WO1998032739A1 - Derives de pirazole - Google Patents

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WO1998032739A1
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amino
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Akio Ejima
Satoru Ohsuki
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) include those in which the double bond portion of the alkenyl group is cis or trans.
  • Examples of the monocyclic heterocyclic group include, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazole, birazol, imidazolidin, pyrazolidine, oxazole, thiazole, oxazole, thiadiazole.
  • groups derived from cyclic heterocyclic compounds include, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazole, birazol, imidazolidin, pyrazolidine, oxazole,
  • Q is a 5- or 6-membered unsaturated monocyclic heterocyclic group (excluding the pyrimidinyl group excluding the one bonded at the 2-position), which is a heterocyclic member atom.
  • Most preferred are those containing at least one nitrogen atom, specifically those derived from pyridine, pyrimidine and pyridazine.
  • the reaction temperature may be generally in the range of -20 ° C to 150 ° C, preferably in the range of 0 ° C to 100 ° C.
  • the target compound (I) can be obtained by subjecting compound (IV) to a dehydration reaction.
  • Dehydration may be performed by a method usually used in this field, for example, a method of heating in the presence of an acid, and the like.
  • Compound (1) can be obtained by reacting compound (V) with a tertiary phosphine in a solvent, treating the resulting phosphonium salt with a base in a solvent, and then adding compound (ila).
  • arylsilane examples include aryltrialkylsilane and aryltriarylsilane.
  • the reaction temperature for periodate decomposition may be usually in the range of 120 to 100 ° C, preferably in the range of 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • the reductive amination reaction may be usually performed at a temperature in the range of 178 ° C to 100 ° C, preferably in the range of -1 ° C to room temperature.
  • a solvent may be used, for example, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, benzene, toluene, and xylene; or a mixture thereof. Solvents.
  • the reaction temperature may be usually in the range of -78 ° C to 100 ° C, preferably in the range of 178 to room temperature.
  • the reaction time may be generally in the range of 5 minutes to 120 hours, preferably in the range of 30 minutes to 48 hours.
  • a method generally used in this field may be used.
  • the halogenation method include a method of treating with phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, or the like in a solution of dichloromethane, chloroform, or the like, in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dioxane, or the like.
  • Hydrocarbon solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene And aromatic hydrocarbon-based solvents such as butane. Further, these mixed solvents may be used.
  • a condensation reaction usually used in this field may be performed.
  • the compound (IIa) is subjected to aldol condensation with the compound (XIII) or the compound (XIV), and the compound (IIa) is reacted with a phosphonium salt synthesized from the compound (XIII) or the compound (XIV) by a Wittig reaction or a disulfide reaction.
  • the compound (XII) or the compound (XV) can be obtained by subjecting the compound (IIa) to a Wittig Horner reaction with an alkyl phosphite diester synthesized from the compound (XIII) or the compound (XIV).
  • the phosphonium salt that can be synthesized from the compound (XIII) or the compound (XIV) include triphenylphosphonium salt and tri-n-butylphosphonium salt.
  • PC-12 Two types of tumor cells, PC-12 and PC-6, passaged with RPMI 1640 containing 10% fetal calf serum, 2 mM L-glutamine, and 100 g / ml kanamycin sulfate, PC-12 being 1 0 x 10 3 cells / 150 l / ⁇ ⁇ (wel l), PC-6: 5.0 x 10 3 cells / 150 ⁇ 1 / ⁇ ⁇ Later, the sample was added at 50 ⁇ 1 / ⁇ ⁇ .
  • the compounds synthesized according to the present invention exhibit antitumor activity as evident from Table 1, and can be applied as antitumor agents for treating various tumors.
  • the antitumor agent of the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration.
  • intravenous administration by an aqueous preparation and oral administration are preferred.
  • Aqueous formulations can be prepared as acid adducts with pharmacologically acceptable acids.
  • oral administration it may be in the free form, in the form of a salt, or in a different form.
  • Example 1 (0.61 g of 4-acetyl-5-methyl-1- (4-pyridyl) pyrazole, 0.80 g of 1- (3,5-dichlorophenyl) pidazine hydrochloride and 0.4 of paraformaldehyde) was used. After performing the same reaction as in (1), the mixture was cooled and the precipitated crystals were collected by filtration. The precipitate was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 5- (5) The same reaction as in Example 5- (5) was carried out using 720 mg of the compound obtained in (1), and post-treated to obtain 280 mg of the title compound.
  • Example 11- (2) 250 mg of the compound obtained in (1) was reacted in the same manner as in Example 11- (2) and worked up to obtain 70 mg of the title compound.
  • Example 2 To a solution of 385 mg of the compound obtained in 6- (5) in a water-containing methanol solution (10 ml of water, 20 ml of methanol) was added 405 mg of sodium periodate, followed by 65 hours at room temperature. Stirred. The reaction solution was mixed with form and then washed with water. After the aqueous layer was extracted three times with chloroform-methanol (9: 1), the organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a solvent mixture of chloroform-methanol (13: 1). The fraction containing the desired compound was concentrated, the residue was concentrated by adding a 1N hydrochloric acid / ethanol solution, and recrystallized from ethyl acetate-ethanol to obtain 154 m of the title compound.
  • a water-containing methanol solution 10 ml of water, 20 ml of m
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (developed with 2% -5% methanol-chloroform) to obtain 1.58 g of a colorless solid, 2.07 g of ethoxymethylene acetyl acetate, 13.2 ml of ethoxymethylene acetyl acetate.
  • the mixture was added to 10 ml of an ethanol solution, stirred at room temperature for 30 minutes, and further stirred at 60 ° C for 2 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the residue was crystallized from ether-hexane to give 1.93 g of the title compound.
  • reaction solution After adding ethyl acetate, the reaction solution was diluted, washed with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a black hole form. The fraction containing the desired compound was concentrated to give 0.49 g of the title compound.
  • tert-butoxy sodium was added to a mixture of 5.0 g of 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine, 3.8 ml of benzyl alcohol and 75 ml of tert-butanol, followed by stirring at room temperature for 16 hours. After the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. After adding 40 ml of ethanol and 0.57 ml of water to the residue Then, 3.8 g of hydrazine 'monohydrate and 6.35 g of lithium carbonate were added, and the mixture was refluxed under heating for 2 hours.
  • Example 11- (2) After reacting in a manner similar to Example 11- (2) using 1.1 g of the compound obtained in (2), the reaction solution was concentrated. Add black form to the residue and add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate The solution was washed successively with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. O The residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a mixed solvent of chloroform and methanol (99: 1). did. The fraction containing the desired product was concentrated to obtain 476 mg of the title compound.
  • Example 3 To 475 mg of the compound obtained in 3- (3) were added 3 ml of trifluoroacetic acid and 0.12 ml of thioanisolic acid, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 2.5 hours. After concentrating the reaction solution, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted three times with a port-form. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and developed with a mixed solvent of chloroformumethanol (39: 1). The fraction containing the target compound was concentrated to obtain 193 mg of the title compound.
  • Example 44 A mixture consisting of 510 mg of the compound obtained in 4- (4), 10 ml of trifluoroacetic acid and 0.23 ml of anisol was treated in the same manner as in Example 37 to obtain 200 mg of the title compound. .

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Description

明細書
ピラゾール誘導体 技術分野
本発明は、 抗腫瘍作用を有する新規化合物および該化合物を有効成分とする抗 腫瘍剤、 さらには該腫瘍剤を用いる腫瘍の治療方法に関する。 背景技術
現在、 経口投与可能な抗腫瘍剤として多くの 5— F U系薬剤が使用されている。 しかし、 いずれも作用機作が同じであり、 効果も充分と言えるものではない。 また、 5—F U系薬剤に耐性を示す腫瘍も現れており、 より効果が高く、 5— F U系薬剤耐性腫瘍にも有効性を示す、 作用機作が異なる薬剤の開発が望まれて いる。
従来知られていない新規な化学構造を有し、 5— F U系薬剤耐性腫瘍にも有効 性を示す新しい作用機作を有する、 効力の高い抗腫瘍剤を提供することである。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究した結果、 一般式 （I ) で示される新規なピラゾール 誘導体が、 5—F U系薬剤耐性腫瘍にも有効性を示し強い抗腫瘍効果を有してい ることを見い出した。 また、 この化合物は臨床上で問題となっている P糖蛋白発 現多剤耐性株にも効果を示すことを見い出し本発明を完成させた。
なお、 一般式 （I ) で表される本発明化合物には、 アルケニル基の二重結合部 分がシス形およびトランス形どちらのものも含まれる。
本発明は、 一般式 （I )
CH— G—： (I)
Figure imgf000003_0001
R5 [式中、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このう ち、 アルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していて もよい。
R 2 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアル キル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシ ル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 3 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基と してハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシ ル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 4 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基と してハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシ ル基、 チォ一ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基また はァリールアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基としてハロゲ ン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォ ール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
Qはアミジノ基、 シクロアルキル基、 フヱニル基または単環性の複素環基 （た だし、 ピリ ミジニル基の場合、 その 2位で結合するものを除く。 ） を意味するが 、 このうちシクロアルキル基、 フヱニル基および単環性の複素環基は、 置換基と してアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基 、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキシルアルコキシル 基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 アシノレアミノ基、 アルキルアミノアルキルァ ミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 アルキル スルホニル基、 ァリールスルホニル基、 アミノスルホニル基、 アルキルアミノス ルホニル基、 ァリ一ルァミノスルホニル基およびァリール基からなる群から選ば れる基を 1個または複数個有してもよい。
Gは式
Figure imgf000005_0001
(式中、 X 1 は窒素原子または C Hを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素環構造を意味し、 ここにはケトン部分が含まれていて もよい。 また、 環上には置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキ ルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基およびァリール基からなる群から選ばれる 基を 1個または複数個有してもよい。
Zはフユニル基または複素環基を意味し、 これらの基は置換基として、 アルキ ル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキ シル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン 原子、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァミノ 基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基 およびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよ い。
また、 これらフエニル基または複素環基上の 2個の置換基が互いに結合し環を 形成し、 全体として縮合二環性構造となってもよい。
さらに、 Zの置換基と Gの置換基が互いに結合して、 Gおよび Zと共に全体と して縮合三環性または四環性構造となってもよい。 ]
で表される化合物およびその塩に関する。
次に、 本明細書で用いる用語について説明する。 "シス （形） " とは、 R 3 と R 4 が二重結合に対して同じ側に結 している場 合を意味し、 "トランス （形） " とは、 R 3 と R 4 が二重結合に対して反対側に 結合している場合を意味する。
"アルキル基" 、 "アルケニル基" および "アルキニル基" は直鎖でも分枝鎖 でもよく、 炭素数 1 (アルケニル基およびアルキニル基の場合は炭素数 2 ) 力、ら 炭素数 6までのものが好ましい。
"アルコキシル基" のアルキル部分は炭素数 1から 6のものが好ましい。
"ァリール基" とは、 芳香族炭化水素の核から水素原子 1個を除いた 1価基の ことを意味し、 例えば、 フヱニル、 トリル、 ビフヱニル、 ナフチル等が挙げられ る。
"ァミノアルキル基" のァミノ基はアルキル基のどの位置に結合してもよい。 また、 アルキル基の炭素数は 1から 6が好ましい。
"アルキルアミノ基" とは、 ァミノ基にアルキル基が 1個置換したもの、 ある いはァミノ基にアルキル基が 2個置換したもの （2個のアルキル基は同一でも異 なっても良い。 ） を意味する。 また、 このアルキル基の炭素数は 1から 6が好ま しい。
"ァシル基" とは、 カルボニル基 （_ C O— ) に水素原子、 アルキル基または ァリール基が結合したものを意味し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィ ル、 ベンゾィル等が挙げられる。 なお結合するアルキル基としては、 炭素数 1か ら 6のものが好ましく、 結合するァリール基としてはフエニル基が好ましい。
"複素環基" とは、 単環性あるいは二環性の飽和もしくは不飽和の複素環化合 物から導かれる基を意味し、 環構造の構成原子として酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子からなる群から選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含む、 これ ら複素環基はいずれの位置で結合してもよい。 単環性の複素環基としては、 例え ば、 ピロ一ル、 フラン、 チォフェン、 ピロリジン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラ ヒドロチォフェン、 イミダゾ一ル、 ビラゾ一ル、 ィミダゾリジン、 ピラゾリジン 、 ォキサゾ一ル、 チアゾール、 ォキサジァゾール、 チアジアゾ一ル、 ピリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロビラン、 ピぺリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン 、 トリァジン、 ピラジン、 ピぺラジン、 ジォキサン、 ピラン、 モルホリン等の単 環性の複素環化合物から導かれる基が挙げられる。 二環性の複素環基としては、 ベンゾフラン、 インドリジン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 クロマン等のニ璟性の複素環化合物から導かれる基 が挙げられる。
"含窒素飽和複素環基" とは、 構成原子として必ず窒素原子を 1個含む飽和の 複素璟化合物から導かれる基を意味し、 さらに構成原子として酸素原子、 窒素原 子および硫黄原子からなる群から選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含 んでもよレ、。 例えば、 ピ口リジン、 イミダゾリジン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン 、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン等の化合物から導かれる基が挙げられる。
Zにおいて、 "フヱニル基または複素環基上の 2個の置換基が互いに結合し環 を形成し、 全体として縮合二環性構造となる" とは、 Zに置換する 2個の置換基 が互いに結合し、 式 一
(CH2),
X 3' "
(式中、 X 2 および X 3 は、 各々独立して酸素原子、 硫黄原子、 N Hまたは C H 2を意味し、 1は 1から 3の整数を意味する。 ）
で表わされる構造となり、 Z全体として縮合二環性となることを意味する。 例え ば、 Zがフエニル基の場合、 全体として、 式
Figure imgf000007_0001
で表わされる構造となる。
また、 " Zの置換基と Gの置換基が互いに結合して、 Gおよび Zと共に全体と して縮合三環性または四環性構造となる" とは、 Z上の置換基と G上の置換基が 互いに結合し、 式
Figure imgf000008_0001
(式中、 X 4 は、 酸素原子、 硫黄原子、 N Hまたは C H 2を意味し、 mおよび n は各々独立して 0または 1から 3の整数を意味する。 ）
で表わされる構造となり、 Gおよび Z全体として縮合三環性または四環性構造と なることを意味する。 例えば、 Gがピペラジニル基で、 Zがフヱニル基の場合、 全体として、 式
Figure imgf000008_0002
で表わされる構造となる
次に一般式 （I ) で表される化合物の各置換基について説明する。
R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基 、 フヱニル基またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてアミノ 基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはァ ルキルチオ基を有していてもよい。
R 2 はヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基またはアルキル基が好まし く、 該アルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有してい てもよい。
R 3 は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していて よい。
R 4 は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5 は水素原子またはアルキル基が好ましく、 該アルキル基は置換基としてァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基また はアルキルチオ基を有していてもよい。
Qはフエニル基または単環性の複素環基が好ましく、 これらのフエニル基およ び単環性の複素環基は置換基を有していてもよい。
Qの単環性の複素環基は、 不飽和のものが好ましく、 さらには 5または 6員環 の大きさのものが好ましい。
Qとしては 5または 6員環の大きさの不飽和の単環性の複素環基 （ただし、 ピ リミジニル基の場合、 その 2位で結合するものを除く。 ） で複素環の構成原子と して 1個以上の窒素原子を含むものが最も好ましく、 具体的にはピリジン、 ピリ ミジン、 ピリダジンから導かれるものが好ましい。
Qの置換基としてはハロゲン原子、 シァノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル 基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基またはァ ルキル基が好ましい。
式
Figure imgf000009_0001
(式中、 X 1 は窒素原子または C Hを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素環構造 Gとしては 5または 6員環の大きさのものが好 ましく、 特にピぺラジン、 ピぺリジンから導かれるものが好ましい。
Zの複素環基としては、 5または 6員環の大きさの単環性のものが好ましく、 さらには不飽和のものが好ましい。 具体的には、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピ ラジル基、 ピリミジニル基、 卜リアジル基が好ましい。
Zはフヱニル基またはピリミジニル基が好ましく、 該フヱニル基およびピリ ミ ジニル基は置換基を有していてもよい。
Zの置換基としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基およびアルキ ル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキ シル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） からなる群 から選ばれる同一または異なる置換基を 2個有する場合が好ましい。
また、 2個の置換基が互いに結合し 一 X
ヽ
(CH2),
(式中、 X 2 および X 3 は、 各々独立して酸素原子、 硫黄原子、 N Hまたは C H 2を意味し、 1は 1または 2の整数を意味する。 ）
で表わされる構造となったものも好ましいものとして挙げられる。
Zとしては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 シァノ基およびアルキル基 （ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） からなる群から選ば れる同一または異なる置換基を 2個有するフェニル基が最も好ましい。
本発明化合物としては、 トランス形 （R 3 と IV が二重結合に対して反対側に 結合している場合） が好ましい。
本発明化合物 （I ) は、 種々の方法により製造することができる力 代表的な 製造例を以下に示す。
R4 兀
Figure imgf000011_0001
(IV) (I : R 3 = H, R 5 = H)
( ' s R 2、 R 4、 Q、 Gおよび Zは前記と同じ。 ）
即ち、 化合物（Π)と、 塩基性化合物 H- G-Zをマンニッヒ反応に処して得られる 化合物（Ι Π) を還元して化合物（IV)に導き、 続いて脱水することにより、 目的化 合物（I) を得ることができる。
各反応について詳しく説明する。
マンニッヒ反応
化合物（Π)および塩基性化合物 H- G- Zを溶媒中、 縮合剤の存在下に処理するこ とにより化合物（ I I I )を得ることができる。 H- G- Zは塩酸塩や臭化水素酸塩等の塩 として用いるのがよい。
縮合剤としては、 パラホルムアルデヒド、 ホルムアルデヒド等を挙げることが できる。
使用できる溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチノレア セトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 四塩化炭素等の ハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キンレン等の芳香族炭化水素系溶 媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を用いてもよい。 反応温度は通常、 -20 °Cから 150 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0 °Cから 100 。C の範囲である。
反応時間は通常、 5分から 120時間の範囲でよく、 好ましくは 30分から 72時間 の範囲である。 化合物（I I I) を還元することによつて対応する化合物（ I V)を得ることができる。 還元は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い。 例えば、 還元剤の 存在下処理する方法や触媒存在下で水素添加を行う方法等が挙げられる。
還元剤としては、 水素化ホウ素化合物や水素化アルミニウム化合物が挙げられ れ、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 リチウ ムアルミニウムハイドライ ドが挙げられる。 また、 触媒としてはパラジウム、 ラ ネーニッケル、 酸化白金等を挙げることができる。
使用できる溶媒としては、 還元剤によって適宜選択し、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジ クロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶 媒を用いてもよい。
反応温度は通常は、 -20°C から 150 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0°C から 100 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5 分から 72時間の範囲でよく、 好ましくは 10分から 24時間 の範囲である。
脱水反応
化合物（IV)は脱水反応に付すことによって目的化合物（I) を得ることができる。 脱水は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い、 例えば、 酸存在下 で加熱する方法等が挙げられる。
この方法で使用できる酸としては、 有機酸および無機酸どちらでもよい。 無機 酸としては塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硫酸水素カリウム等を挙げることができ、 有機酸としては p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸等を挙げ ることができる。 酸としては無機酸の方が好ましい。 この他、 アルミナも使用で きる。
反応は溶媒を使用して行ってもよく、 例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジク ロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒 を用いてもよい。
反応温度は通常は、 -20°C から 150 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0°C から 100 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5 分から 72時間の範囲でよく、 好ましくは 10分から 24時間 の範囲である。
上記に示した合成法では、 R 3 が水素原子で、 アルケニル基部分がトランス形 である化合物が合成できるが、 R 3 がアルキル基である化合物やアルケニル基部 分がシス形である化合物は、 次に示す方法で合成することができる。
Figure imgf000013_0001
(V) .
