CZ484188A3 - Deriváty benzopyranu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů benzopyranu, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na bázi těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Deriváty benzopyranu, které, podobně jako sloučeniny podle vynálezu, vykazují účinnost při snižování krevního tlaku, jsou popsány v EP-A-107423, EP-A-218373 a EP-A-296975. Deriváty benzopyranu podle vynálezu se významně liší od výše uvedených známých sloučenin tím, že obsahují arylový nebo heteroarylový zbytek připojený prostřednictvím atomu uhlíku v poloze 4 benzopyranu. Další y

benzopyranové deriváty jsou popsány v C.A.J1O1 (1984), 210972η. Také tyto sloučeniny se významně liší od derivátů benzopyranu podle vynálezu tím, že obsahují fenylový zbytek v poloze 3 benzopyranu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty benzopyranu obecného vzorce I

- iakde

R¹ představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogenbenzoylskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylthio- | skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl- | skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

-————7- atomy—uhl-íku—nebo**fenylovou skupinu 7 * — 3

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

až 3

R⁴ a r5 představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo R⁴ představuje hydroxyskupinu a R⁵ představuje vodík nebo R⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlíkuhlík; a

R⁶ představuje 2-hydroxyfenylskupinu, šestičlennou monocyklickou N-heteroarylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo bicyklickou N-hete'roarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího chinolylskupinu nebo isochinolylskupinu, nesoucí N-oxidovou skupinu v poloze 2, přičemž výše uvedená monocyklická nebo bicyklická heteroarylskupina popřípadě obsahuje jeden nebo větší počet, až do maximálního stupně substituce, přídavných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části;

a farmaceuticky použitelné adiční soli derivátů vzorce I, které mají bázický charakter, s kyselinami.

výše uvedené deriváty benzofuranu jsou nové , „ sloučeniny vykazující cenné farmakologické vlastnosti.

Alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku samotnou nebo v kombinaci se rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 7, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina,

- 4 h- f*O ^pylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina a pod. ’ ^{: r} ~'

Alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a to samotnou nebo v kombinaci se rozumí alkylová skupina tak; jak je definována shora, která je vázána přes atom kyslíku. Jako příklady^ alkoxyskupin s 1 až 7 atomy uhlíku lze uvést methoxy skup inu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxy* skuOinuapoď.Jako příklady alkoxykarbonylových skupin s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části lze uvést methoxykarbonylovc skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu apod.

Alkanoylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí primární nebo sekundární alkanoylová skupina s až 7 atomy uhlíku, jako je acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina apod.

Případně substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například nitrobenzoylová skupina, se rozumí například p-nitrobenzoylová skupina, zatímco halogenbenzoylovou skupinot se rozumí například o-, m- nebo p-jodbenzoylová skupina.

A

- - N-he ter o ar ylo v á skupina“ ve vy známu“ symb o lu ’ R°“ mů-“ ' že být představována monocyklickou nebo bicyklickou N-heteroarylovou skupinou, která obsahuje jeden nebo několik atomů dusíku a která navíc k N-oxidoskupině v poloze 2 může popřípadě obsahovat jeden nebo několik dalších přídavných substi- 5 - Gtuentů zvolených ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alky love části, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy₄ skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části. Jako příklady N-heteroarylových skupin lze jmenovat 2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 3-chlor-2-pyridyl-N-oxidovou skupinp, 4-chlor-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-chlor-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 6-chl -2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-aniino-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 6-amino-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-hydroxy-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-benzyloxy-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-fenyl-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5—(4-methylfenyl)-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 3-methyl-2-pyridyl-N-oxidon skupinu, 4-methyl-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-methyl-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 6-methyl-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 4-methoxy-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 5-methoxykarbonyl-2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, 2-pyrazinyl-l-oxidovou skupini *· 2-pyrimidinyl-l-oxidovou skupinu, 6-pyrimidinyl-l-oxidovou ski » pinu, 2-chinolyl-l-oxidovou skupinu apod. ·.

ě

3

V případě, že substituenty R a R^J v obecném vzorci I mají různé významy, mohou uvedené sloučeniny existovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Dále pak mohou slouče niny obecného vzorce I existovat v racemické nebo opticky akt: ní formě v případě, ^-e—R^~a~~R^ znamená každý—abnm-^vedíku-neboj

Iv případ ěý že R⁴ a R^ znamená každý atom vodíku nebo v případě, že R⁴ znamená hydroxyskupinu a R^ znamená atom vodíku, __ V případě, že^R^_a.R^mají^ rozdílné významy a ,buž R⁴^ a R^ l znamenají oba atomy vodíku nebo R⁴ znamená hydroxyskupinu a

R znamená atom vodíku, pak mohou sloučeniny obecného vzorce _t 'v

I existovat v různých diastereomerních formách. Ve sloučeninác j R obecného vzorce I ve kterém R⁴ znamená hydroxyskupinu a R⁹ znamená atom vodíku, se může vyskytovat cis/trans isomerie. Předložený vynález zahrnuje způsob výroby všech těchto možných forem.

Zvláštní podskupinu sloučenin obecného vzorce I představují sloučeniny, ve kterých R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, nitróskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 2 3 atomy uhlíku nebo karbamoylóvou skupinu, R a R znamenají oba atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku 4 5 a R a R znamená každý atom vodíku nebo znamenají společně vazbu uhlík-uhlík.

Ve sloučeninách připravovaných postupem podle toho1 * -—-.^to- vynálezu-znamená—R—výhodně- nitróskupinu-,-—kyanoskupinu-ne--—bo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště nitro2 3 skupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu. R a R znamenají výhodně alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinu. R a R znamená každý atom vodíku nebo R‘

- 8 C Ζζ a R⁷ znamenají společně vazbu uhlík-uhlík. R° znamená výhodně

2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 ato my uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 ež 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Ze shora uvedených sloučenin nutno pak zvláště uvést ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená nitrosku23 pinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R a R znamenají každý methylovou skupinu, R a R znamenají každý atom vodíku

56 nebo R' a R znamenají společně vazbu uhlík-uhlík a R znamená

2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, přičemž tato skupina je popřípad substituována atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Zvláště výhodně se přípravují následující sloučeniny vzorce I:

2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitr o-2H-l-benzopyr an-4-yl) pyridin-N-oxid,

2-(6-acetyl-3_/ 4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyren-4-yl)pyridin-N-oxid a

2-(6-kyah-3,4-dihydřo-2,2-dimethyl“2H~l-benzopyran-4-yl)-5-fenylpyridin-N-oxid.

Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými podle vynálezu jsou:

2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-methylpyridin-N-oxid, __ ___ _____

2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-methylpyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(6-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-'_6-(:nethcxykarbonyl)-2,2-dimethyl-2H-l- benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid, _______2-i. 34-dihydro-6- (methoxykejťb-Onyl3^2-_}-2-dime-thy-l-2H^-l^-b-e-n-zo-p-y--ran-4-yl]pyridin-N-oxid,

2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(β-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidin-1—oxid,

2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)chinolin-l-oxid

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)chinolin-l-oxid.

Jako příklady dalších zajímavých sloučenin vzorce I lze uvést:

2-(6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(2,2,6-trimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-[6-(trifluormethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

2-[6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid, ’ ' ’ “ ’ ' —

2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyr an-4-yl]pyridin-N-oxid,

2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

- 11 2-[3 > 4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,.

2- (6 -kýán^-ethyí^2 hq ét hýl^2H-l -b enz opyr an- 4^zýl) pyr fdin-N-oxid,

2-(6-acetyl-2-methyl-2H-l-benzopyr an-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-chlor-6-(6-kyan-3 > 4-dihydro-^2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid, __ 4.-ch1 ητ·-2-( 6—kvon—h. Λ-ήί hvdro—2_-.2-dimet.hvl-2H-l-benzoDvr an-_____

-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-methoxypyridin-N-oxid,

2-amino-6-( 6-kyan-2,2-diinethyl-2H-l-benzopyršn-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-amino-6-(6-kyan-3,4-dihydro-2^2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid,

2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-6-methylpyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-methylpyridin_? „ =

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-methylpyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-(methoxykarbonyl)pyridin-N-oxid,

5-amino-2- (6-ky an-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl) pyridin-N-oxid,

5- smino-2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl) -5-hydroxypyr idin-N-oxid,

5-chlor-2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin* -N-oxid,

5-chlor-2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-2,2-diGiethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-f‘enylpyridin-N-oxid,

2-(6-ac etyl-2,2-dimethyl-2H-l-bsnzopyran-4-yl) pyr idin-N-oxid,

2-(β-ky an-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyrεη-4-yl) -5-methylpyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-3,4-dihydr o-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-methylpyridin-N-oxid,

2-(6-broci-2,2-dimethyl-2H-l- benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

- (6-ky an-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr εη-4-yl )-5-( 4-methylf enyl pyridin-N-oxid,

2-(6-acetyl-2-tnethyl-2-f enyl-2H-l- benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

5- benzyloxy-2-(6-kyán-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid,

2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-hydroxypyridin-N-oxid, * rac-trans-2- (6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyrεη-4-yl) pyridin-N-oxid, rac-cis-2-(6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid,

6- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidin-l-oxid,

2- (6-kyen-3,4-dihydro-2,2-diraethyl-2H-l-benzopyran 4-yl)pyr azin-l-oxid, (-)-2-( 6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl)pyridin-N-oxid a ( + )-2-( 6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl) pyridin-N-oxid.

s

Postupem podle předloženého vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky použitelné adiční soli těch sloučenin, které mají bázický charakter, s kyselinami připravují tím, že se

a) oxiduje sloučenina obecného vzorce III

ve kterém

R¹, R², R^, r⁴ a R^ mají shora uvedený význam a „61

R ' představuje šestičlennou monocyklickou N-heteroarylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo bicyklickou N-heteroarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího chinolylskupinu a isochinolylskupinu, nesoucí v poloze 2 hydroxyskupinu, přičemž tato monocyklická nebo bicyklická heteroarylskupina popřípadě obsahuje jeden nebo v/tší počet, až do maximálního počtu, přídavných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části;

, b) získaná směs diastereoisomerních raceaátů se popřípadě &

rozdělí na diastereoisotnerní racemáty nebo na opticky Čís té diastereoisomery, na optické antipody, nebo/a

d) získaná směs.cis/trans isomerů se popřípadě rozdělí na cis- a trans-isomery, a’

e) získaná bázická sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

K oxidaci sloučeniny obecného vzorce IUpodle varianty a) postupu podle vynálezu, je možno používat známých postupů. Tak například lze sloučeninu vzorce IHoxidovat působením peroxidu vodíku, organické perkyseliny, jako peroctové kyseliny, per- 15 benzoové kyseliny, m-chlorperbenzoové kyseliny, perftalové kyseliny nebo pod., jakož i působením peresteru, metajodistani sodného, peroxoboritanu sodného v octové kyselině apod. Oxidace se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku (například v chloroformu, dichlormethanu, dichlorethanu apod.). Jestliže se jako oxidačního činidla použije peroxidu vodíku, může se oxidace provádět také v kyselině octové nebo pod. Obvykle se oxidace provádí při teplotě mezi asi O °C a asi 30 °C, výhodně asi při teplotě místnosti.

Rozdělení směsi diastereoisomerních racemátů podle varianty b) postupu podle vynálezu, rozštěpení racemátů podle varianty c) postupu podle vynálezu a rozdělení směsi cis/tran podle varianty d) postupu podle vynálezu se může provádět pod le metod, které jsou samy o sobě známé. Tak například při použití chromatografické metody použitím vhodného rozpouštědlov ho systému, přičemž v případě rozštěpení racemátů musí být ch matografické prostředí diirální (například β-cyklodextrin váza na silikagel). Kyselé racemáty lze rozštěpit za použití chirá ,₌.„ ,₌ . . _ báze (například chininu) a bázické racemáty lže rozštěpit, za použití chirální kyseliny (například kafrsulfonové kyseliny). Další postup dělení diastereoisomerů a isomerů cis/trans zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědlového systému.

