NO314260B1 - Pyrazol-derivater og antitumormiddel - Google Patents

Pyrazol-derivater og antitumormiddel Download PDF

Info

Publication number
NO314260B1
NO314260B1 NO19993628A NO993628A NO314260B1 NO 314260 B1 NO314260 B1 NO 314260B1 NO 19993628 A NO19993628 A NO 19993628A NO 993628 A NO993628 A NO 993628A NO 314260 B1 NO314260 B1 NO 314260B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
methyl
nmr
added
Prior art date
Application number
NO19993628A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993628D0 (no
NO993628L (no
Inventor
Akio Ejima
Satoru Ohsuki
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO993628D0 publication Critical patent/NO993628D0/no
Publication of NO993628L publication Critical patent/NO993628L/no
Publication of NO314260B1 publication Critical patent/NO314260B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører riye forbindelser med antiturnoraktivitet samt et antitumormiddel som omfatter en forbindelse som en aktiv bestanddel.
En rekke legemidler av typen 5-fluoruracil {heretter forkortet som 5-FU legemidler) er blitt anvendt som et antitumormiddel som kan administreres oralt, men deres virkningsmekanisme er nøyaktig den samme og de oppnådde effekter er ikke ansett å være tilstrekkelige. Dessuten har man tumorer som er resisténte overfor 5-FU legemidler. Det har derfor vært nødvendig å utvikle et nytt antitumormiddel som har en annen virkningsmekanisme enn mekanismen til 5-FU legemidler og som er mere effektiv enn 5-FU legemidler og som likeledes er effektiv på 5-FU-resistente tumorer.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et potent antitumormiddel som har en ny kjemisk struktur som til nå ikke er rapportert og som likeledes utviser effekt på 5-FU-resistente tumorer.
Som et resultat av omfattende studier har man nå funnet at nye pyrazolderivater som er representert ved formel {I) som vist i det etterfølgende viser en sterk antitumoraktivitet selv overfor 5-FU-resistente tumorer. Man har også funnet at pyrazolderivatene er effektive på P-glykoprotein-uttrykte multippellegemiddel-resistente stammer som har vært et klinisk problem.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse som er representert ved formel (I) eller et salt derav:
hvor R2 er C^-Cg-alkyl; R<3> og R4 representerer et hydrogenatom; R<5> representerer et hydrogenatom; Q representerer en amidinogruppe, en fenylgruppe eller en monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt fra pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, tiazolyl eller pyrimidinyl unntatt en pyrimidinylgruppe som er bundet til N-atomet i sin 2-stilling, og fenylgruppen eller den monocykliske heterocykliske gruppe kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende en C^-Cg-alkylgruppe, en aminogruppe, en amino-C-L-Cg-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en Cx-C6-alkyltio-gruppe, et halogenatom, en di-C^Cg-alkylaminogruppe, en benzyloksygruppe, en benzylaminogruppe som kan være substituert med en C-L-Cg-alkoksygruppe, eller en Cj^-Cg-alkyl-sulfonylgruppe; G representerer en nitrogenholdig mettet heterocyklisk struktur som er representert ved formelen: 2 representerer en fenylgruppe som har en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en C1-C6-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoksykarbonylaminogruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C-L-Cg-alkoksygruppe, en C^^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, en benzyloksygruppe som kan være substituert med en C^-Cg-alkoksygruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe; eller G - Z er en gruppe med formel:
som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer og hvor X-l er -CH2-, -0- eller en binding.
Oppfinnelsen vedrører også et antitumormiddel som er kjennetegnet ved at det inneholder forbindelsen som angitt i det foregående eller et salt derav som en aktiv bestanddel. Forbindelsen representert ved formel (I) inkluderer både cis-og trans-former som tilskrives dobbeltbindingen i alkenyl-enheten.
Betegnelser og uttrykk som anvendes i den foreliggende oppfinnelse er forklart. Betegnelsen "cis-form" betyr en konfigurasjon med R<3> og R<4> på den samme side av dobbeltbindingen, og betegnelsen "trans-form" betyr en konfigurasjon hvor R<3> og R<4> er på motsatte sider av dobbeltbindingen.
Betegnelsen "alkylgruppe" skal forstås til å inkludere rettkjedede grupper og forgrenede grupper og indikerer dem som har fra l til 6 karbonatomer.
"Alkoksygruppen" inkluderer dem med fra 1 til 6 karbonatomer.
I "aminoalkylgruppen" som omtalt heri kan aminoenheten være bundet til en hvilken som helst posisjon i alkylenheten, og alkylenheten inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkylaminogruppe" skal forstås til å inkludere .en aminogruppe som er substituert med en alkylgruppe og en aminogruppe som er substituert med to alkylgrupper, som kan være like eller forskjellige, hvor alkylgruppen inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.
I formel (I) representerer Q foretrukket en fenylgruppe eller en monocyklisk heterocyklisk gruppe. Fenylgruppen eller den monocykliske heterocykliske gruppe kan ha en eller flere substituenter som angitt over.
Q representerer enda mere foretrukket en 5- eller 6-leddet umettet, monocyklisk heterocyklisk gruppe, fraregnet en pyrimidinylgruppe bundet i 2-stillingen derav, inneholdende minst ett nitrogenatom i sin ring.
Substituenter på Q inkluderer foretrukket et halogenatom, en hydroksygruppe, en C1-C6-alkoksygruppe, en C^-Cg-alkyltio-gruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe og en Cx-C6-alkylgruppe.
Når Z er substituert har den foretrukket en eller to substituenter som særlig er valgt fra gruppen som omfatter et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en C^-Cg-alkylgruppe og en C^-Cg-alkylgruppe substituert med en aminogruppe.
Av de geometriske isomerer av forbindelsene representert ved formel (I) , er trans-formen (hvor R<3> og R<4> er på motsatte sider av dobbeltbindingen) foretrukket.
Forbindelsen representert ved formel (I) kan fremstilles gjennom forskjellige ruter. En typisk prosess er vist i det etterfølgende.
Prosess A:
hvor R<*> er hydrogen og R<2>, R<4>, Q, G og Z er som definert i det foregående.
Det vil si en forbindelse (II) og en basisk forbindelse H-G-Z underkastes Mannich reaksjon for å oppnå forbindelse (III) som deretter reduseres til forbindelse (IV) etterfulgt av dehydratisering til å gi forbindelse (I).
Hver reaksjon som er involvert vil bli forklart i detalj.
Mannich reaksjon
Forbindelse (II) og en basisk forbindelse H-G-Z reageres i et løsningsmiddel i nærvær av" et kondensasjonsmiddel for å oppnå forbindelse (III). Det er foretrukket at forbindelsen H-G-Z anvendes i saltformen slik som et hydroklorid, et hydro-bromid.
Passende kondensasjonstnidler inkluderer paraformaldehyd og formaldehyd.
Passende løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis fra -20 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C i fra 5 min. til 120 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 72 timer.
Reduksjon
Reduksjon av forbindelse (III) gir forbindelse (IV). Reduksjonen kan gjennomføres ved en metode som er vanlig innen teknikken. Forbindelse (III) behandles f.eks. med et reduksjonsmiddel eller hydrogeneres i nærvær av en katalysator.
Passende reduksjonsmidler inkluderer borhydridforbindelser og aluminiumhydridforbindelser som natriumborhydrid, natrium-cyanoborhydrici og litiumaluminiumhydrid. Anvendbare katalysatorer omfatter palladium, Raney nikkel og platinaoksyd.
Et passende løsningsmiddel velges i henhold til reduksjons-middelet . Anvendbare løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved -20 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C i fra 5 min. til 72 timer, foretrukket fra 10 min. til 24 timer.
Dehydratiserina
Dehydratisering av forbindelse (IV) gir forbindelse (I). Dehydratiseringen kan gjennomføres ved en metode som er vanlig anvendt innen teknikkens stand. Forbindelse (IV) oppvarmes f.eks. i nærvær av en syre.
Organiske syrer eller uorganiske syrer kan anvendes for dehydratisering. Eksempler på anvendbare uorganiske syrer er saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på anvendbare organiske syrer er p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og oksalsyre. Uorganiske syrer er foretrukne fremfor organiske syrer. I tillegg er også alumina anvendbart.
Et løsningsmiddel kan anvendes for dehydratisering. Passende løsningsmidler omfatter amidløsningsmidler som N,N-dimetyl-■ formamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved -2 0 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C i fra 5 min. til 72 timer, foretrukket fra 10 min. til 24 timer.
Prosess A beskrevet i det foregående tilveiebringer forbindelse (I) hvor R<3> er et hydrogenatom, og alkenylgruppeenheten er trans. Forbindelse (I) hvor alkenylgruppeenheten er cis kan syntetiseres i henhold til etterfølgende prosess
B.
Prosess B
hvor A representerer et kloratom, et bromatom eller et jodatom, og R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5,> Q, G og Z er som definert i det foregående.
Det vil si forbindelse (I) kan oppnås ved å underkaste
forbindelse (Ila) og forbindelse (V) for en Wittig reaksjon. Mere spesielt reageres forbindelse (V) og en tertiær fosfin-forbindelse i et løsningsmiddel. Det oppnådde fosfoniumsalt behandles med en base i et løsningsmiddel og forbindelse (Ila) tilsettes dertil for å oppnå forbindelse (I).
Passende tertiære fosfinforbindelser inkluderer trifenyl-fosfin og tri-n-butylfosfin.
Passende baser inkluderer n-butyllitium, fenyllitium, natriumhydrid, kalium-t-butoksyd, natriumetoksyd og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en {DBU).
Anvendbare løsningsmidler inkluderer etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, alkoholer som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved fra 3 0 til 150°C, foretrukket fra 50 til 100°C i en periode fra 5 min. til 72 timer, foretrukket fra 10 min. til 24 timer.
Utgangsforbindelsene (II) og (Ila), den basiske forbindelse H-G-Z og forbindelse (V) er kjente forbindelser eller de kan lett syntetiseres på kjent måte.
Forbindelse (I) i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av følgende prosess C (reduktiv aminering eller substitusjon via allylering).
hvor M representerer et metall (f.eks. et alkalimetall, et jordalkalimetall, tinn, sink, nikkel osv.), og R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, Q, G og Z er som definert i det foregående.
Forbindelse (Ila) reageres med en passende allylmetall-forbindelse, eller allylsilan tilsettes til forbindelse (Ila) i nærvær av en Lewis syre, for å danne forbindelse (VI). Hydroksygruppen i forbindelse (VI) beskyttes for å oppnå forbindelse (VII) som oksyderes for å omdanne til forbindelse (VIII). Forbindelse (VIII) og en basisk forbindelse slik som substituert piperazin underkastes reduktiv aminering for å oppnå forbindelse (X). Om nødvendig fjernes beskyttelses-gruppen fra forbindel se (X). Forbindelse (X) dehydratiseres til å gi forbindelse (I) hvor R<4> er et hydrogenatom. Forbindelse (X) kan også oppnås ved reduksjon av forbindelse (VIII) eller ved å reagere forbindelse (VIII) med en alkyl-metallforbindelse for å oppnå forbindelse (IX), med omdannelse av hydroksygruppen til en gruppe som kan frigis, etterfulgt av substitusjonsreaksjon med en basisk forbindelse, slik som substituert piperazin.
Hver reaksjon som er involvert i prosess C vil nå beskrives detaljert.
Addis-ionsreaksnon
Forbindelse (Ila) reageres med en passende allylmetallfor-bindelse, eller allylsilan tilsettes til forbindelse (Ila) i nærvær av en Lewis syre (f.eks. titantetraklorid), til å danne forbindelse (VI).
Allylmetallforbindelsen for anvendelse inkluderer allylli-tium, et allylmagnesiumhalogenid og en allyltinnforbindelse. Allylsilanforbindelsen for anvendelse inkluderer et allyl-trialkylsilan og et allyltriarylsilan. Passende Lewis syrer inkluderer titantetraklorid.
Løsningsmidler som kan anvendes i addisjonsreaksjonen inkluderer etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner, som heksan,. pentan, benzen, toluen og xylen, og blandinger derav. Der en allyltinnforbindelse anvendes, er vann eller et vannholdig eterløsningsmiddel også andvendbart.
Addisjonsreaksjonen gjennomføres vanligvis ved -78 til 100°C, foretrukket ved -78 til 70°C, i en periode på fra 5 min. til 120 timer, foretrukket fra 30 min. til 48 timer.
Beskyttelse av hydroksygruppe
Hydroksygruppen i forbindelse (VI) kan beskyttes med en beskyttelsesgruppe som generelt anvendes innen teknikken. Eksempler på en slik beskyttelsesgruppe inkluderer substituerte metyletergrupper som en metoksymetyletergruppe, en metyltiometyletergruppe og en benzyloksymetyletergruppe, substituerte etyletergrupper som en 1-metoksyetyletergruppe og en 2,2,2-trikloretyletergruppe, en benzyletergruppe, substituerte benzyletergrupper som en p-metoksybenzyleter-gruppe, silyletergrupper som en trietylsilylgruppe og en t-butyldimetylsilylgruppe, estergrupper som en acetylgruppe, og karbonatgrupper som en metoksykarbonylgruppe og en 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe.
QKsydasjpn
Forbindelse (VIII) kan oppnås fra forbindelse (VII) på en måte som er vanlig anvendt innen teknikkens stand. Forbindelse (VII) underkastes f.eks. for en støkiometrisk oksydasjonsreaksjon med et oksydasjonsmiddel (f.eks. osmiumtetroksyd) eller en katalytisk oksydasjonsreaksjon med et ko-oksydasjonsmiddel for å oppnå en diolforbindelse som deretter underkastes en ordinær oksydasjonsreaksjon slik som med perjodsyre til å gi forbindelse (VIII). Alternativt kan forbindelse (VIII) oppnås ved å underkaste forbindelse (VII) for ordinær ozon-nedbrytning fulgt av en reduktiv behandling i et løsningsmiddel.
Oksydasjonsmidler som er anvendbare for dannelsen av en diolforbindelse inkluderer kaliumpermanganat og osmiumtetroksyd. Ko-oksyasjonsmidler- som er anvendbare for de samme formål inkluderer hydrogenperoksyd, en vandig hydrogenperoksyd-oppløsning, perklorsyre, perklorsyresalter (f.eks. natrium-perklorat), N-metylmorfolin-N-oksyd og kaliumheksacyanoferrat
(III)-
Passende løsningsmidler for anvendelse i dannelsen av en diolforbindelse inkluderer alkoholer som metanol, etanol og t-butanol, ketoner som aceton og metyletylketon, klorholdige løsningsmidler som diklormetan og dikloretan, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner som heksan, pentan og benzen, vann, og blandinger derav.
Reaksjonen for dannelse av en diolforbindelse gjennomføres vanligvis ved -78 til 100°C, foretrukket ved -78°C til romtemperatur i en periode fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 48 timer.
Nedbrytning av diolen med perjodsyre gjennomføres i et løsningsmiddel ved anvendelse av perjodsyre, et perjodsyre-salt osv. som et oksydasjonsmiddel. Passende løsningsmidler inkluderer alkoholer som metanol, etanol og t-butanol, ketoner som aceton og metyletylketon, klorholdige løsnings-midler som diklormetan og dikloretan, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner som heksan, pentan og benzen, vann og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved -20 til 100°C, foretrukket ved 0°C til romtemperatur i fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 30 min. til 48 timer.
Løsningsmidler som kan anvendes i ozon-nedbrytning omfatter
alkoholer som metanol, etanol og propanol, ketoner som aceton og metyletylketon, klorholdige løsningsmidler som diklormetan og dikloretan, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner som heksan og pentan og blandinger derav.
Ozon-nedbrytningsreaksjonen gjennomføres vanligvis ved -78 til 100°C, foretrukket ved -78°C til romtemperatur fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 4 8 timer.
Reduktiv aminering
Reaksjonen for oppnåelse av forbindelse (X) fra forbindelse (VIII) gjennomføres på vanlig måte. Forbindelse (VIII) reageres f.eks. med en basisk forbindelse som substituert piperazin, og produktet behandles med et reduksjonsmiddel til å gi forbindelse (X).
Anvendbare reduksjonsmidler inkluderer komplekse hydrider som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og natriumcyanoborhydrid, og diboran. Hydrogenering i nærvær av en katalysator som Raney nikkel eller palladium-på-karbon er passende. Løsningsmidler som kan anvendes inkluderer alkoholer som metanol, etanol og propanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner som heksan, pentan, benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Den reduktive amineringsreaksjon gjennomføres vanligvis ved en temperatur fra -78 til 100°C, foretrukket fra -10°C til romtemperatur i en periode fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 4 8 timer.
Reduksjon
Forbindelse (IX) hvor R<5> er et hydrogenatom kan oppnås ved å redusere karbonylgruppen i forbindelse (VIII). Reduksjonen kan gjennomføres på vanlig måte f.eks. ved behandling med et reduksjonsmiddel eller hydrogenering i nærvær av en katalysator. Anvendbare reduksjonsmidler omfatter borhydridforbindelser og aluminiumforbindelser som natriumborhydrid og litiumaluminiumhydrid. Anvendbare katalysatorer inkluderer palladium, Raney nikkel og platinaoksyd.
Reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel som må velges i henhold til typen reduksjonsmiddel. Anvendbare løsnings-midler inkluderer alkoholer som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, klorholdige løsningsmidler som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, hydrokarboner som heksan, pentan, benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen strekker seg vanligvis fra -78 til 100°C, foretrukket fra -78°C til romtemperatur. Reaksjons-perioden strekker seg vanligvis fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 48 timer.
Addisjon av alkylgruppe
Der R<5> ikke er et hydrogenatom kan en tilsvarende forbindelse (IX) oppnås ved å reagere forbindelse (VIII) med en alkyl-metallforbindelse.
Alkyladdisjonsreaksjonen kan gjennomføres på en vanlig anvendt måte. Forbindelse (VIII) behandles f.eks. med et alkyllitium eller et alkylmagnesiumhalogenid.
Passende alkylmetallforbindelser inkluderer alkyllitium-forbindelser som metyllitium og etyllitium, og alkyl-magnesiumhalogenider som metylmagnesiumjodid og etylmagnesium-bromid.
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et løsningsmiddel slik som et eterløsningsmiddel, f.eks. dietyieter, tetrahydrofuran eller dioksan, et hydrokarbonløsningsmiddel, f.eks. heksan, pentan, benzen, toluen eller xylen, eller en blanding derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en temperatur fra -78 til 10 0°C, foretrukket fra -78°C til romtemperatur i en periode fra 5 min. til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 min. til 4 8 timer.
Substitusjon med aminogruppe
Hydroksygruppen i forbindelse (IX) forandres til en gruppe som kan frigis, slik som et halogenatom eller en sulfonestergruppe, og det oppnådde derivat av forbindelse (IX) reageres med en basisk forbindelse slik som substituert piperazin for å oppnå forbindelse (X).
Omdannelse av en hydroksygruppe til en gruppe som kan frigis, slik som et halogenatom eller en sulfonestergruppe, kan gjennomføres på vanlig måte. Halogenering oppnås f.eks. ved å behandle med fosfortrihalogenid, et fosforpentahalogenid osv. i et løsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller kloroform, eller behandling med et Vilsmeier reagens slik som N,N-dimetylklorforminium-klorid eller -bromid, i et løsnings-middel som N,N-dimetylformamid eller dioksan. Sulfonylering kan f.eks. gjennomføres ved behandling med metansulfonyl-klorid, p-toluensulfonylklorid osv. i et løsningsmiddel i nærvær av en passende base.