(Aは、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を意味し、 R '、 R 2、 R 3、 R ' R 5、 Q、 Gおよび Zは前記と同じ。 ）
即ち、 化合物（I la)を化合物 （V) とウィティッヒ反応に処することにより- 一般式 （I ) で表される化合物を得ることができる。 上図で示される製法を詳しく説明する。
化合物（V)と第三級ホスフィンを溶媒中で反応させ、 得られたホスホニゥム塩 を溶媒中、 塩基で処理した後、 化合物（i la)を加えることにより化合物（1)を得る ことができる。
用いられる第三級ホスフィンとしては、 トリフエニルホスフィン、 トリ一 n— ブチルホスフィン等を挙げることができる。
塩基としては、 n—ブチルリチウム、 フヱニルリチウム、 水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム、 ナトリウムエトキシド、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデス一 7—ェン （D B U) が挙げられる。
使用できる溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系 溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶 媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常は、 3 0 °Cから 1 5 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは 5 0でから 1 0 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5分から 7 2時間の範囲でよく、 好ましくは 1 0分から 2 4時間の範囲である。
原料化合物である化合物（I I)および（I Ia)、 塩基性化合物 H-G- Z並びに化合物 (V )は、 公知化合物であるか、 又は公知方法に準じて容易に合成される化合物であ 。
また、 以下に示すようなァリル化を経由後、 還元的ァミノ化反応、 あるいは置 換反応を経て目的物（I)を得ることができる。
Figure imgf000014_0001
(Ha) (VI) (VI I) 酸化反応
Figure imgf000015_0001
(I: R4 = H)
(Mは金属、 例えば、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属、 スズ、 亜鉛、 ニッケル 等を意味し、 IV、 R2、 R3、 R5、 Q、 Gおよび Zは前記と同じ。 ）
すなわち、 化合物（11a) を適当なァリル金属化合物と反応させるか、 またはル イス酸の存在下でァリルシランとの付加反応に処して得られる化合物（VI)のヒド 口キシル基を保護して化合物 (VII) とし、 このものを酸化して化合物（VIII)とす る。 得られた化合物 (V 111 )と置換ピペラジン等の塩基性化合物を還元的な Ύミノ 化反応に処した後に必要に応じて脱保護して脱水反応に処すことにより化合物（I ) を得ることができる。 また、 化合物 (X) は化合物 (VI II)を還元反応に処するか アルキル金属化合物を作用させ、 化合物（IX)とし、 さらにヒドロキシル基を脱離 基に変換して、 置換ピペラジン等の塩基生化合物との置換反応により得ることも 可能である。
各反応段階について説明する。
付加反応
化合物（Ila) を溶媒中、 適当なァリル金属化合物と反応させるか、 またはルイ ス酸 （チタニウムテトラクロリ ド等） の存在下でァリルシランと付加反応に処す ることにより化合物 (VI)を得ることができる。
反応に使用できるァリル金属化合物としては、 例えば、 ァリルリチウム、 ァリ ルハロゲン化マグネシゥム、 ァリルスズ化合物が挙げられる。
使用できるァリルシランとしては、 例えば、 ァリルトリアルキルシラン、 ァリ ル卜リアリ一ルシラン等が挙げられる。
使用できるルイス酸としては、 チタニウムテトラクロリ ド等が挙げられる。 反応に使用できる溶媒としては、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等の炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。 なお、 ァリルス ズ化合物を用いる場合には、 水、 含水エーテル系溶媒を用いてもよい。
反応温度は通常一 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは一 7 8から 7 0 °Cの範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
ヒドロキシル基の保護反応
化合物 (VI)のヒドロキシル基は、 この分野で通常用いられる保護基で保護する ことができる。
保護基としては、 メ 卜キシメチルエーテル、 メチルチオメチルエーテル、 ベン ジルォキシメチルエーテル等の置換メチルエーテル系保護基、 1—メ トキシェチ ルエーテル、 2， 2， 2 _トリクロ口ェチルエーテル等の置換ェチルエーテル系 保護基、 ベンジルエーテル、 p—メ トキシベンジルエーテル等の置換ベンジルェ —テル系保護基、 トリェチルシリル、 tーブチルジメチルシリル等のシリルエー テル系保護基、 ァセチル等のエステル系保護基、 メ トキシカルボニル、 2， 2 , 2—トリクロロエトキシカルボニル等のカルボナート系保護基等が挙げられる。
酸化反応
化合物 (VI I)から化合物 (VI I I)を得るには、 この分野で通常用いられている方 法で行えばよいが、 例えば、 オスミウムテトラオキシド等の酸化剤を用いる化学 量論的酸化あるいは共酸化剤を用いる触媒的酸化反応に処し、 一旦ジオールを経 由した後、 過ヨウ素酸分解等の一般的な酸化反応に処すことにより化合物 (VI I I) を得ることができる。 また、 化合物 (VI I)を溶媒中で還元的処理を伴う一般的な ォゾン分解に処すことによつても化合物（V I I I )を得ることができる。
ジオール化反応で使用できる酸化剤としては過マンガン酸力リウム、 四酸化ォ スミゥム等が挙げられ、 共酸化剤としては過酸化水素、 過酸化水素水溶液、 過塩 素酸、 過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸塩類、 N—メチルモルホリン一 N—ォキ シド、 へキサシァノ鉄（Π Ι)酸力リウム等が挙げられる。
ジオール化反応で使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール 、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケ トン系溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等の塩素系溶媒、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン 、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒、 または水、 およびこれらの混合溶媒が挙げられ る。
ジオール化の反応温度は通常一 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8から室温の範囲である。 反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8時間の範囲である。
ジオールの過ヨウ素酸分解は、 酸化剤として過ヨウ素酸、 過ヨウ素酸塩類等を 用いて、 メタノール、 エタノール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒、 ァセ トン、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン 等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒、 または水、 お よびこれらの混合溶媒等の溶媒中で処理すればよい。
過ヨウ素酸分解の反応温度は通常一 2 0から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましく は 0 °Cから室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
オゾン分解で使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール等のアルコール系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン系 溶媒、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン等の炭 化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
オゾン分解は、 通常— 7 8から 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8から 室温の範囲で行う。 反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましく は 3 0分から 4 8時間の範囲である。
還元的ァミノ化反応
化合物 (V I I I )から化合物 (X)を得るには、 この分野で通常用いられている方法 で行えばよい。 例えば、 化合物 (VI I I)と置換ピぺラジン等の塩基性化合物を反応 させた後、 さらに還元剤で処理することにより化合物 (X)を得ることができる。 使用できる還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナト リウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の複合水素化合物、 ジボラン、 または ラネーニッケル、 パラジゥム炭素等の触媒存在下での水素添加等を用いてもよい。 使用できる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等 のアルコール系溶媒、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の エーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化 水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
還元的ァミノ化反応は、 通常一 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは - 1 o °cから室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8時間の 範囲である。
¾元反 L、
R 5 が水素原子の場合、 化合物 (VI I I)のカルボ二ル基を還元することによって 対応する化合物（ I X)を得ることができる。
還元はこの分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 還元剤の存 在下処理する方法や触媒存在下で水素添加を行う方法が挙げられる。
還元剤としては水素化ホウ素化合物や水素化アルミニウム化合物が挙げられ、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 リチウムアルミニウムヒドリ ド等が挙げられ る。 また、 触媒としてはパラジウム、 ラネ一ニッケル、 酸化白金等を挙げること ができる。 この反応は溶媒を使用してもよく、 還元剤によって適宜選択し、 例えば、 メタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン 、 トルエン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられ る o
反応温度は通常— 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは— 7 8でから 室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
アルキル基の付加反応
R 5 が水素原子以外の場合、 化合物 (VI I I)にアルキル金属化合物を作用させる ことにより、 対応する化合物（IX)を得ることができる。
アルキル基の付加反応は、 この分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 アルキルリチウムやハロゲン化アルキルマグネシゥム等で処理する方法 が挙げられる。
アルキル金属化合物としては、 例えば、 メチルリチウム、 ェチルリチウム等の アルキルリチウム、 メチルヨウ化マグネシウム、 ェチルマグネシウムブロミ ド等 のハロゲン化アルキルマグネシゥムを挙げることができる。
この反応では溶媒を使用してもよく、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の炭化水素系溶媒、 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。 反応温度は通常— 7 8 °Cから 1 0 0 °Cの範囲でよく、 好ましくは一 7 8でから 室温の範囲である。
反応時間は通常 5分から 1 2 0時間の範囲でよく、 好ましくは 3 0分から 4 8 時間の範囲である。
ァミノ基の置換反応
化合物（IX)のヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の脱離基 に変換した後に、 置換ピぺラジン等の塩基性化合物との置換反応に処することに より、 対応する化合物 (X)を得ることができる。
ヒドロキシル基をハロゲンまたはスルホン酸エステル等の脱離基に変換するに は、 この分野で通常用いられている方法で行えばよい。 ハロゲン化の方法として は、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶^中で三ハロゲン化リン、 五 ハロゲン化リン等で処理する方法、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン 等の溶媒中で、 塩化または臭化 N, N—ジメチルクロ口ホルミニゥム等のヴィル スマイヤ一試薬で処理する方法が挙げられる。 スルホニル化の方法としては、 例 えば、 溶媒中、 適当な塩基存在下、 塩化メタンスルホニル、 あるいは塩化 p—ト ルエンスルホニル等で処理する方法等が挙げられれる。
化合物（IX)の誘導体と置換ピぺラジン等の塩基性化合物との置換反応は、 この 分野で通常用いられている方法で行えばよい。 例えば、 化合物（IX)の誘導体と置 換ピペラジン等の塩基性化合物との混合物をァセトニトリル等の溶媒中で炭酸力 リゥム等の塩基共存下に加熱することにより置換化合物 (X)を得ることができる。
脱保護反応
化合物 (X)のヒドロキシル基の保護基は、 使用した保護基に対して通常用いら れる脱保護反応条件下で脱保護を行うことができる。
脱水反応
化合物 (XI)を脱水することによって目的化合物（I)を得ることができる。
脱水は、 この分野で通常用いられている方法で行えば良い。 例えば、 酸存在下 で加熱する方法等が挙げられる。
使用できる酸としては、 有機酸および無機酸どちらでもよい。 無機酸としては 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硫酸水素カリウム等を挙げることができ、 有機酸とし ては Ρ—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 シユウ酸等を挙げることがで きる。 酸としては無機酸の方が好ましい。 この他、 アルミナも使用できる。 この反応は溶媒を使用してもよく、 例えば、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロ ルメタン、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素系溶媒を挙げることができる。 また、 これらの混合溶媒を 用いてもよい。
反応温度は通常は、 一 20 °Cから 150 °Cの範囲でよく、 好ましくは 0 °C から 100°Cの範囲である。
反応時間は通常は、 5分から 72時間の範囲でよく、 好ましくは 10分から 24時間の範囲である。
また、 アルケニル基部分がトランス型である化合物は、 次の方法によっても得 ることができる。
Figure imgf000021_0001
(XIV) (XV)
(R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 Q、 Gおよび Zは前記と同じ。 R6 は水素原 子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子を意味し、 R7 はアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基を意味 する。 ）
すなわち、 化合物 （I l a) を化合物 （XI I I) と縮合反応に処し、 化合物 (XI I) を得た後、 化合物 （XI I) を塩基性化合物 H— G— Zと還元的アミ ノ化反応を行うことにより目的化合物 （I) を得ることができる。 また、 R5 が 水素原子である化合物 （XI I) は、 化合物 （I l a) を化合物 （X I V) と縮 合させ化合物 （XV) とした後に、 得られた化合物 （XV) を還元することによ つても得ることができる。
各反応について詳しく説明する。
縮合反応
化合物 （I I a) から化合物 （XI I) または化合物 （XV) を得るには、 こ の分野で通常用いられる縮合反応を行えばよい。 例えば化合物 （I I a) を化合 物 （X I I I ) または化合物 （X I V) とアルドール縮合、 化合物 （ I I a) を 化合物 (XI I I) または化合物 （XIV) から合成できるホスホニゥム塩とゥ ィティッヒ反応、 ィ匕合物 （I I a) を化合物 （XI I I) または化合物 （XIV ) から合成できるアルキル亜リン酸ジエステルとウィティッヒーホーナー反応を 行うことにより化合物 （XI I) または化合物 （XV) を得ることができる。 化合物 （XI I I) または化合物 （XIV) から合成できるホスホニゥム塩と しては、 トリフエニルホスホニゥム塩、 トリ一 n—ブチルホスホニゥム塩等を挙 げることができる。
化合物 （XI I I) または化合物 （XIV) 力、ら合成できるアルキル亜リン酸 ジエステルとしては、 アルキル亜リン酸ジメチル、 アルキル亜リン酸ジェチル、 アルキル亜リン酸ジフヱニル等を挙げることができる。
元反 wi、
R5 が水素原子である化合物 （XI I) は、 化合物 （XV) を溶媒中、 還元剤 の存在下処理することにより得ることができる。 なお、 還元が対応するアルコー ルまで進行した場合は、 得られたアルコール化合物を酸化反応に処することによ り化合物 （XI I) を得ることができる。
使用する還元剤としては、 a， S不飽和カルボニル化合物の 1， 2還元を目的 として用いられる一般的な還元剤であればよいが、 例えば、 ジイソブチルアルミ 二ゥムヒドリ ド、 リチウムアルミニウムヒドリ ドを挙げることができる。
還元的ァミノ化反応
前述の方法と同一の方法で行えばよい。
本発明化合物は、 所望により、 塩酸、 硫酸、 燐酸等の無機酸またはギ酸、 酢酸 、 メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、 生理学的に許容される塩とする ことができる。 また、 本発明化合物の遊離体や塩は水和物として存在することもある。
次に実験例により、 上述のごとく して得られた本発明化合物の抗腫瘍効果を示 す。
実験例 1
10%の牛胎児血清、 2mMの L—グルタミン、 100 g/mlの硫酸カナマイシンを 含む RPMI 1640で継代された 2種の腫瘍細胞、 PC- 12 および PC- 6 をそれぞれ、 PC -12 は 1. 0 X 103 細胞数/ 150 l/ゥヱル (wel l)、 PC- 6は 5. 0 X 103 細胞数/ 150〃 1/ゥヱルになるように 96ゥヱル- マイクロプレートに播種し、 24時間後に検体を 50〃1/ゥヱル添加した。 その後、 3 日間培養し、 MT T (3_(4，5-ジメチルチアゾ-ル- 2-ィ ル)- 2， 5 -ジ ニル- 2H-テトラ'/リウム ブロマイド)の 5mg/ml溶液を 20 1/ゥヱルずつ添加した。 4 時間後、 培養液を除去し、 ジメチルスルホキシドを 150 ゥエル加え、 吸光度 を 540 nmにて測定した。 抗腫瘍効果は薬剤添加群の細胞増殖を対照群の 50% にす る薬剤濃度を GI 5。値 (ng/ml) として示した。
表 1
Figure imgf000023_0001
本発明で合成した化合物は、 表 1から明らかなように抗腫瘍活性を示し、 各種 腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として適用することができる。
本発明の抗腫瘍剤は、 静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射等の各種の注射剤と して、 あるいは経口投与等の種々の方法によって投与することができる。 これら の投与法の中では水性製剤による静脈内投与、 および経口投与が好ましい。 水性製剤は、 薬理学的に許容される酸との酸付加物とすることで調製できる。 経口投与の場合では遊離体のままでも、 塩の型でも 、ずれでも良い。
製剤の調製方法としては、 投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用いられて 、る各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明の抗腫瘍製剤の剤型のうち経口製剤としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒 剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁 液等を例示できる。
注射剤としては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用することもあり、 これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固 形製剤として用時調製の製剤としても良い。 また、一投与量を容器に収納しても 良く、 多投与量を同一の容器に収納しても良い。
液体製剤としては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが、 これらの 製剤を調製する際、 添加剤として懸濁化剤、 乳化剤等を使用することもできる。 本発明化合物を含有する抗腫瘍剤は、 化合物として成人 1 人 1 日当り一回投与 し、 適当な間隔で繰り返すのが望ましい。 また、 投与量は 10mgから 3gの範囲、 好 ましくは 50mgから 2gの範囲である。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例を挙げ、 本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 1
3 - [4-(3， 5 -ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] -1- [5-メチル -1- (2-ピリジル） -4 -ビラゾリル] - 1 - trans-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3- [4-(3, 5-ジクロロフヱニル） -1-ピペラジニル ] -1- [5 -メチル- 1 -（2-ピリ ジル） -4-ピラゾリル] - 1-プロパノン ·塩酸塩
4-ァセチル- 1- (2-ピリジル） -5-メチルビラゾール 2. 26g を無水エタノール 150m 1 に溶解し、 1- (3，5-ジクロロフヱニル）ピぺラジン ·塩酸塩 2. 94g；、 およびパ ラホルムアルデヒド 0. 9gを加えて 6時間還流した。 さらに、 パラホルムアルデヒ ド 0. 40gを加え 24時間還流した後、 エタノールを約半量留去し、 析出物を濾取し た。 析出物をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール (50 : 1)の混合溶媒 で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に、 1N塩酸/エタノール溶液を加 え濃縮後、 エタノールを加え再結晶することにより標記化合物 2. 90g を得た。 融点： 210-213 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.84 (s， 3H)， 3.1-3.3 (m, 4H)，
3.45-3.6 (m, 4H), 3.6-3.7 (m， 2H)， 3.95-4.05 (m, 2H), 6.94 (s， 1H)， 7.07 (s， 2H), 7.51 (dd, 1H， J = 7.3， 4.9 Hz),
7.84 (d, 1H， J - 7.8 Hz), 8.08 (dd, 1H， J = 7.8, 7.3 Hz),
8.40 (s, 1H)， 8.58 (d， 1H, J = 4.9 Hz).
( 2 ) 3- [4- (3， 5 -ジクロロフヱニル） -1-ピペラジニル ]- 1_[5-メチル- 1-(2 -ピリ ジル） -4-ピラゾリル]- 1- trans-プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 1.44g を無水エタノール 70mlと無水テトラヒドロフラ ン 70mlの混合溶液に溶解し、 0°Cに氷冷した後、 水素化ホウ素ナトリウム 500mg を加えて、 同温で 1 時間攪拌した。 さらに、 水素化ホウ素ナトリウム 50mgを加え て 1 時間攪拌した後、 1N塩酸/エタノール溶液を加えて中和した。 溶媒を留去し 、 得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に 無水ジォキサン 50ml、 無水テトラヒ ドロフラン 50ml、 および p-トルエンスルホン 酸 ·一水和物 830mg を加えて、 3時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 クロ口ホル ムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム一メタノール（50:1)の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画 分を濃縮した。 残渣に、 1N塩酸/エタノール溶液を加え濃縮後、 エタノールを加 え再結晶することにより標記化合物 1.31g を得た。
融点： 214-218 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.65 (s， 3H), 3.05-3.25 (m， 4H)，
3.45-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m， 4H)， 6.18 (dt, 1H, J 二 15.6， 7.3 Hz),
6.81 (d, 1H， J = 15.6 Hz), 6， 97 (s, 1H)， 7.06 (s， 2H),
7.40 (dd, 1H， J = 7.3, 4.9 Hz), 7.83 (d， 1H， J = 8.3 Hz),
8.00 (dd, 1H, J = 8.3, 7.3 Hz), 8.06 (s， 1H)， 8.50 (d， 1H， J - 4.9 Hz). 実施例 2
3-[4- (3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [5-メチル- 1-(2-ピリジル） -4-ピ ラゾリル]- 1- trans -プロペン ·塩酸塩
3- [4- (3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [5-メチル- 1 -（2-ピリジル）-4_ ピラゾリル]- 1-プロパノン .塩酸塩 1.29g を用いて、 実施例 1 — (2) と同様に 反応させた後、 後処理して、 標記化合物 889mg を得た。
融点： 199-204 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6)5: 2.66 (s， 3H)， 3.1-3.2 (m， 4H)， 3.5-3.6 (m， 2H), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.19 (dt, 1H， J ： 15.6, 7.3 Hz),
6.82 (d， 1H， J = 15.6 Hz), 6.87 (dd， 1H， J = 8, 1.5 Hz),
6.97 (dd, 1H, J = 8, 2.0 Hz), 7.05 (s， 1H)， 7.26 (t, 1H， J = 8 Hz),
7.39 (dd, 1H, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.83 (d， 1H, J = 8.3 Hz),
8.00 (t, 1H， J = 8.3 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.50 (d， 1H, J = 4.9 Hz).
実施例 3
3- [4- (3， 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1 - [5-メチル- 1-(4-ピリジル）-4 -ピラゾリル]- 1- trans-プロペン '塩酸塩
( 1 ) 3- [4- (3,5-ジクロロフヱ二ル）- 1 -ピペラジニル ]-1- [5-メチル-卜（4-ピリ ジル） -4 -ピラゾリル ]-1_プロパノン .塩酸塩
4 -ァセチル -5-メチル -1-(4-ピリジル） ピラゾール 0.61g、 1- (3， 5-ジクロロフ ェニル） ピぺラジン ·塩酸塩 0.80g およびパラホルムアルデヒド 0.4 を用い、 実施例 1一 （1 ) と同様の反応を実施後、 冷却し析出結晶を濾取した。 析出物を クロロホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 および飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール (50:1)の混合溶媒で展開 し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に、 1N塩酸/エタノール溶液を加え濃縮 後、 エタノールを加え再結晶することにより標記化合物 149mg を得た。
融点： 202-206 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.70 (s， 3H), 3.1-3.25 (m, 4H)， 3.45-3.65 (m, 6H)， 4.0-4.1 (m, 2H)， 6.97 (s， 1H)， 7.08 (s, 2H), 7.74 (d， 2H, J = 6 Hz), 8.47 (s， 1H), 8.80 (d, 2H, J = 6 Hz).
(2) 3- [4_(3，5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-[5-メチル - 1-(4_ピリ ジル） -4-ピラゾリル ] _1- trans-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) で得られた化合物 144mg を無水エタノール 7ml と無水テトラヒドロフラ ン 7 mlの混合溶液に溶解し、 0 °Cに氷冷した後、 水素化ホウ素ナトリウム 50mgを 加えて、 同温で 1 時間攪拌した。 さらに、 水素化ホウ素ナトリウム 5mg加えて 1 時間攪拌した後、 1N塩酸/エタノール溶液を加えて中和した。 溶媒を留去し、 得 られた残澄にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣に無水 ジォキサン 7ml、 無水テトラヒ ドロフラン 7ml、 および p-トルエンスルホン酸 ' 一水和物 l lOmgを加えて加熱還流した。 2時間後、 無水ジォキサン 30ml、 および p -トルエンスルホン酸.一水和物 llOmgを加えてさらに 3時間加熱還流した。 溶媒 を留去後、 クロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール (50 : 1)の混合溶媒で展 開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に、 1N塩酸/エタノール溶液を加え濃 縮後、 ェタノールを加え再結晶することにより標記化合物 69mgを得た。
融点： 201-205 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-d e ) δ 2. 53 (s， 3H), 3. 05-3. 25 (m， 4H), 3. 4-3. 5 (m， 2H)， 3. 9-4. 05 (m， 4H)， 6. 20 (dt， 1H， J = 16， 8 Hz), 6. 81 (d， 1H， J =16 Hz), 6. 96 (s, 1H)， 7. 05 (s， 2H), 7. 77 (d， 2H， J = 6 Hz), 8. 14 (s， 1H)，
8. 76 (d， 2H, J = 6 Hz).
実施例 4
3- [4_(3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] -1- [5-メチル- 1- (4-ピリジル） -4 -ピ ラゾリル] -1- trans-プロペン ' 2塩酸塩
( 1 ) 3 - [4-(3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] -1- [5 -メチル- 1-(4-ピリジル） - 4 -ピラゾリル プロパノン . 2塩酸塩
4 -ァセチル- 5-メチル - 1-(4-ピリジル） ピラゾール 0. 53g、 1 -（3-クロ口フエ二 ル） ピペラジン .塩酸塩 0. 60g およびパラホルムアルデヒド 0. 42gを用い、 実施 例 3— ( 1 ) と同様に反応させた後、 後処理し標記化合物 0. 40g を得た。
融点： 196-199 °C (分解） Ή-NMR (DMS0-d6)(5: 2.73 (s， 3H), 3.1-3.25 (m, 4H), 3.5-4.0 (m, 8H)，
6.88 (dd, 1H， J = 8, 2 Hz), 6.99 (dd， 1H， J = 8, 2 Hz), 7.08 (s， 1H),
7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.88 (d, 2H， J = 6 Hz), 8.52 (s， 1H)，
8.87 (d， 2H， J = 6 Hz).
( 2 ) 3 - [4- (3-クロ口フヱニル)- 1 -ピペラジニル ]-1- [5 -メチル- 1- (4-ピリジル） - 4-ピラゾリル]- 1- trans-プロペン · 2塩酸塩
(1) で得られた化合物 335mg を実施例 3— (2) と同様に反応させ、 後処理し て標記化合物 236mg を得た。
融点： 195-200 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.60 (s， 3H)， 3.0-3.1 (m, 4H)， 3.4-3.6 (m, 2H)， 3.8—4.0 (m, 4H)， 6.27 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz),
6.88 (d， 1H， J = 8 Hz), 6.97 (d, 1H， J = 8 Hz), 7.06 (s， 1H),
7.27 (t， 1H, J = 8 Hz), 8.01 (d， 1H, J = 6 Hz), 8.23 (s， 1H),
8.86 (d， 2H, J = 6 Hz).
実施例 5
3 - [4- (3-クロ口- 5-フルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [卜（3-クロ口- 2-ピリ ジル） -5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1- trans-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3_クロ口- 2-ヒ ドラジノピリジン
2， 3-ジクロロピリジン 7.0gの n-ブタノ一ル溶液 30 mlに、 ヒ ドラジン ·一水和 物 7. lg、 および無水炭酸力リウム 6.54 gを加えた後、 17.5 時間加熱環流した。 冷却後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 6.07g を得た。
Ή-N R (CDC13)5: 3.98 (br s， 2H), 6.22 (br s， 1H),
6.65 (dd, 1H， J = 7, 5 Hz), 7.47 (dd, 1H， J = 7, 1.5 Hz),
8.10 (dd, 1H, J = 5, 1.5 Hz).
