KR20000070523A - 피라졸 유도체 - Google Patents

피라졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20000070523A
KR20000070523A KR1019997006768A KR19997006768A KR20000070523A KR 20000070523 A KR20000070523 A KR 20000070523A KR 1019997006768 A KR1019997006768 A KR 1019997006768A KR 19997006768 A KR19997006768 A KR 19997006768A KR 20000070523 A KR20000070523 A KR 20000070523A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
halogen atom
methyl
amino
Prior art date
Application number
KR1019997006768A
Other languages
English (en)
Inventor
에지마아키오
오스키사토루
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Publication of KR20000070523A publication Critical patent/KR20000070523A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 이들을 활성 성분으로서 함유하는 항종양제에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2는 각각 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며,
R3및 R4는 각각 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며,
R5는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기 또는 아릴알킬기이며,
Q는 아미디노기, 사이클로알킬기, 페닐기 또는 단환성의 복소환기(단, 피리미디닐기의 경우, 이의 2위치에서 결합하는 것을 제외한다)이며,
G는 화학식(여기서, X1은 질소원자 또는 CH이다)의 질소 함유 포화 복소환 구조이며, 케톤 부분이 함유될 수 있으며 또한, 환 위에는 치환기를 1개 이상 가질 수 있으며,
Z는 페닐기 또는 복소환기이며 이들기는 치환기를 1개 이상 가질 수 있으며 2개의 치환기가 서로 결합하여 축합 2환성 구조를 형성할 수 있으며 Z의 치환기와 G의 치환기가 서로 결합하여 G 및 Z와 함께 전체로서 축합 3환성 또는 4환성 구조를 형성할 수도 있다.

Description

피라졸 유도체{Pyrazole derivatives}
현재, 경구 투여 가능한 항종양제로서 많은 5-FU계 약제가 사용되고 있다. 그러나, 어느 것이나 작용 기작이 동일하고, 효과도 충분하다고 말할 수 있는 것이 아니다.
또한, 5-FU계 약제에 내성을 나타내는 종양도 나타나고 있어, 보다 효과가 높고, 5-FU계 약제 내성 종양에도 유효성을 나타내는, 작용 기작이 다른 약제의 개발이 요망되고 있다.
종래 공지되어 있지 않은 신규인 화학 구조를 갖고, 5-FU계 약제 내성 종양에도 유효성을 나타내는 새로운 작용 기작을 갖는, 효력이 높은 항종양제를 제공하는 것이다.
본 발명은, 항종양 작용을 갖는 신규 화합물 및 해당 화합물을 유효 성분으로 하는 항종양제, 또는 해당 종양제를 사용하는 종양의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명자 등은, 예의 연구한 결과, 화학식 I에서 나타내는 신규의 피라졸 유도체가, 5-FU계 약제 내성 종양에도 유효성을 나타내고 강한 항종양 효과를 갖고 있는 것을 발견하였다. 또한, 이 화합물은 임상상에서 문제로 되어있는 P 당단백 발현 다제(多劑) 내성주에도 효과를 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
또한, 화학식 I에서 나타내는 본 발명 화합물에는, 알케닐기의 이중 결합 부분이 시스형 및 트랜스형 어느 쪽의 것도 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기를 의미하며, 이중에서, 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기를 의미하며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기를 의미하며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기를 의미하며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있고,
R5는 수소 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기 또는 아릴알킬기를 의미하며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있고,
Q는 아미디노기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 단환성의 복소환기(단, 피리미디닐기의 경우, 이의 2 위치에 결합하는 것을 제외한다.)를 의미하며, 이중에서 시클로알킬기, 페닐기 및 단환성의 복소환기는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 알콕실알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노알킬아미노기, 니트로기, 시아노기, 카바모일기, 티올기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬설피닐기, 아릴설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 아미노설포닐기, 알킬아미노설포닐기, 아릴아미노설포닐기 및 아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 1 개 또는 복수개 가질 수 있으며,
G는 화학식[여기서, X1은 질소 원자 또는 CH를 의미한다]의 질소 함유 포화 헤테로고리 구조를 의미하고, 여기에서 케톤 부분이 포함될 수 있고, 또한, 환위에는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기 및 아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 기를 1개 또는 복수개 가질 수 있으며,
Z는 페닐기 또는 복소환기를 의미하고, 이들 기는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카바모일기 및 아릴기로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 치환기를 1개 또는 복수개 가질 수 있다.
또한, 이들 페닐기 또는 복소환기상의 2개의 치환기가 서로 결합하여 환을 형성하고, 전체로서 축합 이환성 구조일 수 있다.
또한, Z의 치환기와 G의 치환기가 서로 결합하여, G 및 Z와 같이 전체로서 축합 삼환성 또는 사환성 구조가 되어도 좋다.]로 나타내는 화합물 및 그 염에 관한 것이다.
다음에, 본 명세서에서 사용하는 용어에 관해서 설명한다.
"시스(형)"이란, R3와 R4가 이중 결합에 대하여 동일 측에 결합하고 있는 경우를 의미하고, "트랜스(형)"이란, R3와 R4가 이중 결합에 대하여 반대측에 결합하고 있는 경우를 의미한다.
"알킬기", "알케닐기" 및 "알키닐기"는 직쇄라도 분기쇄라도 좋고, 탄소수 1(알케닐기 및 알키닐기의 경우는 탄소수 2 내지 탄소수 6 까지의 것이 바람직하다.
"알콕실기"의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6의 것이 바람직하다.
"아릴기"란, 방향족 탄화수소의 핵으로부터 수소 원자 1개를 제외한 1가기의 것을 의미하고, 예를 들면, 페닐, 트릴, 비페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
"아미노알킬기"의 아미노기는 알킬기의 어떤 위치에 결합하여도 좋다. 또한, 알킬기의 탄소수는 1 내지 6이 바람직하다.
"알킬아미노기"란, 아미노기에 알킬기가 1개 치환한 것, 혹은 아미노기에 알킬기가 2개 치환한 것(2개의 알킬기는 동일하여도 달라도 좋다.)을 의미한다. 또한, 이 알킬기의 탄소수는 1 내지 6이 바람직하다.
"아실기"란, 카보닐기(-CO-)에 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기가 결합한 것을 의미하고, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등을 들 수 있다. 또한 결합하는 알킬기로서는, 탄소수 1 내지 6의 것이 바람직하고, 결합하는 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
"복소환기"란, 단환성 혹은 이환성의 포화 또는 불포화의 헤테로 고리 화합물로부터 유도되는 기를 의미하고, 환 구조의 구성 원자로서 산소 원자, 질소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원자의 1종 이상을 1개 또는 복수개 포함하는, 이들 복소환기는 어느 쪽의 위치에 결합하여도 좋다. 단환성의 복소환기로서는, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로필란, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 트리아딘, 피라진, 피페라진, 디옥산, 필란, 모르폴린 등의 단환성의 헤테로 고리 화합물로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 이환성의 복소환기로서는, 벤조푸란, 인드리딘, 벤조티오펜, 인돌, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 크로만 등의 이환성의 헤테로 고리 화합물로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
"질소 함유 포화 복소환기"란, 구성 원자로서 반드시 질소 원자를 1개 포함하는 포화의 헤테로 고리 화합물로부터 유도되는 기를 의미하고, 또한 구성 원자로서 산소 원자, 질소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원자의 1종 이상을 1개 또는 복수개 포함하여도 좋다. 예를 들면, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 등의 화합물로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
Z에서, "페닐기 또는 복소환기상의 2개의 치환기가 서로 결합하여 환을 형성하고, 전체로서 축합 이환성 구조가 된다"란, Z에 치환하는 2개의 치환기가 서로 결합하고, 화학식 a로 나타내여지는 구조가 되고, Z 전체로서 축합 이환성이 되는 것을 의미한다. 예를 들면, Z가 페닐기의 경우, 전체로서, 화학식 b로 나타내어지는 구조가 된다.
상기 식에서,
X2및 X3는 각각 독립적으로 산소 원자, 유황 원자, NH 또는 CH2를 의미하고, 1은 1 내지 3의 정수를 의미한다.
또한, "Z의 치환기와 G의 치환기가 서로 결합하여, G 및 Z와 함께 전체로서 축합 삼환성 또는 사환성 구조가 된다"란, Z 상의 치환기와 G 상의 치환기가 서로 결합하여, 하기 화학식 c로 나타내여지는 구조가 되고, G 및 Z 전체로서 축합 삼환성 또는 사환성 구조가 되는 것을 의미한다. 예를 들면, G가 피페라지닐기이고, Z가 페닐기의 경우, 전체로서, 하기 화학식 d로 나타내어지는 구조가 된다
상기 식에서,
X4는 산소 원자, 유황 원자, NH 또는 CH2를 의미하고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 내지 3의 정수를 의미한다.
다음에 화학식 I에서 나타내는 화합물의 각 치환기에 대하여 설명한다.
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 페닐기 또는 알킬기가 바람직하고, 해당 알킬기는 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있다.
R2는 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기 또는 알킬기가 바람직하고, 해당 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있다.
R3는 수소 원자 또는 알킬기가 바람직하고, 해당 알킬기는 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있다.
R4는 수소 원자 또는 알킬기가 바람직하고, 해당 알킬기는 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있다.
R5는 수소 원자 또는 알킬기가 바람직하고, 해당 알킬기는 치환기로서 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있다.
Q는 페닐기 또는 단환성의 복소환기가 바람직하고, 이들의 페닐기 및 단환성의 복소환기는 치환기를 갖고 가질 수 있다.
Q의 단환성의 복소환기는, 불포화의 것이 바람직하고, 또는 5 또는 6원환의 크기의 것이 바람직하다.
Q로서는 5 또는 6원환의 크기의 불포화의 단환성의 복소환기(단, 피리미디닐기의 경우, 이의 2 위치에 결합하는 것을 제외한다.)로 헤테로 고리의 구성 원자로서 1 개 이상의 질소 원자를 포함하는 것이 가장 바람직하고, 구체적으로는 피리딘, 피리미딘, 피리다진으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
Q의 치환기로서는 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록실기, 알콕실기, 알킬티오기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기 또는 알킬기가 바람직하다.
하기 화학식으로 나타내는 질소 함유 포화 헤테로고리 구조 G로서는 5 또는 6원환의 크기의 것이 바람직하고, 특히 피페라진, 피페리딘으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
상기 식에서,
X1은 질소 원자 또는 CH를 의미한다.
Z의 복소환기로서는, 5 또는 6원환의 크기의 단환성의 것이 바람직하고, 그위에 불포화의 것이 바람직하다. 구체적으로는, 피리딜기, 피리다질기, 피라질기, 피리미디닐기, 트리아질기가 바람직하다.
Z는 페닐기 또는 피리미디닐기가 바람직하고, 해당 페닐기 및 피리미디닐기는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
Z의 치환기로서는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기 및 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환하고 있어도 좋다.)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 동일 또는 다른 치환기를 2개 갖는 경우가 바람직하다.
또한, 2개의 치환기가 서로 결합하여 하기 화학식으로 나타내어지는 구조가 된 것도 바람직한 것으로서 들 수 있다.
상기 식에서,
X2및 X3는, 각각 독립적으로 산소 원자, 유황 원자, NH 또는 CH2를 의미하고,
l은 1 또는 2의 정수를 의미한다.
Z로서는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기 및 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환하고 있어도 좋다.)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 동일 또는 다른 치환기를 2개 갖는 페닐기가 가장 바람직하다.
본 발명 화합물로서는, 트랜스형(R3와 R4가 이중 결합에 대하여 반대측에 결합하고 있는 경우)이 바람직하다.
본 발명 화합물(I)은 각종의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 대표적인 제조예를 이하에 나타낸다.
상기 식에서,
R1, R2, R4, Q, G 및 Z는 상기와 동일하다.
즉, 화합물(II)과, 염기성 화합물 H-G-Z를 만니히 반응에 처하여 수득되는 화합물(III)을 환원하여 화합물(IV)로 유도하여, 계속해서 탈수함에 의해, 목적 화합물(I)을 수득할 수 있다.
각 반응에 관해서 자세히 설명한다.
만니히 반응
화합물(II) 및 염기성 화합물 H-G-Z를 용매 중에서 축합제의 존재하에 처리함에 의해 화합물(III)을 수득할 수 있다. H-G-Z는 염산염이나 브롬화수소산염 등의 염으로서 사용하는 것이 좋다.
축합제로서는, 파라포름알데히드, 포름알데히드 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, N, N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로르메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상, -20℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃로부터 100℃의 범위이다.
반응 시간은 통상, 5 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 72시간의 범위이다.
환원 반응
화합물(III)을 환원함으로써 대응하는 화합물(IV)을 수득할 수 있다. 환원은, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 환원제의 존재하 처리하는 방법이나 촉매 존재하에서 수소 첨가를 하는 방법 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 수소화붕소 화합물이나 수소화알루미늄 화합물을 들 수 있고, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 리튬알루미늄하이드라이드를 들 수 있다. 또한, 촉매로서는 팔라듐, 라네니켈, 산화백금 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 용매로서는, 환원제에 의해서 적절하게 선택하여, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, N, N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로르메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상은, -20℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 통상은, 5분 내지 72시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10분 내지 24시간의 범위이다.
탈수 반응
화합물(IV)은 탈수 반응을 시행함에 의하여 목적 화합물(I)을 수득할 수 있다. 탈수는, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다, 예를 들면, 산존재하에서 가열하는 방법 등을 들 수 있다.
이 방법으로 사용할 수 있는 산으로서는, 유기산 및 무기산 어느 쪽이나 좋다. 무기산으로서는 염산, 황산, 브롬화수소산, 황산수소칼륨 등을 들 수 있고,
유기산으로서는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산 등을 들 수 있다. 산으로서는 무기산의 쪽이 바람직하다. 기타, 알루미나도 사용할 수 있다.
