejo v poštev npr. supozitoriji, ki obstojijo iz kombinacije učinkovite snovi s supozitorijsko osnovno maso. Kot supozitorijska osnovna masa so primerni npr. naravni ali sintetski trigliceridi, parafinski ogljikovodiki, polietilenglikoli ali višji alkanoli. Nadalje so primerne tudi želatinske rektalne kapsule, ki obstojijo iz kombinacije učinkovite snovi z osnovno maso. Kot osnovna masa so primerni npr. tekoči trigliceridi, polietilenglikoli ali parafinski ogljikovodiki.

Ampule za parenteralno, zlasti intramuskularno dajanje vsebujejo prednostno vodotopno sol učinkovite snovi v koncentraciji prednostno 0,5 do 5%:, v danem primeru skupaj s primernimi stabilizirnimi sredstvi in puferskimi snovmi, v vodni raztopini.

Pripravo tablet, dražej, kapsul, supozitorije in ampul naj bližje pojasnijo sledeči predpisi.

a) 250 g 4-(2-benzofuranil)-piperidin-hidroklorida pomešamo s 175,80 g laktoze in 169,70 g krompirjevega škroba, mešanico ovlažimo z alkoholne raztopino 10 g stearinove kisline in granuiiramo skozi sito. Po sušenju primešamo 160 g krompirjevega škroba, 200 g smukca, 2,50 g magnezijevega stearata in 32 g koloidnega silicijevega dioksida ter mešanico stiskamo v 10000 tablet s po /100 .mg teže in 25 mg vsebnosti učinkovite snovi, ki so lahko po želji opremljene z delilnimi zarezami za točnejšo prilagoditev doziranju.

b) Iz 250 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidinhidroklorida. 175.90 g laktoze in alkoholne raztopine 10 g stearinove kisline pripravimo granulat. ki ga po sušenju pomešamo .'s 56,60 g koloidnega silicijevega dioksida, 165 g smukca, 20 g kromprijevega škroba in 2,50 g magnezijevega stearata ter stiskamo v 10000 dražejskih jeder. Te nato prevlečemo s koncentriranim sirupom iz 502,28 g kristalne saharoze, 6 g šelaka, 10 g arabskega gumija. 0,22 g barvila in 1,5 g titanovega dioksida ter posušimo. Dobljene dražeje tehtajo po 120 mg in vsebujejo po 25 mg učinkovite snovi.

c) Da pripravimo 1000 kapsul s po 10 mg vsebnosti učinkovite snovi, pomešamo 10 g 4-(5-metoksi-2-benzofuraml)-piperidin-hidroklorida z 248 g laktoze, mešanico enakomerno ovlažimo z vodno raztopino 2 g želatine in granuliramo skozi primemo sito (npr. sito III po Ph. Helv. V). Granulat pomešamo z 10,0 g posušenoga koruznega škroba in 15,0 g smukca ter enakomerno polnimo v 1000 trdnih želatinskih kapsul vlikosti; 1.

d) Supozitorijsko osnovno maso pripravimo iz 2,5 g 4-(5-klor-2-benzofuranil)-piperidin-hidrokloridain 167,5 g Adeps solidusa ter iz nje vlijemo 100 supozitorijev s po 25 mg vsebnosti učinkovite snovi.

e) Raztopino 10.0 g 3-(2-benzofuranil)-piperidinhidroklorida v 1 litru vode polnimo v 1000 ampul (in steriliziramo. Ena ampula vsebuje 1%-na raztopino 10 mg učinkovite snovi.

Pripravo novih spojin s splošno formulo I in doslej neopisanih vmesnih proizvodov pojasnjujejo sledeči primeri, obsega izuma pa ne smejo na noben način omejevati. Temperature so navedene v stopinjah Celzija.

c

163

Primer 1

15,0 g l-metil-4-(5-klor-2-benzofuranil)-piperidina raztopimo v 150 ml toluola in dodamo 40,0 g etilestra klormravljinčne kisline. Raztopino ob mešanju 15 ur segrevamo do vrenja, /pri čemer med prvo uro zaradi hitrejše odstranitve sproščenega metilklorida majhen del toluola oddestiliramo in nato skrbimo za popolen refleks toluola. Nato raztopino ohladino ohladimo na 20°C, odsesamo in ostanek na filtru izperemo z 800 ml toluola. Združene filtrate izperemo po vrsti s 500 ml vode, 1 1 10%-ne raztopine metansulfonske kisline v vodi, 1 1 vode, 500 ml 2 n raztopine natrijevega hidroksida in 500 ml vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali surovi etilester 4-(5-klor-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline predelamo naprej brez nadaljnjega čiščenja.

a) 11,5 g etilestra 4-(5-klor-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kiseline raztopimo v 75 ml etilenglikola.Po dodatku 50 ml 50%-ne vodne raztopine kalijevega hidroksida nastalo motno raztopino ob mešanju 15 ur Segrevamo na 160°. Potem reakcijsko raztopino ohladimo na 20’ in dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml etilacetata. Organske faze petkrat izperemo s po 1 1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek raztopimo v 300 ml 10%-ne raztopine metansulfonske kisline v vodi in kislo raztopino ekstrahiramo z etrom. Nato vodno raztopino z dodatkom 10%-nega natrijevega luga uravnamo na vrednost pH 12 in ekstrahiramo z 1 1 kloroforma. Kloroformno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo surovi 4-(5-klor-2-benzofuranil)-piperidin. Po prekristalizaciji iz heksana se prosta baza tali pri 77 do 78°C. Hidroklorid pripravimo s klorovodikom v etilacetatu in prekristaliziramo iz etilacetata, nakar se tali pri 252 do 254°C.

Na analogen način iz 17,7 g l-metil-4-(5-brom-2-benzofuranil)-piperidin čez surovi etilester 4-(5-brom-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline dobimo 4-(5-brom-2-benzofuranil)-piperidin in njegov hidroklorid s tal. 268°C.

Izhodne snovi lahko pripravimo kot sledi:

a) 210 g 5-klorsalicilaldehida, 220 g 4-(klormetil)-piridin-hidroklorida, 750 g kalijevega karbonata in 3.3 g kalijevega jodida v 2 1 dimetilformamida ob mešanju 20 ur segrevamo na 80’. Nato raztopino odsesamo ih ostanek na filtru izperemo z 1 1 kloroforma. Združene filtrate uparimo v vakuumu in ostanek po uparjenju raztopimo v i 1 kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej dvakrat s po 1 1 2 n natrijevega luga in nato z 1 1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali, surovi 2-[(4-piridil)-metcksi]-5-klorbenzaldehid predelamo naprej brez nadaljnjega čiščenja.

b) 272 g 2-[(4-piridil)-metoksi]-5-klorbenzaldehida pod dušikom 30 minut segrevamo na 300°. Po ohlajenju raztopimo ostanek v malo metilenklorida in kromatografiramo na 2 kg aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, eluirana s 5 1 metilenklorida, je 4-(5-klor-2-benzofuranil)-piridin. Spojina se po prekristalizaciji iz etanola tali pri 132 do 133’C. Iz nje z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 285’.

c) 142 g 4-(5-klor-2-benzofuranil)-piridina raztopimo v 450 ml metanola in s 300 ml metiljodida 15 ur mešamo pri 40 do 45°. Nato raztopino ohladimo na 0° in izločeno sol odsesamo. Ostanek na filtru izperemo s 500 ml izopropanola. Po prekristalizaciji iz izopropanola se l-metil-4-(5-klor-2-benzofuranil)-piridinijev jodid tali pri 258 do 280°.

Analogno a) dobimo ob uporabi 269 g 5-bromsalicilaldehida surovi 2-[(4-piridil)-metoksi]-5-bromsalicilaldehid, nadalje ob uporabi 320 g tega surovega proizvoda analogno b) 4-(5-brom-2-benzofuranilj-piridin s tal. 156 do 158’C, in Ikončno analogno c) iz 168 g 4-(5-brom-2-benzofuranil)-piridina 1 -metil-4-(5-brom-2-benzofuranil)-piridinijev jodid s tal. 266 do 270°.

d) K raztopini 70 g l-metil-4-(5-klor-2-benzofuranil)-piridinijevega jodida v 500 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 70 g natrijevega borhidrida v 150 ml vode na tak način, da reakcijska temperatura ne zraste na d 35°. Nato raztopino 20 ur mešamo pri sobni temperaturi. Potom metanol uparimo v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml kloroforma, kloroformno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Dobljeni l-metil-4-(5-klor-2-benzcfuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin prekristaliziramo iz heksana in se tedaj tali pri 108 do 118°. Iz njega z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 266°.

Na analogen način ob uporabi 78,2 g 1-metil-4-(5-brom-2-benzofuranil)-piridinijevega jodida dobimo 1-metil-4-(5-brom-2-ben7iofuranil)-l,2,3,6- tetrahidrcpiridin s tal. 129°.

e) 112 g l-metil-4-(5-klor-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina raztopimo v 2,3 1 metanola in hidriramo v prisotnosti 11 g platinovega oksida pri temperaturi med 20 in 30° ter pod normalnim pritiskom. Po 9 urah je privzetih 9,87 1 vodika, kar točno ustreza privzemu teoretske količine vodika. Hidriranje prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo malo kloroforma in kromatografiramo na 600 g aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, aluirana z 2 1 kloroforma, jc l-metil-4-(5-klor-2-benzofuranil)-piperidin. Ta se po prekristalizaciji iz heksana tali pri 107°. Iz raztopine baze z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se tali pri 260°.

Analogno dobimo z uporabo 132 g l-metil-4-(5-brom-2-benzofuranii)-l,2,3,G-tetrahidropiridina (prim. primer 12) l-metii-4-(5-brom-2-benzofuranil)-piperidin s tal. 116 do 119° in njegov hidroklorid s tal. 272 do 275°.

Primer 2

12,0 g l-metil-4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-piperidina (prim. primer 23) raztopimo v 150 ml toluola in počasi dokapavamo 40,0 g etilestra klormravljinčne kisline pod močnim tokom dušika, zaradi hitrejše odstranitve sproščenega metilklorida. Nato raztopino 20 ur kuhamo pod refluksom, ohladimo, odsesamo in ostanek na filtru izperemo s 500 ml toluola. Združene filtrate izperemo po vrt sti s 500 ml vode, 1 1 10%-ne raztopine metansulfonske kisline v vodi, 500 ml vode, 500 ml 2 n natrijevega luga in 500 ml vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali etilester 4-(nafio[2,l-b]furan-2-il)-l-piperidir.karboksilne kisline se po prekristalizaciji iz pentana tali pri 89 do 92°.

a) 7,8 g etilestra 4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-l-piperinkarboksilne kisline raztopimo v 60 ml etilenglikola. Po dodatku 40 ml 50%-ne vodne raztopine kalijevega hidroksida nastalo, motno raztopino ob močnem mešanju 15 ur segrevamo na 160°. Potem reakcijsko raztopino ohladimo na 20° in dvakrat ekstrahiramo s po 500 m! etilacetata. Organske faze petkrat izperemo s po 1 1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek raztopimo v 400 ml 2 n solne kisline in kislo raztopino ekstrahiramo s toluolom. Nato vodno raztopino z dodatkom 10%-nega natrijevega luga uravnamo na vrednost pH , 12 in ekstrahiramo zli kloroforma. Kloroformno raztopino posušimo z natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo surovi 4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-piperdin. Hidroklorid pri-¹ pravimo s klorovodikom v etilacetatu in prekristaliziramo iz etilacetata, nakar se tali pri 225°.

Na analogen način dobimo ob uporabi 15,8 g l-metil-4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina (glej pod d) surovi etilester 4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)3,G-dihidro-l(2H)-piridinkarboksilne kisline in iz tega 4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridin.

Izhodne snovi lahko pripravimo na naslednji način:

a) 83,4 g 2-hidroksi-naftaldehida, 79.3 g 4-(klormetil)-piridin-hidroklorida, 300 g kalijevega karbonata in 2,5 g kalijevega jodida v 800 ml dimetilformamida ob mešanju 20 ur segrevamo na

100°. Nato raztopino odsesamo in ostanek na filtru izperemo z 1 1 kloroforma. Združene filtrate uparimo v vakuumu in ostanek po uparenju raztopimo v 1 1 kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej dvakrat s po 1 1 2 n natrijevega luga in nato zli vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali, surovi 2-[(4-piridil)-metoksi]-l-naftaldehid predelamo naprej brez čiščenja.

b) 93,0 g 2-[(4-piridil)-metoksi]-l-naftaldehida pod dušikom30 minut segrevamo na 300°. Po ohlajenju raztopimo ostanek v malo metilenklorida in kromatografiramo na 2 kg aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, eluirana s 3 1 metilenklorida, je 4-(nafto[2,l-b]-furan-2-il)-piridin. Spojina se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 137 do 139°. Iz nje z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 295 do 300°.

c) 51,0 g 4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-piridina raztopimo v 570 ml metanola in s 100 ml metiljodida 20 ur mešamo pri 40 :do 45°. Nato raztopino ohladimo na 0°, izločeno sol odsesamo in izperemo s 150 ml izopropanola. Po prekristalizaciji iz izopropanola se l-metil-4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-piridinijev jodid tali pri 310 do 315° (razp.).

d) K raztopini 65,5 g l-metil-4-(nafto[2,l-bjfuran-2-il)-piridinijevega jodida v 900 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 27,0 g natrijevega borhidrida v 110 ml vode na tak način, da reakcijska temperatura ne zraste nad 30°. Nato raztopino še 15 ur mešamo pri sobni temperaturi. Potem metanol uparimo v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml kloroforma, kloroformno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Tako dobljeno olje raztopimo v 150 ml metilenklorida in kromatografiramo na 1 kg aluminijevega oksida (aktivnost H, nevtralen), prve frakcije, eluirane z 2 1 metilenklorida, vsebujejo l-metil-4-(nafto-[2,l-b]furan-2-iI)-l,2,3,6-tetrahidropiridin. Prosto bazo prekristaliziramo iz heksana in se tali pri 120 do 122°. Iz nje z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljen hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 277°.

c) 26,0 g l-metil-4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-l,2,3,6-tetrahidropiridina raztopimo v 300 ml metanola in hidriramo v prisotnosti 3 g 5%,nega paladija na oglju pri temperaturi med 40 in 50° ter pod normalnim pritiskom. Po 2 urah je privzetih 2,27 1 vodika, kar točno ustreza teoretski porabi vodika. Hidriranje prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Ostanek je l-m;til-4-(nafto[2,l-b]furan-2-il)-piperidin. Ta se po prekristalizaciji iz pentana tali pri 83 do 85°. Iz raztopine baze z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se tali pri 243°.

— 37 163 —

Primer 3 g l-metil-4-(5,S-dimetil-2-benzofuranil)-piperidina (glej primer 32) raztopimo v 800 ml toiuola in dodamo 80 g etilestra klormravljinčne kisline. Raztopino ob mešanju 15 ur segrevamo do vrenja, pri čemer med prvo uro zaradi hitrejše odstranitve sproščenega metilklorida manjši del toiuola oddestiliramo in nato skrbimo za popoln refikuks toiuola. Potem raztopino ohladimo na 20°, odsesamo in ostanek na filtru izperemo s 100 mi toiuola. Združene filtrate izperemo po vrsti s 500 vode, 1000 mi 10^fl/>)-ne vodne raztopine metansuifonske kisline, 1003 ml vode, 500 ml 2 n vodne raztopine natrijevega hidroksida in 500 ml vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali, surovi etilester 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranii)-l-piperidinkarboksilne kisline se po prekristalizaciji is pentena tali pri 83 do 97°

a) 33,5 g etilestra 4-(5.S-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline raztopimo v 130 ml etilenglikola. Po dodatku 70 g trdnega natrijevega hidroksida motno raztopino ob močnem mešanju 15 ur segrevamo na 130°. Nato reakcijsko raztopino ohladimo na 20’ in dvakrat ekstrahiramo s po 509 ml etilacetata. Organske faze petkrat izperemo s po 1 >1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek raztopimo v 300 ml lO^o-ne vodne raztopine metansulfonske kisline in kislo raztopino ekstrahiramo z tirom. Nato vodno raztopino z dodatkom 10%-nega natrijevega luga uravnamo na vrednost pri 12 in ekstrahiramo z 1 1 kloroforma, ifioroformno raztopino posušimo z natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo, pri čemer dobimo surovi 4-(5,6-dimetil-2-benzoiuranii)-piperidin. Hidroklorid pripravimo s kiorovodikom v etiiacetatu in prekristaliziramo iz mečanola/etilacetata, nakar ga dobimo kot hidrat, ki se tali pri 230 do 2337

Analogno dobimo ob uporabi 43 g l-metil-4-(4,7-d^;metii-2-ben7.ofuranil)-piperidina (glej spodaj 32) surovi etilester 4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-l-pi perid inkarboksilne kisline in iz njega 4-(4,7-dimctil-2-henzofuranil)-piperidin ter njegov hidroklorid s tal. 26S°, ob uporabi 43 g 1-metil-4-(5,7-dimet;l-2-benzofurani])-piperidina (glej spodaj 32) surovi etilester 4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline in iz njega 4-(5,7-dimet!l-2-benzofuranil)-piperidin ter njegov hidroklorid s tal. 215 do 218° in ob uporabi 43 g !-metiI-4-[5,6-(trimetilen)-2-benzofuranil]-pipericlina (glej spodaj 32) surovi etilester 4-[5,6-(trimetilen)-2-benzofuranil]-l-piperidinkarboksilne kisline in iz njega 4-[5,6-(irimetilen)-2-benzofuranil]-pipericlin ter njegov hidroklorid s tal. 229 do 230°.

Izhodne snovi lahko pripravimo na naslednji način:

a) 53,5 g 4,5-dimetilsalicildehida, 64,0 g 4-(klormetil)-piridin-hidroklorida, 240 g kalijevega karbonata in 2,0 g kalijevega jodida v 500 ml dimetiiiormamlda ob mešanju 20 ur segrevamo na 130 do I73^e. Nato reakcijsko zmes odsesamo in ostanik na filtru izperemo zli 'kloroforma. Združene filtrate uparhno v vakuumu, ostanek po uparenju raztopimo v 150 ml metilenklorida in kromuiografiramo na 2000 g aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, eluirrna :: 2.S i metilenklorida, je 4-(3,G-dimetil)-2- J, m. . oiritiin. Spojina se po prekristalizaAd iz heksnna tali pri 168 do 170°. Iz nje z raztopino klorurodika v mc-ti!?.cetatu pripravljeni hidroklorid sr po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 278 do 280°.

Na analogen način dobimo iz 58,5 g 3.3-dimetilsalicilaldehida 4-(4,7-dimetil-2 br-nroiuranil)-piridin s tal. 78 do 80°, hidrokloridhidrai tal. 266 do 269°.

iz 33,5 g 3,5 čimetilsalicilaldohida 4-(5,7-dimetil-2-benzo'ur?.nnii)-piridin s tal. 107 do 109°, hidrokicrld tal. 233°, in iz 62,8 g 4.5-(trim.ei:len)-saI;?iluIdehida (6-hidroksi-5-ir.dank?.rboksak’ehida. prim. 1. Amer. Chem. Soz. 77, 54C2 do 2475) ·1-[5,6-(ιΓίι 'iefilcn)-2-benzofurantll-pirldm. tal. 99 do 82°.

h) 79.0 g 4-(5,S-dimetil-2-benzc’uranil)-piridina raztepimo v 750 mi metanola in s 190 ml metiljodida 20 ur mešamo pri 40 do 45°. Nato raztopino ohladimo na —20°, izločeno sol o 'sesamo in izperemo s 159 ml izopropanola. Po prekristalizaciji iz izopropanola se dobljeni l-me‘.il-4-(5,6-dimetil-r-benzofuranuj-piridinijev jodid tali pri 219 do 221°.

Na analogen način dobimo ob uporabi

79.0 g 4-(4,7-dimetil-2-benzeiuranil)-piridina 1-rneiil-4-(5,7-dirnetiI-2-benzofurar il)-piridinijev jodid s tal. 238 do 270° in

83,4 g 4-[5.3-(trimetilen)-2-benzofuranil]-piridiua 1-meiii 4-[5,0-(trimetilen)-2-bcnzofuranilj-piridinijev jodid s tal. 194 do 197’.

c) K raztopini 99 g l-metil-4-(ii,S-dimetil-2-benzofur.?.nil)-piridinij3vega jodida v 1500 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 45,0 g natrijevega borhldrida v ISO ml vede na tak način, da reakcijska temperatura ne zraste nad 35°. Nato raztopino 15 ur mešamo pri sobni temperaturi. Potem metanol uparimo v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 750 ml kloroforma, klorofermno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Oljnati ostanek prekristaliziramo iz eikloheksana, pri čemer dobimo 1-m-t::11-4-(5,č-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetra— 37 163 — hidropiridin s tal. 124 do 126°. Iz njega z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz acetona tali pri 231 do 233°.

Analogno dobimo iz 99 g l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-piridir.ijevega jodina l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin s tal. 69 do 7Γ, hidroklorid tal. 281 do 283°, iz 99 g l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-piridinijevega jodida l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin s tal. 99 do 102°, hidroklorid tal. 250 do 252°, in iz 102 g l-metil-4-[5,6-trimetilen)-2-benzofuranil]-piridinijevega jodida l-metil-4-[5,6-(trimetilen)-2-benzofuranil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin in njegov hidroklorid.

d) 139 g l-metil-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (glej primer 31) raztopimo v 1500 ml metanola ter hidriramo v prisotnosti 14 g 5-nega paladija na oglju pri temperaturi med 20 in 25° ter pod normalnim pritiskom. Po 8 urah je privzeta teoretska potrebna količina 13 1 vodika. Hidriranje prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Preostali, surovi l-metil-4-(5,8-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin prekristaliziramo iz cikloheksana in se tedaj tali pri 122 do 124°. Iz raztopine baze z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se tali pri 205 do 207°.

Na analogen način dobimo iz enakih količin l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin, čigar hidroklorid se tali pri 242°, in l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin ter njegov hidroklorid se tal. 210 do 212°.

Prav tako dobimo s hidriranjem v prisotnosti 8 g katalizatorja v 800 ml metanola do privzema 5 1 vodika, in v ostalem analogno iz 5fr,0 g l-metil-4-[5,6-(trimetilen)-2-benzofuranil]-l,2,3,6-tetrahidropiridina l-metil-4-[5,6-trimetilen)-2-benzofuranil]-piperidin in njegov hidroklorid.

Primer 4

11,2 g l-metil-3-(2-benzofuranil)-piperidina (glej primer 40) raztopimo v 100 ml toluola in dodamo 22,5 g etilestra klormravljinčne kisline. Raztopino ob mešanju 15 ur segrevamo do vrenja, pri čemer med prvo uro zaradi hitrejše odstranitve sproščenega metilklorida manjši del toluola oddestiliramo in nato skrbimo za popolen refluks. Potem raztopino ohladimo na 70°, odsesamo in ostanek na filtru izperemo s 500 ml toluola. Združene filtrate izperemo po vrsti s 500 ml vode, 1 1 10%-ne vodne raztopine metansulfonske kisline, 1 1 vode, 500 ml 2 n natrijevega luga in 500 ml vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali, surovi etilester 3-(2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline predelamo naprej brez čiščenja.

12,2 g etilestra 3-(2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline raztopimo v 150 ml etilenglikola. Po dodatku 50 g trdnega natrijevega hidroksida nastalo motno raztopino ob močnem mešanju 15 ur segrevamo na 160° Nato reakcijsko raztopino ohladimo na 20° in dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml toluola. Organske faze petkrat izperemo s po 1 1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom. filtriramo in uparimo. Ostanek raztopimo v 300 ml 10%-ne vodne raztopine metansulfonske kisline in kislo raztopino ekstrahiramo z etrom. Nato vodno raztopino z dodatkom 10%-nega natrijevega luga uravnamo na vrednost pH 12 in ekstrahiramo z 1 1 kloroforma. Kloroformno raztopino posušimo z natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek po uparenju destiliramo v visokem vakuumu (destilacija po kratki poti), pri čemer pod 0.26 mbar pri 160 do 166° prehaja 3-(2-benzofuranilj-piperidin. Iz te baze pripravimo s klorovodikom v etilacetatu hidroklorid in prekristaliziramo iz etilacetata, nakar se tali pri 216 do 218°.

Izhodno snov lahko pripravimo na naslednji način:

a) 40 g 3-(2-benzofuranil)-piridin [Chim. Ther. 6, 159 do 166 (1971)] raztopimo v 300 ml metanola in s 100 ml metiljodida 15 ur mešamo pri 40 do 45°. Nato raztopino ohladimo na 0 do —5° in izločeno sol odsesamo. Ostanek na filtru izperemo s 300 ml izopropanola. Po prekristalizaciji iz izopropanola se l-metil-3-(2-benzofuranil)-piridinijev jodid tali pri 222°.

b) K raztopini 56,0 g l-metil-3-(2-benzofuranil)-piridinijevega jodida v 600 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 50 g natrijevega borhidrida v 100 ml vode na tak način, da reakcijska temperatura ne zraste nad 35°. Nato raztopino 15 ur mešamo in še enkrat dokapavamo raztopino 50 g natrijevega borhidrida v 100 ml vode na tak način, na reakcijska temperatura ne zraste nad 35°. Potem metanol uparimo ,v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 300 ml kloroforma, kloroformno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Dobljeni 1-metil-3-(2-benzofuranil)-l ,2,5,6-tetrahidropiridin prekristaliziramo iz diizopropiletra in se tali pri 63°. Iz njega z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 244 do 246°.

'9

-- 37 163 —

c) 29,2 g i-metil-3-(2-benzofuraml)-l,2,5,6-tetrahidroplridina (glej primer 39) raztopimo v 300 ml metanola ter v prisotnosti 6 g 5%-nega paladija na oglju hidriramo pri temperaturi 40 do 50’ in pod normalnim pritiskom. Po 44 urah je privzet 2.1 1 vodika, kar točno ustreza teoretski porabi vodika. Hidriranje prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Ostanek po uparenju frakcionirno destiliramo v visokem vakuumu. Frakcije, ki destilira pri 108 do 110° in 0/2 rnbar, je l-metil-3-(2-benzofuranil)-piperidin. Iz raztopine baze z raztopino klorovodika v c1 u acetatu pripravljeni hidroklorid se tali pri 193 do 195°.

Primer 5

Analogne primeru 1 dobimo .

iz 14.6 g !-meti!-4-(5-metoksi-2-benzofuranil)piperidina [glej odstavek a) in d) do f) spodaj] č??. surovi etilester 4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-lpiperidinkarboksilna kisline 4-(5-metoksi-2-benzofuranilj-piperidin. ki destilira pod 0,13 rnbar pri 120 do 128®. ter iz njega njegov hidroklorid s tal. 220 do 222° (iz acetona) in iz 16,4 g l-metil-4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuran;l)-piperidina [glej odstavke b) in c) do f) spodaj] čez surovi etilester 4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuran^:.l)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(5,6-dimeioksi-2-bsnzofuranil)-piperidin s tal. 95 do 98° in njegov hidroklord s tal. 227 do 229°.

Izhodne snovi pripravimo, kot sledi:

a) 65.6 g 5-metoksisalicilaldehida, 74 g 4-(klormetill-piridin-hidroklorida, 280 g kalijevega karbonata in 2 g kalijevega jodida v 809 ml dimetilformamida 20 ur segrevamo na 100°. Nato raztopino od sesamo in ostanek na filtru izperemo z 1 1 kloroforma. Združene filtrate uparimo v vakuumu in ostanek raztopimo v 1 1 kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej s 500 ml 2 n natrijevega luga in nato z 1 1 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Preostali 4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-piridin se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 123°. Z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid prekristaliziramo iz etilacetata in se tedaj tali pri 228°.

b) 127,5 g 4,5-dimetoksi-salicilaldehida, 116 g 4-(klormetil)-piridin-hidroklorida, 420 g natrijevega karbonata in 2 g natrijevega jodida v 1000 ml dimetiliormamida 15 ur segrevamo na 90 do 95°. Nato zmes odsesamo in ostanek na filtru izperemo z 1 1 kloroforma. Združene filtrate uparimo v vakuumu in ostanek raztopimo v 1 1 kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej s 500 ml 2 n natrijevega luga in nato z 1 1 vode. posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek po uparenju predstavlja zmes 4-(5,6-dimeksi-2-benzofuranil)-piridina in 2-[(4-piridil)-metoksi]-4.5-dimeloksibenzaldehida ter ga predelamo naprej brez čiščenja.

c) ;’V smislu b) dobljeno zmes pod dušikom 4 minute segrevamo na 250°. Po ohlajenju raztopimo ostanek v malo metilenklorida in kromatografiramo čez 2000 g aluminijevega oksida (aktivnost It, nevtralen). Prva frakcija, eluirana s 4 1 metilenklorida. je 4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuranil)-piridin. Spojina se po prekristalizaciji iz etra tali pri 129 do 133°. Z raztopino klorovodika v etilacetafcu pripravljeni hidroklorid se tali pri 241 do 242°.

d) 29.4 g 4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-piridina raztopimo v 250 ml metanola in s 100 ml metiljodicla 15 ur mešamo pri 40 do 45°. Nato raztopino ohladimo na 20°, mešamo z aktivnim ogljem in filtriramo čez očiščeno diatomejsko zemljo. Fil- t trat uparimo v vakuumu in ostanek po uparenju prekristaliziramo iz izopropanola. Dobljeni 1-mer:l-4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-piridinijev jodid se tali pri 210 do 212°.

.Analogno dobimo ob uporabi 33,3 g 4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuranil)-piridina [prim. c) zgoraj] i-metil-4-(5.3-dimetoksi-2-benzofuranil)-piridinijev jodid s tal. 258 do 270°.

e) K raztopini 44,3 g l-metil-4-;T-metoksi-2-benzofuranil)-piridinijevega jodida v 350 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 49 g natrijevega borhidrida v 100 ml vode na tak način, da reakcijska temperatura ne razsče čez 35°. Nato raztopine 20 ur mešamo pri sobni temperaturi. Potem metanol uparimo v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml kloroforma, kloroformno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Dobljeni l-metil-4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin prekristaliziramo i iz cikloheksana in se tedaj tali pri 99 do 101°.

Iz njega z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 238°.

Analogno dobimo ob uporabi 47,9 g l-metil-4-i5,C-dimetoksi-2-benzofuranil)-piridinijevega jodida 1-meti!-4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuranil)-l,2,3,6-ietrahidropiridin s tal. 139 do 141° in njegov hidroklorid s tal. 234 do 236°.

f) 22,0 g 1-metil-4-(5-metoksi-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina raztopimo v 220 ml metanola ijn hidriramo v prisotnosti 4 g 5%-nega paladija na oglju pri temperaturi 40 do 50° in pod normalnim pritiskom. Po 11 urah hidriranja prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v malo kloroforma in kromatografiramo na 400 g aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frak— 37 163 — cija, eluirana z 2 1 ^kloroforma, je l-metil-4-(5-metoksi-2-benzofuranii)-piperidin. Ta se po prekristalizaciji iz heksana tali pri 68°. Iz raztopine baze z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se tali pri 282 do 284°.

Na analogen način dobimo s hidriranjem 24,7 g l-metil-4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina l-metil-4-(5,6-dimetoksi-2-benzofuranil)-piperidin s tal. 73 do 75° in iz njega hidroklorid s tal. 228 do 231°.

Primer 6

Analogno primeru 1 dobimo iz 13,6 g l-metil-4-(5-metil-2-benzofuranil)-piperidina [glej odseka a), d), e) in h) spodaj] čez surovi etilester 4-(5-metil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(5-metil-2-benzofuranil)-pipsridin s tal. 51 do 53° (iz pentana) in z njega njegov hidroklorid s tal. 158 do 161°, iz 13,6 g l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-piperidina [glej odseke a), f) in h) spodaj] čez surovi etilester 4-(6-metil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(6-metil-2-benzofuranil)-piperidin s tal. 123 do 125° in iz njega njegov hidroklorid s tal. 220 do 221° ter iz 12,8 g l-metil-4-(2-benzofuranil)-piperidina [glej .odseke b), c), g) in h) spodaj] čez surovi etilester 4-(2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(2-benzofuranil)-piperidin z vrel. 122 do 129° pod 0,13 mbar in iz njega njegov hidroklorid s tal. 228 do 230°.

Izhodne snovi pripravimo, kot sledi:

a) 173,8 g 5-metilsalicalaldehida, 210 g 4-(klormetii)-piridin-hidroklorida, 620 g kalijevega karbonata in 7 g kalijevega jodida v 1000 ml dimetilformamida ob mešanju 20 ur segrevamo na 80 do 90°. Nato raztopino odsesamo, ostanek na filtru s 500 ml dimetilformamida uparimo v vakuumu in ostanek po uparenju raztopimo vil kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej zli 1 n natrijevega luga in nato zli vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, odsesamo in uparimo. Preostalo olje je zmes 2-[(4-piridil)-metoksi]-5-metil,benzaldehida in 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piridina ter jo destiliramo na visokem vakuumu. Frakcijo, ki destilira pri 170 do 190° in 0,13 mbar, raztopimo zaradi nadaljnjega čiščenja v malo metilenklorida in kromatografiramo čez 3 kg aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, eluirana s 4 1 metilenklorida, je 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piridin. Spojina se po prekristalizaciji iz pentana tali pri 160 do 162°.

Na analogen način, ob Uporabi enake količine 4-metil-salicilaldehida, dobimo 4-(6-metil-2-benzofuranil)-piridin.

b) 146,4 g salicilaldehida, 196,8 g 4-(klormetil)-piridin-hidroklorida, 750 g kalijevega karbonata in 2 g kalijevega jodida v 3 1 dimetilformamida ob mešanju 15 ur segrevamo na 80 do ,90°. Nato raztopino odsesamo in ostanek na filtru izperemo zli kloroforma. Združene filtrate uparimo v vakuumu in ostanek po uparenju raztopimo vil kloroforma. Organsko fazo izperemo najprej zli 2 n natrijevega hidroksida in nato z 11 vode, posušimo nad natrijevim sulfatom, odsesamo in uparimo. Preostali, surovi o-[(4-piridil)-metoksi]benzaldehid predelamo naprej brez čiščenja.

c) 290 g o-[(4-piridl)-metoksi]-benzaldehida pri 30C°C 30 minut segrevamo pod dušikom. Po ohlajenju raztopimo ostanek v malo metilenklorida in kromatografiramo čez 3 kg aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prva frakcija, eluirana s 4 1 metilenklorida, je 4-(2-benzofuranil)-piridin. Spojina se po prekristalizaciji iz etanola tali pri 132 do 133°.

d) 80 g 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piridina raztopimo v 150 ml metanola ir^ s 450 jnl metiljcdida 15 ur mešamo pri 40 do 45°. Nato raztopino ohladimo na 0° in izločeno sol odsesamo. Ostanek na filtru izperemo s 500 ml etanola. Po prekristalizaciji iz metanola se 1-metil-4-(5-metil-2-benzofuranil-piridinijev jodid tali pri 198 do 200°.

e) K raztopini 125 g l-metil-4-(5-metil-2-benzofuranil piridinijevega jodida v 750 ml metanola dokapavamo ob mešanju in zunanjem hlajenju raztopino 60 g natrijevega borhidrida v 150 ml vode na tak način, da reakcijska temperatura ne preseže 35°. Nato raztopino 20 ur mešamo pri sobni temperaturi. Potem metanol uparimo v vakuumu, preostalo vodno fazo dvakrat ekstrahiramo s po 500 ml kloroforma, kloroformno raztopino osušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Dobljeni l-metil-4-(5-metil-2-benzofuranil)-1.2,3,6-tetrabidropiridin prekristaliziramo iz diizopropiletra in se tali pri 102°. Iz njega z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid s po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 243°.

f) Analogno d) dobimo iz 80 g 4-(6-metil-2-benzofuranil)-piridina surovi l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-piridinijev jodid in iz 125 g zadnjega analogno e) l-metil-4-(6-metil-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin ter njegov hidroklorid s tal. 264°.

g) Analogno d) dobimo iz 74 g 4-(2-benzofuranil)-piridina surovi 1-metil-4-(2-benzofuranil)-piridinijev jodid in

-t Π

-- 37 163 iz 120 g zadnjega analogno e) l-metil-4-(2-bcnzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin s tal. 74 do 75° izr njegov hidroklorid s tal. 234 do 236.

Primer 7

Analogno primeru 3 iz 32,8 g l-metil-4-(5-cikloheksiI-2-benzoiuranil)-piperidin čez surovi etilester 4-(5-cikloheksil-2-benzofuraniI)-l-piperidinkarboksilne kisline dobimo 4-(5-cikloheksil-2-benzofuranil)-piperidin in iz njega njegov hidroklorid s tal 223.

Kot izhodna snov potrebni l-metil-4-(5-cikloheksil-2-benzofuranil)-piperidin pripravimo, kot sledi:

a) K raztopini 60 g l-metil-4-(5-brom-2-benzoiurani!)-piperidina (prim. primer 19) v 300 ml dietiletra dokapavamo pri —5° v teku 30 minut 480 ml 1,35 n raztopine n-butillitija v absolutnem dietiletru. Med dokapavanjem vzdržujemo reakcijsko temperaturo z zunanjim hlajenjem med —5 in 0. Nato raztopino še 90 minut mešamo pri 5 do 10°. Potom v teku 30 minut dokapavamo raztopino 85 ml cikloheksanona v 100 ml absolutnega dietiletra. pri čemer vzdržujemo reakcijsko temperaturo z zunanjim hlajenjem na 0 do 5°. Reakcijsko raztopino potem 15 ur mešamo pri sobni temperaturi, ob mešanju zlijemo na 300 g ledu in vedno fazo trikrat ekstrahiramo s po 500 ml etilacetata. Združene organske ekstrakte posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in uparimo. Ostanek raztopimo v 300 ml 2 n solne kisline in kislo raztopino izperemo z etrom. Nato vodno raztopino z dodatkem 10%-nega natrijevega luga uravnamo na vrednost pH 12 in ekstrahiramo z 1000 ml kloroforma. Kloroforrnno raztopino posušimo z natrijevim sulfatom, odfiltriramo in uparimo, pri čemer dobimo surovi l-meti!-4-[5-(l-hidroksicikloheksil)-2-benzofuranil]piperidin. Po prekristalizaciji iz cikloheksana se prosta baza tali pri 155 do 1577 Hidroklorid pripravimo s klorovodikom v etilacetatu in prekristaliziramo iz acetona, nakar se tali pri 226 do 229°.

b) 20 g l-metil-4-[5-(l-hidroksicikloheksil)-2-benzoiuranilj-piperidina v 60 ml ledoeta in 15 ml solne kisline 48 ur kuhamo pod refluksom. Reakcijsko raztopino ohladimo na sobno temperaturo in uparimo v vakuumu. Ostanek po uparenju suspendiramo v 1000 ml kloroforma in izperemo z 2 n natrijevim lugom. Organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in kromatografiramo na 700 g aluminijevega oksida (aktivnost II, nevtralen). Prve frakcije, eluirane s 3000 ml kloroforma, daje jo po uparenju surovi 1-metil-4-[5-(l-cikloheksenil)-2-benzofuranil]-piperidin. Spojina se po prekristalizaciji iz heksana tali pri Sl do 85°. Z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 227 do 229°.

c) 2,0 g l-metil-4-[5-(l-cikloheksenil)-2-benzofuranilj-piperidina raztopimo v 30 ml metanola in v prisotnosti 0,2 g 5%-nega paladija na oglju.hidriramo pri temperaturi 20 do 25“ ter pod normalnim pritiskom. Po 3 urah hidriranje pri doseženem 100%-nem privzemu vodika prekinemo, katalizator odfiltriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Preostali I -metil-4-(5-cikloheksil-2-benzofuranil)-piperidin se po prekristalizaciji iz heksana tali pri 89 do 90°. Z raztopino klorovodika v etilacetatu pripravljeni hidroklorid se po prekristalizaciji iz etilacetata tali pri 238 do 240°.

Primer 8

Analogno primeru 1 iz 15,0 g l-metil-4-(6-klor-2-benzofuranil)-piperidina čez surovi etilester 4-(6-klor-2-'oenzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline dobimo 4-(6-kIor-2-benzofuranil)-piperidin in iz njega njegov hidroklorid s tal. 237°.

Kot izhodna snov potrebni l-metil-4-(6-klor-2-benzofuranil)-piperidin pripravimo analogno primeru la) do e) iz 4-klorsaIicilaldehida.

Primer 9

Analogno primeru 5, iz 14,6 g l-metil-4-(6-metoksi-2-benzofuranil)-piperidina čez surovi etilester 4-(6-metoksi-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline dobimo 4-(6-metoksi-2-benzofuranil)-piperidin in iz njega njegov hidroklorid s tal. 208°.

Kot izhodna snov potrebni l-metil-4-(6-metoksi-2-benzofuranil)-piperidin, čigar hidroklorid se tali pri 205°, pripravimo iz 4-metoksisalicilaldehida analogno primeru 5a) do f).

Primer 10

Analogno primeru 1 dobimo iz 15,8 g l-metil-4-(5-klor-6-metil-2-benzofuranil)-piperidina (tal. hidroklorida 227°) čez surovi etilester 4-(5-klor-6-metil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(5-klor-6-metiI-2-benzofuranil)-piperidin in iz njega njegov hidroklorid s tal. 190° (iz etilacetata) ter iz 14,6 g l-metil-(5-fluor-2-benzofuranil)-piperidin (tal. hidroklorida 227 do 228°) čez surovi etilester 4-(5-fluor-2-benzofuranil)-l-piperidinkarboksilne kisline 4-(5-fluor-2-benzofuraniI)-piperidin in Iz njega njegov hidroklorid s tal. 235°.

Izhodni snovi pripravimo analogno primeru 1 a) do e) iz 4-metil-5-klorsalicilaldehida oz. 5-fluorsalicilaldehida.

-- 37 133

Primer 11

47,8 g (0,20 molov) 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonitrila v 400 ml 0,5 n solne kisline 5 ur (kuhamo pod refluksom. Bistro reakcijsko raztopino uravnamo alkalno s koncentrirano vodno raztopino amoniaka in ekstrahiramo z etrom. Združene etme ekstrakte izperemo z vodo, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo v vakuumu vodnega curka, pri čemer dobimo surovi 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin kot olje, ki pri stanju kristalizira. Iz baze s klorovodikom v etilacetatu pripravljeni hidroklorid kristaliziramo iz metanola/etilacetata, pri čemer ga dobimo kot hidrat s tal. 230 do 233°.

Izhodno snov lahko pripravimo, kot sledi:

K raztopini 62,2 g (0,272 molov) 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-metilpiperidina v 1000 ml benzola v teku 15 minut pri sobni temperaturi dokapavamo raztopino 31,6 <g (0,299 molov) bromciana v 500 benzola. Nato reakcijsko zmes 1 uro kuhamo pod refluksom. Reakcijsko zmes dobro izperemo z vodo in nato v ledenomrzlem ekstrahiramo z 2 n solno kislino. Preostalo benzolno raztopino posušimo nad natrijevim sulfatom in v vakuumu vodnega curka popolnoma uparimo. Preostali 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidin-karbonitril lahko uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.

Primer 12

13,7 g etilestra 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidin-karboksilne kisline (primerjaj primer 3,

1. odstavek) raztopimo v 60 ml etilenglikola in dodamo 20 g trdnega natrijevega hidroksida. Nastalo motno raztopino segrevamo med mešanjem 6 ur na 180°. Nato ohladimo reakcijsko raztopino na 20° in z nadaljnjo predelavo analogno primeru 3, 2. odstavek, dobimo surovi 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin in iz njega njegov hidroklorid kot hidrat s tal. 230 do 233°.

Claims (3)

1. Postopek za pripravo novih derivatov tetrahidropiridina in piperidina s splošno formulo I v kateri pomenijo

Izdavač: Savezmi zavod za

R3 in R4 neodvisno drug od drugega vodik, metil, metoksi, atoma halogenov do atomskega števila 35 ter R3 tudi cikloheksilno skupino, ali R3 in R4 skupaj trimetilenski ostanek ali, ustrezno nakondenziranemu benzolovemu obroču, 1,3-butadienilenski ostanek, ter

A etilenski ostanek in istočasno B metilenski ostanek ali A metilenski ostanek in B etilenski ostanek ter

X in Y vsakokrat atom vodika ali skupaj dodatno vez, in njihovih fiziološko sprejemljivih adicijskih soli z anorganskimi in organskimi kislinami, označen s tem, da v spojini s splošno formulo II s kateri

Ac pomeni etcksikarbonilni ostanek ali ciano ostanek ter imajo

R3, R4, A, B, X in Y pod formulo I navedene pomene, ostanek Ac odcepimo z obdelavo z alkalijskih hidroksidom v etilenglikolu, pri temperaturah med 160 in 180°C, ali, če Ac pomeni ciano ostanek, tudi s pomočjo razredčene solne kisline pri temperaturi vrelišča, in po želji dobljeno spojino s splošno formulo I prevedemo v fiziološko sprejemljivo adicijsko sol z anorgansko ali organsko kislino.

2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v spojini z v zahtevku 1 navedeno splošno formulo I, v kateri Ac pomeni etoksikarbonilo skupino ter imajo R3, R4, X, ;Y, A in B v zahtevku 1 navedeni pomen, ostanek Ac odcepimo z obdelavo z natrijevim ali kalijevim hidroksidom v etilenglikolu pri temperaturi med 160 in 180°C.

3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v spojini z v zahtevku 1 navedeno splošno formulo I, v kateri Ac pomeni ciano skupino ter imajo R₃, R4, X, Y, A in B v zahtevku 1 navedeni pomen, ostanek Ac odcepimo s pomočjo razredčene solne kisline pri temperaturi vrelišča.

e, Beograd, bzun Mirkova 1

Stampa: IPP »BANAT« OOUR »Grafika« Kikinda, B. Kidriča 54