Podle varianty e) postupu podle vynálezu se bázické sloučenina vzorce I (tj. taková sloučenina vzorce I, ve které °

R znamená skupinu, která byla defilována výše ' ‘ ““píeveděna ”f ářmačěuťičký' použitelV^- nou adiční sůl s kyselinou. Toto převedení se může provádět reakcí bázické sloučeniny vzorce I s anorgenickou kyselinou, jako halogenovodíkovou kyselinou (například chlorovodíkovou , kyselinou, bromovodíkovou kyselinou nebo jodovodíkovou kyselinou^ sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, dusičnou kyseli nou“atd^~nebo^organi^k^u^—ky^“l?hfou7~3'akó“o*cťovbU“kyS‘eTinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, salicylovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.

Výchozí látky obecného vzorce IIJ^ které jsou uvedeny shora, jsou novými sloučeninami.

Výchozí látky obecného vzorceUl, ve kterých R a

4 5

R znamenají oba atomy vodíku nebo R a R znamená společně vazbu uhlík-uhlík, lze připravovat podle dále uvedeného reakčního schématu I, ve kterém R , R^J a R mají již shora uvedez 7 né významy, R' znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a 10 ‘

R - atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou

-skupinu^—nitroskupinuy—kyanoskupinu—rrebo^-arlkyLovou— skupinu---s 1 až 7 atomy uhlíku.

- 17 Reakční schéma I

ínib)

V delší části se blíže popisují reakce uvedené v reakčním schématu I.

^.—Sloučeninám obecného .vzonce_VII,která . je . známou_i;.slou^, _a čeninou nebo analogem známé sloučeniny, se uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce

X - C(R²)(R³) - C Ξ CH _f ve kterém

X znamená atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupinu, a

3

R a R mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII.

Tato reakce se může provádět známým způsobem. Tak například, jestliže X znamená atom chloru nebo atom bromu, může se reakce provádět ve směsi inertního organického rozpouštědla, jako halogenovaného alifatického uhlovodíku (například dichlormethanu atd.) a vody v přítomnosti báze, jako hydroxidu alkalického kovu (například hydroxidu sodného nebo hydroxidu* draselného) a katalyzátoru fázového přenosu, jako benzyltrimet^,hylřsironi'anih’ydrb'Xirdiť^yovýkl'^př'i^tre'pTo’tr§“lcol:ein·^-'ťepi-oty^afs-t*·™“ nosti. V jiném případě, například když X znamená hydroxyskupinu, může se reakce provádět v inertním organickém rozpouštědle jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku (například v dichlormethanu) v přítomnosti kondenzačního činidla jako směsi

Mm diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu, obvykle při teplotách kolem teploty místnosti.

Sloučenina obecného vzorce VIII se poté uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce

X¹ - R ve kterém

má shora uvedený význam a znamená atom bromu nebo jodu v přítomnosti jodidu měžnsho, triarylfosfinu (například trifenylfosfinu) a chloridu palaďnatého, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IX.

Tato reakce se provádí obvykle v přítomnosti di(nižš alkyl)aminu, jako diethylaminu nebo tri(nižší alkyl)aminu, jak triethylaminu a při teplotě kolem teploty místnosti. Za určitý podmínek může být účelné nebo dokonce nutné provádět tuto reakci pod atmosférou inertního plynu (například pod atmosférou _dusíku )„._ přívlastkem nižší se označují skupiny s 1 až 7__atomy uhlíku.

sloučeninu obecného vzore

Sloučenina obecného vzorce IX se potom převede na : obecného vzorceJIIa, ve kterém R* znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylivou skupinu s 1 ?.ž 7 atomy uhlíku, zahříváním, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném aromatickém uhlovodíku (například chlorbenzent

1,2-dichlorbenzenu atd.) a výhodně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučenina obecného vzorceXIIa, ve kterém R^3- znamená atom vodíku, atom halogenu, triíluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu “s 1 až 7 atomy uhlíku, se může rovněž připravit nejprve reakcí sloučenin; obecného vzorce XII, která je známou sloučeninou nebo analogem' známých sloučenin, se sloučeninou obecného vzorce (R²)(R³)C = CH-MgX ,

3

R , R e X mají shora uvedený význam.

Za obvykle používaných podmínek Grignardovy reakce se získá sloučenina obecného vzorce XIII.

*7

Nižší alkoxyskupina ve významu symbolu R takto získané sloučeniny obenného vzorce XIII, se poté převede na hydroxyskupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Tato přeměna se může provádět reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII s nižším alkenthiolátem alkalického kovu (například s methanthiolátem sodným), účelně v inertním organickém roz- » pouštědle, jako je dimethylformamid a při zvýšené teplotě (na___________________ příklad při teplotě kolem 100 °C)..—Tato, přeměna-se -však-.může prováděVfake za použití jiných činidel, jako jodidu lithného, tri(nižší alkyl)silylhalogenidu (například trimethylsilyljodidu), bromidu boritého apod.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce XIV se potm převede na sloučeninu obecného vzorcellla zahříváním, obvvk' ve vysoce vroucím alifatickém etheru, jako diethylenglykoldimethyletheru nebo pod.

Získaná sloučenina obecného vzorcellla, ve kterém R^· znamená atom vodíku, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorceHla, ve kterém R^ znamená atom halogenu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamená terč.alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku, podle o sobě známých metod. Tak například sloučenina obecného vzorceUla, ve kterém R^ znamená atom vodíku, se může chlorovat nebo hromovat působením elementárního chloru nebo bromu, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném uhlovodíku (například dichlormethanu, chloroformu, tetrachlormethanu atd.) a v přítomnosti báze (například terciárního aminu, jako triethylaminu nebo pyridinu). Kromě toho se například sloučenina obecného vzorcellla, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, může nitrovat reakcí s hiťroniumtetrafluoroborátem, účelně v inertním organickém rozpou? tědle, jako v acetonitrilu. V jiném případě se například sloučenina obecného vzorcellla, ve kterém R^ znamená atom vodíku může alkanoylovat zavedením alkanoylové skupiny s 1 až 7 atom; uhlíku nebo benzoylovat_y reakcí s odpovídajícím alkanoylhalogenidem, jako s acetylchloridem, nebo benzoylhalogenidem, jako benzoylchloridem, v přítomnosti katalyzátoru, jako chloridu , . hlinitého nebo pod..Dále se může například sloučenina obecné- .

ho vzorce Ula, ve kterém R^ znamená atom .v g cil Ku, přeměnit na sloučeninu obecného vzorceUla, ve kterém R^ znamená terc.al-. Ί kýlovou skupinu s|^až 7 atomy uhlíku, reakcí s terč.alkanoylhalogenidem (například pívaloylchloridem) v přítomnosti katalyzátoru, jako chloridu hlinitého apod. Sloučenina obecného vzorce ___lila, ve kterém znamená kyanoskupinu, se může přeměnit na ........

sloučeninu obecného vzorce Ula, ve kterém R^ znamená karboxyskupinu, známým způsobem, například zahříváním s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, jako s vodným roztokem hydroxidu sodného, a výsledná sloučenina obecného vzorceUla, ve kterém r! znamená karboxyskupinu, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorceUla, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 8Ž 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu, podle o sobě známých metod; například převedením na odpovídající halogenid karboxylové kyseliny (například chlorid) za použití odpovídajícího halogenačního činidla (například thionylchloridu) a reakcí halogenidu s vhodným alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo emoniakem.__________________... . — ------------------Sloučenina obecného vzorceUla, ve kterém znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorcelllb, ve kterém R¹ unamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu (například paladiového nebo platinového katalyzátoru) o sobě známým způsobem; tak například v inertním organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu (například methanolu, ethanolu) atd. při teplctě kolem teploty místnosti a za atmosférického tlaku.

Sloučenina obecného vzorceHIb, ve kterém znamená atom vodíku, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce Hlb, ve kterém R^ znamená atom halogenu, nitroskupinu, alka noylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou nebo atomem ha4 logenu, nebo znamená terč.alkylovou skupinu s^až 7 atomy uhlíku, analogickým způsobem jako byl popsán shora v souvislosti s převedením sloučeniny obecného vzorceUla, ve kterém R^ znamená atom vodíku, na sloučeninu obecného vzorceUla, ve kterén R^ znamená atom halogenu, nitroskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována nitroskupinou nebo atomem halogenu, nebo znamení terč.alkylovou skupinu s^až 7 atomy uhlíku. Dále pak se může sloučenina obecného vzorceHIb, ve kterém R^ znamená kyanosku· pinu, přeměnit na sloučeninu obecného vzorceHIb, ve kterém R^ znamená karboxyskupinu, a posléze uvedená sloučenina se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorceHIb, ve kterém R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v al koxylové části nebo karbamoylovou skupinu, podobným způsobem jako byl popsán shora v souvislosti s odpovídajícími sloučeninami- obecného vzor ce Hle. Sloučenina 'obecného vžorcéUlb, ve kterém znamená kerbamoylovou skupinu, se může přeměnit na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená kyanoskupinu, o sobě známým způsobem, například dehydratací za použití oxychloridu fosforečného.

Určité substituenty přítomné na shora zmíněné

....... ........... ........... < — .. _ . ,.. —— - . -- —

N-heteroarylové skupině ve významu symbolu R^0J· ve sloučeninách obecných vzorcůllla alllb lze funkčně modifikovat za vzniku jiných substituentů, tj. lze provést vzájemnou přeměnu substituentů. Tak například N-heteroarylovou skupinu substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinou lze debenzylovat za vzniku N-heteroarylové skupiny substituované karboxyskupinou (například zahříváním s paladiem na aktivním uhlí a mravenčí kyselinou) a posléze uvedenou skupinu lze esterifikovat diazoalkanem za vzniku N-heteroarylové skupiny substituované alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části. Dále je možné N-heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou ve sloučenině obecného vzorce lila redukovat na ' N-heteroarylovou skupinu substituovanou aminoskupinou z.a pou-— žití redukčního systému, jako směsi práškového železa a octové kyseliny, přičemž dvojná vazba v poloze 3, 4 molekuly zůstává nedotčena. Ovšem, jestliže se katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorcellla, ve kterém R^ znamená N-heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, pak se nejen N-heteroarylová skupina substituovaná nitroskupinou převede na

- 25 N-heteroarylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, avšak také dvojná vazba v poloze 3,4-molekuly se redukuje na jednoduchot vazbu. Další funkční modifikace, které lze provádět, zahrnují přeměnu N-heteroarylové skupiny substituované aminoskupinou na N-heteroarylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou nebo chlorem a přeměnu N-heteroarylové skupiny substituované aminoskupinou na N-heteroarylovou skupinu substituovanou jodem, jakož i přeměnu posléze uvedené skupiny na N-heteroarylovou skupinu substituovanou (nižší alkyl)fenylovou skupinou; tyto funkční modifikace lze provádět o sobě známými metodami.

Další metoda přípravy výchozích látek obecného vzorceHI, ve kterém R^ a R^ znamenají oba atomy vodíku a R^ znamená N-heteroarylovou skupinu, která obsahuje atom dusíku v polož· 2 a atom chloru v ortho- nebo para-poloze k tomuto atomu dusíku spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ a R' znamenají oba atomy vodíku a R^ znamená N-heteroarylovou skupini nesoucí N-oxidoskupinu v poloze 2, s oxychloridem fosforečným při zvýšené teplotě (například při teplotě kolem 80 °c). Získanoi směs shora zmíněných o-chlor- a p-chlor-derivátů lze rozdělit chromatograficky na individuální složky.

Další metoda přípravy výchozích látek obecného vzorcem, ve kterém R^^- a R^ znamenají společně vazbu uhlík-uhlík, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ e 5 6

R znamenají oba atomy vodíku a R znamená N-heteroarylovou skupinu nesoucí N-oxidoskupinu v poloze 2, s anhydridem nižší alka26 nové kyseliny, zvláště s acetanhydridem, při zvýšené teplotě (například při teplotě asi 120 °C) · _ _ _λ

Výchozí látky obecného vzorceUI, ve kterém R^ znamená hydroxyskupinu a R^ znamená atom vodíku, lze připravit nejprve převedením sloučeniny obecného vzorceUI, ve kterem R e R znamenají společně vazbu uhlík-uhlík, na odpovídající 3,4-epoxidy o sobě známým způsobem. Tak například se může tato epoxidace provádět., v ineri.ním„organickém-ro.Z-pQ.uštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako v alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku (například v methanolu), acetonitrilu nebo v jejich směsi za použití peiOxidu vodíku v přítomnosti wolframan.ll alkalického kovu (například wolframanu sodného) při zvýšené teplotě (například při teplotě kolem 50 °C). Poté se 3,4-epoxid přemění na žádanou výchozí látku, ve které R^ znamená hydroxy- skupinu a R znamená atom vodíku, katalytickou hydrogenací o sobě známým způsobem. Tak se například pracuje v inertním organickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu (například v ethanolu) a v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako například platinového nebo paladiového katalyzátoru, který_může_bý.t_nanesen-na -vhodném-nosiči—(napřiklad-paladia-na——— uhlíK^-Katalytická hydrogenace se účelně provádí při teplotě kolem teploty místnosti a za atmosférického tlaku.