반응은 용매를 사용하여 행하여도 좋고, 예를 들면, N, N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로르메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상은, -20℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 통상은, 5분 내지 72시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10분 내지 24시간의 범위이다.
상기에 나타낸 합성법에서는, R3가 수소 원자이고, 알케닐기 부분이 트랜스형인 화합물을 합성할 수 있지만, R3가 알킬기인 화합물이나 알케닐기 부분이 시스형인 화합물은, 다음 반응식 2에 나타내는 방법으로 합성할 수 있다.
상기 식에서,
A는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고,
R1, R2, R3, R4, R5, Q, G 및 Z는 상기와 동일하다.
즉, 화합물(IIa)을 화합물(V)과 위티히 반응에 처함에 의해, 화학식 I로 나타내는 화합물을 수득할 수 있다.
상기 도면에서 나타내는 제법을 자세히 설명한다.
화합물(V)과 3급 포스핀을 용매 중에서 반응시켜, 수득된 포스포늄염을 용매 중에서 염기로 처리한 후, 화합물(IIa)을 가함에 의해 화합물(I)을 수득할 수 있다.
사용되는 3급 포스핀으로서는, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등을 들 수 있다.
염기로서는, n-부틸리튬, 페닐리튬, 수소화나트륨, t-부톡시칼륨, 나트륨에톡시드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)을 들 수 있다.
사용할 수 있는 용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, N, N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로르메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상은, 30℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 통상은, 5분 내지 72시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10분 내지 24시간의 범위이다.
원료 화합물인 화합물(II) 및 (IIa), 염기성 화합물 H-G-Z 및 화합물(V)은, 공지 화합물이거나, 또는 공지 방법에 준하여 용이하게 합성되는 화합물이다.
또한, 이하 반응식 3에 나타내는 것과 같은 알릴화를 경유한 후, 환원적 아미노화 반응, 또는 치환 반응을 거쳐서 목적물(I)을 수득할 수 있다.
상기 식에서,
M은 금속, 예를 들면, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 주석, 아연, 니켈 등을 의미하고,
R1, R2, R3, R5, Q, G 및 Z는 상기와 동일하다.
즉, 화합물(IIa)을 적당한 알릴 금속 화합물과 반응시키거나, 또는 루이스산의 존재하에서 알릴실란과의 부가 반응에 처하여 수득되는 화합물(VI)의 하이드록실기를 보호하여 화합물(VII)로 하고, 이것을 산화하여 화합물(VIII)로 한다. 수득된 화합물(VIII)과 치환 피페라진 등의 염기성 화합물을 환원적인 아미노화 반응에 처한 후에 필요에 따라서 탈보호하여 탈수 반응에 처함에 의해 화합물(I)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물(X)은 화합물(VIII)를 환원 반응에 처하거나 알킬 금속 화합물을 작용시켜, 화합물(IX)로 하고, 또한 하이드록실기를 탈리기로 변환하여, 치환 피페라진 등의 염기성 화합물과의 치환 반응에 의해 수득하는 것도 가능하다.
각 반응 단계에 관해서 설명한다.
부가 반응
화합물(IIa)을 용매 중에서 적당한 알릴 금속 화합물과 반응시키거나, 또는 루이스산(티타늄테트라클로리드 등)의 존재하에서 알릴실란와 부가 반응에 처함에 의해 화합물(VI)을 수득할 수 있다.
반응에 사용할 수 있는 알릴 금속 화합물로서는, 예를 들면, 알릴리튬, 알릴할로겐화 마그네슘, 알릴주석 화합물을 들 수 있다.
사용할 수 있는 알릴실란으로서는, 예를 들면, 알릴트리알킬실란, 알릴트리아릴실란 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 루이스산으로서는, 티타늄테트라클로리드 등을 들 수 있다.
반응에 사용할 수 있는 용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 알릴주석 화합물을 사용할 수 있는 경우에는, 물, 함수 에테르계 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상 -78 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -78 내지 70℃의 범위이다.
반응 시간은 통상 5분 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
하이드록실기의 보호 반응
화합물(VI)의 하이드록실기는, 이 분야에서 통상 사용되는 보호기로 보호할 수 있다.
보호기로서는, 메톡시메틸에테르, 메틸티오메틸에테르, 벤질옥시메틸에테르 등의 치환메틸에테르계 보호기, 1-메톡시에틸에테르, 2,2,2-트리클로로에틸에테르 등의 치환에틸에테르계 보호기, 벤질에테르, p-메톡시벤질에테르 등의 치환 벤질에테르계 보호기, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등의 실릴에테르계 보호기, 아세틸 등의 에스테르계 보호기, 메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등의 카보나이트계 보호기 등을 들 수 있다.
산화 반응
화합물(VII)에서 화합물(VIII)을 수득하기 위해서는, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋지만, 예를 들면, 오스뮴테트라옥시드 등의 산화제를 사용하는 화학량론적 산화 혹은 공산화제를 사용하는 촉매적 산화 반응에 처하여, 일단 디올을 경유한 후, 과요오드산 분해 등의 일반적인 산화 반응에 처함에 의해 화합물(VIII)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물(VII)을 용매 중에서 환원적 처리를 수반하는 일반적인 오존 분해에 처함에 의해서도 화합물(VIII)을 수득할 수 있다.
디올화 반응으로 사용할 수 있는 산화제로서는 과망간산칼륨, 사산화오스뮴 등을 들 수 있어, 공산화제로서는 과산화수소, 과산화수소 수용액, 과염소산, 과염소산나트륨 등의 과염소산염류, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 헥사시아노철(III)산칼륨 등을 들 수 있다.
디올화 반응으로 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알콜계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠 등의 탄화수소계 용매, 또는 물, 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
디올화의 반응 온도는 통상 -78 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -78 내지 실온의 범위이다. 반응 시간은 통상 5분 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
디올의 과요오드산 분해는, 산화제로서 과요오드산, 과요오드산염류 등을 사용하여, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등의 알콜계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠 등의 탄화수소계 용매, 또는 물, 및 이들의 혼합 용매 등의 용매 중에서 처리하면 좋다.
과요오드산 분해의 반응 온도는 통상 -20 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 범위이다.
반응 시간은 통상 5분 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
오존 분해에서 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄 등의 탄화수소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
오존 분해는, 통상 -78 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -78 내지 실온의 범위에서 행한다. 반응 시간은 통상 5분으로부터 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
환원적 아미노화 반응
화합물(VIII)에서 화합물(X)을 수득하기 위해서는, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 화합물(VlII)와 치환 피페라진 등의 염기성 화합물을 반응시킨 후, 또한 환원제로 처리함에 의해 화합물(X)을 수득할 수 있다. 사용할 수 있는 환원제로서는, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등의 복합 수소 화합물, 디볼란, 또는 라네니켈, 팔라듐탄소 등의 촉매 존재하에서의 수소 첨가 등을 사용하여도 좋다. 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
환원적 아미노화 반응은, 통상 -78℃ 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 실온의 범위이다.
반응 시간은 통상 5분 내지 120시간이 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
환원 반응
R5가 수소 원자의 경우, 화합물(VIII)의 카보닐기를 환원함으로써 대응하는 화합물(IX)을 수득할 수 있다.
환원은 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 환원제의 존재하에 처리하는 방법이나 촉매 존재하에 수소 첨가를 하는 방법을 들 수 있다.
환원제로서는 수소화붕소 화합물이나 수소화알루미늄 화합물을 들 수 있고, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 리튬알루미늄히드리드 등을 들 수 있다. 또한, 촉매로서는 팔라듐, 라네니켈, 산화백금 등을 들 수 있다.
이 반응은 용매를 사용하여도 좋고, 환원제에 의해서 적절하게 선택하며, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 염소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 -78℃ 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 범위이다.
반응 시간은 통상 5분 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
알킬기의 부가 반응
R5가 수소 원자 이외의 경우, 화합물(VIII)에 알킬 금속 화합물을 작용시키는 것에 의해, 대응하는 화합물(IX)을 수득할 수 있다.
알킬기의 부가 반응은, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 알킬리튬나 할로겐화알킬마그네슘 등으로 처리하는 방법을 들 수 있다.
알킬 금속 화합물로서는, 예를 들면, 메틸리튬, 에틸리튬 등의 알킬리튬, 메틸요오드화 마그네슘, 에틸마그네슘브로미드 등의 할로겐화알킬마그네슘을 들 수 있다.
이 반응에서는 용매를 사용하여도 좋고, 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 헥산, 펜탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 100℃의 범위이고, 바람직하게는 -78℃로부터 실온의 범위이다.
반응 시간은 통상 5분 내지 120시간의 범위가 바람직하고, 바람직하게는 30분 내지 48시간의 범위이다.
아미노기의 치환 반응
화합물(IX)의 하이드록실기를 할로겐 또는 설폰산 에스테르 등의 탈리기로 변환한 후에, 치환 피페라진 등의 염기성 화합물과의 치환 반응에 처함에 의해, 대응하는 화합물(X)을 수득할 수 있다.
하이드록실기를 할로겐 또는 설폰산 에스테르 등의 탈리기로 변환하기 위해서는, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 할로겐화의 방법으로서는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 삼할로겐화인, 오할로겐화인 등으로 처리하는 방법, N, N-디메틸포름아미드, 디옥산 등의 용매 중에서, 염화 또는 브롬화 N, N-디메틸클로로포르미늄 등의 윌스마이어 시약으로 처리하는 방법을 들 수 있다. 설포닐화의 방법으로서는, 예를 들면, 용매 중, 적당한 염기 존재하 ,염화메탄설포닐, 혹은 염화 p-톨루엔설포닐 등으로 처리하는 방법 등을 들 수 있다.
화합물(IX)의 유도체와 치환 피페라진 등의 염기성 화합물과의 치환 반응은, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 화합물(IX)의 유도체와 치환 피페라진 등의 염기성 화합물과의 혼합물을 아세트니트릴 등의 용매 중에서 탄산칼륨 등의 염기 공존하에 가열함에 의해 치환 화합물(X)을 수득할 수 있다.
탈보호 반응
화합물(X)의 하이드록실기의 보호기는, 사용한 보호기에 대하여 통상 사용하는 탈보호 반응 조건하에서 탈보호를 행할 수 있다.
탈수 반응
화합물(XI)을 탈수함으로써 목적 화합물(I)을 수득할 수 있다.
탈수는, 이 분야에서 통상 사용하고 있는 방법으로 행하면 좋다. 예를 들면, 산존재하에서 가열하는 방법 등을 들 수 있다.
사용할 수 있는 산으로서는, 유기산 및 무기산 어느 쪽이나 좋다. 무기산으로서는 염산, 황산, 브롬화수소산, 황산수소칼륨 등을 들 수 있고, 유기산으로서는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산 등을 들 수 있다. 산으로서는 무기산쪽이 바람직하다. 기타, 알루미나도 사용할 수 있다.
이 반응은 용매를 사용하여도 좋고, 예를 들면, N, N-디메틸포름아미드, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 클로로포름, 디클로르메탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 또한, 이들의 혼합 용매를 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상은, -20℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위이다.
반응 시간은 통상은, 5분 내지 72시간의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10분 내지 24시간의 범위이다.
또한, 알케닐기 부분이 트랜스형인 화합물은, 다음 반응식 4의 방법에 의해서도 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, Q, G 및 Z는 상기와 동일하고,
R6은 수소 원자, 카복실기, 알콕시카보닐기, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미하며,
R7은 알콕시카보닐기, 카바모일기, 시아노기를 의미한다.
즉, 화합물(IIa)을 화합물(XIII)과 축합 반응에 처하여, 화합물(XII)을 수득한 후, 화합물(XII)을 염기성 화합물 H-G-Z와 환원적 아미노화 반응을 행함에 의해 목적 화합물(I)을 수득할 수 있다. 또한, R5가 수소 원자인 화합물(XII)은, 화합물(IIa)을 화합물(XIV)과 축합시켜 화합물(XV)로 한 후에, 수득된 화합물(XV)을 환원함으로써도 수득할 수 있다.
각 반응에 대하여 상세하게 설명한다.
축합 반응
화합물(IIa)로부터 화합물(XII) 또는 화합물(XV)을 수득하기 위해서는, 이 분야에서 통상 사용하는 축합 반응를 행하면 좋다. 예를 들면 화합물(IIa)를 화합물(XIII) 또는 화합물(XIV)과 알돌 축합, 화합물(IIa)을 화합물(XIII) 또는 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있는 포스포늄염과 위티히 반응, 화합물(IIa)을 화합물(XIII) 또는 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있는 알킬아인산디에스테르와 위티히-호너 반응을 행함에 의해 화합물(XII) 또는 화합물(XV)을 수득할 수 있다.
화합물(XIII) 또는 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있는 포스포늄염으로서는, 트리페닐포스포늄염, 트리-n-부틸포스포늄염 등을 들 수 있다.
화합물(XIII) 또는 화합물(XIV)로부터 합성할 수 있는 알킬아인산디에스테르로서는, 알킬아인산디메틸, 알킬아인산디에틸, 알킬아인산디페닐 등을 들 수 있다.
환원 반응
R5가 수소 원자인 화합물(XII)은, 화합물(XV)을 용매 중에서 환원제의 존재하에 처리함에 의해 수득할 수 있다. 또한, 환원이 대응하는 알콜까지 진행한 경우는, 수득된 알콜 화합물을 산화 반응에 처함에 의해 화합물(XII)을 수득할 수 있다.
사용하는 환원제로서는, α, β 불포화 카보닐 화합물의 1, 2 환원을 목적으로서 사용하는 일반적인 환원제이면 좋지만, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄히드리드, 리튬알루미늄히드리드를 들 수 있다.
환원적 아미노화 반응
상술한 방법과 동일한 방법으로 행하면 좋다.