Substitusjonsreaksjonen mellom det oppnådde derivat av forbindelse (IX) og en basisk forbindelse (f.eks. substituert piperazin) kan utføres på vanlig måte. En blanding av derivatet av forbindelse (IX) og en basisk forbindelse (f.eks. substituert piperazin) oppvarmes i et løsningsmiddel (f.eks. acetonitril) i nærvær av en base (f.eks. kaliumkarbonat til å gi forbindelse (X).
F- ierning av beskyttelsesgruppe
Hydroksybeskyttelsesgruppen i forbindelse (X) kan fjernes, under betingelser som er kjent i forbindelse med beskyt-telsesgruppen.
Dehydratisering
Dehydratisering av forbindelse (XI) gir forbindelse (I). Dehydratiseringen kan gjennomføres på kjent måte ved f.eks. oppvarming i nærvær av en syre.
Organiske syrer eller uorganiske syrer kan anvendes. Eksempler på anvendbare uorganiske syrer er saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på anvendbare organiske syrer er p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og oksalsyre. Uorganiske syrer er foretrukne fremfor organiske syrer. I tillegg er alumina også anvendbar.
Et løsningsmiddel kan anvendes i forbindelse med dehydratiseringen. Passende løsningsmidler omfatter amidløsnings-midler som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarboner som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, etere som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, og blandinger derav.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved -20 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C i fra 5 min til 72 timer, foretrukket fra 10 min. til 24 timer.
Forbindelse (I) hvor alkenylgruppeenheten er trans kan syntetiseres i'henhold til etterfølgende prosess D.
hvor R1, R<2>, R3, R<4>, R<5>, Q, G og Z er som definert i det foregående, R<6> representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, et kloratom, et bromatom eller et jodatom, og R<7> representerer en alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe eller en cyanogruppe.
Forbindelse (Ila) og forbindelse (XIII) kondenseres for å oppnå (XII). Forbindelse (XII) og en basisk forbindelse H-G-Z reageres (reduktiv aminering) til å gi forbindelse (I). Forbindelse (XII) hvor R<5> er et hydrogenatom kan også oppnås ved å kondensere forbindelse (Ila) og forbindelse (XIV) for å oppnå forbindelse (XV) og med reduksjon av forbindelse (XV).
Hver reaksjon som er inkludert i prosess D skal nå beskrives mere detaljert.
Kondensering
Kondenseringsreaksjonen av forbindelse (Ila) til forbindelse (XII) eller (XV) kan gjennomføres ved den kondenseringen som generelt anvendes innen teknikken. Forbindelse (Ila) og forbindelse (XIII) eller (XIV) underkastes f.eks. Aldol kondensasjon, eller forbindelse (Ila) og et fosfoniumsalt syntetisert fra forbindelse (XIII) eller (XIV) underkastes for Wittig reaksjon, eller forbindelse (Ila) og en alkyl-fosfordiester syntetisert fra forbindelse (XIII) eller (XIV) underkastes en Wittig-Horner reaksjon. Fosfoniumsalter som er syntetisert fra forbindelse (XIII) eller (XIV) inkluderer et trifenylfosfoniumsalt og et tri-n-butylfosfoniumsalt. Alkylfosfordiestere syntetisert fra forbindelse (XIII) eller (XIV) inkluderer dimetylalkylfosfitter, dietylalkylfosfitter og difenylalkylfosfitter.
Reduksjon
Forbindelse (XII) hvor R<5> er et hydrogenatom kan oppnås ved å behandle forbindelse (XV) i et løsningsmiddel i nærvær av et reduksjonsmiddel. Der hvor reduksjonen fortsettes til å gi en tilsvarende alkohol blir den resulterende alkohol oksydert for å oppnå forbindelse (XII).
Passende reduksjonsmidler inkluderer dem som generelt anvendes for 1,2-reduksjon av en cc,p-umettet karbonylfor-bindelse, slik som diisobutylaluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid.
Reduktiv aminerina
Reduktiv aminering kan gjennomføres på samme måte som beskrevet i det foregående.
Om ønsket kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen omdannes til deres fysiologisk aksepterbare salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre og metansulfonsyre. Videre kan forbindelsene eller saltene i henhold til oppfinnelsen eksistere i form av et hydrat.
Antitumoreffekten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen skal nå demonstreres i det etterfølgende testeksempel.
Testeksempel 1
Tumorceller PC-12 og PC-6, som er dyrket i serie i RPMI 164 0 inneholdende 10% føtalt bovint serum, 2 mM L-glutamin og 100 /ig/ml kanamycinsulfat, ble inokulert i en 96-brønns mikroplate (1,0 x 10<3> celler-PC-12/150 (il/brønn, 5,0 x IO<3 >celler-PC-6/150 /il/brønn) . Etter 24 timers inkubasjon ble 50 fil av et preparat som inneholder hver av forbindelsene i eksempler 5 til 8 og eksempel 13, 2 5 og 4 5 (beskrevet i det etterfølgende) i en variert konsentrasjon tilsatt til hver brønn, med påfølgende dyrking i 3 døgn. En 5 mg/ml oppløsning av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid (MTT) ble tilsatt i en mengde på 2 0 fil pr. brønn. 4 timer senere ble dyrkingsmediumet fjernet, dimetylsulfoksyd i en mengde på 150^l/brønn ble tilsatt til resten og absorbansen ble målt ved 540 nm. Konsentrasjonen av forbindelsen som viste 50% inhibering på cellevekst sammenlignet med en kontrollgruppe (Gl50, ng/ml) er vist som en antitumoreffekt i etterfølgende tabell l. For forbindelsene ifølge eksempel 25 og 45 er bare resultater for tumorceller PC-12 angitt.
Som det fremgår fra tabell 1 utviser forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse en antitumoraktivitet og kan anvendes som et antitumormiddel i behandlingen av forskjellige tumorer.
Antitumormiddelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan administreres via forskjellige ruter, slik som ved intra-venøs injeksjon, intramuskulær injeksjon, subkutan injeksjon eller ved oral administrering. Intravenøs administrering av injiserbare vandige preparater eller oral administrering er foretrukket. Vandige preparater kan fremstilles ved å omdanne forbindelsen i henhold til oppfinnelsen til et syre-addisjonssalt med en farmakologisk aksepterbar syre. For oral administrering kan forbindelsen anvendes enten i den frie form eller i en saltform.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og saltene derav kan utformes til forskjellige farmasøytiske preparater på en måte som er vanlig innen teknikkens stand. Passende doseformer kan velges i henhold til administreringsruten. Typiske doseformer for oral administrering inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer og olje-aktige eller vandige suspensjoner.
Injiserbare oppløsninger kan inneholde stabiliseringsmidler, preserveringsmidler og oppløsnings-hjelpemidler. Oppløsnin-gen som kan inneholde disse adjuvanser kan anbringes i en beholder og utformes til et fast preparat ved f.eks. fryse-tørking, som kan oppløses ved bruk. En enkel injeksjonsdose kan anbringes i en ampulle, eller multiple doser kan anbringes i en beholder.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner osv. Ved utforming av den farmasøytiske blanding til disse flytende preparater, kan suspensjonsmidler, emulge-ringsmidler o.l. anvendes som tilsetningsstoffer.
Dosen av antitumormiddelet som inneholder forbindelsen i
henhold til oppfinnelsen som en aktiv bestanddel er fra 10 mg til 3 g, foretrukket fra 50 mg til 2 g, i en enkelt dose/døgn for en voksen person. Administrering gjentas foretrukket ved passende intervaller.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mere detaljert under henvisning til eksempler.
Eksempel 1
Syntese av 3-f4-(3.5-diklorfen yl)- l- piperazinylT- 1- f5- metyl-1-f2-pyridyll-4-pyrazol yll - 1- trans- propenhydroklorid 1} Fremstilling av 3-T4-(3.5- diklorfenvl)- l- piperazinyll- 1-rs-metyl-1-f2-pyridyl)-4-pyr azolyll- 1- propanonhydroklorid: I 150 ml absolutt etanol ble det oppløst 2,26 g 4-acetyl-l-(2-pyridyl)-5-metylpyrazol, og 2,94 g 1-(3,5-diklorfenyl)-piperazinhydroklorid og 0,9 g p-formaldehyd ble tilsatt til oppløsningen etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 6 timer. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 0,4 0 g p-formaldehyd og oppvarmingen med tilbakeløp ble fortsatt ytterligere 24 timer. Omtrent halvparten av etanolen ble fjernet ved avdamping, og presipitatet ble samlet ved filtrering. Presipitatet ble oppløst i kloroform, vasket påfølgen-de med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten ble underkastet kolonnekromatografi på en silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et løsningsmiddel for utvikling. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 2,90 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 210-213°C (spalting)
<!>H-NMR (DMS0-d6) 5.: 2.84 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.45-3.6 (m,
4H), 3.6-3.7 (m, 2H) , 3.95-4.05 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 7.07 (s, 2H) ,
7.51 (dd, 1H, J=7.3, 4.9Hz), 7.84 (d, 1H, J=7.8Hz), 8.08 (dd, 1H,
J=7.8, 7.3Hz), 8.40 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=4.9Hz)
2} Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- pi perazinyll- 1-rs-metyl-l-f2-pyridyl)-4-pyr azolyll- 1- trans- propenhydroklorid: I et blandet løsningsmiddel av 70 ml absolutt etanol og 7 0 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 1,44 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (l), og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 500 mg natriumborhydrid og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i l time. Til blandingen ble det videre tilsatt 50 mg natriumborhydrid, etterfulgt av omrøring i 1 time. En 1 N saltsyre/etanolopp-
løsning ble tilsatt for å nøytralisere, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt kloroform og blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping.
Til resten ble det tilsatt 50 ml vannfri dioksan, 50 ml vannfri tetrahydrofuran og 83 0 mg p-toluensulfonsyremonohydrat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Etter at løsningsmiddelet var avdampet ble kloroform tilsatt til resten og blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. • Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 1,31 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 214-218°C (spalting)
^-NMR (DMSO-d6) 5: 2.65 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.45-3.6 (m, j 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.18 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.81 (d, 1H,
J=15.6Hz), 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H) , 7.40 (dd, 1H, J=7.3, 4.9Hz),
7.83 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.00 (dd, 1H, J=8.3, 7.3Hz), 8.06 (s, 1H),
8.50 (d, 1H, J=4.9Hz)
I
Eksempel 2
Syntese av 3- f4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- r5- metyl- l-( 2-pyridyl)- 4- pyrazolyll- l- trans- propenhydroklorid 3 -[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-[5-metyl-l-(2-pyridyl)-4-pyrazolyl]-1-propanonhydroklorid (1,29 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel l-(2) til å gi 889 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 199-204°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.66 (s, 3H) , 3.1-3.2 <m, 4H) , 3.5-3.6 {m, 2H) ,
3.9-4.0 (m, 4H) , 6.19 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.82 (d, 1H, J=15.6Hz),
•6.87 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 6.97 (dd, 1H, J=8, 2.0Hz), 7.05 (s, 1H) , ■7.26 (t, 1H, J=8Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4.9, 2.0Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.00 (t, 1H, J=8.3Hz), 8.04 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H, J=4.9Hz) Eksempel 3 Syntese av 3- f4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- r5- metyl-1-(4-<p>yridyl)-4-pvrazolvll-1-trans-propenhydroklorid 1) Fremstilling av 3 - T4-( 3, 5- diklorfenyl)- l- piperazinylJ- l- r5- metyl-l-f4-pyridyl)-4-pyrazolyll -1-propanon hydroklorid: 4-acetyl-5-metyl-l-(4-pyridyl)pyrazol (0,61 g), i-(3,5-diklorfenyDpiperazinhydroklorid (0,80 g) og p-formaldehyd (0,42 g) ble reagert på samme måte som i eksempel 1-(l). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de presipitérte krystaller ble samlet ved filtrering, oppløst i kloroform og vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholder den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløs-ning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 149 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 202-206°C (spalting)
^-NMR (DMS0-d6) 5: 2.70 (s, 3H) , 3.1-3.25 (m,-4H) , 3.45-3.65 (m,
6H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 6.97 (s, 1H), 7.08 (s, 2H) , 7.74 (d, 2H, J=6Hz) ,
8.47 (s, 1H), 8.80 (d, 2H, J=6Hz)
2) Fremstilling av 3- f4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- pi perazinyll- 1-rs- metyl- l-( 4- pyridyl)- 4- pyrazolyll - 1- trans- propenhydroklorid : I et blandet løsningsmiddel av 7 ml absolutt etanol og 7 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 144 mg av forbindelsen oppnådd i (l) i det foregående og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 50 mg natriumborhydrid og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Til blandingen ble det videre tilsatt 5 mg natriumborhydrid, etterfulgt av omrøring i 1 time. En 1 N" saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt for å nøytralisere, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt kloroform og blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 7 ml vannfri dioksan,
7 ml vannfri tetrahydrofuran og 110 mg p-toluensulfonsyremonohydrat, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp. Etter 2 timer ble 30 ml vannfri dioksan og 110 mg p-toluensulfonsyremonohydrat tilsatt og oppvarmingen med tilbakeløp ble fortsatt i 3 timer. Etter at løsningsmiddelet var avdampet ble kloroform tilsatt til resten og blandingen ble vasket på-følgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til resten, etterfulgt av konsentrering. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 69 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 201-205°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-dg) 6: 2.53 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.4-3.5 (m,
2H) , 3.9-4.05 (m, 4H) , 6.20 (dt, 1H, J=16, 8Hz) , 6.81.(d, 1H, J=16Hz),
6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.77 (d, 2H, J=6Hz) , 8.14 (s, 1H) , 8.76
(d, 2H, J=6Hz)
i Eksempel 4
Syntese av 3- 14-(3-klorfenyl)-1-piperazinvll-1-f 5- metyl- l- f4-pyyidyl)- 4- pyrazolyll- l- trans- propendihvdroklorid 1) Fremstilling av 3-F4-f3-klorfen yl)- 1- piperazinyll- 1- F5- metyl- 1-( 4- pyridyl)- 4- pyrazolyll - 1- propanondihydroklorid: 4-acetyl-5-metyl-l-(4-pyridyl)pyrazol (0,53 g), l-(3-klor-fenyl)piperazinhydroklorid (0,60 g) og p-formaldehyd (0,42 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 3-(l) til å gi 0,40 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 196-199°C (spalting)
^-NMR (DMS0-d6) 5: 2.73 (s, 3H) , 3.1-3.25 (m, 4H)', 3."5-4.0 (m,
8H), 6.88 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 6.'99 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 7.08 (s, 1H) ,
7.27 (t, 1H, J=8Hz), 7.88 (d, 2H, J=6Hz), 8.52 (s, 1H), 8.87 (d,
2H, J=6Hz).
2 ) Fremstilling av 3 - T4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- T5-metyl-1-f4-pyridyl)^4^pyrazolyir-i-cffahs-propen-dihydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (33 5 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 3-(2) til å gi 236 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 195-200°C (spalting)
^-NMR (DMSO-ds) 5: 2.60 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 2H) ,
3.8-4.0 (m, 4H) , 6.27 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.84 (d, 1H, J=16Hz),
6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=8Hz), 7.06 (s, 1H), 7.27 (t,
1H, J=8Hz), 8.01 (d) 1H, J=6Hz), 8.23 (s, 1H) , 8.86 (d, 2H, J=6Hz).
Eksempel 5
Syntese av 3-T4-f3-klor-5-fluorfenyl)-1-piperazinyll-1-fl-(3-klor- 2- pyridyl)-5-metyl- 4- pyrazolyll -1-trans-propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3- klor- 2- hydrazinpyridjn:
Til 3 0 ml av en n-butanoloppløsning som inneholdt 7,0 g 2; 3-diklorpyridin ble det tilsatt 7,1 g hydrazinmonohydrat og 6,54 g vannfritt kaliumkarbonat og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 17,5 timer. Etter avkjøling ble presipitatet samlet ved filtrering til å gi 6,07 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13) 5: 3.98 (br s, 2H), 6.22 (br s, 1H) , 6.65-(dd, 1H,
J=7, 5Hz), 7.47 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.10 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz).
2) Fremstilling av 4- acetyl- l-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metylpyrazol: Til en etanoloppløsning av 6,58 g etoksymetylenacetylaceton ble det tilsatt 6,05 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 min. Blandingen ble gradvis oppvarmet til omtrent 70°C under omrøring inntil uoppløselig substans var oppløst. Etter oppløsning ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved omtrent 6 0°C i 1 time under omrøring etterfulgt av konsentrering. Resten ble oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromato'-grafi ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert og rekrystallisert fra et heksan-etyleter blandet løsningsmiddel til å gi 6,46 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13) 5: 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.47 (dd, 1H, J=8,
5Hz), 7.97 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5,
1.5Hz) .
3) Fremstilling av l- f3- klor- 5- fluorfenyl) piperazin:
Til en toluenoppløsning av 15,0 g l-brom-3-klor-5-fluorbenzen ble det tilsatt 24,6 g piperazinanhydrid, 1,69 g diklorbis-(tri-o-tolylfosfin)palladium og 9,64 g natrium-t-butoksyd, og blandingen ble oppvarmet ved 10 0°C i 38 timer i en nitrogen-strøm. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Vann ble tilsatt til resten, etterfulgt av ekstraksjon med et blandet løsningsmiddel av kloroform-metanol (9:1 uttrykt i volum). Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (93:7 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 5,72 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 5: 2.8-3.2 (m, 4H) , 3.0-3.3 (m, 4H), 6.46 (dt, 1H,
J=12, 2Hz), 6.53 (dt, 1H, J=8, 2Hz), 6.64 (br s, 1H) .
4) Fremstilling av 3-U-f3-klor-5-fluorfe nvl)- 1- piperazinyll - 1-fl-(3-klor-2-pyridYl)-5-metyl-4-pyrazoly ll- 1- propanonhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (2) (390 mg), et hydroklorid av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (3)
(414 mg) og p-formaldehyd (1,5 g) ble reagert på samme måte som i eksempel 3-(l) . Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 210 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 182-190°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: '2.41 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 4H),
3.5-3.7 (m, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.76 (dm, 1H, J=8Hz), 6.88 (dm,
1H, J=12Hz), 6..93 (br s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8, 4.5Hz), 8.32 (dd,
1H, J=8, 2Hz), 8.39 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=4.5, 2Hz), 10.59 (br s, 1H) .
5) Fremstilling av 3- 14-( 3- klor- 5- fluorfenyl)- 1- piperazinyll-1-fl-( 3- klor-2-pyrid vl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans-propenhydroklorid: Til 200 mg av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (4) ble det tilsatt 10 ml etanol og 10 ml tetrahydrofuran og 109 mg natriumborhydrid ble tilsatt dertil i små porsjoner i løpet av l time under omrøring med avkjøling på is. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Kloroform ble tilsatt til resten, blandingen ble vasket med en mettet vandig hydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble omdannet til et hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning, og 10 ml tetrahydrofuran, 10 ml dioksan og 118 mg p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer etterfulgt av konsentrering. Kloroform ble tilsatt til resten, blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridopp-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsnings-middelet ble avdampet. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (99:1 uttrykt i volum) som et elueringsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av konsentrering. Rekrystallisering fra etanol gav 78 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 198-209°C (spalting)
<t>ø-NMR (DMSO-de) 6: 2.22 (s, 3H) , 3.05-3.40 (m, 4H) , 3.45-3.65 (m,
2H) , 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dd, 1H, J=16, 7Hz) , 6.70-6.85 (m, 2H),
6.86 (dm, 1H, J=13Hz), 6.91 (br s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz),
8.00 (s, 1H), 8.27 (dm, 1H, J=8Hz) , 8.60 (dm, 1H, J=5Hz) , 10.64 (br s, 1H).
Eksempel 6
Syntese av 1- W -( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- l- piperazinyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 1-Tl-f3-klor-2-py ridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3-[4- ( 3, 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- l-propanon: I 40 ml absolutt etanol ble det oppløst 0,72 g 4-acetyl-l-(3-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol og 1,38 g 1-(3,5-difluor-fenyDpiperazin, 7 ml av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og 0,917 g p-formaldehyd ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 2 0 timer.. Til reaks jons-blandingen ble det videre tilsatt 0,917 g p-formaldehyd etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 50 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 21 timer, ble en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (50:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den' ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 0,72 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDCI3) 5: 2.51 (s, 3H) , 2.66 (t, 4H, J=5Hz) , 2.89 (t, 2H,
J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz) , 3.21 (t, 4H, J=5Hz) , 6.25 (tm, 1H, J=9Hz) ,
6.37 (dm, 2H, J=9Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.97 (dd, 1H, J=8,
2Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 2Hz) .
2) Fremstilling av 1- Tl-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll - l- tr^ ns-propRnhydroklorid: På samme måte som i eksempel 5- (5) ble 280 mg av tittelforbindelsen oppnådd fra 720 mg av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (l).
Smp.: 209-2l5°C (spalting)
. ^-NMR (DMSO-de) 6: 2.22 (s, 3H) , 3.0-3.3 (m, 4H) , 3.54 (m, 2H) , <i>1
'3.85-4.05 (m, 4H) , 6.16 (dt, 1H, J=16,- 7Hz) , 6.57 (brt, 1H, J=9Hz) ,
'6.73 (brd, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=l6Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8,
5Hz), 8.00 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz) , 8.60 (dd, 1H, J=5', 2Hz),
10.82 (br s', 1H) .
Eksempel 7
Syntese av 3- T4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- l- fl-( 3-klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3-[ 4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-Fl-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1- propanonhydroklorid : 4-acetyl-l-(3-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (0,70 g), l-(3,5-diklorfenyl)piperazinhydroklorid (0,735 g) og p-formaldehyd (1,8 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 0,79 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 209-215°C (spalting)
<t>ø-NMR (DMSO-d6) 6: 2.41 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.52 (m, 4H) ,
3.55-3.70 (m, 2H), 4.01 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H), 7.07 (s,2H), 7.74
(dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8, 2Hz) , 8.39 (s, 1H) , 8.65 (dd,
1H, J=5, 2Hz), 10.29 (br s, 1H).
2) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-ri-f3-klor-2-pyridy l)- 5- metyl- 4- pyrazolyl1 - 1- trans- propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (l) (700 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 507 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 217-220°C (spalting)
^-NMR (DMSO-ds) 6: 2.22 (s, 3H) , 3.0-3.25 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m,
2H), 3.85-4.1 (m, 4H) , 6.14 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.78 (d, 1H, J=16Hz) ,
6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.67' (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.01 (s, 1H) , .8.27 (dd, 1H, J=8, 2Hz)., 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz) , 10.41 (br s, 1H) .
Eksempel 8
Svntese av 3-f4-(3-klorfenyl)-1-piperazi nyll- 1- Tl-( 3- klor- 2-pyridyl)-5-metyl-4-pyraz olyll- 1- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3- f4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- Tl- ( 3- klor-2-pyridyl)-5-metyl-4- pyrazolyll- 1- propanon: 4-acetyl-l-(3-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (648 mg), l-(3-klorfenyl)pyrazolhydroklorid (641 mg) og p-formaldehyd (1,65 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 439 mg av tittelforbindelsen. 'H-NMR (DMS0-d6) 5: 2.41 (s, 3H) , 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.4-3.7 (ni, 6H) , 3.8-4.0 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=8Hz) , 6.99 (d, 1H, J=8Hz) , 7.08 (s, . 1H), 7.27 (t, 1H, J=8Hz), 7.75 (dd, 1H, J=8,- 5Hz) ,8.33 (d, 1H, J=8Hz) , 8.40 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=5Hz). 2) Fremstillin<g> av 3- T4- f3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- ri-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (250 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel l-{2) til å gi 70 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 95-108°C (spalting)
<l>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.50 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 2H) ,
3.8-4.0 (m, 4H), 6.16 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz),
6.88 (d, 1H, J=8Hz), 6.97 (d, 1H, J=9Hz), 7.05 (s, 1H), 7.27 (t,
1H, J=8Hz), 7.67 (dd, 1H, J=5, 8Hz)., 8.01 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H, J=8Hz), .8.60 (d, 1H, J=5Hz) .
Eksempel 9
Syntese av 1-ri-(3-klor-2-pyridyl)-5-met yl- 4- pyrazolyll - 3- T4-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1-piperazinyll -1-trans-propen^ hyd.rok3.or id:
1) Fremstilling av 3- fluor- 5- nitrobenzonitril:
Kobbercyanid (5,-03 g) ble tørket over natten og blandet med 15,0 g l-fluor-3-jod-5-nitrobenzen og 120 ml dimetylformamid. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt inn i isvann som inneholdt omtrent 4 N saltsyre, etterfulgt av en kraftig omrøring i l time. Etyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av kraftig omrøring i 1,5 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering ved anvendelse av kiselgur og filtratet ble ekstrahert gjentatte ganger med etyleter. Etyleterlaget ble vasket med vann og en mettet vandig natri-umkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av heksan-etylacetat (50:3 uttrykt i volum) som et eluat. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 8,00 g av tittelforbindelsen.
aH-NMR (CDCI3) 5: 7.73 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.21 (dt, J=8, 2Hz) ,
8.36 (rn, 1H)
2) Fremstilling av 3- amino- 5- f luorbenzonitrj],:
Til 14,1 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) ble det tilsatt 850 ml etanol og 5,0 g 10% palladium-på-karbon for å gjennomføre katalytisk hydrogenering. Etter endt reduksjonsreaksjon ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av et heksan-etylacetat blandet løsningsmiddel (4:1 uttrykt i volum) som et eluat. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 8,49 g av tittelforbindelsen. ^-NMR (CDC13) 8: 4.01 (br s, 2H) , 6.56 (dt, 1H, J=10, 2Hz) , 6.65-6.75 (m, 2H) 3) Fremstilling av 1-( 3- cyano- 5- fluorfenyj) pi perazin- hydroklorid: Til en blanding av 8,49 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (2) og 11,13 g bis(2-kloretyl)amin ble det tilsatt 12 0 ml n-butanol og blandingen ble oppvarmet med til-bakeløp i 63 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 8,62 g vannfritt kaliumkarbonat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 2 5 timer. Etter avkjøling ble uoppløselig substans (presipitat) samlet ved filtrering og oppløst i vann. En 10% vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt sulfat. Løsningsmid-delet ble avdampet og til resten ble det tilsatt en l N saltsyre/etanoloppløsning etterfulgt av konsentrering. Små mengder etanol og etyleter ble tilsatt til resten og uopp-løselig substans ble samlet ved filtrering til å gi 3,4 g av tittelforbindelsen. 'H-NMR (CDCIj, fri form) 5: 3.02 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) , 6.75. (d, 1H, J=2Hz), 6.77 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H). 4) Fremstilling av 1- Tl-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll - 3- T4- ( 3- cyano- 5- f luorf enyl) - 1- piper. azinyll - 1-propanonhydroklorid: 1-(3-cyano-5-fluorfenyl)piperazinhydroklorid (660 mg), 4-acetyl-1-(3-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (760 mg) og p-formaldehyd {2,88 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 486 mg av tittelforbindelsen .
Smp.: 173-185°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.41 (s, 3H) , 3.22 (m, 4H) , 3.53 (m, 4H) , 3.65
(m, 2H) , 4.07 {m, 2H) , 7.16 (dm, 1H, J=7Hz) , 7.26 (dm, 1H, J=12Hz) ,
7.36 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.33 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz),
8.39 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J=S, 1.5Hz), 10.57 (br s, 1H).
5) Fremstilling av l- Tl-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- T4-( 3- cyano- 5- fluorfenyl)- 1- pi perazinyll- 1-trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (4) (480 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 285 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 180-192°C (spalting)
^-NMR (DMSO-ds) 6:- 2.22 (s, 3H) , 3.00-3.35 (m, 4H), 3.45-3.65 (m,
2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.78 (dm, 1H,
J=16Hz), 7.16 (dm, 1H, J=8Hz), 7.24 (dm, 1H, J=12Hz), 7.33 (br s,
1HJ , 7.67 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.00 (s, 1H) , 8.27 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz),
8.60 (dd, 1H,' J=5, 1.5Hz)., 10.71 (br s, 1H) .
Eksempel 10
Syntese av 1- fl-( 5- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 3- T4-(3 . 5-difluorfenyl)-1-piperazinyll-1-trans-pro penhydroklorid: 1) Fremstilling av 4- acetyl-l-f5-k lor- 2- pyridyl)- 5- metylpyrazol: Den samme reaksjon som i eksempel 5- (2) ble gjennomført unntatt at 3-klor-2-hydrazinopyridin ble erstattet med 573 mg 5-klor-2-hydrazinopyridin. Reaksjonsproduktet ble bearbeidet på samme måte til å gi 600 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 130-132°C (spalting)
'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.47 (s, 3H),'2.79 (s, 3H) , 7.87 (d, 1H, J=9Hz) ,
8.18 (dd, 1H, J=9, 1.5Hz), 8.32 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J=l.5Hz).
2) Fremstillin<g> av 1- Tl- f5- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll-3-f4-(3.5-di£luorfenyl)-1-piperazi nyll - 1-<p>ropanonhydroklorid: 1-(3 , 5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (710 mg), forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (714 mg), og p-formaldehyd (3,6 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 349 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 179-190°C
<J>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.84 (s, 3H) , 3.19 (m, 4H) , 3.51 (m, 4H) , 3.64
(m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.55 (tm, 1H, J=9Hz), 6.74 (d, 2H, J=9Hz),
7.89 (d, 1H, J=9Hz), 8.19 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 8.42 (s, 1H), 8.63
(d, 1H, J=3Hz), 10.61 (br s, 1H) .
3) Fremstilling av 1- Tl-( 5- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (2) (34 0 mg) ble reagert på samme måte som i eksempel 5 - (5) og reaksjonsblandingen ble bearbeidet på samme måte til å gi 260 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 191-200°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.64 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H)', 3.45-3:60 (m,
2H) , 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.19 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H, J=9Hz) ,
6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.80 (d, 1H, J=16Hz), 7.87 (d, 1H, J=9Hz),
8.07 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H, J=9, 3Hz), 8.55 (d, 1H, J=3Hz), 10.65
(br s, 1H).
Eksempel 11 Syntese av 3 -T4-(3.5-diklorfenyl)-1-piperazinyll-1-Tl-f5-klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propenhydroklorid
l) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- diklorfenyl)- l- piperazinyll- l- .
Tl-( 5- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- l- propanonhydroklorid: 4-acetyl-l-(5-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (430 mg), l-(3, 5-diklorfenyl)piperazinhydroklorid (804 mg) og p-formaldehyd (4 0 0 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 567 mg av tittelforbindelsen.
Smp.-. 200-220°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.83 (s, 3H) , 3.1-3.3 (rn, 4H) , 3.5-3.9 (m, 8H),
3.9-4.1 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H) , 7.89 (d, 1H, J=9Hz),
8.20 (dd, 1H, J=9, 2Hz), 8.43 (s, 1H) , 8..65 (d, 1H, J=2Hz) .
2) Fremstilling av 3 - T4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- \\- f5- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (540 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 451 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 225-235°C (spalting)
^-NMR (DMSO-d6) 6: 2.63 (s, 3H) , 3.0-3.3 (m, 4H) , 3.4-3.6 (m, 2H),
3.9-4.1 (m, 4H), 6.1-6.3 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=15Hz), 6.97 (s,
1H), 7.06 (s, 2H), 7.87 (d, lH,'J=8Hz), 8.09 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H,
J=9, 1.5Hz), 8.57 (d, 1H, J=1.5Hz).
Eksempel 12
Syntese av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- Tl-( 3-metoksy- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 2-hydrazino-3-metoksypyridin:
Til 50 ml av en butanoloppløsning av 9,376 g 2-klor-3-metoksypyridin ble det tilsatt 16 ml hydrazinmonohydrat og 9,03 vannfritt kaliumkarbonat, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 0 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt inn i 200 ml vann og ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av metanol-kloroform (1:9 uttrykt i volum). Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (20:1 uttrykt i volum) som et elueringsmiddel. Fraksjonen som inneholder den ønskede forbindelsen ble konsentrert til å gi 5,952 g av tittelforbindelsen.
<1>K—NMR (CDCI3) 6: 3.83 (s, 3H), 6.13 (br, 1H) , 6.64 (dd, 1H, J=8,
5 Hz), 6.87(dd, 1H, J=8, 1Hz), 7.77 (dd,.1H, J=5, 1Hz).
2) Fremstilling av 4-acetyl-l-f3-metoksy- 2- pyridyl)- 5- metyl pyrazol: Den samme reaksjon som i eksempel 5-(2) ble gjennomført unntatt at 3-klor-2-hydrazinopyridin ble erstattet med 5,952 g av forbindelsen oppnådd i.ovennevnte punkt (1). Reaksjonsblandingen ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(2) til å gi 9,827 g. 'H-NMR (CDCI3) 6: 2.46 (s, 3H)', 2.50 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.40-7.50 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (m, 1H). 3) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- ri-( 3- metoksy- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyl1 - 1- propanon: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (2) (0,948 g), l-(3, 5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (0,961 g) og p-formaldehyd (5,09 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel'6-(l) til å gi 0,647 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDCI3) 6: 2.47 (s, 3H) , 2.66 (t, 4H, J=5Hz) , 2.89 (t, 2H,
J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz) , 3.22 (t, 4H, J=5Hz) , 3.87 (s, 3H) , 6.25
(tt, 1H, J=9, 2Hz), 6,36 (dd, 2H, J=10, 2Hz), 7.40-7.50 (m, 2H) ,
8.11 (s, 1H) , 8.24 (dd, 1H, J=4, 2Hz) .
4) Fremstilling av 3- T4-( 3, 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-ri-( 3- metoksy- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- l- trans-propenhydroklorid
Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (3) (634 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5- (5) til å gi 327 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 197-201°C (spalting)
^-NMR (DMS0-d6) 5: 2.14 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 2H) , 3.24 (brt, 2H,
J=12Hz), 3.52 (brd, 2H, J=12Hz), 3.82 (s, 3H), 3.85-4.0 (m, 4H) , 6.11 (dt, 1H, J=16, "7Hz), 6.56 (br t, 1H, J=9Hz) , 6.73 (br d, 2H,
<7=10Hz), 6.76 (d, 1H, J=16Hz), 7.59 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.77 (d,
1H, J=8Hz), 7.89 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J=5Hz), 11.06 (br s, 1H).
Eksempel 13
Syntese av 3-T4-(3.5-diklorfenyl)-1-p iperazinyll- 1- Tl-( 3-metoksy- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3-T4-f3.5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll-1- ri-f3-metoksy-2-pyri dyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1- propanon: 4-acetyl-l-(3-metoksy-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (1,136 g), l-(3,5-diklorfenyl)piperazinhydroklorid (1,22 g) og p-formaldehyd (4,41 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(1) til' å gi 0,956 g av tittelforbindelsen. 'H-NMR (CDClj) 6: 2.46 (s, 3H) , 2.65 (t, 4H, J=5Hz), 2.89 (t, 2H, J=7Hz) , 3.07 (t, <*>2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz) , 3.'86 (s, 3H) , 6.74 (d, 2H, J=1.5Hz), 6.79 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.23 (m, 1H). 2) Fremstilling av 3-T4-(3.5-diklorfenyl)-1- piperazinyll- 1-ri-f3-metoksy-2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyll -1-trans-propenhydroklorid.: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (956 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 253 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: il99°C (spalting)
<J>H-NMR (DMSO-dg) 6: 2.14 (s, 3H) , 3.0-3.3 (rn, 4H) , 3.53 (m, 2H) ,
3.82 (s, 3H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.09 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.75 (d,
1H, J=16Hz), 6.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H, J=8, 5Hz) ,
7.77 (dd, 1H, J=8, 1Hz), 7.91 (s, 1H) , 8.17 (dd, 1H, J=5, 1Hz) , 10.59
(br s, 1H).
Eksempel 14
Syntese av 3-f4-(3-klorfenyl)-l- piperazinyl)- 1- fS- metyl- l-( 2 - pvrazinvl)-4-pvrazolvll-1-trans-propenhy droklorid
1) Fremstillin<g> av 4-acetyl-5-metyl-1-f2-pyr azinyl) pyrazol: Til en oppløsning av 0,96 g 2-klorpyrazin i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,1 g hydrazinmonohydrat under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt i 20 min. mens temperaturen gradvis ble økt til romtemperatur etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur ble kioroform tilsatt dertil, blandingen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten (2,4 g) ble oppløst i 20 ml etanol og 3,8 g etoksymetylenacetylaceton ble tilsatt dertil i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 0 min. og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble de presipiterte krystaller samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol til å gi 0,93 g av tittelforbindelsen. ■<J>H-NMR (CDC13) 6: 2.52 (s, 3H) , 2.95 (s, 3H) , 8.06 (s, 1H) , 8.47 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.23 (d, 2H, J=1.5Hz). 2) Fremstillin<g> av 3-T4-f3-klorfenyl)-1-piperazinyll -1-T5- metyl- l-( 2- pyrazinyl)- 4- pyrazolyll- 1- propanonhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (1) (0,93 g), 1-(3-klorfenyl)-piperazinhydroklorid (1,1 g) og p-formaldehyd (0,8 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 1,5 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 209,9-211,1°C (spalting)
<1>H-NMR (DMS0-d6) 5: 2.85 (s, 3H) ,' 3.1-3. 4 (m, 6H) , 3.4-3.7 (jn, 4H) ,
3.8-4.0 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 6198 (dd, 1H, J=8.3,
1.9Hz), 7.08 (t, 1H, J=1.9Hz), 7.27 (dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 8.50
(s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.16
(d, 2H, J=1.5Hz).
3) Fremstilling av 3-T4-f3-klorfenyl)-1-piperazinyll-1- L5-metyl-1-f2-pyrazinyl)-4-pyrazolyll-1-trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (2) (500 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel l- (2) til å gi 70 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 196,9-198,7°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSQ-de) 6: 2.66 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 6H) , .
3.8-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J=16.0, 7.3Hz), 6.83 (d, 2H, J=v6.0Hz),
6.87 (dd, 1H, J=8.-3, 1.9Hz), 6.96 (dd, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 7.05 (t,
1H, J=1.9Hz), 7.26 (dt, 1H, J=8.3, 1.9Hz), 8.14 (s, 1H) , 8.57 (dd,
1H, J=2.4, 1.5Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.4Hz), 9.14 (d, 2H, J=1.5Hz).