( 2 ) 4-ァセチル -l-(3-クロロ- 2-ピリジル） -5-メチルビラゾール
エトキシメチレンァセチルァセトン 6.58g のエタノール溶液に、 （1) で得ら れた化合物 6.05g を加え室温で 15分撹拌後、 徐々に昇温して約 70°Cにて不溶物が 溶解するまで加熱撹拌した。 溶解後、 約 60°Cにて 1 時間加熱撹拌し、 反応液を濃 縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （50:1) の混合溶媒にて溶出後 、 目的物を含む画分を濃縮しへキサン一エーテルの混合溶媒から再結晶し標記化 合物 6.46g を得た。
Ή-NMR (CDC13)(5: 2.50 (s， 3H)， 2.52 (s， 3H)，
7.47 (dd， 1H, J = 8, 5 Hz), 7.97 (dd, 1H， J = 8, 1.5 Hz),
8.08 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J = 5, 1.5 Hz).
(3) 1- (3-クロ口- 5-フルオロフェニル） ピぺラジン
卜ブロモ -3-クロ口- 5-フルォロベンゼン 15.0g のトルエン溶液に、 ピぺラジン 無水物 24.6 g、 ジクロロビス（トリ -o_トリルホスフィン）パラジウム 1.69g、 およ び tert-ブトキシナトリウム 9.64g加え、 窒素気流下、 100°Cにて 38時間加熱した 。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物をセライ ト濾過により濾去し、 溶媒を留去し た。 残渣に水を加え、 クロ口ホルム—メタノール (9:1) の混合溶媒で抽出し、 飽 和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （93:7) の混合溶媒にて溶出し、 目的物を含む画分を濃縮して標記化合物 5.72g を得た。 Ή-NMR (CDC ) δ： 2.8-3.2 (m, 4H)， 3.0-3.3 (m， 4H),
6.46 (dt, 1H, J = 12, 2 Hz), 6.53 (dt, 1H， J = 8, 2 Hz),
6.64 (br s, 1H).
(4 ) 3- [4- (3-クロ口- 5-フルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- 1- [1 -（3 -クロロ- 2 -ピリジル） -5-メチル -4-ピラゾリル]- 1-プロパノン ·塩酸塩
(2) で得られた化合物 390mg、 (3) で得られた化合物の塩酸塩 414mg、 およ びパラホルムアルデヒド 1.5gを用い、 実施例 3— ( 1 ) と同様に反応させた後、 析出物を濾取し、 標記化合物 210mg を得た。
融点 182-190 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.41 (s， 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m， 4H),
3.5-3.7 (m， 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 6.76 (dm, 1H， J = 8 Hz),
6.88 (dm, 1H, J = 12 Hz), 6.93 (br s， 1H)，
7.74 (dd, 1H， J = 8, 4.5 Hz), 8.32 (dd, 1H， J = 8， 2 Hz), 8. 39 (s， 1H), 8. 64 (dd， 1H, J = 4. 5, 2 Hz), 10. 59 (br s， 1H).
( 5 ) 3- [4-(3-クロロ- 5-フルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] - 1- [1- (3-クロロ - 2 -ピリジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] - 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 4 ) で得られた化合物 200mg にエタノール 10ml、 およびテトラヒドロフラン
10 mlを加え、 氷冷下で撹拌しながら、 水素化ホウ素ナトリウム 109mg を 1時間 かけて少量ずつ加えた。 反応液に 1N塩酸/エタノール溶液を加えて中和した後、 溶媒を留去した。 残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣に 1N塩酸/エタノ —ル溶液を加えて塩酸塩とした後、 テトラヒドロフラン 10ml、 ジォキサン 10ml、 および P-トルエンスルフォン酸 ·一水和物 118mg を加え、 1. 5時間加熱還流した 。 反応液を濃縮し、 残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 99 : 1) の混合溶媒にて溶出し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に 1N塩酸/ェ タノール溶液を加え濃縮後、 エタノ一ルで再結晶することにより標記化合物 78mg を得た。
融点： 198-209 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2. 22 (s， 3H), 3. 05-3. 40 (m, 4H),
3. 45-3. 65 (m, 2H), 3. 85-4. 05 (m， 4H)， 6. 15 (dd， 1H， J = 16， 7 Hz),
6. 70-6. 85 (m， 2H)， 6, 86 (dm, 1H, J —- 13 Hz), 6. 91 (br s， 1H),
7. 67 (dd, 1H, J = 8， 5 Hz), 8. 00 (s， 1H)， 8. 27 (dm, 1H， J = 8 Hz),
8. 60 (dm, 1H, J = 5 Hz), 10. 64 (br s， 1H).
実施例 6
1 - [1- (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4-ビラゾリノレ] -3- [4- (3， 5_ジフルオロフ ェニル） - ピペラジニル ] -1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 1 - [1- (3-クロ口- 2-ピリジル）_5-メチル-4-ピラゾリル] -3- [4-(3, 5-ジフル オロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] -1-プロパノン
4-ァセチル -1-(3 -クロ口- 2-ピリジル） - 5-メチルビラゾール 0. 72g を無水エタ ノール 40mlに溶解し、 1- (3，5-ジフルオロフヱニル）ピぺラジン 1. 38g、 IN塩酸/ェ タノール溶液 7ml、 およびパラホルムアルデヒド 0.917gを加えて 20時間還流した 。 さらに、 パラホルムアルデヒド 0.917gを加え、 50時間還流した後、 室温で 21時 間放置した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3 回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール（5 0: 1)の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物 0. 72 gを得た。
Ή-NMR (CDC13)5: 2.51 (s， 3H), 2.66 (t, 4H， J = 5 Hz),
2.89 (t， 2H， J = 7 Hz), 3.08 (t， 2H， J = 7 Hz), 3.21 (t， 4H, J = 5 Hz),
6.25 (tm, 1H, J = 9 Hz), 6.37 (dm, 2H, J = 9 Hz),
7.48 (dd, 1H， J = 8, 5 Hz), 7.97 (dd， 1H， J = 8, 2 Hz), 8.12 (s， 1H),
8.56 (dd, 1H， J 二 5， 2 Hz).
(2) (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4 -ビラゾリル]- 3- [4- (3， 5-ジフル オロフヱニル） -卜ピペラジニル ]-1-トランス- プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 720mg を用い、 実施例 5— (5) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 280mg を得た。
融点： 209-215 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.22 (s， 3H), 3.0-3.3 (m, 4H)， 3.54 (m， 2H),
3.85-4.05 (m, 4H), 6.16 (dt, 1H, J = 16， 7 Hz),
6.57 (br t， 1H， J = 9 Hz), 6.73 (br d， 2H， J = 9 Hz),
6.78 (d， 1H， J = 16 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8， 5 Hz), 8.00 (s， 1H),
8.27 (dd, 1H， J = 8, 2 Hz), 8.60 (dd, 1H， J = 5, 2 Hz),
10.82 (br s， 1H).
実施例 7
3 - [4- (3， 5 -ジクロ口フエ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [1- (3-クロ口- 2-ピリジル） - 5 -メチル -4-ピラゾリル] -1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3-[4-(3，5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- 1- [1- (3 -クロ口- 2-ピリ ジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-プロパノン '塩酸塩
4 -ァセチル -1- (3-クロ口- 2- ピリジル） - 5-メチルビラゾール 0.70g、 1- (3，5-ジ クロ口フエニル） ピペラジン '塩酸塩 0, 735g、 およびパラホルムアルデヒド 1.8g を用い、 実施例 5— (4) と同様の反応を実施後、 同様に処理することにより、 標記化合物 0.79g を得た。
融点： 209-215 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-ds) δ： 2.41 (s， 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.52 (m, 4H)， 3.55-3.70 (m, 2H)， 4.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (s， 2H),
7.74 (dd， 1H， J 二 8， 5 Hz), 8.33 (dd， 1H， J = 8, 2 Hz), 8.39 (s， 1H)， 8.65 (dd， 1H， J = 5, 2 Hz), 10.29 (br s, 1H).
( 2 ) 3_[4- (3， 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [1-(3-クロロ- 2-ピリ ジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) で得られた化合物 700mg を用い、 実施例 5— (5) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 507mg を得た。
融点： 217-220 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6)5: 2.22 (s， 3H)， 3.0-3.25 (m, 4H), 3.5-3.6 (m， 2H),
3.85-4.1 (m, 4H), 6.14 (dt， 1H, J = 16， 7 Hz),
6.78 (d， 1H， J = 16 Hz), 6.96 (s, 1H)， 7.05 (s， 2H),
7.67 (dd, 1H， J 二 8， 5 Hz), 8.01 (s， 1H)， 8.27 (dd， 1H, J = 8， 2 Hz),
8.60 (dd, 1H, J = 5, 2 Hz), 10.41 (br s， 1H).
実施例 8
3- [4- (3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- 1-[1-(3-クロ口- 2-ピリジル） -5 -メ チル- 4-ピラゾリル]- 1-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3-[4- (3-クロロフヱニル） -1-ピペラジニル ]_1 - [1- (3-クロ口 - 2_ピリジル） -5-メチル -4 -ピラゾリル]- 1 -プロパノン
4 -ァセチル- 1- (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチルビラゾール 648 mg、 1- (3-クロ ロフヱニル） ピラゾ一ル '塩酸塩 641mg およびパラホルム 1.65gを用い、 実施例 5— (4) と同様に反応させた後、 処理して標記化合物 439 mgを得た。
Ή-N R (DMS0-d6)5: 2.41 (s， 3H), 3.1-3.3 (m, 4H), 3.4-3.7 (m, 6H)， 3.8-4.0 (m， 2H), 6.87 (d， 1H， J = 8 Hz), 6.99 (d， 1H, J = 8 Hz),
7.08 (s, 1H), 7.27 (t, 1H， J 二 8 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 8.33 (d， 1H, J = 8 Hz), 8.40 (s， 1H)， 8.65 (d, 1H, J = 5 Hz).
( 2 ) 3- [4- (3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル]-卜 [1- (3-クロロ -2-ピリジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 250 mgを実施例 1一 （2) と同様の反応を行い、 後処 理し標記化合物 70mgを得た。
融点： 95-108°C (分解).
Ή-NMR (D S0-d6)(5: 2.50 (s， 3H)， 3.0-3.2 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 4H)， 6.16 (dt， 1H， J = 16, 7 Hz), 6.78 (d， 1H， J ： 16 Hz),
6.88 (d， 1H， J = 8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.05 (s， 1H),
7.27 (t， 1H, J = 8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 5， 8 Hz), 8.01 (s， 1H),
8.28 (d， 1H, J = 8 Hz), 8.60 (d， 1H， J 二 5 Hz).
実施例 9
1 - [1- (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4-ビラゾリル] - 3- [4 -（3-シァノ -5-フル オロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル] - トランス-プロペン ·塩酸塩
(1) 3-フルォロ- 5-ニトロべンゾニトリノレ
シアン化銅 5.03g を一晚乾燥させた後、 卜フルォロ- 3-ョ一ド- 5-ニトロべンゼ ン 15.0g およびジメチルホルムアミ ド 120ml 加え、 3時間加熱環流した。 冷却後 反応液を約 4Nの塩酸を含有した氷水に注ぎ、 1 時間激しく撹拌した後エーテルを 加え、 さらに 1.5時間激しく撹拌した。 本溶液の不溶物をセライ ト濾過により濾 去した後、 エーテルで繰り返し抽出した。 エーテル層を水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル (50:3)にて溶出し、 目的物を 含む画分を濃縮することにより標記化合物 8.00g を得た。
Ή-N R (CDCh) δ： 7.73 (dd, 1H， J = 7， 1.5 Hz), 8.21 (dt， J = 8, 2 Hz), 8.36 (m, 1H).
(2) 3—ァミノ- 5 -フルォ口べンゾニトリル
(1) で得られた化合物 14. lg にエタノール 850ml、 10¾パラジウム炭素 5.0g を加え、 接触水素添加に付した。 還元終了後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸ェチル (4:1) の混合溶媒にて溶 出し、 目的物を含む画分を濃縮することにより標記化合物 8.49g を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 4.01 (br s， 2H), 6.56 (dt, 1H, J = 10, 2 Hz),
6.65-6.75 (m， 2H),
(3) 卜（3-シァノ -5-フルオロフヱニル）ピぺラジン '塩酸塩
(2) で得られた化合物 8.49g およびビス-（2-クロロェチル） ァミ ン 11.13gに n-ブタノ一ル 120mlを加え、 63時間加熱還流した。 反応液に無水炭酸力リウム 8.6 2g を加え、 さらに 25時間加熱還流した。 冷却後、 析出物を濾取し、 水に溶解し た。 10¾；水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣に 1N塩酸/ェ タノ一ル溶液を加え濃縮後、 少量のエタノールとエーテルを加え、 不溶物を濾取 することにより標記化合物 3.4gを得た。
Ή-NMR (CDCh, Free体） <5： 3.02 (m, 4H)， 3.19 (m, 4H)，
6.75 (d， 1H, J = 2 Hz), 6.77 (m， 1H)， 6.90 (m， 1H).
(4) (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4-ピラゾリル] -3- [4- (3-シァノ- 5 -フルオロフヱ二ル）- 1 -ピペラジニル ]-1-プロパノン ·塩酸塩
卜（3-シァノ -5-フルオロフェニル） ピぺラジン ·塩酸塩 660mg、 4-ァセチル- 1 -(3-クロ口- 2-ピリジル） - 5-メチルビラゾール 760mg、 およびパラホルムアルデヒ ド 2.88gを用い、 実施例 5— （4) と同様に反応させた後、 後処理して標記化合 物 486mgを得た。
融点： 173-185。C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6)(5 : 2.41 (s， 3H), 3.22 (m， 4H), 3.53 (m, 4H),
3.65 (m, 2H)， 4.07 (m， 2H)， 7.16 (dm, 1H， J = 7 Hz),
7.26 (dm, 1H， J = 12 Hz), 7.36 (m, 1H)， 7.74 (dd， 1H， J = 8， 5 Hz),
8.33 (dd, 1H， J = 8, 1.5 Hz), 8.39 (s， 1H),
8.65 (dd, 1H， J 二 5， 1.5 Hz), 10.57 (br s， 1H).
(5) 1- [1- (3-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4-ビラゾリル]- 3- [4- (3-シァノ -5 -フルオロフヱ二ル）- 1 -ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
(4) で得られた化合物 480mg を実施例 5— (5) と同様に反応させ、 後処理 して標記化合物 285mg を得た。 融点： 180-192 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.22 (s， 3H), 3.00-3.35 (m， 4H)，
3.45-3.65 (m， 2H), 3.85-4.05 (m， 4H), 6.15 (dt, 1H, J 二 16， 7 Hz),
6.78 (dm, 1H, J = 16 Hz), 7.16 (dm, 1H， J = 8 Hz),
7.24 (dm, 1H， J = 12 Hz), 7.33 (br s， 1H)， 7.67 (dd， 1H， J = 8, 5 Hz),
8.00 (s， 1H)， 8.27 (dd， 1H， J = 8, 1.5 Hz),
8.60 (dd, 1H， J = 5， 1.5 Hz), 10.71 (br s， 1H).
実施例 1 0
1 - [1- (5-クロ口 -2-ピリジル） -5-メチル- 4-ビラゾリル] -3- [4- (3, 5-ジフルオロフ ェニル） -卜ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン .塩酸塩
( 1 ) 4-ァセチル- 1- (5-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチルピラゾール
3-クロ口- 2-ヒ ドラジノピリジンの代わりに 5-クロ口- 2-ヒ ドラジノピリジン 57 3mgを用いて実施例 5— (2) と同様に反応させた後、 後処理して標記化合物 6 OOmgを得た。
融点： 130-132°C (分解).
Ή-N R (DMS0-d6) δ： 2.47 (s, 3H), 2.79 (s， 3H), 7.87 (d， 1H， J = 9 Hz), 8 .18 (dd, 1H, J = 9, 1.5 Hz), 8.32 (s， 1H)， 8.63 (d， 1H， J = 1.5 Hz).
(2) 1- [1- (5-クロ口- 2-ピリジル） -5 -メチル -4-ビラゾリル]- 3- [4- (3， 5-ジフル オロフヱニル） -1-ピペラジニル ]-1-プロパノン ·塩酸塩
1- (3，5-ジフルオロフヱニル） ピぺラジン ·塩酸塩 710mg、 （ 1 ) で得た化合物 714mg , およびパラホルムアルデヒド 3.6gを用い、 実施例 5— (4) と同様に反 応させた後、 後処理して標記化合物 349mg を得た。
融点： 179- 190°C.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.84 (s， 3H), 3.19 (m， 4H), 3.51 (m, 4H)，
3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.55 (tm， 1H， J = 9 Hz),
6.74 (d， 2H， J = 9 Hz), 7.89 (d, 1H， J = 9 Hz),
8.19 (dd, 1H， J 二 9, 3 Hz), 8.42 (s， 1H), 8.63 (d, 1H， J = 3 Hz),
10.61 (br s， 1H).
( 3 ) ト [1- (5-クロ口- 2-ピリジル） -5-メチル- 4-ビラゾリル]- 3- [4- (3， 5-ジフル オロフヱニル） - ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
(2) で得られた化合物 340mg を用いて、 実施例 5— (5) と同様に反応させ た後、 後処理して標記化合物 260mg を得た。
融点： 191-200 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.64 (s， 3H)， 3.05-3.25 (m, 4H)，
3.45-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 4H), 6.19 (dt， 1H， J = 16, 7 Hz),
6.56 (tm, 1H， J = 9 Hz), 6.72 (dm, 2H， J = 9 Hz),
6.80 (d， 1H, J = 16 Hz), 7.87 (d， 1H， J = 9 Hz), 8.07 (s， 1H)，
8.11 (dd， 1H， J = 9， 3 Hz), 8.55 (d， 1H， J = 3 Hz), 10.65 (br s， 1H). 実施例 1 1
3 - [4- (3， 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [1-(5-クロ口- 2-ピリジル） - 5 -メチル -4-ピラゾリル]- 1 -トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3- [4- (3， 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1 - [1- (5-クロ口- 2 -ピリ ジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-プロパノン ·塩酸塩
4 -ァセチル -1- (5-クロ口- 2-ピリジル） - 5-メチルビラゾール 430mg、 1-(3，5-ジ クロ口フエニル） ピペラジン '塩酸塩 804mgおよびパラホルムアルデヒ ド 400mg を用い、 実施例 5— (4) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 567mgを得 た。
融点： 200-220°C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.83 (s， 3H)， 3.1-3.3 (m, 4H)， 3.5-3.9 (m, 8H)， 3.9-4.1 (m, 2H), 6.96 (s， 1H)， 7.08 (s， 2H), 7.89 (d, 1H， J = 9 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8.43 (s， 1H), 8.65 (d， 1H， J = 2 Hz).
(2) 3- [4- (3，5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [卜（5_クロ口- 2-ピリ ジル） -5-メチル -4- ピラゾリル]- 1-トランス-プロペン '塩酸塩
(1) で得られた化合物 540 mgを実施例 5— (5) と同様の反応を行い、 後処 理し標記化合物 451 mgを得た。
融点： 225- 235°C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-de) 5: 2.63 (s， 3H)， 3.0-3.3 (m, 4H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.9-4.1 (m， 4H)， 6.1-6.3 (m, 1H), 6.80 (d， 1H， J = 15 Hz), 6.97 (s， 1H)， 7.06 (s， 2H), 7.87 (d， 1H， J = 8 Hz), 8.09 (s， 1H)， 8.12 (dd, 1H, J = 9, 1.5 Hz), 8.57 (d, 1H， J = 1.5 Hz).
実施例 1 2
3 - [4- (3, 5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] - 1 - [ 1 _ (3-メ トキシ -2-ピリジ ル）- 5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 2-ヒ ドラジノ -3-メ トキシピリジン
2-クロ口- 3 -メ トキシピリジン 9.376gのブタノール溶液 50mlに、 16mlのヒドラ ジン ·一水和物、 および無水炭酸カリウム 9.03gを加えた後、 20時間加熱環流し た。 冷却後、 反応液を水 200mlに注ぎ、 メタノール—クロ口ホルム （1:9)の混合 溶液で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルムーメタノール (20:1)の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮すること により標記化合物 5.952gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ： 3.83 (s， 3H)， 6.13 (br, 1H)，
6.64 (dd, 1H， J 二 8， 5 Hz), 6.87 (dd, 1H， J = 8, 1 Hz),
7.77 (dd, 1H, J = 5， 1 Hz).
(2) 4-ァセチル- 1- (3-メ トキシ -2-ピリジル） -5-メチルビラゾール
3-クロ口- 2-ヒドラジノピリジンの代わりに （1) で得られた化合物 5.952gを 用いて実施例 5— （2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 9.827gを得た o Ή-NMR (CDC ) δ 2.46 (s, 3H)， 2.50 (s， 3H), 3.86 (s, 3H)，
7.40-7.50 (m, 2H)， 8.07 (s， 1H)， 8.23 (m, 1H).
(3) 3- [4- (3，5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- -（3-メ トキシ- 2 - ピリジル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-プロパノン
(2) で得られた化合物 0.948g、 卜（3，5-ジフルオロフヱニル） ピペラジン ' 塩酸塩 0.961g；、 およびパラホルムアルデヒド 5.09gを用いて実施例 6— （1) と 同様に反応させ、 後処理して標記化合物 0.647gを得た。
■H-NMR (CDCh)(5: 2.47 (s， 3H)， 2.66 (t， 4H， J = 5 Hz),
2.89 (t, 2H， J = 7 Hz), 3.08 (t， 2H， J = 7 Hz),
3.22 (t， 4H, J = 5 Hz), 3.87 (s， 3H)， 6.25 (tt， 1H， J = 9, 2 Hz), 6.36 (dd, 2H, J = 10, 2 Hz), 7.40-7.50 (m, 2H)， 8.11 (s， 1H),
8.24 (dd, 1H， J = 4， 2 Hz).
(4) 3-[4- (3，5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- (3-メ トキシ- 2 - ピリジル） -5-メチル -4-ピラゾリル]- 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
(3) で得られた化合物 634mg を用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 327mg を得た。
融点： 197 - 201 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.14 (s， 3H)， 3.0-3.2 (m， 2H)，
3.24 (br t， 2H, J = 12 Hz), 3.52 (br d, 2H， J ： 12 Hz), 3.82 (s， 3H),
3.85-4.0 (m, 4H), 6.11 (dt, 1H， J = 16, 7 Hz),
6.56 (br t， 1H， J - 9 Hz), 6.73 (br d, 2H， J = 10 Hz),
6.76 (d， 1H, J = 16 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz),
7.77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.89 (s， 1H)， 8.17 (d, 1H， J = 5 Hz),
11.06 (br s， 1H)
実施例 1 3
3- [4- (3，5-ジクロロフエ二ル）- 1-ピペラジニル (3 -メ トキシ -2-ピリジル） -5 -メチル -4-ピラゾリル]-卜トランス-プロペン ·塩酸塩
(1) 3- [4-(3, 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- 1- [卜（3-メ トキシ- 2-ピ リジル） -5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1-プロパノン
4 -ァセチル- 1- (3-メ トキシ- 2-ピリジル） - 5-メチルビラゾール 1.136g、 1- (3, 5 - ジクロロフヱニル）ピペラジン .塩酸塩 1.22g、 およびパラホルムアルデヒ ド 4.4 lg を用いて実施例 6— (1) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 0.956g を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ： 2.46 (s， 3H), 2.65 (t， 4H， J = 5 Hz),
2.89 (t， 2H, J = 7 Hz), 3.07 (t， 2H， J = 7 Hz),
3.22 (t， 4H， J = 5 Hz), 3.86 (s， 3H), 6.74 (d, 2H, J = 1.5 Hz),
6.79 (d， 1H, J = 1.5 Hz), 7.40-7.50 (m, 2H)， 8.11 (s, 1H)，
8.23 (m, 1H).
(2) 3- [4-(3，5 -ジクロ口フエニル） -1-ピペラジニル ]- 1 - [卜（3-メ トキシ- 2- ピ リジル） -5-メチル -4-ピラゾリル トランス-プロペン '塩酸塩
(1) で得られた化合物 956nig を用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 253mg を得た。
融点： ≥199 °C (分解).
Ή-N R (DMS0-d6) δ： 2.14 (s， 3H)， 3.0-3.3 (m, 4H), 3.53 (m, 2H)，
3.82 (s， 3H), 3.9-4.1 (m, 4H)， 6.09 (dt, 1H， J = 16, 7 Hz),
6.75 (d， 1H， J = 16 Hz), 6.96 (s, 1H)， 7.05 (s, 2H)，
7.60 (dd， 1H， J = 8， 5 Hz), 7.77 (dd, 1H， J 8， 1 Hz), 7.91 (s， 1H)，
8.17 (dd, 1H， J = 5， 1 Hz), 10.59 (br s， 1H).
実施例 1 4
3- [4- (3 -クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1- [5-メチル -1- (2 -ビラジニル） - 4 - ピラゾリル ]- 1_トランス-プロペン · 塩酸塩
(1) 4-ァセチル -5-メチル -1- (2-ピラジニル） ピラゾール
2 -クロロビラジン 0.96g のテトラヒ ドロフラン 10ml溶液に、 氷冷下、 ヒ ドラジ ン*一水和物 2. lgを加え、 徐々に室温に戻しながら 20分間撹拌した後、 5 時間加 熱還流を行った。 室温まで戻した後、 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残渣 2. 4gをエタノール 20mlに溶解し、 エトキシメチレンァセチルァセトン 3.8gを少量ず つ加えた。 室温で 20分撹拌後、 5 時間加熱還流を行った。 室温まで戻した後析出 した結晶を濾取し、 エタノールで再結晶して標記化合物 0.93g を得た。
Ή-NMR (CDC13)(5: 2.52 (s， 3H)， 2.95 (s， 3H)， 8.06 (s, 1H),
8.47 (dd, 1H， J = 2.4, 1.5 Hz), 8.59 (d， 1H, J = 2.4 Hz),
9.23 (d， 2H, J = 1.5 Hz).
( 2 ) 3- [4- (3-ク口口フヱニル）- 1-ピペラジニル ]-1- [5-メチル -1_(2-ビラジニ ル）- 4-ピラゾリル] -1-プロパノン* 塩酸塩
(1) で得られた化合物 0.93g；、 1-(3-クロロフヱニル） ペラジン '塩酸塩 1.1 g、 およびパラホルムアルデヒド 0.8gを用いて、 実施例 5— (4) と同様の反応 を行い、 後処理し標記化合物 1.5gを得た。
融点： 209.9-211.1 °C (分解）. Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.85 (s， 3H), 3.1-3.4 (m, 6H), 3.4-3.7 (m, 4H)， 3.8-4.0 (m, 2H)， 6.87 (dd, 1H， J = 8.3， 1.9 Hz),
6.98 (dd, 1H, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.08 (t， 1H， J = 1.9 Hz),
7.27 (dt， 1H， J 二 8.3， 1.9 Hz), 8.50 (s， 1H),
8.66 (dd, 1H, J = 2.4, 1.5 Hz), 8.76 (d, 1H， J = 2.4 Hz),
9.16 (d， 2H， J 二 1.5 Hz).
( 3 ) 3- [4- (3 -ク口口フヱニル）- 1-ピペラジニル ]-1-[5-メチル- 1- (2 -ビラジニ ル）- 4-ピラゾリル ] - 1 -トランス-プロペン · 塩酸塩
(2) で得られた化合物 500mg を、 実施例 1一 （2) と同様の反応を行い、 後 処理し標記化合物 70mgを得た。
融点： 196.9-198.7 °C (分解).
Ή-N R (DMS0-d6) 6 2.66 (s， 3H), 3.0-3.2 (m， 2H)， 3.2-3.4 (m， 6H)， 3.8-4.0 (m, 2H), 6.24 (dt, 1H， J = 16.0， 7.3 Hz),
6.83 (d， 2H， J = 16.0 Hz), 6.87 (dd, 1H， J = 8.3, 1.9 Hz),
6.96 (dd, 1H， J -- 8.3, 1.9 Hz), 7.05 (t， 1H, J = 1.9 Hz),
7.26 (dt, 1H, J ： 8.3， 1.9 Hz), 8.14 (s， 1H),
8.57 (dd, 1H, J ： 2.4， 1.5 Hz), 8.63 (d， 1H, J = 2.4 Hz),
9.14 (d， 2H， J ： 1.5 Hz).
実施例 1 5
3-[4-(2-メチルフヱニル）ピペラジニル ]-1- [5-メチル- 1-(4-ピリ ジニル）-4-ピ ラゾリル]- 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
3 - [4-(2-メチルフヱニル） ピペラジニル ]-1- [5-メチル -1- (4-ピリ ミジニル） - 4 -ピラゾリル] -1-プロパノン 200 mgを用い実施例 1一 （2) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 17mgを得た。
融点： 230-236 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.27 (s, 3H), 2.77 (s， 3H)， 3.0-3.1 (m, 2H)，
3.2-3.3 (m， 4H), 3.6-3.6 (m, 2H)， 3.9-4.0 (m, 2H)，
6.27 (dt, 1H， J = 16， 8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 16 Hz),
7.02 (t, 1H， J = 7 Hz), 7.06 (d， 1H， J = 7 Hz), 7.19 (t， 1H， J = 7 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7 Hz),
7.95 (d， 1H, J = 6 Hz), 8.22 (s， 1H), 8.88 (d， 1H, J = 6 Hz),
9.10 (s， 1H).
実施例 1 6
3-[4-(3, 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル] -1_[5-メチル- 1-フヱニル- 4-ピ ラゾリル]- 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3-[4-(3, 5-ジクロロフヱニル） -1-ピペラジニル ]_1_[5-メチル -1 -フヱニル -4 -ピラゾリル]-卜プロパノン .塩酸塩
4-ァセチル -5-メチル -1-フヱ二ルビラゾール 0.40g、 1- (3， 5-ジクロロフヱニル ) ピぺラジン '塩酸塩 0.54g およびパラホルムアルデヒド 0.18gを用い、 実施例
1一 （1) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 0.59g を得た。
融点： 206-209°C (分解）
Ή-NMR (DMSO- d6)<5: 2.54 (s, 3H)， 3.1-3.3 (m, 4H)， 3.45-3.55 (m， 4H), 3.55-3.65 (m， 2H), 3.95-4.05 (m， 2H), 6.96 (s， 1H)， 7.08 (s, 2H)， 7.5-7.6 (m， 5H), 8.36 (s， 1H).
( 2 ) 3-[4-(3, 5-ジクロロフヱニル） -1-ピペラジニル [5 -メチル -1-フヱニル - 4 -ピラゾリル]-卜トランス-プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 527mg を用い、 実施例 1一 （2) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 1.31g を得た。
融点： 207-210°C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.36 (s, 3H)， 3.05-3.25 (m， 4H)， 3.45-3.6 (m, 2H), 3.9-4.05 (m, 4H), 6.12 (dt， 1H, J ： 15.6， 7.3 Hz),
6.78 (d， 1H， J 二 15.6 Hz), 6.97 (s， 1H)， 7.06 (s， 2H),
7.4-7.6 (m, 5H)， 7.95 (s， 1H).
実施例 1 Ί
1- [1- (2-フルォ口フェニル）-5-メチル- 4-ピラゾリル] -3- [4-(3, 5 -ジフルオロフ ェニル）-1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) [1 - (2-フルオロフヱ二ル）- 5-メチル- 4-ピラゾリル] -3- [4- (3， 5-ジフル オロフヱニル） -1-ピペラジニル ]-1-プロパノン 1 -（3， 5-ジフルオロフヱニル） ピぺラジン ·塩酸塩 591mg、 4-ァセチル- 1_(2-フ ルオロフヱニル） -5-メチルビラゾール 550mg、 およびパラホルムアルデヒ ド 3.0g を用い、 実施例 6— (1) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 398mg を得 た。
Ή-NMR (CDC ) δ： 2.49 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 2.66 (m， 4H)，
2.89 (t， 2H， J = 7 Hz), 3.07 (t， 2H， J = 7 Hz), 3.22 (m, 4H)，
6.25 (tt， 1H， J = 9， 2 Hz), 6.37 (dm, 2H, J 二 9 Hz),
7.25-7.55 On, 4H)， 8.09 (s， 1H).
(2) 1- [1- (2-フルオロフヱ二ル）- 5-メチル- 4 -ビラゾリル]- 3- [4- (3， 5-ジフル オロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 395mgを用い、 実施例 5— (5) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 238mg を得た。
融点： 157-173 °C
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.20 (s， 3H)， 3.00-3.30 (m, 4H)，
3.53 (dm, 2H, J = 12 Hz), 3.85-4.05 (m， 4H)，
6.13 (dt， 1H， J = 16, 7 Hz), 6.56 (tm， 1H, J 二 9 Hz),
6.72 (dm, 2H, J = 9 Hz), 6.77 (d, 1H， J = 16 Hz), 7.30-7.65 (m, 4H)，
7.98 (s， 1H)， 10.77 (br s， 1H).
実施例 1 8
3- [4- (3, 5 -ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] - 1- [1_(2-フルォ口フエニル） - 5 - メチル- 4-ピラゾリル ]_1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 3- [4- (3， 5-ジクロロフヱニル）- 1-ピペラジニル ]- 1- [1-(2-フルオロフヱ二 ル）- 5-メチル- 4-ピラゾリル]- プロパノン
1- (3， 5-ジクロロフヱニル） ピペラジン '塩酸塩 674mg、 1- (2-フルオロフェニ ル）- 4-ァセチル- 5-メチルビラゾール 550mg、 およびパラホルムアルデヒ ド 3.0gを 用い、 実施例 6— (1) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 536mgを得た
Ή-N R (CDC")5: 2.49 (d, 3H, J 二 1.5 Hz), 2.66 (m, 4H),
2.89 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.07 (t, 2H， J = 7 Hz), 3.22 (m, 4H)， 6.74 (m, 2H), 6.80 (m， 1H)， 7.20-7.55 (m， 4H), 8.09 (s， 1H).
(2) 3- [4-(3， 5-ジクロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] -1- [卜（2-フルォ口フエ二 ル）- 5-メチル -4-ピラゾリル]-卜トランス-プロペン ·塩酸塩
(1 ) で得られた化合物 530mg を用い、 実施例 1一 （2) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 274mg を得た。
融点： 205-213 °C (分解).
Ή-N R (D S0-d6) <5： 2.20 (s， 3H), 3.05-3.30 (m, 4H)，
3.53 (dm, 2H， J = 11 Hz), 3.85-4.05 (m, 4H),
6.11 (dt， 1H， J = 16， 7 Hz), 6.77 (d， 1H， J = 16 Hz), 6.94 (br s， 1H)， 7.04 (br s， 2H), 7.30-7.65 (m, 4H)， 7.98 (s, 1H), 10.58 (br s， 1H).
実施例 1 9
1 - [1 -（2， 4,6-トリクロロフヱ二ル）- 5-メチル-4-ピラゾリル]-3-[4-(3，5-ジフル オロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1) 1-[1-(2, 4,6-トリクロロフヱ二ル）- 5-メチル -4-ピラゾリル]- 3- [4 -（3， 5 - ジフルオロフヱニル） -1-ピペラジニル ]-1-プロパノン ·塩酸塩
1 -（3， 5-ジフルオロフヱニル） ピペラジン '塩酸塩 385mg、 4-ァセチル-卜（2， 4， 6 -トリクロロフヱ二ル）- 5-メチルビラゾール 500mg、 およびパラホルムアルデヒ ド 2.0gを用い、 実施例 5— (4) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 180m を得た。
融点： 199-203。C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.33 (s， 3H)， 3.19 (m, 4H)， 3.53 (m, 4H)，
3.64 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6.55 (tm, 1H， J 二 9 Hz),
6.74 (dm, 2H, J - 9 Hz), 8.02 (s， 2H)， 8.44 (s， 1H)， 10.53 (br s， 1H).
(2) 1- [1- (2，4，6-トリクロロフヱ二ル）- 5-メチル -4 -ピラゾリル]- 3- [4- (3， 5- ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
( 1 ) で得た化合物 175mg を用い、 実施例 5— (5) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 40mgを得た。
融点： 187-192 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 2.11 (s， 3H)， 3.00-3.30 (m， 4H)，
4 l 3.54 (dm, 2H, J = 11 Hz), 3.85-4.05 (m, 4H)，
6.15 (dt, 1H， J = 16， 7 Hz), 6.56 (tm, 1H, J = 9 Hz),
6.72 (dm, 2H, J = 9 Hz), 6.77 (d, 1H, J ： 16 Hz), 7.98 (s， 2H),
8.05 (s， 1H)， 10.61 (br s， 1H).
実施例 2 0
l-[l-(2, 4， 6-トリクロロフヱ二ル）- 5-メチル -4-ピラゾリル] -3- [4- (3， 5-ジクロ 口フヱニル）- 1-ピペラジニル] -卜トランス-プロペン ·塩酸塩
(1) 1 - [1- (2，4，6-トリクロロフヱニル） -5-メチル -4-ピラゾリル] -3- [4- (3， 5- ジクロロフヱニル） -1 -ピペラジニル ]-1-プロパノン .塩酸塩
1 -（3， 5-ジクロロフヱニル） ピぺラジン ·塩酸塩 440mg、 4-ァセチル- 1- (2, 4， 6 - トリクロ口フヱニル）- 5-メチルビラゾール 500mg、 およびパラホルムアルデヒ ド 2 .Ogを用い、 実施例 5— （4) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 584mg を得た。
融点： 198-207 °C (分解).
Ή-NMR (DMSO-de) δ： 2.33 (s， 3H)， 3.20 (m, 4H)， 3.52 (m, 4H)，
3.63 (m, 2H)， 4.01 (m， 2H)， 6.94 (br s， 1H)， 7.07 (d， 2H, J = 1.5 Hz),
8.03 (s， 2H)， 8.45 (s， 1H)， 10.52 (br s， 1H).
(2) 1 - [1- (2，4，6-トリクロロフヱ二ル）- 5-メチル _4-ピラゾリル]- 3- [4- (3， 5 - ジクロロフヱニル） -1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩：
(1) で得られた化合物 300mg を用い、 実施例 5— (5) と同様の反応を行い 、 後処理し標記化合物 248mg を得た。
融点： 215-221 °C (分解).
Ή-NMR (DMS0-d6)5: 2.11 (s, 3H), 3.0-3.3 (m， 4H),
3.53 (br d, 2H, J = 11 Hz), 3.85-4.05 (m, 4H),
6.15 (dt, 1H, J - 16, 7 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16 Hz),
6.94 (d， 1H， J = 1.5 Hz), 7.04 (d， 2H, J = 1.5 Hz), 7.97 (s， 2H),
8.04 (s， 1H)， 10.64 (br s， 1H).
実施例 2 1
3- [4- (3 -クロロフェニル） - 1 -ピペラジニル] -1- [5 -メチル- 1- (2-チアゾリル）- 4- ピラゾリル] -1-トランス-プロペン · 塩酸塩
( 1 ) 4-ァセチル -1- (2-チアゾリル）- 5-メチルピラゾール
エトキシメチレンァセチルァセトン 3.5g、 2-ヒ ドラジノチアゾール 2.6gを用い 、 実施例 5— (2) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 3. Ogを得た。
Ή-NMR (DMS0-d6)(5: 2.51 (s， 3H), 2.66 (s， 3H)， 7.77 (s， 1H),
8.24 (s， 2H).
( 2 ) 3- [4- (3-クロロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1 - [5-メチル -1- (2-チアゾリ ル）- 4 -ピラゾリル]- 1-プロパノン* 塩酸塩
(1 ) で得られた化合物 2.0g、 1_(3-クロロフヱニル） ピペラジン '塩酸塩 2.3 g、 およびパラホルムアルデヒド 6. Ogを用い、 実施例 6— （1 ) と同様の反応を 行い、 後処理後、 1N塩酸/エタノールで塩酸塩とした後、 エタノールより再結晶 し標記化合物 566mg を得た。
融点： 193.5-195.0 °C (分解） .
■H-NMR (DMSO-de) <5： 2.53 (s， 3H), 3.0-3.2 (m, 4H)， 3.2-3.4 (m, 4H)，
3.5-3.6 (m, 2H)， 3.6-3.8 (m， 2H), 6.88 (d, 2H, J = 7.8 Hz),
6.98 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.27 (t， 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (d， 1H, J = 3.5 Hz), 8.25 (d, 1H， J = 3.5 Hz).
(3) 3-[4-(3-クロロフヱニル） -1-ピペラジニル ]- 1-[5-メチル- 1-(2-チアゾリ ル） -4-ビラゾリル]- 1-トランス-プロペン · 塩酸塩
( 2 ) で得られた化合物 346mg を無水エタノ一ル 10mlと無水テトラヒドロフラ ン 10mlの混合溶液に溶解し、 -10 °Cに冷却した後、 水素化ホウ素ナトリウム 280m g を加えて、 同温で 2 時間攪拌した。 1N塩酸 /エタノール溶液を加えて中和した 後、 溶媒を留去し、 得られた残渣にジォキサン 10ml、 テトラヒドロフラン 10ml、 および p-トルエンスルホン酸 ·一水和物 300mgを加えて、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 クロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール（10:1)の混合溶媒 で展開し、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に、 1N塩酸/エタノール溶液を加 え濃縮後、 エタノールを加え再結晶することにより標記化合物 300mg を得た。 融 点： 180.2-182.3。C (分解） .
Ή-NMR (D S0-d6)5: 2.60 (s， 3H)， 3.1-3.2 (m, 2H)， 3.2-3.3 (m, 4H),
3.4- 3.6 (m， 4H)， 3.6-3.8 (m, 2H)， 6.32 (dt, 1H， J = 16, 8 Hz),
6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.85 (d， 2H， J = 8 Hz),
6.95 (d， 2H， J = 8 Hz), 7.03 (s， 1H)， 7.23 (t， 1H， J = 8Hz)，
7.74 (d, 1H， J = 3 Hz), 8.27 (d， 1H， J = 3 Hz).
実施例 2 2
1- [1- (2 -ァミジノ） -5-メチル- 4 -ビラゾリル]- 3-[4 -（3 -クロロフヱニル） -1 -ピぺ ラジニル] -卜トランス-プロペン · 塩酸塩
(1) 4-ァセチル -1 -（2-アミジノ） -5-メチルビラゾール
エトキシメチレンァセチルアセトン 4.2g、 アミノグァ二ジン '一塩酸塩 3.0gを 用い、 実施例 5— （2) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 0.302gを得た。 Ή-NMR (DMS0-d6) <5： 2.35 (s, 3H), 2.68 (s， 3H)， 7.75 (br s， 2H)，
8.53 (s， 1H)， 9.75 (br s， 1H).
(2) 1- [1- (2-アミジノ） -5-メチル- 4 -ビラゾリル] - 3 - [4- (3-クロロフヱニル） - 1 -ピペラジニル] -卜プロパノン · 塩酸塩
(1) で得られた化合物 595mg、 1-(3-クロロフヱニル） ピペラジン '塩酸塩 8 34mg、 およびパラホルムアルデヒド 0.8gを用い、 実施例 2 1 - (2) と同様の反 応を行い、 後処理し標記化合物 l.lgを得た。
融点： 154.2-155.8。C (分解) .
Ή-NMR (DMS0-d6)(5: 2.36 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H)， 3.3-3.5 (m， 4H)，
3.5- 3.6 (m, 2H), 3.8-3.9 (m， 2H), 6.88 (d， 2H, J = 7.8 Hz),
6.97 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.06 (s， 1H)， 7.26 (t， 1H， J = 7.8 Hz),
7.6- 7.7 (m, 2H), 8.12 (s， 1H), 9.1-9.2 (m, 1H).
(3) 1- [1- (2-ァミジノ） -5 -メチル- 4-ピラゾリル ]_3-[4_(3-クロロフヱニル） - 1 -ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン · 塩酸塩
(2) で得られた化合物 718mgを実施例 2 1 - (3) と同様の反応を行い、 後 処理し標記化合物 15mgを得た。
融点： 142.3-144.2 °C (分解) . Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 2.33 (s， 3H)， 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H)， 3.5-3.7 (m， 2H)， 3.7-3.8 (m， 2H), 6.22 (dt, 1H, J =16.0, 7.3 Hz), 6.83 (d， 1H， J = 16.0 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz),
6.97 (d， 2H, J = 7.8 Hz), 7.05 (s， 1H)， 7.26 (t， 1H, J 二 7.8 Hz), 8.07 (s， 1H)， 9.15 (br s， 1H).
実施例 2 3
1 — [1 - (3—クロロー 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4 -ピラゾリル] ― 3 一 [4 - (2， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— トランス 一プロペン ·塩酸塩
( 1 ) 1 一 [ 1 - ( 3 _クロ口一 2—ピリジル） 一 5—メチルー 4—ビラゾリル ] — 3— [4 - (2, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] — 1 —プ ロパノン
1 - (2, 5—ジフルオロフェニル） ピペラジン '塩酸塩 500 mg、 4ーァセ チル一 1— (3—クロ口一 2—ピリジル） _ 5—メチルビラゾ一ル 505 mg およ びパラホルムアルデヒド 1.92 を用いて、 実施例 6— (1 ) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 355 m を得た。
Ή-N R (CDCh) δ 2.51 (s , 3Η)， 2.71 (m， 4Η), 2.91 (t, 2H， J = 7 Hz), 3.09 (t， 2H， J = 7 Hz), 3.13 (m, 4H)， 6.50-6.70 (m, 2H)，
6.90-7.00 (m, 1H), 7.47 (d， 1H， J = 8, 5 Hz),
7.98 (dd, 1H， J = 8, 1.5 Hz), 8.12 (s， 1H),
8.56 (dd, 1H, J 二 5， 1.5 Hz).
(2) 1— [ 1— (3—クロロー 2—ピリジル） 一 5—メチルー 4—ビラゾリル ] 一 3— [4一 （2， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1 — ト ランスープ口ペン ·塩酸塩
(1 ) で得られた化合物 350 mgを用いて実施例 5 _ (5) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 102 mgを得た。
融点： 182-202 °C (分解) ·
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.23 (s, 3H)， 3.10-3.30 (m, 4H)，
3.50-3.70 (m， 4H)， 3.90-4.00 (m， 2H), 6.16 (dt, 1H， J = 16, 8 Hz), 6. 79 (d, 1H， J = 16 Hz), 6. 75-6. 90 (m, 1H)， 6. 90-7. 05 (m, 1H),
7. 20 (ddd, 1H， J ： 14, 9， 5 Hz), 7. 66 (dd, 1H， J = 8, 4 Hz),
8. 00 (s, 1H), 8. 26 (dd, 1H， J = 8, 1. 5 Hz),
8. 60 (dd, 1H， J = 4, 1. 5 Hz), 10. 60 (brs, 1H).
実施例 2 4
3— [ 4— （3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [ 1— ( 3—ョード一 2—ピリジル） 一 5 —メチル一 4—ピラゾリル] 一 1 一トランス —プロペン塩酸塩および 3— [ 4一 ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） — 1 ーピぺ ラジニル] — 1— [ 1— ( 2—ピリジル） 一 5—メチル _ 4一ピラゾリル] 一 1 ― トランス一プロペン塩酸塩
( 1 ) 2—フルオロー 3—ョードピリジン
ジイソプロピルアミン 10 mlの無水テトラヒ ドロフラン溶液 76 mlに、 - 78°C で n—ブチルリチウム 48. 6 ml (1. 57 Mへキサン溶液） を加え、 同温度で 3 0分 攪拌した。 反応液に 2—フルォロピリ ミジン 7. 4 gのテトラヒドロフラン溶液 （ 10 ml) を加え、 - 78°Cで 3 0分攪拌した後に、 ヨウ素 19. 4 gのテトラヒドロフ ラン溶液 （30 ml) を加え、 -78°Cで 3 0分攪拌した後、 0 °Cに昇温し、 2 4時間 攪拌した。 反応液を 8 %亜硫酸ナトリウム水溶液 （300 ml) に注ぎ、 エーテルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 9 ) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化 合物 14. 3 gを淡黄色固体として得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 6. 96 (dt， 1 H, J = 2, 5 Hz), 8. 00-8. 20 (m, 2 H).
( 2 ) 4—ァセチルー 1 _ ( 3 _ョード一 2—ピリジル） 一 5—メチルビラゾー ル
( 1 ) で得た化合物 6. 27 gのブタノール溶液 30 ml に、 ヒドラジン '一水和 物 4. 4 mlおよび炭酸力リウム 4. 15 gを加えた後、 8時間加熱環流した。 室温で
1 2時間放置した後、 析出した結晶を濾取し、 減圧下で乾燥することにより得た 結晶 3. 08 gをエトキシメチレンァセチルァセトン 2. 42 gのエタノール溶液 20 m
1に加え、 室温で 3 0分間撹拌した後、 60 °Cでさらに 2時間撹拌した。 冷後、 溶 媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 1 ) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮するこ とにより、 標記化合物 3.67 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.48 (s, 3H)， 2.52 (s， 3H)，
7.21 (dd， 1 H, J = 5, 8 Hz), 8.07 (s， 1H)，
8.36 (dd, 1 H, J = 1, 8 Hz), 8.60 (dd, 1 H, J = 1, 5 Hz).
(3) 3— [4一 (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] — 1 — [1 一 （3—ョ一ドー 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4—ピラゾリル] 一 1ープ ロパノン
(2) で得た化合物 500 mg、 1 _ (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピペラジ ン塩酸塩 725 mgおよびパラホルムアルデヒド 665 mg を用いて、 実施例 6— ( 1 ) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 498 mg を得た。
Ή-NMR (CDCh) d ： 2.49 (s， 3H), 2.66 (t, 4H, J = 5 Hz),
2.89 (t， 2H, J 7 Hz), 3.09 (t， 2H， J = 7 Hz),
3.21 (t， 4H， J = 5 Hz), 6.25 (tt， 1H， J = 2, 9 Hz),
6.36 (dd, 2H, J = 2, 9 Hz), 7.22 (dd, 1H， J = 5, 8 Hz), 8.11 (s， 1H)，
8.35 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 8.60 (dd, 1H， J = 5, 2 Hz).
(4) 3 - [4一 （3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] — 1— [ 1 — ( 3—ョード一 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4一ビラゾリル] 一 1—ト ランスープ口ペン塩酸塩および 3— [4— （3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1 -ピペラジニル] — 1— [ 1— ( 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4―ピラゾリル ] — 1 一 トランス一プロペン塩酸塩
(3) で得られた化合物 498 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ
、 後処理して低極性化合物として 3— [4— （3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [ 1— ( 3—ョード一 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] 一 1— トランス—プロべン塩酸塩 78 mgを得、 高極性化合物と して 3— [4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [ 1— (2—ピリジル） 一 5—メチルー 4一ピラゾリル] — 1—トランス一プロべ ン塩酸塩 127 mgを得た。 3 - [4一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [1— ( 3—ョ一ドー 2—ピリジル） _ 5—メチルー 4一ピラゾリル] 一 1 _トランス 一プロペン塩酸塩
融点： 212-216 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.25 (s， 3 H)， 3.05-3.30 (m, 4 H)，
3.50-3.60 (m, 2 H)， 3.85—4.05 (m, 4 H), 6.17 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz),
6.56 (t， 1 H， J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H， J = 9 Hz),
6.79 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.38 (dd, 1 H， J = 4， 8 Hz), 7.96 (s, 1 H)，
8.54 (dd, 1 H, J = 1, 8 Hz), 8.61 (dd, 1 H, J = 4, 1 Hz),
10.65 (br， 1 H).
3— [4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [1— (2—ピリジル） 一 5—メチル一 4一ピラゾリル] — 1— トランス一プロペン塩 酸塩
融点： 182-185 °C (分解） .
Ή-NMR (D SO-de) δ : 2.65 (s， 3 H)， 3.05-3.30 (m, 4 H),
3.45-3.55 (m, 2 H)， 3.85-4.05 (m, 4 H)， 6.19 (dt, 1 H， J = 16， 7 Hz),
6.56 (t, 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d, 2 H， J = 9 Hz),
6.81 (d， 1 H， J 二 16 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 5, 7 Hz),
7.83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.00 (m， 1 H)， 8.03 (s， 1 H)，
8.50 (dd, 1 H, J = 1, 5 Hz), 11.04 (br, 1 H).
実施例 2 5
3 - [4一 (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 [1— (3—ヒ ドロキシ一 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4—ピラゾリル] 一 1—トラ ンスープ口ペン塩酸塩
(1) 2—クロ口一 3— (4—メ トキシベンジルォキシ） ピリジン
2—クロ口一 3—ピリジノール 1.3 g、 p—メ トキシベンジルクロリ ド 1.88 gおよび炭酸カリウム 1.4 gを DMF 10 ml に加えた後、 6 0 °Cで 1 7時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 4) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を 濃縮することにより、 標記化合物 2.18 を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 3.82 (s， 3 H), 5.11 (s， 2 H)，
6.92 (brd, 2 H, J = 8 Hz), 7.15 (dd， 1 H， J = 5， 8 Hz),
7.23 (dd， 1 H， J = 2, 8 Hz), 7.37 (brd, 2 H， J - 8 Hz),
7.99 (dd, 1 H， J = 2， 5 Hz).
(2) 2—ヒドラジノ一 3 _ (4—メ トキシベンジルォキシ） ピリジン
2—クロ口一 3—メ トキシピリジンの代わりに （1) で得られた化合物 2.15 gを用いて、 実施例 1 2— （1) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 359m gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 3.83 (s， 3H)， 3.8-4.0 (br, 2 H)， 4.99 (s， 2 H)， 6.61 (dd, 1 H， J = 5， 8 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8 Hz),
6.93 (d， 1 H， J = 8 Hz), 7.32 (d， 2 H， J = 8 Hz),
7.79 (d， 1 H， J = 5 Hz).
(3) 4—ァセチル一 1— {3— (4—メ トキシベンジルォキシ） 一 2—ピリジ ル} - 5—メチルビラゾール
3—クロロー 2—ヒドラジノピリジンの代わりに （ 2 ) で得られた化合物 359 mgを用いて、 実施例 5— （2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 431 mg を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.44 (s， 3H), 2.50 (s， 3H), 3.79 (s, 3H)，
5.05 (s， 2 H)， 6.85 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.18 (d， 2 H， J = 9 Hz),
7.39 (dd, 1 H， J = 5, 8 Hz), 7.46 (dd, 1 H， J = 1, 8 Hz),
8.07 (s， 1H)， 8.23 (dd, 1 H, J = 1, 5 Hz).
(4) 3 - [4— (3， 5—ジフルオロフヱニル） _ 1—ピペラジニル] 一 1 _ [1— [3 - (4ーメ トキシベンジルォキシ） 一2—ピリジル] 一 5—メチルー
4一ビラゾリル] _ 1—プロパノン
(3) で得られた化合物 430 mg、 1一 （3， 5—ジフルオロフヱニル） ピぺ ラジン塩酸塩 288 mg、 およびパラホルムアルデヒド 383 mgを用いて実施例 6— ( 1) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 224 mgを得た。 Ή-N R (CDCh) d ： 2.42 (s， 3 H)， 2.65 (t， 4 H, J = 5 Hz),
2.88 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.06 (t， 2 H, J = 7 Hz),
3.20 (t， 4 H, J = 5 Hz), 3.79 (s， 3 H)， 5.05 (s， 2 H)，
6.24 (tt， 1 H， J = 2， 9 Hz), 6.36 (dd， 2 H， J = 2， 11 Hz),
6.85 (d， 2 H, J = 9 Hz), 7.18 (d， 2 H, J 9 Hz),
7.39 (dd， 1 H, J = 5, 8 Hz), 7.47 (dd， 1 H, J = 1, 8 Hz),
8.11 (s， 1 H)， 8.23 (dd, 1 H， J = 1， 5 Hz).
(5) 3— [4一 （3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [ 1 - ( 3—ヒ ドロキシ一 2—ピリジル） 一 5—メチル一 4 -ピラゾリル] ― 1
- トランス一プロペン塩酸塩
(4) で得られた化合物 224 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ
、 後処理して標記化合物 38 mgを得た。
融点： 162-164 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.25 (s， 3 H)， 3.05-3.30 (m， 4 H)，
3.45-3.55 (m, 2 H), 3.85-4.05 (m， 4 H)， 6.13 (dt， 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.56 (t， 1 H, J = 9 Hz), 6.72 (d， 2 H， J = 9 Hz),
6.78 (d, 1 H， J = 16 Hz), 7.39 (dd, 1 H， J = 4， 8 Hz),
7.54 (d, 1 H， J = 8 Hz), 7.93 (s， 1 H)， 8.03 (d， 1 H, J = 4 Hz),
11.04 (br， 1 H).
実施例 2 6
3 - [4— (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— [5— メチル一 1— ( 3—メチルチオ一 2—ピリジル） 一 4一ピラゾリル] — 1— トラ ンス一プロペン ·塩酸塩
(1) 2—フルオロー 3—メチルチオピリジン
ジイソプロピルアミン 7.7gの無水テトラヒ ドロフラン溶液 140 mlに、 - 78。Cで n—ブチルリチウム 50 ml (1.6 Mへキサン溶液） を加え、 同温度で 3 0分攪拌 した。 反応液に 2—フルォロピリジン 7.4 gのテトラヒドロフラン溶液 10 mlを 加え、 同温度で 30 分間撹拌した。 次いで、 反応液にジメチルジスルフィ ド 8.6 1 g のテトラヒ ドロフラン溶液を加え、 同温度で 20 分間撹拌した。 反応液を水 (約 200 ml) に注ぎ、 水層を酢酸'ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わせて飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （ 1 ： 1 9) の混 合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 6.11 g を得た。
•H-NMR (CDC ) 6 ： 2.49 (s， 3H)， 7.16 (ddd, 1H， J = 8, 5， 2 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J 二 9， 8， 2 Hz), 7.98 (dm, 1H， J : 5 Hz).
(2) 2—ヒ ドラジノー 3—メチルチオピリジン
2一クロ口一 3—メ トキシピリジンの代わりに （1 ) で得られた化合物 6.1 を用いて、 実施例 1 2— （1 ) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 6.35 を得た。
Ή-N R (CDCU) δ ： 4.00 (brs, 2H)， 6.54 (brs, 1H),
6.66 (dd, 1H， J = 7, 5 Hz), 7.54 (dd， 1H， J = 7, 1.5 Hz),
8.11 (dm, 1H， J = 5 Hz).
(3 ) 4ーァセチル一 1— (3—メチルチオ一 2—ピリジル） 一 5—メチルビラ ゾ一ル
3—クロロー 2—ヒドラジノピリジンの代わりに （ 2 ) で得られた化合物 6.3 5 gを用いて、 実施例 5— (2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 9.78 を得た。
Ή-NMR (CDCU) δ ： 2.42 (s， 3H)， 2.51 (s， 3H), 2.52 (s， 3H)，
7.43 (dd, 1H, J - 8, 4.5 Hz), 7.73 (dd, 1H， J = 8, 1.5 Hz),
8, 07 (s， 1H)， 8.36 (dd, 1H， J = 4.5, 1.5 Hz).
(4) 3— [4一 (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル] — 1 — [ 5—メチルー 1 — ( 3—メチルチオ一 2—ピリジル） 一 4一ビラゾリル] 一 1 —プロパノン
(3) で得られた化合物 1.0 g、 1 一 (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピペラ ジン塩酸塩 946 mgおよびパラホルムアルデヒド 4.8 gを用いて実施例 6— （1 ) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 759 mg を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.42 (s， 3H), 2.52 (s， 3H), 2.65 (m， 4H), .88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.07 (t， 2H, J = 7 Hz), 3.21 (m, 4H),
6.25 (tt, 1H, J = 9, 2 Hz), 6.36 (dd， 2H， J = 11, 2 Hz),
7.43 (dd， 1H， J 二 8， 5 Hz), 7.73 (dd， 1H, J = 8, 1.5 Hz),
8.11 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H， J = 5, 1.5 Hz).
(5) 3— [4— (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] — 1— [ 5—メチルー 1一 （ 3—メチルチオ一 2—ピリジル） _ 4—ピラゾリル] 一 1
— トランス一プロペン .塩酸塩
(4) で得られた化合物 759 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ
、 後処理して標記化合物 540 mgを得た。
融点： 198-212 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO- d6) δ 2.22 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H), 3.00-3.30 (m, 4H)，
3.54 (m， 2H), 3.85-4.05 (m, 4H)， 6.13 (dt， 1H， J = 16， 7 Hz),
6.57 (tm, 1H， J = 9 Hz), 6.73 (dm, 2H， J = 9 Hz),
6.78 (d, 1H， J = 16 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8, 4.5 Hz), 7.96 (s， 1H)，
7.90-8.05 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 4.5, 1.5 Hz), 10.62 (brs, 1H).
実施例 2 7
3— [4 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] _ 1 _ [5— メチル一 1 — ( 3—メチルスルフォニル一 2—ピリジル） 一 4—ビラゾリル] 一 1 一 トランス一プロペン '塩酸塩
実施例 2 6— (5) で得られた化合物 385 mgの含水メ夕ノ一ル溶液 （水 10 m 1、 メタノール 20 ml) に 過ヨウ素酸ナトリウム 405 mg を加えた後、 室温で 6 5時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 水で洗浄した。 水層をク ロロホルム—メタノール （9 : 1 ) で 3回抽出した後、 有機層を合わせて飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （1 3 ： 1 ) 混 合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮し、 残渣に 1 N塩酸/エタノール溶 液を加え濃縮した後、 酢酸ェチルーエタノ一ルから再結晶することにより標記化 合物 154 m を得た。
融点： 139-144 °C (分解） . Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.58 (s, 3H)， 2.84 (s， 3H), 3.35-3.50 (m, 2H),
3.79 (m, 4H)， 3.90-4.00 (m， 2H), 4.57 (dm, 2H, J = 7 Hz),
6.34 (dt, 1H， J = 16, 8 Hz), 6.60 (tt, 1H， J = 9, 2 Hz),
6.77 (dd， 2H， J 二 11， 2 Hz), 6.92 (d， 1H, J = 16 Hz),
7.76 (dd, 1H， J = 8, 5 Hz), 8.20 (s， 1H)，
8.56 (dd, 1H， J = 8， 1.5 Hz), 8.68 (dd, 1H, J 二 5， 1.5 Hz),
12.57 (brs, 1H).
実施例 2 8
1一 [1— (3—クロロー 4一ピリジル） 一 5—メチル一 4一ビラゾリル] 一 3 - [4 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1—トランス 一プロペン ·塩酸塩
(1) 3—クロ口一 4一ョードピリジン
ジィソプロピルァミン 10 mlの無水テトラヒ ドロフラン溶液 76 mlに、 一 7 8 °Cで n_ブチルリチウム 48.6 ml (1.57 へキサン溶液） を加え、 同温度で 3 0 分攪拌した。 反応液に 3—クロ口ピリジン 8.66 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0mlを加え、 一 7 8°Cで 3 0分攪拌した後に、 ヨウ素 19.4 gのテトラヒドロフラ ン溶液 30 mlを加え、 一 7 8 °Cで 3 0分攪拌した後、 0 °Cに昇温し、 2. 5時間 攪拌した。 反応液を 8 %亜硫酸ナトリウム水溶液 （300 ml) に注ぎ、 エーテルで 抽出した。 有機層を 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗 浄した後、 乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 9) の混合溶媒で展開した。 目的物を含 む画分を濃縮することにより、 標記化合物 4.54 gを得た。
Ή-N R (CDC ) δ ： 7.80 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8.07 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8. 56 (s， 1 H).
(2) 4一ァセチルー 1— (3—ョード _ 4一ピリジル） 一 5—メチルビラゾー ル
( 1 ) で得られた化合物 4.54 gのブタノ一ル溶液 20 ml に、 ヒドラジン .一 水和物 2.93 mK および炭酸カリウム 2.78 gを加えた後、 9時間加熱環流した 。 冷後、 反応液を水 100 ml に注ぎ、 クロ口ホルムで 4回抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後に、 乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （2%—5% メタノールークロロホルムで展開） を用いて精 製することにより得られた無色固体 1.58 gをエトキシメチレンァセチルァセ卜ン 2.07 g、 13.2 mlのエタノール溶液 10 ml に加え、 室温で 30分間撹拌した後 、 6 0°Cでさらに 2時間撹拌した。 冷後、 溶媒を留去した後、 残渣をエーテル— へキサンから結晶化させることにより、 標記化合物 1.93 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.47 (s， 3 H)， 2.52 (s, 3 H),
7.37 (d， 1 H, J 二 5 Hz), 8.08 (s， 1 H), 8.70 (d, 1 H， J 二 5 Hz),
8.84 (s， 1 H).
(3) 1— [ 1 - (3—クロ口一 4—ピリジル） 一 5—メチルー 4一ビラゾリ ル] 一 3— [4— (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— プロパノン
(2) で得られた化合物 783 mg、 1一 （3， 5—ジフルオロフヱニル） ピペラ ジン塩酸塩 500 mgおよびパラホルムアルデヒド 665 mgを用いて実施例 6— （1
) と同様に反応させ、 後処理して檫記化合物 759 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 2.47 (s， 3 H)， 2.67 (t, 4 H， J = 5 Hz),
2.90 (t， 2 H, J = 7 Hz), 3.09 (t， 2 H, J = 7 Hz),
3.22 (t， 4 H, J = 5 Hz), 6.25 (tt， 1 H， J = 2, 9 Hz),
6.36 (dd, 2 H, J = 2, 9 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8.13 (s， 1 H)， 8.70 (d, 1 H, J = 5 Hz), 8.84 (s， 1 H).
(4) 1 - [1— (3—クロ口一 4—ピリジル） 一 5—メチルー 4—ビラゾリル ] 一 3— [4 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1ー ト ランスープ口ペン ·塩酸塩
(3) で得られた化合物 358 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 192 mgを得た。
融点： 120-124 °C.
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.21 (s, 3 H)， 3.05-3.15 (m, 2 H)，
3.20-3.30 (m, 2 H), 3.50-3.55 (m， 2 H)， 3.90-4.00 (m, 4 H),
6.18 (dt, 1 H, J = 16， 7 Hz), 6.57 (t， 1 H， J = 9 Hz), 6.73 (d， 2 H, J = 9 Hz), 6.79 (d， 1 H, J = 16 Hz),
7.66 (d， 1 H， J = 5 Hz), 8.05 (s, 1 H)， 8.75 (d, 1 H， J 5 Hz),
8.93 (s， 1 H), 11.19 (br， 1 H).
実施例 2 9
1 - [ 1 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 5—メチルー 4—ビラゾリル ] — 3— [4— (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] — 1 —ト ランス一プロペン ·塩酸塩
(1 ) 3, 5—ジクロロー 4—ヒドラジノピリジン
2—クロロー 3—メ トキシピリジンの代わりに 3， 4， 5—トリクロ口ピリジ ン 5.0 g を用いて、 実施例 1 2— （ 1 ) と同様に反応させ、 後処理して標記化 合物 2.85 gを得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： 4.16 (brs, 2H)， 6.09 (brs, 1H), 8.23 (s， 2H).
(2) 4—ァセチル一 1— (3， 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 5—メチルビ ラゾーノレ
3—クロロー 2—ヒドラジノピリジンの代わりに （1) で得られた化合物 2.8 5 を用いて、 実施例 5— （2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 1.2 1 を得た。
Ή-N R (CDC") δ ： 2.41 (s， 3H), 2.53 (s， 3H)， 8.14 (s， 1H)，
8.73 (s， 2H).
(3) 1 — [1— (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 5—メチル一 4—ビラ ゾリル] — 3— [4 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] ― 1一プロパノン ·塩酸塩
(2) で得られた化合物 540 mg、 1 - (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピぺ ラジン '塩酸塩 468 mgおよびパラホルムアルデヒド 2.4 g を用い、 実施例 3― ( 1 ) と同様に反応させた後、 析出物を濾取し、 標記化合物 247 mgを得た。 融 点： 183-187 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-ds) δ ： 2.37 (s， 3H)， 3.20 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 4H),
3.64 (m, 2H), 3.98 (m, 2H)， 6.56 (tm， 1H， J = 9 Hz),
6.75 (dm, 2H, J = 10 Hz), 8.51 (s， 1H)， 8.99 (s, 2H)， 10.58 (brs, 1H). (4) 1 — [ 1 - (3， 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 5—メチル一 4—ビラ ゾリル] 一 3— [4 - (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] ― 1 — トランス一プロペン ·塩酸塩
(3) で得られた化合物 235 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 80 mgを得た。
融点： 195-207 °C (分解) .
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.15 (s， 3H), 3.05-3.25 (m, 4H)，
3.50-3.60 (m, 2H), 3.85-4.05 (m， 4H), 6.18 (dt， 1H， J = 16， 7 Hz),
6.56 (tm, 1H， J = 9 Hz), 6.72 (dm, 2H， J = 9 Hz),
6.79 (brd， 1H， J 16 Hz), 8.12 (s, 1H)， 8.95 (s， 2H)，
10.56 (brs， 1H).
実施例 3 0
3— [4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [5— メチルー 1 — (2—メチルフヱニル） 一 4—ピラゾリル] — 1— トランス一プロ ぺン ·塩酸塩
( 1 ) 3 - [4一 (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1 ーピペラジニル] — 1 — [5 _メチル一 1— (2—メチルフエニル） 一 4—ピラゾリル] 一 1—プロパノ ン
4—ァセチルー 5—メチル一 1 — (2—メチルフエニル） ピラゾール 7 1 2 mg、 1 — (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩 500 mg およびパ ラホルムアルデヒド 665 mgを用いて実施例 6— ( 1) と同様に反応させ、 後処 理して標記化合物 447 m を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.03 (s， 3 H)， 2.38 (s， 3 H)，
2.66 (t， 4 H, J = 5 Hz), 2.89 (t， 2 H, J = 7 Hz),
3.08 (t， 2 H, J = 7 Hz), 3.22 (t， 4 H, J 二 5 Hz),
6.25 (tt， 1 H， J = 2, 9 Hz), 6.37 (dd, 2 H, J 二 2， 10 Hz),
7.20 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.33 (t， 1 H， J = 7 Hz),
7.36 (d, 1 H， J = 7 Hz), 7.41 (t， 1 H， J - 7 Hz), 8.06 (s， 1 H).
(2) 3— [4一 （3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] — 1 一 [5—メチルー 1 _ (2—メチルフエニル） 一 4一ピラゾリル] — 1 _トランス 一プロペン ·塩酸塩
(1) で得られた化合物 440 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 352 mgを得た。
融点： 112-116 °C.
Ή-NMR (DMS0-d6) δ : 1.98 (s， 3 H)， 2.10 (s， 3 H)， 3.05-3.15 (m， 2 H)，
3.20-3.30 (m, 2 H)， 3.45-3.55 (m, 2 H), 3.85-4.00 (m， 4 H)，
6.12 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.56 (tt, 1 H, J = 2, 9 Hz),
6.72 (dd， 2 H, J = 2, 11 Hz), 6.77 (d， 1 H， J = 16 Hz),
7.27 (d， 1 H， J = 8 Hz), 7.30-7.50 (m, 3 H)， 7.90 (s, 1 H)，
11.30 (br, 1 H).
実施例 3 1
3 - [4 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1一 [1— (3—メ トキシー 2—ビラジニル） 一 5—メチル一 4—ビラゾリル] _ 1一トラ ンス一プロペン ·塩酸塩
(1) 2—ョ一ド一 3—メ トキシピラジン
ジィソプロピルァミン 1.3 gの無水テトラヒ ドロフラン溶液 20 ml に、 一 7 8 °Cで n—ブチルチウム 4.8 ml (2.5 Mへキサン溶液） を加え、 同温度で 2 0分 間攪拌した。 反応液に 2—メ トキシピラジン 1.1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 0 ml を加え、 一 7 8 °Cで 1時間攪拌した後、 ヨウ素 4.0 g のテトラヒドラフラ ン溶液 10 mlを加え、 徐々に室温まで昇温しながら 4時間攪拌した。 酢酸ェチル を加え、 反応液を希釈した後、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで展開した。 目的物を含む画分を濃 縮することにより、 標記化合物 0.49 gを得た。
Ή-N R (CDCh) δ : 4.02 (s， 3 H， s)， 7.94 (d， 1 H， J = 2.5 Hz),
7.99 (d， 1 H, J = 2.5 Hz).
(2) 2—ヒ ドラジノ一 3—メ トキシピラジン
(1) で得られた化合物 0.49 g のテトラヒ ドロフラン溶液 10 ml に、 ヒ ドラ ジン ·一水和物 0.5 gを加え、 3日間加熱還流を行った。 反応液をクロ口ホルム で希釈した後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 溶媒を留去す ることにより、 標記化合物 0.3 gを得た。
Ή-N R (CDCh) δ ： 3.8-3.6 (m, 2 H)， 3.98 (s， 3 H)， 6. 0 (bs， 1 H)， 7.39 (d, 1 H， J = 3.4 Hz), 7.63 (d, 1 H， J 二 3.4 Hz).
(3) 4—ァセチルー 1— (3—メ トキシ _ 2 _ピラジ二ル} 一 5—メチルビラ ゾール
3—クロ口一 2—ヒ ドラジノピリジンの代わりに （2) で得られた化合物 300 mgを用いて、 実施例 5— （2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 350 mg を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.51 (s， 6 H)， 4.01 (s， 3 H)， 8.08 (s， 1 H),
8.19 (d， 1 H, J = 2.9 Hz), 8.30 (d， 1 H， J = 2.9 Hz).
(4) 3— [4 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1一 [1一 （3—メ トキシ一 2 _ピラジニル） ― 5—メチル一 4一ピラゾリル] ― 1 一プロパノン
(3) で得られた化合物 350 mg、 1 — (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピペラ ジン塩酸塩 350 mg、 およびパラホルムアルデヒド 1.2 gを用いて実施例 6— (1 ) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 340 mg を得た。
Ή-N R (CDCh) δ 2.52 (s， 3 H), 2.65 (t, 4 H， J = 5.3 Hz),
2.88 (t， 2 H, J = 7.3 Hz), 3.08 (t， 2 H, J = 7.3 Hz),
3.21 (t， 4 H， J = 5.3 Hz), 4.04 (s， 3 H)，
6.25 (tt， 1 H, J = 10.7, 2.5 Hz), 6.36 (dd， 1 H， J = 10.7, 2.5 Hz), 8.13 (s， 1 H)， 8.19 (d， 1 H， J = 2.5 Hz), 8.30 (d， 1 H， J = 2.5 Hz).
(5) 3— [4— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1 一 [1— (3—メ トキシ一 2 _ピラジニル） 一 5—メチル一 4—ピラゾリル] 一 1 一 トランス一プロペン ·塩酸塩
(4) で得られた化合物 340 mgを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ 、 後処理して標記化合物 250 mgを得た。
融点： 198-205 °C (分解） . Ή-NMR (D SO-de) δ : 2.22 (s， 3 H)， 3.1-3.2 (m, 2 H)，
3.2-3.3 (m, 2 H)， 3.4-3.6 (m， 4 H)， 3.8-3.9 (m, 2 H)， 3.95 (s， 3 H)，
6.15 (dt， 1 H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.5-6.6 (m, 1 H)， 6.7-6.8 (m, 2 H)，
7.99 (s， 1 H)， 8.28 (d， 1 H, J = 3.0 Hz), 8.45 (d， 1 H， J = 3.0 Hz). 実施例 3 2
3 - [4— (3, 5—ジフルオロフェニル） _ 1—ピペラジニル] — 1— [1一 (6—メ トキシ一 2—ビラジニル） 一 5—メチル一 4 -ビラゾリル] — 1一トラ ンスープ口ペン ·塩酸塩
( 1 ) 2—ヒ ドラジノ一 6—メ トキシピラジン
メタノール （20 ml) に t一ブトキシナトリウム 3.3 gを加えた後、 室温で 1 時間攪拌した。 この混合物を 0 °Cに冷却した後、 2， 6—ジクロ口ピリミジン 5 .0 gを加え、 徐々に室温に戻しながら 1 8時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルム で希釈後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノール 20 mlに溶かし、 ヒドラジン '一水和物 15 gのエタ ノール溶液 20 ml に加えた後、 炭酸カリウム 5.0 を加え、 24時間加熱還流 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム—へキサンから再結晶 することにより、 標記化合物 1.8 gを得た。
Ή-NMR (CDCU) δ ： 3.8-3.6 (m, 2 H), 3.98 (s， 3 H), 6.20 (brs, 1 H)， 7. 42 (s， 1 H), 8.29 (s， 1 H).
(2) 4—ァセチル一 1一 （6—メ トキシー 2—ピラジニル） 一 5—メチルビラ ゾール
3—クロロー 2—ヒドラジノピリジンの代わりに （1) で得られた化合物 1.5 gを用いて、 実施例 5 _ (2) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 2.3 gを 得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 2.51 (s， 3 H), 2.97 (s， 3 H)， 4.01 (s, 3 H)，
8.04 (s， 1 H)， 8.25 (s, 1 H)， 8.73 (s， 1 H).
(3) 3 - [4 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル] _ 1一
[ 1— ( 6—メ トキシ一 2—ビラジニル） 一 5—メチル一 4 -ビラゾリル] ― 1 —プロパノン
(2) で得られた化合物 2.3 g、 1 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） ピペラ ジン塩酸塩 2.4 g、 およびパラホルムアルデヒド 10 gを用いて実施例 6— (1) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 1.3 g を得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.7-2.9 (m, 4 H), 2.93 (s, 3 H)，
3.0-3.2 (m, 6 H)， 3.5—3.6 (m, 2 H)， 4.01 (s， 3 H)，
6.18 (tt， 1 H, J = 10.3, 2.0 Hz), 6.35 (dd， 1 H, J = 10.3, 2.0 Hz),
8.00 (s， 1 H)， 8.06 (s， 1 H)， 8.28 (s， 1 H).
(4) 3— [4 - (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] — 1— [1一 （6—メ トキシ一 2—ビラジニル） 一 5—メチルー 4—ビラゾリル] 一 1
— トランス一プロペン '塩酸塩
(3) で得られた化合物 1.3 gを用いて実施例 5— (5) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 650 mgを得た。
融点： 220-227 °C (分解） .
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.6-2.7 (m, 4 H)， 2.74 (s， 3 H)，
3.3-3. (m, 6 H)， 4.00 (s， 3 H), 6.09 (dt， 1 H, J = 16.1， 7.3 Hz), 6.26 (tt， 1 H, J = 10.3， 2.0 Hz), 6.3—6.5 (m， 3 H)， 8.23 (s， 1 H)， 8.14 (s， 1 H)， 8.80 (s， 1 H).
実施例 3 3
1一 [1一 （2—ベンジルォキシー 6—メチルー 4—ピリ ミジニル） 一 5—メチ ルー 4一ピラゾリル] — 3— [4一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピぺ ラジニル] — 1—トランス—プロペン
(1) 4ーァセチル一 1— (2 _ベンジルォキシー 6—メチルー 4—ピリ ミジニ ル） 一 5—メチルピヲゾール
2， 4ージクロ口一 6—メチルピリ ミジン 5.0 g、 ベンジルアルコール 3.8 m 1および t e r t—ブタノール 75 mlから成る混合物に t e r t—ブトキシナト リウム 3.5 g を加えた後、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 ク ロロホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去した。 残渣にエタノール 40 ml および水 0.57 ml を加えた後 、 ヒ ドラジン '一水和物 3.8 g および炭酸力リウム 6.35 gを加え、 2時間加熱 環流した。 室温まで冷却した後、 反応液を濃縮し、 残渣にクロ口ホルムを加え、 水で洗浄した。 水層をクロ口ホルム一メタノール （9 ： 1) で 3回抽出した後、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 得られた残渣にエトキシメチレンァセチルアセトン 4.8 g およびエタ ノール 75 mlを加え、 室温で 4 0分撹拌した後、 徐々に昇温して約 7 0 °Cで不溶 物が溶解するまで加熱撹拌した後、 約 6 0°Cにて 1時間加熱撹拌した。 室温まで 冷却した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、 へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) の混合溶媒で展開し、 低極性の化合物を含む 画分を濃縮することにより、 標記化合物 2.31 gを得た。 高極性の化合物を含む 画分から主生成物である 4一ァセチルー 1一 （4—ベンジルォキシー 6—メチル 一 2—ピリミジニル） _ 5—メチルビラゾ一ル 4.99 gを得た。
Ή-NMR (CDC") δ ： 2.50 (s, 3H)， 2.55 (s, 3H)， 3.00 (s， 3H)，
5.46 (s， 2H), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.01 (s, 1H).
(2) 1 - [1— (2—ベンジルォキシー 6—メチル一 4 _ピリ ミジニル） 一5 一メチル一 4—ピラゾリル] —3— [4— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] — 1—プロパノン
(1) で得られた化合物 3.1 g、 1— (3, 5—ジフルオロフヱニル） ピペラ ジン '塩酸塩 2.26 gおよびパラホルムアルデヒド 12.2 gを用いて実施例 6 _ ( 1) と同様に反応させ、 後処理して標記化合物 1.12 g を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.55 (s， 3H)， 2.60-2.70 (m, 4H),
2.86 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.01 (s, 3H)， 3.05 (t， 2H， J = 7 Hz),
3.15-3.25 (m, 4H)， 5.46 (s， 2H), 6.25 (tt， 1H， J = 9, 2 Hz),
6.35 (dm, 2H， J = 10 Hz), 7.30-7.50 (m, 6H), 8.05 (s, 1H).
(3) 1 - [1— (2 _ベンジルォキシ一 6 _メチル一 4—ピリ ミジニル） 一 5 —メチルー 4—ピラゾリル] — 3— [4— (3, 5—ジフルオロフェニル） _ 1 —ピペラジニル] — 1—トランス一プロペン
(2) で得られた化合物 1.1 gを用いて実施例 1一 （2) と同様に反応させた 後、 反応液を濃縮した。 残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した o 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノー ル （9 9 ： 1) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮することにより 、 標記化合物 476 mg を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.51 (s， 3H)， 2.60-2.65 (m, 4H), 2.71 (s， 3H)， 3.15-3.25 (m, 6H)， 5.45 (s， 2H)， 6.09 (dt， 1H， J - 16, 7 Hz),
6.25 (tt， 1H， J = 9, 2 Hz), 6.37 (dd, 2H， J = 11， 2 Hz),
6.39 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.30-7.50 (m, 6H)， 7.81 (s， 1H).
実施例 3 4
3 - [4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— [1— (2—ヒ ドロキシ一 6—メチル一 4—ピリ ミ ジニル） ― 5—メチルー 4一ピラゾ リル] ― 1一 トランス一プロペン
実施例 3 3— (3) で得た化合物 475 mgに、 トリフルォロ酢酸 3 ml および チオア二ソ一ル 0.12 ml を加え、 5 0°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。 反応液を濃 縮した後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽 出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロロホ ルムーメタノール （3 9 : 1) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮 することにより、 標記化合物 193 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.45 (s， 3H)， 2.60-2.65 (m, 4H)， 2.81 (s， 3H),
3.20 (dm, 2H, J = 7 Hz), 3.20-3.25 (m, 4H)，
6.10 (dt, 1H， J = 16, 7 Hz), 6.26 (tm, 1H， J = 9 Hz),
6.35-6.40 (m, 2H)， 6.40 (d, 1H， J = 16 Hz), 7.08 (s， 1H),
7.84 (s, 1H).
実施例 3 5
1— [1— (2—クロ口一 6—メチル一 4一ピリ ミジニル） 一 5—メチル一 4— ピラゾリル] 一 3— [4— (3, 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル ] - 1 -トランス一プロペン
実施例 3 4で得た化合物 250 mg にォキシ塩化リン 5 ml を加え、 6 0 °Cで 2 . 5時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣に水を加えた。 得られた混合物を 炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 有機層 を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した
。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで展開した
。 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 180 mgを得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： 2.56 (s， 3H)， 2.60-2.65 (m, 4H)， 2.75 (s， 3H),
3.15-3.25 (m， 6H), 6.11 (dt, 1H， J = 16， 7 Hz),
6.26 (tt, 1H, J = 9, 2 Hz), 6.35-6.45 (m, 3H), 7.73 (s， 1H),
7.84 (s， 1H).
実施例 3 6
3— [4 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] 一 1— [1— [2 - (2—メ トキシベンジルァミノ） 一 6—メチル一 4一ピリ ミジニル] ― 5 ーメチル一 4—ビラゾリル] 一 1一 トランス一プロペン
実施例 3 5で得た化合物 155 mg のテトラヒドロフラン溶液 15 ml に、 パラメ トキシベンジルァミン 240 mgおよび炭酸力リウム （50 mg, 0.362誦 ol) を加え た後、 6 0時間加熱環流した。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 飽和食塩水で 洗浄し、 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで洗浄後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 9 : 1) の混合溶媒で展開した。 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記 化合物 183 mg を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ 2.39 (s， 3H)， 2.55-2.70 (m， 7H),
3.18 (d， 2H, J = 7 Hz), 3.20-3.25 (m, 4H)， 3.80 (s, 3H)，
4.58 (d， 2H， J = 6 Hz), 5.39 (br, 1H)， 6.05 (dt, 1H， J = 16， 7 Hz),
6.25 (tt, 1H， J = 9, 2 Hz), 6.30-6.40 (m, 3H)， 6.87 (d, 2H， J = 9 Hz),
7.07 (s， 1H), 7.20-7.30 (m, 2H)， 7.78 (s， 1H).
実施例 3 7
1一 [ 1 - ( 2—アミノー 6—メチル一 4一ピリ ミジニル） 一 5—メチルー 4— ピラゾリル] 一 3— [4 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 1—ピペラジニル ] — 1— トランス一プロペン .塩酸塩 実施例 3 6で得た化合物 212 mgに、 トリフルォロ酢酸 5 ml およびァニソ一 ル 50 1 を加えた後、 4時間加熱環流した。 反応液を濃縮した後、 残渣にクロ 口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （6 6 ： 1 ) の混合溶媒で展開し 、 目的物を含む画分を濃縮した。 残渣に 1 N塩酸/エタノール 2 ml を加え、 濃 縮した後、 エタノールから再結晶することにより、 標記化合物 134 mg を得た。 融点： 210-217 °C (分解） .
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 30 (s， 3H), 2. 72 (s， 3H)， 3. 05-3. 25 (m, 4H), 3. 50-3. 60 (m, 2H), 3. 90-4. 00 (m， 4H)， 6. 20 (dt， 1H， J = 16, 7 Hz), 6. 56 ( tm, 1H， J = 9 Hz), 6. 72 (dm, 2H， J = 9 Hz),
6. 80 (d, 1H, J = 16 Hz), 6. 92 (s, 1H)， 8. 06 (s， 1H)， 10. 74 (br， 1H). 実施例 3 8
3 - [4- (3, 5-ジフルオロフェニル）-1-ピペラジニル ] -l- [l- [2- (4-メ トキシベンジ ルァミノ） -4-ピリ ミジニル ] -5-メチル -4-ピラゾリル] -1-トランス-プロペン
( 1 ) 1- (2-ベンジルォキシ -4-ピリ ミ ジニル）-5-メチル -4-ピラゾ一ルカルボン 酸ェチル
2, 4-ジクロロピリ ミジン 25 g、 ベンジルアルコール 20 および tert-ブタ ノール 300 mlから成る混合物に ter t-ブトキシナトリウム 24. 5 を加えた後、 室温で 24 時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した後、 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣 にエタノール 200 ml を加えた後、 ヒドラジン ·一水和物 40 gおよび炭酸力リ ゥム 25 gを加え、 24 時間加熱環流した。 室温まで冷却した後、 反応液を濃縮し 、 残渣にクロ口ホルムを加え、 水で洗浄した。 水層をクロ口ホルム-メタノール (9 : 1)で 3回抽出した後、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣にエタノール 200 mlを加えた後 、 エトキンメチレンァセト酢酸ェチルエステル 48. 5 gを含むエタノール溶液 100 mlを加え、 室温で 1時間撹拌した後、 5時間加熱還流した。 室温まで冷却した後 、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン -酢酸ェチル （2 : 1)の混合溶媒で展開し、 低極性の化合物を含む画分を濃縮する ことにより、 標記化合物 9. 4 gを得た。 高極性の化合物を含む画分から主生成物 である 1- (4-ベンジルォキシ -2-ピリ ミジニル）- 4-エトキシカルボニル -5-メチル ピラゾ一ル 40. 5 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1. 38 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3. 04 (s， 3 H)，
4. 33 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5. 48 (s， 2 H)， 7. 3-7. 5 (m, 5 H)，
7. 60 (d, 1 H， J 二 5 Hz), 8. 04 (s， 1 H)， 8. 60 (d， 1 H， J = 5 Hz).
( 2 ) l-(2-ヒ ドロキシ -4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾールカルボン酸ェ チル
( 1 ) で得られた化合物 6. 18 g、 チオア二ソ一ル 4. 3 ml、 およびトリフルォ 口酢酸 60 mlから成る混合物を、 室温で 15時間攪拌した後、 トリフルォロ酢酸を 留去した。 残渣にエーテル 100 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した後、 析出物を 濾取することにより、 標記化合物 4. 27gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1. 38 (t， 3 H， J = 7 Hz), 3. 10 (s， 3 H)，
4. 34 (q, 2 H， J = 7 Hz), 7. 20 (d, 1 H， J = 7 Hz),
7. 77 (d， 1 H， J = 7 Hz), 8. 06 (s， 1 H).
( 3 ) l-(2-クロ口- 4-ピリ ミ ジニル）-5_メチル -4 -ピラゾ一ルカルボン酸ェチル
( 2 ) で得られた化合物 4. 27 gにォキシ塩化リン 30 mlを加え、 4. 5時間加熱還 流した。 反応液を室温まで冷却した後、 氷水中にゆっくりと注いだ。 得られた懸 濁液を室温で 30分攪拌した後、 不溶物を濾取することにより、 標記化合物 4. 29 g を得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1. 39 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3. 09 (s， 3 H)，
4. 35 (q, 2 H， J 二 7 Hz), 7. 93 (d， 1 H， J = 5 Hz), 8. 08 (s， 1 H)，
8. 66 (d, 1 H, J = 5 Hz).
( 4 ) 1- [2 -（4 -メ トキシベンジルァミノ）- 4-ピリ ミジニル] - 5-メチル -4 -ビラ ゾールカルボン酸ェチル
( 3 ) で得られた化合物 2. 21 g、 4-メ トキシベンジルアミ ン 2. 2 ml、 炭酸力 リウム 1. 15 g、 およびテトラヒドロフラン 50 mlから成る混合物を 14時間加熱還 流した。 反応液を室温まで冷却した後に、 水 100 mlを加え、 2時間攪拌した。 析 出物を濾取することにより、 標記化合物 3.01 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.37(t, 3 H, J = 7 Hz), 2.95 (s， 3 H)，
3.80 (s， 3 H)， 4.32 (q, 2 H, J = 7 Hz), 4.59 (d, 2 H， J = 6 Hz),
5.55 (br, 1 H)， 6.88 (d, 2 H， J = 8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7.27 (d， 2 H, J = 8 Hz), 8.01 (s, 1 H)， 8.37 (brd， 1 H， J = 5 Hz).
(5) l-[2-(4-メ トキシベンジルァミノ）- 4-ピリミジニル]- 5-メチル -4-ピラゾ 一ルカルバルデヒド
窒素雰囲気下、 （ 4 ) で得られた化合物 2.99 gを含む塩化メチレン溶液 80 ml を - 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （1M へキサン溶液 ) 32 mlを 30分かけて加えた後、 同温度で 4時間攪拌した。 反応液に酒石酸力リウ ム水溶液を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液を 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジ ォキサン 50 mlおよび活性二酸化マンガン 6.37 gを加えた後、 室温で 24時間攪拌 した。 不溶物をセライ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -クロ口ホルム （1 : 9) の混合 溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1.87 gを得 た。
•H-NMR (CDC ) δ ： 3.10 (s， 3 H)， 3.81 (s， 3 H)，
4.59 (d， 2 H， J = 6 Hz), 5.79 (br, 1 H)， 6.89 (d， 2 H， J = 8 Hz),
7.21 (d， 1 H， J = 5 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8 Hz), 8.05 (s， 1 H),
8.36 (brd, 1 H， J = 5 Hz), 9.99 (s， 1 H).
(6) (E)-3- [卜 [2- (4-メ トキシベンジルァミノ）- 4-ピリ ミジニル]- 5-メチル- 4 -ビラゾリル] -2-プ口ぺン酸ェチル
(5) で得た化合物 1.62 g、 （カルボエトキシメチレン） トリフヱニルホスホ ラン 2.09 g、 およびトルエン 50 mlから成る混合物を 8 0 °Cで 1 5時間攪拌した 。 反応液を室温で 5時間攪拌した後、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 1.78 gを得た。
!H-NMR (CDC13) (5 ： 1.33 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.72 (s， 3 H),
3.81 (s， 3 H), 4.25 (q, 2 H， J = 7 Hz), 4.58 (d， 2 H, J = 6 Hz), 5. 55 (br, 1 H)， 6. 25 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6. 88 (d， 2 H， J = 8 Hz), 7. 18 (d, 1 H, J = 6 Hz), 7. 7 (d， 2 H， J = 8 Hz),
7. 58 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7. 88 (s， 1 H)， 8. 34 (d, 1 H， J = 6 Hz).
( 7 ) (E)-3- [l- [2- (4-メ トキシベンジルァミノ） -4-ピリ ミジニル] -5-メチル -4 - ピラゾリル] - 2-プロペナール
窒素雰囲気下、 （ 6 ) で得られた化合物 1. 25 gを含む塩化メチレン溶液 32 ml を- 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （1 M へキサン溶液 ) 12. 7 mlを 30分かけて加えた後、 同温度で 4時間攪拌した。 反応液に酒石酸カリ ゥム水溶液を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液 を水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣に ジォキサン 50 mlおよび活性二酸化マンガン 2. 76 gを加えた後、 室温で 24時間攪 拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮した。 残渣にエーテ ルを加え、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 799 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ : 2, 75 (s, 3 H)， 3. 81 (s， 3 H)，
4. 59 (d， 2 H, J = 6 Hz), 5. 53 (br, 1 H)，
6. 54 (dd， 1 H， J = 8 Hz, 16 Hz), 6. 89 (d, 2 H， J = 8 Hz),
7. 21 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7. 28 (d, 2 H， J 二 8 Hz),
7. 37 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7. 91 (s， 1 H)， 8. 37 (d， 1 H, J = 5 Hz), 9. 64 (d, 1 H, J = 8 Hz).
( 8 ) 3- [4- (3，5-ジフルオロフヱニル） -1-ピペラジニル] -卜 [1- [2-(4-メ トキシ ベンジルァミノ）- 4-ピリ ミジニル] - 5-メチル- 4 -ビラゾリル トランス-プロペン
( 7 ) で得た化合物 350 mg、 1-(3， 5-ジフルオロフヱニル）ピぺラジン塩酸塩 28 0 mg, およびエタノール 20 mlから成る混合物を室温で 1時間攪拌した後、 反応液 に酢酸 0. 45 mlおよび水素化シァノホウ素ナトリウム 200 mgを加え、 室温で 1時間 攪拌した。 反応液に水素化シァノホウ素ナトリウム 200 mgを追加した後、 室温で さらに 48時間攪拌した。 反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口 ホルム-メタノール （9 : 1 ) 混合溶媒で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥した後、 溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルム-メタノール （2 9 ： 1 ) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画 分を濃縮することにより、 標記化合物 370 mgを得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 2.5-2.6 (m, 4H), 2.64 (s， 3 H), 3.1-3.3 (m, 6 H)， 3.
80 (s， 3 H), 4.58 (d， 2 H， J = 5.4 Hz), 5.4-5.6 (m, 1 H),
6.06 (dt， 1 H, J - 16, 7 Hz), 6.25 (dt, 1 H, J = 9, 2 Hz),
6.37 (d， 1 H, J = 16 Hz), 6.3-6.4 (m， 2 H)， 6.87 (d， 2 H, J = 8 Hz),
7.17 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.79 (s， 1 H)，
8.30 (d, 1 H, J = 5 Hz).
実施例 3 9
1- [1- (2-アミノ- 4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -3_[4- (3， 5-ジフルォ ロフヱニル） -卜ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
実施例 3 8で得た化合物 370 mg、 トリフルォロ酢酸 10 mし およびァニソ一 ル 0.23 mlから成る混合物を、 実施例 3 7と同様に処理して、 標記化合物 200mg を得た。
融点： 206-209 °C (分解）
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2.73 (s， 3 H)， 3.0-3.2 (m， 4 H)，
3.5-3.6 (m, 2 H)， 3.9-4.0 (m, 4 H)， 6.20 (dt, 1 H, J = 16， 7 Hz),
6.60 (tt， 1 H， J = 9， 2 Hz), 6.76 (dd, 2 H， J = 9， 2 Hz),
6.70 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7.00 (d, 1 H， J = 5 Hz), 8.10 (s， 1 H)，
8.30 (d, 1 H， J = 5 Hz).
実施例 4 0
3-[4-[3-フルォロ- 5- (4-メ トキシベンジルォキシ）フヱニル] -1-ピペラジニル ]-1 - [1 - [2- (4-メ トキシベンジルァミノ）- 4-ピリ ミ ジニル ]-5-メチル -4-ピラゾリル] -1 -トランス-プロペン
( 1 ) 1-ブロモ -3-フルォ口- 5-(4-メ トキシベンジルォキシ）ベンゼン
p -メ トキシベンジルアルコール 2.2 mlおよび N-メチルピロリ ドン 50 mlから成 る混合物に、 水素化ナトリウム 840 mg (60¾ 油性） を加え、 窒素雰囲気下、 室温 で 45分間攪拌した。 反応液に 1-ブロモ -3， 5-ジフルォロベンゼン 2 mlを加え、 50 °Cで 1.5時間攪拌した。 反応液を氷-希塩酸 （50 ml) に注ぎ、 エーテル-へキサン
( 1 : 1 ) で 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 へキサン-酢酸ェチル （19:1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮することにより、 標記化合物 4.88 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 3.82 (s， 2 H)， 4.95 (s， 2 H)，
6.62 (dt， 1 H, J 二 10, 2 Hz), 6.85 (dt， 1 H， J = 8， 2 Hz),
6.90-6.95 (m， 1 H)， 6.92 (d， 2 H, J = 8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8 Hz).
(2) 1- [3-フルォ口- 5-(4-メ トキシベンジルォキシ）フヱニル]ピぺラジン
(1) で得た化合物 4.88 g、 ピぺラジン 5.41 g、 PdCl2[(o-トリル）3P]2 316 m g、 ナトリウム tert-ブトキシド 2.1 g、 およびトルエン 80 ml から成る混合物 を、 窒素雰囲気下、 100 °Cで 17時間加熱攪拌した。 室温まで冷却した後、 反応液 をセライ ト濾過した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルム-メタノール （19:1) 混合溶媒で展開し、 目的物を 含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 2.30 gを得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： 3.00 (m, 4 H)， 3.12 (m, 4 H)， 3.82 (s， 3 H)，
4.93 (s, 2 H), 6.19 (dt， 1 H， J = 10, 2 Hz),
6.23 (dt， 1 H， J 二 12， 2 Hz), 6.28 (d, 1 H, J = 2 Hz),
6.91 (d， 2 H, J 二 9 Hz), 7.34 (d， 2 H， J = 9 Hz).
(3) 3-[4-[3-フルォロ- 5- (4-メ トキシベンジルォキシ）フヱニル]- 1-ピペラジ ニル] -1-[1- [2- (4-メ トキシベンジルァミノ） -4-ピリ ミ ジニル] -5-メチル- 4 -ビラ ゾリル]- 1-トランス-プロペン
実施例 3 8 - (7) で得られた化合物 350 mgおよび 1- [3-フルォ口- 5- (4-メ ト キシベンジルォキシ）フヱニル]ピぺラジン 380 mgを用い、 実施例 3 8— (8) と 同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 580 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.5-2.6 (m, 4 H)， 2.64 (s， 3 H)， 3.1-3.2 (m, 6 H), 3.
80 (s， 3 H)， 3.82 (s, 3 H)， 4.58 (d， 2 H, J - 6 Hz),
4.93 (s， 2 H)， 5.3-5.4 (m, 1 H)， 6.06 (dt， 1 H, J - 16, 7 Hz),
6.19 (dt， 1 H， J 二 11， 2 Hz), 6.24 (dt， 1 H, J = 11, 2 Hz),
6.28 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6.36 (d, 1 H， J = 16 Hz),
6.88 (d， 2 H， J 二 8 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7. 18 (d, 1 H， J = 5 Hz), 7. 27 (d, 2 H, J = 8 Hz),
7. 33 (d， 2 H, J = 8 Hz), 7. 79 (1 H, s)， 8. 31 (d, 1 H， J 二 5 Hz).
実施例 4 1
1 - [l-(2-アミノ- 4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル ] -3- [4- (3-フルオロ- 5 -ヒ ドロキシフヱニル） -1-ピペラジニル ] -1-トランス-プロペン ·塩酸塩
実施例 4 0 - ( 3 ) で得られた化合物 580 mg、 トリフルォロ酢酸 15 ml、 お よびァニソール 0. 24 mlから成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合 物 270 m を得た。
融点： 171-179 °C (分解）
Ή-NMR (DMS0-d6) δ ： 2. 74 (s， 3 H)， 3. 0-3. 2 (m, 4 H),
3. 5-3. 6 (m, 2 H)， 3. 8-3. 9 (m, 2 H)， 3. 9-4. 0 (m, 2 H),
6. 06 (d， 1 H， J = 10 Hz), 6. 19 (s， 1 H)， 6. 3-6. 4 (m, 2 H)，
6. 83 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7. 23 (d， 1 H, J = 5 Hz), 8. 22 (1 H， s)，
8. 36 (d， 1 H， J = 5 Hz), 9. 7-9. 9 (m， 1 H), 10. 9 - 11. 0 (m， 1 H).
実施例 4 2
3 - [4- [3-クロ口- 5-(4-メ トキシベンジルォキシ）フヱニル] -1-ピペラジニル ] - 1 - [ 1- [2-(4-メ トキシベンジルァミノ） -4-ピリ ミジニル] - 5-メチル -4-ピラゾリル] - 1 -トランス -プロペン
( 1 ) 1-ブロモ -3-クロ口- 5- (4-メ トキシベンジルォキシ）ベンゼン
p -メ トキシベンジルアルコール 5. 8 mlおよび N-メチルピロリ ドン 90 mlから成 る混合物に、 水素化ナトリウム 2. 13 g (60¾ 油性） を加え、 窒素雰囲気下、 室温 で 45分間攪拌した。 反応液に 1-ブロモ -3-クロ口- 5-フルォロベンゼン 9. 3 gを加 え、 50°Cで 3時間攪拌した。 反応液を氷-希塩酸 50 mlに注ぎ、 エーテル- へキサ ン （1 ： 1 ) で 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 へキサン-酢酸ェチル （19 : 1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を 濃縮することにより、 標記化合物 13. 2 gを得た。
Ή-N R (CDCU) δ ： 3. 82 (s， 3 H), 4. 94 (s， 2 H),
6. 90 (t， 1 H， J = 2 Hz), 6. 92 (d， 2 H, J = 8 Hz), 7.02 (t， 1 H, J = 2 Hz), 7.11 (t， 1 H, J = 2 Hz),
7.32 (d, 2 H， J = 8 Hz).
(2) 1_ [3-クロ口- 5- (4-メ 卜キシベンジルォキシ）フヱニル]ピぺラジン
(1) で得た化合物 13.2 g、 ピぺラジン 13.9 g、 PdCl2[(o-トリル）3P]2 810 m g、 ナトリウム 161" ブトキシド5.4 g、 およびトルエン 200 ml から成る混合物 を、 窒素雰囲気下、 100 °Cで 14時間加熱攪拌した。 室温まで冷却した後、 反応液 をセライ ト濾過した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 クロ口ホルム -メタノール （19:1) 混合溶媒で展開し、 目的物を 含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 6.01 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 3.00 (m, 4 H), 3.13 (m, 4 H), 3.82 (s， 3 H),
4.93 (s, 2 H)， 6.38 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6.47 (t， 1 H， J = 2 Hz),
6.52 (t， 1 H， J = 2 Hz), 6.92 (d， 2H, J = 8 Hz),
7.34 (d， 2H, J = 8 Hz).
(3) 3_[4_[3_クロ口- 5-(4-メ トキシベンジルォキシ）フヱニル]- 1-ピペラジニ ル]- 1-[1- [2- (4-メ トキシベンジルアミノ）- 4-ピリ ミジニル ]-5-メチル -4-ピラゾ リル ]- 1_トランス-プロペン
実施例 3 8 - (7) で得られた化合物 350 mgおよび 1- [3-クロ口- 5-(4-メ トキ シベンジルォキシ）フヱニル]ピぺラジン 400 mgを用い、 実施例 3 8 - (8) と同 様の反応を行い、 後処理し標記化合物 628 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.55-2.65 (m， 4 H)， 2.64 (s， 3 H)，
3.15-3.25 (m, 6 H), 3.80 (s， 3 H)， 3.82 (s， 3 H)，
4.58 (d, 2 H, J = 6 Hz), 4.93 (s, 2 H)， 5.50 (br， 1 H)，
6.06 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.37 (d, 1 H, J = 16 Hz),
6.38 (t， 1 H， J = 2 Hz), 6.47 (t, 1 H, J = 2 Hz),
6.52 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6.88 (d, 2 H， J = 9 Hz),
6.91 (d, 2 H， J = 9 Hz), 7.17 (d， 1 H, J = 5 Hz), 7.25-7.30 (m, 2 H)，
7.33 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.79 (s， 1 H), 8.30 (d， 1 H， J = 5 Hz).
実施例 4 3
1 - [1- (2-アミノ- 4-ピリ ミジニル）- 5 -メチル - 4 -ピラゾリル]- 3-[4-(3-クロロ- 5 - ヒ ドロキシフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩 実施例 42- (3) で得られた化合物 625 mg、 トリフルォロ酢酸 7 ml、 およ びァニソ一ル 0.225 mlから成る混合物を実施例 37と同様に処理して標記化合物 166 m を得た。
融点： 218-231 °C (分解)
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.74 (s， 3 H)， 3.05-3.15 (m, 4 H)，
3.45-3.55 (m， 2 H)， 3.75-3.85 (m， 2 H)， 3.90-3.95 (m, 2 H)，
6.22 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.32 (d， 2 H， J = 2 Hz),
6.50 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6.82 (d， 1 H, J 16 Hz),
7.07 (d， 1 H， J 5 Hz), 7.22 (br， 1 H)， 8.13 (s， 1 H)，
8.32 (d， 1 H, J = 5 Hz), 9.78 (br， 1 H)， 10.69 (br， 1 H).
実施例 44
3 - [4- [3- (ter卜ブトキシカルボニルァミノメチル） -5-フルオロフヱ二ル]- 1 -ピぺ ラジニル]- - [2-(4-メ トキシベンジルァミノ）- 4-ピリ ミジニル] - 5_メチル -4 - ピラゾリル]- 1-トランス -プロペン
( 1 ) 卜（3-シァノ -5-フルオロフヱ二ル）- 4-（2, 2，2_トリクロ口エトキシカルボ 二ノレ）ピペラジン
1- (3-シァノ -5-フルオロフェニル）ピぺラジン ·塩酸塩 2.54 gをジクロ口メタ ン 30 mlに懸濁し、 0°Cに冷却した後、 トリェチルァミン 7.3 mlおよび 2, 2, 2-トリ クロ口ェチルクロ口ホルメート 3 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水 、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで展開 し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 4.79 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ :3,20-3.30 (m, 4 H)， 3.65-3.80 (m， 4 H)，
4.79 (s, 2 H)， 6.79 (dt, 1 H， J = 11， 2 Hz), 6.80—6.85 (m, 1 H)，
6.90-6.95 (m, 1H)
(2) l-[3- (tert-ブトキシカルボニルァミノメチル）- 5-フルオロフヱニル] - 4 -（ 2， 2， 2-トリクロ口エトキシカルボニル）ピペラジン
( 1 ) で得られた化合物 4.79 gにエタノ一ル 100 ml、 1規程塩酸 / エタノー ル 11 ml および 10% パラジウム-炭素 4.0 gを加え、 4 kg/cm— 2に加圧して 72時間 接触水素添加を行った後、 不溶物を濾去した。 濾液を濃縮して得られた残渣にジ クロロメタン 50 mlを加え、 0°Cに冷却した後、 二炭酸 ジ 6 -ブチル4.3 gを加 え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 へキサン-酢酸ェチル （4:1) 混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃 縮することにより、 標記化合物 2.1 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ : 1.46 (s， 9 H)， 3.15-3.25 (m, 4 H),
3.65-3.75 (m, 4 H)， 4.25 (d， 2 H, J = 6 Hz), 4.79 (s， 2 H)，
4.85 (br， 1 H)， 6.45-6.55 (m, 2 H)， 6.60 (brs, 1 H).
(3) l-[3-(tert- ブトキシカルボニルァミノメチル）-5-フルオロフヱニル]ピ
(2) で得られた化合物 2.1 gを酢酸ェチル 100 mlおよび酢酸 10 mlに溶解した 後、 亜鉛末 10 gを 30分かけて加えた。 添加終了後、 室温で 5時間攪拌した後、 不 溶物を濾去した。 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより、 標記化 合物 1.4 gを得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.46 (s， 9 H)， 3.05-3.15 (m， 4 H)，
3. 0-3.25 (m, 4 H)， 4.84 (br, 1 H)， 6.45-6.55 (m， 2 H)，
6.58 (brs, 1 H).
(4) 3- [4- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノメチル）- 5-フルオロフヱニル] - 1 -ピペラジニル ]- 1- [1-[2-(4 -メ トキシベンジルアミノ）- 4-ピリ ミジニル ]-5-メ チル- 4 -ピラゾリル] - 1 -トランス-プロペン
実施例 3 8— (7) で得られた化合物 350 mgおよび 1- [3- (tert-ブトキシカル ボニルアミノメチル）- 5 -フルオロフヱニル]ピぺラジン 290 mgを用い、 実施例 3 8- (8) と同様の反応を行い、 後処理し標記化合物 510 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.55 (s， 9 H)， 2.5-2.6 (m， 4 H)， 2.64 (s， 3 H)， 3.1-3.2 (m, 6 H)， 3.80 (s， 3 H)， 4.2-4.3 (m， 2 H)，
4.58 (d， 2 H， J = 6 Hz), 6.08 (dt， 1 H, J = 16， 7 Hz), 6. 38 (d， 1 H， J = 16 Hz), 6. 4-6. 5 (m, 2 H)， 6. 59 (s， 1 H)，
6. 88 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7. 18 (d， 1 H， J = 5 Hz),
7. 27 (d， 2 H， J = 8 Hz), 7. 79 (1 H， s)， 8. 32 (d, 1 H, J = 5 Hz).
実施例 4 5
1 - [1- (2 -ァミノ -4-ピリミジニル )-5-メチル- 4-ビラゾリル] - 3- [4- (3-ァミノメチ ル -5-フルオロフヱニル） -1-ピペラジニル] - 1-トランス-プロペン ·塩酸塩
実施例 4 4 - ( 4 ) で得られた化合物 510 mg、 トリフルォロ酢酸 10 ml およ びァニソール 0. 23 mlから成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合物 2 00 mgを得た。
融点： 200-208 °C (分解)
Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 74 (s， 3 H)， 3. 1-3. 2 (m， 2 H)，
3. 2—3. 3 (m, 2 H), 3. 5-3. 6 (m， 2 H), 3. 9-4. 0 (m， 6 H)，
6. 30 (dt, 1 H， J = 16, 7 Hz), 6. 80 (d, 1 H， J = 12 Hz),
6. 84 (d， 1 H， J = 16 Hz), 6. 88 (d， 1 H， J = 12 Hz), 7. 06 (s, 1 H)，
7. 19 (d， 1 H， J = 5 Hz), 8. 21 (s， 1 H)， 8. 35 (d, 1 H， J = 5 Hz).
実施例 4 6
3 - [4- (3-フルォロ- 5-メ トキシカルボ二ルフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ] - 1- [1- [2- (
4 -メ トキシベンジルアミノ）- 4-ピリミジニル ] -5-メチル -4 -ピラゾリル トランス - プロペン
( 1 ) 卜 [3-フルオロ- 5- (トリフルォロメチル） フヱニル] ピぺラジン
3 -フルオロ- 5- (トリフルォロメチル） ァニリン 5. 0 g およびビス-（2-クロ口 ェチル） ァミン塩酸塩 5. 0 gを n-ブタノール 60 mlに加え、 47 時間加熱還流 した後、 炭酸カリウム 3. 85 を加え、 さらに 24 時間加熱還流した。 室温まで 冷却した後、 反応液を留去し、 1N水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、 クロロホ ルム -メタノール （19 : 1) で抽出し、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム -メタノール （9 : 1) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画 分を濃縮することにより、 標記化合物 2. 1 gを得た。
Ή-NMR (CDCU) δ 3. 02 (m, 4 H)， 3. 20 (m, 4 H), 6.71 (dm, 1 H, J = 12 Hz), 6.74 (dm, 1H， J = 10 Hz), 6.89 (brs, 1 H). (2) 3-フルォ口- 5-ピペラジノ安息香酸メチル
(1) で得られた化合物 1.0 gに濃硫酸 5 mlを加え、 120°Cで 24時間攪拌した 。 反応液を室温まで冷却し、 メタノール 20 mlをゆつくり加えた後、 さらに 24 時間加熱還流した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 0.86 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ: 3.03 (t, 4 H， J = 5 Hz), 3.20 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3.91 (s， 3 H), 6.76 (dm, 1 H, J = 12 Hz), 7.15 (dm, 1H， J = 9 Hz), 7.38 (s， 1 H).
(3 ) 3- [4-(3-フルォ口- 5-メ トキシカルボ二ルフヱニル） -卜ピペラジニル ]-1-[ 1-[2-（4-メ トキシベンジルァミノ） -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1 -トランス-プロペン
実施例 38— (7) で得られた化合物 350 mgおよび 3-フルォロ- 5-ピペラジノ 安息香酸メチル 290 mgを用い、 実施例 38 - (8) と同様の反応を行い、 後処理 し標記化合物 590 mgを得た。
Ή-NMR (CDC ) δ ： 2.64 (s， 3 H)， 2.6-2.7 (4 H， m),
3.19 (d， 2 H， J = 7 Hz), 3.2-3.3 (m, 4 H)， 3.81 (s， 3 H)，
3.90 (s， 3 H), 4.59 (d， 2 H, J 二 6 Hz), 5.3-5.5 (m, 1 H),
6.07 (dt, 1 H， J = 16， 7 Hz), 6.38 (d, 1 H, J = 16 Hz),
6.75 (d， 1 H, J = 9 Hz), 6.88 (d， 2 H， J = 8 Hz),
7.15 (d， 1 H， J = 9 Hz), 7.18 (d， 1 H， J = 5 Hz),
7.27 (d, 2 H， J = 8 Hz), 7.37 (s, 1 H)， 7.80 (1 H, s)，
8.31 (d, 1 H, J = 5 Hz).
実施例 47
卜 [1- (2-アミノ- 4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -3-[4-(3-フルォロ- 5 -メ トキシカルボニルフヱ二ル）- 1-ピペラジニル] -卜トランス-プロペン ·塩酸塩 実施例 46で得られた化合物 590 mg. トリフルォロ酢酸 10 ml およびァニソ —ル 0.3 mlから成る混合物を実施例 37と同様に処理して標記化合物 300 mgを 得た。
融点： 234-237 。C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de) δ : 2.74 (s， 3 H)， 3.0-3.2 (4 H， m),
3.55 (d， 2 H, J = 7 Hz), 3.86 (s， 3 H)， 3.9-4.1 (m, 4 H)，
6.23 (dt， 1 H， J 二 16， 7 Hz), 6.82 (d， 1 H， J = 16 Hz),
7.09 (d， 1 H， J = 5 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 9 Hz),
7.19 (d， 1 H， J 二 9 Hz), 7.36 (s， 1 H), 8.32 (s， 1 H)，
8.32 (d， 1 H, J = 5 Hz).
実施例 4 8
3-[4- (3 -フルォ口- 5-メ トキシフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-[1- [2-(4-メ トキシ ベンジルァミノ） -4-ピリ ミジニル ]-5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1-トランス-プロペン 実施例 3 8— （7) で得られた化合物 350 mgおよび 1- (3-フルォロ- 5-メ トキ シフヱニル）ピペラジン '塩酸塩 300 mgを用い、 実施例 3 8— (8) と同様の反 応を行い、 後処理し標記化合物 163 を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.60-2.65 (m, 4 H), 2.64 (s， 3 H)，
3.18 (d， 2 H， J : 7 Hz), 3.20-3.25 (m, 4 H)， 3.76 (s， 3 H),
3.80 (s， 3 H)， 4.58 (d, 2 H, J = 6 Hz), 5.51 (br， 1 H)，
6.07 (dt, 1 H， J = 16， 7 Hz), 6.12 (dt， 1 H, J = 10, 2 Hz),
6.20-6.30 (m， 2 H)， 6.37 (d, 1 H, J - 16 Hz), 6.88 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7.25-7.30 (m, 2 H)， 7.79 (s， 1 H)，
8.29 (d， 1 H， J = 5 Hz).
実施例 4 9
1- [1- (2-ァミノ- 4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -3- [4- (3-フルォロ _5 -メ トキシフヱニル） -卜ピペラジニル]-卜トランス -プロペン ·塩酸塩
実施例 4 8で得られた化合物 163 mg、 トリフルォロ酢酸 3 ml およびァニソ ール 0.036 mlから成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合物 52 mg を得た。
融点： 205-217 。C (分解)
Ή-N R (DMSO-de) δ : 2.73 (s， 3 H)， 3.05-3.20 (m, 4 H), 3. 45-3. 55 (m, 2 H), 3. 74 (s， 3 H), 3. 85-3. 95 (m, 4 H),
6. 21 (dt, 1 H, J = 16, 7 Hz), 6. 29 (dt， 1H， J - 11, 2 Hz),
6. 35 (s， 1 H)， 6. 45 (dt, 1 H， J 二 12， 2 Hz), 6. 81 (d, 1 H, J = 16 Hz), 6. 96 (br， 2 H)， 7. 01 (d， 1 H， J 二 5 Hz), 8. 09 (s， 1 H)，
8. 30 (d， 1 H, J = 5 Hz), 10. 83 (br， 1 H).
実施例 5 0
1 - [1 -（2-アミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリミジニル）-5-メチル- 4-ピラゾリル] - 3 - [4- (3, 5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル] -1-トランス-プ口ペン
( 1 ) 1-(2-ァミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリミジニル） -5-メチル -4-ピラゾール カルボン酸ェチル
窒素雰囲気下、 0 °Cに冷却したベンジルアルコール 1. 35 mlの THF溶液 （30 ml ) に水素化ナトリウム 480 mg (60¾ 油性） を加えた後、 同温度で 25分攪拌した。 反応混合物に 2-ァミノ- 4， 6-ジクロロピリミジン 1. 64 gを加え、 室温で 15 時間攪拌した後、 反応液を濃縮乾固した。 残渣に水 100 mlを加えた後、 析出物を 濾取することにより 2-ァミノ- 4-ベンジルォキシ- 6-クロ口ピリミジンの白色粉末
2. 36 gを得た。 得られた粉末にエタノール 30 ml を加えた後、 ヒ ドラジン '一 水和物 3. 11 ml および炭酸カリウム 1. 38 gを加え、 21 時間加熱環流した。 室 温まで冷却した後、 反応液を濃縮した。 残渣に水を加えた後、 析出物を濾取する ことにより得た白色粉末 1. 95 gにエタノール 30 mlを加えた後、 エトキシメチレ ンァセト酢酸ェチルエステル 1. 57 gを加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 5時間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル （1 : 1) の混合溶媒で展 開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 1. 72 gを得た。 Ή-NMR (CDC1 3) δ ： 1. 36 (t， 3 H， J = 7 Hz), 2. 93 (s， 3 H)，
4. 31 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5. 01 (brs, 2 H)， 5. 38 ( s, 2 H)，
6. 64 (s, 1 H)， 7. 31-7. 43 (m， 5 H)， 7. 99 (s， 1 H).
( 2 ) l -(2-ァミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリミジニル）-5-メチル -4-ビラゾ一 ルカルバルデヒ ド
窒素雰囲気下、 ( 1 ) で得られた化合物 1. 72 gを含む塩化メチレン溶液 50 ml を- 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （1 M へキサン溶液 ) 19. 5 mlを 30分かけて加えた後、 同温度で 3時間攪拌した。 反応液に酒石酸カリ ゥム水溶液を加えた後、 室温で攪拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液を水で 洗浄した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジォキサン 50 miおよび 活性二酸化マンガン 4. 1 gを加えた後、 室温で 16. 5時間攪拌した。 不溶物をセラ ィ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮することにより、 標記化合物 1. 43 gを得た。 Ή-NMR (CDCh) δ : 2. 96 (s， 3 H)， 5. 02 (br， 2 H)， 5. 39 (s， 2 H)，
6. 70 (s, 1 H)， 7. 30-7. 50 (m， 5 H)， 8. 03 (s, 1 H), 9. 99 (s， 1 H).
( 3 ) (E) - 3- [1- (2-ァミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリ ミジニル）- 5-メチル -4 -ピ ラゾリル] - 2-プロペン酸ェチル
( 2 ) で得た化合物 1· 43 g、 （カルボエトキシメチレン） トリフヱニルホスホ ラン 1. 93 g、 およびトルエン 50 mlを用い、 実施例 3 8— （6 ) と同様の反応を 行い、 後処理し標記化合物 1. 02 gを得た。
Ή-NMR (CDC1 δ ： 1. 33 (t, 3 H， J = 7 Hz), 2. 75 (s， 3 H)，
4. 26 (q, 2 H， J = 7 Hz), 4. 97 (br, 2 H)， 5. 38 (s， 2 H)，
6. 24 (d, 1 H， J = 16 Hz), 6. 68 (s， 1 H)， 7. 30-7. 50 (m, 5 H)，
7. 60 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7. 86 (s， 1 H).
( 4 ) (E)- 3- [卜（2-ァミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリ ミジニル）- 5-メチル -4-ピ ラゾリル] - 2-プロペナ一ル
窒素雰囲気下、 （ 3 ) で得られた化合物 1. 02 gを含む塩化メチレン溶液 25 ml を- 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （1 M へキサン溶液 ) 11 mlを 20分かけて加えた後、 同温度で 2. 5時間攪拌した。 反応液に酒石酸カリ ゥム水溶液を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物を濾過により除き、 濾液 を水で洗浄した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジォキサン 20 m 1および活性二酸化マンガン 2. 5 gを加えた後、 室温で 24. 5時間攪拌した。 不溶物 をセライ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮した。 残渣にエーテル、 およびへキ サンを加え、 析出物を濾取することにより、 標記化合物 787 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2. 79 (s， 3 H)， 4. 99 (br, 2 H), 5. 39 (s， 2 H)，
6. 54 (dd， 1 H， J 二 16， 8 Hz), 6. 70 (s， 1 H)， 7. 30—7. 50 (m, 6 H)， 7.89 (s, 1 H), 9.64 (d， 1 H, J = 8 Hz).
(5) (2-アミノ- 6-ベンジルォキシ -4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾ リル]- 3- [4- (3， 5 -ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン
(4) で得られた化合物 787 mgおよび 1- (3， 5-ジフルオロフヱニル）ピぺラジン 塩酸塩 1.10 gを用い、 実施例 3 8 - (8) と同様の反応を行い、 後処理し標記化 合物 574 mgを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.60-2.65 (m， 4H)， 2.66 (s， 3 H),
3.18 (d， 2 H， J = 7 Hz), 3.20-3.25 (m， 4 H)， 4.93 (br， 2 H),
5.37 (s, 2 H)， 6.05 (dt， 1 H, J - 16, 7 Hz),
6.25 (tt， 1 H， J = 9， 2 Hz), 6.37 (dd， 2 H, J - 11, 2 Hz),
6.38 (d， 1 H, J 二 16 Hz), 6.67 (s， 1 H)， 7.30-7.50 (m, 5 H)，
7.76 (s, 1 H).
実施例 5 1
1- [l-(2-アミノ -6-ヒ ドロキシ -4-ピリ ミジニル）-5-メチル -4-ピラゾリル] -3- [4 - (3， 5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]-1-トランス-プロペン ·塩酸塩
実施例 5 0 - (5) で得た化合物 25 m , トリフルォロ酢酸 1 ml およびチォ ァニソール 0.025 mlから成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合物 5 m を得た。
融点： 〉300 °C
Ή-NMR (D SO-de) δ ： 2.64 (s， 3 H), 3.05-3.15 (m, 4 H)，
3.50-3.60 (m, 2 H)， 3.90-4.00 (m， 4 H)， 5.87 (s， 1 H),
6.13 (dt， 1 H, J = 16, 7 Hz), 6.57 (t， 1 H, J = 9 Hz),
6.70-6.80 (m， 3 H)， 8.00 (s, 1 H), 10.31 (br, 1 H), 10.99 (br， 1 H). 実施例 5 2
3- [4- (3， 5-ジフルオロフヱニル） -卜ピペラジニル]-卜 [卜 [4， 6-ジ（4-メ トキシべ ンジノレアミノ）- 1， 3， 5-トリアジン- 2-ィル] -5-メチル- 4-ピラゾリル] -1 -トランス-プ 口ペン
(1) 1- [4，6-ジ（4 -メ トキシベンジルァミノ）- 1，3，5-トリアジン -2-ィル] -5 -メ チル -4 -ビラゾ一ルカルボン酸ェチル 塩化シァヌル 1. 85 gをアセトン 20 ml に懸濁し、 氷冷下 4—メ トキシベンジル 了ミン 2. 57 ml を滴下した。 同温度で 1 0分間撹拌後、 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 20 ml を室温で滴下した。 室温で 1 5時間撹拌した後、 析出物を濾取する ことにより、 2-クロ口- 4, 6-ジ（4-メ トキシベンジルァミノ）- 1， 3， 5-トリアジン 3. 11 gを白色固体として得た。 得られた 2-クロ口- 4， 6 -ジ（4-メ トキシベンジルアミ ノ）-1, 3, 5-トリァジン 2. 72 gをエタノール 40 ml に懸濁し、 ヒドラジン一水和物 2. 19 ml と炭酸カリウム 974 を加えた後、 1 5時間加熱還流した。 反応液を濃 縮した後、 残渣に水 200 mlを加え、 析出物を濾取することにより、 2-ヒドラジノ - 4， 6-ジ（4-メ トキシベンジルアミノ）- 1，3，5-トリアジン 2. 55 gを白色固体として 得た。 得られた 2-ヒドラジノ- 4， 6-ジ（4-メ トキシベンジルァミノ） - 1， 3, 5-トリァ ジン 366 mgをエタノール 10 ml に懸濁し、 室温でエトキシメチレンァセト酢酸ェ チルエステル 179 mgを加えた後、 2 3時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 メタノール-クロ口ホルム （3 :97) の混合溶媒で展開し、 目的物を含む画分を濃縮することにより、 標記化合物 486 mgを得た。
Ή-NMR (CDC") δ ： 1. 36 ( t， 3 H, J = 7 Hz),
2. 93， 2. 94 (各 s， 3 H), 3. 79 (s， 6 H)， 4. 30 (q, 2 H， J = 7 Hz),
4. 53, 4. 59( 各 d， 4 H， J = 6 Hz), 5. 56, 5. 73 (各 brs， 2 H)，
6. 83-6. 86 (m，4 H)， 7. 22 (d， 4 H, J = 9 Hz), 8. 01, 8. 02 (各 s， 1 H).
( 2 ) 1- [4， 6-ジ（4-メ トキシベンジルァミノ）_1， 3， 5-トリァジン- 2-ィル] -5 -メ チル -4-ピラゾ一ルカルバアルデヒ ド
窒素雰囲気下、 （ 1 ) で得られた化合物 2. 82 gを含む塩化メチレン溶液 50 ml を- 78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （1 M へキサン溶液 ) 19. 6 mlを 30分かけて加えた後、 同温度で 0. 5時間攪拌した。 反応液に 20¾ί酒石 酸力リウムナトリウム水溶液 200 mlを加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 をクロ口ホルムで抽出した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジォキ サン 60 mlおよび活性二酸化マンガン 5. 8 gを加えた後、 室温で 19時間攪拌した。 不溶物をセライ ト濾過により除いた後、 濾液を濃縮することにより、 標記化合物 2. 11 gを得た。 Ή-N R (CDCh) δ ： 2.91， 2· 92 (各 s， 3 H)， 3.79 (s， 6 H)， 4.52, 4.59 (各 d， 1 H， J = 5 Hz), 5.66， 5.82 (各 brs, 2 H)，
6.83-6.88 (m, 4 H)， 7.22 (d， 4 H， J = 19 Hz), 8.05 (d， 1 H， J = 9 Hz), 9.97， 9.98 (各 s, 1 H), 10.03 (s， 1 H).
(3) (E)- 3- [1- [4， 6-ジ（4-メ トキシベンジルァミノ）- 1， 3， 5-トリアジン- 2-ィル ]-5-メチル -4-ピラゾリル]- 2-プロペン酸ェチル
(2) で得た化合物 2.11 g、 （カルボエトキシメチレン） トリフヱニルホスホ ラン 1.92 g、 およびトルエン 50 mlを用い、 実施例 38— （6) と同様の反応を 行い、 後処理し標記化合物 1.82 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 1.32 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.70, 2.71 (各 s, 3 H), 3.79 (s, 6 H), 4.25 (q, 2 H, J = 7 Hz),
4.52, 4.59 (各 d， 4 H， J = 6 Hz), 5.54, 5.68 (各 brs， 2 H )，
6.24, 6.25 (各 d, 1 H， J = 16 Hz), 6.83-6.89 (m, 4 H)，
7.22 (d， 4 H， J 二 9 Hz), 7.57 (d， 1 H, J 二 16 Hz),
7.89, 7.91 (各 s， 1 H) .
(4) (E)- 3- [1 - [4， 6-ジ（4-メ トキシベンジノレ）ァミノ- 1，3，5 -トリアジン- 2 -ィル ]_5-メチル -4-ビラゾリル] -2-プロペナ一ル
窒素雰囲気下、 （3) で得られた化合物 1.82 gを含む塩化メチレン溶液 70 ml を _78°Cに冷却した後、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド （1M へキサン溶液 ) 18.9 mlを 20分かけて加えた後、 同温度で 6時間攪拌した。 反応液に酒石酸カリ ゥムナトリウム水溶液を加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 不溶物を濾過により 除き、 濾液を水で洗浄した後、 有機層を乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にジォキ サン 30 mlおよび活性二酸化マンガン 2.99 gを加えた後、 室温で 12時間攪拌した 。 反応液にクロ口ホルムを加えた後、 不溶物をセライ ト濾過により除去し、 濾液 を濃縮することにより、 標記化合物 1.49 gを得た。
Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.73, 2.75 ( 各 s， 3 H)， 3.80 (s， 6 H),
4.52, 4.60 (各 d, 4 H， J = 5 Hz), 5.58-5.84 (m， 2 H)，
6.51-6.56 (m, 1 H)， 6.83-6.89 (m， 4 H)， 7.22 (d， 4 H， J = 9 Hz),
7.36 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7.91， 7.93 (各 s， 1 H)， 9.62, 9.64 (各 s， 1 H).
(5) 3-[4-(3,5-ジフルォロフヱニル）-1-ピぺラジニル]_1_[1-[4，6-ジ（4-メ ト キシベンジル）ァミノ- 1，3， 5-トリアジン- 2-ィル] -5-メチル- 4-ピラゾリル]- 1 -トラ ンス-プロペン
(4) で得られた化合物 471 mgおよび （3， 5-ジフルオロフヱ二ノレ）ピぺラジン 塩酸塩 250 mgを用い、 実施例 3 8— （8) と同様の反応を行い、 後処理し標記化 合物 484 mgを得た。
Ή-NMR (CDC") δ ： 2.61-2.63 (m, 7 H), 3.17 (d， 2 H, J = 6 Hz),
3.20-3.22 (m, 4 H)， 3.78 (s, 6 H)， 4.50, 4.56 ( 各 d， 4 H， J = 6 Hz),
5.67, 5.81( 各 brs, 2 H)， 6.02-6.07 (m, 1 H)， 6.21-6.26 (m, 1 H)，
6.35 (d， 4 H, J = 11 Hz), 6.37 (d， 2 H, J = 7 Hz), 6.82-6.84 (m， 4 H)，
7.21 (d， 4 H， J = 8 Hz), 7.77, 7.80 ( 各 s， 1 H).
実施例 5 3
1-[1-(4，6-ジァミノ- 1，3，5-トリアジン- 2-ィル） -5-メチル -4-ピラゾリル]- 3- [4 - (3， 5-ジフルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル] -1-トランス -プロべン塩酸塩
実施例 5 2— （5) で得た化合物 111 mg、 トリフルォロ酢酸 5 ml、 およびァ 二ソ一ル 0.045 mlから成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合物 19 mg を得た。
融点： 203-207 °C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.67 (s， 3 H)， 3.10 (d, 2 H， J = 10 Hz),
3.24 (t， 2 H, J = 13 Hz), 3.51 (d, 2 H, J = 11 Hz),
3.94-3.98 (m, 4 H)， 6.26 (dt, 1 H， J = 16, 8 Hz),
6.57 (t， 1 H， J = 9 Hz), 6.73 (d, 2 H, J = 10 Hz),
6.81 (d， 1 H， J = 16 Hz), 7.73-7.03 (m, 4 H)， 8.18 (s， 1 H)，
11.22 (brs, 1 H).
実施例 5 4
3 - [4-(3-クロ口 - 5_フルオロフヱ二ル）- 1-ピペラジニル ]- 1- [1- [4，6-ジ（4-メ トキ シベンジルアミノ）- 1， 3， 5-トリアジン- 2-ィル] - 5-メチル -4-ピラゾリル]-卜トランス -プロペン 実施例 5 2 - (4) で得られた化合物 1.0 gおよび 1- (3-クロ口- 5-フルオロフ ェニル）ピぺラジン塩酸塩 531 mgを用い、 実施例 3 8— （8) と同様の反応を行 い、 後処理し標記化合物 1.26 gを得た。
Ή-NMR (CDC") δ ： 2.61-2.63 (m, 7 H)， 3.17 (d， 2 H， J = 6 Hz),
3.20-3.22 (m, 4 H), 3.78 (s， 6 H), 4.50, 4.56 ( 各 d， 4 H， J - 6 Hz), 5.67, 5.81(各 brs, 2 H)， 6.02-6.07 (m, 1 H), 6.21-6.26 (m， 1 H)，
6.35 (d， 4 H， J = 11 Hz), 6.37 (d, 2 H， J 二 7 Hz), 6.82-6.84 (m， 4 H)， 7.21 (d， 4 H， J = 8 Hz), 7.77， 7.80 ( 各 s， 1 H).
実施例 5 5
1 - [1- (4， 6 -ジァミノ- 1,3， 5-トリアジン - 2-ィル）_5-メチル -4-ピラゾリル ] -3- [4- (3 -クロ口- 5-フルオロフヱニル） -卜ピペラジニル] -卜トランス-プロペン塩酸塩 実施例 5 4で得た化合物 1.26 g、 トリフルォロ酢酸 50 ml 、 およびァニソール 0.62 ml から成る混合物を実施例 3 7と同様に処理して標記化合物 420 mg を得 た。
融点： 226-232 °C (分解）
Ή-NMR (DMSO-de) δ 2.66 (s, 3 H)， 3.05-3.13 (m， 2 H),
3.22 (t， 2 H, J - 12 Hz), 3.51 (d， 2 H, J = 11 Hz),
3.91-3.99 (m, 4 H), 6.26 (dt， 1H， J = 16， 7 Hz), 6.72-6.92 (m, 4 H)，
7.58-7.92 (m， 4 H)， 8.15 (s， 1 H)， 11.05 (brs, 1 H). 産業上の利用可能性
本発明のピラゾール誘導体は、 抗腫瘍活性を示し、 各種腫瘍の治療のための抗腫 瘍剤として適用することができる。

Claims

請求の範囲
1 . —般式 （ I )
( I)
Figure imgf000086_0001
[式中、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 ァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このう ちアルキル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒド 口キシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していても よい。
R 2 は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアルキ ル基は置換基としてハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル 基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 3 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基とし てハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル 基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 4 は水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 、 ァリール基またはアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基とし てハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル 基、 チオール基またはアルキルチオ基を有していてもよい。
R 5 は水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基または ァリールアルキル基を意味するが、 このうちアルキル基は置換基としてハロゲン 原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チォー ル基またはアルキルチオ基を有していてもよい。 Qはアミジノ基、 シクロアルキル基、 フヱニル基または単環性の複素環基 （ただ し、 ピリ ミジニル基の場合、 その 2位で結合するものを除く。 ） を意味するが、 このうちシクロアルキル基、 フエニル基および単環性の複素環基は、 置換基とし てアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 アルコキ レアルコキシル基 、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 アルキルアミノアルキルアミ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 アルキルス ルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァミノスルホニル基、 アルキルァミノスル ホニル基、 ァリールァミノスルホニル基およびァリール基からなる群から選ばれ る基を 1個または複数個有してもよい。
Gは式
Figure imgf000087_0001
(式中、 X 1 は窒素原子または C Hを意味する。 ）
で表される含窒素飽和複素環構造を意味し、 ここにはケトン部分が含まれていて もよい。 また、 環上には置換基として、 アルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキ ルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキ シル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基およびァリール基からなる群から選ばれる 基を 1個または複数個有してもよい。
Zはフエニル基または複素環基を意味し、 これらの基は置換基として、 アルキル 基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシ ル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 'チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基 、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基お よびァリール基からなる群から選ばれる置換基を 1個または複数個有してもよい。 また、 これらのフニニル基または複素環基上の 2個の置換基が互レ、に結合し環 を形成し、 全体として縮合二環性構造となってもよい。
さらに、 Zの置換基と Gの置換基が互いに結合して、 Gおよび Zと共に全体と して縮合三環性または四環性構造となってもよい。 ]
で表される化合物およびその塩。
2 . Gがピペラジンまたはピペリジンである請求項 1記載の化合物およびその
3 . Qが単環性の複素環基である請求項 1記載の化合物およびその塩。
4 . Zがフヱニル基で、 置換基としてアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキ ルチオ基が置換していてもよい。 ） 、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アルコキ シル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルバモイル基およびァリール基からなる群から 選ばれる基を 1個または複数個有する、 請求項 1記載の化合物およびその塩。
5 . Zがフヱニル基で、 置換基として、 ハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 シァ ノ基およびアルキル基 （ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキ シル基、 アルコキシル基、 チオール基またはアルキルチオ基が置換していてもよ い。 ） からなる群から選ばれる同一または異なる基を 2個有する、 請求項 1記載 の化合物およびその塩。
6 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤。
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