본 발명의 화합물은, 희망에 따라, 염산, 황산, 인산 등의 무기산 또는 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 등의 유기산을 사용하여 변환하여, 생리학적으로 허용되는 염으로 만들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 유리체나 염은 수화물로서 존재하는 것도 있다.
다음에 실험예에 의해, 상술한 것과 같이 하여 수득된 본 발명 화합물의 항종양 효과를 나타낸다.
실험예 1
10%의 소 태아 혈청, 2mM의 L-글루타민, 100㎍/㎖의 황산 및 가나마이신을 포함하는 RPMI1640에서 계대된 2종의 종양 세포, PC-12 및 PC-6을 각각, PC-12는 1.0×103세포수/150㎕/웰(well), PC-6은 5.0×103세포수/150㎕/웰이 되도록 96웰-마이크로 플레이트에 파종하고, 24 시간후에 검체를 50㎕/웰 첨가하였다. 그 후, 3 일간 배양하여, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드)의 5mg/㎖ 용액을 20㎕/웰씩 첨가하였다. 4 시간후, 배양액을 제거하고, 디메틸설폭시드를 150㎕/웰 가하고, 흡광도를 540nm에서 측정하였다. 항종양 효과는 약제 첨가군의 세포 증식을 대조군의 50%로 하는 약제 농도를 GI50 값(ng/㎖)로서 나타내었다.
화합물 PC-6(ng/ml) PC-12(ng/ml)
실시예 5 10.6 91.3
실시예 6 8.79 34.7
실시예 7 38.2 237
실시예 8 37.3 210
실시예 13 4.93 38.3
본 발명에서 합성한 화합물은, 표 1로부터 분명한 것같이 항종양 활성을 나타내고, 각종 종양의 치료를 위한 항종양제로서 적용할 수 있다.
본 발명의 항종양제는, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종의 주사제로서, 혹은 경구 투여 등의 각종의 방법에 의해서 투여할 수 있다. 이들의 투여법 중에는 수성 제제에 의한 정맥내 투여, 및 경구 투여가 바람직하다.
수성 제제는, 약리학적으로 허용되는 산과의 산부가물로 하는 것으로 조제할 수 있다.
경구 투여의 경우에는 유리체 그대로도, 염의 형이라도 어느 쪽이라도 좋다.
제제의 조제 방법으로서는, 투여법에 따라서 적당한 제제를 선택하여, 통상 사용하고 있는 각종 제제의 조제법으로써 조제할 수 있다.
본 발명의 항종양 제제의 제형 중 경구 제제로서는, 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 것도 있고, 이들의 보조제 등을 포함하는 일도 있는 용액을 용기에 수납후, 동결 건조 등에 의해서 고형 제제로서 용시(用時) 조제의 제제로서도 좋다. 또한, 1 투여량을 용기에 수납하여도 좋고, 다투여량을 동일의 용기에 수납하여도 좋다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 이들의 제제를 조제할 때, 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명 화합물을 함유하는 항종양제는, 화합물로서 성인 1명 1일당 1회 투여하여, 적당한 간격으로 되풀이하는 것이 바람직하다. 또한, 투여량은 10mg에서 3g의 범위, 바람직하게는 50mg에서 2g의 범위이다.
다음에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
실시예 1
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피리딜-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
4-아세틸-1-(2-피리딜)-5-메틸피라졸 2.26g을 무수에탄올 150㎖에 용해하고, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 2.94g, 및 파라포름알데히드 0.9g을 가하여 6 시간 환류하였다. 또한, 파라포름알데히드 0.40 g을 가하여 24 시간 환류한 후, 에탄올을 약 반량 증류제거하고, 석출물을 여과취득하였다. 석출물을 클로로포름에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올을 가하고 재결정함에 의해 표기 화합물 2.90 g을 수득한다.
융점: 210-213℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H, J=7.3, 4.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.08 (dd, 1H, J=7.8, 7.3Hz), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=4.9Hz).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피리딜-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 1.44 g을 무수에탄올 70 ㎖와 무수테트라히드로푸란 70 ㎖의 혼합 용액에 용해하고, 0℃로 빙냉한 후, 수소화붕소나트륨 500 mg을 가하여, 동온에서 1 시간 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨 50 mg을 가하여 1 시간 교반한 후, 1N 염산/에탄올 용액을 가하여 중화하였다. 용매를 증류제거하고, 수득된 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔사에 무수디옥산 50 ㎖, 무수테트라히드로푸란 50 ㎖, 및 p-톨루엔설폰산·1수화물 830 mg을 가하여, 3 시간 가열환류하였다. 용매를 증류제거 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올을 가하고 재결정함에 의해 표기 화합물 1.31 g을 수득한다.
융점: 214-218℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.18 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.81 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=7.3, 4.9Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.00 (dd, 1H, J=8.3, 7.3Hz), 8.06 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz).
실시예 2
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염 1.29 g을 사용하여, 실시예 1-(2)와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여, 표기 화합물 889 ㎎을 수득한다.
융점: 199-204℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.19 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.82 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.87 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8, 2.0Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=8Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4.9, 2.0Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.00 (t, 1H, J=8.3Hz), 8.04 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz).
실시예 3
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
4-아세틸-5-메틸-1-(4-피리딜)피라졸 0.61 g, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 0.80 g 및 파라포름알데히드 0.42 g을 사용하여, 실시예 1-(1)과 같은 반응을 실시 후, 냉각하여 석출 결정을 여과취득하였다. 석출물을 클로로포름에 용해하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올을 가하고 재결정함에 의해 표기 화합물 149 ㎎을 수득한다.
융점: 202-206℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.70(s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 6H), 4.0-4.1 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.74 (d, 2H, J=6Hz), 8.47 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=6Hz).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 144 mg을 무수에탄올 7 ㎖와 무수테트라히드로푸란 7 ㎖의 혼합 용액에 용해하여, 0℃로 빙냉한 후, 수소화붕소나트륨 50 mg을 가하여, 동온에서 1 시간 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨 5 mg 가하여 1 시간 교반한 후, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 중화하였다. 용매를 증류제거하고, 수득된 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔사에 무수디옥산 7 ㎖, 무수테트라히드로푸란 7 ㎖, 및 p-톨루엔설폰산·1수화물 110 mg을 가하여 가열환류하였다. 2 시간후, 무수디옥산 30 ㎖, 및 p-톨루엔설폰산·1수화물 110 mg을 가하여 또한 3 시간 가열환류하였다. 용매를 증류제거 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올을 가하여 재결정함에 의해 표기 화합물 69 mg을 수득한다.
융점: 201-205℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.20 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J=6Hz), 8.14 (s, 1H) 8.76 (d, 2H, J=6Hz).
실시예 4
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·2염산염
(1) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-프로파논·2염산염
4-아세틸-5-메틸-1-(4-피리딜)피라졸 0.53 g, 1-(3-클로로페닐)피페라진·염산염 0.60 g 및 파라포름알데히드 0.42 g을 사용하여, 실시예 3-(1)과 동일하게 반응시킨 후, 후처리하고 표기 화합물 0.40 g을 수득한다.
융점: 196-199℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (s, 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.5-4.0 (m, 8H), 6.88 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 6.99 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.08 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=8Hz), 7.88 (d, 2H, J=6Hz), 8.52 (s, 1H) 8.87 (d, 2H, J=6Hz).
(2) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·2염산염
(1)에서 수득된 화합물 335 mg을 실시예 3-(2)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 236 mg을 수득한다.
융점: 195-200℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.27 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.84 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=8Hz), 7.06 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=8Hz), 8.01 (d, 1H, J=6Hz), 8.23 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J=6Hz).
실시예 5
3-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-클로로-2-히드라지노피리딘
2,3-디클로로피리딘 7.0 g의 n-부탄올 용액 30 ㎖에, 히드라진·1수화물 7.1 g, 및 무수탄산칼륨 6.54 g을 가한 후, 17.5 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 석출물을 여과취득함에 의해, 표기 화합물 6.07 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (br s, 2H), 6.22 (br s, 1H), 6.65 (dd, 1H, J=7.5Hz), 7.47 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.10 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz).
(2) 4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸
에톡시메틸렌아세틸아세톤 6.58 g의 에탄올 용액에, (1)에서 수득된 화합물 6.05 g을 가하여 실온에서 15분 교반후, 서서히 승온하여 약 70℃에서 불용물이 용해할 때까지 가열 교반하였다. 용해 후, 약 60℃에서 1 시간 가열교반하여, 반응액을 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로써 용출 후, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하여 헥산-에테르의 혼합 용매로부터 재결정하고 표기 화합물 6.46 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.47 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.97 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz).
(3) 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)피페라진
1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠 15.0 g의 톨루엔 용액에, 피페라진 무수물 24.6 g, 디클로로비스(트리-o-트릴포스핀)팔라듐 1.69 g, 및 tert-부톡시나트륨 9.64 g 가하고, 질소기류하, 100℃에서 38 시간 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 불용물을 세라이트 여과에 의해 여과제거하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 물을 가하여, 클로로포름-메탄올(9:1)의 혼합 용매로 추출하여, 포화 식염수로써 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(93:7)의 혼합 용매로써 용출하고, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하고 표기 화합물 5.72 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.8-3.2 (m, 4H), 3.0-3.3 (m, 4H), 6.46 (dt, 1H, J=12, 2Hz), 6.53 (dt, 1H, J=8, 2Hz).
(4) 3-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
(2)에서 수득된 화합물 390 mg, (3)에서 수득된 화합물의 염산염 414 ㎎, 및 파라포름알데히드 1.5 g을 사용하여, 실시예 3-(1)과 동일하게 반응시킨 후, 석출물을 여과취득하여, 표기 화합물 210 mg을 수득한다.
융점: 182-190℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.76 (dm, 1H, J=8Hz), 6.88 (dm, 1H, J=12Hz), 6.93 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8, 4.5Hz), 8.32 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.39 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=4.5, 2Hz), 10.59 (br s, 1H).
(5) 3-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(4)에서 수득된 화합물 200 mg에 에탄올 10 ㎖, 및 테트라히드로푸란 10 ㎖를 가하여, 빙냉하에서 교반하면서, 수소화붕소나트륨 109 mg을 1 시간 걸쳐서 소량씩 가하였다. 반응액에 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 중화한 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 염산염으로 한 후, 테트라히드로푸란 10 ㎖, 디옥산 10 ㎖, 및 p-톨루엔설폰산·1수화물 118 mg을 가하고, 1.5 시간 가열환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(99:1)의 혼합 용매로써 용출하고, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올로 재결정함에 의해 표기 화합물 78 mg을 수득한다.
융점: 198-209℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dd, 1H, J=16, 7Hz), 6.70-6.85 (m, 2H), 6.86 (dm, 1H, J=13Hz), 6.91 (br s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (dm, 1H, J=8Hz), 8.60 (dm, 1H, J=5Hz), 10.64 (br s, 1H).
실시예 6
1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라디닐]-1-프로파논
4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 0.72 g을 무수에탄올 40 ㎖에 용해하고, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 1.38 g, 1 N 염산/에탄올 용액 7 ㎖, 및 파라포름알데히드 0.917 g을 가하여 20 시간 환류하였다. 또한, 파라포름알데히드 0.917 g을 가하여, 50 시간 환류한 후, 실온에서 21 시간 방치하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(50:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해 표기 화합물 0.72 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz), 3.21 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tm, 1H, J=9Hz), 6.37 (dm, 2H, J=9Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.97 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 2Hz).
(2) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 720 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 280 mg을 수득한다.
융점: 209-215℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.16 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.57 (br t, 1H, J=9Hz), 6.73 (br d, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz), 10.82 (br s, 1H).
실시예 7
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 0.70 g, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 0.735 g, 및 파라포름알데히드 1.8 g을 사용하고, 실시예 5-(4)와 동일한 반응을 실시 후, 동일하게 처리함에 의해, 표기 화합물 0.79 g을 수득한다.
융점: 209-215℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.74 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.39 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J=5, 2Hz), 10.29 (br s, 1H).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 700 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 507 mg을 수득한다.
융점: 217-220℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 3.0-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.85-4.1 (m, 4H), 6.14 (dt, 1H, J=16, 7hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.01 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz), 10.41 (br s, 1H).
실시예 8
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 648 mg, 1-(3-클로로페닐)피라졸·염산염 641 mg 및 파라포름 1.65 g을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일하게 반응시킨 후, 처리하여 표기 화합물 439 mg을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 6H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8Hz), 6.99 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=8Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (d, 1H, J=8Hz), 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5Hz).
(2) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 250 ㎎을 실시예 1-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 70 mg을 수득한다.
융점: 95-108℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H), 6.16 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=9Hz), 7.05 (s, 1H) 7.27 (t, 1H, J=8Hz), 7.67 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.01 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8Hz), 8.60 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 9
1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-플루오로-5-니트로벤조니트릴
시안화구리 5.03 g을 밤새 건조시킨 후, 1-플루오로-3-요오드-5-니트로 벤젠 15.0 g 및 디메틸포름아미드 120 ㎖ 가하여, 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후 반응액을 약 4 N의 염산을 함유한 얼음물에 부어, 1 시간 심하게 교반한 후 에테르를 가하고, 또한 1.5 시간 심하게 교반하였다. 수용액의 불용물을 세라이트 여과에 의해 여과제거한 후, 에테르로 반복하여 추출하였다. 에테르층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 헥산-아세트산에틸(50:3)로써 용출하고, 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해 표기 화합물 8.00 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.21 (dt, J=8, 2Hz), 8.36 (m, 1H).
(2) 3-아미노-5-플루오로벤조니트릴
(1)에서 수득된 화합물 14.1 g에 에탄올 850 ㎖, 10% 팔라듐탄소 5.0 g을 가하여, 접촉 수소 첨가을 시행하였다. 환원 종료후 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 헥산-아세트산에틸(4:1)의 혼합 용매로써 용출하고, 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해 표기 화합물 8.49 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (br s, 2H), 6.56 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.65-6.75 (m, 2H).