Eksempel 15
Syntese av 3-[ 4-( 2- metylfenyl) piperazinyl1- 1-[ 5- metyl- l-( 4-pyrimidinvl)- 4- pyrazolyll-1-trans-propenhydroklorid 3 -[4-(2-metylfenyl)piperazinyl]-1-[5-metyl-l-(4-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-l-propanon (200 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel l-(2) til å gi 17 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 230-236°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.27 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H) , 3.0-3.1 (m, 2H) ,
3.2-3.3 (m, 4H), 3.6-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.27 (dt, 1H,
J=16, 8Hz), 6.86 (d, 1H, J=16Hz), 7.02 (t, 1H, J=7Hz), 7.06 (d, 1H,
J=7Hz), 7.19 (t, 1H, J=7Hz), 7.20 (d, 1H, J=7Hz) , 7.95 (d, 1H, J=6Hz) , (
8.22 (s, 1H), 8.88 (d, 1H, J=6Hz), 9.10 (s, 1H).
Eksempel 16
Syntese av 3- T4- f3. 5- diklorfenvl)- 1- piperazinyll - 1- T5- metyl-1- fenyl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3- U-( 3. 5- diklorfenvl)- 1- piperazinyll- l- f 5- metvl- 1- fenvl- 4- pyrazolyl1 -1-propanonhvdroklorid: 4-acetyl-5-metyl-1-fenylpyrazol (0,40 g), 1-(3,5-diklor-fenyl)piperazinhydroklorid (0,54 g) og p-formaldehyd (0,18 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 1-(1) til å gi 0,59 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 206-209°C (spalting)
-'H-NMR (DMSO-cUJ 5: 2.54 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 4H) , 3.-45-3.55 (m, 4H) , 3.55-3.65 (rn, 2H) , 3.95-4.05 (m, 2H), 6.. 96 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.5-7.6 (m, 5H), 8.36 (s, 1H). 2) Fremstilling av 3-T4-f3.5-diklorfenyl)-l- piperazinyn- 1-T 5-metvi-1-fenyl-4-pyrazolyl 1 -1-trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (527 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 1-(2) til å gi 1,31 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 207-210°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-d6} 5: 2.36 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H) , 3.45-3.6 (m,
2H.) , 3.9-4.05 (m, 4H) , 6.12 (dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 6.78 (d, 1H,
J=15.6Hz),- 6.97 (s, 1H), 7.06 (s, 2H) , 7.4-7.6.(m, 5H), 7.95 (s,
1H) .
Eksempel 17
Syntese av 1-Tl-f2-fluorfenyl)-5-metyl-4-pyrazolyll-3-T4-( 3. 5- difluorfenyl)-1-piperazinyll -1-trans-propenhydroklorid
1) Fremstilling av 1-Tl-f2-fluorfenyl)-5-metyl-4-pyr azolyll-3- T4- f 3 . 5-dif luorf enyl) -.1-piperazinyll -1-propanon: 1-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (591 mg), 4-acetyl-1-(2-fluorfenyl)-5-metylpyrazol (550 mg) og p-formaldehyd (3,0 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(1) til å gi 398 mg av tittelforbindelsen. ^-NMR (CDC1;) 6: 2.49 (d, 3H, J=l."5Hz), 2.66 (m, 4H) , 2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3:07 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (m, 4H), 6.25 (tt, 1H, J=9. 2Hz),-6.37 (dm, 2H, J=9Hz), 7.25-7.55 (m, 4H), 8.09 (s, 1H). 2 ) Fremstilling av 1- Tl-( 2- fluorfenyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll-3-T4-(3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll -1-trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i ovennevnte punkt (1) (3 95 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5 - (5) til å gi 238 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 157-173°C <3>H-NMR (DMSO-dg) 6: 2.20 (s, 3H) , 3.00-3.30 (m, 4H), 3.53 (dm, 2H,
J=12Hz), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.56 (tm, 1H,
J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 7.30-7.65 (m,
4H), 7.98 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H).
Eksempel IB
Syntese av 3- T4-f3.5-diklorfen yl)- 1- piperazin yll- 1- Tl-( 2 - fluorfenyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 3- f4-( 3, 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll - 1-Tl- f2- fluorfenyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - l- propanon: l-(3,5-diklorfenyl)piperazinhydroklorid (674 mg), l-(2-fluorfenyl)-4-acetyl-5-metylpyrazol (550 mg) og p-formaldehyd
(3,0 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(l) til å gi 53 6 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 2.49 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66 (m, 4H) , 2.89 (t,
2H, J=7Hz), 3.07 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (m, ..4H) , 6.74 (m, 2H) , 6.b0
(m, 1H) , 7.20-7.55 (m, 4H) , 8.09 (s, 1H).
2) F remstilling av 3- f4-( 3. 5- diklorfenyl)- l- piperazinyll- 1-ri-( 2- fluorfenyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- l- trans- propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (l) i det foregående (530 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel l-(2) til å gi 274 mg av .tittelforbindelsen.
Smp.: 205-213°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-ds) 6: 2.20 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H) , 3.53 (dm, 2H, <1>
J=llHz), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.77 (d, 1H,
J=16Hz), 6.94 (br.s, 1H) , 7.04 (br s, 2H) , 7.30-7.65 (m, 4H) , 7^98
<s, 1H), 10.58 (br s, 1H).
Eksempel 19
Syntese av 1- Tl-( 2, 4. 6- triklorfenyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 3-T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- l- trans- propenhydroklorid
1) Fremstillin<g> av 1-fl-{2.4.S-triklorfenyl)-5-metvl-4-pyrazolvll -3- T4- (3 . 5-di fluor f envl) -1-piparazinvll -1-propanonhyd roklorid: l-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (385 mg), 4-acetyl-l-(2,4,6-triklorfenyl)-5-metylpyrazol (500 mg) og p-formaldehyd (2,0 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 180 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 199-203°C (spalting)
|H-NMR (DMSO-de) 5: 2.33 (s, 3H) , 3.19 (m, 4H) , 3.53 (m, 4H), 3.64
(m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 6.'55 (tm, 1H, J=9Hz) , 6.74 (dm, 2H, J=9Hz) ,
8.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H) , 10.53 (br s, 1H) .
2) Fremstillin<g> av 1-fl-(2.4.fi-triklorfenyll-5-metvl-4-pyraKolvlI- 3- U - f3. 5- difluorfpnvl)- 1- piperazinyll- 1-trans-prnp<p>nhvdroklorid: Forbindelsen oppnådd i (1) (175 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 4 0 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 187-192°C (spalting)
^-NMR (DMSO-de) 6: 2.11 (s, 3H), 3.00-3.30 (rn, 4H) , 3.54 (dm, 2H, '
J=llHz), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tm, 1H,
J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.77 (d, 1H, J=16Hz), 7.98 (s, 2H),
8.05 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H).
Eksempel 20
Syntese av 1- f1-f2.4.fi-triklorfenyl)-5-metyl-4-pvrazolvll -3-T4-( 3. 5- diklorfenyl)-1-piperazinyl1-l-trans-prnpenhvdroklorid
1) Fremstillin<g> av 1-fl-f2.4.fi-triklorfenyl)-5-metvl-4-pyrazolvll-3-T4-f3.5-diklorfenyl)-1-piperazinvll-1-prnpanonhydroklorid: 1-(3,5-diklorfenyl)piperazinhydroklorid (440 mg), 4-acetyl-l-(2,4,6-triklorfenyl)-5-metylpyrazol (500 mg) og p-formaldehyd (2,0 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(4) til å gi 584 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 198-207°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 2.33 (s, 3H) , 3.20 (m, 4H), 3.52 (m, 4H) , 3. 63
(m, 2H), 4.01 (m, 2H) , 6.94 (br s, 1H), 7.07 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.03
(s, 2H), 8.45 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H).
2) Fremstilling av 1- Tl-( 2, 4, 6- triklorfenyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- f4-( 3. 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- l- trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i ovennevnte (l) (300 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5 - (5) til å gi 248 mg av tittelforbindelsen.
■Smp.: 2l5-22l°C (spalting)
^-NMR (DM50-d6) 8: 2.11 (s, 3H) , 3.0-3.3 (m, 4H) , 3.53 (brd, 2.H,
J=llHz), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.15 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.77 (d, 1H,
J=16Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.04 (d, 2H, J=1.5Hz), 7.97 (s, 2H) ,
8.04 (s, 1H), 10.64 (br s, 1H).
Eksempel 21
Syntese av 3- T4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- l- r5- metyl- l-( 2-tiazolyl)- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstilling av 4- acetyl- l-( 2- tiazolyl)- 5- metylpyrazol: Etoksymetylenacetylaceton (3,5 g) og 2-hydrazinotiazol
(2,6 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(2) til å gi 3,0 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (DMSO-de) 8: 2.51 (s, 3H) , 2.66 .(s, 3H) , 7.77 (s, 1H) , 8.24
(s, 2H).
2) Fremstillin<g> av 3-F4-f3-klorfenyl)-1-piperazinyll-1-T5- metyl-1-f2-tiazolvl)-4-pyrazolyll -1-propanonhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (1) (2,0 g), 1-(3-klorfenyl)piperazin-hydroklorid (2,3 g) og p-formaldehyd (6,0 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6- (1) . Den oppnådde forbindelse ble omdannet til sitt hydroklorid med en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og rekrystallisert fra etanol til å gi 566 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 193,5-195,0°C (spalting)
^-NMR (DMSO-d6) 8: 2.53 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.2-3.4 (m, 4H) , 1
3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.98 (d,
2H, J=7.8Hz), 7.08 (s, 1H) , 7.27 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H,
,J=3.5Hz), 8.25 (di 1H, J=3.5Hz).
3) Fremstilling av 3 -F4-f3-klorfenyl)-1-piperaz inyD- 1- f5-metvl-1-f2-tiazolvl)-4-ovrazolvll-1-trans-pro penhydro-Klojcid,: I et blandet løsningsmiddel av 10 ml absolutt etanol og 10 ml vannfri tetrahydrofuran ble det oppløst 346 mg av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (2), og oppløsningen ble avkjølt til -10°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 2 80 mg natriumborhydrid og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen for nøytralisering og løsningsmiddelet
ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 10 ml dioksan, 10 ml tetrahydrofuran og 3 00 mg p-toluensulfonsyremonohydrat, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i l time. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og kloroform ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av kloroform-metanol (10:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som. inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Rekrystallisering av resten fra etanol gav 3 00 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 180,2-182,3°C (spalting)
<X>H-NMR (EMS0-ds) 6: 2.60 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3.2-3.3 (ra, 4H) ,
3.4-3.6 (m, 4H), 3.6-3.8 (m, 2H),'6.32 (dt, 1H, J=16, 8Hz), 6.82
(d, 1H, J=16Hz)', 6.85 (d> 2H, J=8Hz) , 6.95 (d, 2H, J=8Hz) , 7.03 (s,
1H), 7.23 (t, 1H, J=8Hz), 7.74 (d, 1H, .J=3Hz) , 8.27 (d, 1H, J=3Hz) .
Eksempel 22
Syntese av 1- fl- f2- amidino)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 3-klorfenyl)-1-piperazinyll-1-trans- pro penhvdroklorid
1) Fremstilling av 4- acetyl- 1-( 2- amidino)- 5- metylpyrazol: Etoksymetylenacetylaceton (4,2 g) og aminoguanidinmonohydro-klorid (3,0 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(2) til å gi 0,302 g av tittelforbindelsen. tø-NMR (DMSO-de) 5: 2.35 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) , 7.75 (br s, 2H) , 8.53 (s, 1H)/ 9.75 (br s, 1H) . 2) Fremstilling av l- Tl-( 2- amidino)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 3- \ 4s - ( 3- klorfenyl)- l- piperazinyll- 1- propanonhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (1) (595 mg), 1-(3-klorfenyl)pipera-zinhydroklorid (834 mg) og p-formaldehyd (0,8 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 21-(2) til å gi 1,1 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 154,2-155,8°C (spalting)
^-NMR {DMSO-d6) 5: 2.36 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 4H) , 3.3-3.5 (m, 4H) ,
3.5-3.6 (m, 2H) , 3.8-3.9 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (d,
2H, J=7.8Hz) , 7.06 (s, 1H) , 7.26 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.6-7.7 (m, 2H) ,
8.12 (s, 1H), 9.1-9.2 (m, 1H). 3 ) Fremstilling av 1- fl-( 2- amidino)- 5- metyl- 4- pyrazolyl1- 3-T4-( 3- klorfenyl)- 1- pi perazinyll- 1- trans- propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (2) (718 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 21-(3) til å gi 15 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 142,3-144,2°C (spalting)
^-NMPHDMSO-de) 5: 2 . 33 (s, 3H) , 3 .1-3 .2 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H) ,
3.5-3.7 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H) , 6.22 (dt, 1H, J=16.0, 7.3Hz), 6.83
(d, 1H, J=16.0Hz), 6.87 (d, 2H, J=7.8Hz), 6.97 (d, 2H, J=7.8Hz),
7;05 (s, 1H) , 7.26 (t, 1H, J=7.8Hz), 8.07 (s, 1H) , 9.15 (br s, 1H) .
Eksempel 23
Syntese av 1- II -( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 3- T4-f2. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll -l-trans-propenhydroklorid
1) Fremstilling av 1-fl-f3-klor-2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyll -3-T4- 12.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll-1-propanon: l-(2, 5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (500 mg), 4-acetyl-l-(3-klor-2-pyridyl)-5-metylpyrazol (505 mg) og p-formaldehyd (1,92 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(1) til å gi 355 mg av tittelforbindelsen. 'H-NMR (CDC13) 5: 2.51 (s, 3H), 2.71 (m, 4H) , 2.91 (t, 2H, J=7Hz) 3.09 (t, 2H, J=7Hz), 3.13 (m, 4H) , 6.50-6.70 (m, 2H) , 6.90-7.00 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 7.98 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.12 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz). 2} Fremstilling av l- Tl-( 3- klor- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll - 3- f4-( 2. 5- difluorfenyl)- l- piperazinyl)- 1- trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 102 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 182-202°C (spalting)
^H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.23 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.50-3.70 (m, '
4H), 3.90-4.00 (m, 2H) , 6.16 (dt, 1H, J=16, 8Hz) , 6.79 (d, 1H, J=16Hz),
6.75-6.90 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H) , 7.20 (ddd, 1H, J=14, 9, 5Hz) ,
7.66 (dd, 1H, J=8, 4Hz), 8.00 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz)','
8.60 (dd, 1H, J=4, 1.5Hz), 10.60 (brs, 1H).
Eksempel 24
Svntese av 3-\ 4-(3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll- 1- Tl-( 3--jod-2-pyridyl) -5-metyl-4-pyrazol yll - 1- trans-prope nhydroklorid oa 3- U-( 2.5-difluorfen yl)- 1- piperazinyll - 1- Tl-( 2- pyridyl)- 5-metvl-4-pyrazol<y>ll-l-trans-prooenhydroklorid
1) Fremstillin<g> av 2-fluor- 3- iodpyridin:
Til 76 ml av en vannfri tetrahydrofuran (THF) oppløsning av 10 ml diisopropylamin ble det tilsatt 48,6 ml (1,57 M opp-løsning i heksan n-butyllitium ved -78°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en THF oppløsning av 7,4 g 2-fluorpyrimidin etterfulgt av omrøring ved -78°C i 30 min.
Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 3 0 ml av en
THF oppløsning av 19,4 g jod etterfulgt av omrøring ved -78°C i 3 0 min. Temperaturen ble økt til 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 300 ml av en 8% vandig natrium-sulf ittoppløsning og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan (1:9 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmid-del. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 14,3 g av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.
<1>H-NMR (CDClj) 5: 6.96 (dt, 1H, J=2, 5Hz) , 8.00-8.20 (rn, 2H) .
2) Fremstilling av 4- acetyl- 1-( 3- jod- 2- pyridyl)- 5- metylpyra zol : Til 3 0 ml av en butanoloppløsning av 6,27 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (1) ble det tilsatt 4,4 ml hydrazinmonohydrat og 4,15 g kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 8 timer og den fikk deretter stå ved romtemperatur i 12 timer. De presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket over fosforpentoksyd under redusert trykk. De oppnådde krystaller som veide 3,0 8 g ble tilsatt til 2 0 ml av en etanoloppløsning av 2,42 g etoksymetylenacetylaceton og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 3 0 min. og ved 60° i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:l (uttrykt i volum) blanding av etylacetat og heksan som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 3,67 g av tittelforbindelsen. <J>H-NMR (CDC13) 6: 2.48 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.21 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.07 (s, 1H) , 8.36 (dd, 1H, J=l, 8Hz) , 8.60 (dd, 1H, J=l, 5Hz) . 3) Fremstilling av 3-f 4- f3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll-1- ri- f3--iod-2-pvridyl)-5-metyl-4- pyrazolyll - 1- propanon: Forbindelsen oppnådd i (2) (500 mg), 1-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (725 mg) og p-formaldehyd (665 mg) ble reagert og reaksjonsproduktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(1) til å gi 498 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDC13) 5: 2.49 (s, 3H), 2.66 (t, 4H, J=5Hz) , 2.89 (t, 2H,
J=7Hz),- 3.09 (t, 2H, J=7Hz) , 3.21 (t, 4H, J=5Hz) , 6.25 (tt, 1H,- J=2,
9Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 9Hz), 7.22 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 8.11 (s,
1H), 8.35 (dd, 1H, J=8, 2Hz), 8.60 (dd, 1H, J=5, 2Hz).
4) Fremstil ling av 3-T4-(3.5-difluorfenyl)-1- piperazinyll- 1-ri-f3-iod-2-pyridyl)-5-metyl-4-Pvrazolvl1 -1-trans-propenhydroklorid og 3-f4- (3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll-1-Tl-f2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyll -1-trans-propenhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (3) i det foregående (4 98 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 78 mg 3-[4 -(3,5-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-1-[l-(3 - jod-2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyll-1-trans-propenhydroklorid som en lav-polar forbindelse og 127 mg 3-[4-(3,5-difluor-fenyl)-l-piperazinyl]-1- [1-(2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyl]-1-trans-propenhydroklorid som en høy-polar forbindelse. 3-[4-(3, 5-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-1-[1-(3-jod-2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyl]-1-trans-propenhydroklorid:
Smp.: 212-216°C (spalting)
^-NMR (DMSO-ds) 5: 2.25 (s, 3H) , 3.05-3. 30. (m, 4H), 3.50-3.60 (m,
2H), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.17 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.56 (t, 1H, J=9Hz) ,
6.72 (d, 2H, J=9Hz), 6.79 (d, 1H, J=16Hz), 7.38 (dd, 1H, J=4, 8Hz) ,
7.96 (s, 1H) , 8.54 (dd, 1H, J=l, 8Hz)., 8.61 (dd, 1H, J=4, 1Hz), 10.65
(br, 1H). i 3-[4-(3, 5-difluorfenyl)-l-piperazinyl]-l-[l-(2-pyridyl)-5-metyl - 4 -pyrazolyl ] -1 - trans"1 propenhydroklorid:
Smp.: 182-185°C (spalting)
aH-NMR (DMS0-d6) 5: 2.65 (s, 3H) , 3.05-3.30 (m, 4H) , 3.45-3.55 (m,
2H), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.19 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56 (t, 1H, J=9Hz) ,
6^72 (d, 2H, J=9Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz) , 7.39 (dd, 1H, J=5, 7Hz) ,
7.83 (d, 1H, J=8Hz), 8.00 (in, 1H) ,. 8.03 (s, 1H) , 8.50 (dd, 1H, J=l,
5Hz), 11.04 (br, 1H}.
Eksempel 25
Syntese av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- Tl-( 3-hydroksy- 2- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid
1) Fremstillin<g> av 2-klor-3-(4-metoksybenzylo ksy) pyridin: 2- klor-3-pyridinol (1,3 g) 1,88 g p-metoksybenzylklorid og 1,4 g kaliumkarbonat ble tilsatt til 10 ml dimetylformamid etterfulgt av omrøring ved 60°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørking ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse
av en 1:4 (uttrykt i volum) blanding av etylacetat og heksan som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 2,18 g av tittelforbindelsen.
^H-NMR (CDC13) 6: 3.82 (s, 3H) , 5.11 (s, 2H) , 6.92 (brd, 2H, J=8Hz) ,
7.15 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.23 (dd, 1H, J=2, 8Hz), 7.37 (brd, 2H,
.J=8Hz), 7.99 (dd, 1H, J=2, 5Hz).
2) Fremstilling av 2- hydrazino- 3-( 4- metoksybenzyloksy)- pyridin: Prosedyren i eksempel 12-(l) ble gjentatt, unntatt at 2-klor-3- metoksypyridin ble erstattet med 2,15 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående, for å oppnå 3 59 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 6: 3.83 <s, 3H), 3.8-4.0 (br, 2H), 4.99 (s, 2H) ,
6.61 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 6.92 (d, 2H, J=8Hz) , 6.93 (d, 1H, J=8Hz),
7.32(d, 2H, J=8Hz), 7.79 (d, 1H, J=5Hz).
3) Fremstilling av 4-acety l- 1-{ 3- f4- metoksybenzyloksy)- 2- pyridyl}- 5- metylpyrazol: Prosedyren i eksempel 5-(2) ble gjentatt, unntatt at 3-klor-2-hydrazinopyridin ble erstattet med 3 59 mg av forbindelsen oppnådd i (2) i det foregående til å gi 431 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 5: 2.44 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 5.05
(s, 2H), 6.85 (d, 2H, J=9Hz) , 7.18 (d, 2.H, J.=9Hz) , 7.39 (dd, 1H,
J=5, 8Hz), 7.46 (dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.07 (s, 1H) ,. 8.23 (dd, 1H, J=l,
5Hz) .
4) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-ri- (3- (4-metoksyben zyloksy) - 2- pyridyn -5-metyl-4-pyrazolyll- 1- propanon: Forbindelsen oppnådd i (3) i det foregående (43 0 mg), 2 88 mg 1-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid og 383 mg p-formaldehyd ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(l) til å gi 224 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2.42 (s, 3H) , 2.65 (t, 4H, J=5Hz) , 2.88 (t, 2H,
J=7Hz) , 3.06 (t, 2H, J=7Hz) , 3.20 (t, 4H, J=5Hz) , 3.79 (s, 3H) , 5-.05
(s, 2H), 6.24 (tt, 1H, J=2, 9 Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 11Hz), 6.85
(d, 2H, J=9Hz), 7.18 (d, 2H, J=9Hz) , 7.39 (dd, 1H, J=5, 8Hz), 7.47
(dd, 1H, J=l, 8Hz), 8.11 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, J=l, 5Hz) .
5) Fremstilling av 3- f4- f3.5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-n-(3-hydroksy-2-pyridyl)-5-metyl-4-pyrazolyll-1-trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i (4) i det foregående (224 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel -5-(5) til å gi 3 8 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 162-164°C (spalting)
1H-NMR (DMSO-ds) 6: 2.25 (s, 3H) , 3.05-3.30 (m, 4H)-, 3.45-3.55 (m,
2H), 3.85-4.05 (m, 4H) , 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.56 (t, 1H, J=9Hz) ,
6.72 (d, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 7.39 (dd, 1H, J=4, 8Hz) ,
7.54 (d, 1H, J=8Hz), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J=4Hz), 11.04 (br,
1H) .
Eksempel 26
Syntese av 3-f4-(3-5-difluorfeny])-1-pjperazinyl1- 1- fS- metyl-1- f3- metyltio- 2- pyridyl)- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid :
1) Fremstilling av 2- fluor- 3- metyltiopyridin:
Til 140 ml av en vannfri THF oppløsning av 7,7 g diisopropylamin ble det tilsatt 50 ml (1,6 M oppløsning i heksan) av n-butyllitium ved -78°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en THF oppløsning av 7,4 g 2-fluorpyrimidin etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt en THF oppløsning av 8,61 g dimetyldisulfid etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen ble helt inn i omtrent 2 00 ml vann og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske lag ble kombinert og vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan (1:19 uttrykt i volum) som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 6,11 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13) 6: 2.49 (s, 3H) , 7.16 (ddd, 1H, J=8, 5, 2Hz), 7.62
(ddd, 1H, J=9, 8, 2Hz), 7.98 (dm, 1H, J=5Hz).
2) Fremstillin<g> av 2- hydrazino- 3- metyltiopyridin: Prosedyren i eksempel 12-(1) ble gjentatt, unntatt at 2-klor-3-metoksypyridin ble erstattet med 6,1 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående til å gi 6,35 g av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 4.00 (brs, 2H) , 6.54 (brs, 1H) , 6.66 (dd, 1H,
J=7, 5Hz), 7.54 (dd, 1H, J=7, 1.5Hz), 8.11 (dm, 1H, J=5Hz).
3) Fremstilling av 4-acetyl-l-f3-metvltio-2-pyridyl)-5- metylpyrazol: Prosedyren i eksempel 5-(2) ble gjentatt, unntatt at 3-klor-2- hydrazinopyridin ble erstattet med 6,35 g av forbindelsen oppnådd i (2) i det foregående til å gi 9,78 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 8: 2.42 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.43
(dd, 1H, J=8, 4.5Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.07 (s, 1H) , 8.36
(dd, 1H, J=4.5, 1.5Hz).
4) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenylV- l- piperazinyl)- 1- rs-metyl-l-f3-metvltio-2-pyrinyl)-4-pyrazol yll - l- pronanon: Forbindelsen oppnådd i (3) i det foregående (1,0 g), 946 mg 1-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid og 4,8 g p-formaldehyd ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(l) til å gi 759 mg av tittelforbindelsen. 'H-NMR (CDCI3) 5: 2.42 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 2.65 (m, 4H) , 2.88 <1 >(t, 2H, J=7Hz), 3.07 (t, 2H, .J=7Hz), 3.21 (m, 4H) , 6.25 (tt, 1H, J=9, 2 Hz), 6.36 (dd, 2H, J=ll, 2Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8, SHz), 7.73 (dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.11 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H, J=5, l".5Hz). 5) Fremstilling av 3-T4-f3.5-difluorfenvl)-1-piperazinyll-1-rs- metyl- l-( 3- metyltio- 2- pyridyl)- 4- pyrazolyll - l- trans-propenhydroklorjd: Forbindelsen oppnådd i (4) i det foregående (759 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 540 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 198-212°C (spalting)
^-NMR (DMS0-d6) 5: 2.22 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 3.00-3.30 (m, 4H) ,
3.54 (m, 2H), 3.85-4.05 (m , 4H) , 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.57 (tm,
1H, J=9Hz), 6.73 (dm, 2H, J=9Hz), 6.78 (d, 1H, J=16Hz), 7.57 (dd,
1H, J=8, 4.5Hz), 7.96 (s, 1H), 7.90-8.05 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H, J=4.5,
1.5Hz), 10.62 (brs, 1H).
Eksempel 27
Syntese av 3- T4-( 2. 5-difluorfenyl)-1-pi perazinyll- l- TS- metvl-1- f3- metylsulfonyl- 2- pyridyl)- 4- pyrazolyll - 1- trans- propen-hydroklorid: Til en oppløsning av 3 85 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 26-(5) i et blandet løsningsmiddel av 10 ml vann og 20 ml metanol ble det tilsatt 405 mg natriumperjodat etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 65 timer. Kloroform ble tilsatt dertil og blandingen ble vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert med en 9:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol tre ganger. Det kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet ved avdamping og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 13:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert. En l N saltsyre/etanoloppløs-ning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Rekrystallisering av resten fra etylacetat-etanol gav 154 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 13 9-144°C (spalting)
^-NMR (DMSO-de) 5: 2.58 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 3.35-3.50 (m, 2H) ,
3.79 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.57 (dm, 2H, J=7Hz), 6.34 (dt,
1H, J=16, 8Hz), 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.77 (dd, 2H, J=ll, 2Hz),
6.92 (d, 1H, J=16Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8, 5Hz), 8.20 (s, 1H), 8.56
(dd, 1H, J=8, 1.5Hz), 8.68 (dd, 1H, J=5, 1.5Hz), 12.57 (brs, 1H).
Eksempel 28
Syntese av 1- fl-( 3- klor- 4- pyridyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- l- piperazinyll - 1- trans- propenhydroklorid:
1) Fremstilling av 3- klor- 4- jodpyridin:
Til 76 ml av en vannfri THF oppløsning av 10 ml diisopropylamin ble det tilsatt 4 8,6 ml (1,57 M heksanoppløsning) n-butyllitium ved -7 8°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 0 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en THF oppløsning av 8,66 g 3-klorpyridin, etterfulgt av omrøring ved -78°C i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 30 ml av en THF oppløsning av 19,4 g jod, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 3 0 min. Temperaturen ble økt til 0°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 3 00 ml av en 8% vandig natriumsulfittoppløs-ning og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket påfølgende med en 10% vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av etylacetat og heksan (1:9 uttrykt i volum) som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 4,54 g av tittelforbindelsen .
'H-NMR (CDC13) 6:' 7.80 (d, 1H, J=5Hz) , 8.07 (d, 1H, J=5Hz), 8.56
(s, 1H) .
2) Fremstilling av 4- acetyl- 3-( 3- jod- 4- pyridyl)- 5- metylpyrazol: Til 2 0 ml av en butanoloppløsning av 4,54 g av forbindelsen oppnådd i (l) i det foregående ble det tilsatt 2,93 ml hydrazinmonohydrat og 2,78 g kaliumkarbonat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 9 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt inn i 100 ml vann og ekstrahert med kloroform fire ganger. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket. Løsnings-middelet ble fjernet ved avdamping og den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en blanding av fra 2 til 5% metanol og kloroform som en utviklende oppløsning. Det oppnådde fargeløse faststoff som veide 1,58 g ble tilsatt til 10 ml av en oppløsning av 2,07 g av etoksymetylenacetylaceton i 13,2 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ved 60° i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping og resten ble rekrystallisert fra dietyleter/heksan til å gi 1,93 g av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3) 5:' 2.47 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.37 (d, 1H, J=5Hz) , 8.08 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=5Hz), 8.84 (s, 1H). 3) Fremstilling av 1- Tl-( 3- klor- 4- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll-3-(4-(3.5-difluorfenyl)-1- piperazinyll- 1-propanon: Forbindelsen oppnådd i (2) (783 mg), 1-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (500 mg), og p-formaldehyd (665 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(l) til å gi 759 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDC13) 6: 2.47 (s, 3H) , 2.67 (t, 4H, J=5Hz) , 2.90 (t, 2H,
J=7Hz), 3.09 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz) , 6.25 (tt, 1H, J=2,
9Hz), 6.36 (dd, 2H, J=2, 9Hz), 7.37 (d, 1H, J=5Hz), 8.13 (s, 1H),
B.70 (d, 1H, J=5Hz), 8.84 (s, 1H).
4) Fremstilling av 1- Tl-( 3- klor- 4- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll-3-f4-f3.5- difluorfenyl)- l- piperazinyl)- 1- trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i (3) (358 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 192 mg av tittelforbindelsen .
Smp.: 120-124°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.21 (s, 3H) , 3.05-3.15 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, <1>
2H), 3.50-3.55 (m, 2H) , 3.90-4.00 (m, 4H), 6.18 (dt, 1H, J=16, 7Hz),
6.57 (t, 1H, J=9Hz), 6.73 (d, 2H, J=9Hz) , 6.79. (d, 1H, J=16Hz) , 7.66
(d, 1H, J=5Hz), 8.05 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=5Hz), 8.93 (s, 1H),
11.19 (br, 1H) .
Eksempel 29
Svntese av 1-Tl- 13.5-di klor- 4- pyridvl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 3-T4-f3.5-difl uorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propenhydroklorid: 1) Fremstilling av 3. 5- diklor- 4- hydrazinopyridin: Prosedyren i eksempel 12-(1) ble gjentatt, unntatt at 2-klor-3-metoksypyridin ble erstattet med 5,0 g 3,4,5-triklorpyridin til å gi 2,85 g av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDCI3) 8: 4.16 (brs, 2H) , 6.09 (brs, 1H) , 8.23 (s, 2H) . 2) Fremstillin<g> av 4- acetyl- l- (. 3 . 5- diklor- 4- pvridyl)- 5- metylpyrazol: Prosedyren i eksempel 5-(2) ble gjentatt, unntatt at 3-klor-.2-hydrazinopyridin ble erstattet med 2,85 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående til å gi 1,21 g av tittelforbindelsen .
<X>H-NMR (CDCI3) 6: 2.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.73
(s, 2H) .
3) Fremstilling av 1- Tl-( 3. 5- diklor- 4- pyridyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- T4- f3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-propanonhydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (2) i det foregående (540 mg), 468 mg 1-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid og 2,4 g p-formaldehyd ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 3- (1) til å gi 247 mg av tittelforbindelsen. Smp.: 183-187°C (spalting)
<]>H-NMR (CDCI3) 6: 2.37 (s, 3H) , 3.20 (m, 4H) , 3.45-3.60 (m, 4H) ,
3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H) , 6.56 (tm, 1H, J=9Hz), 6.75 (dm, 2H,
J=10Hz), 8.51 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 10.58 (brs, 1H) . 4) Fremstilling av 1- Fl-( 3 . 5- diklor- 4- pyridyl)- 5- mety3,- 4-pyrazolyll- 3-F4-(3.5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i (3) (235 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5- (5) til å gi 8 0 mg av tittelforbindelsen .
Smp.: 195-207°C (spalting)
<>>H-NMR (DMSO-de) 5: 2.15 (s, 3H) , 3.05-3.25 (m, 4H)., 3.50-3.60 (m,
2H), 3.85-4 .05 (m, 4H) , 6.18 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.56 (tm, 1H, J=9Hz) ,
6.72 (dm/ 2H, J=9Hz), 6.79 (brd, 1H, J=16Hz), 8.12 (s, 1H), 8.95
(s, 2H), 10.56 (brs,' 1H) .
Eksempel 30
Syntese av 3- f4- f3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- F5- metyl-1-( 2- metylfenyl)- 4- pyrazolyll- 1- trans- propenhydroklorid: 1) Fremstilling av 3-T4-f3.5-difluorfenyl)-1- piperazinyll- 1-F5-metyl-l-f2-metylfenyl)- 4- pyrazolvll- 1- propanon: 4-acetyl-5-metyl-l-(2-metylfenyl)pyrazol (712 mg), l-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid (500 mg) og p-formaldehyd (665 mg) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-{l) til å gi 447 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 2.03 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 2.66 (t, 4H, J=5Hz) ,
2.89 (t, 2H, J=7Hz), 3.08 (t, 2H, J=7Hz), 3.22 (t, 4H, J=5Hz) , 6.25
(tt, 1H, J=2, 9Hz), 6.37 (dd, 2Hr J=2, 10Hz), 7.20 (d, 1H, J=7Hz),
7.33 (t, 1H, J=7Hz), 7.36 (d, 1H, J=7Hz) , 7.41 (t, 1H, J=7Hz), 8.06
(s, 1H).
2) Fremstilling av 3 - T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-FS- metyl- l-( 2- metylfenyl)- 4- pyrazolyll - 1- trans- propen-ftydroklorid: Forbindelsen oppnådd i (l) i det foregående (44 0 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 352 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 112-116°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.98 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 3.05-3.15 (m, 2H) ,
3.20-3.30 (m, 2H) , 3.45-3.55 (m, 2H), 3.85-4.00 (m, 4H)', 6.12 (dt,
1H, J=16, 7Hz), 6.56 (tt, 1H> J=2, 9Hz), 6.72 (dd, 2H, J=2, 11Hz),
6.77' (d, 1H, J=l6Hz), 7.27 (d, 1H, J=8Hz), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.90
(s, 1H) , 11.30 (br, 1H).
Eksempel 31
Syntese av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- fl-( 3-metoksy- 2- pyrazinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- l- trans-propenhydroklorid:
1) Fremstillin<g> av 2- jod- 3- metoksypyrazin:
Til 2 0 ml av en vannfri THF oppløsning av 1,3 g diisopropylamin ble det tilsatt 4,8 ml (2,5 M heksanoppløsning) av n-butyllitium ved -78°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml av en THF oppløsning av 1,1 g 2-metoksypyrazin, etterfulgt av omrøring ved -78°C i l time. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 10 ml av en THF oppløsning av 4,0 g jod, etterfulgt av omrøring i 4 timer mens temperaturen gradvis ble økt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket påfølgende med en mettet vandig natriumtiosulfatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at . Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 0,4 9 g av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDC13) 6: 4.02 (s, 3H) , 7.94 (d, 1H, J=2.5Hz), 7.99 (d,
1H, J=2.5Hz).
2) Fremstilling av 2- hydrazino- 3- metoksypyrazin:
Til 10 ml av eh THF oppløsning av 0,4 9 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående ble det tilsatt 0,5 g hydrazinmonohydrat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet, til å gi 0,3 g av tittelforbindelsen. XH- VMR (CDCI3) 6: 3.873.6 (rn, 2H) , 3.98 (sv 3H), 6.20 (bs, 1H) , 7.39 (d, 1H, J=3.4Hz), 7.63 (d, 1H, J=3.4Hz). 3) Fremstilling av 4- acetyl- l-( 3- metoksy- 2- pyrazinyl)- 5- metylpyrazol: Prosedyren i eksempel 5-(2) ble gjentatt, unntatt at 3-klor-' 2-hydrazinopyridin ble erstattet med 3 00 mg av forbindelsen oppnådd i (2) i det foregående til å gi 350 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMR. (CDCI3) 5: 2.51 (s, 6H), 4.01 (s, 3H) , 8.08 (s, 1H), 8.19
(d, 1H,- J=2.9Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.9Hz).
4) Fremstilling av 3-T4-(3.5-difluor fenyl)- 1- piperazinyll- 1-fl-( 3- metoksy- 2- pyrazinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1-propanon: Forbindelsen oppnådd i (3) (350 mg), 1-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (350 mg) og p-formaldehyd (1,2 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6- (1) til å gi 340 mg av tittelforbindelsen.
.'H-NMR <CDC13) 5:' 2.52 (s, 3H) , 2.65 (t, 4H, J=5.3Hz), 2.88 (t,
2H, J=7.3Hz), 3.08 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.21 (t, 4H, J=5.3Hz), 4.04
[s, 3H), 6.25 (tt, 1H, J=10.7, 2.5Hz), 6.36 (dd, 1H, J=10.7, 2.5Hz),
i.13 (s, iH), 8.19 (d, 1H, J=2.5Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.5Hz).
5) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinYll- l-ri-(3-metoksy-2-pyrazinyl)- 5- metYl- 4- pyrazolyll - 1- trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i (4) i det foregående (340 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5 - (5) til å gi 250 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 198-205°C (spalting)
<*>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.22 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H),
3.4-3.6 (m, 4H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H) , 6.15 (dt, 1H, J=15.6,
7.3Hz), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.28 (d,
1H, J=3.0Hz), 8.45 (d, 1H, J=3.0Hz).
Eksempel 32
Syntese av 3-T4-f3.5-difluorfeny l)- 1- piperazinyll- 1- Tl-( 6-metoksy-2-pyrazinyl)-5-metyl-4-py razolyll - 1- trans- propenhydroklorid:
1) Fremstilling av 2- hydrazino- 6- metoksypyrazin:
Til 20 ml metanol ble det tilsatt 3,3 g natrium-t-butoksyd, etterfulgt ay omrøring ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 0°C og 5,0 g 2,6-diklorpyrimidin ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 18 timer under sakte oppvarming til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble oppløst i 20 ml etanol. Oppløsningen ble tilsatt til 20 ml av en etanolisk oppløsning av 15 g hydrazinmonohydrat og 5,0 g kaliumkarbonat ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 24 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Rekrystallisering av resten fra kloroform-heksan gav 1,8 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3.8-3.6 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H), 6.20 (brs, 1H),
7.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
2) Fremstilling av 4-acetvl-l-f 6-met oksy- 2- pyrazinYl)- 5- metylpyraaol: Prosedyren i eksempel 5-(2) ble gjentatt, unntatt at 3-klor-2-hydrazinopyridin ble erstattet med 1,5 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående, til å gi 2,3 g av tittelforbindelsen. 'H-NMR (CDCI3) 5: 2.51 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 8..04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). 3) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- l- piperazinyll- l-ri-( 6- metoksy- 2- pyrazinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1-propanon: Forbindelsen oppnådd i (2) (2,3 g) l-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (2,4 g) og p-formaldehyd (10 g) ble . reagert og reaksjonsblandingen ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(l) til å-gi 1,3 g av tittelforbindelsen. 'H-NMR (DMS0-d6) 5: 2.7-2.9 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 6H) , 3.5-3.6 -(m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.18' (tt, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 6.35 (dd, 1H, J=10.3, 2.0Hz), 8.00 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) . 4) Fremstilling av 3- f4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1-n-( 6- metoksy- 2- pyrazinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll -1-trans-propenhydroklorid : Forbindelsen oppnådd i (3) (1,3 g) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 5-(5) til å gi 650 mg av tittelforbindelsen.
'"Smp. : 220-227°C (spalting)
<3>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.6-2.7 (m, 4H), 2.74 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 6H) ,
4.00 (s, 3H),'6.6'9 (dt, 1H, J=16.1, 7.3Hz), 6.26 (tt, 1H, J=10.3,
2.0Hz), 6.3-6.5 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) .
Eksempel 33
Syntese av 1- Tl- ( 2- benzyloksY- 6- metyl- 4- pyrimidinyl) - 5- metyl-4-pyrazolyll-3-f4- f3. 5- di£luorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans-propen
1) Fremstilling av 4- acetyl- l- f2- benzyloksy- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)-5-metylpyrazol: Natrium-t-butoksyd (3,5 g) ble tilsatt til en blanding bestående av 5,0 g 2,4-diklor-6-metylpyrimidin, 3,8 ml benzylalkohol og 75 ml t-butanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampet og til resten ble det tilsatt 40 ml etanol og 0,57 ml vann. Til blandingen ble det videre tilsatt 3,8 g hydrazinmonohydrat og 6,35 g kaliumkarbonat, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert, kloroform ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med kloroform-metanol (9:1 uttrykt i volum). Det kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 4,8 g etoksymetylenacetylaceton og 75 ml etanol. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 40 min. ble væsketemperaturen sakte økt til omtrent 70'°C, og ved denne temperatur ble blandingen omrørt inntil uoppløselig substans var oppløst. Deretter ble omrøringen fortsatt ved omtrent 6 0°C i l time. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping og resten ble underkastet silikagelkolonnekromato-graf i ved anvendelse av en 2:1 (uttrykt i volum) blanding av heksan og etylacetat som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt en lav-polar forbindelse ble konsentrert til å gi 2,31 g av tittelforbindelsen. Fra fraksjonen som inneholdt en høy-polar forbindelse ble det oppnådd 4,99 g 4-acetyl -1- (4 -benzyloksy- 6 -metyl - 2 -pyrimidinyl) -5 -^metylpyrazol, dvs", hovedreaksjonsproduktet.
<X>H-NMR (c<p>cia) 5: 2.50 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 3.00 (s, 3H) , 5.46
(s, 2H), 7.30-7.50 (rn, 6H), 8.01 (s, 1H).
2) Fremstilling av 1-Tl-f2- benzyloksy- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)-5-metvl-4-pyrazol<y>ll-3-T4-(3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll -1-<p>ropanon: Forbindelsen oppnådd i (1) (3,1 g), l-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (2,26 g) og p-formaldehyd (12,2 g) ble reagert og produktet ble bearbeidet på samme måte som i eksempel 6-(1) til å gi 1,12 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 2.55 (s, 3H) , 2.60-2.70 (m, 4H) , 2.86 (t, 2H,
J=7Hz), 3-.01 (s, 3H), 3.05 (t, 2H, J=7Hz) , 3.15-3.25 (m, 4H) , 5.-46 .
(s, 2H), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.35 (dm, 2H, J=10Hz) , 7.30-7.50
(m, 6H), 8.05 (s, 1H).
3) Fremstilling av 1- Tl-( 2- benzyloksy- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)-5- metyl- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- pipera-zjnyju -i-traps-prppen: Forbindelsen oppnådd i (2) i det foregående (1,1 g) ble reagert på samme måte som i eksempel l-(2) og reaksjonsblandingen ble konsentrert. Kloroform ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 99:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 476 mg av tittelforbindelsen.
^-NMR (CDCI3) 5: 2.51 (s, 3H) , 2.60-2.65 (m, 4H) , 2.71 (s, 3H) ,
3.15-3.25 (m, 6H) , 5.45 (s, 2H) , 6.09 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.25 (tt,
1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dd, 2H, J=ll, 2Hz), 6.39 (d, 1H, J=16Hz),
7.30-7.50 (m, 6H), 7.81 (s, 1H).
Eksempel 34
Syntese av 3- f4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- pi perazinyll- 1- Tl-( 2-hydroksy- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans-propen
Til 475 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 33-(3) ble det tilsatt 3 ml trifluoreddiksyre og 0,12 ml tioanisol etterfulgt av oppvarming ved 50°C i 2,5 timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Det kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 39:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 193 mg av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR (CDClj) 5: 2.45 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.81 (s, 3H) ,
3.20 (dm, 2H, J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 6.10 (dt, 1H, J=16, 7Hz),
6.26 (tm, 1H, J=9Hz), 6.35-6.40 (m, 2H) , 6.40 (d, 1H, J=16Hz) , 7.08
(s, 1H) , 7 .84 (s> . 1H) .
I
Eksempel 35
Syntese av 1- Tl- f2- klor- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll-3-f4-(3.5-difluorfenyl)-1-pip erazinyll -l-trans-propen
Til 25 0 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 34 ble det tilsatt 5 ml fosforoksyklorid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 2,5 timer, etterfulgt av konsentrering. En blanding av konsentratet og vann ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform tre ganger. Det kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som en utviklende oppløsning. Konsentrering av fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse gav 180 mg av tittelforbindelsen.
<I>TP-NMR (CDCI3) 6: 2.56 (s, 3H), 2.60-2.65 (m, 4H) , 2.75 (s, 3H) ,
L15-3.25 (m, 6H), 6.11 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.26 (tt, 1H, J=9, 2Hz) ,
5.35-6.45 (m, 3H) , 7.73 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) .
Eksempel 36
Syntese av 3 -T4-f3.5-di fluorfenyl)- i- piperazinyll - Tl-\ 2 -( 2 - metoksybenzylamino)- 6- metyl- 4- pyrimidinyl1- 5- metyl- 4-pyrazolyll-1-trans-propen
Til 15 ml av en THF oppløsning av 155 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 3 5 ble det tilsatt 240 mg p-metoksybenzylamin og 50 mg (0,362 mmol) kaliumkarbonat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 60 timer. Kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 99:1 blanding (uttrykt i volum) av kloroform og metanol som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 183 mg av tittelforbindelsen.
<!>H-NMR (CDCI3) 5: 2.39 (s,. 3H) , 2.55-2.70 (m, 7H) , 3.18 (d, 2H,
J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.39
(br, 1H), 6.05 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz) , 6.30-6.40
(m, 3H>, 6.87 (d, 2H, J=9Hz) , 7.07 (s, 1H) , 7.20-7.30 (rn, 2H) , 7.78
(s, 1H) .
Eksempel 37
Syntese av 1- Tl-( 2- amino- 6- metyl- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- pi perazinyll -1-trans-propenhydroklorid
Til 212 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 3 6 ble det tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre og 50/il anisol etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, kloroform ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble vasket påfølgende med en mettet vandig natri-umhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 66:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol som en utviklende oppløsning. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert og 2 ml av en 1 N saltsyre/eta-noloppløsning ble tilsatt til resten etterfulgt av konsentrering. Rekrystallisering fra etanol gav 134 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 210-217°C (spalting)
<l>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.30 (s, 3H) , 2.72 (s-, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H) ,
3.50-3.60 (m, 2H) , 3.90-4.00 (m, 4H), 6.20 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.56
(tm, 1H, J=9Hz), 6.72 (dm, 2H, J=9Hz), 6.80 (d, 1H, J=16Hz), 6.92
(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.74 (br, 1H) .
Eksempel 38
Syntese av 3-( 4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- Tl- \ 2 -( 4-metoksybenzylamino)- 4- pyrimidinyl 1 - 5- metyl- 4- pyrazolyll- 1-trans- propen
1) Fremstilling av etyl- 1-( 2- benzyloksy- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolkarboksylat: Natrium-t-butoksyd (24,5 g) ble tilsatt til en blanding bestående av 25 g 2,4-diklorpyrimidin, 20 g benzylalkohol og 300 ml t-butanol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 200 ml etanol. Til blandingen ble det videre tilsatt 4 0 g hydrazinmonohydrat og 2 5 g kaliumkarbonat, etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert, kloroform ble tilsatt til resten og blandingen ble vasket med vann. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med kloroform-metanol (9:1 uttrykt
i volum). Det kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 2 00 ml etanol og deretter 100 ml av en etanolisk oppløsning av 48,5 g etyletoksymetylenacetoacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-middelet fjernet ved avdamping og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 2:1 (uttrykt i volum) blanding av heksan og etylacetat som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt en lav-polar forbindelse ble konsentrert til å gi 9,4 g av tittelforbindelsen. Fra fraksjonen som inneholdt en høy-polar forbindelse ble det oppnådd 40,5 g 1-(4-benzyloksy-2-pyrimidinyl)-4-etoksykarbonyl-5-metylpyrazol, som var det viktigste reaksjonsprodukt.
<1>H-NMR (CDClj) 8: 1.38 (t, 3H, J=7Hz), 3.04 (s, 3H)', 4.33 (q, 2H,
J=7Hz), 5.48 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J=5Hz), 8.04
(s, 1H) , 8.60 (d,' 1H-, J=5Hz) .
2) Fremstilling av etyl-1-(2-hydro ksy- 4- pyrimidinyl)- 5- mefcyl- 4-pyrazolka rboksylat: En blanding bestående av 6,18 g av forbindelsen oppnådd i (l) i det foregående, 4,3 m 1 tioanisol og 60 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Trifluoreddik-syren ble fjernet ved avdamping og 10 0 ml etyleter ble tilsatt til resten. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 4,27 g av tittelforbindelsen. .^H-NMR (CDC13) 8: 1.38 (t, 3H, J=7Hz) , 3.10 (s, 3H) , 4.34 (q, 2H, <;>J=7HZ), 7.20 (d, 1H, J=7Hz), 7.77 (d, 1H, J=7Hz) , 8.06 (s, 1H) . 3) Fremstilling av etyl-1-(2-klor- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolkarboksylat: Til 4,27 g av forbindelsen oppnådd i ovennevnte (2) ble det tilsatt 3 0 ml fosforoksyklorid etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 4,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen sakte helt inn i is-vann. Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og uoppløselig substans ble samlet ved filtrering til å gi 4,2 9 g av tittelforbindelsen.
'H--NMR (CDC13) 5: 1.39 (t, 3H, J=7Hz) , 3.09 (s, 3H) , 4.35. (q, 2H,
J=7Hz), 7.93' (d, 1H, J=5Hz), 8.08 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=5Hz). 4) Fremstilling av etyl-1-T2-f4-metoksybenzy lamino)- 4- pyrimidinyll- 5- metyl- 4- pyrazolkarboksylat: En blanding bestående av 2,21 g av forbindelsen oppnådd i (3), 2,2 ml 4-metoksybenzylamin, 1,15 g kaliumkarbonat og 50 ml THF ble oppvarmet med tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ble 100 ml vann tilsatt dertil, etterfulgt av omrøring i 2 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 3,01 g av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDC13) 6: 1.37 <t, 3H, J=7Hz) , 2.95 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) ,
4.32 (q, 2H, J=7Hz), 4.59 (d, 2H, J=6Hz) , 5.55 (br, 1H) , 6.88 (d,
2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz) , 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 8.01 (s, 1H) ,
8.37 (brd, 1H, J=5Hz).
5) Fremstillin<g> av l-\ 2 - f4- metoksybenzylamino)- 4-pyrimidinyll - 5- toetyl- 4- pyrazolkarba, ldehyd-.
En metylenkloridoppløsning (80 ml) som inneholdt 2,99 g av forbindelsen oppnådd i (4) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære og 32 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil i løpet av 3 0 min. etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 4 timer. En vandig kaliumtartratoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 50 ml dioksan og 6,37 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av en 1:9 {uttrykt i volum) blanding av etylacetat og kloroform som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 1,87 g av tittelforbindelsen.
<l>H-NMR {CDC13) 5: 3.10 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.59 (d, 2H, J=6Hz) ,
5': 79 (br, 1H), 6.89 (d, 2H, J=8Hz) , 7.21 (d, 1H, J=5Hz) , 7.27 (d,
2H, J=8Hz) ,. 8.05 ,(s, 1H) , 8.36 (brd, 1H, J=5Hz), 9.99 (s, 1H) .
6) Fremstilling av etyl-( E)- 3- Tl- F2-( 4- metoksybenzylamino)- 4- pyrimidinyll - 5- metyl- 4- pyrazolyll- 2- propenoat: En blanding av 1,62 g av forbindelsen oppnådd i (5), 2,09 g (karboetoksymetylen)trifenylfosfolan og 50 ml toluen ble omrørt ved 80°C i 15 timer og deretter ved romtemperatur i 5 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 1,78 g av tittelforbindelsen.
%-NMR (CDCI3) 6: 1.33 (t, 3H, J=7Hz) , 2.72 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) ,
4.25 (q, 2H, J=7Hz), 4.58 (d, 2H, J=6Hz), 5.55 (br, 1H), 6.25 (d,
1H, J=16Hz) , 6.88 (d, 2H, J=8Hz) , 7.18 (d, 1H, J=6Hz) , 7.27 (d, 2H,
J=8Hz), 7.58 (d, 1H, J=16Hz), 7.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=6Hz). 7) Fremstilling av ( E)- 3- fl- F2-( 4- metoksybenzylamino)- 4- pyrimidinyll - 5- metyl- 4- pyrazolyll - 2- propenal: En metylenkloridoppløsning (32 ml) som inneholdt 1,25 g av forbindelsen oppnådd i (6) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære og 12,7 ml diisobutylaluminiumhydrid (l M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil i løpet av 30 min., etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 4 timer.
En vandig kaliumtartratoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 50 ml dioksan og 2,76 g aktivert mangandioksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Uopp-løselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert. Dietyleter ble tilsatt til konsentratet og presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 7 99 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDC13) 6: 2.75 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.59 (d, 2H, J=6Hz) ,
5.53 (br, 1H), 6.54 (dd, 1H, J=8Hz, 16Hz), 6.89 (d, 2H, J=8Hz), 7.21
(d, 1H, J=5Hz), 7.28 (d, 2H, J=8Hz) , 7.37 (d, 1H, J=16Hz), 7.91 (s,
1H), 8.37 (d, 1H, J=5Hz), 9.64 (d, 1H, J=8Hz).
8) Fremstilling av 3-T4-f3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll-1-fl-\ 2- f4-metoksybenzylamino)-4-pyrimidinyll-5-metyl-4-pyrazolyll- 1- trans- propen: En blanding bestående av 350 mg av forbindelsen oppnådd i (7), 280 mg 1-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid og 20 ml
etanol ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,45 ml eddiksyre og 2 00 mg natriumcyanoborhydrid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 200 mg natriumcyanoborhydrid, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 48 timer. En 1 N vandig natrium-hydroksydoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble ekstrahert med en 9:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse
■av en '29:1 (uttrykt i volum) blanding av kloroform og metanol som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 370 mg av tittelforbindelsen.
'h-NMR (CDCI3) 5: 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s , 3H), 3.1-3.3 (m, 6H) ,
3.80 (s, 3H) , 4.58 (d, 2H, J=5.4Hz), 5.4-5.6 (m, 1H) , 6.06 (dt, 1H,
J=16, 7Hz), 6.25 (dt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (d, 1H, J=16Hz), 6.3-6.4 (m, 2H), 6.87 (d, 2H, J=8Hz) , 7.17 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H,
J=8Hz), 7.79 (S, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 39
Syntese av 1-fl-(2-amino-4-pyrimidinyl)-5-metyl-4-pYrazolYl1-3- f4- ( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propenhydroklorid
En blanding av 370 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 38, 10 ml trifluoreddiksyre og 0,2 3 ml anisol ble behandlet på samme måte som- i eksempel 37 til å gi 200 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 206-209°C (spalting)
^H-NMR (DMS0-d6) 5: 2.73 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 2H) ,
3.9-4.0 (rn, 4H), 6.20 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.60 (tt, 1H, J=9, 2Hz) ,
6.76 (dd, 2H, J=9, 2Hz) , 6.70 (d, 1H, J=16Hz), 7.00 (d, 1H, J=5Hz) ,
8.10 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 40
Syntese av 3- f4- f3- fluor-5-U-metoksybenzyloksy)fenyll-1-piperazinyll - 1- Tl- f2- ( 4- metoksYbenzylamino) -4-pyrimidinyll.-5-me ty1- 4 - pyra zolyll- l- t rans- propen
1) Fremstilling av l- brom- 3- fluor- 5-( 4- metoksybenzyloksy)- benzen: Til en blanding av 2,2 ml p-metoksybenzylalkohol og 50 ml N-metylpyrrolidon ble det tilsatt 840 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon) og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. i en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2 ml l-brom-3,5-difluorbenzen, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 50 ml is-fortynnet saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter-heksan (1:1 uttrykt i volum). Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av et heksan-etylacetat (19:1 uttrykt i volum) blandet løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 4,88 g av tittelforbindelsen.
<]>H-NMR (CDCI3) 6: 3.82 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.62 (dt, 1H, J=10,
2Hz), 6.85 (dt, 1H, J=8, 2Hz), 6.90-6.95 (m, 1H) , 6.. 92 (d, 2H, J=8Hz) ,
7. 33 (d, 2H, J=8Hz) .
2) Fremstilling av 1-( 3- fluor- 5- f4- metoksybenzyloksy) fenyll- piperazin: En blanding bestående av 4,88 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående, 316 mg PdCl2 [ (o-tolyl) 3P] 2, 2,1 g natrium-t-butoksyd og 80 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C i 17 timer under omrøring i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert ved anvendelse av kiselgur og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (19:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 2,30 g av tittelforbindelsen .
'H-NMR (CDCI3) 5: 3.00 (m, 4H) , 3.12 (m, 4H), 3.82 (s, 3H) , 4.93
(s, 2H), 6.19 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.23 (dt, 1H, J=12, 2Hz) , 6'. 28
(d, 1H, J=2Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz) , 7..34 (d, 2H, J=9Hz) .
3) Fremstillin<g> av 3- T4- r3- fluor- 5-( 4- metoksybenzylpksy)-fenyll - 1- piperazinyll - 1- ri- f2- ( 4- metoksybenzyla, m, j. no) - 4-pyrimidinyn - 5- metyl- 4- pyrazolyll - l- trans- propen,: Forbindelsen oppnådd i eksempel 38-(7) (350 mg) og l-[3-fluor-5-(4-metoksybenzyloksy)fenyl]piperazin (380 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38-(8) til å gi 580 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDCI3) 6: 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 6H) ,
3.80 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 4.58 (d, 2H, J=6Hz) , 4.93 (s, 2H) , 5.3-5.4
(m, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.19 (d.t, 1H, J=ll, 2Hz) , 6.24
(dt, 1H, J=ll, 2Hz), 6.28 (d, 1H, J=2Hz) , 6.36 (d, 1H, J=16Hz), 6.88
(d, 2H, J=8Hz), 6.91 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d,
2H, J=8Hz), 7.33'(d, 2H, J=8Hz) , 7.79 (1H, s) , 8.31 (d, 1H, J=5Hz) .
Eksempel 41
Syntese av 1-ri-f2-amino-4-pyrim idinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 3-U-(3-fluor-S-hydroksyfenyl)-l- piperazinvll - 1- trans-propenhydroklorid
En blanding bestående av 580 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 40-(3), 15 ml trifluoreddiksyre og 0,24 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 2 70 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 171-179°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2.74 (s, 3H) , 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.5-3.6 (m, 2H),
3.8-3.9 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 6.06 (d, 1H, J=10Hz), 6.19 (s,
1H), 6.3-6.4 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J=16Hz), 7.23 (d, 1H, J=5Hz),
8.22 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=5Hz), 9.7-9.9 (m, 1H) , 10.9-11.0 (m,
1H) .
Eksempel 42
Svntese av 3- f4-T3-klor-5-(4-metoksvb enzyloksy)fenyll -1-piperazinyll- 1- Tl-f2 -( 4- metoksybenzylamino)- 4- pyyjmidinyll- 5-metyl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propen
1) Fremstilling av l- brom- 3- klor- 5-( 4- metoksybenzyloksy)- benzen: Til en blanding av 5,8 ml p-metoksybenzylalkohol og 90 ml N-metylpyrrolidon ble det tilsatt 2,13 g natriumhydrid (60% oljedispersjon), og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 45 min. i en nitrogenatmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 9,3 g l-brom-3-klor-5-fluorbenzen, etterfulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 50 ml isfortynnet saltsyre og ekstrahert tre ganger med dietyleter-heksan (1:1 uttrykt i volum). Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av et heksan-etylacetat (19:1 uttrykt i volum) blandet løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 13,2 g av tittelforbindelsen. . <3>H-NMR (CDCI3) 5: 3.82 (s, 3H) , 4.94 (s, 2H) , 6.90 (t, 1H, J=2Hz) ,
6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.-02 (t, 1H, J=2Hz) , 7.11 (t, 1H, J=2Hz) , 7.32
,(d, 2H, J=8Hz) .
2 ) Fremstilling av 1-f3-klo r- 5-( 4- metoksybenzvloksy) fenyll- piperazin: En blanding bestående av 13,2 g av forbindelsen oppnådd i (1), 13,9 g piperazin, 810 mg PdCl2[(o-tolyl)3P] 2, 5,4 g natrium-t-butoksyd og 200 ml toluen ble oppvarmet ved 100°C i 14 timer under omrøring i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert ved anvendelse av kiselgur og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (19:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 6,01 g av tittelforbindelsen.
<2>H-NMR (CDCI3) 0: 3.00 (m, 4H) , 3.13 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 4.93
(s, 2H), 6.38 (t, 1H, J=2Hz), 6.47. (t, 1H, J=2Hz), 6.52 (t, 1H, J=2Hz) ,
6.92 (d, 2H, J=8Hz), 7.34 (d, 2H, J=8Hz).
I
3) Fremstilling av 3- T4- f 3- klor- 5-( 4- metoksybenzyloksy)-fenyll- 1- piperazinyll - 1- fl- f2-( 4- metoksybenzylamino)- 4-pyrimidinyll- 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propen: Forbindelsen oppnådd i eksempel 38-(7) (350 mg) og 1-[3-klor-5-(4-metoksybenzyloksy)fenyl]piperazin (400 g) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38-(8) til å gi
62 8 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDCl3) 6: 2.55-2.65 (m, 4H) , 2.64 (s, 3H) , 3.15-3.25 (rn,
6H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) , 4.58 (d, 2H, J=6Hz) , 4.93 (s, 2H) ,
5.50 (br, 1H), 6.06 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.37 (d, 1H; J=16Hz) , 6.38
(t, 1H, J=2Hz), 6.47 (t, 1H, J=2Hz), 6.52 (t, 1H, J=2Hz), 6.88 (d,
2H, J=9Hz), 6.91 (d, 2H, J=9Hz) , 7.17 (d, 1H, J=5Hz) , 7.25-7.30 (m,
2H), 7.33 (d, 2H, J=9Hz), 7.79 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 43
Syntese av 1- fl- f2- amino- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll-3- T4- f3- klor- 5- hydroksyfenyl)- 1- piperazinyll - l- trans-propenhydroklorid
En blanding bestående av 625 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 42-(3), 7 ml trifluoreddiksyre og 0,225 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 166 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 218-2 31°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.74 (s, 3H) , 3.05-3.15 (m, 4H), 3.45-3.55 (m,
2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H) , 6.22 (dt, 1H, J=16, 7Hz) ,
6.32 (d, 2H, J=2Hz), 6.50 (t, 1H, J=2Hz) , 6.82 (d, 1H, J=16Hz) , 7.07
(d, 1H, J=5Hz), 7.22 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5Hz),
9.78 (br, 1H), 10.69 (br, 1H).
Eksempel 44
Syntese av 3- f4- \ 3 -( t- butoksykarbonylaminometyl)-5-fluorfenyll - 1- piperazin yll- 1- Tl- 12- f4-metoksybenzylamino)-4-pyrimidinyll - 5- metyl- 4- pyrazolyll - 1- trans- propen
1) Fremstilling av 1-( 3- cyano- 5- fluorfenyl)- 4-( 2, 2, 2- tri- kloretoksykarbonyl) piperazin: I 30 ml diklormetan ble det suspendert 2,54 g 1-(3-cyano-5-fluorfenyl)piperazinhydroklorid, og suspensjonen ble avkjølt til 0°C. Til suspensjonen ble det tilsatt 7,3 ml trietylamin og 3 ml 2,2,2-trikloretylklorformat, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-middelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatograf i ved anvendelse av kloroform som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 4,79 g av tittelforbindelsen. 1H-NMR (CDC13) 6: 3.20-3.30 (m, 4H) , 3.65-3.80 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 6.79 (dt, 1H, 0=11, 2Hz), 6.80-6.85 (m, 1H) , 6.90-6.95 (m, 1H) . 2) Fremstilling av 1- T3- f t- butoksykarbonyla, minometyl)- 5-fluorfenyll - 4-( 2. 2. 2- trikloretoksykarbonyl) plperazjfl:
Til 4,79 g av forbindelsen oppnådd i (l) ble det tilsatt
100 ml etanol, 11 ml av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og 4,0 g 10% palladium-på-karbon, og katalytisk hydrogenering ble gjennomført under et trykk på 4 kg/cm<2> i 72 timer. Den uoppløselige substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt 50 ml diklormetan og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til blandingen ble det tilsatt 4,3 g di-t-butyldikarbonat etterfulgt av omrøring ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten ble underkastet silikagelkolonnekromato-graf i ved anvendelse av en 4:1 (uttrykt i volum) blanding av heksan og etylacetat som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 2,1 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 6: 1.46 (s, 9H) , 3.15-3.25 (m, 4H) , 3.65-3.75 (m,
4H), 4.25 (d, 2H, J=6Hz), 4.79 (s, 2H), 4.85 (br, 1H), 6.45-6.55
(m, 2H), 6.60 (brs, 1H).
3) Fremstilling av 1- f3-( t- butoksykarbonylaminometyl)- 5- fluorfenyllpi perazin: I en blanding av 100 ml etylacetat og 10 ml eddiksyre ble det oppløst 2,1 g av forbindelsen oppnådd i (2), og 10 g sink-pulver ble tilsatt til oppløsningen i løpet av en periode på 3 0 min. Etter tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket påfølgende med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping til å gi 1-, 4. g av tittelf orbindelsen. <X>H-NMR (CDC13) 5: 1.46 (s, 9H) , 3.05-3.15 (m, 4H) , 3.20-3.25 (m, 4H),- 4.84 (br, 1H), 6.45-6.55 (m, 2H), 6.58 (brs, 1H). 4) Fremstilling av 3-T4-\ 3- ft- butoksykarbonylaminometyl)- 5-fluorfenyll-1-piperazinyll -1-fl- \ 2- f4- metoksybenzylamino)-4-pyrimidinyl1 -5-metvl-4-pyrazolyll-1-trans-propen: Forbindelsen oppnådd i eksempel 38-(7) {350 mg) og l-[3-(t-butoksykarbonylaminometyl)-5-fluorfenyl]piperazin (290 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som-i eksempel 38-(8) til å gi 510 mg av tittelforbindelsen.
<t>ø-NMR (CDC13) 6: 1.55 (s, 9H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s, 3H),
3.1-3.2 (m, 6H); 3.80 (s, 3H) , 4.2-4.3 (m, 2H),.4.58 (d, 2H, J=6Hz),
5.08 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.38 (d, 1H, J=16Hz), 6.4-6.5 (m, 2H),
5.59 (s, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8Hz), 7.18 (d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d,
2H, J=8Hz), 7.79 (1H, 2), 8.32 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 45
Syntese av 1-fl-(2-amino-4-pyrimidinyl)-5-metvl-4-pyrazolyll-3-T4-(3-aminometvl-5-fluorfenyl)-l-piperazinyll -1-trans-pro penhydroklorid
En blanding bestående av 510 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 44-(4), 10 ml trifluoreddiksyre og 0,23 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 200 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 2 00-2 08°C (spalting)
tø-NMR (DMSO-de) 5: 2.74 (s, 3H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3.2-3.3 (m, 2H) ,
3.5-3.6 (m, 2H), 3.9-4.0 (m, 6H), 6.30 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.80
(d, 1H, J=12Hz), 6.84 (d, 1H, J=16Hz), 6.88 (d, 1H, J=12Hz), 7.06
(s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=5Hz), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 46
Syntese av 3-T4-(3-fluor-5-metoksykarbonylfenvl)-1-piperazinyll- 1- Tl- \ 2 -( 4- metoksybenzylamino)- 4- pyrimidinyl 1 - 5-me tyl- 4- pyra z olyl1 -1-trans-propen
1) Fremstilling av 1-T3-fluor-5-ft rifluormetyl)fenyll -
piperazin:
Til 60 ml n-butanol ble det tilsatt 5,0 g 3-fluor-5-(trifluormetyl)anilin og 5,0 g bis(2-kloretyl)aminhydroklorid og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 47 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3,85 g kaliumkarbonat etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet ved avdamping. Resten ble oppløst i en l N vandig natrium-hydroksydoppløsning o ekstrahert med kloroform-metanol (19:1 uttrykt i volum). Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping og resten underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av et 9:1 (uttrykt i volum) blandet løsningsmiddel av kloroform og metanol som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 2,1 g av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDC13) 5: 3.02 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 6.71 (dm, 1H, J=12Hz) ,
6.74 (dm, 1H, J=10Hz), 6.89 (brs, 1H).
2) Fremstilling av metyl- 3- fluor- 5- piperazinbenzoat:
Til 1,0 g av forbindelsen oppnådd i (1) i det foregående ble det tilsatt 5 ml konsentrert svovelsyre etterfulgt av omrøring ved 12 0°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 2 0 ml metanol sakte tilsatt dertil etterfulgt av omrøring under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 0,86 g av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3) 5: 3.03 (f, 4H, J=5Hz), 3.20- (t, 4H, J=5Hz) , 3.91 (s, 3H), 6.76 (dm, 1H, J=12Hz) , 7.15 (dm, 1H, J=9Hz) , 7.38 (s, 1H) . 3) Fr emstilling a<y> 3- f4-( 3- fluor- metoksykarbonylfenyl)- 1-piperazinvll-1-Tl-\ 2- f4-metoksybenzy lamino)- 4-pyrimidinyll-5-metyl-4-pyrazolyll-1-trans- propen: Forbindelsen oppnådd i eksempel 38-(7) (350 mg) og metyl-3-fluor-5-piperazinbenzoat (290 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38-(8) til å gi 590 mg av tittelforbindelsen.
tø-NMR (CDCI3) 5: 2.64 (s, 3H), 2.6-2.7 (4H, m),- 3.19 (d, 2H, J=7Hz) ,.
3.2- 3.3 (m, 4H), 3.81 {s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=6Hz),
5.3- 5.5 (m, 1H) , 6.07 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.38 (d, 1H, J=16Hz),
6.75 (d, 1H, J=9Hz), 6.88. (d, 2H, J=8Hz) , 7.15 (d, 1H, J=9Hz) , 7.18
(d, 1H, J=5Hz), 7.27 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (s, 1H), 7.80 (1H, s),
8.31 (d, 1H, J=5Hz).
Eksempel 47
Syntese av 1-fl-(2-amino-4-pyrimidinyl)-5-metvl-4-pyra zolyll-3- T4-( 3-fluor-5- metokSYkarbonvlfenYl)-1-piperazin yll - 1- trans-propenhydroklorid
En blanding bestående av 590 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 46, 10 ml trifluoreddiksyre og 0,3 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 3 7 til å gi 3 00 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 234-237°C (spalting)
aH-NMR (DMSO-de) 5: 2.74 (s, 3H), 3.0-3.2 (4H, m), 3.55 (d, 2H,
J=7Hz), 3.86 (s, 3H), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J=16, 7Hz),
6.82 (d, 1H, J=16Hz), 7.09 (d, •1H, 'J=5Hz), 7.13 (d, 1H, J=9Hz), 7.19
(d, 1H, J=9Hz), 7.36 (s, 1H), 8.32 (s 1H) , 8.32 (d, 1H, J=5Hz) .
Eksempel 48
Syntese av 3-f4-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-1-pi<p>erazinyll-1-fl-T2- f4- metoksybenzylamino)-4-pv rimidinyll -5-metvl-4-pyrazolyll-1-trans-propen
Forbindelsen oppnådd i eksempel 38-(7) (350 mg) og 1-(3-fluor-5-metoksyfenyl)piperazinhydroklorid (3 0 0 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38-(8) til å gi 163 mg av tittelforbindelsen.
<J>H-NMR (CDCI3) 6: 2.60-2.65 (m, 4H) , 2.64 (s, 3H) , 3.18 (d, 2H,
J=7Hz), .3.20-3.25 (m, 4H) , 3.76 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.58 (d, 2H,
J=6Hz), 5.51 (br, 1H), 6.07 (dt, 1H, J=16, 7Hz), 6.12 (dt, 1H, J=10, 2Hz), 6.20-6.30 (m, 2H) , 6.37 (d, 1H, J=16Hz),' 6.88 (d, 2H, J=8Hz) ,
7.17 (d, 1H, J=5Hz) , -7.25-7.30 (m, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H,
J=5Hz).
Eksempel 49
Syntese.av 1-ri-f2-amino-4-pyrimidinyl)-5-metyl-4- pyrazolyll - 3- T4- f3-fluor-5-metoksyfenyl)-1-piperazi nyll - 1- trans- propenhydroklorid
En blanding bestående av 163 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 48, 3 ml trifluoreddiksyre og 0,036 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 52 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 205-217°C (spalting)
'H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.73 (s, 3H) , 3.05-3.20 (m, 4H) , 3.45-3.55 (m,
2H-), 3,-74—(s, 3H)-—3.85-3.95 (m, 4H) , 6.21 (atT~lHr "J=1'6", 7Hz) ,
6.29 (dt, 1H, J=ll, 2Hz), 6.35 (s, 1H) , 6.45 (dt, 1H, J=12, 2Hz),
6.81 (d, 1H, J=16Hz), 6.96 (br, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5Hz), 8.09 (s,
1H), 8.30 (d, 1H, J=5Hz), 10.83 (br, 1H).
Eksempel 50
Syntese av 1-Tl-f2-amino-6-benzyloksy-4-pvrimidinyl)-5-metyl-4- pyrazolyll-3-T4-f3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll -1-trans-propen
1) Fremstilling av etyl-1-{ 2- amino- 6- benzyloksy- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolkarboksylat: Til 3 0 ml av en THF oppløsning av 1,3 5 ml benzylalkohol avkjølt til 0°C ble det tilsatt 480 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon) i en nitrogenatmosfære. Etter at blandingen var omrørt ved den samme temperatur i 2 5 min., ble 1,64 g 2-amino-4,6-diklorpyrimidin tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og 100 ml vann ble tilsatt til resten. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 2,36 g 2-amino-4-benzyloksy-6-klorpyrimidin som et hvitt pulver. Til pulveret ble det tilsatt 3 0 ml etanol og 3,11 ml hydrazinmonohydrat og 1,38 g kaliumkarbonat ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 21 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert. Vann ble tilsatt til resten og presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 1,95 g av et hvitt pulver.
Til pulveret ble det tilsatt 30 ml etanol og deretter 1,57 g etyletoksymetylenacetoacetat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av heksan-etylacetat (1:1 uttrykt i volum) som et utviklende løsningsmiddel. Fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 1,72 g av tittel-forbindelsen—
/H-NMR (CDCls) 5: 1.36 (t, 3H, J=7Hz) , 2.93 (s, 3H) , 4.31 (q, 2H,
J=7Hz), 5.01 (brs, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.31-7.43 (m, '
5H), 7.99 (s, 1H). \
2) Fremstilling av 1-f2-ami no- 6- benzyloksy- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolkarbaldehyfl: En metylenkloridoppløsning (50 ml) som inneholdt 1,72 g av forbindelsen oppnådd i (l) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære, og 19,5 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil i løpet av 30 min. etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 3 timer.
En vandig kaliumtartratoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Uoppløselig substans ble fjernet'ved filtrering og filtratet ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 50 ml dioksan og 4,1 g aktivert mangandioksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16,5 timer. Uopp-løselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Konsentrering av filtratet gav 1,43 g av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDC13) 5: 2.96 (s, 3H) , 5.02 (br, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 6.70
(s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 8.03 (s, 1H), 9.99 (s, 1H) .
3) Fremstilling av etyl-( E)- 3- Tl-( 2- amino- 6- benzyloksy- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4- pyrazolyll- 2- propenoat: Prosedyren i eksempel 38-(6) ble gjentatt med unntak av anvendelse av en blanding av 1,43 g av forbindelsen oppnådd i (2), 1,93 g (karboetoksymetylen)trifenylfosfolan og 50 ml toluen til å gi 1,02 g av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDC13) 5: 1.33 (t, 3H, J=7Hz), 2.75 (s, 3H) , 4.26 (q, 2H, J=7Hz), 4.97 (br, 2H), 5.38 (s, 2H) , 6.24 (d, 1H, J=16Hz) , 6.68 (s, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, 1H, J=16Hz), 7.86 (s, 1H). 4) Fremstillin<g> av ( E) - 3- fl - ( 2- amino- 6- benzylo] csy- 4- pyrimidinvl)-5-metyl-4-pyra zolyll - 2- propenal: En metylenkloridoppløsning (25 ml) som inneholdt 1,02 g av forbindelsen oppnådd i (3) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære, og 11 ml diisobutylaluminiumhydrid (l M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil i løpet av 20 min., etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 2,5 timer. En vandig kaliumtartratoppløsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 2 0 ml dioksan og 2,5 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24,5 timer. Oppløselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur, og filtratet ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt dietyleter og heksan, og presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 787 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CDCI3) 5: 2.79 (s, 3H), 4.99 (br, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 6.54
(dd, 1H, J=16, 8Hz), 6.70 (s, 1H) , 7.30-7.50 (m, 6H) , 7.89 (s, 1H),
9.64 (d, 1H, J=8Hz).
5) Fremstillin<g> av 1- fl- f2- amino- 6- benzyloksy- 4- pyrimidinyl)-5-metvl-4-pvrazolyll-3-T4-f3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen: Forbindelsen oppnådd i (4) (787 mg) og 1-(3,5-difluorfenyl)-piperazinhydroklorid (1,10 g) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38-(8) til å gi 574 mg av tittelforbindelsen .
'H-NMR (CDCI3) 6: 2.60-2.65 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H) , 3.18 (d, 2H,
J=7Hz), 3.20-3.25 (m, 4H), 4.93 (br, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.05 (dt,
2H, J=16, 7Hz), 6.25 (tt, 1H, J=9, 2Hz), 6.37 (dd, 2H, J=ll, 2Hz) .
6.38 (d, 1H, J=l6Hz), 6.67 (s, 1H) , 7.30-7.50 (m, 5H), 7.76 (s, 1H) .
Eksempel 51
Syntese av 1- Tl-( 2- amino- 6- hydrqksv- 4- pyrimidinyl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll-3-(4-(3.5-difluorfenyl)-1-piperazi nvll - 1- trans-propenhydroklorid
En blanding bestående av 25 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 50-(5), 1 ml trifluoreddiksyre og 0, 025 ml tioanisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 3 7 til å gi 5 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: >3 00°C
<J>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.64 (s, 3H) , 3.05-3.15 (m, 4H), 3.50-3.60 (m,
2H), 3.90-4.00 (m, 4H) , 5.87 (s, 1H) , 6.13 (dt, 1H, J=16, 7Hz) , 6.57
(t 1H, J=9Hz), 6.70-6.80 (m, 3H) ,8.00 (s, 1H) , 10.31 (br, 1H) , 10.99
(br, 1H) .
Eksempel 52
Syntese av 3-T4-(3.5-difluorfenyl)-1-piperazinyll- 1- fl- T4. 6-di f4-metoksybenzylamino)-1.3.5-triazin-2-yll- 5- metyl- 4-pyrazolyll-1-trans-propen
1) Fremstillin<g> av etyl-1-T 4. 6- di( 4- metoksybenzylamino)- 1.3.5-1riazin-2-yl 1 -5-metyl-4-pyrazolkarboksylat: I 20 ml aceton ble det suspendert 1,85 g cyanursyreklorid, og 2,57 ml 4-metoksybenzylamin ble tilsatt til suspensjonen, dråpevis og under avkjøling med is. Etter at blandingen var omrørt ved denne temperatur i 10 min. ble 2 0 ml av en 1 N vandig natriumhydroksydoppløsning tilsatt dråpevis dertil ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 3,11 g 2-klor-4,6-di (4-metoksybenzylamino)-l,3,5-triazin i form av et hvitt f aststoff. I 4 0 ml etanol hie det suspendert 2,72 g av den oppnådde forbindelse og 2,19 ml hydrazinmonohydrat og 974 mg kaliumkarbonat ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 2 00 ml vann ble tilsatt til resten. Presipitatet ble samlet ved filtrering til å gi 2,55 g 2-hydrazino-4,6-di(4-metoksybenzylamino)-1,3,5-triazin som et hvitt faststoff. I 10 ml etanol ble det suspendert 3 66 mg av den oppnådde forbindelse og 179 mg etyletoksymetylenacetoacetat ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 23 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av metanol-kloroform (3:97 uttrykt i volum) som et utviklende løsnings-middel. Fraksjonen -som inneholdt den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi 486 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.36 (t, 3H, J=Hz), 2.93 og 2.94 (s, 3H hver), 3.79 (S, 6H, 4.30 (q, 2H, J=7Hz), 4.53 og 4.59 (d, 4H, J=6Hz hver), 5.56 og 5.73 (brs, 2H hver), 6.83-6.86 (m, 4H) , 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 8.01 og 8.02 (s, 1H hver).
2) Fremstilling av 1- f4. 6- di( 4- metoksybenzylamino)- l. 3, 5- triazin- 2- yll- 5- metyl- 4- pyrazolkarbaldehyd: En metylenkloridoppløsning (50 ml) som inneholder 2,82 g av forbindelsen oppnådd i (l) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære, og 19,6 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil i løpet av 3 0 min., etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 200 ml av en 20% vandig kalium-natrium-tartratoppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i l time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform, det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 60 ml dioksan og 5,8 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur og filtratet ble konsentrert til å gi 2,11 g av tittelforbindelsen. ^-NMR {CDCI3) 6: 2.91 og 2.92 (s, 3H hver), 3.79 (s, 6H) , 4.52 og 4.59 (d, 1H, J=5Hz hver), 5.66 og 5.82 (brs, 2H hver), 6.83-6.88 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=19Hz), 8.05 (d, 1H, J=9HZ), 9.97 og 9.98 (s, 1H hver), 10.03 (S, 1H). 3) Fremstilling av etvl-fE)-3-Tl-T4.6-dif4-meto ksybenzyl-amino)- 1. 3. 5- triazin- 2- yll - 5- metyl- 4- pyrazolyll -2-propenoat: Den samme prosedyre som i eksempel 38-(6) ble gjentatt med unntak av anvendelse av 2,11 g av forbindelsen oppnådd i (2), 1,92 g (karboetoksymetylen)trifenylfosfolan og 50 ml toluen, noe som gav 1,82 g av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDCI3) 6: 1.32 (t, 3H, J=7Hz), 2.70 og 2.71 (s, 3H hver), 3.79 (s, 6H), 4.25 (q, 2H, J=7Hz), 4.52 og 4.59 (d, 4H, J=6Hz hver), 5.54 og 5.68 (brs, 2H hver), 6.24 og 6.25 (d, 1H, J=16Hz hver), 6.83-6.89 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 7.57 (d, 1H, J=16Hz), 7.89 og 7.91 (s, 1H hver). 4) Fremstillin<g> av ( E)- 3- Tl- r 4. 6- dif4- metoksybenzyl) amino-1. 3. 5- triazin-2-vl1 - 5- metyl- 4- pyrazolyll - 2- propenal: En metylenkloridoppløsning (70 ml) som inneholdt 1,82 g av forbindelsen oppnådd i (3) ble avkjølt til -78°C i en nitrogenatmosfære, og 18,9 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 M heksanoppløsning) ble tilsatt dertil over en 2 0 minutters periode etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 6 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en vandig kalium-natrium-tartratoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdamping. Til resten ble det tilsatt 30 ml dioksan og 2,99 g aktivert mangandioksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Kloroform ble tilsatt til reaksjonsblandingen og uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering gjennom kiselgur. Filtratet ble konsentrert til å gi 1,49 g av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 2.73 og 2.75 (s, 3H hver), 3.80 (s, 6H), 4.52 og 4.60 (d, 4H, J=5Hz hver), 5.58-5.84 (m, 2H) 6.51-6.56 (m, 1H), 6:83-6.89 (m, 4H), 7.22 (d, 4H, J=9Hz), 7.36 (d, 1H,
J=16Hz), 7.91 og 7.93 (s, 1H hver), 9.62 og 9.64 (s, 1H hver). 5) Fremstilling av 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- l- piperazinyll- l-ri- T4. 6- di( 4- metoksybenzyl) amino- l. 3. 5- triazin- 2- yl1- 5-metvl- 4- pyrazolyll- 1- trans- propen: Prosedyren i eksempel 38-(8) ble gjentatt unntatt at det ble anvendt 471 mg av forbindelsen oppnådd i (4) i det foregående og 250 mg l-(3,5-difluorfenyl)piperazinhydroklorid, for å oppnå 484 mg av tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (CDC13) 6: 2.61-2.63 (m, 7H), 3.17 (d, 2H, J=6Hz), 3.20-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50 og 4.56 (d, 4H, J=6Hz hver), 5.67 og 5.81 (brs, 2H hver), 6.02-6.07 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 6.35 (d, 4H, J=llHz), 6.37 (d, 2H, J=7Hz), 6.82-6.84 (m, 4H), 7.21 (d, 4H, J=8Hz), 7.77 og 7.80 (s, 1H hver).
Eksempel 53
Syntese av 1- Tl-( 4. 6- diamino- l. 3. 5- triazin- 2- yl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll - 3- T4-( 3. 5- difluorfenyl)- 1- piperazinyll -1-trans-propenhydroklorid
En blanding av 111 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 52-(5), 5 ml trifluoreddiksyre og 0,04 5 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 19 mg av tittelforbindelsen .
Smp.: 203-207°C (spalting)
<]>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2.67 (s, 3H) , 3.10 (d, 2H, J=10Hz), 3.24 (t,
2H, J=13Hz), 3.51 (d, 2H, J=llHz) , 3.94-3.98 (m, 4H) , 6.26 (dt, 1H,
J=16, 8Hz), 6.57 (t, 1H, J=9Hz), 6.73 (d, 2H, J=10Hz), 6.81 (d, 1H, J=16Hz), 7.73-7.03 (in, 4H), 8.18" (s, 1H), 11.22 (brs, 1H) . '
Eksempel 54
Syntese av 3 - T4- f3- klor- 5- fluorfenyl)- 1- piperazinyll-1-Tl-[ 4. 6- di( 4- metoksybenzylamino)- 1. 3. 5- triazin- 2- yl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll - l- trans- propen
Forbindelsen oppnådd i eksempel 52-(4) (1,0 g) og 1-(3-klor-5-fluorfenyl)piperazinhydroklorid (531 mg) ble reagert og bearbeidet på samme måte som i eksempel 38- (8) til å gi 1,26 g av tittelforbindelsen.
■^H-NMR (CDC13) 6:2.61-2.63 (m, 7H) , 3.17 (d, 2H, J=6Hz) , 3.20-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 4.50 og 4.56 (d, 4H, J=6Hz hver), 5.67 og 5.81 (brs, 2H hver), 6.02-6.07 (m, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H) , 6.35 (d, 4H, J=llHz) , 6.37 (d, 2H, J=:7Hz) , 6.82-6.84 (m, 4H) , 7.21 (d, 4H, J=8Hz) , 7.77 og 7.80 (s, 1H hver) .
Eksempel 55
Syntese av 1- f1-( 4. 6- diamino- l, 3. 5- triazin- 2- yl)- 5- metyl- 4-pyrazolyll- 3- f4-( 3- klor-5-fluorfenyl)-1- piperazinyll -1-trans-propenhydroklorid
En blanding av 1,26 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 54, 50 ml trifluoreddiksyre og 0,62 ml anisol ble behandlet på samme måte som i eksempel 37 til å gi 420 mg av tittelforbindelsen.
Smp.: 226-232°C (spalting)
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2.66 (s, 3H) , 3.05-3.13 (m, 2H) , 3.22 (t, 2H,
J=12Hz), 3.51 (d, 2H, J=llHz), 3.91-3.99 (ra, 4H) , 6.26 (dt, 1H, J=16,
7Hz), 6.72-6.92 (ra, 4H) , 7.58-7.92 (m, 4H) , 8.15 (s, 1H) , 11.05 (brs,
^1H) .
Industriell anvendbarhet
Pyrazolderivatene i henhold'til oppfinnelsen tilveiebringer en antitumoraktivitet og er anvendbare som et antitumormiddel for å behandle forskjellige tumorer.

Claims (5)

  1. l. Forbindelse,
    karakterisert ved at den er representert ved formel (I) eller et salt derav:
    hvor R<2> er C-L-Cg-alkyl; R3 og R4 representerer et hydrogenatom; R<5> representerer et hydrogenatom; Q representerer en amidinogruppe, en fenylgruppe eller en monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt fra pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, tiazolyl eller pyrimidinyl unntatt en pyrimidinylgruppe som er bundet til N-atomet i sin 2-stilling, og fenylgruppen eller den monocykliske heterocykliske gruppe kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen omfattende en C^-Cg-alkylgruppe, en aminogruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C1-Cs-alkoksygruppe, en Cx -Cs-alkyltio-gruppe, et halogenatom, en di-C-L-Cg-alkylaminogruppe, en benzyloksygruppe, en benzylaminogruppe som kan være substituert med en C^-Cg-alkoksygruppe, eller en C1 -C6-alkyl-sulfonylgruppe; G representerer en nitrogenholdig mettet heterocyklisk struktur som er representert ved formelen:
    Z representerer en fenylgruppe som har en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter en Cx-C6-alkylgruppe, en C-L-Cg-alkoksykarbonylaminogruppe, en amino- C^- Cq-alkylgruppe, en hydroksygruppe, en C^-Cg-alkoksygruppe, en Cj^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, en benzyloksygruppe som kan være substituert med en C1-C6-alkoksygruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe; eller G - Z er en gruppe med formel:
    som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer og hvor X1 er -CH2-, -0- eller en binding.
  2. 2. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at Q er en monocyklisk heterocyklisk gruppe.
  3. 3. Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at Z er en fenylgruppe med en eller to substituenter valgt fra substituentene som angitt for Z ifølge krav 1.
  4. 4 . Forbindelse som angitt i krav 1 eller et salt derav, karakterisert ved at Z er en fenylgruppe med en eller to substituenter valgt fra gruppen omfattende et halogenatom, en hydroksygruppe, en cyanogruppe, en C^-Cg-alkylgruppe og en amino-C1-C6-alkylgruppe.
  5. 5. Antitumormiddel,
    karakterisert ved at det inneholder forbindelsen som angitt i krav 1 eller et salt derav som en aktiv bestanddel.
NO19993628A 1997-01-27 1999-07-26 Pyrazol-derivater og antitumormiddel NO314260B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1211697 1997-01-27
PCT/JP1998/000300 WO1998032739A1 (fr) 1997-01-27 1998-01-26 Derives de pirazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993628D0 NO993628D0 (no) 1999-07-26
NO993628L NO993628L (no) 1999-09-22
NO314260B1 true NO314260B1 (no) 2003-02-24

Family

ID=11796592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993628A NO314260B1 (no) 1997-01-27 1999-07-26 Pyrazol-derivater og antitumormiddel

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1022270A4 (no)
KR (1) KR20000070523A (no)
CN (1) CN1105707C (no)
AU (1) AU724394B2 (no)
CA (1) CA2278677A1 (no)
EA (1) EA002101B1 (no)
ID (1) ID22017A (no)
NO (1) NO314260B1 (no)
TW (1) TW486478B (no)
WO (1) WO1998032739A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169086B1 (en) 1997-01-27 2001-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
WO2000005230A1 (fr) * 1998-07-24 2000-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazole et sels correspondants
EP2266973A1 (de) 2009-05-29 2010-12-29 Bayer CropScience AG Pyrazinylpyrazole
EP2499130A1 (de) 2009-11-11 2012-09-19 Bayer CropScience AG Neue diazinyl-pyrazolylverbindungen
KR101663637B1 (ko) * 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
CN108430976B (zh) * 2015-12-16 2022-07-05 日本曹达株式会社 芳基唑化合物和有害生物防除剂
TW202120478A (zh) * 2019-11-22 2021-06-01 美商富曼西公司 用於合成(3-氯-2-吡啶基)肼的新穎製程

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472857A (en) * 1966-02-03 1969-10-14 Ciba Ltd N-(3-pyrazolyl-propyl)-n'-phenyl piperazines
JPS61129129A (ja) * 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
CA1279645C (en) * 1986-02-27 1991-01-29 Ineke Van Wijngaarden Aryl-substituted (n-piperidinyl)methyl- and (n-piperazinyl)methylazoles having antipsychotic properties
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
TW312694B (no) * 1994-09-26 1997-08-11 Daiichi Seiyaku Co

Also Published As

Publication number Publication date
ID22017A (id) 1999-08-26
CN1251578A (zh) 2000-04-26
CA2278677A1 (en) 1998-07-30
TW486478B (en) 2002-05-11
EA002101B1 (ru) 2001-12-24
KR20000070523A (ko) 2000-11-25
CN1105707C (zh) 2003-04-16
AU724394B2 (en) 2000-09-21
NO993628D0 (no) 1999-07-26
EP1022270A1 (en) 2000-07-26
EP1022270A4 (en) 2002-01-30
NO993628L (no) 1999-09-22
EA199900600A1 (ru) 2000-04-24
WO1998032739A1 (fr) 1998-07-30
AU5577198A (en) 1998-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2241787C (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use
DK2091918T3 (en) Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
CA2490907C (en) Amide derivative
KR100848067B1 (ko) 아미드 유도체 및 의약
JP2008528622A (ja) β−セクレターゼのインヒビターとしてのアミノピリジン
US7906533B2 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
CS203970B2 (en) Method of producing novel heterocyclyl-oxy-hydroxy-amino-propanes
NZ238624A (en) Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
CA2547080A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
UA71535C2 (en) Corticotropine-releasing antagonists factor, methods for the preparation thereof, pharmaceuitical composition and a method for the treatment
AU2005300733A1 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CA2000437A1 (en) 2-azetidinone derivatives
EP1807416B1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
JP2002530400A (ja) インテグリン阻害剤としてのプロパン酸誘導体
AU2002325221B2 (en) Pyrazole Derivatives as HIV Reverse Transcriptase Inhibitors
DE69716901T2 (de) 2,4-diaminopyrimidin-derivate
SK107797A3 (en) 2,6-disubstituted pyridines and 2,4-disubstituted pyrimidines and use thereof, herbicidal agents and methods for inhibiting plants growth
NO314260B1 (no) Pyrazol-derivater og antitumormiddel
TW321639B (no)
Naito et al. Synthesis and antitumor activity of novel pyrimidinyl pyrazole derivatives. III. Synthesis and antitumor activity of 3-phenylpiperazinyl-1-trans-propenes
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
RU2261862C2 (ru) Замещенные пирролы
WO2015197188A1 (en) Pyrazolyl-based carboxamides as crac inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees