KR100888468B1 - 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체 - Google Patents

항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 가지는 신규 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
스피로벤조피란, NF-κB, 항암제, 암세포 증식 억제 활성

Description

항암활성을 갖는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2Ｈ-벤조피란 유도체 {1'-Alkylpiperidine-4'-spiro-2-6-(amido)-2H-benzopyran derivatives having anticancer activity}
본 발명은 우수한 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 신규 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체와 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007063789497-pat00001
상기 화학식 1에서,
A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고; B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내 고; R2는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 0 내지 3개 치환될 수 있다.
'항암제'라 함은 악성종양을 치료하기 위해 사용하는 방법들 중 수술이나 방사선 요법을 제외한 화학요법제를 총칭하는 것으로, 주로 핵산의 합성을 저해하여 항암활성을 나타내는 물질이 대부분이다. 화학요법제는 크게 대사 길항제(antimetabolites), 알킬화제(alkylating agents), 유사분열억제제(antimitotic drugs), 호르몬제(hormones) 등으로 분류된다. 암세포의 증식에 필요한 대사과정을 저해하는 대사길항제로는 엽산 유도체(methotrexate), 퓨린 유도체(6-mercaptopurine, 6-thioguanine), 피리미딘 유도체(5-fluorouracil, Cytarabine) 등이 있다. DNA의 구아닌 등에 알킬기를 도입하여 DNA의 구조를 변형시키고 사슬을 절단시켜 항암효과를 나타내는 알킬화제로는 니트로겐 머스타드계 화합물(chlorambucil, cyclophosphamide), 에틸렌이민계 화합물(thiotepa), 알킬설포네이트계 화합물(busulfan), 니트로소우레아계 화합물(carmustine), 트리아젠계 화합물(dacarbazine)이 있다. 분열시기 특이성 약물로서 유사분열을 차단하여 세포분열을 억제하는 유사분열억제제에는 악티노마이신 D(actinomycin D), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신과 같은 항암성항암제, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 식물알칼로이드, 탁산환을 포함하는 유사분열 저해제인 탁소이드 등이 포함된다. 이외에 부신피질호르몬이나 프로게스테론과 같은 호르몬제와 시스플라틴 같은 백금함유 화합물이 항암제로서 사용되고 있다.
일반적으로 항암제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다. 또한 화학요법제의 가장 큰 문제 중 하나는 약제 내성으로, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다.
이러한 맥락에서 최근에 NF-κB 는 효과적이고 안전한 항암제 개발 및 약제 내성 극복을 위한 표적으로서 많은 주목을 받아왔으며, NF-κB 표적유전자의 발현을 억제하는 효과적인 유기저분자의 발굴, 및 암 예방 및 치료를 위한 항암제로서의 개발을 위한 노력들이 진행되어 왔다 (M. Karin et al. Nature Reviews Cancer 2002, 2, 301-310; B. Haefner Drug Discovery Today 2002, 7, 653-663; C. Nakanishi et al. Nature Reviews Cancer 2005, 5, 297-309; S. Olivier et al. Biochemical Pharmacology 2006, 1054-1068; J. Adams Drug Discovery Today 2003, 8, 307-315; A. Albini et. al. Nature Reviews Cancer 2007, 7, 139-147.)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체는 현재까지 어느 문헌에서도 공개된 바 없는 신규 구조의 화합물로서, 우수한 NF-κB 표적유전자 발현억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 가지므로 암 예방 및 치료를 위한 항암제로서 활용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 하용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 가지므로, 이 신규 화합물을 항암제로 사용하는 의약적 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성이 우수한 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112007063789497-pat00002
상기 화학식 1에서, A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고; B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R2는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 0 내지 3개 치환될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 7 단계 제조반응을 포함하여 이루어지는 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체의 제조방법을 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 하기 화학식 3으로 표시되는 1-Boc-4-피페리디논을 염기반응 조건하에서 고리화 반응(cyclic reaction)하여, 하기 화학식 4로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온 화합물을 제조하는 제 1단계 반응; ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온 화합물을 케톤기 환원 반응하여, 하기 화학식 5로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올 화합물을 제조하는 2단계 반응; ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올 화합물을 설포닐클로라이드와 염기의 존재 하에서 탈수 반응하여, 하기 화학식 6으로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 3단계 반응; ⅳ) 하기 화학식 6으로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 탈보호기 반응하여, 하기 화학식 7로 표시되는 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 4단계 반응; ⅴ) 하기 화학식 7로 표시되는 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 알데하이드 화합물 또는 케톤 화합물과의 환원 알킬화 반응하여, 하기 화학식 8로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 5단계 반응; ⅵ) 하기 화학식 8로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 니트로기 환원 반응하여, 하기 화학식 9로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 6단계 반응; ⅶ) 하기 화학식 9로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란 화합물을 카르복시산 화합물 또는 할로겐화 아실 화합물과 결합 반응(coupling reaction)하여, 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-(6-아미도)-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 7단계 반응.
Figure 112007063789497-pat00003
상기 반응식 1에서, A, B, R1, 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료 및 예방용 약제조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항암제를 그 특징으로 한다.
본 발명이 특징으로 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체는 상기 화학식 1로 정의되며, 상기 화학식 1에서 사용된 각 치환기를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, 싸이클로헥실 등을 포함하는 1개에서 6개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C6의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '아릴기'라 함은 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하는 단일 고리, 두 고리, 또는 세 고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 다이벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈 아이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하는 단일 고리, 두 고리, 또는 세 고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 할로알킬기'라 함은 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 C1-C6의 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C6의 알킬싸이오기'라 함은 C1-C6의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 메르캅토기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 보다 바람직하기로는 상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 아이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 아이소퀴놀리닐 중에서 선택되는 화합물이다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함하며, 그 제조방법은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같은 총 7 단계 제조과정을 포함하여 이루어진다. 본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식 1에 따른 제 1단계 반응의 고리화 반응에서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 1-Boc-4-피페리디논은 상기 화학식 2로 표시되는 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논에 대하여 1.0 내지 1.5 몰당량을 사용하는 것이 좋으며, 바 람직하게는 1.0 내지 1.1 몰당량을 사용하는 것이다. 또한, 본 발명의 제 1단계 반응에 적용되는 염기반응 조건이라 함은 통상적인 유기 염기로 이루어진다. 통상적인 유기 염기로는 피롤리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔(이하, 'DBU'라 함) 등이 포함될 수 있다. 상기한 1단계의 고리화 반응은 통상의 용매, 예를 들면 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이메톡시에탄, 다이클로로메탄, 아세토나이트라일, 다이메틸포름아마이드, 물 등을 사용한다. 반응온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃) 내지 100 ℃ 범위를 유지하는 것이 좋고, 반응시간은 1 내지 48시간, 바람직하게는 2 내지 24시간 동안 반응시킨다.
상기 반응식 1에 따른 제 2단계의 케톤기 환원 반응은, NaBH4 등의 환원제의 존재 하에서, 통상의 유기용매, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 또는 통상의 유기용매의 혼합물을 사용하여 수행한다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 0 ℃를 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 8시간 동안 반응시킨다. 상기 반응식 1에 따르는 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대해서 환원제는 1.0 내지 3.0 몰당량을 사용하는 것이 좋으며, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰당량을 사용하는 것이다.
상기 반응식 1에 따르는 제 3단계의 탈수 반응에 의한 올레핀화 반응은 유기 염기 존재 하에서, 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드 등의 탈리기의 도입반응과 제거반응을 연속적으로 실시한다. 통상의 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용하여 수행한다. 반응온도는 탈리기 도입반응 시는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃)을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 5 내지 24시간, 바람직하게는 7내지 24시간 동안 반응시킨다. 또한, 탈리기 제거반응은 용매의 비점범위에서 반응시키는 것이 좋다.
상기 반응식 1에 따르는 제 4단계의 Boc-탈보호기 반응은 통상의 유기산, 예를 들면 트리플루오르아세트산 등을 사용하여 통상적인 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등 내에서 수행한다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃)을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 반응시킨다.
상기 반응식 1에 따르는 제 5단계의 N-알킬화 반응은 알데하이드 화합물 또는 케톤 화합물 존재 하에서, NaBH(OAc)3 등의 환원제 등을 사용하여 통상적인 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등 내에서 수행하며, 아세트산 등의 첨가제를 사용할 수도 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃)을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 반응시킨다.
상기 반응식 1에 따르는 제 6단계의 6-니트로기 환원 반응은 아세트산 존재 하에서, 환원제인 철가루(Fe) 등을 사용하여 통상적인 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등 내에서 수행한다. 반응온도는 실온(20 ℃) 내지 용매의 비점 범위, 바람직하게는 용매의 비점을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 5 내지 24시간, 바람직하게는 15 내지 24시간 동안 반응시킨다.
상기 반응식 1에 따르는 최종 반응단계인 제 7단계의 6-아미드화 반응은 R2-C(O)X (이때, X는 할로겐)로 표시되는 할로겐화 아실 화합물을 이용하여 통상의 유기염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘 (이하, 'DMAP'라 함), 2,6-루티딘, 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]-운데쓰-7-엔(이하, 'DBU'라 함) 등을 사용하고 통상의 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등 내에서 수행한다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃)을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 5내지 12시간 동안 반응시킨다. 또는 제 7단계의 6-아미드화 반응은 R2-COOH로 표시되는 카르복시산 화합물을 이용하여 통상의 아미드 결합시약, 예를 들면 다이싸이클로헥실카르보다이이마이드 (이하, 'DCC'라 함), 다이아이소프로필카르보다이이마이드 (이하, 'DIC'라 함), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아 미노프로필)카르보다이이마이드 염산화물 (이하, 'EDC'라 함) 등을 사용하고 통상의 유기용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등 내에서 수행하며, 4-다이메틸아미노피리딘 (이하, 'DMAP'이라 함), 1-하이드록시벤조트리아졸 (이하, 'HOBT'라 함) 와 같은 첨가제를 사용할 수도 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 실온(20 ℃) 범위, 바람직하게는 실온(20 ℃)을 유지하는 것이 좋다. 반응시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 5 내지 12시간 동안 반응시킨다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들의 생성여부를 확인하기 위하여 제 7단계 반응 후 다중 컬럼크로마토그래피 장비(Quad3+; 미국 Biotage사 제품)로 분리 정제하였으며, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석하였다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법을 수행하는 과정에서 반응중간체로서 합성되는 상기 화학식 7, 8 및 9로 표시되는 화합물은 각각 신규 화합물이다. 따라서 본 발명은 신규 화합물로서 상기 화학식 7, 8 및 9로 표시되는 화합물을 권리범위로 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 우수한 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 암세포 증식 억제 활성을 가지므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 화합물 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 이 유효성분으로 함유되어 있어 세포의 이상 성장으로 유발되는 각종 암의 예방 및 치료제로 유효한 약제조성물을 포함한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 화합물의 합성
실시예 1. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
a) 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온
화합물 1-Boc-4-피페리돈(8.19 g, 45.2 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 녹인 후, 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논(8.19 g, 45,2 mmol)과 피롤리딘(1.12 mL, 13.6 mmol)을 가한 후, 5 시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트 로 희석시키고, 물로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트, 4:1 v/v)로 정제하여 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온(13.8 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.73-1.65 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H); MS(ESI) 363 [M+H]+.
b) 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올
화합물 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온(15.2 g, 41.9 mmol)을 메탄올/테트라하이드로퓨란(100 mL, 1:1 v/v) 용액에 녹인 후, 0 ℃ 에서 NaBH4(3.17 g, 83.8 mmol)을 서서히 가한 뒤 실온(20 ℃)에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 씻어주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켜, 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올(17.4 g)을 얻었다.
MS(ESI) 365 [M+H]+.
c) 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
화합물 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올(17.4 g, 41.9 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 녹인 후, 메탄설포닐 클로라이드(4.89 mL, 62.5 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민(14.6 mL, 83.8 mmol)을 가하고 상온에서 7시간동안 교반시켰다. 반응이 종결되면, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 씻어준 뒤 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시킨 다음, 톨루엔(100 mL)에 녹인다. DBU (9.41 mL, 62.9 mmol)를 가한 후, 6시간동안 환류시켰다. 반응이 종결되면, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 씻어준 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트, 6:1 v/v)로 정제하여 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(9.28 g, 64%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 5.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); MS(ESI) 347 [M+H]+.
d) 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
화합물 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(9.28 g, 26.8 mmol)를 트라이플루오르아세트산/다이클로로메탄(60 mL, 1:1 v/v)에 녹인 후, 1시 간동안 교반시켰다. 반응이 종결되면, 감압 증발한 뒤 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후, 다이클로로메탄과 물을 더하고 분별한 뒤 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켜 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(3.33 g, 51%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.78-1.71 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 5.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H); MS(ESI) 247 [M+H]+.
e) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
화합물 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(2.30 g, 9.35 mmol)을 다이클로로메탄(40 mL)에 녹인 후, 포름알데히드(0.311 mL, 11.2 mmol)와 3% 아세트산(0.2 mL)을 넣고, NaBH(OAc)3(2.37 g, 11.2 mmol)을 넣은 뒤, 2시간동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종결되면, 포화 NaHCO3 수용액을 더한 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:20 v/v)로 정제하여 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(2.25 g, 93%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.78 (m, 2H), 2.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 5.72 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); MS(ESI) 261 [M+H]+.
f) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(2.11 g, 8.11 mmol)을 에탄올(27 mL, 0.3 M)에 녹인 후, 20% 아세트산(4 mL, 0.2 M)과 Fe(2.26 g, 40.5 mmol)를 넣고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결되면, 셀라이트를 이용해 Fe을 제거해 준 뒤, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켜 주고, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:10 v/v)로 정제하여 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란(1.1 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.77-1.70 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 3.38 (br s, 2H), 5.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.38(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS(ESI) 231 [M+H]+.
g) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란(1.10 g, 4.78 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 녹인 후, 벤조일 클로라이드(737 mg, 5.26 mmol) 와 트라이에틸아민(1.11 mL, 7.17 mmol), 그리고 DMAP (59 mg, 0.478 mmol)을 가하고 상온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 씻어준 뒤 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:10 v/v)로 정제하여 최종 목적물인 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란(991 mg, 62%)을 얻었다.
실시예 2. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(4-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 3. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 4. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2,6-다이플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피 로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2,6-다이플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 5. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로-6-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-클로로-6-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 6. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[4-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 7. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 8. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 9. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(1H-피롤-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란 (30 mg, 0.13 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL)에 녹인 후, 1H-피롤-2-카르복실산(16 mg, 0.14 mmol)과 EDC(37 mg, 0.20 mmol), 그리고 DMAP(1.6 mg, 0.013 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 씻어준 뒤 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시킨 다음 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:10 v/v)로 정제하여 상기 화합물(29 mg, 70%)을 얻었다.
실시예 10. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(퓨란-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피 로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-퓨란카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 11. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(싸이오펜-2-카르복스아미도)벤즈아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 싸이오펜-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 12. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이속사졸-5-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이속사졸-5-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 13. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸아이속사졸-3-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸아이속사졸-3-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 14. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 15. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 6-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 16. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 17. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-하이드록시피리딘-2-카르복스아미 도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-하이드록시피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 18. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 19. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 20. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 6-클로로니코티노일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 21. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 22. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-플루오르니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 23. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메톡시니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메톡시니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 24. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸싸이오니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸싸이오니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 25. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아이소니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소니코티노일 클로라이드 염산화물과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 26. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 27. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 28. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리다진-4-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리다진-4-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 29. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이소퀴놀린-1-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법으로 얻은 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소퀴놀린-1-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 30. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
a) 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(d)와 동일한 방법으로 얻은 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(1.50 g, 6.09 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 녹인 후, 아세트알데히드(322 mg, 7.31 mmol)와 NaBH(OAc)3(1.55 g, 7.31 mmol)을 넣은 뒤, 4시간동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종결되면, 포화 NaHCO3 수용액을 더한 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:20 v/v)로 정제하여 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(1.47 g, 88%)를 얻었다.
MS(ESI) 275 [M+H]+.
b) 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란을 상기 실시예 1의 (f)와 동일한 방법으로 반응시켜 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
c) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
화합물 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 31. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(4-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 32. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 33. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2,6-다이플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2,6-다이플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 34. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로-6-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-클로로-6-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 35. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[4-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 36. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]- 2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 37. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 38. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(1H-피롤-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 39. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(퓨란-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-퓨란카르복실 산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 40. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(싸이오펜-2-카르복스아미도)벤즈아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 싸이오펜-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 41. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이속사졸-5-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이속사졸-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 42. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸아이속사졸-3-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸아이속사졸-3-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 43. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 44. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 6-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 45. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 46. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-하이드록시피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-하이드록시피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 47. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 48. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 49. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 6-클로로니코티노일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 50. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 51. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-플루오르니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 52. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메톡시니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메톡시니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 53. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸싸이오니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸싸이오니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 54. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아이소니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소니코티노일 클로라이드 염산화물과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 55. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 56. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 57. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리다진-4-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스 피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리다진-4-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 58. 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이소퀴놀린-1-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 30의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-에틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소퀴놀린-1-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 59. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
a) 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(d)와 동일한 방법으로 얻은 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(100 mg, 0.406 mmol)을 다이클로로메탄(3 mL)에 녹인 후, 아세톤(236 mg, 4.06 mmol)과 NaBH(OAc)3(258 mg, 1.22 mmol)을 넣은 뒤, 16시간동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종결되면, 포화 NaHCO3 수용액을 더한 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:20 v/v)로 정제하여 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(72 mg, 61%)를 얻었다.
MS(ESI) 289 [M+H]+.
b) 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란을 상기 실시예 1의 (f)와 동일한 방법으로 반응시켜 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을 얻었다.
MS(ESI) 259 [M+H]+.
c) 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
화합물 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 60. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(4-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 61. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 62. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2,6-다이플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2,6-다이플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 63. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로-6-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-클로로-6-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 64. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-[4-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 65. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-[3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 66. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-[3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 67. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(1H-피롤-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 68. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(퓨란-2-카르복스아미도)-2H- 벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 실시예 9와 동일한 방법으로 2-퓨란카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 69. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(싸이오펜-2-카르복스아미도)벤즈아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 싸이오펜-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 70. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이속사졸-5-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이속사졸-5-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 71. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸아이속사졸-3-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리 딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸아이속사졸-3-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 72. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 73. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 6-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 74. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 75. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-하이드록시피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-하이드록시피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 76. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 77. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 78. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 6-클로로니코티노일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 79. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 80. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-플루오르니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 81. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메톡시니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메톡 시니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 82. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸싸이오니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸싸이오니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 83. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아이소니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소니코티노일 클로라이드 염산화물과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 84. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 85. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 86. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리다진-4-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리다진-4-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 87. 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이소퀴놀린-1-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 59의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소프로필피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소퀴놀린-1-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 88. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
a) 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란
상기 실시예 1의 (a)∼(d)와 동일한 방법으로 얻은 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(500 mg, 2.03 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL)에 녹인 후, 아이소부틸알데히드(176 mg, 2.44 mmol)과 NaBH(OAc)3(517 mg, 2.44 mmol)을 넣은 뒤, 4시간동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종결되면, 포화 NaHCO3 수용액을 더한 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 증발시켰다. 실리카 겔 관 크로마토그래피(메탄올:다이클로로메탄, 1:20 v/v)로 정제하여 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란(396 mg, 65%)를 얻었다.
MS(ESI) 303 [M+H]+.
b) 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (f)와 동일한 방법으로 반응시켜 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을 얻었다.
MS(ESI) 273 [M+H]+.
c) 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-벤즈아미도-2H-벤조피란
화합물 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 89. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(4-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조 피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 90. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 91. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2,6-다이플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2,6-다이플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 92. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로-6-플루오르벤즈아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘- 4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 2-클로로-6-플루오르벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 93. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[4-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 4-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 94. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 95. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-[3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤즈아미도]-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 3,5-비스(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었 다.
실시예 96. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(1H-피롤-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 97. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(퓨란-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-퓨란카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 98. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(싸이오펜-2-카르복스아미도)벤즈아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 싸이오펜-2-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 99. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이속사졸-5-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이속사졸-5-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 100. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸아이속사졸-3-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸아이속사졸-3-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 101. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 102. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 6-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 103. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-메틸피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-메틸피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 104. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(3-하이드록시피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 3-하이드록시피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 105. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 106. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-클로로니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 107. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(6-클로로니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 1의 (g)와 동일한 방법으로 6-클로로니코티노일 클로라이드와 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 108. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 109. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-플루오르니코틴아미도)-2H- 벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-플루오르니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 110. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메톡시니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메톡시니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 111. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(2-메틸싸이오니코틴아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 2-메틸싸이오니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 112. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아이소니코틴아미도-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘- 4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소니코틴산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 113. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 114. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 5-메틸피라진-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 115. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리다진-4-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리다진-4-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 116. 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(아이소퀴놀린-1-카르복스아미도)-2H-벤조피란
상기 실시예 88의 (a)∼(b)와 동일한 방법으로 얻은 1'-아이소부틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 아이소퀴놀린-1-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 117. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-5-메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-5-메틸-2H-벤조피란
화합물 6'-하이드록시-2'-메틸-3'-니트로아세토피논에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
b) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-5-메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-5-메틸-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 118. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-7-메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-메틸-2H-벤조피란
화합물 6'-하이드록시-7'-메틸-3'-니트로아세토피논에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
b) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-5-메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-메틸-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 119. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-5,7-다이메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-5,7-다이메틸-2H-벤조피란
화합물 2',4'-다이메틸-6'-하이드록시-3'-니트로아세토피논에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 259 [M+H]+.
b) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-5,7-다이메틸-6-(피리딘-2-카르복스아미 도)-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-5,7-다이메틸-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 120. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-7-플루오르-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-플루오르-2H-벤조피란
화합물 4'-플루오르-2'-하이드록시-5'-니트로아세토피논에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 249 [M+H]+.
b) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-7-플루오르-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-플루오르-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 121. 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-7-메톡시-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-메톡시-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-4'-메톡시-5'-니트로아세토피논에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 261 [M+H]+.
b) 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-7-메톡시-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1'-메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-7-메톡시-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 122. 1',2'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1',2'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-2-메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 231 [M+H]+.
b) 1',2'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1',2'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 123. 1',2',6'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1',2',6'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-2,6-다이메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
b) 1',2',6'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1',2',6'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 124. 1',2',2'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1',2',2'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-2,2-다이메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
b) 1',2',2'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1',2',2'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 125. 1',3'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1',3'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-3-메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 231 [M+H]+.
b) 1',3'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤 조피란
화합물 1',3'-다이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 126. 1',3',5'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
a) 1',3',5'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-3,5-다이메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 231 [M+H]+.
b) 1',3',5'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1',3',5'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
실시예 127. 1',3',3'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미 도)-2H-벤조피란
a) 1',3',3'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란
화합물 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 1-Boc-3,3-다이메틸-4-피페리돈에서 출발하여 상기 실시예 1의 (a)∼(f)와 동일한 방법을 적용하여 상기 화합물을 얻었다.
MS(ESI) 245 [M+H]+.
b) 1',3',3'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-(피리딘-2-카르복스아미도)-2H-벤조피란
화합물 1',3',3'-트라이메틸피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란을, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 피리딘-2-카르복실산과 반응시켜 상기 화합물을 얻었다.
상기 실시예에 따른 제조방법으로 합성된 화합물들의 구조 분석 데이타를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 500 MHz에 기록되었고 화학적 시프트(δ)는 내부 표준으로서 트리메틸실란(TMS)과 관계있는 ppm으로 기록되었다. MS 데이터는 Micromass사의 Quattro Micro 모델에서 기록되었다.
Figure 112007063789497-pat00004
Figure 112007063789497-pat00005
Figure 112007063789497-pat00006
Figure 112007063789497-pat00007
Figure 112007063789497-pat00008
Figure 112007063789497-pat00009
Figure 112007063789497-pat00010
Figure 112007063789497-pat00011
Figure 112007063789497-pat00012
Figure 112007063789497-pat00013
Figure 112007063789497-pat00014
Figure 112007063789497-pat00015
Figure 112007063789497-pat00016
Figure 112007063789497-pat00017
Figure 112007063789497-pat00018
Figure 112007063789497-pat00019
Figure 112007063789497-pat00020
Figure 112007063789497-pat00021
[ 실험예 ] 약리활성 확인 실험
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물들의 약리 활성을 다음의 실험예의 방법으로 실험하였다.
실험예 1. NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성
시험 화합물의 NK-kB 전사 조절 활성을 다음과 같은 방법으로 측정하였다. NF-kB/A549 세포를 10% FBS가 포함된 RPMI 배지에 하이그로마이신(hygromycin) 100 ug/mL을 처리하여 배양하였다. 96 well 플레이트(104/well)에 세포를 분주하여 24시간 배양한 후, 화합물을 처리한 뒤 1시간 후에 PMA 10 ng/mL을 첨가한 후 6시간 동안 37℃, 5% 이산화탄소 조건이 유지되는 세포배양기에 배양하였다. 이를 인산염완충용액(PBS)으로 씻어준 후, 인산염완충용액을 첨가하여 Dual Glo Luciferase Assay System (Promega사)을 이용하여 루시퍼라제 (luciferase)의 활성도를 평가하였다. 측정에는 liminometer (Victor II)를 사용하였다.
상기 실험예 1에 따른 약리 활성 결과의 일부를 하기 표 2에 나타내었다.
시험화합물 NF-κB 표적유전자발현억제활성 (% 억제율, 2.5uM)
실시예 14 106.19
실시예 15 102.44
실시예 16 105.97
실시예 43 106.72
실시예 44 108.15
실시예 45 103.62
실시예 72 102.11
실시예 73 104.08
실시예 74 100.19
실시예 101 101.79
실시예 102 102.25
실시예 103 101.91
실험예 2. 시험관내 암세포증식억제활성
암세포에 대한 시험관내 활성을 다음과 같은 방법으로 평가하였다. 완전배지에 희석된 세포 현탁액을 96 well 플레이트에 100 μL (1×105/mL)씩 넣고, DMSO 용액에 녹인 시험화합물을 넣고 48∼96시간 동안 가습된 37 ℃, CO2 배양기에서 배양하였다. 시험화합물을 포함하지 않고 암세포만이 배양된 well을 대조군으로 하고, 100 μL의 페나진메토설페이트에 2 mL의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-3-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 (MTS) 용액을 혼합하고 각 well의 490/650 nm에서 반응 생성물인 포마잔의 흡광도를 측정하는 것으로 하여, 암세포에 대한 시험화합물의 암세포 성장 억제율(%)로 표현하였다.
Figure 112007063789497-pat00022
상기 실험예 2에 따른 약리 활성 결과의 일부를 하기 표 3에 나타내었다.
시험화합물 암세포증식억제활성 (IC50, μM)
실시예 72 0.07
실시예 74 0.13
실시예 101 0.04
실시예 103 0.09
[제제화예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1. 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2. 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상의 실험예를 통하여 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물들은 우수한 NF-κB 표적유전자 발현 억제 활성 및 시험관내 암세포 증식 억제 활성을 가지므로, 암 예방 및 치료를 위한 신규 항암제로 유용하다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염 중에서 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112009000341236-pat00023
    상기 화학식 1에서,
    A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고;
    B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고;
    R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내고;
    R2는 하이드록시, C1-C6의 할로알킬, 및 C1-C6의 알킬싸이오 중에서 선택된 치환체가 1 내지 3개 치환된 페닐기이거나, 또는 치환 또는 비치환된 나프틸기이거나, 또는 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 아이소퀴놀리닐 중에서 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 치환된 나프틸기 및 치환된 헤테로아릴기는 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및 C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 3개 치환될 수 있다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 A는 수소원자, 플루오르원자, 클로로원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 싸이클로프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, 또는 t-부톡시기를 나타내고; B는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 싸이클로프로필기, n-부틸기, i-부틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고; R1는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 싸이클로프로필기, n-부틸기, i-부틸기, 또는 t-부틸기를 나타내고; R2는 하이드록시기, 트라이플루오르메틸기, 메틸싸이오기, 에틸싸이오기, i-부틸싸이오기, 및 t-부틸싸이오기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 3개 치환된 페닐기이거나, 또는 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 아이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 아이소퀴놀리닐 중에서 선택된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 치환된 헤테로아릴은 플루오르원자, 클로로원자, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, 싸이클로프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 트라이플루오르메틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 메틸싸이오기, 에틸싸이오기, i-부틸싸이오기, 및 t-부틸싸이오기 중에서 선택된 치환체가 1 내지 3개 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 암 치료 및 예방용 약제조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112009000341236-pat00024
    상기 화학식 1에서,
    A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고; B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R2는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 0 내지 3개 치환될 수 있다.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 항암제 :
    [화학식 1]
    Figure 112009000341236-pat00025
    상기 화학식 1에서,
    A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고; B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R2는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 0 내지 3개 치환될 수 있다.
  6. 하기의 7단계 제조반응을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2H-벤조피란 유도체의 제조방법 :
    ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 2'-하이드록시-5'-니트로아세토페논과 하기 화학식 3으로 표시되는 1-Boc-4-피페리디논을 염기반응 조건하에서 고리화 반응(cyclic reaction)하여, 하기 화학식 4로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온 화합물을 제조하는 제 1단계 반응과,
    ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란-4-온 화합물을 케톤기 환원 반응하여, 하기 화학식 5로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올 화합물을 제조하는 2단계 반응과,
    ⅲ) 하기 화학식 5로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-3,4-다이하이드로벤조피란-4-올 화합물을 설포닐클로라이드와 염기의 존재 하에서 탈수 반응하여, 하기 화학식 6으로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 3단계 반응과,
    ⅳ) 하기 화학식 6으로 표시되는 1'-Boc-피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 탈보호기 반응하여, 하기 화학식 7로 표시되는 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 4단계 반응과,
    ⅴ) 하기 화학식 7로 표시되는 피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 알데하이드 화합물 또는 케톤 화합물과의 환원 알킬화 반응하여, 하기 화학식 8로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 5단계 반응과,
    ⅵ) 하기 화학식 8로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-니트로-2H-벤조피란 화합물을 니트로기 환원 반응하여, 하기 화학식 9로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 6단계 반응과,
    ⅶ) 하기 화학식 9로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-아미노-2H-벤조피란 화합물을 카르복시산 화합물 또는 할로겐화 아실 화합물과 결합 반응(coupling reaction)하여, 하기 화학식 1로 표시되는 1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-(6-아미도)-2H-벤조피란 화합물을 제조하는 제 7단계 반응;
    [반응식 1]
    Figure 112009000341236-pat00026
    상기 반응식 1에서,
    A는 수소원자, 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, 또는 C1-C6의 알콕시기를 나타내고; B는 수소원자 또는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R1는 C1-C6의 알킬기를 나타내고; R2는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐원자, 하이드록시기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, 및C1-C6의 알킬싸이오기 중에서 선택된 치환체가 0 내지 3개 치환될 수 있다.
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