(3) 1-(3-시아노-5-플루오로페닐)피페라진·염산염
(2)에서 수득된 화합물 8.49 g 및 비스-(2-클로로에틸)아민 11.13 g에 n-부탄올 120 ㎖를 가하여, 63 시간 가열환류하였다. 반응액에 무수탄산칼륨 8.62 g을 가하고, 또한 25 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 석출물을 여과취득하여, 물에 용해하였다. 10% 수산화 나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 소량의 에탄올와 에테르를 가하고, 불용물을 여과취득함에 의해 표기 화합물 3.4 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3, ) δ: 3.02 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 6.75 (d, 1H, J=2Hz), 6.77 (m, 1H), 6.90 (m, 1H).
(4) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-피페라디]-1-프로파논·염산염
1-(3-시아노-5-플루오로페닐)피페라진·염산염 660 mg, 4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 760 mg, 및 파라포름알데히드 2.88 g을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물 486 mg을 수득한다.
융점: 173-185℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.16 (dm, 1H, J=7Hz), 7.26 (dm, 1H, J=12Hz), 7.36 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.39 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz), 10.57 (br s, 1H).
(5) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-시아노-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(4)에서 수득된 화합물 480 mg을 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 285 mng을 수득한다.
융점: 180-192℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 3.00-3.35 (m, 4H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.78 (dm, 1H, J=16Hz), 7.16 (dm, 1H, J=8Hz), 7.24 (dm, 1H, J=12Hz), 7.33 (br s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz), 10.71 (br s, 1H).
실시예 10
1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 4-아세틸-1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-히드라지노피리딘 대신에 5-클로로-2-히드라지노피리딘 573 mg을 사용하여 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물 600 mg을 수득한다.
융점: 130-132℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.47 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 7.87 (d, 1H, J=9Hz), 8.18 (dd, 1H, J=9, 1.5Hz), 8.32 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=1.5Hz).
(2) 1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논·염산염
1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 710 mg, (1)에서 수득한 화합물 714 mg, 및 파라포름알데히드 3.6 g을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물 349 mg을 수득한다.
융점: 179-190℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.84 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.55 (tm, 1H, J=9Hz), 6.74 (d, 2H, J=9Hz), 7.89 (d, 1H, J=9Hz), 8.19 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 8.42 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=3Hz), 10.61 (br s, 1H).
(3) 1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐)-1-트랜스-프로펜·염산염
(2)에서 수득된 화합물 340 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시킨 후, 후처리하여 표기 화합물 260 mg을 수득한다.
융점: 191-200℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.64 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.19 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.80 (d, 1H, J=16Hz), 7.87 (d, 1H, J=9Hz), 8.07 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J=9.3Hz), 8.55 (d, 1H, J=3Hz), 10.65 (br s, 1H).
실시예 11
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
4-아세틸-1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 430 mg, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 804 mg 및 파라포름알데히드 400 mg을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 567 mg을 수득한다.
융점: 200-220℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.83 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.5-3.9 (m, 8H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 2.89 (d, 1H, J=9Hz), 8.20 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 8.43 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2Hz).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(5-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 540 mg을 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 451 mg을 수득한다.
융점: 225-235℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.1-6.3 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=15Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.87 (d, 1H, J=8Hz), 8.09 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H, J=9, 1.5Hz), 8.57 (d, 1H, J=15Hz).
실시예 12
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 2-히드라지노-3-메톡시피리딘
2-클로로-3-메톡시피리딘 9.376 g의 부탄올 용액 50 ㎖에, 16 ㎖의 히드라진·1수화물, 및 무수탄산칼륨 9.03 g을 가한 후, 20 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 물 200 ㎖에 부어, 메탄올-클로로포름(1:9)의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(20:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해 표기 화합물 5.952 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 6.13 (br, 1H), 6.64 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 6.87 (dd, 1H, J=8, 1Hz), 7.77 (dd, 1H, J=5, 1Hz)
(2) 4-아세틸-1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-히드라지노피리딘 대신에 (1)에서 수득된 화합물 5.952 g을 사용하여 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시켜, 후처리하고 표기 화합물 9.827 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (m, 1H).
(3) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
(2)에서 수득된 화합물 0.948 g, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 0.961 g, 및 파라포름알데히드 5.09 g을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하고 표기 화합물 0.647 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz), 3.87 (s, 3H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.36 (dd, 2H, J=10, 2Hz), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J=4, 2Hz).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(3)에서 수득된 화합물 634 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 327 mg을 수득한다.
융점: 197-201℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.24 (br t, 2H, J=12Hz), 3.52 (br d, 2H, J=12Hz), 3.82 (s, 3H), 3.85-4.0 (m, 4H), 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (br t, 1H, J=9Hz), 6.73 (br d, 2H, J=10Hz), 6.76 (d, 1H, J=16Hz), 7.59 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.77 (d, 1H, J=8Hz), 7.89 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=5Hz), 11.06 (br s, 1H).
실시예 13
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
4-아세틸-1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸피라졸 1.136 g, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 1.22 g, 및 파라포름알데히드 4.41 g을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 0.956 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.07 (t, 2H, 7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz), 3.86 (s, 3H), 6.74 (d, 2H, J=1.5Hz), 6.79 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.23 (m, 1H).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라디닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 956 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 253 mg을 수득한다.
융점: ≥199℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.09 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.75 (d, 1H, J=16Hz), 6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.77 (dd, 1H, J=8, 1Hz), 7.91 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J=5, 1Hz), 10.59 (br s, 1H).
실시예 14
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피라디닐)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 4-아세틸-5-메틸-1-(2-피라디닐)피라졸
2-클로로피라진 0.96 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에 히드라진·1수화물 2.1 g을 가하여, 서서히 실온으로 되돌리면서 20 분간 교반한 후, 5 시간 가열환류를 하였다. 실온까지 되돌린 후, 반응액에 클로로포름을 가하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하였다. 수득된 잔사 2.4 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 에톡시메틸렌아세틸아세톤 3.8 g을 소량씩 가하였다. 실온에서 20 분 교반후, 5 시간 가열환류를 하였다. 실온까지 되돌린 후 석출한 결정을 여과취득하여, 에탄올로 재결정하고 표기 화합물 0.93 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.23 (d, 2H, J=1.5Hz).
(2) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피라디닐)-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
(1)에서 수득된 화합물 0.93 g, 1-(3-클로로페닐)페라진·염산염 1.1 g, 및 파라포름알데히드 0.8 g을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 1.5 g을 수득한다.
융점: 209.9-211.1℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 6H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.27 (dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 8.50 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.16 (d, 2H, J=1.5Hz).
(3) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-피라디닐)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(2)에서 수득된 화합물 500 mg을, 실시예 1-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 70 mg을 수득한다.
융점: 196.9-198.7℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 6H), 3.8-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J=16.0, 7.3Hz), 6.83 (d, 2H, J=16.0Hz), 6.87 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.05 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.26 (dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), .8.14 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.14 (d, 2H, J=1.5Hz).
실시예 15
3-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리미디닐)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
3-[4-(2-메틸페닐)피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(4-피리미디닐)-4-피라졸릴]-1-프로파논 200 mg을 사용하여 실시예 1-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 17 mg을 수득한다.
융점: 230-236℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.6-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.27 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.86 (d, 1H, J=16Hz), 7.02 (t, 1H, 7Hz), 7.06 (d, 1H, J=7Hz), 7.19 (t, 1H, J=7Hz), 7.20 9d, 1H, J=7Hz), 7.95 (d, 1H, J=6Hz), 8.22 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J=6Hz), 9.10 (s, 1H).
실시예 16
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-페닐-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-페닐-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
4-아세틸-5-메틸-1-페닐피라졸 0.40 g, 1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 0.54 g 및 파라포름알데히드 0.18 g을 사용하여, 실시예 1-(1)과 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 0.59 g을 수득한다.
융점: 206-209℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.5-7.6 (m, 5H), 8.36 (s, 1H).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-페닐-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 527 mg을 사용하여, 실시예 1-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 1.31 g을 수득한다.
융점: 207-210℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.12 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.78 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.95 (s, 1H).
실시예 17
1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-프로파논
1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 591 mg, 4-아세틸-1-(2-플루오로페닐)-5-메틸피라졸 550 mg, 및 파라포름알데히드 3.0 g을 사용하여, 실시예 6-(1)과 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 398 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66 (m, 4H), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.07 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dm, 2H, J=9Hz), 7.25-7.55 (m, 4H), 8.09 (s, 1H).
(2) 1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 395 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 238 mg을 수득한다.
융점: 157-173℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.53 (dm, 2H, J=12Hz), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 7.30-7.65 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H).
실시예 18
3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 674 mg, 1-(2-플루오로페닐)-4-아세틸-5-메틸피라졸 550 mg, 및 파라포름알데히드 3.0 g을 사용하여, 실시예 6-(1)과 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 536 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66 (m, 4H), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.07 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (m, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.20-7.55 (m, 4H), 8.09 (s, 1H).
(2) 3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 530 mg을 사용하여, 실시예 1-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 274 mg을 수득한다.
융점: 205-213℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.53 (dm, 2H, J=11Hz), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 6.94 (br s, 1H), 7.04 (br s, 2H), 7.30-7.65 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H).
실시예 19
1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논·염산염
1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 385 mg, 4-아세틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸피라졸 500 mg, 및 파라포름알데히드 2.0 g을 사용하여, 실시예 5-(4)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 180 mg을 수득한다.
융점: 199-203℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.55 (tm, 1H, J=9Hz), 6.74 (dm, 2H, J=9Hz), 8.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H).
(2) 1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득한 화합물 175 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 40 mg을 수득한다.
융점: 187-192℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.54 (dm, 2H, J=11Hz), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 7.98 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H).
실시예 20
1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논·염산염
1-(3,5-디클로로페닐)피페라진·염산염 440 mg, 4-아세틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸피라졸 500 mg, 및 파라포름알데히드 2.0 g을 사용하고, 실시예 5-(4)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 584 mg을 수득한다.
융점: 198-207℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.94 (br s, 1H), 7.07 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.03 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H).
(2) 1-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 300 mg을 사용하여, 실시예 5-(5)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 248 mg을 수득한다.
융점: 215-221℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 4H), 3.53 (br d, 2H, J=11Hz), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.04 (d, 2H, J=1.5Hz), 7.97 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 10.64 (br s, 1H).
실시예 21
3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-티아졸릴)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 4-아세틸-1-(2-티아졸릴)-5-메틸피라졸
에톡시메틸렌아세틸아세톤 3.5 g, 2-히드라지노티아졸 2.6 g을 사용하여, 실시예 5-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 3.0 g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.51 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 2H).
(2) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-티아졸릴)-4-피라졸릴]-1-프로파논·염산염
(1)에서 수득된 화합물 2.0 g, 1-(3-클로로페닐)피페라진, 염산염 2.3 g, 및 파라포름알데히드 6.0 g을 사용하여, 실시예 6-(1)과 동일한 반응을 행하고, 후처리후, 1 N 염산/에탄올로 염산염으로 한 후, 에탄올로부터 재결정하여 표기 화합물 566 mg을 수득한다.
융점: 193.5-195.0℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.98 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.08 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=3.5Hz), 8.25 (d, 1H, J=3.5Hz).
(3) 3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-티아졸릴)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(2)에서 수득된 화합물 346 mg을 무수에탄올 10 ㎖과 무수테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합 용액에 용해하여, -10℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 280 mg을 가하여, 동온에서 2 시간 교반하였다. 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 중화한 후, 용매를 증류제거하고, 수득된 잔사에 디옥산 10 ㎖, 테트라히드로푸란 10 ㎖, 및 p-톨루엔설폰산·1수화물 300 ㎎을 가하여, 1 시간 가열환류하였다.
용매를 증류제거 후, 클로로포름을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(10:1)의 혼합 용매로 전개하여, 목적물을 포함하는 분획분을 농축하였다. 잔사에, 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축 후, 에탄올을 가하여 재결정함에 의해 표기 화합물 300 mg을 수득한다.
융점: 180.2-182.3℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.32 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.82 (d, 1H, J=16Hz), 6.85 (d, 2H, J=8Hz), 6.95 (d, 2H, J=8Hz), 7.03 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J=8Hz), 7.74 (d, 1H, J=3Hz), 8.27 (d, 1H, J=3Hz).
실시예 22
1-[1-(2-아미디노)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 4-아세틸-1-(2-아미디노)-5-메틸피라졸
에톡시메틸렌아세틸아세톤 4.2 g, 아미노구아니딘·1염산염 3.0 g을 사용하여, 실시예 5-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 0.302 g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 7.75 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H).
(2) 1-[1-(2-아미디노)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논·염산염
(1)에서 수득된 화합물 595 mg, 1-(3-클로로페닐)피페라진·염산염 834 mg, 및 파라포름알데히드 0.8 g을 사용하여, 실시예 21-(2)와 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 1.1 g을 수득한다.
융점: 154.2-155.8℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.36 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.06 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H).
(3) 1-[1-(2-아미디노)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(2)에서 수득된 화합물 718 mg을 실시예 21-(3)과 동일한 반응을 행하고, 후처리하여 표기 화합물 15 ㎎을 수득한다.
융점: 142.3-144.2℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J=16.0, 7.3Hz), 6.83 (d, 1H, J=16.0Hz), 6.87 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=7.8Hz), 8.07 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H).
실시예 23
1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논
1-(2,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 500 mg, 4-아세틸-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸피라졸 505 mg 및 파라포름알데히드 1.92 g을 사용하여, 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜 후처리하여 표기 화합물 355 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 2.91 (t, 2H, J=7Hz), 3.09 (t, 2H, J=7Hz), 3.13 (m, 4H), 6.50-6.70 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8, 5Hz), 7.98 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz).
(2) 1-[1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득된 화합물 350 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 102 mg을 수득한다.
