CN111039949A - 一种哌啶螺环衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌啶螺环衍生物的制备方法，属于医药中间体合成领域。该方法采用如下步骤：N‑苄基取代环状酮1与溴代羧酸酯2在锌粉存在下反应得到加成产物3，接着采用红铝还原得到二醇产物4，随后在离去试剂参与下关环得到双环螺氧杂环丁烷5，最后钯碳催化加氢脱苄基得到BB哌啶螺环化合物。本发明合成路线简洁，合成总收率高，适合多种不同的环状，得到系列化合物，为新药开发提供了新的多样性结构片段。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学中间体制备，具体涉及一种哌啶螺环衍生物的制备方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
哌啶是正常存在于哺乳动物脑内成分之一，在中枢神经系统中影响突触的作用机制，以及影响调控情感行为和锥体外系功能神经元的作用机制。哌啶及其衍生物除了以上所具有中枢活性以外，在自然界也存在着许多含哌啶环结构的天然产物，本身就显示多方面生物活性。
典型的天然产物结构如下：
哌啶环是医药中间体中普遍存在的结构单元，而其合成类似物也具有较为广泛的生理活性。例如Paroxetine是选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，临床上作为抗抑郁药，与其它5-羟色胺重摄取抑制剂相比具有较强的抑制作用。典型的医药中间体结构如下；
在药物开发阶段，通常也会对哌啶环及其衍生物进行活性筛选，以便找到更加有效的活性片段。如：NIMNUSLAKSHMI公司在开发TYK2抑制剂时，制备并筛选了很多含有哌啶环衍生物结构，并且对这些活性分子进行专利保护，专利WO2016/138352涉及结构如下：
上述结构哌啶螺环分子，专利尽管没有提供活性数据，但哌啶螺环分子结构在TYK2抑制剂筛选依然有着重要研究价值。中国专利CN104557871中报道了片段1合成以及相关活性，美国专利US 2016251376中报道了片段2制备。
然而，甲基取代哌啶螺环片段BB-1或者2尚无有效合成的公开报道，在前期路线开发过程中，申请人研究发现：在结构BB-1和BB-2中单甲基或者偕二甲基的存在，导致制备Segment1或者2方法并不合适。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明一种哌啶螺环衍生物的制备方法。从N-苄基取代环状酮1出发，利用Reformasky反应，加成后得到化合物3，接着进行选择性还原得到二醇化合物4，随后在离去试剂参与下关环成双环螺氧杂环丁烷5，最后脱苄基得到BB产物。
上述方法也同样可用于下列环状环合物的合成，丰富了上述方法的普适性，为螺环药物开发提供了更多选择。
本发明所述一种哌啶螺环衍生物的制备方法，包括如下步骤：N-苄基取代环状酮1与溴代羧酸酯2在锌粉存在下反应得到加成产物3，接着采用红铝还原得到二醇产物4，随后在离去试剂参与下关环得到双环螺氧杂环丁烷5，最后钯碳催化加氢脱苄基得到BB产物。
合成路线采用反应方程式表示如下：
其中，n选自0、1或2；R选自H或Me，R1选自C1-C4烷基。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述锌粉需要活化处理，活化方法为采用稀盐酸洗涤，然后溶剂洗涤。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述锌粉、溴代羧酸酯2与N-苄基取代环状酮1摩尔比为1-2：1-1.3：1。三者优选当量比为1.1：1.1：1。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应温度控制在0-30℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步红铝与加成产物3摩尔比为1-5：1。本步还原也可以采用LAH(四氢铝锂)或BH3(硼烷)进行还原，然而从反应操作安全性和可放大角度，优选采用红铝进行还原，反应收率近乎定量。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应离去试剂选自对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯或相应的酸酐，在碱存在下进行。其中碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应离去试剂、碱与二醇产物4摩尔比为1.0-1.5：1.2-4.0：1。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等。
进一步地，在上述技术方案中，第四步钯碳选自5％或10％Pd/C，在10-25公斤压力，醇类反应溶剂中进行。
进一步地，在上述技术方案中，第四步钯碳加入量为双环螺氧杂环丁烷5重量的5-10％。
发明有益效果：
本发明提供了一个哌啶螺环化合物的制备方法，从易得的N-苄基环酮出发，高收率得到加成中间体，利用Red-Al接近定量得到二醇，随后在离去试剂存在下，关环得到环氧丁烷螺环，最后脱去苄基，得到哌啶螺环化合物，合成路线简洁，合成总收率高，适合多种不同的环状，得到系列化合物，为新药开发提供了新的多样性结构片段。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
第一步：在10L三口瓶中，配备机械搅拌，依次加入189gN-苄基-4-哌啶酮1a【1.0mol】、71.5g活化锌粉【1.1mol】和2.0L无水四氢呋喃，在氮气保护下，开启机械搅拌。然后升温到70-80℃，滴加2.0g溴代1,1-二甲基羧酸乙酯2，搅拌引发后(约5分钟)，接着向反应体系中滴加210g【1.1mol】溴代1,1-二甲基羧酸乙酯2溶于500mL无水四氢呋喃的混合液。滴加速度以控制体系温度不超过80℃，滴加加毕，保温继续反应2小时，TLC检测原料消失，停止反应。冷却到室温，将上述反应物静置分层，水相用3.0L乙酸乙酯萃取，合并有机相。饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得到300g浅黄色油状液体3a，M/z＝306【M+1】，收率为98.3％。
第二步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入1.0kg70％红铝甲苯溶液【3.47mol】，氮气保护下，冷却至0-10℃，然后向其中滴加上述300g中间体3a，滴加过程中，控制体系温度0-10℃。加毕升至室温，继续反应1小时。TLC检测原料消失，向反应体系中加入2.0L水，加入二氯甲烷/甲醇萃取，浓缩至干，得到260g浅黄色油状液体4a，M/z＝264【M+1】，直接进行下一步反应。
第三步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入上述260g中间体4a和2.5L干燥四氢呋喃，开启搅拌，接着加入220g叔丁醇钠【2.3mol】，氮气保护下，冷却到0-10℃，然后向其中分批加入190g对甲苯磺酰氯【1.0mol】，加毕自然升至室温继续搅拌3小时。TLC检测原料反应完毕，滴加100mL水淬灭，再快速加入1升水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到粗品235g，柱层析后得到201g油状液体5a(采用减压精馏方法得到193g)，M/z＝246【M+1】。第二和第三步合并计算，两步收率为83％。
第四步：在5.0L高压釜中，加入上述200g中间体5a、20g10％Pd/C和2.0L甲醇，然后在20kg氢气压力下，室温搅拌反应24小时，TLC检测原料消失。过滤除去钯碳催化剂。滤液浓缩至干，然后减压蒸馏，得到101g无色油状液体BB-1，收率80％。GCMS：m/z＝155；1HNMR(400MHz,CDCl3):4.15(s,2H),2.89(d,J＝6.4Hz,4H),2.02(m,3H),1.60(m,4H),1.17(s,6H).
实施例2
第一步：在10L三口瓶中，配备机械搅拌，加入175g【1.0mol】N-苄基-3-吡咯酮1b、71.5g活化锌粉【1.1mol】和2.0L无水四氢呋喃，氮气保护下，开启机械搅拌。然后升温至70-80℃，滴加2.0g2a，搅拌反应引发后，继续向反应体系中滴加210g溴代羧酸乙酯2a【1.1mol】溶于500mL无水四氢呋喃的混合液。滴加速度以控制体系温度不超过80℃为宜，加毕继续搅拌2小时。TLC检测原料消失，停止反应。采用实施例1中后处理，得到251g浅黄色油状液体3b，M/z＝292【M+1】，收率为86.2％。
第二步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入1kg70％红铝甲苯溶液【3.47mol】，氮气保护下，冷却到0-10℃，然后向其中滴加上述化合物3b，滴加过程中保持体系温度0-10℃。加毕升至室温，继续反应1小时。向反应体系中加入2.0L水，淬灭反应，二氯甲烷/甲醇萃取，浓缩至干，得到255g浅黄色油状液体4b，直接进行下一步反应。
第三步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入上述255g中间体4b和2.5L干燥四氢呋喃，开启搅拌，然后加入220g叔丁醇钠【2.3mol】，氮气保护下，冷却到0-10℃，然后向其中分批加入190g对甲苯磺酰氯【1.0mol】。加毕室温下继续搅拌3小时，TLC检测原料反应完毕。经过常规后处理，得到粗品，经过柱层析，得到159.4g油状液体5b(采用减压精馏条件得到154g)，M/z＝232【M+1】，两步收率为80％。
第四步：在5.0L高压釜中，加入150g中间体5c，15g10％Pd/C和2升甲醇，然后在15kg氢气压力下，升温35-40℃搅拌反应24小时。过滤除去钯碳催化剂。滤液浓缩至干，然后减压蒸馏，得到75g无色油状液体BB-3，收率82％。GCMS：m/z＝141；1HNMR(400MHz,CDCl3):4.25(s,2H),2.75(m,4H),1.80(m,2H),1.10(s,6H).
实施例3
第一步：在10.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入203gN-苄基-4-高哌啶酮1c【1.0mol】、71.5g活化锌粉【1.1mol】和2.0L无水2-甲基四氢呋喃，在氮气保护下，开启机械搅拌。然后升温至70-80℃，滴加2.0g溴代羧酸乙酯2a，搅拌引发后(约10分钟)，开始向反应体系中滴加200g溴代羧酸乙酯2a【1.1mol】溶于500mL无水2-甲基四氢呋喃的混合液。滴加过程中控制体系温度不超过80℃为准，加毕继续反应2小时，TLC检测原料消失，则停止反应。冷却到室温，静置分层，水相用3.0L乙酸乙酯萃取，合并有机相。饱和食盐水洗，浓缩至干，得到292g浅黄色油状液体3c，M/z＝320【M+1】，收率为91.5％。
第二步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入1kg70％红铝甲苯溶液【3.47mol】，氮气保护下，冷却至0-10℃，然后向其中滴加上述中间体3c，滴加过程中，保持体系温度0-10℃。加毕升至室温，继续反应3小时。向反应体系中加入2.0L水，淬灭反应，二氯甲烷/甲醇萃取，浓缩至干，得到263克浅黄色油状液体4c，M/z＝278【M+1】未经纯化，直接进行下一步反应。
第三步：在5.0L三口瓶中，配备机械搅拌，加入上述263g中间体4c和2.5L无水2-甲基四氢呋喃，开启搅拌，接着加入220g叔丁醇钠【2.3mol】，氮气保护下，冷却到0-10℃，然后开始滴加甲基磺酰氯115g【1.0mol】，加毕室温下继续搅拌3小时。经过常规后处理，得到粗品，柱层析纯化后得到170.3g油状液体5c(减压精馏下得到163g)，M/z＝260【M+1】，两步收率为72％。
第四步：在5.0L高压釜中，加入170g中间体5e，17g10％Pd/C和2.0L升乙醇，然后在18kg氢气压力下，升温30-35℃搅拌反应24小时。过滤除去钯碳催化剂。滤液浓缩至干，然后减压蒸馏，得到95g无色油状液体BB-3，收率84.8％。GCMS：m/z＝169；1HNMR(400MHz,CDCl3):4.23(s,2H),2.65(m,4H),1.70-1.40(m,6H),1.06(s,6H).
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：N-苄基取代环状酮1与溴代羧酸酯2在锌粉存在下反应得到加成产物3，接着采用红铝还原得到二醇产物4，随后在离去试剂参与下关环得到双环螺氧杂环丁烷5，最后钯碳催化加氢脱苄基得到BB哌啶螺环衍生物；反应方程式表示如下：
其中，n选自0、1或2；R选自H或Me，R1选自C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第一步所述锌粉、溴代羧酸酯2与N-苄基取代环状酮1摩尔比为1-2：1-1.3：1。
3.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第一步反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
4.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第二步中，红铝与加成产物3摩尔比为1-5：1；反应温度控制在0-30℃。
5.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第三步所述离去试剂选自对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
6.根据权利要求1或5所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：关环反应在三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾或叔丁醇钠存在下进行。
7.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第三步反应离去试剂、碱与二醇产物4摩尔比为1.0-1.5：1.2-4.0：1。
8.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第三步反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述哌啶螺环衍生物的制备方法，其特征在于：第四步中，钯碳与双环螺氧杂环丁烷5重量比为0.05-0.10：1，反应在10-25公斤压力醇类溶剂中进行。
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|---|---|
| CN (1) | CN111039949A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101321530A (zh) * | 2005-11-03 | 2008-12-10 | 顶点医药品公司 | 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
| KR20090022936A (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | 한국화학연구원 | 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체 |
| CN103304571A (zh) * | 2012-03-06 | 2013-09-18 | 上海昀怡健康管理咨询有限公司 | 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101321530A (zh) * | 2005-11-03 | 2008-12-10 | 顶点医药品公司 | 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
| KR20090022936A (ko) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | 한국화학연구원 | 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체 |
| CN103304571A (zh) * | 2012-03-06 | 2013-09-18 | 上海昀怡健康管理咨询有限公司 | 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HANS SCHICK ET AL.: "Synthesis of α,α,β,β-Tetrasubstituted β-Lactones from Ketones, Ethyl α-Bromoisobutyrate, and Indium or Zinc. Factors Influencing the β-Lactone Formation in the Electrochemical and the Classical Procedure of the Reformatsky Reaction", 《J. ORG. CHEM》 * |
| 张翔 等: "有机三价碘试剂在杂环化合物合成中的应用进展", 《有机化学》 * |
| 谢如刚 主编: "《现代有机合成化学》", 31 January 2007, 华东理工大学出版社 * |
| 陈优生 主编: "《有机合成》", 31 May 2018, 江西科学技术出版社 * |
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