Stejně jako v případě sloučenin obecného vzorce I, v závislosti na významech symbolů R² a R^ a R^ a R^, mohou být výchozí látky obecného vzorceUI přítomny ve formě optic- 27 kých isomerů, racemátů, diastereoisomerů a cis/trans-isomerů. Rozdělení směsi diastereoisomerních racemátů, rozštěpení racemátů o rozdělení směsi isomerů cis/trans se může provádět stejným způsobem jako byl popsán shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I. Zvláštní postup pro rozštěpení shora uve dené sloučeniny)obecnéfee- vzorcelllb, ve kteremjR¹ znamená karboxyskupinu, spočívá v reakci této sloučeniny s příslušnou chirální bází, jako s chininem, dále pak v rozdělení opticky aktiv nich solí frakční krystalizací a uvolněním opticky aktivní slou čeniny ze soli působením příslušné kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli mají aktivační účinek na draslíkový kanál a mohou se použí vat jako léčiva, zvláště při léčení nebo při prevenci hypertense, měsnaveho selhání srdce, angíny pektoris, periferních a cerebrálních vaskulárních onemocnění a onemocnění hladkého svalstva (například gastro-intestinálního traktu, respiračního tral· tu, traktu dělohy a močových cest, jako je peptický vřed, dráždivý trakčník, divertikulární onemocnění, reversibilní uzávěr dýchacích cest, astma, předčasný porod a inkontinence). Dále se mohou uvedené sloučeniny rovněž používat při léčbě ztráty vlasů.

Aktivační účinek na draslíkový kanál, který mají sloučeniny podle předloženého vynálezu, lze demonstrovat dále popsaným pokusem:

Jaterní portální žíly se vyjmou z krys (Sprague-Dawley) a suspendují se v orgánové lázni za počátečního napětí O,5g pro.isometričky záznam kontrakce. Žíly se inkubují v Krebsově roztoku (obsahujícím 118 mM chloridu sodného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 1Q5 mí·'! D-glukosy, 4,7 mM chloridu % draselného, 0,4 mM síranu horečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného a 2,5 mM chloridu vápenatého), do kterého se zavádí plyn obsahující 96 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, a který se udržuje.při teplotě .37 °C. Po inkubaci.po dobu 0.5 hodiny až 1 hodinu se přidá dalších 20 mmol chloridu draselného a po další 0,25 hodině až 0,5 hodině se přidává ve zvyšujících se koncentracích testovaná látka. Účinnost testované látky se vyjadřuje jako hodnota ΙΟ^θ, což je koncentrace testované látky která má za následek 50% snížení kontrakcí vyvolaných chloridem draselným.

Tabulka sloučenina

D

E

F

G

IC₅₀ ( jimol)

0,16 - 0,02

0,038 - 0,002

0,014 - 0,001

0,56 í 0,07

0,015 0,0005

0,28 í 0,03

0,019 i 0,0012

- 29 Sloučenina A: 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid

Sloučenina B: 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyr id in-N-oxid

Sloučenina C: 2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid

Sloučenina D: 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid

Sloučenina E: 2-(6-kvan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-fenylpyridin-N-oxid

Sloučenina F:· rac-trans-2-(6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid

Sloučenina G: 2-(6-kyan-2-ethyl-2-methyl-2H-l-benzopyran-4

-yl)pyridin-N-oxid

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou 'aprikovať^- pěrořaíňě’, -například’ ve formě tablet, povléka ných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Tyto přípravky se mohou aplikovat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

- 30-53 Pro přípravu farmaceutických přípravků obsahujících Sloučeniny vzorce I a jejich shora uvedené soli se uve... děné „sloučeniny zpracovávají s...f. armaceut ickv inertními -anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Vhodnými pomocnými látkami, které lze používat pro tablety, povlékané tablety, «. dražé a tvrdé želatinové kapsle, jsou například laktosa, kukuΓ· řičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd. Vhodnými pomocnými látkami pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, .polop evné._.„ a kapalné ο {Π

- 54 polyoly atd. Jako příklady vhodných pomocných látek pro přípravu roztoků a sirupů lze uvést vodu, polyoly, sacharosu, inertní cukr, glukosu atd. Pro injekční roztoky lze jako vhodné pomocné látky používat napříkls vodu, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd. Pro přípravu čípků se používá rostlinných nebo ztužovaných olejů, vosků, tuků, polopevných nebo kapalných polyolů atd·

Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáěedla, emulgátory, sladidla, barvivá, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlékací prostředky nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat další terapeuticky cenné látky.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli lze v souhlase s tím používat při léčbě nebo prevenci chorob, zvláště při léčbě nebo prevenci hypertense, měsnavého selhání srdce, anginy pektoris, periferních a cerebrálních vaskulámích onemocnění a onemocnění hladkého svalstva. Dávka sloučenin vzorce I a jejich shora zmíněných solí se může pohybovat v širokých mezích a je nutno ji přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním požadavkům. Obecně, v případě perorální aplikace_ dospělým jedincům, činí denní dávka od asi 0,1 mg do asi 10 mg, zejména od asi 0,2 mg do asi 5 mg, i když i uvedenou horní mez lze, pokud se to ukáže nutným, překročit. Denní dávka se může podávat jako jednotlivá dávka nebo se může rozdělit do více dílčích dávek.

Následující příklady vynález blíže ilustrují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují·

Příklad 1

130 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 93 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Chromatografie na tenké vrstvě provedená po dvou hodinách ukazuje, že je dosud přítomen výchozí materiál, a-proto se přidá-další m-chlorperbenzoová kyselina k úplnému dokončení reakce. Reakční směs se promyje postupně roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 105 mg

- 56 2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu ve formě oleje.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform):

8,36 - 8,30 (1H, m), 7,21 - 7,04 (4H_f e)> 6,89 - 6,76 (3H, m), 5,36 - 5,25 (1H, m), 2,46 (1H, dd, 14 Hz, 6,5 Hz), 1,75 (1H, široký t, 14 Hz), 1,44 (3H, s), 1,40 (3H, s).

Hmotové spektrum (El): 255 (M⁺), 238 (M⁺-OH).

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.

(A) 43,84 g l-brom-2-methylprop-l-enu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přikape za zahřívání k varu pod zpětným chladičem k 9,8 g hořčíku v 50 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se k ní pozvolna přidá

47,7 g 2-methoxyfenyl-2-Rýridylketonu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje

- s?7 B ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a Odpaří se. Zbytek se chromátografuje. nja silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:6a poté za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 36,6 g l-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu ve formě oleje.

(B) 36,6 g l-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu se zahřívá na teplotu 70 °C ve 200 ml dimethylformamidu s 28,6 g methanthiolátu sodného. Po 10 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a ochlazená směs se vylije do zředěného roztoku chlorovodíkové kyseliny a provede se extrakce ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a poté se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 28,5 g 1-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu ve formě oleje.

(C) 4,42 g (l-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-(2-pyridyl)-2-buten-l-olu se rozpustí v 70 ml diethylenglykoldimethyletheru a získaný roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu 150 °C. Re akční směs se nechá ochladifna teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ethylacetátp a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografu je na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako eluSního činidla. Získá se 2,4 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzooyranu o teplotě tání 80 až 82 °C.

(D) 6,95 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-

-benzopyranu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a roztok se při teplotě místnosti protřepává s 10% paladiem na uhlí pod atmosférou vodíku. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z n-hexanu. . Získá se 5,07 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2o .,· ; . . ₌ -pyridyl)-2H-l-benzopyranu o teplotě tání 99 až 101 C.

CQ

Příklad 2

245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 149 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a poté se přidá dalSí m-chlorperbenzoová kyselina až do stavu, kdy již nelze chromátografií na tenké vrstvě prokázat přítomnost výchozí látky. Směs se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethanolu a dichlormethanu s obsahem 4 % (objem/ objem) ethanolu jako elučního činidla. Výsledná pěna se trituruje s n-hexanem, přičemž se získá 80 mg 2-(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 116 až 119 °C.

-pyridyl)-2H-l-benzopyran> který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

- 60 1,32 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí ve 20 ml acetonltrilu a k získanému roztoku se při teplotě místnosti získá 0,73 g nitronium-tetrafluorborátu. Po 1 hodině se směs vylije do vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se, přičemž se získá produkt ve formě oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Ve formě oleje se získá 245 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu.

Příklad 3

261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl^ -4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí při teplo__ tě místnostjL ve 20 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 250 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a potom se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek

W «to se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu obsahujícího 2 až 5 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Výsledná pěna se trituruje s methylcyklohexanem a získaná pevná látka se překrystaluje z terc.butylmethyletheru, přičemž se získá mg 2-(6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l- * -benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 132 až 133 °C.

6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, áe připraví následujícím způsobem:

1,56 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridinu se rozpustí ve 20 ml nitromethanu při teplotě místnosti. K získanému roztoku se přidá 1,67 g chloridu hlinitého a 1,11 g acetylchloridu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 50 °C. Poté se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a * směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se_Λ promyje roztokem chloridu sodného,“vysuší se síranem.' sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ze použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Zbytek

- 62 se trituruje s n-hexanem, přičemž se získá pevné látka, která po překryštelování z terc.butylmethyletheru skýtá 261 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu o teplotě tání 102 až 105 °C.

Příklad 4

101 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 91 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se za vzniku oleje. Získaný olej se trituruje s terc.butylmethyletherem, za vzniku pevného produktu, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a terc.butylmethyletheru skýtá 28 mg

2-( 6-acetyl-3,4^dihý11r6-272-dimethýl-2H-T-běňFbpýx®^⁼™“ -4-yl)-3-methylpyridin-N-oxidu o teplotě tání 154 až 156 °C.

6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, sě připraví následujícím způsobem:

- 63 - !

(A) 35,5 g o-bromanisolu se přikape kI

5,71 g hořčíkových třísek překrytých vrstvou 50 ml ..... I tetrahydrofuranu za zahřívání k varu pod zpětným chladí- I čem. 15 minut po dokončení přídavku o-bromanisolu seI bez dalšího zahřívání přikape 14,93 g 2-kyan-3-I

-methylpyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po jedné * I hodině, kdy se reakění směs ponechá při teplotě míst-I nosti, se k reakční směsi přidá zředěná chlorovodíkováI kyselina a ethylacetát a potom se přídavkem zředěnéhoI roztoku hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 14.I

Směs se poté extrahuje ethylacetátem, organický extrakt I ^s® vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek seI chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethyl-I acetátu a petsoletheru v poměru 1:3 á potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 9,81 g 2-methoxyfenyl-3-methyl-2-pyridylketonu ve formě pevné látky o teplotě tání až 100 °C.

>*·’ (B) 9,23 g l-brém-2-methylprop-l-enu pe při- _________________kap® k 2,5 g hořčíkových hoblin překrytých tetra-__________ hydrofuranem za zahřívání. Potom se za zahřívání k varu pod zpětným chladičem přidá 7,76 g 2-methoxyfenyl-3-methyl-2-pyridylketonu. Po 4 hodinách se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti, k ochlazené reakční směsi se přidá nasycený roztok chloridu

- 64 amonného a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt ee vysuší síranem sodným a odpaří ae. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se 5,75 g l-(2-methoxyfenyl)-3-methy1-1-(3-methyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu ve formě oleje.

(C) 7,13 g l-(2-methoxyfenyl)-3-methyl-l-(3-methyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 5,29 g natřiummethanthiolátu. Po 2 hodinách míchání při teplotě 120 °C se reakšní směs ochladí na teplotu místnosti a potom se odpaří. K odparku se přidá voda a ethylácetát, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se 4,53 g l-(2- — -hy droxyf enyl) -4-methy1-1-( 3-methyl-2-pyridyl) -2-buten-l-olu ve formě oleje.

(D) 4,5 g l-(2-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-(3-methyl-2-pyridyl)-2-buten-l-olu se rozpustí

- 65 — v 50 ml diethylenglykoldimethyletheru a roztok se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zbytek se chromátografuje za použití směsi ethylacstátu a petroletheru v poměru 1:4 a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako ⁵¹ elučního činidla. Získá se 2,97 g 2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu ve formě oleje.

(E) 2,97 g 2,2-dimethy1-4-(3-methy1-2-pyridyl)-

-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 50 ml ethanolu a získaný roztok se za protřepáváni hydrogenuje při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku za přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí a v přítomnosti 0,5 ml octové kyseliny. Po 24 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se 1,4 g

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-ζ3-methyl-2-pyridyl)-2H- /

-1-benzopyranu společně se směsnými frakcemi obsahujícími ttítoTlouČeninu a výchozí látku. Směsné frakce se zpracují shora popsaným postupem, přičemž se získá 675 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu, který se překrystaluje z terč, butylmethyletheru a pak taje při teplotě 100 až 102 °C.

(F) 712 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-

-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se suspenduje v 10 ml nitromethanu při teplotě místnosti. K získané suspenzi se přidá 750 mg chloridu hlinitého a potom 500 mg acetylchloridu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:3 a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1 jako elučního činidla. Výsledný olej se trituruje s n-hexanem za vzniku pevné látky, která po překrystalování z cyklohexanu skýtá 165 mg 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benz opyranu o teplotě tání 87 až 88 °C.

Příklad 5

248 mg 3>4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyranu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 222 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se reakční roztok

- 67 postupně promyje roztokemhydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organické fáze se vysuší síranem sodným a potom se odpaří. Výsledná pevná látka se trituruje s diethyletherem, směs se zfiltruje a pevný podíl se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 133 mg 2-(3>4-dihydro-2,2-dime thy1-6-ni tr o-2H-1-b enz opy ran-4-y 1)-3-me thylpyridin-N-oxid“O~t épl^Tě~tání^2X8“až“22O~ ®C.

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

685 mg 3>4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se při teplotě místnosti rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a k získanému roztoku se přidá 360 mg nitronium-tetrafluoroborátu. Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní odpařením a ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Organická fáze ____________se vysuěí_síraném sodným_a odpaří _ se.-Zby tek se - chr o- - - matografuje na siTikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se 374 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-methyl-2-pyridyl)-6-nitro-2H-l-benzopyranu ve formě pevné látky o teplotě tání 164 až 165 °C po překrystalování

- 68 z terc.butylmethyletheru.

Příklad 6

406 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se při teplotě místnosti přidá k roztoku 524 mg 2,2-dime thy 1-4- ( 2-pyridyl) - 2H-l-benz opyran-6-karboni tr ilu v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti a poté se reakční roztok promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší sírane# sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se 240 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 187 až 189 °C po překrystalování z ethylacetátu.

2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrii, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

(A) 53 mg jodidu měňného, 293 mg trifenyl- fosfinu a 99 mg chloridu paladnatého se rozpustí ve 320 ml diethylaminu. K získanému roztoku se přidá

10,4 g 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu a 11,5 g 2-jodpyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů pod atmosférou dusíku· Poté še přidá voda a ethy láce tát a organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:3 a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 12,98 g 4-[l,l-dimethyl-3-( 2-pyridyi)-2-propinyloxyjbenzonitrilu ve formě oleje.

12,98 g 4-[l,l-dimethyl-3-(2-pyridyl)-2-propinyloxyJbenzonitrilu se rozpustí v 50 ml

1.2- dichlorbenzenu a reakční směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek po odpaření se chromá» togrsfuje na silikagelu za použití směsi ethylaceto»tu a petroletheru v poměru 1:2, směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1 a samotného ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 6,5 g

2.2- dime thy1-4- ( 2-pyridy1)-2H-l-benz opyran-6-karboni-trilu^-k-terý—má—po—přek-rystalcvání—z—cyklohexanu^-— teplotu tání 106 až 108 °C.

(B) 280 mg 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-

-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu se zahřívá při teplotě 120 °C ve 3 ml acetanhydridu po dobu 24 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného· Organická fáze se vysuší síraném sodným a odpaří se. Zbytek po odpaření se překrystaluje z cyklohexanu, přičemž se získá 181 mg 2,2-dimethyl-4-C2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 7

406 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se při teplotě místnosti přidá k roztoku 528 mg

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitriiu v 15 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs promyje ršztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek krystaluje z terc.butylmethyletheru a překrystaluje se z toluenu. Získá se 360 mg 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 158 až 160 °C.

, 4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka. se připraví následujícím způsobem:

2,96 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se při teplotě místnosti přidá 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se protřepává při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Potom se katalyzá tor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 2,44 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 114 až 115 °C.

Příklad 8

1,61 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 2,0 g m-chlorperbenzoové

...... . . - ...... £ kyseliny. Po 1 hodině se směs promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou?

_______Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek___ se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a mravenčí kyseliny v poměru 40 : 4 : 1 jako elučního činidla. Reakční produkt se získá ve formě oleje,

- 72 který ztuhne triturací s diethyletherem. Překrystalováním z toluenu se získá 0,034 g 2-(2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4^-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 148 až 150 °C.

Příklad 9

330 mg 6-brcm-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 280 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 3 dnech míchání reakční směsi při teplotě místnosti se směs promyje roztokem hydrogensiřičitanu Sodného, potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konečně vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethanolu se 4 % (objem/objem) methanolu jako eluč ního činidla. Získá se 250 mg 2-(6-brom-3,4-dihydro-2,2-dimet nyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu ve formě pěny.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform):

8,35 -8,30 (1H, m), 7,26 - 7,15 (3H, m),

7,13 - 7,05 (1H, m), 6,95 (1H, široký sj,

6,75 (1H, d, 9 Hz), 5,28 (1H, široký s),

2,42 (1H, dvojitý d, 13 Hz, 6 Hz), 1,7 (1H, široký s), 1,42 (3H, s), 1,37 (3H, s).

Hmotové spektrum (El): 335 (M⁺[Br⁸^]), 333 (Η⁺[Βγ⁷⁹]),

318 [M⁺/Br⁸¹/-0H],

316 (M⁺[Br⁷⁹]-OH).

6-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

0,5 g 3jΦ-dihydro-2,2-dimethyl-4~(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml_ tetrachlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,25 ml py.á.' ridinu a 0,12 ml bromu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom 1 hodinu při teplotě 35 °C a konečně 1 hodinu při teplotě 65 °C. Po ochlazení se směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodné promývací roztoky se extrahují dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu s obsahem 2% (objem/objem) methanolu jako elučníhc činidla. Produkt se překrystaluje z terc.butylmethyletheru. Získá se 230 mg o-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu o teplotě tání 134 až 136 °C.

Příklad 10

402 mg methylssteru ,2,2-dimethyl-4-_(,2-pyridyl)-.......

2H^l^b^n’z<opyr-gr[^o^karbo^luvé^—kyseliny—βέ^- rozrpustí^- při^- t~eplotě místnosti v lp ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 330 mg m-chlorperbenzocvé kyseliny. Reakční směs se míchá pres noc oři teplotě místnosti a směs se promyje

- 74 roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu s 10 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje z terc.butylmethyletheru. Získá se 65 mg 2-[6-(methoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benz pyran-4-yl]pyridin-N-oxidu o teplotě tání 155 až 157 °C.

Methylester 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:

(A) 2,2 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se suspenduje ve 40 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného a suspenze se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pIFfcitronovou kyselinou, přičemž vykrystaluje pevná látka. Tato pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 1,27 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbo- _ xylové .kyseliny o teplotě tání 238 až 240 °C.

(B) 0,65 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml thionylchloridu a získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpaří, ke zbytku se přidá 5 ml methanol a směs se znovu odpaří. Zbytek po odpaření se rozdělí mezi diethylether a vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získaný produkt se překrystaluje z cyklohexanu, přičemž se získá 345 mg methylesteru 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání 94 až 95 ^QC

Příklad 11

313 mg methylesteru 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 283 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu obsahující na začátku 2 % (objem/objem) methanolu a nakonec 5 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Získá se 250 mg 2-Γ3,4-dihydno-6-(methoxykarbonyl) -2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxidu ve formě oleje, který triturací s diethyletherem ztuhne. Po překrystalování z toluenu taje produkt při 12<E až 130 °C.

Methylester 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-py

- 76 ridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.

(A) 2,44 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se suspenduje ve 100 ml O,37M roztoku hydroxidu sodného a suspenze se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem a vodná fáze se okyselí citrónovou kyselinou. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a prcmyje se vodou a diethyletherem. Tak se získá 1,6 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyri dyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání 207 až 208 °C.

(B) 0,8 g 3.4-dihydrc-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-č-karboxylové kyseliny se míchá při teplotě místnosti v 10 ml thionylchloridu. Reakce se sleduje chromatograf icky na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylscetátu, ethanolu a mravenčí kyseliny v poměru 40 : 4 : 1. Po dokončení reakce se směs odpaří, k odparku se přidá toluen, směs se znovu odpaří, k odparku se přidá methanol a směs se znovu odpaří. Odparek se rozdělí mezi diethylether a roztok hydroge uhli’čitanusodného™Organi’Cká=-fáz-e=se-=vysuší —sír snem ^-sodným _a. odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučníhc činidla. Získá se 430 mg methylesteru 3,4-dihydro-2₎2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2fí-l benaopyran-6-karboxylové kyseliny, ktei po překrystalování z cyklohexanu taje při 113 až 115 °C.

P ř i k 1 a d 12

- . 564 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)- ' I “2H-l-benzopyran-6-karboxamidu se při teplot? místnosti rozpustí ve 20 ml dichlorm?thanu a k získanému roztoku se přidá ^s 540 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se promyje roztokem hydrogensiřičita sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší _ síranem-sodným—a-odpaří—s-a-.-T-av-ný—ryd-par-pk·—----se překrystaluje z iscpropylalkoholu, přičemž se získá 164 mg 2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 248 až 250 °C.

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyran-6-karboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.

803 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml thionylchloridu a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří, odparek se rozpustí v toluenu a získaný roztok se znovu odpaří. Ke zbytku po odpaření se při-¹* dá 0,88 amoniaku a směs se rozdělí m.e.zd_e_t.hyl-ac-atá-t—a—;no-z-tok---hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, přičemž se získá 400 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethvl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxamidu o teplotě tání 225 až 227 °C.

- 78 Příklad 13

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 9 se z 6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá ve formě pěny 2-(6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)?yridin-N-oxid.

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform):

8,36 - 8,30 (1H, m), 7,26 - 7,18 (2H, m),

7,14 - 7,05 (2H, m), 6,84 - 6,75 (2H, m),

5,29 (1H, široký s), 2,42 (1H, dvojitý d,

12,5 Hz, 6 Hz), 1,76 (1H, široký s), 1,44 (3H, s), 1,39 (3H, s).

Hmotové spektrum (El): 289 (M’’’ [Cl³^]),

272 (M⁺ LC³⁵]-OH).

6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.

g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyranu se rozpustí při teplotě místnosti ve 20 ml tetrachlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0 25 ml pyridinu a 10 ml O,42M roztoku chloru v tetrachlormethanu. Po 30 minutách se směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodné ho, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se.' Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití

- 79 směsi methanolu a dichlormethanu s obsahem 1 % (objem/objem) methanolu a potom za použití směsi methanolu a dichlormetha---=^----=.===--.-^.. . „..nu. s obsahem 2 % -(objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Získaný produkt se překrystaluje z terc.-butylmethyletheru, přičemž se získá 200 mg 6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl·?-4-(2-pyridyl)-2H-1 benzopyranu o teplotě tání 124 až 125 °C.

Příklad 14

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 9 se z 4-(2-pyridyl)-2,2,6-trimethyl-2H-l-benzopyranu získá 2-(2,2,6-trimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 189 až 191 °C (po překrystalování z ethylacetátu).

4-(2-pyridyl)-2,2,6-trimethyl-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2-brom-4-methylanisolu a 2-kyanpyridinu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 v odstavcích (A) až (D).

Příklad 15 ____________Analogickým způsobem jako je popsán v prvním______ odstavci příkladu 6 se z 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-ó-(trifluo methyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-[6-(trifluormethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid, který po překrystalování z cyklohexanu taje při 149 až 152 °C.

2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.

(A) 1,62 g 4-(trifluormethyl)fenolu, 1,53 g 2-chlor-2-methyl-3-butinu a 10 g uhličitanu draselného se zahřívá v 50 ml acetonu k varu pod zpětným chladičem. Po 18, 42 a 66 hodinách se přidají další dávky 1,53 g 2-chlor-2-methyl-3-butinu. 72 hodin po posledním přidání se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Orgapromyje vodným roztokem hydroxidu sodného, vysusodným a odpaří se. Zbytek se chroájťc grafu je na použití směsi ethylacetátu a petroletheru obsahující 5 % (objem/objem) ethylacetátu jako elučního činidla. Ve formě žlutého oleje se získá 1,8 g 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)trifluormethylbenz enu.

(B) 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)trifluormethylbenzen se přemění na 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-6-trifluormethyl- jako je popsán v příkla16 je popsán v prvním odstavci příkladu 3 se z 6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-[6-(terč.butyl)-3,4nicka fáze se ší se síranem silikagelu za

-2H-l-benzopyran analogickým způsobem

Příklad ým zDŮsobem jako

- 81 -dihydro -2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid ve formě bílé pevné látky, která po překrystalování z cyklohexanu taje při 128 až 130 °C.

6-(terc.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje analogickým způsobem, jako je popsán v posledním odstavci příkladu 3, avšak za použití pivaloylchloridu místo acetylchloridu.

_ p _ř i _k i _a 'd fy ” mg 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu a 52 mg m-chlorperbenzoové kyseliny, se míchá v 15 ml dichlormethanu při teplotě místnosti až se podle chromatografie na tenké vrstvě dá prokázat, že reakce je ukončena. Směs se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, potom se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu s obsahem 10 · (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Po trituraci s diethyletherem se získá 20 mg 2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2.r^dimethyl⁼2H-l^bahT0pyřán^:r4-yrrpýrfdin⁼N^:^xTdrT^tepIo^ě⁼“ťaníⁱ“ 134 až 136 °C.

6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyr idyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.

264 mg chloridu hlinitého se přidá k ledem ochlazenému roztoku 237 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu v 6 ml nitromethanu. Směs se míchá 5 minut, poté se přidá 349 mg benzoylchloridu a v míchání se pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 1£ hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a promyje s roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 3 jako elučního činidla. Získá se 94 mg 6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu.

Příklad 18

134 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 72 mg m-chlorperbenzoové ky seliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatogr fuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 50 mg 2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6- ( 4-nitrobenzoyl) -2H-l-benzopyr an-4-yl] pyridin-N-oxidu o teplotě tání 209 až 211 °C.

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-β-(4-nitrobenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.

200 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu se rozpustí v 10 ml nitromethanu a získaný roztok se ochladí na O °C pod atmosférou dusíku. Potom se přidá 240 mg jemně rozpráškovaného chloridu hlinitého, směs se *'· míchá 5 minut při teplotě O °C a poté se přidá 388 mg 4-nitrob< zoylchloridu. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se přidá 120 mg chloridu hlinitého a směs se míchá 45 minut při teplotě 100 °C. Po zředění diethyletherem a po promytí roztokem hydroxidu sodného se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek vykrystaluje a trituruje se s diethyletherem. Získá se 150 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-4-( 2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu.

Příklad 19

207 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-jodbenzoyl' ... 7*.

-4-(2-pyridyl)-2H-l- benzopyranu se míchá v 15 ml dichlormethanu s 76 mg m-chlorperbenzoové kyseliny po dobu 3 hodin. Směs se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu s obsahem 13 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Po pře

- 84 krystalování z diethýletheru se získá 15 mg 2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-j odbenzoyl) -2H-l-benzopyr an-4-yl] pyr idin-N-oxidu o teplotě tání 114 až 120 °C.

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-jodbenzoyl)-4“(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, připravuje následujícím způsobem.

250 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1-benzopyranu se rozpustí v 10 ml nitrem ethanu a získaný roztok se ochladí na ledové lázni pod atmosférou dusíku. Poté se přidá 280 mg jemně rozpráškovaného chloridu hlinitého a poté se po 5 minutách přidá 700 mg 2-jodbenzoylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se směs zředí diethyletherem a promyje se roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 230 mg 3,4-dihydro-2,2-dime thyl-6- ( 2-j odbenzoyl) -4-( 2-pyridyl) -2H-l-benzopyr anu.

. =, - / „. ·....... P r i k 1 a d 20___ ₌ _ _

Analogickým postupem jako je popsán v prvním odsta ci příkladu 19 se z 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-jodbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid o teplotě tání 128 až 130 °C (ze směsi cyklohexanu a ethylacetát

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-jodbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látta?analogickým. způsobem jako je popsán.v„posledním odstavci příkladu 19 za použití 3-jodbenzoylchloridu míst< 2-jodbenzoylchloridu.

příklad 21

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstav ci~ přukládu “19“ še ' z“ 3T4^dihydrb^272^dimet hy 1-6 - (4-j odbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-jodbenzoyl )-2H-l-benzopyren-4-yl] pyr idin-N-oxid o teplotě tání 171 až 173 °C (z ethylacetátu).

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-jodbenzoyl)-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 19 za použití 4-jodbenzoylchloridu místo 2-jodbenzoylchloridu.

Příklad 22

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 6, se z 2-ethyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 2-(6-kyan-2-ethyl-2-methyl-2H-1- benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 129 až 131 °C (ze směsi ethylacetátu a petroletheru).

- 86 2-ethyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje dále popsaným způsobem.

(A) 14,47 g 2-chlor-2-methylpent-l-inu se přidá ke směsi 11,9 g 4-kyanfenolu, 6,0 g hydroxidu sodného, 15 ml 40% methanolického roztoku benzyltrimethylamoniumhydroxidu v 85 ml vody a 85 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu dnů. Organická fáze se oddělí, promyje se 2M roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 9 jako eluěního činidla. Získá se

10,1 g 4-(l-ethyl-l-methyl-2-propinyloxyjbenzonitrilu.

(B) 4-(l-ethyl-l-methyl-2-propinyloxy)benzonitril se převede na 2-ethyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-2H-benzopyran-6-karbonitril analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 (A).

Příklad 23

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 4 se z 6-acetyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-(6-acetyl-2-methyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 170 až 172 °C (z toluenu).

6-acetyl-2-methyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran,

- 87 který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 1-brom-2-methylprop-l-enu a 2-methoxyfenyl-2-pyridylketonu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 odst. (A) až (D).

Příklad 24

152 mg 4-(6-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-div methyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu a 136 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se zahřívá v 15 ml ďLoroformu k varu pod zpětným chladičem. Po 10 hodinách se přidá 80 mg a po 20 hodinách se přidá 50 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 30 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po trituraci s n-hexanem se nechá pevná látka překrystalovat z acetonitrilu. Takto se získá 33 mg 2-chlor-6-( 6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxiduo teplotě tání 195 až 196 °C.

4-(6-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výcho-

g 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu se rozpustí v 15 ml oxychloridu fosforečného. Získaný roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C a přes noc se nechá ochladit na teplotu místnosti. Oxy- chlorid fosforečný se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem. Vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené ethylac tátové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 se získá 271 mg 4-(6-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu a elucí směsí ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 se získá 170 mg 4-(4-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-6-karbonitrilu.

Příklad 25 mg 4-(4-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 70 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, potom se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem .sodným a odpaří.,se, Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu s obsahem 1 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Po trituraci s diethyletherem se pevná látka překrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 20 mg 4-chlor-2-(6-kyan-3,4-dihydr o-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyr an-4-yl) pyr idin-N-oxidu o teplotě tání 173 až 174 °C.

- 89 Příklad 26

406 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá k roztoku 554 mg 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 3 hodin. Potom se směs promyje roztokem hydrogenuhličítánu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se chromá-»' tografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získaná pevná látka se trituruje s dichlormethanem a překrystaluje se z isopropylalkoholu. Takto se získá 130 mg 2-amino-6,-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 241 až 242

4-(6-amíno-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu a 2-amino-6-jodpyridinu analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 6 (A).

Příklad 27

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z 4-(6-amino-2_-pyridyl)-3,4-611^0^-2,2teerb©nlti^ijH-zí-3ká--2-~aBi-ino--&-<6---kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyri din-N-oxid o teplotě tání 210 až 212 OC (z isopropylalkoholu).

- 90 4-(6-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 4-(6-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7.

Příklad 28

406 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá k roztoku 552 mg 2,2-dimethyl-4-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran· -6-karbonitrilu ve 20 ml dichlormethenu a směs se míchá 1 hodim Směs se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, v; suší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje n silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 140 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4~yl)-4-methylpyridin-N-oxidqo teplotě tání 199 až 201 °C.

2,2-dimethyl-4-(4-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran -6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuj e z2-j od-4-m et hylpyrid inu a‘4-(1,1 -dimethy 1-2-propinyloxy) benzonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6, odst., (A).

Příklad 29

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7, se z 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-2-91-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-4-methylpyridin-N-oxid o teplotě tání 156 až 159-°C (z diethyletheru).

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-methyl-2-pyridyl)-2H~l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí, látka, se připravuje z 2,2-dimethyl-4-(4-methyl-2-pyridyl)-

X -2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7.

Příklad 30 g 2,2-dimethyl-4-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu a 0,62 g m-chlorperbenzoové kyseliny se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu s obsahem 20 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla.. Po překrystalování z ethylacetátu se > získá 2Θ0 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-methylpyridin^N-TOxidu o_.teplotě .tání,151^ až 15.4 _; ________________,

2,2-dimethyl-4-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2-jod-5-methylpyridinu a 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 (A).

Příklad 31

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(5-methyl-2-pyridyl)-2H-l- benzopyran-ó-karbonitrilu získá 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-methylpyridin-N-oxid o teplotě tání 151 až 153 °C (z ethylacetátu a cyklohexanu).

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4- (5-methyl-2-pyridyl) -2H-l-benzopyran-6-ksrbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2,2-dimethyl-4-(5-niethyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7.

Příklad 32

237 mg methylesteru 6-(6-kyan-3,4-dihydro-2 ,2%

-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboyylové kyseliny se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 180 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs, se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Výsledný olej se trituruje s diethyletherem a získaná pevná látka se překrystaluje z terc.butylmethyletheru. Tímto způso- 93 bem se získá 60 mg 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-(methoxykarbonyl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 135 až 137 °C.

Methylester 6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-bnnzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny, který se t, používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

4, (A) 11 g 2-jodpyridin-5-karboxylové kyseliny se suspenduje v 300 ml dichlormethanu a k získané suspenzi se přidá

4,8 g benzylalkoholu, 10 g dicyklohexylkarbodiimidu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a po dvou hodinách se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejdříve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:9a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 6 jako elučního činidla. Takto se získá 12,2 g benzylesteru 2-jodpyridin-5-karboxylové kyseliny, který se bez ddšího čištění používá pro další reakci.

(B) 12,2 g benzylesteru 2-jodpyridin-5-karboxylové kyseliny a 5,64 g 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu se -míchá spolu s 32 mg jodidu měrného, 162 mg trifenylfosfinu a

..18.0_nig__chloridu_paladnatého._ve .280. ml_di ethyl aminu., při., teplo tě. místnosti po dobu T~dhů pod atmosférou dusíku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme ethylacetátem a vedou. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu

- 94 a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Takto se získá 9,04 g benzylesteru 2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-l-butin-l-yl]pyridin-5-karboxylové kyseliny·, který se bez dalšího čištění používá pro následující reakci.

(C) 9 g benzylesteru 2-[3-(4-kyanf’enoxy)-3-methyl-l-butin-l-yljpyridin-5-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 300 ml 1,2-dichlorbenzenu a získaný roztok se přikape v průběhu 5 hodin ke 100 ml 1,2-dichlorbenzenu zahřívaných k varu pod zpětným chladičem. Po dalších 2 hodinách se nechá směs ocl dit na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zbytek se chromát' grafuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:9, dále v poměru 1:6a konečně v poměru 1 : 4 jako eluč ního činidla. Získá se 5,5 g benzylesteru 6-(6-kyen-2,2-dimet hyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny, kter se pro další reakci používá bez dalšího čištění.

(D) 5,06 g bnnzylesteru 6-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-p.yridin karboxylcvé kyseliny se zahřívá na teplotu 100.°C spolu s 7,8 ml tributylaminu, 244 mg 10% paladia na uhlí a 0,9 ml kyseliny mravenčí. Po 12 hodinách se přidá dalších 7,8 ml tributylaminu a 10 ml kyseliny mravenčí. Po 24 hodinách se přidají další 2 ml tributylaminu a 3 ml kyseliny mravenčí. Po 26 hodinách se přidá dalších 170 mg 10% paladia na uhlí, 2 ml tributylaminu a 3 ml kyseliny .- 95. -. .........I mravenčí. Po 28 hodinách se reakční směs odpaří a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2a ethylacetátu jako elučního činidla. Takto se získá 1,4 mg 6-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

(E) 1,4 g 6-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)- ____ _____ __ -3-pyridinkarboxylové kyseliny se rozpustí ve 200 ml ethylacetétu a získaný roztok se hydrogenuje za protřepávání pod atmosférou vodíku přes noc za přítomnosti 103 mg 10% paladia ne uhlí. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Takto se získá 680 mg 6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

(F) K 300 mg 6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny v 10 ml methanolu se přidává etherický roztok diazometanu až do vzniku . . . .... ·· 'V trvalého žlutého zabarvení. Žlutá barva zmizí po přikapání octové kyseliny, načež se směs odpaří. Zbytek se rozpustí v et* hyíacetátu a roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Po překrystalování odparku z terč.butylmethyletheru se získá 270 mg methylesteru 6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3- pyridinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 131 až 13.

Příklad 33 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 1 g m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přidá dalších 0,5 g m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá pres noc při teplotě místnosti a potom se postupně promyje roztokem hyarogensiřičitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve směsi methanolu a ethylacetátu obsahující 10 % (objem/objem) methanolu a potom směsi methanolu a ethylacetátu obsahující 20 % (objem/objem) methanolu jako elučního činidla. Produkt, tj. 5-amino-2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin, se převede na hydrochlorid, který se nechá překrystalovat z isopropylalkoholu. Získá se 238 mg hydrochloridu 5-amino-2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu o teplotě tání 235 až 237 °C. — - ·—· ........................

4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyra’ -6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 2,2-dimethyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril se připravuje z 4-(l,l-dimethyl-2-propi- 97 nyloxy)benzonitřilu a 2-jod-5-nitropyridinu analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 6 (A).

(B) 1,91 g 2,2-dimethyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí ve 25 ml octové

4» i kyseliny a 25 ml vody a k získanému roztoku se přidá 1,3 g práškového železa. Reakční směs se mí chá 1 hodinu při te- * ' v plotě 100 °C a potom se vylije do 2M roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se zfiltruje a filtrát se vysuší síranem sodným a odpaří se. Po trituraci s diethyletherem se získá 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá bez dalšího čištění. Výtěžek 600 mg.

Příklad 34

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 5-amino-2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 218 až 220 °C (z acetonitriluj.

___________________________4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2,2-dimethyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7.

- 98 Příklad 35

400 mg 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu a 350 mg m-chlorperbenzoové ky. seliny se míchá přes noc ve 100 ml dichlormethanu. Směs se postupně promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztoΛ kem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu obsahující 10 % (objem, /objem) methanolu. Získá se 30 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l· -benzopyran-4-yl)—5-hydroxypyridin-N-oxiďn o teplotě tání 260 až 262 °C (z ethanolu).

4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím postupem:

1,62 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se suspenduje ve 12 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a k získané suspenzi se přidá 30 g ledu a 18 ml N-methylpyrrolidonu. Směs se ochladí na » -5 °C a potom se k ní přikape 0,44 g dusitanu sodného v 5 ml vody za udržování teploty pod O °C. Po dokončení přídavku se směs nechá zahřát na teplotu místnosti a potom se zahřívá 1 hodinu na teplotu 40 °C. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Zbytek se vyjme diethyletherem a vodou a oddělená organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem

- 99 sodným a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 a ethylacetátU- jako elučního činidla. Získá se 270 mg 4-(5-chlor-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu a 254 mg 4-(5-hydroxy-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyrani'· -6-karbonitrilu.

i* ··:

Příklad 36 ___________Analogi^kým_způsjOLbjem_j.ako__j_e_pQ.p_aán_y__p.rvním_od-_____ stávci příkladu 35 se z 4-(5-chlor-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 5-chlor-2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid ve formě oleje. ·

NMR spektrum (300 MHz, deuterochloroform):

8,30 (1H, široký s), 7,35 (1H, dvojitý d,

Hz, 2 Hz), 7,29 (1H, dvojitý d, 9 Hz, 2 Hz),

7,22 (1H, d, 10 Hz), 6,87 (1H, d, 2 Hz),

6,83 (1H, d, 10 Hz), 5,82 (1H, s), 1,47 (6H, s).

Hmotové spektrum (ΞΙ): 3,12 (H⁺[C1^^J). *

P ř í k 1 a d 37

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 35 se z 4-(5-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 5-chlor-2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridir

- 100 -N-oxid o teplotě tání 159 až 161 °C (z ethanolu).

4-(5-chlor-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-diniethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje katalytickou hydrogenací 2,2-dimethyl-4-(5-nitro-2-pyridyl)-2H-l-benzopyr an-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 7. Získaný 4-(5-amino-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril se potom podrobuje postupu, který je popsán v posledním odstavci příkladu 35.

Příklad 38

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 6, se z 2,2-dimethyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-S-fenylpyridin-N-oxid o teplotě tání 173 až 175 °C (z ethylacetátu).

2, 2-dimethyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyr^n'ⁱ -6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se při -právuje následujícím způsobem: - . . ..

fA) 15,98 g 2-chlor-5-fenylpyridinu se rozpustí ve

150 ml 55% vodného roztoku kyseliny jodovodíkové a získaný roztok se zahřívá k varu pod ^ětným chladičem po dobu 2 hodin Ochlazením se vyloučí pevná látka, která se odfiltruje a poto se promyje vodou. Pevná látka se rozdělí mezi diethylether a roztok hydroxidu sodného, a organická fáze se vysuší

- 101 síranem sodným a odpaří se. Získá se 15,87 g 2-jod-5-fenylpyridinu, který se používá bez dalšího čištění.

“(B) Analogickým žpů s obem jako je popsán v ’pří kladu6,' v odstavcích (A) a (B), se z 2-jod-5-fenylpyridinu a 4-(1,1-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu získá 2,2-dimethyl-4- (5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril.

Příklad 39

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-fenylpyridin-N-oxid o teplotě tání 174 až 176 °C (z ethylacetátu).

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje katalytickouřydrogenací 2,2-dimethyl-4-(5-fenyl-2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu analogickým způsobem jako'je popsán v posledním odstavci příkladu ' &

--------------~--Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 3 se z 6-acetyl-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl) -2fí-l-benzopyranu získá 2-(6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 165 až 167 °C (z diethyletheru).

102

6-acetyl-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu analogickým způsobem jako je popsán v posledním odstavci příkladu 3·

Příklad 41

Analogickým způsobem, jako je popsán v prvním odstavci příkladu 6, se z 6-brom-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyranu získá 2-(6-brom-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teolotě tání 146 až 148 ⁰ C/(z ethylacetátu).

6-brom-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 69,2 g p-bromfenolu a 33,6 g 2-methylbut-3-in-2-olu se rozpustí v 600 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 75 ml diethylazodikarboxylátu. Potom se po částech přidá 126 g trifenylfosfinu a směs se míchá přes noc .5®š_s_se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a 2M roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a od paří se. Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 10 jako elučního činidla. Ve formě oleje se získá 14,4 g 4-(l,1-dimethy] -2-propinyloxy)brombenzenu o teplotě varu 96 až 106 °C/133 1

-103 (B) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 (A) se z 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)brombenzenu a 2-jodpyridinu • -·získá 6-brom-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran.

Příklad 42

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 6 se z 4-[5-(4-methylfenyl)-2-pyri^yll-2,2-dimet___ hyl-2H-l-ber.zopyran-6-karbonití^>ilu získá 2-í b-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) 5-í4-methyIfenyl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 173 až 175 °C (rozklad) (z ethylacetátu).

4-L5-(4-methylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 9,5 g 4-(5-amino-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí ve 150 ml octové kyseliny a 100 ml vody. 3,16 g dusitanu sodného v 10 ml vody se potom přidává takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla udržo-’i vána pod 5 °C. Po 15 minutách se přidá 23 g jodidu draselného __„ve-20-ml-vody-a--smě s-s e-míchá--l—hodinu-př i— teplo tě-mrstnos t i.— Směs se potom vylije do 1 litru 2M roztoku hydroxidu sodného a provede se extrakce ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek po odpaření se chromáte grafuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 4,78 g

- 104 4-(5-jod-2-pyridyl) -2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu, který se používá bez dalšího čištění.

(B) 440 mg 4-(5-jod-2-pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu, 386 mg p-tolyltrimethylcínu, 144 mg chloridu lithného a 16 mg bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridu ve 4 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10% vodný roztok amoniaku a ethylacetát, fáze se rozdělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Získá se 268 mg 4-[5-(4-methylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu, který se používá bez dalšího čiš^-

Příklad 43

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 4 se z 6-acetyl-2-methyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl)- 2H-1 - b en z opyr anu získá. 2 - (6 - ac e t yl - 2 -methyl-2-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 192 až 194 °C (z acetonitrilu ).

6-acetyl-2-methyl-2-fenyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran, který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 2-methoxyfenyl-2-pyridylketonu a l-brom-2-fenyl-l-propenu

- 105 analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 4, v odstavcích (B) až (D) a (F).

Příklad 44

Analogickým způsobem, jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7, se z (-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá (-)-2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-diraethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrSin-N-cxid o teplotě tání 142 až 144 °C (z diethyletheru): = -76,é (c = 0,997 v ethanolu).

(-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 36,15 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny a 41,39 g chininu se rozpustí v 650 ml ethylacetátu a roztok se nechá vykrystalovat.

16,5 g pevné látky se odfiltruje a rozpustí se ve 250 ml ethyl acetátu a 150 ml 2M roztoku, kyseliny octové. Spojené vodné fáze se promyjí ethylacetátem a organická fáze se promyje ______________25 ml 2% roztoku (hmotnost/objem) kyseliny citrónové. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 7,2 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny.

- 106 - (B) 7,2 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny se zahřívá na teplotu 70 °C ve 30 ml thionylchloridu po dobu 1 hodiny a směs se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se odpaří, aby se odstranily poslední zbytky thionylchloridu. Odperek se potom rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a k tomuto roztoku se za míchání přidá 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. V míchání se pokračuje ještě 15 minut. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 7,1 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-ZH-l-benzopyran-ó-karboxamid^ který se používá bez dalšího čištění.

(C) 7,19 g (-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxamidu se zahřívá při teplotě 80 °C ve 25 ml oxychloridu fosforečného po dobu 30 minut. Směs se potom chladí a odpaří se. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a 2M roztoku uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se '6,65 g (-)-3,4-dihydr o-2,2-dimethyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyr an-6-karbonitrilu , který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 45

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z ( + )-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)·

- 107 -2H-l-benzopyr8n-6-karbonitrilu získá (+)-2-(6-kyan-3,4-dihydr o-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid o teplotě tání 143 až 144 °C (z diethylethertO^ _

Γ„η20 = + 78,8 ⁰ (c = 1,001 v ethanolu).

L“^j589 (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-1- ^s

-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí lát-_t ka, se připravuje z matečného louhu ze štěpení chininem, které se popisuje v příkladu 44, odstavec (A). Volná kyselina se připr avu j e -anaio-gi ckým—způsohemu 4y01“g“té tO~~ky šestiny^-s~e γό ζ-~ pustí v 90 ml acetonu a k získanému roztoku se přidá 2,42 g (S)-(-)-1-(1-naftyl)ethylaminu. Vykrystaluje pevná látka, která se odfiltruje a překrystaluje se z dioxanu. Krystaly se rozpustí v ethylacetátu a 2% (hmotnost/objem) kyselině citrónové. Oddělená vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, prnmyjí se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 1,41 g (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-o-karboxylové kyseliny. Tato kyselina se převede na (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 44, odst. (B) a (C). _Ijf.

Příklad 46

2,24 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-l-butenyl]pyridin-N-oxidu ve 45 ml toluenu se zahřívá po dobu

- 108 12 hodin na teplotu 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru a methanolu v poměru 97,5 : 2,5 jako elučního činidla. Získá se 0,45 g 5-benzyloxy-2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 224 °C.

5-benzyloxy-2-[ 3- (4-ky anf enoxy) -3-me thyl-l-but enyl ] pyridin-N-oxid, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 23,8 g 4-kyanfenolu ve 150 ml dimethylformamidu se přikape k míchané suspenzi 6 g 80% hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu a směs se potom míchá ještě další hodinu. Potom se ke směsi přikape 39 g ethylesteru bromisomáselné kyseliny a směs se zahřívá 76 hodin na 100 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek po odpaření se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organické fáze se postupně promyje 2M roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se odpaří^-. Získá se 9,4 g ethylesteru 2-(4-kyanfenoxy)-2-methylpropionové kys eliny ve formě bezbarvé visko sní_kapaliny o teplotě varu 115 až 117 °C/6,7 Pa.

(B) 5 ml 1,2M roztoku butyllithia v n-hexanu se přidá k roztoku 0,6 g diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu za míchání při teplotě -78 °C a pod atmosférou dusíku. Získaný roztok se míchá dalších 15 minut a potom se k němu přidá 1,07 <

- 109 -

5-benzyloxy-2-methylpyridin-N-oxidu v 10 ml tetrahydrofuranu.

Směs se pak nechá zahřát na teplotu 20 °C, míchá se po dobu _;, 30 minut a potom se. ochladí, na -78 °C. Přidá se 1,16 -g ethylesteru 2-(4-kyanfenoxy)-2-methylpropionové kyseliny a směs se pak nechá zahřát na 20 °C a při této teplotě se míchá po dobu* 16 hodin. Směs se zředí 50 ml etlyLacetátu a promyje se postupně vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru—9.4_m4~ jsko___eLučního—č-inid- - la. Získá se 0,46 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-2-oxobutyl]pyridin-N-oxidu ve formě světle žluté pevné látky c teplotě tání 134 až 136 °C (z diethyletheru).

(C) 0,46 g natriumborhydridu se přidá k míchanému rozto-

4,53 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-2-oxobutyl]pyridin-N-oxidu v 60 ml ethanolu. Po 2 hodinách se roztok zředí 200 ml vody a extrahuje se diethylethere:'. Organická fáze se odpaří, přičemž se získá 3,67 g 5-benzyloxy-2~r3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxy-3-methylbutyl]pyridin-N-oxidu o teplotě tání

V)

125 C po překrystalování z ethanolu.

φ _ (p)_ __ 0.7^ g_me.thansulf onyl chlor idu-se-přidá-k-míchanému—-------— roztoku 2,3 g^_5^benzyloxy-2^['3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxy-3-methylbutyl)pyridin-N-oxidu a 1 ml 2,6-lutidinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 4,5 hodiny a potom se k ní přidá další 1 ml 2,6-lutidinu a 0,7 g methansulfonylchloridu.

110

Po 2,5 hodině se přidá další 1 ml 2,6-lutidinu a 0,7 g methansulfonylchloridu a směs se míchá po dobu 16 hodin.

Směs se potom zředí 50 ml dichlormethanu a postupně se promyje 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi » diethyletheru a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Získá se 0,89 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-2-(methylsulfonyloxy)butyl]pyridin-N-oxidu ve formě krémovité pevné látky, která po překrystalování z ethylacetátu taje při 142 °C.

(Ξ) 1,69 g 5-benzyloxy-2-[3-(4-kyanfenoxy)-3-methyl-2-(methylsulfonyloxy)butyl]pyridin-N-oxidu se přidá k roztoku

0,14 g 80% hydridu sodného v 15 ml isopropylalkoholu a roztok se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylecetát a roztok chloridu sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a potom se odpaří, přičemž se získá 1,64 g * 5 -benzyloxy-2-[ 3 - (4-kyanf enoxy) -3-methyl-l-but enyl] pyridin• · = · -N-oxidu ve formě světlé krémovité pevné látky o teplotě tání 125 °C (po překrystalování z ethylacetátu).

- 111 Příklad 47

Analgickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z rac.-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá r ac. -trans-2-(6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě taní 222 až 224 °C (z acetonitrilu).

________Rac.-trans-3,4-dihydro-3- hy dr o xy - 2,2 - d i m e t hy 1 - 4 -(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 3 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6karbonitrilu a 420 mg wolfraařr'!

se zahřívá ve 30 ml methanolu a 30 ml acetonitrilu při teplotě 50 C a potom se přidá 12 ml 30% (hmotnost/objem) roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se zahřívá přes noc a potom se odpaří. Zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 3 a v poměru 1 : 2 jako elučního ___3kká_se_440 mg la, 7b-dihydro-2,2-diměthýl-7b-(2-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-kerbonitrilu, který se používá bez dalšího čištění.

112 (B) 646 mgla,7b-dihydro-2,2-dimethyl-7b-(2-pyridyl)-2H-oxireno[ c][l]benzopyran-ó-karbonitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 100 mg 10% paladia na uhlí. Směs se protřepává přes noc pod atmosférou vodíku a potom se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbylý olej se dvakrát chromatografuje na silikagelu, přičemž se eluce provádí nejprve za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:3a potom za použití směsi -methanolu a dichlormethenu, která obsahuje 1 až 2 % (objem/objem) methanolu. Získá se 66 mg rac.-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilK o teplotě tání 186 až 188 °C (z acetonitrilu) a 340 mg rac .-trans-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4- (2-pyridyl) -2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 175 až 176 °C (z terc.butylmethylett heru).

Příklad 48

Analogickým způsobem jako je popsán v prvním odstavci příkladu 7 se z rac.-cis-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimet„, . . hyl-4’-(2-pyridyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu získá.rac. -cis-2-(6-kyan-3,4-dihydro-3—hydroxy-2,2-dimethyl-2E-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid o teplotě tání 215 až 216 °C (z acetonitrilu).

-113 Příklad 49

242 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnosti a k získanému roztoku se přidá 450 mg $ m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá přes noc a poté se promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a kyseliny mravenčí v poměru 40:40:1 jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě oleje, který se rozpustí v diethyletheru a získaný roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Výsledný olej krystaluje z terč.butylmethyletheru, přičemž se získá 25 mg 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidin-1-oxidu o teplotě tání 98 až 100 °C.

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připrevuje následujícím způsobem:

^M^L-““^“0763“g^4-*(ů.“l-ďime^sthyl^2

O>75 g 2-jodpyrimidinu, 18 mg trifenylfosfinu, 12 mg chloridu paladnatého a 3,5 mg jodidu měňného se míchá přes noc ve 20 ml triethylaminu pod atmosférou dusíku. Směs se odpaří k suchu a k odparku se přidá ethylacetát a voda. Organická fá- 114 ze se oddělí a vysuší se síranem sodným a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:3a poté směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 580 mg 4-[l,l-dimethyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu ve formě oleje.

(B) 580 mg 4-[l,l-dimethyl-3-(2-pyrimidinyl)-2-propinyloxyjbenzonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin ve 20 ml dichlorbenzenu. Získaný roztok se nechá ochladit a potom se odpaří k suchu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 a potom směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 361 m=

2,2-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu, který po překrystalování z terč .butylmethyletheru taje při 10S až 109,5 °C.

(C) 1,0 g 2,2-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l- benzo- * pyran-6-karbonitrilu se rozpustí ve 100 ml ethanolu, k získa. . . _m , nému roztoku se přidá 10% paladium na uhlí jako katalyzátor a směs se protřepává pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako eluční ho činidla. Produkt se překrystaluje z cyklohexanu, přičemž

115 se získá 0,5 g 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-pyrimidinyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 109 až 111 °C.

Příklad '50

450 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá při teplotě místnosti k roztoku 624 mg 2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a poté se pro“my j e~ro zt 0kěm“hydřbgehuhTiČitaniI“sodnéh7, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 4 : 1 jako elučního činidla a potem se chromatografuje na silikagelu podruhé za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 jako elučního Činidla. Získaný produkt se překrystaluje z toluenu, přičemž se získá 45 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)chinolin-l-oxidu o teplotě tání 177 °C.

2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyr an-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(Aj 5,1 g 2-jodchinolinu se přidá při teplotě místnosti k roztoku 18 mg chloridu paladnatého, 52 mg trifenylfosfinu a 38 mg jodidu mědného ve 100 ml diethylaminu. Potom se přidá 3,7 g 4-(l,l-dimethyl-2-propinyloxy)benzonitrilu. Směs se

- 116 míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v ethylacetátu a ve vodě. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se

5,8 g 4-[l,l-dimethyl-3-(2-chinolyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu ve formě žluté pryžovité látky.

(B) 5,8 g 4-Cl,l-dimethyl-3-(2-chinolyl)-2-propinyloxy]benzonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny v 50 ml dichlorbenzenu. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří k suchu. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 3 jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 2,1 g

2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 102 až 104 °C.

Příklad 51 • 203 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá při teplotě místnosti k roztoku 314 mg 3,4-dihydrc-2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny a potom se promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sod ného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. 0 párek se překrystaluje z diethyletheru, přičemž se získá

- 117 230 mg 2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)chinolin-l-oxidu o teplotě tání 183 až 185 °C.

_ .......... ..... 3.4-dihydr o-2,2 -dimethyr-4- (2-čhinolyl) -2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, ' ee připravuje následujícím způsobem:

624 mg 2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu se protřepává při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku ve 25 ml ethanolu s 50 mg 10% paladia na — uhlíT“±^>b~4~’hoda.ríach se směs zfiltruje a filtrát se odpaří.

Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu, přičemž se získá 410 mg 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-chinolyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 174 až 176 °C.

Příklad 52

260 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá k roztoku 400 mg 4-(3-isochinolvl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran^™^^==^^^6^kanbonít· r-i4;U= V“5“ mlr“ďi

Po 4 hodinách se směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu obsahující 5 % (objem/objem) methanolu jako

118 elučního činidla. Získá se 69 mg 3-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)isochinolin-2-oxidu o teplotě tání 229 až 230 °C (z isopropylalkoholu).

4-(3-isochinolyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:

(A) 4,16 g 3-bromisochinolinu, 5,55 g 4-(yL“di^me‘^t-hyl-2-propinyloxy)benzonitrilu, 45 mg chloridu paladnatého, 130 mg trifenylfosfinu a 95 mg jodidu měHného se míchá ve 150 ml triethyleminu pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po 5 dnech se směs odpaří a zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 2 : 3 jako elučního činidla. Získá se 810 mg 4-[3-(3-isochinolyl)-l,l-dimethyl-2-propinyloxy]benzonitrilu ve formě oleje.

(B) 0,8 g 4-[3-(3-isochinolyl)-l,l-dimethyl-2-propinyloxyjbenzonitrilu se zahřívá ve 40 ml 1,2-dichlorbenzenu na teplotu^varu podzpětným chladičem_po_dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří. Zbytek po odpaření, se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 510 mg 4—(3— -isochinolyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu o teplotě tání 143 až 145 °C (z isopropylalkoholu).

- 119 Příklad 53

793 mg 4-(5-jod-2-pyridyl)-2 ,2-dimethyl-2H-l-be_nzopyren-6-karbonitrilu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 612 mg m-chlorperbenzoové kyselíny. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá dalších 200 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Po * dalších 2 hodinách se směs promyje roztokem hydrogensiřičitanu sodného, roztokem thiosíranu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Takto se získá 30 mg 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4~yl)-5—jodpyridin-N-oxidu ve formě oleje.

NMR spektrum (300 MHz. deuterochloroform): á

8,53 (ÍH, d, 2Hz), 7,56 (1H, dvojitý d, 8 Hz, 2 Hz), 7,35 (1H, dvojitý d, 8,5 Hz, 2 Hz), 6,98 (1H, d, 8 Hz), 6,87 (ÍH, d, 2 Hz), 6,81 (ÍH, d, 8,5 Hz), 5,81 (ÍH, s), 1,49 (6H, s) Hmotové spektrum (ΞΙ): 404 (M⁺).

- 120 Příklad 54 a petroletheru v poměru 1 ©lučního činidla. Takto se diethyletherem, přičemž se látka se odfiltruje a mrsk

352 mg 4-C5-(3-methylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethyl-2H-l-oenzopyran-6-karbonitrilu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 243 mg m-chlorperbenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a potom se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a. odpaří se. Směs se chromatografuje na siliksgelu za použití směsi ethylaetátu : 1 a samotného ethylacetátu jako získá pěna, která se trituruje s získá pevná látka. Tato pevná rvstaluje se z methvl-terc.butyletheru. Získá se 93 mg 2-(ó-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-5-(3-methylfenyl'pyridin-1-oxidu o teplotě tání 163 až 165 °C.

4-[5-(3-methylfenyl)-2-pyridyl]-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril. který se používá jako výchozí látka, se připravuje z 4-(5-jod-2:—pyridyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu m-tqlyltrimethylcínu analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 42, odst. (B).

- 121

Následující příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny získané postupem podle předloženého vynálezu:

Příklad A

Tablety obsahující dále uvedené složky lze připrevit obvyklým způsobem:

složky

sloučenina vzorce I	5	mg
laktóza	125	mg
kukuřičný škrob	65	mg
mastek	4	mg
horečnatá sůl kyseliny stearové	1	mg

celková hmotnost tablety 200 mg

P ř í k 1 a- d - B . -

Kapsle obsahující dále uvedené složky lze pripra-vit—obv-y-klým—způ-s-o-hem-;122 složky na 1 kapsli

sloučenina vzorce I	10 mg
laktóza	165 mg
kukuřičný škrob	20 mg
mastek	5 mg

celková hmotnost kapsle 200 mg

PV 1 - f# r r * r - r r < e r p.r — < LJ ^; ' . ‘ ^: ‘ J -TIŠÍC

- 123 -

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty benzopyranu obecného vzorce I kde

   R¹ představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy ~ uhlíkiír7““beh^^l^kiipi'hO7“ffiTř^benzx>y^tskupinu7“harl-a*' genbenzoylskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

   R^{2 *} představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

   R⁴ a R⁵ představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo R⁴ představuje hydroxyskupinu a R⁵ představuje vodík nebo R⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlíkuhlík; a «

   R⁶ představuje 2-hydroxyfenylskupinu, šestičlennou monocyklickou N-heteroarylovou skupinu s 1 nebo atomy dusíku nebo bicyklickou N-heteroarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího chinolylskupinu nebo isochinolylskupinu, nesoucí N-oxidovou skupinu v poloze 2, přičemž .· η

   .. >

   - <

   výše uvedená monocyklická nebo bicyklická heteroarylskupina popřípadě obsahuje jeden nebo větší počet, až do maximálního stupně substituce, přídavných substituentů zvolených ze souboru zahrnuj ícího halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části;

   a farmaceuticky použitelné adiční soli derivátů vzorce I, které mají bázický charakter, s kyselinami.
2. 2. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu, R² a R² představuje vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R⁴ a R⁵ představuje vždy atom vodíku nebo společně představují vazbu uhlík-uhlík.
3. 3. Deriváty benzopyranu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R¹ představuje nitroskupinu, kyanoskupi+hc/ nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
4. 4. Deriváty benzopyranu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R¹ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu.
5. 5. Deriváty benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R² a R² představuje vždy alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.

   125
6. 6. Deriváty benzopyranu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R^{* 2} a R³ představuje vždy methylovou skupinu.
7. 7. Deriváty benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I₍ kde R⁴ a R⁵ představuje vždy atom vodíku nebo Ř⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlík-uhlík.
8. 8. Deriváty benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R⁶ představuje N-heteroarylovou skupinu definovanou v nároku 1 obsahující v poloze 2 N-oxidovou skupinu.
9. 9. Deriváty benzopyranu podle nároku 8 obecného vzorce^ 17 kde~R⁶^představuje“2-pyřTdyI⁼N^::óxiaovóů“skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.
10. 10. Deriváty benzopyranu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 9, kde R¹ představuje nitroskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, R² a R³ představuje vždy methylovou skupinu, R⁴ a R$ představuje vždy atom vodíku nebo R⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlík-uhlík a R⁶ představuje

    2-pyridyl-N-oxidovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylovou skupinou, alkylfenylovou skupinou s í až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou s až 7 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.
11. 11. Derivát benzopyranu podle nároku 1, kterým je

    2- (3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl) 126 pyridin-N-oxid.
12. 12. Derivát benzopyranu podle nároku 1, kterým je 2— (6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid.
13. 13. Derivát benzopyranu podle nároku 1, kterým je 2- (6-kyan-3 ,4-dihydro-2 , 2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid.
14. 14. Derivát benzopyranu podle nároku 1, kterým je 2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5-

    -fenylpyridin-N-oxid.
15. 15. Derivát benzopyranu podle nároku 2 zvolený ze souboru zahrnujícího

    2- (6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -3-methylpyridin-N-oxid,

    2- (3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl) —3-methylpyridin-N-oxid,

    2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid,

    2-(3,4-dihydró-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4'-yl)pyridin* —N-oxid, ΐ'' 2(37 4 -dihydro- 2, T-dime thyl^6^z:metHy Iťliío^ ^H-l^ben žópyřán-“ ”

    -4-y1)pyridin-N-oxid,

    2—( 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-methylsulfonyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2- (2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    - 127 2-(6-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid, pyridin-N-oxid,

    2-[3,4-dihydro-6-(methoxykarbonyl)—2,2-dimethyl-2H-l-benzo- *· pyran-4-yl]pyridin-N-oxid, ·>?

    2-(6-karbamoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyrimidin-l-oxid,

    2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)chinolin-l-oxid,

    2-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl—2H-1—benzopyran-4—yl) chinolin-l-oxid a

    4-(2-hydroxyfenyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril.
16. 16. Derivát benzopyranu podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího

    2-(6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H—1-benzopyran—4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-(2,2,6-trimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-(6-(trifluormethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    128

    2-(6-(terč.butyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    2-(6-benzoyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2—[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-nitrobenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    2-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    2- [ 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-jodbenzoyl)-2H-l-benzopyran-4-yl]pyridin-N-oxid,

    2-(6-kyan-2-ethyl-2-inethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2- (6-acetyl-2-methyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-chlor-6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran- 4-yl)pyridin-N-oxid,

    4-čHloř-2-(6-kyan-3 ,‘4-dihýdřčr-2,’2-diínethyl-2H-l-lJénzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-amino-6-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2-amino-6-(6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    - 129 2-(6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -4-methylpyridin-N-oxid, > ^2cr₁( ^“kyan-:3_;Z 4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl·) — 4- = -methylpyridin-N-oxid,

    2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H~l-benzopyran-4-yl) -5- ^f

    -(methoxykarbonyl)pyridin-N-oxid,

    5-amino-2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl )pyridin-N-oxid,

    5-amino-2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5-hydroxypyridin-N-oxid,

    5-chlor-2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    5-chlor-2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5-f enylpyridin-N-oxid, 'i _2-(6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzppyran-4-yl) pyridin-N-oxid,

    2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5-methylpyridin- N-oxid,

    2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5130

    -methylpyridin-N-oxid,

    2- (6-brom-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl )pyridin-N-oxid,

    2- (6-kyan-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -5- (4-methylfenyl)pyridin-N-oxid,

    2-( 6-acetyl-2-methyl-2-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    5- benzyloxy-2- (6-kyan-3,4-dihydro-2₁2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid, rac. -trans-2- (6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H~l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid, rac. —cis—2—(6-kyan-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)pyridin-N-oxid,

    6- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridimidin-l-oxid,

    4-(6-acetyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-pyridinol,

    4- (2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -3-pyridinol, (-) -2- (6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid a ( + )-2-( 6-kyan-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl) pyridin-N-oxid.
17. 17. Sloučenina obecného vzorce II (II)

    - 131 -- kde 1 *

    R představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogenbenzoylskup-inu

    R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ·

    R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

    R⁴ a r5 představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo R⁴ představuje hydroxyskupinu a R⁵ představuje vodík nebo R⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlíkuhlík; a r6° představuje šestičlennou monocyklickou N-heteroarylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo bicyklickou N-heteroarylovou skupinu zvolenou ze

    ------——-~)-ώι.&ο^οί<η-»·ζ·ΒΜ3?η·«^ίβ-ί·Η©«·©Η-ί·ηο1^’18·Χηρίη·η-“β*“ίβόο1ι·1ηθ'1^1-·*--—— ------------skupinu, nesoucí v poloze 2 hydroxyskupinu, přičemž tato monocyklická nebo bicyklická heteroarylskupina je cubsti tuo vano[ebsahuge| alkoxyskupinút/s 1 až 7 atomy uhlíku;

    jako meziprodukt pro výrobu derivátů benzopyranu obecného

    132 vzorce I podle nároku 1.
18. 18. Sloučenina obecného vzorce III kde η

    R představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, benzoylskupinu, nitrobenzoylskupinu, halogenbenzoylskupinu nebo karbamoylovou skupinu;

    R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

    R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku;

    R⁴ a R⁵ představuje každý jednotlivě atom vodíku nebo R⁴ představuje hydroxyskupinu a R⁵ představuje vodík nebo R⁴ a R⁵ představují společně vazbu uhlík• · . uhlík; aλ....... -· -=- .—

    R⁶¹ představuje šestičlennou monocyklickou N-heteroarylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku nebo bicyklickou N-heteroarylovou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího chinolylskupinu a isochinolylskupinu, nesoucí v poloze 2 hydroxyskupinu, přičemž tato monocyklická nebo bicyklická heteroarylskupina

    133 popřípadě obsahuje jeden nebo větší počet, až do maximálního počtu, přídavných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenylskupinu, alkylfenylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxýskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části;

    jako meziprodukt pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I podle nároku 1.
19. 19. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo farmaceuticky použitelná adiční sůl takového derivátu, který je bázický, s kyselinou k použití jako terapeuticky účinná látka.
20. 20. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo farmaceuticky použitelná adiční sůl takového derivátu, který je bázický, s kyselinou k použití jako léčivo pro léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, angíny pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva.
21. 21. Farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, angíny pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků až 16 nebo farmaceuticky použitelnou adiční sůl takového__ derivátu, který je bázický, s kyselinou a terapeuticky inertní excipient.
22. 22. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo farmaceuticky použitelné adiční soli takového

    134 ^>ro paudú derivátu, který je bázický, s kyselinou^ výrobě léčiva k léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, angíny pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva.
23. 23. Derivát benzopyranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ a?-R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, přičemž však R¹ nepředstavuje trifluormeťhylskupinu, benzoyl2 skupinu, nitrobenzoylskupinu a halogenbenzoylskupinu, R nepředstavuje fenylskupinu a R⁴ nepředstavuje hydroxyskupinu a farmaceuticky použitelné adiční soli derivátů vzorce I, které mají bázický charakter, s kyselinami.
24. 24. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce II, kde R¹ až R⁵ a R⁶⁰mají význam uvedený v nároku 17, přičemž však R¹ nepředstavuje trifluormethylskupinu, benzoyl2 skupinu, nitrobenzoylskupinu a halogenbenzoylskupinu, R nepředstavuje fenylskupinu a R⁴ nepředstavuje hydroxyskupinu jako meziprodukty pro výrobu derivátů benzopyranu obecného vzorce I podle nároku 23.
25. 25. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce III, kde R¹ až R⁵ a R⁶¹ mají význam uvedený v nároku 18, přičemž však R¹ nepředstavuje trifluormethylskupinu, benzoyl- skupinu, nitrobenzoylskupinu a halogénbenzoylskupinu, R nepředstavuje fenylskupinu a R⁴ nepředstavuje hydroxyskupinu, jako meziprodukty pro výrobu derivátů benzopyranu , obecného vzorce I podle nároku 23. ... _. ......
26. 26. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároků 2 až 16 a 23 nebo farmaceuticky použitelná adiční sůl

    135 takového derivátu, který je bázický, s kyselinou k použití jako terapeuticky účinná látka.
27. 27. Derivát benzopyranupodle kteréhokoliv z.1.

    nároků 2 až 16 a 23 nebo farmaceuticky použitelná adiční sůl >

    takového derivátu, který je bázický, s kyselinou k použití jako léčivo pro léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, anginy pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva.
28. 28. Farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, anginy pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároku 2 až 16 a 23 nebo farmaceuticky použitelnou adiční sůl takového derivátu, který je bázický, s kyselinou a terapeuticky inertní excipient.
29. 29. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv z nároku 2 až 16 a 23 nebo farmaceuticky použitelné adiční soli tako- ig pou%t&. vého derivátu, který je bázický, s kyselinou^ výrobě léčiva k léčení nebo prevenci hypertense, městnavého selhání srdce, anginy pektoris, periferního a cerebrálního vaskulárního onemocnění a onemocnění hladkého svalstva.

    . , , .....

    MP-404-88-HO