융점: 182-202℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.16 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.20 (ddd, 1H, J=14, 9, 5Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8, 4Hz), 8.00 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.60 (dd, 1H, J=4, 1.5Hz), 10.60 (brs, 1H).
실시예 24
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염 및 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
(1) 2-플루오로-3-요오드피리딘
디이소프로필아민 10 ㎖의 무수테트라히드로푸란 용액 76 ㎖에, -78℃에서 n-부틸리튬 48.6 ㎖(1.57M 헥산 용액)를 가하고, 동 온도에서 30분 교반한다. 반응액에 2-플루오로피리미딘 7.4 g의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)을 가하여, -78℃로 30 분 교반한 후에, 요오드 19.4 g의 테트라히드로푸란 용액(30 ㎖)을 가하여, -78℃로 30 분 교반한 후, 0℃로 승온하여, 24 시간 교반한다. 반응액을 8% 아황산나트륨 수용액(300 ㎖)에 부어, 에테르로 추출한다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 건조, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 아세트산에틸-헥산(1:9)의 혼합 용매로 전개한다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해, 표기 화합물 14.3 g을 담황색 고체로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.96 (dt, 1H, J=2.5Hz), 8.00-8.20 (m, 2H).
(2) 4-아세틸-1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸피라졸
(1)에서 수득한 화합물 6.27 g의 부탄올 용액 30 ㎖에, 히드라진·1수화물 4.4 ㎖ 및 탄산칼륨 4.15 g을 가한 후, 8 시간 가열환류한다. 실온에서 12 시간 방치한 후, 석출한 결정을 여과취득하여, 감압하에서 건조함에 의해 수득한 결정 3.08 g을 에톡시메틸렌아세틸아세톤 2.42 g의 에탄올 용액 20 ㎖에 가하여, 실온에서 30 분간 교반한 후, 60℃에서 또한 2 시간 교반한다. 냉각 후, 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 아세트산에틸-헥산(1:1)의 혼합 용매로 전개한다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해, 표기 화합물 3.67 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.07 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 8.60 (dd, 1H, J=1, 5Hz).
(3) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
(2)에서 수득한 화합물 500 mg, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 725 mg 및 파라포름알데히드 665 mg을 사용하여, 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 498 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) d: 2.49 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.09 (t, 2H, J=7Hz), 3.21 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 9Hz), 7.22 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.11 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염 및 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
(3)에서 수득된 화합물 498 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 저극성 화합물로서 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염 78 mg을 수득하고, 고극성 화합물로서 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염 127 mg을 수득한다.
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-요오드-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
융점: 212-216℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.17 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (t, 1H, J=9Hz), 6.72 (d, 2H, J=9Hz), 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 7.38 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 7.96 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 8.61 (dd, 1H, J=4, 1Hz), 10.65 (br, 1H).
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
융점: 182-185℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.65 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.19 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (t, 1H, J=9Hz), 6.72 (d, 2H, J=9Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 7.39 (dd, 1H, J=5, 7Hz), 7.83 (d, 1H, J=8Hz), 8.00 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H, J=1, 5Hz), 11.04 (br, 1H).
실시예 25
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-히드록시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
(1) 2-클로로-3-(4-메톡시벤질옥시)피리딘
2-클로로-3-피리디놀 1.3 g, p-메톡시벤질클로리드 1.88 g 및 탄산칼륨 1.4 g을 DMF 10㎖에 가한 후, 60℃에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정한다. 건조 후, 용매를 증류제거하여 수득된 잔사를, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 아세트산에틸-헥산(1:4)의 혼합 용매로 전개한다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해, 표기 화합물 2.18 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.92 (brd, 2H, J=8Hz), 7.15 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.23 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7.37 (brd, 2H, J=8Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2, 5Hz).
(2) 2-히드라지노-3-(4-메톡시벤질옥시)피리딘
2-클로로-3-메톡시피리딘 대신에 (1)에서 수득된 화합물 2.15 g을 사용하여, 실시예 12-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 359 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.83 (s, 3H), 3.8-4.0 (br, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 6.92 (D, 2H, J=8Hz), 6.93 (d, 1H, J=8Hz), 7.32 (d, 2H, J=8Hz), 7.79 (d, 1H, J=5Hz).
(3) 4-아세틸-1-{3-(4-메톡시벤질옥시)-2-피리딜}-5-메틸피라졸
3-클로로-2-히드라지노피리딘 대신에 (2)에서 수득된 화합물 359 mg을 사용하여, 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 431 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.85 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.46 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 8.07 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, j=1, 5Hz).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[3-(4-메톡시벤질옥시)-2-피리딜]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로파논
(3)에서 수득된 화합물 430 mg, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 288 mg, 및 파라포름알데히드 388 mg을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 224 ㎎을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) d: 2.42 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J=5Hz), 2.88 (t, 2H, J=7Hz), 3.06 (t, 2H, J=7Hz), 3.20 (t, 4H, J=5Hz), 3.79 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.24 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 11Hz), 6.85 (d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz), 7.39 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.47 (dd, 1H, J=1, 8Hz), 8.11 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, J=1, 5Hz).
(5) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-히드록시-2-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜 염산염
(4)에서 수득된 화합물 224 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 38 mg을 수득한다.
융점: 162-164℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (t, 1H, J=9Hz), 6.72 (d, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4, 8Hz), 7.54 (d, 1H, J=8Hz), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=4Hz), 11.04 (br, 1H).
실시예 26
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(3-메틸티오-2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 2-플루오로-3-메틸티오피리딘
디이소프로필아민 7.7 g의 무수테트라히드로푸란 용액 140 ㎖에, -78℃에서 n-부틸리튬 50 ㎖(1.6 M 헥산 용액)를 가하고, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 반응액에 2-플루오로피리딘 7.4 g의 테트라히드로푸란 용액 10 ㎖를 가하여, 동 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 반응액에 디메틸디설피드 8.61 g의 테트라히드로푸란 용액을 가하여, 동 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 물(약 200 ㎖)에 붓고, 수성층을 아세트산에틸로 2 회 추출하여, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 아세트산에틸-헥산(1:19)의 혼합 용매로 전개하였다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해, 표기 화합물 6.11 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (s, 3H), 7.16 (ddd, 1H, J=8, 5, 2Hz), 7.62 (ddd, 1H, J=9, 8, 2Hz), 7.98 (dm, 1H, J=5Hz).
(2) 2-히드라지노-3-메틸티오피리딘
2-클로로-3-메톡시피리딘 대신에 (1)에서 수득된 화합물 6.1 g을 사용하여, 실시예 12-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 6.35 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.00 (brs, 2H), 6.54 (brs, 1H), 6.66 (dd, 1H, J=7, 5Hz), 7.54 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.11 (dm, 1H, J=5Hz).
(3) 4-아세틸-1-(3-메틸티오-2-피리딜)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-히드라지노피리딘 대신에 (2)에서 수득된 화합물 6.35 g을 사용하여, 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 9.78 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H, J=8, 4.5Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.07 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=4.5, 1.5Hz).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(3-메틸티오-2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-프로파논
(3)에서 수득된 화합물 1.0 g, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 946 mg 및 파라포름알데히드 4.8 g을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 759 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.88 (t, 2H, J=9Hz), 3.07 (t, 2H, J=7Hz), 3.21 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.36 (dd, 2H, J=11, 2Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.11 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz).
(5) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(3-메틸티오-2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(4)에서 수득된 화합물 759 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 540 mg을 수득한다.
융점: 198-212℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.57 (tm, 1H, J=9Hz), 6.73 (dm, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 7.57 (dd, 1H, J=8, 4.5Hz), 7.96 (s, 1H), 7.90-8.05 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H, J=4.5, 1.5Hz), 10.62 (brs, 1H).
실시예 27
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(3-메틸설포닐-2-피리딜)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 26-(5)에서 수득된 화합물 385 mg의 함수 메탄올 용액(물 10 ㎖, 메탄올 20 ㎖)에 과요오드산나트륨 405 mg을 가한 후, 실온에서 65 시간 교반한다. 반응액에 클로로포름을 가한 후, 물로 세정한다. 수성층을 클로로포름-메탄올 (9:1)로 3 회 추출한 후, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(13:1) 혼합 용매로 전개한다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축하여, 잔사에 1 N 염산/에탄올 용액을 가하여 농축한 후, 아세트산에틸-에탄올로부터 재결정함에 의해 표기 화합물 154 mg을 수득한다.
융점: 139-144℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.57 (dm, 2H, J=7Hz), 6.34 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.77 (dd, 2H, J=11, 2Hz), 6.92 (d, 1H, J=16Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.20 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.68 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz), 12.57 (brs, 1H).
실시예 28
1-[1-(3-클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-클로로-4-요오드피리딘
디이소프로필아민 10 ㎖의 무수테트라히드로푸란 용액 76 ㎖에, -78℃에서 n-부틸리튬 48.6 ㎖(1.57M 헥산 용액)를 가하여, 동 온도에서 30 분 교반하였다. 반응액에 3-클로로피리딘 8.66 g의 테트라히드로푸란 용액 10 ㎖를 가하고, -78℃에서 30 분 교반한 후에, 요오드 19.4 g의 테트라히드로푸란 용액 30 ㎖를 가하여, -78℃에서 30 분 교반한 후, 0℃로 승온하고, 2.5 시간 교반한다. 반응액을 8% 아황산나트륨 수용액(300 ㎖)에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 건조, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣고, 아세트산에틸-헥산(1:9)의 혼합 용매로 전개한다. 목적물을 포함하는 분획분을 농축함에 의해, 표기 화합물 4.54 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:7.80 (d, 1H, J=5Hz), 8.07 (d, 1H, J=5Hz), 8.56 (s, 1H).
(2) 4-아세틸-1-(3-요오드-4-피리딜)-5-메틸피라졸
(1)에서 수득된 화합물 4.54 g의 부탄올 용액 20 ㎖에, 히드라진·1수화물 2.93 ㎖, 및 탄산칼륨 2.78 g을 가한 후, 9 시간 가열환류한다. 냉각 후, 반응액을 물 100 ㎖에 붓고, 클로로포름으로 4회 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후에, 건조하고, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2%-5% 메탄올-클로로포름으로 전개)를 사용하여 정제함에 의해 수득된 무색 고체 1.58 g을 에톡시메틸렌아세틸아세톤 2.07 g, 13.2 ㎖의 에탄올 용액 10 ㎖에 가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 60℃에서 또한 2 시간 교반한다. 냉각 후, 용매를 증류제거한 후, 잔사를 에테르헥산으로부터 결정화시키는 것에 의해, 표기 화합물 1.93 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ:2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.37 (d, 1H, J=5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=5Hz), 8.84 (s, 1H).
(3) 1-[1-(3-클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논
(2)에서 수득된 화합물 783 mg, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 500 mg 및 파라포름알데히드 665 ㎎을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 759 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (s, 3H), 2.67 (t, 4H, J=5Hz), 2.90 (t, 2H, J=7Hz), 3.09 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 9Hz), 7.37 (d, 1H, J=5Hz), 8.13 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=7Hz), 8.84 (s, 1H).
(4) 1-[1-(3-클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(3)에서 수득된 화합물 358 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 192 ㎎을 수득한다.
융점: 120-124℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 6.18 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.57 (t, 1H, J=9Hz), 6.73 (d, 2H, J=9Hz), 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 7.66 (d, 1H, J=5Hz), 8.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=5Hz), 8.93 (s, 1H), 11.19 (br, 1H).
실시예 29
1-[1-(3,5-디클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3,5-디클로로-4-히드라지노피리딘
2-클로로-3-메톡시피리딘 대신에 3,4,5-트리클로로피리딘 5.0 g을 사용하고, 실시예 12-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 2.85 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (brs, 2H), 6.09 (brs, 1H), 8.23 (s, 2H).
(2) 4-아세틸-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-히드라지노피리딘 대신에 (1)에서 수득된 화합물 2.85 g을 사용하고, 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 1.21 g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
(3) 1-[1-(3,5-디클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-프로파논·염산염
(2)에서 수득된 화합물 540 mg, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 468 ㎎ 및 파라포름알데히드 2.4 g을 사용하여, 실시예 3-(1)과 동일하게 반응시킨 후, 석출물을 여과취득하여, 표기 화합물 247 mg을 수득한다.
융점: 183-187℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.75 (dm, 2H, J=10Hz), 8.51 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.58 (brs, 1H).
(4) 1-[1-(3,5-디클로로-4-피리딜)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
(3)에서 수득된 화합물 235 mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 80 mg을 수득한다.
융점: 195-207℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.18 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.79 (brd, 1H, J=16Hz), 8.12 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 10.56 (brs, 1H).
실시예 30
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-메틸페닐)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-메틸페닐)-4-피라졸릴]-1-프로파논
4-아세틸-5-메틸-1-(2-메틸페닐)피라졸 712 ㎎, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 500 mg 및 파라포름알데히드 665 mg을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시켜, 후처리하여 표기 화합물 447 mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz), 6.25 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.37 (dd, 2H, J=2, 10Hz), 7.20 (d, 1H, J=7Hz), 7.33 (t, 1H, J=7Hz), 7.36 (d, 1H, J=7Hz), 7.41 (t, 1H, J=7Hz), 8.06 (s, 1H).
(2) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[5-메틸-1-(2-메틸페닐)-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1)에서 수득한 화합물 440mg을 사용하여 실시예 5-(5)와 동일하게 반응시켜 후처리하여 표제 화합물 352mg을 수득한다.
융점: 112 내지 116℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.85-4.00 (m, 4H), 6.12 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.72 (dd, 2H, J=2, 11Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 7.27 (d, 1H, J=8Hz), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 11.30 (br, 1H).
실시예 31
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 2-요오도-3-메톡시피라진
디이소프로필아민 1.3g의 무수 테트라하이드로푸란 용액 20ml에 -78℃에서 n -부틸리튬 4.8m1(2.5M 헥산 용액)을 가하여 동일 온도에서 20분 동안 교반한다. 반응액에 2-메톡시피라진 1.1g의 테트라하이드로푸란 용액 10m1을 가하여 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 요오드 4.0g의 테트라하이드로푸란 용액 10ml를 가하고 서서히 실온까지 승온시키면서 4시간 동안 교반한다. 아세트산에틸을 가하여 반응액을 희석한 다음, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨 건조후에 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름으로 전개한다. 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 0.49g을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (s, 3H, s), 7.94 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.99 (d, 1H, J=2.5Hz).
(2) 2-하이드라지노-3-메톡시피라진
(l)에서 얻어진 화합물 0.49g의 테트라하이드로푸란 용액 10ml에 하이드라진·1수화물 0.5g을 가하여 3일 동안 가열 환류를 한다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 다음, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨 건조후에 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물 0.3g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.8-3.6 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.20 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.63 (D, 1H, J=3.4Hz).
(3) 4-아세틸-1-(3-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-하이드라지노피리딘 대신에 (2)에서 얻어진 화합물 300mg을 사용하여 실시예5-(2)와 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 350mg을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.9Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.9Hz).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로판온
(3)에서 수득한 화합물 350mg, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 350mg 및 파라포름알데히드 1.2g을 사용하여 실시예6-(1)과 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 340mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.52 (s, 3H), 2.65 (t, 4H, J=5.3Hz), 2.88 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.08 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.21 (t, 4H, J=5.3Hz), 4.04 (s, 3H), 6.25 (tt, 1H, J=10.7, 2.5Hz), 6.36 (dd, 1H, J=10.7, 2.5Hz), 8.13 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2.5Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.5Hz).
(5) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(3-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(4)에서 수득한 화합물 340mg을 사용하여 실시예5-(5)와 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 250mg을 수득한다.
융점: 198-205℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.22 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.15 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.45 (d, 1H, J=3.0Hz).
실시예 32
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(6-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(1) 2-하이드라지노-6-메톡시피라진
메탄올(20ml)에 t-부톡시나트륨 3.3g을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 2,6-디클로로피리미딘 5.0g을 가하여 서서히 실온에서 되돌리면서 18시간 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 다음, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨 건조후에 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔사를 에탄올 20m1에 용해하여 하이드라진·1수화물 15g의 에탄올 용액 20ml에 가한 다음, 탄산칼륨 5.0g을 가하여 24시간 동안 가열 환류한다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산으로부터 재결정함으로써 표제 화합물 1.8g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.8-3.6 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.20 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
(2) 4-아세틸-1-(6-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸피라졸
3-클로로-2-하이드라지노피리딘 대신에 (1)에서 수득한 화합물 1.5g을 사용하여 실시예 5-(2)와 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 2.3g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.51 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
(3) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(6-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-프로판온
(2)에서 수득한 화합물 2.3g, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 염산염 2.4g, 및 파라포름알데히드 10g을 사용하여 실시예 6-(1)과 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 1.3g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.7-2.9 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.18 (tt, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 6.35 (dd, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
(4) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(6-메톡시-2-피라지닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜·염산염
(3)에서 수득한 화합물 1.3g을 사용하여 실시예5-(5)와 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 650mg을 수득한다.
융점: 220-227℃(분해).
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.6-2.7 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 6.09 (dt, 1H, J=16.1, 7.3Hz), 6.26 (tt, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 6.3-6.5 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 33
1-〔1-(2-벤질옥시-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜
(1) 4-아세틸-1-(2-벤질옥시-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸피라졸
2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 5.0g, 벤질알콜 3.8ml 및 3급-부탄올 75ml로 이루어지는 혼합물에 3급-부톡시나트륨 3.5g을 가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물에 주입하고 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 에탄올 40ml 및 물 0.57ml를 가한 다음, 하이드라진·1수화물 3.8g 및 탄산칼륨 6.35g을 가하여 2시간 동안 가열 환류한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 농축하여 잔사에 클로로포름을 가하고 물로 세정한다. 수층을 클로로포름-메탄올(9:1)로 3회 추출한 다음, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔사에 에톡시메틸렌아세틸아세톤 4.8g 및 에탄올 75ml를 가하여 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 서서히 승온시켜 약 70℃에서 불용물이 용해될 때까지 가열 교반한 다음, 약 60℃에서 1시간 동안 가열 교반한다. 실온까지 냉각한 다음, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산-아세트산에틸(2:1)의 혼합용매로 전개하고 저극성의 화합물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 2.31g을 수득한다. 고극성의 화합물을 함유하는 분획으로부터 주생성물인 4-아세틸-1-(4-벤질옥시-6-메틸-2-피리미디닐)-5-메틸피라졸 4.99g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.01 (s, 1H).
(2) 1-[1-(2-벤질옥시-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-l-프로판온
(1)에서 수득한 화합물 3.1g, 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진·염산염 2.26g 및 파라포름알데히드 12.2g을 사용하여 실시예6-(1)과 동일하게 반응시키고 후처리하여 표제 화합물 1.12g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.55 (s, 3H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.86 (t, 2H, J=7Hz), 3.01 (s, 3H), 3.05 (t, 2H, J=7Hz), 3.15-3.25 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.35 (dm, 2H, J=10Hz), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.05 (s, 1H).
(3) 1-[1-(2-벤질옥시-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜
(2)에서 수득한 화합물 1.1g을 사용하여 실시예1-(2)와 동일하게 반응시킨 다음, 반응액을 농축한다. 잔사에 클로로포름을 가하고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(99:1)의 혼합용매로 전개한다. 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 476mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.51 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 6H), 5.45 (s, 2H), 6.09 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dd, 2H, J=11, 2Hz), 6.39 (d, 1H, J=16Hz), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.81 (s, 1H).
실시예 34
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-(2-하이드록시-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 33-(3)에서 수득한 화합물 475mg에 트리플루오로아세트산 3ml 및 티오아니솔 0.12ml를 가하고 50℃에서 2.5시간 동안 가열 교반한다. 반응액을 농축한 다음, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(89:1)의 혼합용매로 전개한다. 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 193mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl6) δ : 2.45 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.20 (dm, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 6.10 (dt, 1H, H=16, 7Hz), 6.25 (tm, 1H, J=9Hz), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.40 (d, 1H, J=16Hz), 7.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
실시예 35
l-[1-(2-클로로-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-l-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜
실시예 34에서 수득한 화합물 250mg에 옥시염화인 5ml를 가하고 60℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액을 농축한 다음, 잔사에 물을 가한다. 얻어진 혼합물을 탄산수소나트륨을 가하여 중화한 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름으로 전개한다. 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 180mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.56 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 6H), 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.35-6.45 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
실시예 36
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 35에서 수득한 화합물 155mg의 테트라하이드로푸란 용액 15ml에 파라메톡시벤질아민 240mg 및 탄산칼륨(50mg, 0.362mmol)을 가한 다음, 60시간 동안 가열 환류한다. 반응액에 클로로포름을 가한 다음, 포화 식염수로 세정하여 유기층을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 세정한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(99:1)의 혼합용매로 전개한다. 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 183mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.39 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 7H), 3.18 (d, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.39 (br, 1H), 6.05 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.30-6.40 (m, 3H), 6.87 (d, 2H, J=9Hz), 7.07 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.78 (s, 1H).
실시예 37
1-[1-(2-아미노-6-메틸-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 36에서 수득한 화합물 212mg에 트리플루오로아세트산 5m1 및 아니솔 50μ1를 가한 다음, 4시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축한 다음, 잔사에 클로로포름을 가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(66:1)의 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축한다. 잔사에 1N 염산/에탄올 2m1를 가하여 농축한 다음, 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물 134mg을 수득한다.
융점: 210­217℃(분해).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.30 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 6.20 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.80 (d, 1H, J=16Hz), 6.92 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.74 (br, 1H).
실시예 38
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-(2-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸카복실산에틸
2,4-디클로로피리미딘 25g, 벤질알콜 20g 및 3급-부탄올 300ml로 이루어지는 혼합물에 tert­부톡시나트륨 24.5g을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음물에 주입하고 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 에탄올 200m1를 가한 다음, 하이드라진·1수화물 40g 및 탄산칼륨 25g을 가하여 24시간 동안 가열 환류한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 농축하여 잔사에 클로로포름을 가하고 물로 세정한다. 수층을 클로로포름­메탄올(9:1)로 3회 추출한 다음, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 얻어진 잔사에 에탄올 200ml를 가한 다음, 에톡시메틸렌아세토아세트산에틸에스테르 48.5g을 함유하는 에탄올 용액 100ml를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5시간 동안 가열 환류한다. 실온까지 냉각한 다음, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하고 헥산-아세트산에틸 (2:1)의 혼합 용매로 전개하고 저극성의 화합물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 9.4g을 얻는다. 고극성의 화합물을 함유하는 분획으로부터 주생성물인 1-(4­벤질옥시­2­피리미디닐)-4­에톡시카보닐­5­메틸피라졸 40.5g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (t, 3H, J=7Hz), 3.04 (s, 3H), 4.33 (q, 2H, J=7H
z), 5.48 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J=5Hz), 8.04 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=5Hz).
(2) 1-(2­하이드록시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸카복실산에틸
(1)에서 수득한 화합물 6.18g, 티오아니솔 4.3ml 및 트리플루오로아세트산 60ml로 이루어지는 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산을 증류 제거한다. 잔사에 에테르 l00ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 4.27g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (t, 3H, J=7Hz), 3.10 (s, 3H), 4.34 (q, 2H, J=7Hz), 7.20 (d, 1H, J=7Hz), 7.77 (d, 1H, J=7Hz), 8.06 (s, 1H).
(3) 1-(2-클로로-4­피리미디닐)-5­메틸-4­피라졸카복실산에틸
(2)에서 수득한 화합물 4.27g에 옥시염화인 30ml를 가하고 4.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각한 다음, 얼음물 속에 천천히 주입한다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 불용물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 4.29g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (t, 3H, J=7Hz), 3.09 (s, 3H), 4.35 (q, 2H, J=7Hz), 7.93 (d, 1H, J=5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=5Hz).
(4) 1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸카복실산에틸
(3)에서 수득한 화합물 2.21g, 4-메톡시벤질아민 2.2ml, 탄산칼륨 1.15g 및 테트라하이드로푸란 50ml로 이루어지는 혼합물을 14시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후에 물 l00ml를 가하여 2시간 동안 교반한다. 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 3.01g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37 (t, 3H, J=7Hz), 2.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.32 (q, 2H, J=7Hz), 4.59 (d, 2H, J=6Hz), 5.55 (br, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 8.01 (s, 1H), 8.37 (brd, 1H, J=5Hz).
(5) 1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸카브알데히드
질소 분위기 하에서 (4)에서 수득한 화합물 2.99g을 함유하는 염화메틸렌 용액 80ml를 -78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 32ml를 30분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 타르타르산칼륨 수용액을 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산 50ml 및 활성 이산화망간 6.37g을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 불용물을 세라이트 여과로 제거한 다음, 여액을 농축한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 아세트산에틸-클로로포름(1:9)의 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 1.87g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.10 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=6Hz), 5.79 (br, 1H), 6.89 (d, 2H, J=8Hz), 7.21 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 8.05 (s, 1H), 8.36 (brd, 1H, J=5Hz), 9.99 (s, 1H).
(6) (E)-3-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-2-프로펜산에틸
(5)에서 수득한 화합물 1.62g, (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 2.09g 및 톨루엔 50ml로 이루어지는 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 1.78g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (t, 3H, J=7Hz), 2.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.25 (q, 2H, J=7Hz), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.55 (br, 1H), 6.25 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=6Hz), 7.27 (d, 2H,J=8Hz), 7.58 (d, 1H, J=16Hz), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=6Hz).
(7) (E)-3-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-2-프로펜알
질소 분위기 하에서 (6)에서 수득한 화합물 1.25g을 함유하는 염화메틸렌 용액 32ml를 ­78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 12.7ml를 30분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 타르타르산칼륨 수용액을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산 50ml 및 활성 이산화망간 2.76g을 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 불용물을 세라이트 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축한다. 잔사에 에테르를 가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 799mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=6Hz), 5.53 (br, 1H), 6.54 (dd, 1H, J=8Hz, 16Hz), 6.89 (d, 2H, J=8Hz), 7.21 (d, 1H, J=5Hz), 7.28 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (d, 1H, J=16Hz), 7.91 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J=5Hz), 9.64 (d, 1H, J=8Hz).
(8) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(7)에서 수득한 화합물 350mg, 1-(3,5­디플루오로페닐)피페라진 염산염 280mg 및 에탄올 20ml로 이루어지는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응액에 아세트산 0.45ml 및 수소화 시아노붕소나트륨 200mg을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 수소화 시아노붕소나트륨 200mg을 추가한 다음, 실온에서 다시 48시간 동안 교반한다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액을 가한 다음, 클로로포름-메탄올(9:1) 혼합용매로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(29:1)혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 370mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=5.4Hz), 5.4-5.6 (m, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (dt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (d, 1H, J=16Hz), 6.3-6.4 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 39
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3­[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 38에서 수득한 화합물 370mg, 트리플루오로아세트산 10ml 및 아니솔 0.23ml로 이루어지는 혼합물을 실시예37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 200mg을 수득한다.
융점: 206­209℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.73 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.20 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 7.00 (d, 1H, J=5Hz), 8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 40
3-[4-[3-플루오로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-브로모-3-플루오로-5-(4-메톡시벤질옥시) 벤젠
p-메톡시벤질알콜 2.2ml 및 N-메틸피롤리돈 50m1로 이루어지는 혼합물에 수소화나트륨 840mg(60% 오일성)을 가하여 질소 분위기 하에서 실온에서 45분 동안 교반한다. 반응액에 1-브로모­3,5-디플루오로벤젠 2ml를 가하고 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음­묽은 염산(50ml)에 주입하고 에테르­헥산(1:l)로 3회 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산-아세트산에틸(19:1) 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 4.88g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.82 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.62 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.85 (dt, 1H, J=8Hz).
(2) 1-[3-플루오로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]피페라진
(1)에서 수득한 화합물 4.88g, 피페라진 5.4g, PdCl2[(o­톨릴)3P]2316mg, 나트륨 3급­부톡사이드 2.1g 및 톨루엔 80ml로 이루어지는 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 17시간 동안 가열 교반한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 세라이트 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(19:1) 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 2.30g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.19 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.23 (dt, 1H, J=12, 2Hz), 6.28 (d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.34 (d, 2H, J=9Hz).
(3) 3-[4-[3-플루오로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 38-(7)에서 수득된 화합물 350mg 및 1-[3-플루오로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]피페라진 380mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 580mg을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 4.93 (s, 2H), 5.3-5.4 (m, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.19 (dt, 1H, J=11, 2Hz), 6.24 (dt, 1H, J=11, 2Hz), 6.28 (d, 1H, J=2Hz), 6.36 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 6.91 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.33 (d, 2H, J=8Hz), 7.79 (1H, s), 8.31 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 41
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 40-(3)에서 수득한 화합물 580mg, 트리플루오로아세트산 15m1 및 아니솔 0.24ml로 이루어지는 혼합물을 실시예37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 270mg을 수득한다.
융점: 171-179℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.74 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.06 (d, 1H, J=10Hz), 6.19 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=16Hz), 7.23 (d, 1H, J=5Hz), 8.22 (1H, s), 8.36 (d, 1H, J=5Hz), 9.7-9.9 (m, 1H), 10.9-11.0 (m, 1H).
실시예 42
3-[4-[3-클로로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-브로모-3-클로로-5-(4-메톡시벤질옥시)벤젠
p-메톡시벤질알콜 5.8ml 및 N-메틸피롤리돈 90ml로 이루어지는 혼합물에 수소화나트륨 2.13g(60% 오일성)을 가하여 질소 분위기 하에서 실온에서 45분 동안 교반한다. 반응액에 1-브로모­3-클로로­5­플루오로벤젠 9.3g을 가하여 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 얼음­묽은 염산 50ml에 주입하고 에테르­ 헥산(1:1)으로 3회 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산-아세트산에틸(19:1) 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 13.2g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.82 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.90 (t, 1H, J=2Hz), 6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (t, 1H, J=2Hz), 7.11 (t, 1H, J=2Hz), 7.32 (d, 2H, J=8Hz).
(2) 1-[3-클로로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]피페라진
(1)에서 수득한 화합물 13.2g, 피페라진 13.9g, PdCl2〔(0­톨릴)3P]2810mg, 나트륨 tert­부톡사이드 5.4g 및 톨루엔 200ml로 이루어지는 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃로 14시간 동안 가열 교반한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 세라이트 여과한다. 여액을 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(19:1) 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 6.01g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.38 (t, 1H, J=2Hz), 6.47 (t, 1H, J=2Hz), 6.52 (t, 1H, J=2Hz), 6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.34 (d, 2H, J=8Hz).
(3) 3-[4-[3-클로로-5-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 38-(7)에서 수득한 화합물 350mg 및 1-[3-클로로­5­(4­메톡시벤질옥시)페닐]피페라진 400mg을 사용하여 실시예38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후 처리하여 표제 화합물 628mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.55-2.65 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 4.93 (s, 2H), 5.50 (br, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.37 (d, 1H, J=16Hz), 6.38 (t, 1H, J=2Hz), 6.47 (t, 1H, J=2Hz), 6.52 (t, 1H, J=2Hz), 6.88 (d, 2H, J=9Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz), 7.17 (d, 1H, J=5Hz), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.33 (d, 2H, J=9Hz), 7.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 43
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-클로로-5­하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예42-(3)에서 수득한 화합물 625mg, 트리플루오로아세트산 7ml 및 아니솔 0.225ml로 이루어지는 혼합물을 실시예37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 166mg을 수득한다.
융점: 218­231℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.74 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.90-3.95 (m,2H), 6.22 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.32 (d, 2H, J=2Hz), 6.50 (t, 1H, J=2Hz), 6.82 (d, 1H, J=16Hz), 7.07 (d, 1H, J=5Hz), 7.22 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5Hz), 9.78 (br, 1H), 10.69 (br, 1H).
실시예 44
3-[4-[3-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-5-플루오로페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-(3-시아노-5-플루오로페닐)-4-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피페라진
1-(3-시아노-5-플루오로페닐)피페라진·염산염 2.54g을 디클로로메탄 30ml에 현탁하여 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민 7.3ml 및 2,2,2­트리클로로에틸클로로포르메이트 3ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름으로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 4.79g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.20-3.30 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 6.79 (dt, 1H, J=11, 2Hz), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H).
(2) 1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-5-플루오로페닐]-4-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)피페라진
(1)에서 수득한 화합물 4.79g에 에탄올 100m1, 1규정 염산/에탄올 11ml 및 10% 팔라듐­탄소 4.0g을 가하여 4kg/cm-2로 가압하여 72시간 동안 접촉 수소첨가를 실시한 다음, 불용물을 여과 제거한다. 여액을 농축하여 수득한 잔사에 디클로로메탄 50ml를 가하여 0℃로 냉각한 다음, 2탄산 디-3급-부틸-4.3g을 가하여 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산-아세트산에틸(4:1) 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 2.1g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46 (s, 9H0, 3.15-3.25 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.25 (d, 2H, J=6Hz), 4.79 (s, 2H), 4.85 (br, 1H), 6.45-6.55 (m, 2H), 6.60 (brs, 1H).
(3) 1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-5-플루오로페닐]피페라진
(2)에서 얻어진 화합물 2.1g을 아세트산에틸 100ml 및 아세트산 10ml에 용해한 다음, 아연 분말 10g을 30분에 걸쳐 가한다. 첨가를 종료한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 불용물을 여과 제거 한다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물 1.4g을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46 (s, 9H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.20-3.25 (m, 4H), 4.84 (br, 1H), 6.45-6.55 (m, 2H), 6.58 (brs, 1H).
(4) 3-[4-[3-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-5-플루오로페닐]-1-피페라지닐]-1-[1-〔2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 38-(7)에서 수득한 화합물 350mg 및 1-[3-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-5-플루오로페닐]피페라진 290mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 5l0mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.55 (s, 9H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 6.08 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.38 (d, 1H, J=16Hz), 6.4-6.5 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.79 (1H, s), 8.32 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 45
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-아미노메틸-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 44-(4)에서 얻어진 화합물 510mg, 트리플루오로아세트산 10ml 및 아니솔 0.23ml로 이루어지는 혼합물을 실시예 37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 200mg을 얻는다.
융점: 200­208℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.74 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 6H), 6.30 (dt, 1H, J=16, 7hz), 6.80 (d, 1H, J=12Hz), 6.84 (dh, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 1H, J=12Hz), 7.06 (s, 1H), 7.19 (d, 1H,J=5Hz), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 46
3-[4-(3-플루오로-5-메톡시카보닐페닐)-1­피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 5.0g 및 비스-(2-클로로에틸)아민 염산염 5.0g을 n-부탄올 60ml에 가하여 47시간 동안 가열 환류한 다음, 탄산칼륨 3.85g을 가하고 다시 24시간 동안 가열 환류한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 증류 제거하여 1N 수산화나트륨 수용액에 용해한 후에 클로로포름-메탄올(19:1)로 추출하고 이어서 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름-메탄올(9:1)의 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 2.1g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.02 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 6.71 (dm, 1H, J=12Hz), 6.74 (d, 1H, J=10Hz), 6.89 (brs, 1H).
(2) 3-플루오로-5-피페라지노벤조산메틸
(1)에서 수득한 화합물 1.0g에 진한 황산 5ml를 가하여 120℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 메탄올 20ml를 천천히 가한 다음, 다시 24시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨에 주입한 다음, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물 0.86g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.03 (t, 4H, J=5Hz), 3.20 (t, 4H, J=5Hz), 3.91 (s, 3H), 6.76 (dm, 1H, J=12Hz), 7.15 (dm, 1H, J=9Hz), 7.38 (s, 1H).
(3) 3-[4-(3-플루오로-5-메톡시카보닐페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 38-(7)에서 수득한 화합물 350mg 및 3-플루오로-5­피페라지노벤조산메틸 290mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 590mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.64 (s, 3H), 2.6-2.7 (4H, m), 3.19 (d, 2H, J=7Hz), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=6Hz), 5.3-5.5 (m, 1H), 6.07 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.38 (d, 1H, J=16Hz), 6.75 (d, 1H, J=9Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.15 (d, 1H, J=9Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (s, 1H), 7.80 (1H, s), 8.31 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 47
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3­[4-(3-플루오로-5-메톡시카보닐페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 46에서 수득한 화합물 590mg, 트리플루오로아세트산 10ml 및 아니솔 0.3ml로 이루어지는 혼합물을 실시예 37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 300mng을 수득한다.
융점: 234­237℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.74 (s, 3H), 3.0-3.2 (4H, m), 3.55 (d, 2H, J=7Hz), 3.86 (s, 3)H, 3.9-4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.82 (d, 1H, J=16Hz), 7.09 (d, 1H, J=5Hz), 7.13 (d, 1H, J=9Hz), 7.19 (d, 1H, J=9Hz), 7.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 48
3-[4-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[2-(4-메톡시벤질아미노)-4-피리미디닐]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 38-(7)에서 수득한 화합물 350mg 및 1-(3-플루오로-5­메톡시페닐)피페라진·염산염 300mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 163mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.60-2.65 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.18 (d, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.51 (br, 1H), 6.07 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.12 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.20-6.30 (m, 2H), 6.37 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, J=5Hz), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J=5Hz).
실시예 49
1-[1-(2-아미노-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 48에서 수득한 화합물 163mg, 트리플루오로아세트산 3ml 및 아니솔 0.036ml로 이루어지는 혼합물을 실시예 37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 52mg을 수득한다.
융점: 205­217℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.73 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.29 (dt, 1H, J=11, 2H0, 6.35 (s, 1H), 6.45 (dt, 1H, J=12, 2Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 6.96 (br, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5Hz), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz), 10.83 (br, 1H).
실시예 50
1-[1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜
(1) 1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸카복실산에틸
질소 분위기 하에서 0℃로 냉각한 벤질알콜 1.35ml의 THF 용액(30ml)에 수소화나트륨 480mg(60% 오일성)을 가한 다음, 동일 온도에서 25분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 2-아미노­4,6-디클로로피리미딘 1.64g을 가하여 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 반응액을 농축 건조한다. 잔사에 물 100ml를 가한 다음, 석출물을 여과하여 취함으로써 2-아미노-4-벤질옥시-6-클로로피리미딘의 백색 분말 2.36g을 수득한다. 수득된 분말에 에탄올 30ml를 가한 다음, 하이드라진·1수화물 3.11ml 및 탄산칼륨 1.38g을 가하여 21시간 동안 가열 환류한다. 실온까지 냉각한 다음, 반응액을 농축한다. 잔사에 물을 가한 다음, 석출물을 여과하여 취함으로써 얻은 백색 분말 1.95g에 에탄올 30ml를 가한 다음, 에톡시메틸렌아세토아세트산에틸에스테르 1.57g을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각한 다음, 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 헥산-아세트산에틸(1:1)의 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 1.72g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.36 (t, 3H, J=7Hz), 2.93 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J=7Hz), 5.01 (brs, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.99 (s, 1H).
(2) 1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸카브알데히드
질소 분위기 하에서 (1)에서 수득한 화합물 1.72g을 함유하는 염화메틸렌 용액 50ml를 ­78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 19.5ml를 30분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 타르타르산칼륨 수용액을 가한 다음, 실온에서 교반한다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 물로 세정한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산50ml 및 활성 이산화망간 4.1g을 가한 다음, 실온에서 16.5시간 동안 교반한다. 불용물을 세라이트 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축함으로써 표제 화합물 1.43g을 얻는다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.96 (s, 3H), 5.02 (br, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
(3) (E)-3-[1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-2-프로펜산에틸
(2)에서 수득한 화합물 1.43g, (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 1.93g 및 톨루엔 50ml를 사용하여 실시예 38-(6)과 동일한 반응을 하여 후처리하고 표제 화합물 1.02g을 수득한다.
]1H-NMR (CDCl3) δ : 1.33 (t, 3H, J=7Hz), 2.75 (s, 3H), 4.26 (q, 2H, J=7Hz), 4.97 (br, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J=16Hz), 6.68 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J=16Hz), 7.86 (s, 1H).
(4) (E)-3-[1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-2­프로펜알
질소 분위기 하에서 (3)에서 수득한 화합물 1.02g을 함유하는 염화메틸렌 용액 25ml를 ­78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 11ml를 20분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액에 타르타르산칼륨 수용액을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 물로 세정한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산 20m1 및 활성 이산화망간 2.5g을 가한 다음, 실온에서 24.5시간 동안 교반한다. 불용물을 세라이트 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축한다. 잔사에 에테르 및 헥산을 가하여 석출물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물 787mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.79 (s, 3H), 4.99 (br, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.54 (dd, 1H, J=16, 8Hz), 6.70 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.89 (s, 1H), 9.64 (d, 1H, J=8Hz).
(5) 1-[1-(2-아미노-6-벤질옥시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜
(4)에서 수득한 화합물 787mg 및 1-(3,5­디플루오로페닐)피페라진 염산염 1.10g을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 574mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.60-2.65 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 3.18 (d, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 4.93 (br, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.05 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dd, 2H, J=11, 2Hz), 6.38 (d, 1H, J=16Hz), 6.67 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).
실시예 51
1-[1-(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)-5-메틸-4-피라졸릴]-3­[4­(3,5-디플루오로페닐)-1­피페라지닐]-1-트랜스-프로펜·염산염
실시예 50-(5)에서 수득한 화합물 25mg, 트리플루오로아세트산 1ml 및 티오아니솔 0.025ml로 이루어지는 혼합물을 실시예37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 5mg을 수득한다.
융점: >300℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.65 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.57 (t, 1H, J=9Hz), 6.70-6.80 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 10.31 (br, 1H), 10.99 (br, 1H).
실시예 52
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[4,6­디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5­트리아진-2-일]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(l) 1-[4,6­디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진-2­일]-5-메틸-4-피라졸카복실산에틸
염화시아누르 1.85g을 아세톤 20ml에 현탁하고 빙냉하에 4-메톡시벤질아민 2.57ml를 적가한다. 동일 온도에서 10분 동안 교반한 다음 1규정 수산화나트륨 수용액 20ml를 실온에서 적가한다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 석출물을 여과하여 취함으로써 2-클로로-4,6-디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5­트리아진 3.11g을 백색 고체로서 수득한다. 수득한 2-클로로-4,6-디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 2.72g을 에탄올 40ml에서 현탁하여 하이드라진 1수화물 2.19ml와 탄산칼륨 974mg을 가한 다음, 15시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 농축한 다음, 잔사에 물 200ml를 가하고 석출물을 여과하여 취함으로써 2-하이드라지노-4,6-디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 2.55g을 백색 고체로서 수득한다. 수득한 2-하이드라지노-4,6-디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진 366mg을 에탄올 10ml에 현탁하여 실온에서 에톡시메틸렌아세토아세트산에틸에스테르 179mg을 가한 다음, 23시간 동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 메탄올-클로로포름(3:97)의 혼합용매로 전개하고 목적물을 함유하는 분획을 농축함으로써 표제 화합물 486mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.36 (t, 3H, J=7Hz), 2.93, 2.94 (각 s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.30 (q, 2H, J=7Hz), 4.53, 4.59 (각 d, 4H, J=6Hz), 5.56, 5.73 (각 brs, 2H), 6.83-6.86 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 8.01, 8.02 (각 s, 1H).
(2) 1-[4,6­디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진-2­일]-5-메틸-4-피라졸카브알데히드
질소 분위기 하에서 (1)에서 수득한 화합물 2.82g을 함유하는 염화메틸렌 용액 50ml를 ­78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 19.6ml를 30분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응액에 20% 타르타르산칼륨나트륨 수용액 200ml를 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 추출한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산 60ml 및 활성 이산화망간 5.8g을 가한 다음, 실온에서 19시간 동안 교반한다. 불용물을 세라이트 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 농축함으로써 표제 화합물 2.11g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.91, 2.92 (각 s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.52, 4.59 (각 d, 1H, J=5Hz), 5.66, 5.82 (각 brs, 2H), 6.83-6.88 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=19Hz), 8.05 (d, 1H, J=9Hz), 9.97, 9.98 (각 s, 1H), 10.03 (s, 1H).
(3) (E)-3-[1-4,6­디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진-2­일]-5-메틸-4-피라졸릴]-2-프로펜산에틸
(2)에서 수득한 화합물 2.11g, (카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 1.92g 및 톨루엔 50ml를 사용하여 실시예 38-(6)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 1.82g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.32 (t, 3H, J=7Hz), 2.70, 2.71 (각 s, 3H), 3.79 (s, 6H), 4.25 (q, 2H, J=7Hz), 4.52, 4.59 (각 d, 4H, J=6Hz), 5.54, 5.68 (각 brs, 2H), 6.24, 6.25 (각 d, 1H, J=16Hz), 6.83-6.89 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 7.57 (d, 1H, J=16Hz), 7.89, 7.91 (각 s, 1H).
(4) (E)-3-[1-[4,6-디(4­메톡시벤질)아미노-1,3,5-트리아진-2-일]-5-메틸-4-피라졸릴]-2­프로펜알
질소 분위기 하에서 (3)에서 수득한 화합물 1.82g을 함유하는 염화메틸렌 용액 70ml를 ­78℃로 냉각한 다음, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(1M 헥산 용액) 18.9ml를 20분에 걸쳐 가한 다음, 동일 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응액에 타르타르산칼륨나트륨 수용액을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여액을 물로 세정한 다음, 유기층을 건조하여 용매를 증류 제거한다. 잔사에 디옥산30ml 및 활성 이산화망간 2.99g을 가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 클로로포름을 가한 다음, 불용물을 세라이트 여과에 의해 제거하고 여액을 농축함으로써 표제 화합물 1.49g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.73, 2.75 (각 s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.52, 4.60 (각 d, 4H, J=5Hz), 5.58-5.84 (m, 2H), 6.51-6.56 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 7.36 (d, 1H, J=16Hz), 7.91, 7.93 (각 s, 1H), 9.62, 9.64 (각 s, 1H).
(5) 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1­피페라지닐]-1-[1-[4,6-디(4-메톡시벤질)아미노-1,3,5-트리아진-2-일]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
(4)에서 수득한 화합물 471mg 및 1-(3,5­디플루오로페닐)피페라진 염산염 250mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 484mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.61-2.63 (m, 7Hz), 3.17 (d, 2H, J=6Hz), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50, 4.56 (각 d, 4H, J=6Hz), 5.67, 5.81 (각 brs, 2H), 6.02-6.07 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 6.35 (d, 4H, J=11Hz), 6.37 (d, 2H, J=7Hz), 6.82-6.84 (m, 4H), 7.21 (d, 4H, J=8Hz), 7.77, 7.80 (각 s, 1H).
실시예 53
1-[1-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-5-메틸-4-피라졸릴]-3-[4­(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜 염산염
실시예 52-(5)에서 수득한 화합물 111mg, 트리플루오로아세트산 5ml 및 아니솔 0.045ml로 이루어지는 혼합물을 실시예 37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 19mg을 수득한다.
융점: 203-207℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.67 (s, 3H), 3.10 (d, 2H, J=10Hz), 3.24 (t, 2H, J=13Hz), 3.51 (d, 2H, J=11Hz), 3.94-3.98 (m, 4H), 6.26 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.57 (t, 1H, J=9Hz), 6.73 (d, 2H, J=10Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 7.73-7.03 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 11.22 (brs, 1H).
실시예 54
3-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-[1-[4,6-디(4-메톡시벤질아미노)-1,3,5-트리아진-2-일]-5-메틸-4-피라졸릴]-1-트랜스-프로펜
실시예 52-(4)에서 수득한 화합물 1.0g 및 1-(3-클로로-5-플루오로페닐)피페라진 염산염 531mg을 사용하여 실시예 38-(8)과 동일한 반응을 실시하고 후처리하여 표제 화합물 1.26g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.61-2.63 (m, 7H), 3.17 (d, 2H, J=6Hz), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50, 4.56 (각 d, 4H, J=6Hz), 5.67, 5.81 (각 brs, 2H), 6.02-6.07 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 6.35 (d, 4H, J=11Hz), 6.37 (d, 2H, J=7Hz), 6.82-6.84 (m, 4H), 7.21 (d, 4H, J=8Hz), 7.77, 7.80 (각 s, 1H).
실시예 55
1-[1-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-5­메틸-4-피라졸릴]-3-[4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-1-트랜스-프로펜 염산염
실시예 54에서 수득한 화합물 1.26g, 트리플루오로아세트산 50ml 및 아니솔 0.62ml로 이루어지는 혼합물을 실시예 37과 동일하게 처리하여 표제 화합물 420mg을 수득한다.
융점: 226-232℃(분해)
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.66 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.22 (t, 2H, J=12Hz), 3.51 (d, 2H, J=11Hz), 3.91-3.99 (m, 4H), 6.26 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.72-6.92 (m, 4H), 7.58-7.92 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 11.05 (brs, 1H).
본 발명의 피라졸 유도체는 항종양 활성을 나타내며 각종 종양 치료용의 항종양제로서 적용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있으며,
    R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있으며,
    R3은 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있으며,
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴기 또는 알킬기이며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있으며,
    R5는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기 또는 아릴알킬기이며, 이중에서 알킬기는 치환기로서 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기를 가질 수 있으며,
    Q는 아미디노기, 사이클로알킬기, 페닐기 또는 단환성의 복소환기(단, 피리미디닐기의 경우, 이의 2위치에서 결합하는 것을 제외한다.)이며, 이중에서 사이클로알킬기, 페닐기 및 단환성의 복소환기는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 알콕실알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 알킬아미노알킬아미노기, 니트로기, 시아노기, 카바모일기, 티올기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬설피닐기, 아릴설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 아미노설포닐기, 알킬아미노설포닐기, 아릴아미노설포닐기 및 아릴기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기를 1개 또는 복수개 가질 수 있으며,
    G는 화학식(여기서, X1은 질소원자 또는 CH이다.)의 질소 함유 포화 복소환 구조이며, 여기에서 케톤 부분이 함유될 수 있으며 또한, 환 위에는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 아미노기, 알킬아미노기 및 아릴기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기를 1개 또는 복수개 가질 수 있으며,
    Z는 페닐기 또는 복소환기이며, 이들 기는 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카바모일기 및 아릴기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 치환기를 1개 또는 복수개 가질 수 있으며 또한, 이들 페닐기 또는 복소환기 위의 2개의 치환기가 서로 결합하여 환을 형성하고 전체로서 축합 2환성 구조로 될 수 있으며 또한, Z의 치환기와 G의 치환기가 서로 결합하여 G 및 Z와 함께 전체로서 축합 3환성 또는 4환성 구조로 될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, G가 피페라진 또는 피페리딘인 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Q가 단환성의 복소환기인 화합물 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, Z가 페닐기이며 치환기로서 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.), 할로겐 원자, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기, 알킬티오기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카바모일기 및 아릴기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기를 1개 또는 복수개 갖는 화합물 및 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Z가 페닐기이며 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기 및 알킬기(할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기, 알콕실기, 티올기 또는 알킬티오기가 치환될 수 있다.)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 동일하거나 상이한 기를 2개 갖는 화합물 및 이의 염.
  6. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는 항종양제.
KR1019997006768A 1997-01-27 1998-01-26 피라졸 유도체 KR20000070523A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1211697 1997-01-27
JP97-12116 1997-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000070523A true KR20000070523A (ko) 2000-11-25

Family

ID=11796592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997006768A KR20000070523A (ko) 1997-01-27 1998-01-26 피라졸 유도체

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1022270A4 (ko)
KR (1) KR20000070523A (ko)
CN (1) CN1105707C (ko)
AU (1) AU724394B2 (ko)
CA (1) CA2278677A1 (ko)
EA (1) EA002101B1 (ko)
ID (1) ID22017A (ko)
NO (1) NO314260B1 (ko)
TW (1) TW486478B (ko)
WO (1) WO1998032739A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210094161A (ko) * 2015-12-16 2021-07-28 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169086B1 (en) 1997-01-27 2001-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
EP1103551A1 (en) * 1998-07-24 2001-05-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives and salts thereof
EP2266973A1 (de) 2009-05-29 2010-12-29 Bayer CropScience AG Pyrazinylpyrazole
JP2013510815A (ja) 2009-11-11 2013-03-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 新規なジアジニルピラゾリル化合物
US8629132B2 (en) * 2009-11-13 2014-01-14 Genosco Kinase inhibitors
TW202120478A (zh) * 2019-11-22 2021-06-01 美商富曼西公司 用於合成(3-氯-2-吡啶基)肼的新穎製程

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1510315A (fr) * 1966-02-03 1968-01-19 Ciba Geigy Procédé pour la préparation de 4-diaza-cyclo-alcano-pyrazoles substitués en position 1 par des restes hétérocycliques bicycliques
JPS61129129A (ja) * 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
DK93087A (da) * 1986-02-27 1987-08-28 Duphar Int Res Hidtil ukendte aryl substituerede (n-piperidinyl)methyl- og (n-piperazinyl)methylazoler med antipsykotiske egenskaber
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
TW312694B (ko) * 1994-09-26 1997-08-11 Daiichi Seiyaku Co

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210094161A (ko) * 2015-12-16 2021-07-28 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제

Also Published As

Publication number Publication date
NO993628D0 (no) 1999-07-26
AU724394B2 (en) 2000-09-21
EA199900600A1 (ru) 2000-04-24
EP1022270A4 (en) 2002-01-30
EA002101B1 (ru) 2001-12-24
EP1022270A1 (en) 2000-07-26
NO993628L (no) 1999-09-22
CN1251578A (zh) 2000-04-26
CA2278677A1 (en) 1998-07-30
TW486478B (en) 2002-05-11
ID22017A (id) 1999-08-26
CN1105707C (zh) 2003-04-16
AU5577198A (en) 1998-08-18
NO314260B1 (no) 2003-02-24
WO1998032739A1 (fr) 1998-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
US8933103B2 (en) Pyridone derivatives
KR102051609B1 (ko) 2-아릴아미노피리딘, 피리미딘 또는 트리아진 유도체 및 그 제조방법과 사용
EA026415B1 (ru) Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t
KR20070104936A (ko) 화합물
US6200982B1 (en) Substituted 1H-pyridinyl-2-ones as GABAA-α 2/3 ligands
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
JP2009504804A5 (ko)
CA2547080A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
US9284308B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2003276063A1 (en) Cox-2 inhibiting pyridine derivatives
AU2019200726A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-T
KR20220058931A (ko) Axl 및 c-Met 키나아제 억제 활성을 갖는 화합물 및 이의 제조와 응용
JP7420403B2 (ja) キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用
KR20200135827A (ko) Prmt5 억제제로서 치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
KR20000070523A (ko) 피라졸 유도체
Naito et al. Synthesis and antitumor activity of novel pyrimidinyl pyrazole derivatives. III. Synthesis and antitumor activity of 3-phenylpiperazinyl-1-trans-propenes
KR100843533B1 (ko) 신규한 디아진 유도체, 이의 제조 및 약학적 제제로서의용도
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
KR20230160375A (ko) 이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid