KR100799246B1 - 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100799246B1
KR100799246B1 KR1020060127039A KR20060127039A KR100799246B1 KR 100799246 B1 KR100799246 B1 KR 100799246B1 KR 1020060127039 A KR1020060127039 A KR 1020060127039A KR 20060127039 A KR20060127039 A KR 20060127039A KR 100799246 B1 KR100799246 B1 KR 100799246B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
linear
compound
hydroxy
branched
cancer
Prior art date
Application number
KR1020060127039A
Other languages
English (en)
Inventor
박승범
장환종
고성곤
김은하
Original Assignee
재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인서울대학교산학협력재단 filed Critical 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority to PCT/KR2006/005441 priority Critical patent/WO2008072801A1/en
Priority to KR1020060127039A priority patent/KR100799246B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100799246B1 publication Critical patent/KR100799246B1/ko
Priority to US12/481,137 priority patent/US9120814B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물, 다양성-추구 조합화학에 의한 액체상 합성법 및 고체상 합성법에 의한 상기의 유도체 화합물의 제조방법, 및 암세포에 대한 탁월한 독성을 나타내는 상기 화합물을 함유하는 암질환에 대한 치료제에 관한 것이다.
벤조피란, 중심구조, 다양성-추구 조합화학, 암, 화합물, 제조방법, 치료제

Description

벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법 {Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof}
본 발명은 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물, 다양성-추구 조합화학에 의한 액체상 합성법 및 고체상 합성법에 의한 상기 화합물의 제조방법, 및 암세포에 대한 탁월한 독성을 나타내는 상기 화합물을 함유하는 암질환에 대한 치료제에 관한 것이다.
고전 유기합성 화학은 천연물 전합성(Target oriented synthesis)의 발전과 함께 발전해왔다. 많은 유기화학자들은 다양한 천연물의 합성을 통해 여러 새로운 반응들을 개발, 발전시켰다. 이러한 천연물 전합성은 특정 천연물이라는 목표를 정한 후에 이를 합성해나가는 방법이기 때문에 만들어진 화합물은 화합물 구조 공간상에서 보면 하나의 점으로 표현될 수 있다. 따라서 화합물의 다양성의 측면에서 보면 매우 제한적이라고 할 수 있다.
그리하여, 이렇게 만들어진 화합물의 특정 화학적 물성을 개량하여 보다 더 강한 생리활성을 띠는 화합물을 찾고자 하는 노력으로부터 조합화학 합성(combinatorial chemical synthesis)이 고안, 개발되게 되었다.
조합화학 합성은 신물질 개발의 새로운 합성기술로서, 기존의 고전적인 유기합성기술이 한번의 반응으로 한 개의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라고 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 생물학적 유효화합물(hit compound) 및 선도물질(lead compound)의 탐색과 이의 구조 및 활성을 최적화하는 것이 용이해졌다.　 조합화학 합성은 의약화학에서 주로 연구되는 방법으로서, 특히 구조-활성 상관관계(Structural-Activity Relationship)의 연구에 많은 기여를 하였고, 특정 골격구조에서 여러 치환 반응 등을 통해 화합물의 다양성을 확보할 수 있었다.
이와는 다른 개념으로 넓은 화합물 구조 공간에 분포하는 다양한 골격체의 화합물을 만든 후에 고효율 생리활성 검색(High Throughput Screening)을 통해 다양한 신규 생리 활성 물질들을 찾아내는 것을 목표로 발전된 방법이 다양성 추구 조합화학(Diversity-Oriented Synthesis)이다.
다양성 추구 조합화학은 여러 중심 골격을 가진 물질들을 동시에 만들 수 있기 때문에 라이브러리 형태로 구축하여서 다양한 검색 방법을 통해 여러 서로 다른 활성을 띠는 물질들을 찾아낼 수 있다.
이러한 다양성 추구 조합화학에 독점적 구조(Privileged Structure)라는 개념을 도입하게 되면 생리 활성 물질을 찾는데 많은 장점을 가지게 된다.
독점적 구조란 여러 천연물이나 생리 활성 분자에 공통적으로 포함되어 있는 구조 를 뜻한다. 이러한 독점적 구조를 다양성 추구 조합화학에 적용하는 방법은 예전부터 많이 시도되어 왔다. 특히, 벤조다이아제핀(Benzodiazepine)은 초기에 많은 실험실에서 관심을 가지고 합성에 응용한 독점적 구조이다. 그리하여 많은 그룹에서 관심을 가지고 합성을 하였다. 가장 유명한 예가 니콜라우 그룹에서 합성한 라이브러리이다.
벤조피란은 다양한 생물학적 활성 천연물에서 발견되는 독점적 구조 모티프로서, 이는 여러 생체고분자(biopolymer)와 결합하여 중요한 역할을 수행한다. 현재까지, 생체활성을 갖는 벤조피란의 합성은 광범위하게 연구되고 있으며, 특히 독점적 벤조피란 주형을 기초로 한 조합 라이브러리(combinatorial library)가 니콜라우와 그의 동료들에 의해 발표된 바 있다 (K. C. Nicolaou and H. J. Mitchell, J. Am . Chem . Soc ., 2000, 122, 9939; Y. D. Gong and S. E. Yoo, J. Comb . Chem ., 2003, 5, 577; J. Y. Hwang and Y. D. Gong, J. Org . Chem ., 2005, 70, 10151; K. C. Nicolaou and J. A. Prefferkorn, Org . Biomol . Chem ., 2003, 1, 908; K. Sivakumar and Q. Wang, Org . Lett ., 2004, 6, 4603; V. A. Ashwood and K. Willcocks, J. Med . Chem ., 1986, 29, 2194; R. Bergmann and R. Gericke, J. Med . Chem., 1990, 33, 2759). 그러나, 종래의 발표들은 고체상 합성법을 통한 벤조피란의 아렌(arene) 구획상의 치환을 통한 부분적인, 제한된 변형만을 제공했을 뿐이다.
벤조피란을 골격으로 하는 천연물 및 합성물은 항산화 활성을 보유하고 있어 신경질환 치료제, 고혈압 치료제 및 당뇨병 치료제 등의 약리적 효능을 보유한 화합물 을 개발하는데 있어 기본 골격구조로 널리 알려져 있고, 또한 폭넓게 활용되고 있다.
이에, 본 발명자들은 디엘즈-알더 반응(Diels-Alder Reaction), 클릭 케미스트리(Click Chemistry) 및 팔라듐(Palladium) 매개 크로스-커플링과 같은 여러 화학적 변형(chemical transformation)을 통한 분지경로(branching pathway)를 통해 벤조피란을 독점적 구조로 하여 다양한 골격을 갖는 화합물에 대하여 연구하였다. 그리고 그 결과물로 다양성 추구 조합화학을 적용하여 이전의 벤조피란 아렌(arene) 구획상의 치환을 통한 부분적이고 제한된 변형이 아닌, 피란(pyran) 부분의 구조적 재구축(reconstruction)을 통한 다양한 중심골격(core skeleton)을 구축하는 방법을 이용하여 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 합성하였으며, 상기 화합물이 암세포에 대한 탁월한 세포 독성을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 액체상 합성법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 고체상 합성법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 질환 치료제를 제공하고자 한다.
상기 목적의 달성을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 제공한다.
Figure 112006092281428-pat00001
(1)
Figure 112006092281428-pat00002
(2)　　　　
Figure 112006092281428-pat00003
(3)
Figure 112006092281428-pat00004
(4)
상기 화학식 (1) 내지 (4)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R1은 수소; 메톡시메틸; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 벤질; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R2는 수소; 하이드록시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 할로겐; 벤질; C3~C6의 사이클로알킬; 페닐아미노; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; 싸이오페닐메틸; N-벤질피페리디닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 페닐아미노, 아세틸, 벤조일, 페닐디아조, 카르복실, 벤조옥사졸릴, 니트로, 모르포린일 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이고,
X는 CH 또는 N이다.
Figure 112006092281428-pat00005
(5)
상기 화학식 (5)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아 세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R3은 C1~C8의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; C3~C6의 사이클로알킬메틸; 피리딜메틸; 할로겐이 하나이상 치환 또는 비치환된 페닐; 메틸설피닐, 이소프로필 아미노로 치환된 트라이아진; C1~C8의 하이드록시 알킬; C1~C8의 헤테로분자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 메틸싸이오, 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아세틸, 벤조일 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질;
Figure 112006092281428-pat00006
;
Figure 112006092281428-pat00007
;
Figure 112006092281428-pat00008
;
Figure 112006092281428-pat00009
;
Figure 112006092281428-pat00010
;
Figure 112006092281428-pat00011
;
Figure 112006092281428-pat00012
;
Figure 112006092281428-pat00013
;
Figure 112006092281428-pat00014
; 또는
Figure 112006092281428-pat00015
이며,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
Figure 112006092281428-pat00016
(6)
상기 화학식 (6)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R4는 피리디닐; 싸이오페닐; 다이메틸피라졸릴; 퓨릴; 다이벤조퓨릴; 싸이안트레닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬설피닐, 하이드록시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸, 벤조일, 포밀, 니트로, 니트릴 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
Figure 112006092281428-pat00017
(7)
Figure 112006092281428-pat00018
(8)　
상기 화학식 (7) 및 (8)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R1은 수소; 메톡시메틸; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 벤질; C1~C6의 직쇄 또 는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R2는 수소; 하이드록시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 할로겐; 벤질; C3~C6의 사이클로알킬; 페닐아미노; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; 싸이오페닐메틸; N-벤질피페리디닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 페닐아미노, 아세틸, 벤조일, 페닐디아조, 카르복실, 벤조옥사졸릴, 니트로, 모르포린일 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이고,
X는 CH 또는 N이다.
Figure 112006092281428-pat00019
(9)
상기 화학식 (9)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R3은 C1~C8의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; C3~C6의 사이클로알킬메틸; 피리딜메틸; 할로겐이 하나이상 치환 또는 비치환된 페닐; 메틸설피닐, 이소프로필 아미노로 치환된 트라이아진; C1~C8의 하이드록시 알킬; C1~C8의 헤테로분자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 메틸싸이오, 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아세틸, 벤조일 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질;
Figure 112006092281428-pat00020
;
Figure 112006092281428-pat00021
;
Figure 112006092281428-pat00022
;
Figure 112006092281428-pat00023
;
Figure 112006092281428-pat00024
;
Figure 112006092281428-pat00025
;
Figure 112006092281428-pat00026
;
Figure 112006092281428-pat00027
;
Figure 112006092281428-pat00028
; 또는
Figure 112006092281428-pat00029
이며,
R'은 수소; C1~C4의 알킬; 또는 알콕시이고,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
Figure 112006092281428-pat00030
(10)
상기 화학식 (10)에서,
Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R4는 피리디닐; 싸이오페닐; 디메틸피라졸릴; 퓨릴; 다이벤조퓨릴; 싸이안트레닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬설피닐, 하이드록시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알 킬아미노, 아세틸, 벤조일, 포밀, 니트로, 니트릴 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 액체상 합성법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (1) 내지 (10)중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 고체상 합성법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (1) 내지 (10)중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 질환 치료제를 제공하고자 한다.
　　　　　　　　
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물과, 상기 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 액체상 합성법 및 고체상 합성법에 의한 제조방법, 및 상기 화합물을 함유하는 암 질환에 대한 치료제를 제공함을 그 특징으로 한다.
　　　　　　　　
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물들은 하기의 액체상 합성법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물들의 액체상 합성법은 초기반응에서 합성되는 중간체 화합물에 따라 크게 반응 Ⅰ과 반응 Ⅱ의 두 반응으로 구성된다. 본 발명에 따른 반응 Ⅰ은 하기의 반응식 1 및 1a, 1 및 1b, 1 및 1c의 각 2 단계로 이루어진 반응Ⅰ-1, Ⅰ-2 및 Ⅰ-3으로 구성되며, 반응 Ⅱ는 반응식 2 및 2a, 2 및 2b, 2 및 2c의 각 2 단계로 이루어진 반응 Ⅱ-1, Ⅱ-2 및 Ⅱ-3으로 구성된다.　　　　
상기 화학식 (1) 내지 (4) 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 반응 Ⅰ-1, 상기 화학식 (5)로 표시되는 화합물은 반응 Ⅰ-2, 및 상기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물은 반응 Ⅰ-3으로 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 (7) 및 (8) 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 반응 Ⅱ-1, 상기 화학식 (9)로 표시되는 화합물은 반응 Ⅱ-2, 및 상기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물은 반응 Ⅱ-3으로 제조할 수 있다.
이 때, 각 1a, 1b, 1c, 2a, 2b 및 2c 단계의 마지막에는 트리이소프로필실릴(TIPS; triisopropylsilyl) 보호기를 떼어내는 과정이 포함된다. 사용된 TIPS보호기를 떼어내는 방법은 2가지가 있다. 일 방법은 TBAF(tert-butyl ammonium fluoride, 1.1 내지 1.3 당량)를 처리하고 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 1 내지 2시간 반응을 진행시키는 것과, 다른 방법은 플루오르화 수소와 피리딘을 테트라하이드로퓨란에 대한 부피비로 5:5:90의 비율로 녹인 용액을 2 내지 4시간 처리한 후 에톡시트리메틸실란(ethoxytrimethylsilane)으로 퀀칭하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들의 액체상 합성법을 하기 반응식 1 내지 1c를 일례로 설명하나, 하기 설명이 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
하기 반응식 1 및 1a, 1 및 1b, 또는 1 및 1c에 따른 본 발명의 화합물들의 제조방법은 하기의 과정을 포함한다:
2, 4-디히드록시 아세토페논(2,4-dihydroxy acetophenone)에서 출발물질로 하여 일련의 반응을 통하여 중간체 화합물(3)을 제조하는 제 1 단계;
상기 화합물(3)을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시킨 후, 수소화 반응, 아로마틱화 반응 및 에폭시화 반응 중 어느 하나 이상을 거쳐 화합물(4), (9), (10), (11)을 제조하는 제 1a 단계
또는 상기 화합물(3)을 아자이드 화합물과 반응시켜 트라이아졸 화합물(14)를 제조하는 제 1b 단계
또는 상기 화합물(3)을 보론산 화합물과 반응시켜 화합물(16)을 제조하는 제 1c 단계.
본 발명에 따른 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물들의 액체상 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면, 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들의 중간체 화합물(3)은 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조된다.
Figure 112006092281428-pat00031
상기 식에서 R은 상기 화학식 (1) 내지 (6)에서 정의한 바와 동일하다. 즉, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상업적으로 구매 가능하거나 공지의 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 2,4-디히드록시 아세토페논(화합물(1a))을 출발물질로 하여 아세톤(10 당량)을 넣고, 아세토페논의 케톤 부분과 이민을 형성하여 알돌 반응이 일어나기 용이하도록 돕는 피롤리딘(2.0 내지 3.0 당량)을 첨가하여 화합물(2)를 합성할 수 있다. 이 때, 2-히드록시-4-메톡시 아세토페논(화합물(1b))을 출발물질로 하는 경우, 먼저 사이클로펜타논(1.5 내지 2.0 당량)을 넣고 피롤리딘을 이용하여 중간체를 만든 후에 탈메틸화 반응을 일으켜서 화합물(2b)를 합성할 수 있다. 상기 단계에서 제조한 화합 물(2)의 페놀의 히드록시기를 TIPS 보호기로 치환하기 위하여 t-부틸다이메틸실릴클로라이드(tert-butyldimethylsilylchloride; TBSCl), 트리메틸실릴클로라이드(TMSCl) 또는 트리아이소프로필실릴클로라이드(triisopropylsilylchloride; TIPSCl)를, 바람직하게는 TIPSCl(1.1 내지 1.5 당량)를 이용하여 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 치환하고, 케톤을 바이닐 트리플레이트로 변환시키는 트리플루오로설포닐 안하이드라이드(Tf2O; trifluorosulfonyl anhydride, 1.1 내지 1.3 당량)와 염기로 작용하여 산성이 강한 수소를 떼어내는데 도움을 주는 DTBMP (Di-tert-butyl-4-methylpyridine, 1.1 내지 1.3 당량)을 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 반응시켜 상기 화합물(3)을 합성할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들은 상기 반응식 1로 합성되는 중간체 화합물(3)을 출발물질로 하여 하기 반응식 1a 내지 1c로 표시되는 합성경로 상에서 제조된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (4) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅰ-1은 하기의 반응식 1a를 포함하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00032
상기 반응식 1a에서 각 R, R1, R2 및 X는 상기 화학식 (1) 내지 (4)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상기 반응식 1에서 합성된 화합물(3)의 트리플레이트의 자리에 결합되는 R1으로 치환된 트라이부틸 바이닐주석(1.1 당량)을 넣고 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 스틸리 크로스 커플링 (Stille cross coupling; P. Espinet and A. M. Echavarren, Angew. Chem., Int. Ed., 2004, 43, 4704)을 일으킨다. 이렇게 얻은 중간체에 R2로 치환된 말레이미드를 넣고 용매로 톨루엔을 이용하여 디엘 즈-알더 반응(Diels-Alder reaction)을 통해, 상기 화합물(4)를 합성할 수 있다. 이 때, 디엘즈-알더 반응에서 말레이마이드의 강한 엔도폼 선택성 때문에 선택적으로 하나의 이성질체만 합성되므로, 화합물(4)는 하나의 이성질체만으로 합성된다.
상기의 화합물(4)에 Pd/C (팔라듐 착화합물 : w/w 10%)을 촉매로 하고 수소 가스를 공급하면서 수소화 반응을 일으켜서 화합물(6)을 제조할 수 있다.
또한, 상기의 화합물(4)에 DDQ(2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, 2.0 내지 3.0 당량)을 처리하고 80℃의 고온으로 반응시켜서 화합물(7)을 제조할 수 있다.
마지막으로, 상기의 화합물(4)에 m-CPBA(meta-Chloro perbenzoic acid, 2.0 당량)을 처리하여 에폭시화 반응을 일으켜서 화합물(8)을 제조할 수 있다. 이 때, m-CPBA만을 사용하여 반응을 진행하는 경우에는 아로마틱화 된 화합물(7)도 함께 제조되기 때문에, 이러한 부반응을 제거하기 위해 DTBMP(Di-tert-butyl-4-methylpyridine, 2.5당량)을 첨가하여 반응함이 바람직하다.
이 같은 과정으로 제조한 화합물(4), (6), (7), (8)들에서 각각 TIPS 보호기를 제거하여 화합물(5), (9), (10), (11)를 제조할 수 있다. TBAF (tributylammoniumfluoride, 1.1당량)를 처리하여 테트라하이드로퓨란을 용매로 하여 약 2시간 정도 반응시키면, TIPS 보호기가 떨어진다. 이 때, 화합물(4), (8)의 경우에는 화합물(6), (7)에 비해 불안정하기 때문에, 보다 온화한 조건인 플루오르화수소와 피리딘을 테트라하이드로퓨란에 부피비로 5:5:90의 비율로 녹인 용액을 처리하는 방법으로 TIPS 보호기를 제거함이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (5)로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅰ-2는 하기의 반응식 1b를 포함하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00033
상기 반응식 1b에서 각 R 및 R3는 상기 화학식 (5)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상기 반응식 1에서 제조한 화합물(3)의 OTf기의 위치가 알카이닐기로 치환된 화합물(12)을 제조할 수 있다. 알카이닐 브롬화마그네슘(2당량)에 먼저 염화아연(2.5당량)을 넣어서 마그네슘 부분을 아연으로 치환시킨 후에, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 촉매로 하여 네기시 크로스 커플링(Negishi cross coupling)을 통해 화합물(12)를 수득한다.
상기의 반응으로 수득한 화합물(12)에 R3로 치환된 아자이드 화합물을 넣고 황산화 구리를 촉매로 하여 클릭 반응 (click chemistry; (a) Lee LV et al., J. Am . Chem . Soc ., 2003, 125, 9588; (b) Z. P. Demko and K. B. Sharless, Angew . Chem., Int . Ed ., 2002, 41, 2110)을 일으켜서 화합물(13)을 제조할 수 있다. TBAF(1.1 내지 1.3 당량)를 처리하여 실온에서 1 내지 2시간 반응시켜 TIPS 보호기를 제거하고 결과적으로 화합물(14)를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (6)으로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅰ-3은 하기의 반응식 1c를 포함하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00034
상기 반응식 1c에서 각 R 및 R4는 상기 화학식 (6)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상기 반응식 1에서 제조한 화합물(3)에 R4로 치환된 보론산 화합물을 반응시켜 스즈키 커플링 반응을 일으킨다((a) S. R. Chemler and S. J. Danishefsky, Angew . Chem . Int . Ed., 2001, 40 , 4544; (b) O. Takayuki and A. Suzuki, J. Org . Chem., 1993, 58,2201; (c) Occhiato EG et al. J. Org . Chem., 2001, 66 , 2459). 이 때, 용매로는 에탄올과 톨루엔의 1:1 혼합용매를 사용하고, 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하며, 10% 탄산나트륨을 가하여 65℃에서 반응을 진행시켜 화합물(15)를 제조할 수 있다. 여기에, TBAF(1.1 내지 1.3 당량)를 처리하여 0-25℃에서 1 내지 2 시간 반응시켜 TIPS 보호기를 제거하고 결과적으로 화합물(16)을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (7) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들은 하기 반응식 2 내지 2c의 액체상 합성방법에 의해 제조할 수 있다.　
상기 반응식 2 및 2a, 2 및 2b, 또는 2 및 2c에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기의 과정을 포함한다:
2, 4-디히드록시 아세토페논에서 출발하여 일련의 반응을 통하여 중간체 화합물(18)을 제조하는 제 2 단계; 상기 화합물(18)을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시키고, 아로마틱화 반응 등을 거쳐 화합물(20), (22)를 제조하는 제 2a 단계
또는 상기 화합물(18)을 아자이드 화합물과 반응시켜 트라이아졸 화합물(25)를 제조하는 제 2b 단계
또는 상기 화합물(18)을 보론산 화합물과 반응시켜 화합물(27)을 제조하는 제 2c 단계.　　　　
본 발명에 따른 상기 화학식 (7) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들의 중간체 화합물(18)은 하기 반응식 2로 표시되는 합성경로에 따라 제조된다.
Figure 112006092281428-pat00035
상기 반응식 2에서 R은 상기 화학식 (7) 내지 (10)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.　　　　　　　　
상기 반응식 2에서, 화합물(2)는 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하여 마련할 수 있다. 화합물(2)에 브롬화 구리(1.5 내지 2.0 당량)를 사용하여 브롬화 반응을 일으키고, 이로 인해 화합물(17)을 수득할 수 있다. 이렇게 제조한 화합물(17)의 페놀의 히드록시기는 TBSCl, TMSCl 또는 TIPSCl, 바람직하게는 TIPSCl(1.1 내지 1.5 당량)을 이용하여 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 TIPS 보호기로 치환하고, 환원제인 DIBAL-H (diisobutylaluminum hydride, 2.0 내지 3.0 당량) 을 사용하여 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 환원반응을 일으켜 파이란 부분의 케톤을 알코올로 환원시킨다. 그 후에 TsOH(p-toluenesulfonic acid, 10mol%)을 처리하고 약 80℃ 내지 100℃의 온도에서 탈수화반응을 일으켜, 화합물(18)을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (7) 및 (8) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅱ-1은 하기의 반응식 2a를 포함 하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00036
상기 반응식 2a에서 각 R, R1, R2 및 X는 상기 화학식 (7) 및 (8)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상기 반응식 2에서 제조한 화합물(18)의 트리플레이트 자리에 결합되는 시약인 R1으로 치환된 트라이부틸 바이닐 주석(1.1 당량)을 넣고 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 스틸리 크로스 커플링(Stille cross coupling; P. Espinet and A. M. Echavarren, Angew. Chem., Int. Ed., 2004, 43, 4704)을 일으킨다. 이렇게 얻은 중간체에 R2로 치환된 말레이마이드를 넣고 용매로 톨루엔을 이용하여 디엘즈-알더 반응(Diels-Alder reaction)을 일으켜, 상기 화합물(19)을 수 득할 수 있다. 이 때, 디엘즈-알더 반응에서 말레이마이드의 강한 엔도폼 선택성 때문에 선택적으로 하나의 이성질체만 합성되므로, 화합물(19)는 하나의 이성질체만으로 합성된다.
상기의 단계에서 제조된 화합물(19)에 DDQ(2.0 내지 3.0 당량)를 처리하고 60℃의 고온으로 반응시켜서 화합물(21)을 수득할 수 있다.
상기의 과정으로 제조한 화합물(19), (21)에서 각각 TIPS 보호기를 떼어내어서 화합물(20), (22)을 수득할 수 있다. 이 때, 화합물(19)의 경우에는 화합물(21)에 비해 불안정하기 때문에, 보다 온화한 조건인 플루오르화수소와 피리딘을 테트라하이드로퓨란에 부피비로 5:5:90의 비율로 녹인 용액을 처리하는 방법으로 TIPS 보호기를 제거함이 바람직하다
본 발명에 따른 상기 화학식 (9)로 표시되는 벤조피란 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅱ-2는 하기의 반응식 2b를 포함하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00037
상기 반응식 2b에서 각 R, R' 및 R3은 상기 화학식 (9)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.
상기 반응식 2에서 제조한 화합물(18)의 할로겐 위치를 알카이닐기로 치환하여 화합물(23)을 수득할 수 있다. R'으로 치환된 알카이닐 트라이부틸 주석을 이용하고 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 촉매로 하여 소노가시라 크로스 커플링(Sonogashira cross coupling)을 일으켜서 화합물(23)을 수득할 수 있다.
이렇게 얻은 화합물(23)에 R3으로 치환된 아자이드 화합물을 넣고 황산화 구리를 촉매로 사용하는 클릭 반응(click chemistry)을 일으켜서 화합물(24)을 수득할 수 있으며, 여기에 TBAF(1.1 내지 1.3 당량)를　처리하여 실온에서 1 내지 2시간 반응시켜 TIPS 보호기를 제거하여 화합물(25)를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (10)으로 표시되는 벤조피란 화합물을 액체상 합성방법에 의해 제조하는 반응인 반응 Ⅱ-3은 하기의 반응식 2c를 포함하며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00038
상기 반응식 2c에서 각 R 및 R4는 상기 화학식 (10)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 a는 R이 각각 메틸기인 경우이고, b는 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-인 경우이다.　　　　　　　　
상기 반응식 2에서 제조한 화합물(18)에 R4로 치환된 보론산 화합물을 반응시킨다. 이 때, 용매로는 에탄올과 톨루엔의 1:1 혼합용매를 사용하고 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하며, 10% 탄산나트륨을 가하여 70℃에서 반응을 진행시켜 화합물(26)을 제조할 수 있다. 여기에, TBAF(1.1 내지 1.3 당량)를 처리하여 0-25℃에서 1 내지 2 시간 반응시켜 TIPS 보호기를 제거하여 결과적으로 화합물(27)을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피 란을 중심구조로 갖는 화합물들은 하기의 고체상 합성법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물들의 고체상 합성법은 하기의 반응식 3과 3a 및 3b, 3과 3a 및 3c, 및 3과 3a 및 3d의 각 3 단계로 이루어진 반응 Ⅲ-1, Ⅲ-2 및 Ⅲ-3으로 구성될 수 있다.　　　　
상기 화학식 (1) 내지 (4) 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 반응 Ⅲ-1, 상기 화학식 (5)로 표시되는 화합물은 반응 Ⅲ-2, 및 상기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물은 반응 Ⅲ-3으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들의 액체상 합성법을 하기 반응식 3 내지 3d를 일례로 설명하나, 하기 설명이 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
하기 반응식 3과 3a 및 3b, 3과 3a 및 3c, 및 3과 3a 및 3d에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기의 단계를 포함한다:
다양하게 치환된 2-하이드록시 아세토페논을 출발물질로 하여 일련의 반응을 통하여 중간체 화합물(S)를 제조하는 제 3 단계;
상기 화합물(S)를 폴리프로필렌 고체상 지지체에 로딩하여 화합물(S0)을 제조하는 제 3a 단계;
상기 화합물(S0)을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시킨 후, 수소화 반응, 아로마틱화 반응 및 에폭시화 반응 중 어느 하나 이상을 거쳐 화합물(S1), (S2), (S3), (S4)를 제조하는 제 3b 단계,
또는 상기 화합물(S0)을 아자이드 화합물과 반응시켜 트리아졸 화합물(S5)를 제조하는 제 3c 단계,
또는 상기 화합물(S0)을 보론산 화합물과 반응시켜 화합물(S6)을 제조하는 제 3d 단계.
본 발명에 따른 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물들의 고체상 제조방법을 단계별로 상세히 설명하면, 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (6) 중 어느 하나로 표시되는 화합물들의 중간체 화합물(S)는 하기 반응식 3으로 표시되는 합성경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006092281428-pat00039
상기 반응식 3에서 R, Y 및 Z는 상기 화학식 (1) 내지 (6)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 R은 각각 메틸기이거나, 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
상기 반응식 3에서, 출발물질로써 Z가 여러 다른 작용기로 치환된 2-하이드록시 아세토페논을 상업적으로 구입하여 사용할 수 있으며, 2-하이드록시 아세토페논에 아세톤(혹은 사이클로펜타논, 10당량)을 넣고, 아세토페논의 케톤 부분과 이민을 형성하여 알돌 반응이 일어나기 용이하도록 돕는 피롤리딘(2.0 내지 3.0 당량)을 사용하여 고리화 반응을 일으킨다.
Y'이 브롬인 경우에는 3-하이드록시페닐 보론산을 이용하여 스즈키 커플링을 진행시켜서 페놀기를 도입한다. Y'이 하이드록시인 경우에는 이러한 과정을 생략한다. 상기의 과정을 통해 모든 기질(substrate)이 하이드록시기를 수득하게된다. 이렇게 얻은 페놀의 하이드록시기를 TBS (tert-butyldimethylsilyl)보호기로 치환하기 위하여 TBSCl (1.1 내지 1.5 당량)을 이용하여 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 치환하고, 반응 물질인 트라이플루오로설포닐 언하이드라이드(1.1 내지 1.3 당량)와 DTBMP(1.1 내지 1.3 당량)을 이용하여 바이닐 트리플레이트를 도입한다. 이렇게 만들어진 화합물에 플루오르화 수소와 피리딘을 처리하여 화합물(S)를 제조한다.
상기 반응식 3에서 제조된 중간체 화합물(S)를 고체상 지지체에 로딩한 화합물(S0)은 하기 반응식 3a로 표시되는 합성경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006092281428-pat00040
상기 반응식 3a에서 R 및 Z는 상기 화학식 (1) 내지 (6)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 R은 각각 메틸기이거나, 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
상기 반응식 3a에서, 고체상 지지체로는 (4-메톡시페닐)디이소프로필실릴프로필폴 리스타이렌((4-Methoxyphenyl)diisopropylsilylpropylpolystyrene (50-100 mesh)) 레진을 상업적으로 구입하여 사용할 수 있다. 상기의 레진을 사용하는 고체상에서 본 발명의 합성 화합물은 안정하다.
상기 반응식 3a에서 고체상 지지체의 수분제거를 위해 먼저 TMSCl(4 당량)로 씻어준 후, 트리플릭 에시드(TfOH, 6당량)를 처리하여 활성화시킨다. 이렇게 활성화된 고체상 지지체에 염기로서 활성화된 레진의 OTf기를 떼어내고, 그 자리에 페놀을 붙이는데 도움을 주는 2,6-루티딘(2,6-Lutidine, 8당량)과 함께 상기의 화합물(S)(3.0 내지 4.0 당량)를 처리하여 고체상 지지체에 화합물(S)가 로딩된 상태인 화합물(S0)를 제조한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 내지 (4) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 고체상 합성방법에 의해 제조하는 반응은 하기의 반응식 3b로 나타낼 수 있으며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00041
상기 반응식 3b에서 각 R, R1, R2 및 Z는 상기 화학식 (1) 내지 (4)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 R은 각각 메틸기이거나, 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
상기 반응식 3a에서 제조한 화합물(S0)을 반응기, 바람직하게는 96-웰을 가진 반응기에 넣는다. 이 때 각 열에는 같은 화합물이 위치하도록 넣는다. 상기와 같이 분배된 각 웰에 R1으로 치환된 트라이부틸 바이닐주석(3.0당량)을 넣고 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하여 스틸리 크로스 커플링(Stille cross coupling)을 일으킨다. 이때 용매로는 끓는점이 높은 1,4-다이옥산을 사용하고 회전오븐에서 70℃로 24시간 동안 반응을 진행시킨다. 상기의 반응으로 수득한 화합 물에 R2로 치환된 말레이마이드(3.0 당량)를 넣고 용매로 톨루엔(1.2ml)을 이용하여 디엘즈-알더 반응(Diels-Alder reaction)을 일으킨다. 역시 회전오븐에서 40℃로 24시간 동안 반응을 진행시켜 화합물(S0.5)를 수득할 수 있다. 상기의 반응 종료 후, 플루오르화 수소와 피리딘을 테트라하이드로퓨란에 부피비로 5:5:90의 비율로 녹인 용액을 처리하여 레진으로부터 화합물을 떼어내고 걸러내서 원하는 화합물(S1)을 수득할 수 있다.
상기 화합물(S0.5)에 Pd/C을 촉매로 하고 수소 가스를 공급하면서 수소화 반응을 일으킨 후, 플루오르화 수소와 피리딘을 처리하여 화합물(S2)를 수득할 수 있다.
또한, 상기 화합물(S0.5)에 DDQ(5 당량)를 처리하고 75℃의 고온으로 회전오븐에서 24시간 동안 반응시킨 후, 플루오르화 수소와 피리딘을 처리하여 화합물(S3)을 수득할 수 있다.
마지막으로, 상기 화합물(S0.5)에 산화제로서 m-CPBA를 이용하여 에폭시화 반응을 일으킨 후, 플루오르화 수소와 피리딘을 처리하여 화합물(S4)를 수득할 수 있다.
상기의 과정에서 각 반응이 끝난 후에는 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 여러 번 세척한다. 그리고 특히 팔라듐을 이용한 반응을 진행시킨 후에는 팔라듐 불순물을 제거하기 위해 나트륨 다이에틸다이싸이오 카바메이트 THF용액(Sodium diethyldithio carbamate trihydrate THF)을 처리하여 세척함이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (5)로 표시되는 벤조피란 화합물을 고체상 합성방법에 의해 제조하는 반응은 하기의 반응식 3c로 나타낼 수 있으며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00042
상기 반응식 3c에서 각 R, R', R3 및 Z는 상기 화학식 (5)에서 정의한 바와 동일하다.　특히, 상기 반응식에서 R은 각각 메틸기이거나, 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
상기 반응식 3a에서 제조한 화합물(S0)의 OTf기의 위치를 알카이닐기로 치환한다. 그리냐르 시약(Grignard reagent)처럼 알카이닐기를 화합물(S0)에 결합시키기 위해 사용하는 알카이닐 브롬화마그네슘(8당량)에 먼저 염화아연(10 당량)을 넣어서 마그네슘 부분을 아연으로 치환시킨 후에, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 촉매로 하여 네기시 크로스 커플링(Negishi cross coupling)을 수행한다. 상기의 네기시 크로스 커플링으로 제조된 중간체를 상기 반응식 3b에서와 같은 방법으로 96-웰 모양의 반응기에 역시 각각의 열에 같은 화합물이 존재하도록 분배하여 넣는다. 그리고 2극성(dipole)을 갖는 화합물 반응 시약인 R3로 치환된 아자이드 화합물(3당 량)을 각 행에 맞추어서 넣고 황산화구리를 촉매로 하여 클릭 반응(click chemistry)을 일으킨 후, 플루오르화 수소와 피리딘을 400 ㎕ 처리하여 화합물(S5)를 제조할 수 있다.
상기의 과정에서 각 반응이 끝난 후에는 THF, DCM을 이용하여 여러 번 세척한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (6)으로 표시되는 벤조피란 화합물을 고체상 합성방법에 의해 제조하는 반응은 하기의 반응식 3d로 나타낼 수 있으며, 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
Figure 112006092281428-pat00043
상기 반응식 3d에서 각 R, R4 및 Z는 상기 화학식 (6)에서 정의한 바와 동일하다. 특히, 상기 반응식에서 R은 각각 메틸기이거나, 2개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
상기 반응식 3a에서 제조한 화합물(S0)를 먼저 96개 웰 모양의 반응기에 넣는다. 그리고 R4로 치환된 보론산 화합물(3.0 당량)을 각 행에 맞춰서 넣고 반응시킨다. 이 때, 용매로는 1,4-다이옥산을 사용하고 촉매로 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐을 사용하며, 10% 탄산나트륨을 가하여 70℃에서 48시간 동안 회전 오븐에서 반응을 진행시킴이 바람직하다. 반응 후에는 THF, DCM, 나트륨 다이에틸다이싸이오 카바메이트 THF(Sodium diethyldithio carbamate trihydrate THF) 등의 용액을 이용여 세척함이 바람직하다. 그 후 플루오르화 수소와 피리딘을 400 ㎕ 처리하여 화합물(S6)을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 암세포에 대한 세포독성이 탁월하여, 암세포 성장 억제제로 사용될 수 있으며, 암 질환 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물이 유효성분으로 함유되어 있어 암 질환에 대해 유효한 치료제를 포함한다.
상기 암 질환은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종 및 신장골반 암종을 포함하는 군으로부터 하나 이상 선택되는 암 질환, 바람직하게는 폐암, 간암, 피부암 또는 피부 흑색종을 포함한다.
또한, 본 발명의 치료제는 본 발명의 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물에 통상적으로 사용하는 무독성의 적절한 담체, 부형제 및 보강제 등을 더 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.0001 내지 1000 mg/㎏/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참조예 . 시약 및 실험기구
출발물질, 반응물 및 용매는 Sigma-Aldrich Chemical Co., TCI, Acros, fluka, Maybridge에서 구입하였고, 더 이상의 정제없이 사용하였다. 폴리프로필렌 고체상 지지체는 Nova Biochem에서 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 300 MHz 및 Varian 500 MHz로 기록하였고, 화학적 시프트(δ)는 내부 표준으로써 TMS와 관 계 있는 ppm으로 기록하였다. 모든 표본은 다른 방법으로 명시되지 않았다면 CDCl3 및 MeOD에서 용해하였다. LC-MS 데이터는 Thermo사의 플랫폼으로 기록하였다. 평행 고체상 합성은 FlexChemSynthesis System을 SciGene(Sunnyvale, CA)사로부터 구입하여 사용하였다.
실시예 1. 액체상 합성법을 이용한 화학식 (2) [표 13번 화합물]의 화합물의 제조
(단계 1) 반응식 1 에 의한 [표 1번 화합물]의 제조
증류 톨루엔(100 ㎖)에 녹인 2,4-디히드록시 아세토페논(3.0 g, 19.72 mmol)과 피롤리딘(3.506 g, 49.29 mmol)에 아세톤(14.48 ㎖, 197.18 mmol)을 1회 첨가한 후, 혼합물은 딘스탁(Dean-Stark) 장치에서 14시간 동안 가열하여 환류하였으며, 반응 종료 후, 용매는 감압하에서 제거하였다. 반응물은 에틸아세테이트(ethylacetate; EA)로 녹이고, 1N 염산으로 한번, 염화암모늄 용액으로 두번, 브린으로 한번 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 여과물은 감압하에서 농축하고 반응혼합물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA:헥산= 1:4)로 정제하여 황색 고체인 목적화합물을 수득하였다 (3.29 g, 수율 86.7%); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.66(d, J = 8.7, 1H), 6.43(dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 6.27(d, J = 2.2, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.43(s, 6H)
(단계 2) 반응식 1 에 의한 [표 3번 화합물]의 제조
무수 디클로로메탄(40㎖)에 녹인 상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.4 g, 7.28 mmol) 및 이미다졸(imidazole, 0.595 g, 8.78 mmol)의 혼합물을 질소하에서 교반하였다. 그 후, TIPSCl(1.685 g, 6.24 mmol)를 0 ℃에서 시린지로 점적하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 탈이온수(30㎖)를 첨가하고 반응혼합물을 10분 더 교반하였다. 그 후, 에틸아세테이트를 이용하여 용매를 제거하고, 수화염화암모늄, 포화 탄산수소나트륨 및 브린으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 여과물은 감압하에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EA:헥산=1:10)으로 정제 직후, 케톤에 트리플릭 언하이드라이드(triflic anhydride)를 반응시키는 단계인 에놀-트리플화(enol-triflation)를 수행하였다. 질소하의 얼음욕조에서 0℃의 무수 디클로로메탄에 녹인 상기의 산출화합물(1.3 g, 3.73 mmol) 및 DTBMP(0.842 g, 4.10 mmol)에 트리플릭 언하이드라이드(1.26 g, 0.753㎖, 4.476 mmol)를 시린지를 이용하여 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 10분간 연속 교반하였다. 산출된 고체는 Celite®를 사용하여 제거하고, 여과물은 감압하에 농축하였다. 그 후, 혼합물은 EA를 사용하여 녹이고, 탄화수소나트륨 포화용액과 브린으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 그 후, 여과물은 감압하에서 농축하였으며, 산출물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EA:hexane(HEX) = 1:50)로 정제하여 옅은 무색의 오일인 목적화합물(1.56 g, 수율 87%)을 수득하였다; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.28(dd, J= 8.3, 2.3, 1H), 6.15(d, J = 2.2, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.28(s, 6H), 1.05(m, 3H), 0.87(d, J = 7.0, 18H)　　　
(단계 3) 반응식 1a 에 의한 [표 5번 화합물]의 제조
질소 하에서 THF를 용매로 상기 단계 2에서 제조한 화합물(0.729 mmol) 및 Pd(PPh3)4(42.1 ㎎, 0.0365 mmol)를 녹인 용액에 tin시약(트리부틸바이닐주석; tributylvinyltin, 0.875 mmol)을 시린지를 이용하여 1회 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 가열하고, 20시간 후 반응혼합물을 디에틸에테르(diethylether, 7 ㎖)로 희석하고 산출물인 고체는 Celite®를 사용하여 여과하여 제거하였다. 여과물은 감압하에 농축하고 톨루엔(4 ㎖)으로 녹였다. 그 후, 톨루엔(3 ㎖)에 말레이미드 시약(0.875 mmol)을 가한 용액에 상기 결과물인 디엔 용액을 실온에서 첨가하였다. 40℃에서 10시간동안 교반한 후, 혼합물을 Celite®를 사용하여 여과하고 감압하에 농축하였다. 결과물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EA: HEX = 1:5)로 정제하여 흰색 고체인 목적화합물(수율 84.1%)을 수득하였다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.34(d, J = 9.2, 1H), 7.27(m, 3H), 6.90(m, 2H), 6.45(m, 2H), 6.25(m, 1H), 3.60(dd, J= 8.5, 5.1, 1H), 3.37(m, 1H), 3.03(ddd, J = 14.9, 7.5, 1.6, 1H), 2.55(d, J= 3.7, 1H), 2.29(td, J = 14.9, 5.5, 1H), 1.88(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.07(d, J = 6.2, 18H)
(단계 4) 반응식 1a 에 의한 [표 13번 화합물]의 제조
메탄올/THF(1:1, 3㎖)에 상기 단계 3에서 제조한 화합물(0.188mmol) 및 10% 팔라듐 착화합물(Pd/C, 10 mol%)을 녹인 용액에 공기압의 수소가스를 처리하였다. 그 후, 반응혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, 반응혼합물은 Celite®를 사용하여 여과하고, 용매는 감압하에 증발시켜 옅은 갈색 고체인 목적화합물을 수득하였다(수율 84.3%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.25(m, 3H), 6.90(d, J = 8.4, 1H), 6.75(m, 2H), 6.38(dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 6.34(d, J = 2.3, 1H), 3.44(m, 2H), 3.24(br s, 1H), 2.46(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.73(s, 3H), 1.51(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.19(m, 3H), 1.06(d, J = 7.1, 18H)
실시예 2. 액체상 합성법을 이용한 화학식 (5) [표 34번 화합물]의 화합물의 제조
(단계 1) 반응식 1b 에 의한 화합물(12)의 제조
먼저 염화아연(2.5당량)을 증류한 THF에 녹이고, 에티닐 마그네슘브로마이드(2당량) THF 용액을 0℃에서 천천히 가한 후, 무수 조건에서 30분간 교반하여, 용액 A를 준비하였다. 상기 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물(0.281 mmol)을 THF에 녹이고, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐 ([Pd(PPh3)4], 5mol%)을 가하여, 용액 B를 준비하였다. 상기의 용액B를 상기의 용액A에 가한 후, 혼합된 용액을 25℃에서 4시간동안 교반하고, 여과하여 고체를 제거한 후 추가의 정제과정 없이 곧바로 다 음 반응을 진행하였다.
(단계 2) 반응식 1b 에 의한 [표 34번 화합물]의 제조
톨루엔(3 ㎖)에 녹인 상기 단계 1에서 수득한 말단 알킨 화합물 (0.281 mmol), 아자이드 화합물 (0.561 mmol), 구리 파우더 (10 mol%) 및 황산구리 (10 mmol%)를 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응완료 후, 혼합물은 Celite®를 사용하여 여과하고, 여과물은 감압하에 농축하였다. 그 후, 산출물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EA:HEX= 1:5)로 정제하여 옅은 분홍색 고체인 목적화합물을 수득하였다 (수율 76.1%); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.61(br s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(t, J = 7.7, 1H), 7.27(m, 3H), 6.43(m, 2H), 6.02(s, 1H), 5.70(s, 2H), 1.46(s, 6H), 1.23(m, 3H), 1.09(d, J = 7.0, 18H)　
실시예 3. 액체상 합성법(반응식 1c)를 이용한 화학식 (6) [표 38번 화합물]의 화합물의 제조
질소하에서 톨루엔(1㎖) 및 에탄올(1㎖)의 혼합용매에 녹인 상기 실시예 1에서 수득한 표 3의 화합물(0.208 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12.0 ㎎, 0.010 mmol)에 톨루엔(1㎖) 및 에탄올(1㎖)의 혼합용매에 녹인 붕소 시약(0.229 mmol) 및 10% 탄산나트륨(0.624 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간동안 가열하였다. 산출물인 고체는 Celite®를 사용하여 여과하고, 여과물은 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 물, 탄산수소암모늄 포화수용액 및 브린으로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 그 후, 여과물은 감압하에서 농축하였으며, 산출물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA:HEX= 1:50)로 정제하여 황색 오일의 목적화합물(수율 97.2%)을 수득하였다; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.23(s, 1H), 8.21(d, J = 7.5, 1H), 7.68(d, J= 7.7, 1H), 7.55(t, J = 7.7, 1H), 6.73(d, J = 8.4, 1H), 6.48(d, J = 2.4, 1H), 6.38(dd, J= 8.4, 2.4, 1H), 5.56(s, 1H), 1.49(s, 6H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J =7.0, 18H)
실시예 4. 고체상 합성법을 이용한 화학식 (2) [표 5번 화합물]의 화합물의 제조
(단계 1) 반응식 3에 의한 중간체 화합물(S)의 제조
에탄올(100 ㎖)에 녹인 2,4-디히드록시 아세토페논(3.0 g, 19.72 mmol)과 피롤리딘(3.506 g, 49.29 mmol)에 아세톤(14.48 ㎖, 197.18 mmol)을 1회 첨가한 후, 혼합물을 12시간동안 가열하여 환류하였으며, 반응 종료 후, 용매는 감압하에서 제거하였다. 반응물은 EA로 녹이고, 1N 염산으로 한번, 염화암모늄 용액으로 두번, 브린으로 한번 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 여과물은 감압하에서 농축하고 반응혼합물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA: HEX = 1:4)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (3.08 g, 수율 81.3%); 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.66(d, J = 8.7, 1H), 6.43(dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 6.27(d, J = 2.2, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.43(s, 6H).
무수 디클로로메탄(40㎖)에 녹인 상기 황색 고체인 화합물(1.4 g, 7.28 mmol) 및 이미다졸(0.595 g, 8.78 mmol)의 혼합물을 질소하에서 교반하였다. 그 후, TBSCl(1.323 g, 8.78 mmol)를 0℃에서 시린지로 점적하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 탈이온수(30㎖)를 첨가하고 반응혼합물을 10분 더 교반하였다. 그 후, EA를 이용하여 용매를 제거하고, 수화염화암모늄, 포화 탄산수소나트륨 및 브린으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 여과물은 감압하에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA: HEX = 1:10)로 정제 직후, 케톤에 트리플릭 언하이드라이드(triflic anhydride)를 반응시키는 단계인 에놀-트리플화(enol-triflation)를 수행하였다. 질소하의 얼음욕조에서 0℃의 무수 디클로로메탄에 녹인 상기의 산출화합물(1.3 g, 3.73 mmol) 및 DTBMP(0.842 g, 4.10 mmol)에 트리플릭 언하이드라이드(1.26 g, 0.753㎖, 4.476 mmol)를 시린지를 이용하여 첨가하였다. 혼합물은 0 ℃에서 10분간 연속 교반하였다. 산출된 고체는 Celite®를 사용하여 제거하고, 여과물은 감압하에 농축하였다. 그 후, 혼합물은 EA를 사용하여 녹이고, 탄화수소나트륨 포화용액과 브린으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 그 후, 여과물은 감압하에서 농축하였으며, 산출물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EA:HEX= 1:50)로 정제하여 옅은 무색의 오일인 목적화합물 (S)(1.56 g, 수율 87%)를 수득하였다; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.28(dd, J= 8.3, 2.3, 1H), 6.15(d, J = 2.2, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.28(s, 6H), 1.05(m, 3H), 0.87(d, J = 7.0, 18H)　　　
(단계 2) 반응식 3a에 의한 화합물( S0 )의 제조
50㎖ 용량의 반응 용기에 담긴 (4-메톡시페닐)디이소프로필실릴프로필 폴리스타이렌 레진(1.4g, 1.5 mmol/g; 2.1 mmol)에 무수 디클로로메탄(20㎖)을 가하여 15분간 흔들며 스웰링(swelling) 시켰다. 물을 완전히 제거하기 위하여 상기 레진에 TMSCl(912.6㎎; 8.4mmol)를 가하고 다시 15분간 반응시켰다. 여과하고 디클로로메탄을 20㎖ 씩 적용하여 3번 씻어주었다. 그 후에, 트리플루오로메탄설포닉 산(1.89g; 12.6mmol)을 3%(v/v)로 디클로로메탄에 녹인 용액(37.2㎖)을 처리한 후 다시 15분간 반응시켜서 레진을 활성화시켰다. 반응 후에 여과하고 디클로로메탄을 다시 20㎖ 씩 적용하여 3번 씻어주었다. 증류한 2,6-루티딘(1.80g; 16.8mmol)을 상기 단계 1에서 제조해둔 화합물(S)(7.35mmol)와 함께 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 후에 이 용액을 레진에 가해 주었다. 12시간 반응을 진행시킨 후에 레진을 여과하고 디클로로메탄으로 20㎖ 씩 3회 씻어 주었다. 레진을 24시간 진공 상태로 건조시켜서 원하는 화합물(S0)을 얻었다. (loading level 0.9 mmol/g)
(단계 3) 반응식 3b 에 의한 [표 5번 화합물]의 제조
상기 단계 2에서 제조한 레진에 로딩된 화합물(S0)을 로빈슨 96 딥-웰 여과 블록(Robbinson 96 deep-well filatration block)의 각 웰에 로딩(25 mg/well)한 후, 트라이부틸바이닐 틴(21.40mg; 0.0675mmol)과 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐(2.6mg; 0.00225mmol)을 1,4-다이옥산(1.2㎖)에 녹인 용액을 반응 블록의 각 웰에 분주하였다. 반응 혼합물은 70℃의 회전 오븐(Robbinson Scientific사)에서 36시간 동안 흔들어 섞어주었다. 반응 후의 레진은, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 디클로로메탄(dichloromethane, DCM), 헥산(hexane, HEX) 및 메탄올의 차례로 (용매당 3번씩) 잘 씻어준 후, 남은 팔라듐을 제거하기 위하여 0.2M 디에틸디티오카바메이트(diethyldithio carbamate)의 THF 용액을 처리하여 두 번 씻어 주었다. N-페닐 말레이미드(N-phenyl maleimide, 톨루엔 1.2㎖에 3당량(0.0675mmol,11.69mg)을 녹인 것)를 반응 블록의 지정된 웰에 분주하고, 반응 혼합물은 40℃의 회전 오븐(Robbins Scientific사)에서 48시간동안 흔들어 섞어주었다. 반응 후의 레진은 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF), THF, 및 DCM의 차례로 (용매당 3번씩) 잘 씻어준 후 고진공-데시케이터 내에서 건조하였다. 잘 건조된 레진이 분주되어 있는 반응 블록에 (플루오르화수소(HF)/피리딘 (pyridine; Pyr)/THF) = (5/5/90) 용액을 웰 당 0.4㎖ 씩 가하고 4시간 동안 25℃의 회전 오븐(Robbins Scientific사)에서 흔들어 섞어주었다. 과량의 HF를 퀀칭하기 위해서 에톡시트라이메틸실란 용액을 각 웰 당 0.8㎖ 씩 가하고 다시 회전 오븐(Robbins Scientific사)에서 1시간 동안 흔들어 섞어주었다. 필터를 통해 원하는 화합물(S1)을 레진으로부터 분리해내고 진백 (Genevec)을 이용하여 용액을 모두 제거하였다. 얻은 화합물을 물과 아세토나이트릴 1:1의 용액에 녹인 후 프리즈 드라이어(freeze dryer)를 이용하여 용액을 증발시켜 원하는 목적화합물을 노란 색의 파우더 형태로 얻었다. 화합물(S1)의 수득율은 추가의 정제 과정 없이 액체 크로마토그래피/질량 분석기(liquid chromatography/mass spectroscopy; LC/MS)를 이용하여 구하였다. (total yield : 70.99 %, 5.99mg) 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.34(d, J = 9.2, 1H), 7.27(m, 3H), 6.90(m, 2H), 6.45(m, 2H), 6.25(m, 1H), 3.60(dd, J= 8.5, 5.1, 1H), 3.37(m, 1H), 3.03(ddd, J = 14.9, 7.5, 1.6, 1H), 2.55(d, J= 3.7, 1H), 2.29(td, J = 14.9, 5.5, 1H), 1.88(s, 3H), 1.33(s, 3H)
상기 실시예와 동일한 방법으로 합성된 본 발명의 화합물들을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
화합물 구조 분자량 MS분석값 (분자량+H+) NMR
1
Figure 112006092281428-pat00044
 192.08 193.11 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.66(d, J = 8.7, 1H), 6.43(dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 6.27(d, J = 2.2, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.43(s, 6H)
2
Figure 112006092281428-pat00045
 218.09 218.83 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.79(d, J = 8.7, 1H), 7.57(bs, 1H), 6.52(dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 6.39(d, J = 2.3, 1H) 2.80(s, 2H), 2.07(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.66(m, 4H)
3
Figure 112006092281428-pat00046
 480.16 481.08 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.28(dd, J= 8.3, 2.3, 1H), 6.15(d, J = 2.2, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.28(s, 6H), 1.05(m, 3H), 0.87(d, J = 7.0, 18H)
4
Figure 112006092281428-pat00047
 506.18 507.46 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.27(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.15(d, J = 2.2, 1H), 5.35(s, 1H), 2.14(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.63(m, 4H), 1.22(m, 3H), 1.06(d, J = 6.8, 18H)
5
Figure 112006092281428-pat00048
 554.27 555.16 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.34(d, J = 9.2, 1H), 7.27(m, 3H), 6.90(m, 2H), 6.45(m, 2H), 6.25(m, 1H), 3.60(dd, J= 8.5, 5.1, 1H), 3.37(m, 1H), 3.03(ddd, J = 14.9, 7.5, 1.6, 1H), 2.55(d, J= 3.7, 1H), 2.29(td, J = 14.9, 5.5, 1H), 1.88(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.07(d, J = 6.2, 18H)
6
Figure 112006092281428-pat00049
 557.30 558.18 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.31(m, 1H), 7.24(m, 3H), 6.90(m, 2H), 6.48(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.24(br s, 1H), 3.52(dd, ; J = 8.4, 5.7, 1H), 3.36(t, J = 6.3, 1H), 3.06(ddd, J = 14.7, 7.6, 1.3, 1H), 2.83(m, 1H), 2.61(d, J = 4.6, 1H), 2.27(td, J = 14.6, 5.0, 1H), 1.72(m, 8H), 1.23(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 1H)
7
Figure 112006092281428-pat00050
 575.31 576.13 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.36(d, J = 9.2, 1H), 7.24(m, 3H), 6.83(m, 2H), 6.27(m, 2H), 6.07(br s, 1H), 4.07(dd, J = 9.2, 7.0, 1H), 3.91(t, J = 8.1, 1H), 3.60(dd, J = 8.3, 5.3, 1H), 3.46(s, 3H), 3.44(s, 1H), 2.76(m, 1H), 2.59(br s, 1H), 1.89(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.22(m, 3H), 1.08(d, J = 6.2, 18H)
8
Figure 112006092281428-pat00051
 601.32 602.04 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.35(m, 1H), 7.24(m, 3H), 6.83(m, 2H), 6.46(m, 2H), 6.06(dd, J = 4.4, 2.1, 1H), 4.10(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.51(m, 5H), 2.90(br s, 1H), 2.76(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.79(m, 6H), 1.38(m, 1H), 1.25(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
9
Figure 112006092281428-pat00052
 621.33 622.21 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.30(m, 5H), 7.08(m, 6H), 6.50(m, 2H), 6.32(br s, 1H), 4.54(d, J = 14.0, 1H), 4.29(d, J = 14.0, 1H), 3.72(t, J = 5.8, 1H), 3.56(dd, J= 8.0, 4.6, 1H), 3.37(t, J = 7.4, 1H), 2.68(br s, 1H), 1.87(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.31(m, 3H), 1.10(d, J = 6.9, 18H)
10
Figure 112006092281428-pat00053
 647.34 648.14 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.31(m, 8H), 7.07(m, 3H), 6.52(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.37(br s, 1H), 4.54(d, J = 14.2, 1H), 4.31(d, J = 14.1, 1H), 3.73(t, J = 5.4, 1H), 3.50(dd, J= 8.0, 5.1, 1H), 3.41(t, J = 6.4, 1H), 2.74(br s, 1H), 1.91(m, 8H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J = 6.8, 18H)
11
Figure 112006092281428-pat00054
 533.27 534.10 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.52(m, 4H), 7.40(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.50(dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 6.39(d, J= 2.3, 1H), 6.17(dd, J = 3.5, 2.1, 1H), 4.87(s, 1H), 4.55(ddd, J = 16.4, 5.7, 0.8, 1H), 4.08(td, J = 16.4, 2.5, 1H), 1.64(s, 3H), 1.26(m, 3H), 1.18(s, 3H), 1.10(d, J = 6.9, 18H)
12
Figure 112006092281428-pat00055
 559.29 560.07 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.51(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.49(dd, J = 8.5, 2.4, 1H), 6.38(d, J = 2.3, 1H), 6.11(m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.53(dd, J = 16.7, 5.5, 1H), 4.12(td, J = 16.4, 2.4, 1H), 2.31(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.66(m, 5H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J = 6.7, 18H)
13
Figure 112006092281428-pat00056
 533.30 534.16 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.25(m, 3H), 6.90(d, J = 8.4, 1H), 6.75(m, 2H), 6.38(dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 6.34(d, J = 2.3, 1H), 3.44(m, 2H), 3.24(br s, 1H), 2.46(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.73(s, 3H), 1.51(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.19(m, 3H), 1.06(d, J = 7.1, 18H)
14
Figure 112006092281428-pat00057
 559.31 560.00 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.25(m, 3H), 6.88(d, J = 8.3, 1H), 6.74(m, 2H), 6.38(dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 6.34(d, J = 2.3, 1H), 3.35(dd, J= 9.2, 4.8, 2H), 3.22(br s, 1H), 2.59(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.15(m, 3H), 1.94(m, 3H), 1.75(m, 3H), 1.51(m, 2H), 1.21(m, 3H), 1.05(d, J= 7.1, 18H)
15
Figure 112006092281428-pat00058
 600.31 601.43 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.25(m, 3H), 6.89(d, J = 5.0, 1H), 6.66(m, 2H), 6.39(dd, J = 5.0, 1.4, 1H), 6.34(d, J = 1.4, 1H), 3.85(dd, J = 5.6, 3.9, 1H), 3.51(m, 3H), 3.43(s, 3H), 3.34(br s, 1H), 2.55(dd, J = 7.9, 6.9, 1H), 2.39(m, 1H), 2.19(dd, J = 4.3, 3.5, 1H), 1.75(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.33(dd, J = 7.9, 6.9, 1H), 1.23(m, 3H), 1.06(d, J = 7.1, 18H)
16
Figure 112006092281428-pat00059
 603.34 604.80 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.24(m, 3H), 6.87(d, J = 8.3, 1H), 6.63(m, 2H), 6.39(d, J = 8.4, 1H), 3.86(t, J = 6.9, 1H), 3.53(t, J= 7.7, 1H), 3.43(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.35(br s, 1H), 2.66(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.19(t, J = 6.3, 1H), 2.08(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.71(m, 4H), 1.48(m, 1H), 1.20(m, 3H), 1.07(d, J = 6.6, 18H)
17
Figure 112006092281428-pat00060
 623.34 624.14 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.23(m, 7H), 7.08(m, 3H), 6.71(m, 2H), 6.52(m, 2H), 4.54(d, J = 13.5, 1H), 4.27(d, J = 13.5, 1H), 3.65(dd, J = 13.1, 7.8, 1H), 3.40(dd, J= 8.3, 4.4, 1H), 3.27(t, J = 8.0, 1H), 2.37(d, J = 4.3, 1H), 2.26(d, J = 14.3, 1H), 1.68(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.31(m, 3H), 1.13(d, J = 6.2, 18H)
18
Figure 112006092281428-pat00061
 649.36 650.16 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.22(m, 6H), 7.04(m, 4H), 6.89(d, J = 8.9, 1H), 6.43(m, 2H), 4.42(d, J= 13.7, 1H), 4.12(d, J = 13.7, 1H), 3.41(m, 2H), 3.27(m, 1H), 2.52(m, 2H), 2.29(dd, J= 7.9, 4.1, 1H), 1.82(m, 8H), 1.47(m, 1H), 1.26(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
19
Figure 112006092281428-pat00062
 535.29 536.11 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.50(m, 4H), 7.38(t, J = 7.1, 1H), 6.99(d, J = 8.3, 1H), 6.55(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.43(d, J = 2.2, 1H), 4.61(d, J = 6.8, 1H), 4.17(m, 1H), 3.25(dt, J= 11.9, 3.2, 1H), 3.12(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.46(d, J = 9.6, 6H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
20
Figure 112006092281428-pat00063
 527.25 528.17 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.97(d, J= 8.0, 1H), 7.89(d, J = 7.9, 1H), 7.55(m, 3H), 7.41(m, 3H), 6.60(dd, J = 8.6, 2.4, 1H), 6.44(d, J = 2.2, 1H), 1.93(s, 6H), 1.20(m, 3H), 1.10(d, J= 7.0, 18H)
21
Figure 112006092281428-pat00064
 553.26 554.01 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.95(d, J = 7.9, 1H), 7.87(d, J = 7.8, 1H), 7.50(m, 3H), 7.41(m, 3H), 6.59(dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.47(d, J= 2.2, 1H), 2.51(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.26(m, 3H), 1.12(d, J = 7.1, 18H)
22
Figure 112006092281428-pat00065
 571.28 572.03 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)8.12(s, 1H), 7.54(m, 6H), 6.61(td, J = 8.5, 1.7, 1H), 6.50(d, J = 2.2, 1H), 5.02(s, 2H), 3.56(s, 3H), 1.91(s, 6H), 1.28(m, 3H), 1.12(d, J = 7.1, 18H)
23
Figure 112006092281428-pat00066
 597.29 598.18 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)8.11(s, 1H), 7.52(m, 4H), 7.38(m, 2H), 6.60(d, J = 8.4, 1H), 6.47(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.55(s, 3H), 2.51(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.28(m, 3H), 1.12(d, J = 7.0, 18H)
24
Figure 112006092281428-pat00067
 617.30 618.08 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.75(s, 1H), 7.50(m, 6H), 7.41(m, 2H), 7.29(m, 3H), 6.56(dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 6.49(d, J= 2.3, 1H), 4.78(s, 2H), 1.94(s, 6H), 1.26(m, 3H), 1.11(d, J = 7.1, 18H)
25
Figure 112006092281428-pat00068
 643.31 644.14 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.68(s, 1H), 7.42(m, 6H), 7.32(m, 2H), 7.21(m, 3H), 6.48(dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 6.40(d, J= 2.0, 1H), 4.70(s, 2H), 2.45(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.20(m, 3H), 1.04(d, J = 7.1, 18H)
26
Figure 112006092281428-pat00069
 547.28 548.03 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.44(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.20(d, J = 8.4, 1H), 6.54(d, J = 2.2, 1H), 6.50(d, J = 4.1, 1H), 4.96(s, 1H), 3.91(d, J = 7.2, 1H),3.45(m, 1H), 2.61(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.75(s, 1H), 1.61(m, 1H), 1.50(s, 3H), 1.26(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
27
Figure 112006092281428-pat00070
 591.30 592.06 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.47(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.33(m, 2H), 7.22(m, 1H), 6.51(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.47(d, J = 2.3, 1H), 4.88(d, J = 3.4, 1H), 3.85(d, J= 8.0, 1H), 3.65(dd, J = 8.0, 5.5, 1H), 3.51(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.80(dd, J= 5.4, 3.5, 1H), 1.80(s, 3H), 1.62(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
28
Figure 112006092281428-pat00071
 617.32 618.04 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.47(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.22(m, 1H), 6.51(dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 6.46(d, J= 2.3, 1H), 4.87(br s, 1H), 3.87(d, J = 8.0, 1H), 3.65(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.83(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.86(m, 8H), 1.24(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
29
Figure 112006092281428-pat00072
 637.32 638.23 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)7.19(m, 4H), 7.12(m, 7H), 6.49(m, 2H), 4.98(br s, 1H), 3.99(d, J = 14.1, 1H), 3.87(d, J= 14.1, 1H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 2H), 2.00(s, 1H), 1.71(s, 1H), 1.67(s, 1H), 1.24(m, 3H), 1.10(d, J = 6.8, 18H)
30
Figure 112006092281428-pat00073
 663.34 664.31 1H NMR (CDCl3, 500 MHz)7.19(m, 4H), 7.10(m, 7H), 6.50(m, 2H), 4.97(d, J = 1.0, 1H), 3.97(d, J= 14.5, 1H), 3.86(d, J = 14.0, 1H), 3.76(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.94(m, 3H), 1.83(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.11(d, J = 8.0, 18H)
31
Figure 112006092281428-pat00074
 435.17 434.08 1H NMR (acetone-d6, 300 MHz) 7.51(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.29(d, J = 8.5, 1H), 6.45(dd, J= 8.4, 2.4, 1H), 6.36(d, J = 2.4, 1H), 4.90(d, J = 2.4, 1H), 3.65(dd, J = 5.9, 2.2, 1H), 3.43(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.77(m, 1H), 2.06(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.50(s, 3H)
32
Figure 112006092281428-pat00075
 333.15 334.42 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.50(s, 1H), 7.39(m, 3H), 7.31(m, 2H), 7.18(d, J=8.3, 1H), 6.39(d, J =2.2, 1H) 6.37 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 5.93(s, 1H), 5.57(s, 2H), 1.44(s, 6H)
33
Figure 112006092281428-pat00076
 359.16 360.30 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.51(s, 1H), 7.37(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.14(d, J = 8.3, 1H), 6.38(d, J = 2.2, 1H) 6.33 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 6.00(s, 1H), 5.57(s, 2H), 2.14(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.68(m, 4H)
34
Figure 112006092281428-pat00077
 490.28 490.90 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.61(br s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(t, J = 7.7, 1H), 7.27(m, 3H), 6.43(m, 2H), 6.02(s, 1H), 5.70(s, 2H), 1.46(s, 6H), 1.23(m, 3H), 1.09(d, J = 7.0, 18H)
35
Figure 112006092281428-pat00078
 516.29 517.23 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.52(d, J = 4.4, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(t, J= 7.7, 1H), 7.19(m, 3H), 6.33(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.61(s, 2H), 2.07(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.20(m, 3H), 1.02(d, J = 7.0, 18H)
36
Figure 112006092281428-pat00079
 282.13 283.11 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.26(d, J = 8.6, 2H), 6.91(d, J = 8.6, 2H), 6.87(d, J = 8.4, 1H), 6.40(d, J = 2.2, 1H), 6.31(dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 5.43(s, 1H), 3.84(s, 3H), 1.46(s, 6H)
37
Figure 112006092281428-pat00080
 308.14 309.10 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.29(d, J = 8.6, 2H), 6.93(d, J = 8.6, 2H), 6.89(d, J = 8.5, 1H), 6.40(d, J = 2.4, 1H), 6.32(dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 5.51(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.22(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.70(m, 4H)
38
Figure 112006092281428-pat00081
 453.23 454.00 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.23(s, 1H), 8.21(d, J = 7.5, 1H), 7.68(d, J= 7.7, 1H), 7.55(t, J = 7.7, 1H), 6.73(d, J = 8.4, 1H), 6.48(d, J = 2.4, 1H), 6.38(dd, J= 8.4, 2.4, 1H), 5.56(s, 1H), 1.49(s, 6H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J =7.0, 18H)
39
Figure 112006092281428-pat00082
 479.25 480.52 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.23(s, 1H), 8.21(d, J = 9.2, 1H), 7.68(d, J= 7.7, 1H), 7.55(t, J = 7.7, 1H), 6.73(d, J= 8.4, 1H), 6.46(d, J = 2.3, 1H), 6.37(dd, J= 8.4, 2.3, 1H), 5.61(s, 1H), 2.21(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.27(m, 3H), 1.10(d, J =7.0, 18H)
40
Figure 112006092281428-pat00083
 414.20 415.18 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.29(d, J = 1.2, 1H), 7.21(d, J = 8.3, 1H), 7.10(m, 2H), 6.48(d, J = 2.3, 1H), 6.44(dd, J= 8.3, 2.3, 1H), 5.68(s, 1H), 1.48(s, 6H), 1.29(m, 3H), 1.12(d, J =7.0, 18H)
41
Figure 112006092281428-pat00084
 440.22 441.16 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.27(s, 1H), 7.19(d, J= 8.1, 1H), 7.01(m, 2H), 6.41(m, 2H), 5.73(s, 1H), 2.17(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.26(m, 3H), 1.11(d, J =7.0, 18H)
42
Figure 112006092281428-pat00085
 409.24 410.20 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.60(d, J = 1.7, 1H), 8.58(d, J = 1.5, 1H), 7.66(dt, J = 7.8, 1.7, 1H ), 7.31(dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.76(d, J = 8.4, 1H), 6.47(d, J = 2.4, 1H), 6.37(dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 5.51(s, 1H), 1.49(s, 6H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J =7.0, 18H)
43
Figure 112006092281428-pat00086
 435.26 436.31 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.60(m, 2H), 7.67(dt, J = 7.8, 1.7, 1H ), 7.32(dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.76(d, J = 8.4, 1H), 6.45(d, J= 2.4, 1H), 6.36(dd, J = 8.4, 2.4, 1H), 5.59(s, 1H), 2.19(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.27(m, 3H), 1.10(d, J =7.0, 18H)
44
Figure 112006092281428-pat00087
 410.13 410.97 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.80(d, J = 8.1, 1H), 6.70(s, 1H), 6.43(dd, J = 8.2, 2.2, 1H), 6.39 (d, J = 1.8, 1 H), 1.55(s, 6H), 1.27(m, 3H), 1.12(d, J = 7.0, 18H)
45
Figure 112006092281428-pat00088
 436.14 437.28 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 6.79(d, J = 8.2, 1H), 6.70(s, 1H), 6.42(dd, J = 8.1, 2.3, 1H), 6.36 (d, J = 8.2, 2.1, 1H), 2.09(m, 4H), 1.90(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.26(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
46
Figure 112006092281428-pat00089
 469.3 470.5 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) 7.15(d, J = 8.3, 1H), 6.59(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.46(d, J = 2.3, 1H), 5.82(m, 1H), 3.54(d, J = 6.2, 1H), 3.45(dd, J =8.6, 6.5, 1H), 3.21(t, J = 7.7, 1H), 2.87(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.26(m, 3H), 1.12(d, J = 7.0, 18H)
47
Figure 112006092281428-pat00090
 495.28 496.28 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.16(d, J = 8.3, 1H), 6.59(dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 6.45(d, J = 2.3, 1H), 5.84(m, 1H), 3.54(d, J = 5.9, 1H), 3.47(dd, J =8.5, 6.3, 1H), 3.22(t, J = 7.5, 1H), 2.88(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.83(m, 4H), 1.63(m, 4H), 1.25(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
48
Figure 112006092281428-pat00091
 531.28 532.17 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.36(m, 3H), 7.15(m, 3H), 6.58(dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 6.45(d, J =2.4, 1H), 5.92(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.38(t, J = 6.9, 1H), 2.97(ddd, J = 13.5, 7.5, 1.5, 1H), 2.31(m, 1H), 1.84(m, 4H), 1.32(s, 1H), 1.23(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
49
Figure 112006092281428-pat00092
 557.30 558.21 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.37(m, 3H), 7.15(m, 3H), 6.58(dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 6.43(d, J = 2.4, 1H), 5.95(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.40(t, J = 6.9, 1H), 2.97(ddd, J = 13.5, 7.5, 1.5, 1H), 2.25(m, 1H), 1.82(s, 4H), 1.67(m, 4H), 1.25(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
50
Figure 112006092281428-pat00093
 575.31 576.88 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.32(m, 3H), 7.14(m, 3H), 6.59(dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 6.45(d, J = 2.4, 1H), 5.77(s, 1H), 4.04(m, 1H), 3.87(t, J= 8.8, 1H), 3.64(br s, 1H), 3.55(m, 1H), 3.45(s, 4H), 2.70(br s, 1H), 1.45(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.20(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
51
Figure 112006092281428-pat00094
 601.32 602.17 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.37(m, 3H), 7.17(d, J = 8.3, 1H), 7.11(d, J= 7.4, 2H), 6.58(dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 6.44(d, J = 2.4, 1H), 5.79(t, J = 3.1, 1H), 4.05(dd, J = 9.2, 7.1, 1H), 3.87(t, J = 8.8, 1H), 3.66(br s, 1H), 3.57(m, 1H), 3.48(s, 4H), 2.70(br s, 1H), 1.86(m, 4H), 1.64(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
52
Figure 112006092281428-pat00095
 533.27 534.95 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.63(d, J = 7.8, 2H), 7.52(t, J = 7.4, 2H), 7.41(t, J = 7.4, 1H), 6.92(d, J = 8.4, 1H), 6.47(dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 6.42(d, J= 2.2, 1H), 5.80(m, 1H), 5.69(s, 1H), 4.30(dd, J = 16.3, 4.4, 1H), 4.08(dt, J = 16.3, 2.3, 1H), 1.59(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
53
Figure 112006092281428-pat00096
 559.29 560.98 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.62(d, J = 7.7, 2H), 7.52(t, J = 7.3, 2H), 7.41(t, J = 7.3, 1H), 7.07(d, J = 8.5, 1H), 6.44(dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 6.36(d, J = 2.2, 1H), 5.90(m, 1H), 5.76(s, 1H), 4.32(dd, J = 16.4, 4.6, 1H), 4.07(dt, J = 16.4, 2.3, 1H), 2.22(m, 1H), 2.03(m, 4H), 1.80(m, 3H), 1.23(m, 3H), 1.08(d, J = 7.0, 18H)
54
Figure 112006092281428-pat00097
 465.23 466.00 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.49(d, J = 8.7, 1H), 7.64(d, J= 7.7, 1H), 7.47(d, J = 7.6, 1H), 6.60(dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.41(d, J = 2.5, 1H), 3.12(s, 3H), 1.55(s, 6H), 1.23(m, 3H), 1.05(d, J = 7.0, 18H)
55
Figure 112006092281428-pat00098
 491.25 492.19 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.52(d, J = 8.8, 1H), 7.70(d, J = 7.7, 1H), 7.54(d, J = 7.7, 1H), 6.66(dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.51(d, J = 2.4, 1H), 3.19(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.89(m, 6H), 1.30(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
56
Figure 112006092281428-pat00099
 527.25 528.00 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.56(d, J = 8.8, 1H), 7.83(d, J= 7.7, 1H), 7.62(d, J = 7.7, 1H), 7.49(m, 5H), 6.63(dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.54(d, J = 2.4, 1H), 1.65(s, 6H), 1.27(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
57
Figure 112006092281428-pat00100
 553.26 554.19 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.53(d, J = 8.7, 1H), 7.81(d, J= 7.5, 1H), 7.62(d, J = 7.5, 1H), 7.48(m, 5H), 6.63(dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 6.53(d, J = 2.3, 1H), 2.24(m, 2H), 1.92(m, 6H), 1.26(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
58
Figure 112006092281428-pat00101
 571.28 572.24 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.48(d, J = 8.8, 1H), 7.77(s, 1H), 7.42(m, 5H), 6.61(dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.54(d, J= 2.4, 1H), 5.03(s, 2H), 3.55(s, 3H), 1.65(s, 6H), 1.27(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
59
Figure 112006092281428-pat00102
 597.29 598.17 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.45(d, J = 8.8, 1H), 7.78(s, 1H), 7.45(m, 5H), 6.61(dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 6.52(d, J= 2.0, 1H), 5.03(s, 2H), 3.56(s, 3H), 2.24(m, 2H), 1.94(m, 6H), 1.28(m, 3H), 1.11(d, J = 7.1, 18H)
60
Figure 112006092281428-pat00103
 333.15 334.42 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.43(s, 1H), 7.40(m, 3H), 7.30(m, 2H), 6.86 (d, J= 8.8, 1H), 6.58(s, 1H), 6.34(m, 2H), 5.53(s, 2H), 1.65(s, 6H)
61
Figure 112006092281428-pat00104
 359.16 360.30 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.39(d, J = 9.2, 3H), 7.29(m, 2H), 6.84(d, J = 7.9, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36(d, J = 2.2, 1H), 6.33(s, 1H), 5.52(s, 2H), 2.14(m, 4H), 1.90(m, 2H), 1.76(m, 2H)
62
Figure 112006092281428-pat00105
 490.28 491.32 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.62(d, J = 4.8, 1H), 7.72(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.87(d, J= 8.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.41(m, 2H), 5.66(s, 2H), 1.66(s, 6H), 1.25(m, 3 H), 1.11(d, J = 7.0, 18 H)
63
Figure 112006092281428-pat00106
 516.29 517.55 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.62(d, J = 4.4, 1H), 7.71(m, 2H), 7.24(m, 2H), 6.87(d, J= 8.0, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.40(m, 2H), 5.66(s, 2H), 2.17(m, 4H), 1.94(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.26(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18 H)
64
Figure 112006092281428-pat00107
 282.13 283.09 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.22(d, J = 8.7, 2H), 6.88(m, 3H), 6.37(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 3.82(s, 3H), 1.50(s, 2H)
65
Figure 112006092281428-pat00108
 464.27 465.09 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.23(d, J = 8.7, 2H), 6.89(m, 3H), 6.46(m, 2H), 6.33(s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.91(m, 4H), 1.67(m, 2H), 1.28(m, 3H), 1.12(d, J = 7.0, 18H)
66
Figure 112006092281428-pat00109
 453.23 454.06 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.15(dt, J = 8.3, 1.1, 2H), 7.63(dt, J = 6.1, 1.1, 1H), 7.53(td, J = 7.7, 0.8, 1H), 6.93(d, J = 7.7, 1H), 6.48(d, J = 2.3, 1H), 6.44(s, 1H), 6.38(s, 1H), 1.54(s, 6H), 1.25(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
67
Figure 112006092281428-pat00110
 479.25 480.05 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.14(dt, J = 8.3, 1.1, 2H), 7.61(dt, J = 6.1, 1.1, 1H), 7.50(td, J = 7.7, 0.8, 1H), 6.93(d, J = 7.7, 1H), 6.47(d, J = 2.3, 1H), 6.43(s, 2H), 2.23(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.27(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
68
Figure 112006092281428-pat00111
 414.20 415.02 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.22(m, 1H), 7.02(d, J = 2.0, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(d, J = 7.5, 1H), 6.53(s, 1H), 6.46(d, J = 2.3, 1H), 6.43(s, 2H), 1.62(s, 6H), 1.28(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
69
Figure 112006092281428-pat00112
 440.22 441.13 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.19(m, 1H), 6.99(t, J = 5.0, 3.6, 1H), 6.94(d, J = 2.9, 1H), 6.87(d, J = 8.1, 1H), 6.55(s, 1H), 6.41(dd, J= 8.1, 2.3, 1H), 6.38(d, J= 1.9, 1H), 2.16(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.72(br s, 2H), 1.26(m, 3H), 1.10(d, J = 7.0, 18H)
70
Figure 112006092281428-pat00113
 409.24 410.17 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.60(d, J = 0.6, 1H), 8.56(dd, J = 4.4, 1.6, 1H), 7.62(dt, J = 6.1, 1.9, 1H), 7.30(d, J = 7.2, 1H), 6.93(dd, J = 7.9, 1.3, 1H), 6.49(d, J = 2.4, 1H), 6.45(s, 1H), 6.3(s, 1H), 1.53(s, 6H), 1.28(m, 3H), 1.12(d, J = 7.0, 18H)
71
Figure 112006092281428-pat00114
 435.26 436.22 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.56(m, 2H), 7.58(d, J= 6.1, 1H), 7.26(dd, J = 7.6, 5.1, 1H), 6.93(d, J = 8.0, 1H), 6.45(dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 6.43(s, 1H), 6.38(s, 1H), 2.20(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.71(m, 4H), 1.27(m, 3H), 1.11(d, J = 7.0, 18H)
실험예 1. 세포 독성 효과
인간 암세포주 (A549 폐암세포)는 ATCC(Manassa, VA, USA)로부터 구입하였으며, 완전 배지[10% 열처리하여 불활성화된 우태아혈청(USP, Austin, TX, USA) 및 1% 항생-항균용액 (USP, Austin, TX, USA)으로 보충된 RPMI 1640]로 유지되었다. 세포는 T75 플라스크(Nalge Nunc International, Naperville, IN, USA)에서 배양되었으며, 37 ℃의 5% CO2 및 95% 공기의 습기 하에서 유지되었다.
세포 생존력은 세포 계수 키트로 측정하였으며, 실험과정은 제조사의 지침을 참조하였다. 상기의 세포를 96웰 플레이트에 2×104세포/웰의 농도로 분주하여 24시간 배양한 후, 본 발명에 의한 화합물들을 다양한 농도로 처리하고 다시 24시간 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 10 ㎕의 WST-8 용액(2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디술포페닐)-2H-테트라졸리움)(Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA)를 첨가하고 추가로 37 ℃에서 2시간 반응하였다. Bio-Tek model ELx800TM 마이크로플레이트 리더(Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT, USA)를 이용하여 450 ㎚에서 각 웰의 흡광도를 측정하였으며, 대조구는 630 ㎚에서 측정하였다. 세포 생존력 백분율은 하기 수학식 1에 따라 계산하였다. 상기 결과로 Origin pro 7.0 (OriginLab Co., North Hampton, MA, USA)를 이용하여 상기 실험에 사용한 화합물의 농도 대비 세포 생존력의 곡선도를 그렸으며 (X축= 실험에 사용한 화합물의 농도, Y축= 세포생존력), IC50값은 비선형 회귀분석 (하기 수학식 2의 방정식의 지수 함수)으로 계산하여, 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006092281428-pat00115
Y=Ae-t/x
Figure 112006092281428-pat00116
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 넓은 범위의 IC50값을 가지며, 특히 9b-3 화합물의 IC50값이 1.0μM로 가장 탁월함을 확인할 수 있다.
한편, 9b-3 화합물과 비교하여 같은 작용기를 가지지만 다른 중심골격을 갖는 화합물인 10a-3, 10b-3 및 11b-3 화합물의 IC50값은 30배 내지 60배 낮게 나타나고 있어, 이로서 생물학적 활성에 있어서는 작용기가 아닌 중심골격이 중요하게 작용함을 확인할 수 있다.　　
하기에 본 발명의 치료제의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 표 13번 화합물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 표 13번 화합물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 표 13번 화합물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 표 13번 화합물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4 ·12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 표 13번 화합물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 액체상 합성법 및 고체상 합성법에 의한 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 제조 방법을 이용 또는 변형하여 생체에 유용한 천연물 유사 화합물을 비교적 간단한 방법으로 합성할 수 있으며, 본 발명의 제조방법으로 제조된 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물은 암세포에 대한 탁월한 독성을 나타내므로 암 질환에 대한 치료제로 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (1) 내지 (10) 중 어느 하나로 표시되는 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물:
    Figure 112006092281428-pat00117
    (1)
    Figure 112006092281428-pat00118
    (2)
    Figure 112006092281428-pat00119
    (3)
    Figure 112006092281428-pat00120
    (4)
    상기 식 (1) 내지 (4)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R1은 수소; 메톡시메틸; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 벤질; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 수소; 하이드록시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 할로겐; 벤질; C3~C6의 사이클로알킬; 페닐아미노; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; 싸이오페닐메틸; N-벤질피페리디닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 페닐아미노, 아세틸, 벤조일, 페닐디아조, 카르복실, 벤조옥사졸릴, 니트로, 모르포린일 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이고,
    X는 CH 또는 N이다.
    Figure 112006092281428-pat00121
    (5)
    상기 화학식 (5)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R3은 C1~C8의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; C3~C6의 사이클로알킬메틸; 피리딜메틸; 할로겐이 하나이상 치환 또는 비치환된 페닐; 메틸설피닐, 이소프로필 아미노로 치환된 트라이아진; C1~C8의 하이드록시 알킬; C1~C8의 헤테로분자를 포함하는 직쇄 또 는 분지쇄인 카르복실산; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 메틸싸이오, 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아세틸, 벤조일 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질;
    Figure 112006092281428-pat00122
    ;
    Figure 112006092281428-pat00123
    ;
    Figure 112006092281428-pat00124
    ;
    Figure 112006092281428-pat00125
    ;
    Figure 112006092281428-pat00126
    ;
    Figure 112006092281428-pat00127
    ;
    Figure 112006092281428-pat00128
    ;
    Figure 112006092281428-pat00129
    ;
    Figure 112006092281428-pat00130
    ; 또는
    Figure 112006092281428-pat00131
    이며,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
    Figure 112006092281428-pat00132
    (6)
    상기 화학식 (6)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보 호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R4는 피리디닐; 싸이오페닐; 다이메틸피라졸릴; 퓨릴; 다이벤조퓨릴; 싸이안트레닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬설피닐, 하이드록시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸, 벤조일, 포밀, 니트로, 니트릴 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
    Figure 112006092281428-pat00133
    (7)
    Figure 112006092281428-pat00134
    (8)
    상기 화학식 (7) 및 (8)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R1은 수소; 메톡시메틸; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 벤질; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R2는 수소; 하이드록시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 할로겐; 벤질; C3~C6의 사이클로알킬; 페닐아미노; 아미노카르보닐; 메톡시카르보닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; 싸이오페닐메틸; N-벤질피페리디닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 페닐아미노, 아세틸, 벤조일, 페닐디아조, 카르복실, 벤조옥사졸릴, 니트로, 모르포린일 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이고,
    X는 CH 또는 N이다.
    Figure 112006092281428-pat00135
    (9)
    상기 화학식 (9)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R3은 C1~C8의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; C3~C6의 사이클로알킬메틸; 피리딜메틸; 할로겐이 하나이상 치환 또는 비치환된 페닐; 메틸설피닐, 이소프로필 아미노로 치환된 트라이아진; C1~C8의 하이드록시 알킬; C1~C8의 헤테로분자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄인 카르복실산; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 메틸싸이오, 하이드록시, 할로겐, 니트릴, 아세틸, 벤조일 및 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 벤질;
    Figure 112006092281428-pat00136
    ;
    Figure 112006092281428-pat00137
    ;
    Figure 112006092281428-pat00138
    ;
    Figure 112006092281428-pat00139
    ;
    Figure 112006092281428-pat00140
    ;
    Figure 112006092281428-pat00141
    ;
    Figure 112006092281428-pat00142
    ;
    Figure 112006092281428-pat00143
    ;
    Figure 112006092281428-pat00144
    ; 또는
    Figure 112006092281428-pat00145
    이며,
    R'은 수소; C1~C4의 알킬; 또는 알콕시이고,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
    Figure 112006092281428-pat00146
    (10)
    상기 화학식 (10)에서,
    Y 및 Z는 각각 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R4는 피리디닐; 싸이오페닐; 디메틸피라졸릴; 퓨릴; 다이벤조퓨릴; 싸이안트레닐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬설피닐, 하이드록시, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 하이드록시알킬, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸, 벤조일, 포밀, 니트로, 니트릴 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
  2. 청구항 1의 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 액체상 제조 방법으로,
    2, 4-디히드록시 아세토페논을 출발물질로 하여 중간체 화합물을 제조하는 제 1 단계;
    상기 제 1 단계에서 제조된 화합물을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시킨 후, 수소화 반응, 아로마틱화 반응 및 에폭시화 반응 중 어느 하나 이상을 거쳐 목적 화합물을 제조하는 제 1a 단계,
    또는 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 목적한 트라이아졸 화합물을 제조하는 제 1b 단계,
    또는 상기 제 1 단계에서 제조된 화합물을 보론산 화합물과 반응시켜 목적 화합물을 제조하는 제 1c 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 제 1 단계에서 제조된 중간체 화합물은 하기 화학식 (11)로 표시되는 화합물임을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112006092281428-pat00147
    (11)
    상기 식에서,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
    　　　　　　　　
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 제 1 단계 및 제 1a 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (1)내지 (4)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 제 1 단계 및 제 1b 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (5)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 제 1 단계 및 제 1c 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (6)으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 청구항 1의 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 액체상 제조방법으로,
    2, 4-디히드록시 아세토페논을 출발물질로 하여 중간체 화합물을 제조하는 제 2 단계;
    상기 제 2 단계에서 제조한 중간체 화합물을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시키고, 아로마틱화 반응을 거쳐 목적 화합물을 제조하는 제 2a 단계,
    또는 상기 제 2 단계에서 제조한 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 목적한 트라이아졸 화합물을 제조하는 제 2b 단계,
    또는 상기 제 2 단계에서 제조한 화합물을 보론산 화합물과 반응시켜 목적화합물을 제조하는 제 2c 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 제 2 단계에서 제조된 중간체 화합물은 하기 화학식 (12)로 표시되는 화합물임을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112006092281428-pat00148
    (12)
    상기 식에서,
    R은 각각 메틸이거나 두개의 R이 함께 -CH2(CH2)2CH2-이다.
    　　　　　　　　
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 제 2 단계 및 제 2a 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (7) 및 (8)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 제 2 단계 및 제 2b 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (9)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 제 2 단계 및 제 2c 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (10)으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 청구항 1의 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물의 고체상 제조 방법으로,
    여러 작용기로 치환된 2-하이드록시 아세토페논을 출발물질로 하여 중간체 화합물을 제조하는 제 3 단계;
    상기 제 3 단계에서 제조된 화합물을 폴리프로필렌 고체상 지지체에 로딩하는 제 3a 단계;
    상기 제 3a 단계에서 고체상 지지체에 로딩된 화합물을 바이닐주석 및 말레이마이드와 반응시킨 후, 수소화 반응, 아로마틱화 반응 및 에폭시화 반응 중 어느 하나 이상을 거쳐 목적화합물을 제조하는 제 3b 단계,
    또는 상기 제 3a 단계에서 고체상 지지체에 로딩된 화합물을 아자이드 화합물과 반응시켜 목적하는 트리아졸 화합물을 제조하는 제 3c 단계,
    또는 상기 제 3a 단계에서 고체상 지지체에 로딩된 화합물을 보론산 화합물과 반응시켜 목적 화합물을 제조하는 제 3d 단계로 구성됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 제 3 단계의 작용기는 하기 화학식 (13)의 Z인 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    Figure 112006092281428-pat00149
    (13)
    상기 식에서,
    Y'은 하이드록시 또는 브롬이고;
    Z는 수소; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬; 하이드록시; C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시; 할로겐; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시; C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄인 알콕시, 하이드록시, C3~C9의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬실릴에테르 형태로 보호된 하이드록시, 할로겐, 아미노, C1~C4의 알킬아미노, C1~C4의 디알킬아미노, 아세틸 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이다.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 제 3 단계, 제 3a 단계 및 제 3b 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (1) 내지 (4)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 제 3 단계, 제 3a 단계 및 제 3c 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (5)로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 제 3 단계, 제 3a 단계 및 제 3d 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 목적화합물은 청구항 1의 화학식 (6)으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 청구항 1의 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 질환 치료제.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 암 질환은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁 암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종 및 신장골반 암종을 포함하는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 암 질환 치료제.
KR1020060127039A 2006-12-13 2006-12-13 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법 KR100799246B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2006/005441 WO2008072801A1 (en) 2006-12-13 2006-12-13 Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof
KR1020060127039A KR100799246B1 (ko) 2006-12-13 2006-12-13 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법
US12/481,137 US9120814B2 (en) 2006-12-13 2009-06-09 Compounds with embedded benzopyran motif for core structures and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060127039A KR100799246B1 (ko) 2006-12-13 2006-12-13 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100799246B1 true KR100799246B1 (ko) 2008-01-29

Family

ID=39219687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060127039A KR100799246B1 (ko) 2006-12-13 2006-12-13 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9120814B2 (ko)
KR (1) KR100799246B1 (ko)
WO (1) WO2008072801A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023277656A1 (ko) 2021-07-02 2023-01-05 (주)스파크바이오파마 벤조피란 유도체 및 이의 용도

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101645942B1 (ko) * 2014-08-07 2016-08-08 서울대학교산학협력단 벤조피라닐 테트라사이클 화합물을 포함하는 항염증 약학적 조성물
US11912647B2 (en) 2020-05-22 2024-02-27 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diversity-oriented synthesis of N,N,O-trisubstituted hydroxylamines from alcohols and amines by N—O bond formation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1322938A (en) * 1970-09-10 1973-07-11 Beecham Group Ltd Pyridyl-benzopyrans and a process for their preparation
GB1321296A (en) * 1970-09-10 1973-06-27 Beecham Group Ltd Process for the preparation of heterocyclic substituted benzopyrans and such compounds
GB1389822A (en) * 1971-05-11 1975-04-09 Beecham Group Ltd Substituted benzopyrans and processes for their preparation
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP1513515A2 (en) * 2002-05-16 2005-03-16 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Analele Stiintifice ale Universitatii "Al. I. Cuza" din Iasi, Chimie, 2004, Vol.12, pp. 71-76, CODEN: ASUCFZ; ISSN: 1221-5341 *
Anales de Quimica, 1991, Vol. 87, No.7, pp895-898, CODEN: ANQUEX; ISSN: 1130-2283 *
Chemical Communications, 2006, Vol.28, pp. 2962-2964 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023277656A1 (ko) 2021-07-02 2023-01-05 (주)스파크바이오파마 벤조피란 유도체 및 이의 용도
KR20240028993A (ko) 2021-07-02 2024-03-05 (주)스파크바이오파마 벤조피란 유도체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
US9120814B2 (en) 2015-09-01
WO2008072801A1 (en) 2008-06-19
US20090326015A1 (en) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102333779B (zh) 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
KR20130098269A (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
CN108948004A (zh) 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物
JP7041821B2 (ja) アミノ置換窒素含有縮合環化合物、その調製方法及び使用
EA020885B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы и их применение
CN114195814B (zh) 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途
KR100799246B1 (ko) 벤조피란을 중심구조로 갖는 화합물 및 이의 제조방법
KR100704009B1 (ko) 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
JP2023542969A (ja) Ａｋｔキナーゼ阻害剤としての化合物
Villagomez et al. Natural and semi-synthetic pseudoguaianolides as inhibitors of NF-κB
CN107383019A (zh) 吡唑并[4,3‑h]喹唑啉类化合物及其用途
Kumar et al. Design and synthesis of β-carboline and combretastatin derivatives as anti-neutrophilic inflammatory agents
JP4336299B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２ｈ−１−ベンゾピラン誘導体
CN103204861B (zh) 氟取代雷公藤内酯衍生物及其制备方法和应用
KR100542324B1 (ko) 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
CN108017639B (zh) Ido抑制剂及其制备方法和应用
KR100746939B1 (ko) 염증억제 활성을 가지는ｎ-[1'-치환술폰아미드-스파이로(2ｈ-1-벤조피란-2,4-피페리딘)-6-일]치환아민 유도체, 그의 약학적으로허용가능한 염, 그의 제조방법 및 그의 용도
KR101071359B1 (ko) 항암 활성을 가지는 2-메틸-2-알킬-6-아미도-2ｈ-벤조피란 유도체
CN113004268B (zh) 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途
KR20040022382A (ko) 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법
CN115057850B (zh) 一种芦荟大黄素衍生物及其制备方法和应用
KR100673974B1 (ko) 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제
KR100541599B1 (ko) 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
Al-Tel et al. Tandem Achmatowicz-Knoevenagel protocol: diastereoselective synthesis and anticancer evaluation of cyclopenta [b] pyrane derivatives
KR100888468B1 (ko) 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130124

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140109

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150120

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151124

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170220

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171206

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200121

Year of fee payment: 13