DK170402B1 - 2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK170402B1 DK170402B1 DK253785A DK253785A DK170402B1 DK 170402 B1 DK170402 B1 DK 170402B1 DK 253785 A DK253785 A DK 253785A DK 253785 A DK253785 A DK 253785A DK 170402 B1 DK170402 B1 DK 170402B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- compounds according
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 53
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- -1 methyl-2-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- CENXOTPCBQOFOE-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCO)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl CENXOTPCBQOFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGGYJXCJFMJDDM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(OCC=2N=CC=CC=2)=N1 QGGYJXCJFMJDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQOXLIXQAWLBOO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCO)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl MQOXLIXQAWLBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVSWKYHJSUOTCU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]pyrimidine Chemical compound CN1C=CN=C1COC1=CC(Cl)=NC=N1 LVSWKYHJSUOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- CDQDMLWGTVLQEE-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C=CN=C1CO CDQDMLWGTVLQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 1,3-dioxa-2$l^{6}-thia-4-mercuracyclobutane 2,2-dioxide Chemical compound [Hg+2].[O-]S([O-])(=O)=O DOBUSJIVSSJEDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCLAEPBAPRKFME-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCC(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SCLAEPBAPRKFME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZGAMINGYGCRU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methoxypyrimidine Chemical compound O(CC)C1=NC=CC(=N1)OC YFZGAMINGYGCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WXOCMZMQYVOHCM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=NC=N1 WXOCMZMQYVOHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPCYEKJTYNNBV-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6-(2-pyrimidin-2-yloxyethoxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)OCC)=C1COCCOC1=NC=CC=N1 KXPCYEKJTYNNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004729 acetoacetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 170402 B1
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 2-(heterocyclisk substituerede)-l/4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiiskæmiske og anti-5 hypertensive lægemidler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen reducerer bevægelsen af calcium ind i cellen, og de er således i stand til at forsinke eller forhindre den hjertekontraktur, som an-10 tages at forårsages af en akkumulation af intracellulært calcium under iskæmiske betingelser. Overdreven indstrømning af calcium under iskæmi kan have et antal yderligere skadelige virkninger, som yderligere ville kompromittere det iskæmiske myocardium. Disse inkluderer mindre effek-15 tiv anvendelse af oxygen til ATP-produktion, aktivering af mitokondrial fedtsyreoxidation og eventuelt fremme af cellenekrose. Forbindelserne er således nyttige til behandling eller forebyggelse af en række hjertetilstande, såsom angina pectoris, hjertearytmier, hjerteanfald og 20 hjertehypertrofi. Forbindelserne har også vasodilatorak-tivitet, eftersom de kan inhibere calciumindstrømning i celler af vaskulært væv, og de er således også nyttige som antihypertensive midler og til behandling af coronar vasospasme.
25 I den europæiske patentansøgning EP-A-100169 beskrives 1,4-dihydropyridin-derivater med en -CHg-O-Y-X gruppe i 2-stillingen, hvori Y er en divalent carbonhydridgruppe, og X er en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig aromatisk he-30 terocyclisk gruppe. Forbindelserne er nyttige som antiiskæmiske og antihypertensive midler.
Imidlertid er der nu ifølge opfindelsen fundet 1,4-dihydropyridin-derivater med en -C^-O-Y-O-Het gruppe i 2-35 stillingen, hvori Y er -(CHL) -, hvor n er 2,3 eller 4, ΛΛ il og Het er en substitueret pyrimidinylgruppe. Disse forbindelser ifølge opfindelsen har vist sig at have en end- 2 DK 170402 B1 λ nu bedre antiiskæmisk virkning end de ovennævnte kendte forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er 2-(heterocyclisk 5 substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater med den alme ne formel: R 00C ^ COOR2 10 J I —w CH3'^\n cH2-0-Y-0-Het
H
hvori 15 R er usubstitueret phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy, hydroxy, trifluormethyl og cyan, 20 1 2 R og R hver for sig er (C^-C^) alkyl eller 2-methoxy-ethyl, Y er -(CI^) -, hvori n er 2, 3 eller 4, eller 25 -CH2CH(CH3)-, og
Het er en pyrimidinylgruppe bundet til nabo-oxygenatomet via et carbonatom og substitueret med en gruppe valgt blandt: 30 i) -NR^R^, hvori enten R^ er H, og R^ er H, -CI^R'* eller -CHoCH(0H)CHo0H, hvor R^ er 2-pyridyl eller 1- Δ z 3 4 methyl-2-imidazolyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer en * 35 morpholinogruppe, £ DK 170402 B1 3 5 5 ii) -OCH^R , hvor R er som defineret ovenfor, og iii) -C0NH2, 5 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De farmaceutisk acceptable syreadditionsalte af forbindelserne med formlen (I) er de, der dannes med syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, f.eks. hydrochlo-10 rider, hybrobromider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, citrater, fumarater, gluconater, laetater, maleater, succinater, mesylater og tartrater.
15 I denne beskrivelse med krav skal "halogen" betyde F, Cl,
Br eller I.
Alkyl- og alkoxygrupper indeholdende 3 eller flere car-bonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.
20 R er fortrinsvis phenyl substitueret med 1 eller 2 sub-stituenter, som hver for sig er valgt blandt halogen og CFg. R er mest foretrukket 2-chlorphenyl eller 2,3-di-chlorphenyl.
25 12 1
Fortrinsvis er enten R CHg og R C2ii5' e-'-^-er R C2H5 R^ CHg. Mest foretrukket er CH^ og R^ C2Hg.
Y er fortrinsvis -(CH2)2-.
30
Het er mest foretrukket en 2- eller 4-pyrimidinylgruppe, som eventuelt er substitueret med carbamoyl, amino, 2-py-ridylmethylamino, 2,3-dihydroxypropylamino, 2-pyridylme-thoxy, l-methyl-2-imidazolylmethoxy eller morpholino.
Der kan indtræde tautomeri i visse af de heterocycliske grupper, f.eks.
35 5 DK 170402 B1 opløsning af dihydropyridinen (II) i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, efterfulgt af omrøring i kort tid til dannelse af et basesalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, af forbindelsen (XI). Derpå 5 tilsættes forbindelsen Het-Q og den resulterende opløsning omrøres derpå, typisk ved stuetemperatur, indtil reaktionen er fuldført. Reaktionsblandingen kan, om ønsket, opvarmes til f.eks. 100 °C for at fremskynde reaktionshastigheden. Produktet (I) kan derpå isoleres og renses 10 under anvendelse af konventionelle metoder.
Dihydropyridin-mellemprodukterne med formlen (II) kan fremstilles som følger: 15 (a) Mellemprodukter, hvori Y er -(CH2)2-, kan fremstilles på følgende måde: 20 25 30 35 4 DK 170402 B1
-O ^ -O
Η \ Ν“Λ OH Hq 5 I sådanne tilfælde er begge tautomere omfattet af opfindelsen.
De forbindelser med formlen (I), som indeholder et eller flere asymmetriske centre, vil eksistere som et eller 10 flere par af enantiomere, og sådanne par eller individuelle isomere kan i mange tilfælde separeres ved fysiske metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de frie baser eller egnede salte eller ved chromatografi af de frie baser. Opfindelsen inkluderer de separerede par 15 såvel som blandinger deraf som racemiske blandinger eller som adskilte optisk aktive isomere former.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles under anvendelse af et antal synteseveje, herunder som følger: 20 - i) stærk base r1qoc v^KT^coor2 (f.eks. NaH)
II ί ii) Het-Q
25 ch_ -0-Y-0H-y Forbindelser med formlen (I) (II) 30 Q er en afgående gruppe, såsom Cl, Br, I, -NH-N02 eller (C^-C^)alkylthio.
1 2 Q er fortrinsvis Cl. R , R , Y og Het er som defineret for formel (I).
Reaktionen gennemføres typisk ved, at man sætter en stærk base, såsom natriumhydrid eller kalium-t-butoxid til en 35 6 DK 170402 B1 ·, ΗχΛ ^COOR2 Π
S /Si/V-O-CVCOOH
Cli3 Η 2
Cyclisering (f.eks. under anvendelse af carbonyldlimidazol og N-methylmorpholi η ) 10 s'oocjx,/™2 '11 15 cb'St'i 20
Reduktion (f.eks. under anvendelse af NaBH4/C2H5OH) 'ir skocjix^«082 I I — (IIA)
CH^^N-^CH.-O- (CH ) -OH
3 h £ 30 35 7 DK 170402 B1
Cycliseringen gennemføres typisk ved omrøring af dihydro-pyridin-forbindelsen (III), carbonyldiimidazol og N-me-thylmorpholin i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, indtil reaktionen er tilende-5 bragt. Produktet (IV) kan derpå udvindes på konventionelle måder. Reduktionen kan derpå gennemføres ved at reducere oxazinon-forbindelsen (IV) med natriumborhydrid i ethanol ved stuetemperatur. Produktet kan igen isoleres og renses på konventionelle måder.
10
Udgangsmaterialerne med formlen (III) er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles analogt med den kendte teknik, se f.eks. europæisk patentansøgning offentliggørelse nr. 0100189. En typisk fremgangsmåde er 15 som følger: 20 25 30 35 8 DK 170402 B1 (a) R100<\ >H 9°°r2 5 if «- RCHO +Ύ2 ° q ' (Hantzsch Synthese) ch/\h 32 <r ch2-o-ch2-cooch3 10 ^ Tilbagesvaling 1 XyCP0R2 r'oo<k~x^ 1 1 A^N-^CH-OCH.COOCH Οί3 H 2 2 3 20
Hydrolyse (f.eks. under anvendelse af 10% natriumhydroxid) 25 HR 2 rW-^K/00* I — (III) 30 A.
ch/ ch,och_cooh 3 h 2 2 35 9 DK 170402 B1 (b) Mellemprodukter, hvori Y er -CH^CHiCH^)-, kan fremstilles som følger:
1 H2 5 R 00C xv'^s^COOR
|| - (V) CH20CH2C0CH3
H
10 Reduktion (f.eks.
NaBH4/C2H50H) 15 H^R 2
Ri°oc C00R
XX
CH CH OCH CH(CH )0H
3 h 20 (IIB)
Reduktionen gennemføres typisk ved, at man reducerer ketonen (V) med f.eks. natriumborhydrid i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved stuetemperatur.
25 Produktet (IIB) kan derpå isoleres på konventionel måde.
Ketonerne (V) kan fremstilles ud fra syrerne (III). Denne fremgangsmåde involverer typisk omsætning af syren (III) med carbonyldiimidazol, f.eks. i dichlormethan, til dan-30 nelse af imidazolidet. Omsætning af dette med 2,2-dime-thyl-1,3-dioxan-4,6-dion i nærvær af pyridin og i f.eks. dichlormethan, efterfulgt af hydrolyse under anvendelse af f.eks. vandig eddikesyre under tilbagesvaling, giver ketonen (V).
Alternativt kan ketonerne (V) fremstilles ved hydrolyse af acetylener med formlen (VII) under anvendelse af kvik- 35 10 DK 170402 B1 sølv(II)-ioner (f.eks. stammende fra kviksølv(II)-sulfat) med vandig uorganisk syre (f.eks. H2S04 ^ vandigt di-oxan). Reaktionen gennemføres typisk med en moderat opvarmning, f.eks. 50-70 °C.
5
1 H R 2 ROOC COOR
I T ~mi)
CH3 CH20CH2C=CK
10 H
Acetylenerne (VII) er tilgængelige ved anvendelse af en standard Hantzsch-synthese.
15 (c) Mellemprodukter, hvori Y er -(CH2^n-' hvor n er 3 eller 4, kan fremstilles ved reduktion af den passende syre med formlen:
H R
20 I j --(VI) CK3 jj ch2o(ch2)co9h
Det foretrukne reduktionsmiddel er boran, og reaktionen 25 gennemføres typisk i tetrahydrofuran.
Udgangsmaterialerne med formlen (VI) kan fremstilles ved Hantzsch-synthese [se synthesevej (a)], idet man anvender det passende 4-substituerede acetoacetat, efterfulgt af 30 hydrolyse af den derved fremkomne ester under anvendelse af f.eks. 10% natriumhydroxid.
(2) Forbindelser, hvori Het er en pyrimidinylgruppe substitueret med en aminogruppe, substitueret aminogruppe 35 eller cyclisk aminogruppe, f.eks. morpholino, piperidino eller 4-methylpiperazin-l-yl, kan fremstilles ved opvarmning af de tilsvarende chlor-, brom- eller iod-substitu- 11 DK 170402 B1 erede forbindelser sammen med den passende amin.
(3) Syreadditionssalte (hvor de pågældende forbindelser danner sådanne salte) kan fremstilles på konventionel må-5 de, f.eks. ved at omsætte en opløsning af den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel med en opløsning af den ønskede syre i et egnet opløsningsmiddel, og enten udvinde saltet ved filtrering, når det udfældes fra opløsningen, eller ved inddampning af opløsningen til tør-10 hed.
De omhandlede forbindelsers evne til at inhibere bevægelsen af calcium ind i cellen påvises ved deres effektivitet mht. at reducere den kontraktion af vaskulært væv in 15 vitro, som er konsekvensen af calciumindstrømning forårsaget af en høj ekstracellulær koncentration af kaliumioner. Prøvningen gennemføres ved at montere spiralformet udskårne strimler af rotteaorta med den ene ende fikseret og den anden fastgjort til en krafttransducer. Vævet ned- 20 dyppes i et bad bestående af fysiologisk saltopløsning 2+ + indeholdende 2,5 mM Ca og 5,9 mM K. Kaliumchlorid-opløsningen sættes til badet med en pipette til opnåelse af en slutkoncentration af K+ på 45 millimolær. Den ændring i spænding, som forårsages af den derved fremkaldte 25 kontraktion af vævet, noteres. Badet drænes og fyldes på-ny med frisk saltopløsning, og efter 45 minutters forløb gentages denne prøvning med den bestemte forbindelse, som er under afprøvning, til stede i saltopløsningen. Den koncentration af forbindelsen, som er nødvendig til at 30 reducere responset med 50% (IC^q), registreres.
I den følgende tabel angives IC^g-værdier, målt ved den ovenstående metode, for de i eksemplerne fremstillede forbindelser og for forbindelserne fra eksempel 3, 6 og 7 35 i EP patentansøgning, offentliggørelse nr. 100189, som synes at være de nærmeste analoge blandt de kendte forbindelser. Det ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen 12 DK 170402 B1 har en kraftigere virkning end de kendte, hvilket er meget overraskende.
TABEL
5
Forbindelse fra eksempel ϊ_ —50 1 2,0 x 10~9 -9 10 2 6,3 x 10 3 7,9 x 10“9 4 2,5 x 10-9 5 1,0 x 10“8 6 2,0 x 10"9 15 7 3,5 x 10~9 8 4,0 x 10"9 9 2,0 x 10-9
Eksempel i EP 100189: 20 3 3,0 x 10“8 6 3,0 x 10"8 7 3,0 x 10"8 25 Forbindelsernes antihypertensive aktivitet bedømmes efter peroral indgivelse ved måling af fald i blodtrykket hos spontant hypertensive rotter og hos renalt hypertensive hunde.
30 Til indgivelse hos mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande og hypertension vil orale doseringer af forbindelserne være i området fra 5 til 100 mg dagligt for den gennemsnitlige voksne (70 kg), typisk 10-60 mg dagligt. For en typisk voksen patient vil 35 de enkelte tabletter eller kapsler i almindelighed indeholde 5, 10 eller 20 mg af den aktive forbindelse i et passende farmaceutisk acceptabelt bærestof eller medium.
13 DK 170402 B1
Doseringer til intravenøs indgivelse vil typisk være i området 1-10 mg pr. enkeltdosis efter behov. Lægen vil i praksis bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med 5 den bestemte patients alder, vægt og respons. Ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være tilfælde, hvor det er rimeligt at anvende højere eller lavere doseringsniveauer.
10 Forbindelserne med formlen (I) kan til anvendelse på mennesker indgives alene, men de vil i almindelighed blive indgivet i blanding med et farmaceutisk bærestof, som er udvalgt med henblik på den påtænkte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives per-15 oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipien-ter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan indsprøjtes paren-20 teralt f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcu-tant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt med salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
25
Den foreliggende opfindelse angår således også et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller 30 bærestof.
Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til terapeutisk anvendelse, især til anvendelse ved behandlingen af 35 iskæmisk hjertesygdom, angina eller hypertension hos men nesker .
14 DK 170402 B1
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. REFERENCEEKSEMPEL 1 5 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6- methyl-2-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethoxymethyl]-1,4-dihydro-pyridin
Man satte natriumhydrid (90 mg af en 80 vaegt-% dispersion 10 i olie) til en opløsning af 0,60 g 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter og derpå behandlet med 0,17 g 2-chlorpyrimidin. Blan-15 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket successivt med 2M saltsyre, 5% vandig natriumcarbonatopløsning og med saltvand, tørret over MgSO^ og inddampet. Inddampningsresten blev omkrystalli-20 seret i ether, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (90 mg), smeltepunkt 101 °C.
Grundstofanalyse %: 25 Fundet C: 58,77; H: 5,52; N: 8,50 C24H26CIN3O6 kræver C: 59,07; H: 5,37; N: 8,61 EKSEMPEL 1 og 2 30 De følgende forbindelser blev fremstillet under anvendelse af passende udgangsmaterialer ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i referenceeksempel 1: x 35
MeO-C^X-OO-Et XX ^ ^ -
H
DK 170402 B1 ] 5 in ‘tf ^ in in in h V ·. »· *
O O OH
*2 Η H ' ! H
CO O)
P
<X> c
O) CS 00 C'' H
α) μ os CS H vD ^ CO cO 2 - *· *· , ' >|QZS min uo m
r—I
CO Η p
C <D CO X H
m ω h in in vo h O -h o) in in cs oo +5 +j < v - CO CD O VD VD C"· C" •α u in in in in do ^ 3 CD U E-< O w u
0 Η H
w VD IN
Η H
• 1 I
ft O CO
g VD vD
CO Η H
1 Cq (Q
XX X
H
CD
Qi
g H CS
(D
CO · X u ω c 16 DK 170402 B1 REFERENCEEKSEMPEL 2 6- (2-aminoethyl) amino-4-<2-{ [4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-5 yl]methoxy}-ethoxy>pyrimidin
Man omrørte ved stuetemperatur i 17 timer en blanding af 0,52 g 6-chlor-4-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl- 5- methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]meth- 10 oxy}ethoxy>pyrimidin og 5 ml 1,2-diaminoethan, hvorpå blandingen blev fordelt imellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev vasket to gange med vand, tørret over Na2S0^ og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med ether, og det derved opnåede faste stof blev opsam-15 let, vasket med ether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af dens hemihydrat (0,15 g), smp. 79-82 °C.
Grundstofanalyse %: 20
Fundet: C: 56,63; H: 5,85; N: 12,42 C26H32C12N5°6'0'5 1^0 kræver: C: 56,26; H: 5,99; N: 12,62 25 EKSEMPEL 3 4-<2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy}-ethoxy>- 6- (2-pyridylmethylamino)pyrimidin blev fremstillet ved 30 den i referenceeksempel 2 beskrevne metode, idet man anvendte 2-aminomethylpyridin i stedet for ethanolamin som udgangsmateriale. Produktet havde smeltepunkt 115-116 °C.
Grundstofanalyse %:
Fundet: C: 57,45; H: 4,98; N: 10,90 ^30^31^^2N5®6 dræver: C: 57,32; H: 4,93; N: 11,15 35 17 DK 170402 B1 EKSEMPEL 4
Man fremstillede ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet i referenceeksempel 2, 4-<2{[4-(2,3-dichlorphe-5 nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di- hydropyrid-2-yl]methoxy}ethoxy>-6-(2,3-dihydroxypropyl-amino)pyrimidin, idet man anvendte l-amino-2,3-dihydroxy-propan i stedet for ethanolamin som udgangsmaterialet. Produktet blev karakteriseret som dets hemihydrat, smp.
10 112-114 °C.
Grundstofanalyse %:
Fundet: C: 52,47; H: 5,30; N: 9,10 15 C27H32C12N4°8'®'^ H20 kræver: C: 52,25; H: 5,32; N: 9,03 EKSEMPEL 5 4-<2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-20 carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-y1]methoxy}ethoxy>- 6-(2-pyridylmethoxy)pyrimidin
Man satte natriumhydrid (0,12 g af 80 vægt-% i olie) til en opløsning af 0,90 g 4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycar-25 bonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-6-me thyl -1, 4 -dihydropyridin i 30 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derpå satte man til reaktionsblandingen en opløsning af 0,44 g 4-chlor-6-(2-pyridylmethoxy)pyrimidin i 10 ml tetrahydro-30 furan, og blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, udslukket i vand og extraheret over i di-chlormethan. Det organiske lag blev tørret over Na2S04 og inddampet. Inddampningsresten blev renset ved chromato-grafi over silica (10 g), idet man anvendte dichlormethan 35 plus 50% v/v hexan efterfulgt af dichlormethan plus 0-5% v/v methanol som elueringsmiddel. De passende fraktioner blev forenet og inddampet, og inddampningsresten blev om- 18 DK 170402 B1 krystalliseret i ether, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,23 g), smp. 95-96 °C.
Grundstofanalyse %: 5
Fundet: C: 57,01; H: 4,77; N: 8,60; C30H30C12N4®7 dræver: C: 57,41; H: 4,46; N: 8,93 EKSEMPEL 6 10
Man fremstillede under anvendelse af den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde 4-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy}ethoxy>-6-(2-pyridylmethoxy)pyrimidin, idet man 15 anvendte 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl~l,4-dihydropyri-din og 4-chlor-6-(2-pyridylmethoxy)pyrimidin som udgangsmaterialerne. Produktet havde smp. 64-67 °C.
20 1H-NMR (CDC13, δ): 8,63 (IH, d, J = 6Hz), 8,47 (IH, s), 7,05-7,80 (7H, m), 6,22 (IH, s), 5,55 (2H, s), 5,41 (IH, s), 4,81 (2H, s), 4,60-4,85 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 3,80-4,10 (2H, m), 3,62 (3H, s), 2,32 (3H, s) og 1,20 (3H, t, J = 7 Hz).
25 EKSEMPEL 7
Man fremstillede under anvendelse af den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde 4-<2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxy-30 carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-l- yl]methoxy}ethoxy>-6-(l-methyl-2-imidazolylmethoxy)pyri-midin, idet man gik ud fra 4-chlor-6-(l-methyl-2-imidazo-lylmethoxy)pyrimidin og 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-2-(2-hydroethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-35 1,4-dihydropyridin som udgangsmaterialerne. Produktet havde smp. 48-51 °C.
19 DK 170402 B1
Grundstofanalyse %:
Fundet: C: 54,59; H: 5,03; N: 10,76 C29H31C12N5°7 kræver: C: 54,29; H: 4,99; N: 10,92 5 EKSEMPEL 8 4-<2-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy}ethoxy>-10 6-morpholinopyrimidin
Man omrørte ved stuetemperatur i 17 timer en blanding af 6-chlor-4-<2-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbony1-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-y1]methoxy}-15 ethoxy>pyrimidin og 10 ml morpholin, hvorpå blandingen blev fordelt imellem ethylacetat og vand. De organiske lag blev vasket to gange med vand, tørret over Na2S0^ og inddampet. Inddampningsresten blev tritureret med ether, og det derved fremkomne faste stof blev opsamlet, vasket 20 med ether og tørret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (67 mg), smp. 120-121 °C.
Grundstofanalyse %: 25 Fundet: C: 55,04; H: 5,31; N: 8,84; C28H32C12N4°7 kræver: C: 55*35; H: 5,47; N: 9,22.
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer. Alle temperaturer er angivet i °C.
30 PRÆPARATION 1 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxy-methyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin 35
Man satte dråbe for dråbe i løbet af 10 minutter en 1M opløsning af boran i 10 ml tetrahydrofuran til en under 20 DK 170402 B1 omrøring værende, isafkølet opløsning af 2,0 g 2-{[4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- l,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy> eddikesyre (se præparation 4 i europæisk patentansøgning fremlæggelsesskrift nr.
5 0100189) i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen fik lov at varme op til stuetemperatur. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i tre dage, udslukket med (5 ml) og inddampet. Inddampningsresten blev fordelt imellem ethyl-acetat og mættet vandig hydrogencarbonatopløsning, og det 10 organiske lag blev tørret over MgSO^ og inddampet. Inddampningsresten i form af en olie blev renset ved chroma-tografi over silicagel (10 g), idet man anvendte hexan plus 20 -* 50% dichlormethan efterfulgt af dichlormethan plus 0 1% methanol som elueringsmiddel. De passende 15 fraktioner blev forenet og inddampet, og den derved fremkomne olie blev omkrystalliseret i hexan, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,6 g). Smp. 125-130 °C.
20 1H-NMR (CDClg, δ): 7,0 - 7,65 (5H,m); 5,48 (IH,s); 4,81 (2H,s); 4,12 (2H,q,J = 7Hz); 3,5-4,0 (4H,m); 3,65 (3H,s); 2,38 (3H,s) og 1,21 (3H,t,J = 7Hz).
PRÆPARATION 2 25 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyeth-oxymethyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin
Denne forbindelse blev fremstillet ved anvendelse af den 30 metode, som er beskrevet i præparation 1, idet man anvendte som udgangsmaterialer 2-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropy-rid-2-yl]methoxy}eddikesyre (se præparation 5 i europæisk patentansøgnings fremlæggelsesskrift nr. 0100189) og bo-35 ran. Produktet havde et smp. på 120-121 °C.
21 DK 170402 B1
Grundstofanalyse %:
Fundet: C: 54,30; H: 5,49? N: 3,13 ^20H23C12N06 kræver: C: 54,06; H: 5,22; N: 3,15 5 PRÆPARATION 3 (A) 7-2,3-Dichlorphenyl)-8-ethoxycarbonyl-6-methoxycarbo-nyl-5-methyl-3-oxo-2,3,7,9-tetrahydropyrido[l,2-c]-l,4- 10 oxazin
Man omrørte ved stuetemperatur i 16 timer en opløsning af 9,16 g 2-{[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-me-thoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy}ed-15 dikesyre, 3,60 g carbonyldiimidazol og 3,5 ml N-methyl-morpholin i 30 ml tetrahydrofuran, hvorpå man inddampede. Inddampningsresten blev opløst i dichlormethan og opløsningen blev vasket toed 2M saltsyre, 10% vandig natrium-carbonatopløsning og vand, tørret over Na2S04 og inddamp-20 ning. Omkrystallisation af inddampningsresten i ethylace- tat gav den i overskriften nævnte forbindelse (4,70 g), smp. 172-173 °C.
Grundstofanalyse %: 25
Fundet: C: 53,27; H: 4,27; N: 3,15 C20H19C12NO6 kræves: C: 53,27; H: 4,44; N: 3,27 (B) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxy- 30 ethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-l,4-dihydropyridin
Man omrørte ved stuetemperatur i 16 timer en blanding af 1,52 g natriumborohydrid og 9,00 g 7-(2,3-dichlorphenyl-8-ethoxycarbony1-6-methoxycarbony1-5-methy1-3-oxo-35 2,3,7,9-tetrahydropyrido[l,2-c]-l,4-oxazin i 100 ml etha nol, hvorpå blandingen blev inddampet. Inddampningsresten blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket 22 DK 170402 B1 med vand, 2M saltsyre og vand, tørret over NaSO^ og inddampet. Inddampningsresten blev omkrystalliseret i ether, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (6,00 g), smp. 120-121 °C. Dette materiale blev spektroskopisk 5 bekræftet som værende identisk med det materiale, der blev opnået ved fremgangsmåden i præparation 2.
PRÆPARATION 4 10 4-Chlor-6-(l-methyl-2-imidazolylmethoxy)pyrimidin
Man satte natriumhydrid (0,30 g i form af en 80 vægt-% dispersion i olie) til en opløsning af 1,12 g l-methyl-2-hydroxymethylimidazol i 30 ml tetrahydrofuran, og blan-15 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i en time. Derpå satte man dråbe for dråbe i løbet af 30 minutter til reaktionsblandingen en opløsning af 1,48 g 4,6-dichlorpy-rimidin i 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og inddampet. Inddamp-20 ningsresten blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev ekstraheret over i 2M saltsyre. Syrelaget blev vasket med dichlormethan, gjort basisk med mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret over i dichlormethan. Det organiske lag blev tørret over Na2S0^ og 25 inddampet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (1,2 g), smp. 126-128 °C. Denne forbindelse blev anvendt direkte i senere reaktioner.
PRÆPARATION 5 30
Man fremstillede 4-chlor-6-(2-pyridylmethoxy)pyrimidin ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i præparation 4, idet man som udgangsmaterialer anvendte 2-hydroxymethyl-pyridin, natriumhydrid og 4,6-dichlorpyrimidin. Produktet 35 blev opnået i form af en olie, som blev anvendt direkte i senere reaktioner.
Claims (10)
1 H 2 K OQC COOiT • ix
10 CEj-O-YO-Het H hvori: 15. er usubstitueret phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^alkyl, (C^-C^alkoxy, hydroxy, trifluormethyl og cyan, 1 2 20. og R hver for sig er (C^-C^)alkyl eller 2-methoxy-ethyl, Y er ”(CH2)n“' hvori n er 2, 3 eller 4, eller -CH2CH(CH3)-, og 25 Het er en pyrimidinylgruppe bundet til nabo-oxygenatomet via et carbonatom og substitueret med en gruppe valgt blandt: 30 i) -NR^R^, hvori enten R^ er H, og R^ er H, -CH2R^ eller -CH,CH(0H)CH90H, hvor R^ er 2-pyridyl eller 1- Δ Δ 3 4 methyl-2-imidazolyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer en morpholinogruppe, 35 5 5 ii) -0CH2R , hvor R er som defineret ovenfor, og 24 DK 170402 B1 iii) -CONH2/ og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er phenyl substitueret med 1 eller 2 substitu-enter valgt blandt halogen og CF^.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at R er 2-chlorphenyl eller 2,3-dichlorphenyl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 1 2 kendetegnet ved, at R er CHg og R er C2H g, eller R^ er C2Hg og R^ er CH^. 15
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet 1 2 ved, at R er CH^, og R er C2Hg.
6. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 20 kendetegnet ved, at Y er -(CH2)2-.
7. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at Het er en 2- eller 4-pyri-midinylgruppe, som eventuelt er substitueret med carbamo- 25 yl, amino, 2-pyridylmethylamino, 2,3-dihydroxypropylami- no, 2-pyridylmethoxy, l-methyl-2-imidazolylmethoxy eller morpholino.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 30 det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
9. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk accep table syreadditionssalte deraf ifølge ethvert af kravene 1-7 til terapeutisk anvendelse. 25 DK 170402 B1
10. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7 til fremstilling af et antiiskæ-misk eller antihypertensivt lægemiddel. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848414520A GB8414520D0 (en) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | Dihydropyridines |
| GB8414520 | 1984-06-07 | ||
| GB8508736 | 1985-04-03 | ||
| GB858508736A GB8508736D0 (en) | 1985-04-03 | 1985-04-03 | Dihydropyridines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK253785D0 DK253785D0 (da) | 1985-06-06 |
| DK253785A DK253785A (da) | 1985-12-08 |
| DK170402B1 true DK170402B1 (da) | 1995-08-21 |
Family
ID=26287832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK253785A DK170402B1 (da) | 1984-06-07 | 1985-06-06 | 2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618609A (da) |
| EP (1) | EP0164247B1 (da) |
| JP (1) | JPH0641464B2 (da) |
| AU (1) | AU556496B2 (da) |
| DE (1) | DE3567460D1 (da) |
| DK (1) | DK170402B1 (da) |
| ES (1) | ES8700857A1 (da) |
| FI (1) | FI852222L (da) |
| GR (1) | GR851383B (da) |
| HU (1) | HUT41404A (da) |
| IE (1) | IE57816B1 (da) |
| IL (1) | IL75411A0 (da) |
| PL (1) | PL253821A1 (da) |
| PT (1) | PT80597B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| US4761420A (en) * | 1986-06-13 | 1988-08-02 | Laboratoires Syntex S.A. | Antihypertensive dihydropyridine derivatives |
| US4920134A (en) * | 1987-08-07 | 1990-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-O-pyrimidinyl glycerol derivatives |
| US5691360A (en) * | 1993-12-08 | 1997-11-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents |
| US5424321A (en) * | 1993-12-08 | 1995-06-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents |
| US7491743B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
| WO2010075290A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | President And Fellows Of Harvard College | Unsaturated heterocyclic inhibitors of necroptosis |
| CN102316735A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-11 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 坏死性凋亡的小分子抑制剂 |
| JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
| JP2017538712A (ja) | 2014-12-11 | 2017-12-28 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2951945A1 (de) * | 1979-12-22 | 1981-07-02 | Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart | Schaltungsanordnung zur kapazitiven lesesignalverstaerkung in einem integrierten halbleiterspeicher mit einem intergrierten halbleiterspeicher mit speicherzellen in mtl-technik |
| EP0100189B1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| PL140573B1 (en) * | 1982-12-21 | 1987-05-30 | Pfizer | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
-
1985
- 1985-05-29 DE DE8585303765T patent/DE3567460D1/de not_active Expired
- 1985-05-29 EP EP85303765A patent/EP0164247B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60118702A patent/JPH0641464B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-03 FI FI852222A patent/FI852222L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-05 IL IL75411A patent/IL75411A0/xx unknown
- 1985-06-05 US US06/741,339 patent/US4618609A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-05 PT PT80597A patent/PT80597B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 PL PL25382185A patent/PL253821A1/xx unknown
- 1985-06-06 GR GR851383A patent/GR851383B/el unknown
- 1985-06-06 AU AU43349/85A patent/AU556496B2/en not_active Ceased
- 1985-06-06 IE IE1417/85A patent/IE57816B1/en unknown
- 1985-06-06 DK DK253785A patent/DK170402B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 HU HU852246A patent/HUT41404A/hu unknown
- 1985-06-07 ES ES543999A patent/ES8700857A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK253785D0 (da) | 1985-06-06 |
| DE3567460D1 (en) | 1989-02-16 |
| US4618609A (en) | 1986-10-21 |
| FI852222L (fi) | 1985-12-08 |
| PT80597A (en) | 1985-07-01 |
| JPS611685A (ja) | 1986-01-07 |
| PT80597B (en) | 1987-04-23 |
| AU4334985A (en) | 1985-12-12 |
| JPH0641464B2 (ja) | 1994-06-01 |
| ES543999A0 (es) | 1986-11-16 |
| IE57816B1 (en) | 1993-04-21 |
| IL75411A0 (en) | 1985-10-31 |
| EP0164247A1 (en) | 1985-12-11 |
| DK253785A (da) | 1985-12-08 |
| HUT41404A (en) | 1987-04-28 |
| FI852222A0 (fi) | 1985-06-03 |
| GR851383B (da) | 1985-11-25 |
| PL253821A1 (en) | 1986-07-01 |
| EP0164247B1 (en) | 1989-01-11 |
| AU556496B2 (en) | 1986-11-06 |
| ES8700857A1 (es) | 1986-11-16 |
| IE851417L (en) | 1985-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0482208B1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| US5389620A (en) | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives | |
| DK170402B1 (da) | 2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
| CZ484188A3 (cs) | Deriváty benzopyranu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| CS203970B2 (en) | Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes | |
| EP0132375B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| JPH0225913B2 (da) | ||
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| KR880000131B1 (ko) | 디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| EP0177965B1 (en) | Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| EP0742211B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| US5100892A (en) | Dihydropyridine vasodilator agents | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| NZ224345A (en) | 1,3-dioxane alkanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| US5258519A (en) | Dihydropyridine vasodilators agents | |
| JP2757352B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JP2588193B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 | |
| JPH09510964A (ja) | 抗高血圧剤としての４−（２−（３−アリールオキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノアルキルオキシ）−５−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン | |
| JPH0321552B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |