EA002101B1 - Производные пиразола - Google Patents

Производные пиразола Download PDF

Info

Publication number
EA002101B1
EA002101B1 EA199900600A EA199900600A EA002101B1 EA 002101 B1 EA002101 B1 EA 002101B1 EA 199900600 A EA199900600 A EA 199900600A EA 199900600 A EA199900600 A EA 199900600A EA 002101 B1 EA002101 B1 EA 002101B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
mixture
nmr
methyl
Prior art date
Application number
EA199900600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900600A1 (ru
Inventor
Акио Эдзима
Сатору Охсуки
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199900600A1 publication Critical patent/EA199900600A1/ru
Publication of EA002101B1 publication Critical patent/EA002101B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Описываются соединения, представленные формулой (I)в которойRпредставляет водород;Rпредставляет C-Cалкильную группу;R, Rи Rпредставляют атом водорода;Q представляет амидиногруппу, фенильную группу, пиридильную, пиразинильную, пиримидинильную, тиазолильную или триазолильную группу, каждая из которых может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-Cалкила, атома галогена, гидрокси, C-Cалкокси, амино, C-Cалкилтио и C-Cалкилсульфонила;G представляет собой группуиZ представляет фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C-Cалкила (который может быть замещён аминогруппой), атома галогена, гидрокси, C-Cалкокси и цианогруппы; и их соли, а также противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента указанные соединения или их соли.

Description

Это изобретение относится к новому соединению, обладающему противоопухолевой активностью, к противоопухолевому агенту, включающему это соединение в качестве активного ингредиента, а также к способу лечения опухолей с применением этого противоопухолевого агента.
Известный уровень техники
Многие лекарства 5-фторурацилового типа (сокращаемые здесь далее как 5-ФУ лекарства) применяют в качестве таких противоопухолевых агентов, которые можно вводить перорально, но механизм их действия является совершенно одинаковым, а получаемые эффекты также не считаются существенными. Кроме того, появляются опухоли, устойчивые к 5-ФУ лекарствам. Следовательно, существует потребность в создании нового противоопухолевого агента, механизм действия которого отличался бы от 5-ФУ лекарств, и который являлся бы более эффективным, чем 5-ФУ лекарства, а также действовал бы на опухоли, устойчивые к действию 5-ФУ лекарств.
Целью настоящего изобретения является создание сильнодействующего противоопухолевого агента, который характеризуется новой, до сих пор не описанной, химической структурой, а также способен эффективно воздействовать на опухоли, устойчивые к 5-ФУ лекарствам.
Раскрытие изобретения
В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения нашли, что новые производные пиразола, представленные формулой (I), указанной здесь ниже, проявляют сильную противоопухолевую активность даже в отношении опухолей, устойчивых к действию 5ФУ лекарств. Было также обнаружено, что производные пиразола также эффективны в отношении линий (опухолей), экспрессирующих Р гликопротеин, устойчивых к многим лекарствам, что составляет проблему для их клинического лечения.
В настоящем изобретении предлагается соединение, представленное формулой (I), или его соль
где К1 представляет атом водорода;
К2 представляет С1-С6 алкильную группу;
К3, К4 и К5 представляет атом водорода;
О представляет собой амидиногруппу, фенильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, тиазолильную группу или триазолильную группу, причём каждая из них может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы, аминогруппы, С1-С6 алкилтиогруппы и С1-С6 алкилсульфонильной группы;
С представляет собой
и
Ζ представляет собой фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (которая может быть замещена аминогруппой), атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы и цианогруппы.
Соединение, представленное формулой (I), включает как цис-, так и транс-формы за счет двойной связи алкенильной части.
Предполагается, что термины алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа включают линейные группы и разветвленные группы и предпочтительно касаются имеющих от 1 до 6 (от 2 до 6 в отношении алкенильных и алкинильных групп) углеродных атомов.
Алкоксильная группа предпочтительно включает группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов.
Термин арильная группа обозначает одновалентную группу, которую получают из ароматического углеводорода путем удаления одного атома водорода из его ядра, и включает, например, фенильную, толильную, дифенильную и нафтильную группы.
В группе, обозначаемой здесь как аминоалкильная группа, аминная часть может быть связана с любым положением алкильной части, и алкильная часть преимущественно содержит от 1 до 6 углеродных атомов.
Подразумевается, что термин алкиламиногруппа включает аминогруппу, замещенную одной алкильной группой, и аминогруппу, замещенную двумя алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или различаться, причем алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 6 углеродных атомов.
Термин ацильная группа обозначает карбонильную группу (-СО-) с атомом водорода и присоединенной алкильной группой или арильной группой, включая формильную, ацетильную, пропаноильную и бензоильную группы. Алкильная группа, присоединенная к карбонильной группе, предпочтительно содержит от 1 до 6 углеродных атомов, и присоединенная арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.
Термин гетероциклическая группа обозначает группу, которая является производным моноциклического или бициклического, насыщенного или ненасыщенного гетероциклического соединения, содержащего в кольце один или более гетероатомов, выбираемых из атома ки слорода, атома азота и атома серы, причем положение гетероатома(атомов) не ограничивается. Моноциклические гетероциклические группы включают такие производные моноциклических гетероциклических соединений, как пиррол, фуран, тиофен, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, имидазол, пиразол, имидазолидин, пиразолидин, оксазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, дигидропиридин, тетрагидропиран, пиперидин, пиридазин, пиримидин, триазин, пиразин, пиперазин, диоксан, пиран и морфолин. Бициклические гетероциклические группы включают такие производные бициклических гетероциклических соединений, как бензофуран, индолизин, бензотиофен, индол, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин и хроман.
Термин содержащая азот насыщенная гетероциклическая группа обозначает группу, которая является производным насыщенного гетероциклического соединения, в кольце которого содержится один атом азота и которое может дополнительно содержать один или более гетероатомов, выбираемых из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примерами производных таких соединений являются пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин и гомопиперазин.
Подразумевается, что выражение два заместителя в фенильной или гетероциклической группе могут быть соединены друг с другом образуя кольцо, что в целом дает конденсированную бициклическую структуру, применяемое здесь для обозначения Ζ, означает, что два заместителя в Ζ связаны вместе образуя структуру, представленную формулой
-ч.
(СНг)!
—X3 где каждый X2 и X3 независимо представляют собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ или СН2; и 1 является целым числом от 1 до 3, так что Ζ в целом представляет собой конденсированную бициклическую структуру. Например, когда Ζ является фенильной группой, конденсированная бициклическая структура имеет следующую структуру
Подразумевается, что выражение заместитель в Ζ и заместитель в О могут быть соединены друг с другом, образуя в целом конденсированную трициклическую или тетрациклическую структуру, применяемое здесь для обозначения Ζ и О, означает, что заместитель в Ζ и заместитель в О могут быть соединены друг с другом, образуя циклическую структуру, представленную формулой
--е—ζ / \ (СН2)т (СН2)П где X4 представляет собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ или СН2; и т и η каждый представляет собой 0 или является целым числом от 1 до 3, так что О и Ζ в целом образуют конденсированную трициклическую или тетрациклическую структуру. Например, когда О представляет собой пиперазинильную группу, а Ζ является фенильной группой, в целом образуется следующая структура
(СН^п, (СН2)П
Vх
В формуле (I)
В1 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксильную группу, аминогруппу, фенильную группу или алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
В2 предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, алкоксильную группу, аминогруппу или алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена атомом галогена, аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
В3 предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
В4 предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
В5 предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу, где алкильная группа может быть замещена аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
С) предпочтительно представляет собой фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу. Фенильная группа или моноциклическая гетероциклическая группа может иметь заместитель. Моноциклическая гетероциклическая группа предпочтительно является ненасыщенной и, кроме того, предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное кольцо.
О более того предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу за исключением пиримидинильной группы, связанной во 2 положении, содержащую в своем кольце, по меньшей мере, один атом азота, такую как производное пиридина, пиримидина или пиридазина.
Заместители в 0 предпочтительно включают атом галогена, цианогруппу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу и алкильную группу.
С предпочтительно представляет собой 5или 6-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую структуру, представленную формулой
----Ν X1---О где Х1 представляет собой атом азота или СН, в частности производное пиперазина или пиперидина.
Гетероциклическая группа у Ζ предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, в особенности ненасыщенную. Примерами предпочтительной гетероциклической группы являются пиридильная, пиридазильная, пиразильная, пиримидинильная и триазильная группы.
Ζ предпочтительно представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу или замещенную или незамещенную пиримидинильную группу.
При наличии заместителя Ζ предпочтительно имеет один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, алкильной группы, и алкильной группы, замещенной атомом галогена, аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
Ζ также предпочтительно представляет конденсированную бициклическую структуру, образованную путем соединения двух заместителей в фенильной или гетероциклической группе с образованием кольца, представленного формулой
-ч —X3
3 где каждый Х и X независимо представляют собой атом кислорода, атом серы, ΝΗ или СН2; а 1 является целым числом от 1 до 3, более того, Ζ предпочтительно представляет фенильную группу, имеющую два либо одинаковых, либо различающихся заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, алкильной группы, алкильной группы, замещен ной атомом галогена, аминогруппой, алкиламиногруппой, гидроксильной группой, алкоксильной группой, тиоловой группой или алкилтиогруппой.
Среди геометрических изомеров соединений, представленных формулой (I), предпочтительна транс-форма (в которой К3 и К4 находятся на противоположных сторонах двойной связи).
Соединение, представленное формулой (I), может быть получено разными способами. Типичный процесс показан ниже.
где К1, К2, К4, р, С и Ζ такие, как описано выше.
Способ заключается в том, что соединение (II) и основное соединение Н-С-Ζ вводят в реакцию Манниха для получения соединения (III), которое затем восстанавливают до соединения (IV), с последующей дегидратацией, что дает соединение I.
Каждая реакция данного способа будет объяснена подробно.
Реакция Манниха.
Соединение (II) и основное соединение НС-Ζ вводят в реакцию в растворителе в присутствии конденсирующего агента для получения соединения (III). Предпочтительно, чтобы соединение Н-С-Ζ применяли в солевой форме, такой как гидрохлоридная или гидробромидная.
Подходящие конденсирующие агенты включают параформальдегид и формальдегид.
Подходящие растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; амидные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; галогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Реакцию осуществляют обычно при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 72 ч.
Восстановление.
Восстановление соединения (III) дает соединение (IV). Восстановление можно проводить с помощью способа, обычно используемого в области техники. Например, соединение (III) обрабатывают восстанавливающим агентом или гидрогенизируют в присутствии катализатора.
Подходящие восстанавливающие агенты включают соединения борогидрида и соединения алюминий-гидрида, такие как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, алюминийгидрид лития. Удобные катализаторы включают палладий, никель Рэнея и окись платины.
Подходящий растворитель выбирают в соответствии с восстанавливающим агентом. Удобные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; амидные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; галогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Реакцию осуществляют обычно при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение периода от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
Дегидратация.
Дегидратация соединения (IV) дает соединение (I). Дегидратацию можно выполнять с помощью способа, обычно применяемого в науке. Например, соединение (IV) нагревают в присутствии кислоты.
Для дегидратации можно применять либо органические, либо неорганические кислоты. Примерами применяемых неорганических кислот являются соляная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота и кислый сернокислый калий. Примерами применяемых органических кислот являются п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и щавелевая кислота. Неорганические кислоты более предпочтительны, чем органические. Кроме того, также применима окись алюминия.
Для дегидратации может быть применен растворитель. Подходящие растворители включают амидные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; галогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Реакцию осуществляют обычно при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение периода от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
Способ А, описанный выше, дает соединение (I), в котором К3 представляет собой атом водорода, а часть, соответствующая алкенильной группе, находится в транс-положении. Соединение (I), в котором К3 представляет собой алкильную группу и/или в котором часть, соответствующая алкенильной группе, находится в цис-положении, может быть синтезировано в соответствии со способом В, представленным ниже.
Способ В.
(Па) Α·γ^Θ-Ζ (I)
В4 (V) где А представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода; и К1, К2, К3, К4, К5, р, О и Ζ такие, как описано выше.
В этом способе соединение (I) может быть получено путем введения соединения (11а) и соединения (V) в реакцию Виттига. Более конкретно, соединение (V) и третичный фосфин соединения взаимодействуют в растворителе. Полученную соль фосфония обрабатывают основанием в растворителе и туда добавляют соединение (11а) для получения соединения (I).
Подходящие третичные фосфиновые соединения включают трифенилфосфин и три-нбутилфосфин.
Подходящие основания включают литийн-бутил, литийфенил, гидрид натрия, третбутилат калия, этилат натрия и 1,8диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒϋ).
Удобные растворители включают эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; амидные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; галогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; и их смеси.
Реакцию осуществляют обычно при температуре от 30 до 150°С, предпочтительно от 50 до 1 00°С, в течение периода от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
Исходные соединения (II) и (11а), основное соединение Н-О-Ζ и соединение (V) являются известными соединениями и могут быть легко синтезированы известным способом.
Соединение (I) настоящего изобретения может быть получено также с помощью следующего способа С (восстановительное аминирование или замещение через введение аллильной группы).
где М представляет собой металл (например, щелочной металл, щелочно-земельный металл, олово, цинк, никель и т.п.); и К1, К2, К3, К5, О, С и Ζ такие, как описанию выше.
Соединение (11а) взаимодействует с подходящим металлаллильным соединением или к соединению (11а) добавляют аллилсилан в присутствии кислоты Льюиса, что дает соединение (VI). Гидроксильную группу соединения (VI) защищают для получения соединения (VII), которое окисляют, превращая в соединение (VIII). Соединение (VIII) и основное соединение, такое как замещенный пиперазин, вводят в реакцию восстановительного аминирования для получения соединения (X). Если это необходимо, из соединения (X) удаляют защитную группу. Соединение (X) дегидратируют для получения соединения (I), в котором К4 представляет собой атом водорода. Соединение (X) может быть получено также путем восстановления соединения (VIII) или взаимодействия соединения (VIII) с металлалкильным соединением для получения соединения (IX), превращения гидроксильной группы в удаляемую группу с последующей реакцией замещения основным соединением, таким как замещенный пиперазин.
Каждая реакция, используемая в способе С, будет описана подробно.
Реакция присоединения.
Соединение (11а) взаимодействует с соответствующим металлаллильным соединением или к соединению (11а) добавляют аллилсилан в присутствии кислоты Льюиса (например, четыреххлористого титана) для образования соединения (VI).
Применяемое металлаллильное соединение включает литийаллильное, галоидное магнийаллильное и оловоаллильное соединение. Применяемое соединение аллилсилана включает аллилтриалкилсилан и аллилтриарилсилан. Подходящие кислоты Льюиса включают четыреххлористый титан.
Растворители, которые можно применять в реакции присоединения, включают эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан, пентан, бензол, толуол и ксилол; и их смеси. При применении соединения оловоаллила используют также воду или содержащий воду эфирный растворитель.
Реакцию присоединения осуществляют обычно при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно от -78 до 70°С, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Защита гидроксильной группы.
Гидроксильную группу соединения (VI) можно защитить с помощью защитной группы, обычно используемой в технике. Примеры такой защитной группы включают группы замещенного метилового эфира, такие как группа метоксиметилового эфира, группа метилтиоме тилового эфира и группа бензилоксиметилового эфира; группы замещенного этилового эфира, такие как группа 1-метоксиэтилового эфира и группа 2,2,2-трихлороэтилового эфира; группа бензилового эфира, группы замещенного бензилового эфира, такие как группа пметоксибензилового эфира; группы силилового эфира, такие как триэтилсилильная группа и трет-бутилдиметилсилильная группа; сложноэфирные группы, такие как ацетильная группа; и карбонатные группы, такие как метоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа.
Окисление.
Соединение (VIII) может быть получено из соединения (VII) способом, обычно применяемым в области техники. Например, соединение (VII) вводят в стехиометрическую реакцию окисления с окисляющим агентом (например, четырехокисью осмия) или в каталитическую реакцию окисления с соокисляющим агентом для первоначального получения диольного соединения, которое затем вводят в обычную реакцию окисления, такую как реакция расщепления с йодной кислотой, что дает соединение (VIII). В противоположном варианте соединение (VIII) может быть получено путем обычного расщепления соединения (VII) под действием озона, сопровождающегося обработкой для восстановления в растворителе.
Окисляющие агенты, применяемые для образования диольного соединения, включают перманганат калия и четырехокись осмия. Соокисляющие агенты, применяемые для той же цели, включают перекись водорода, водный раствор перекиси водорода, хлорную кислоту, соли хлорной кислоты (например, перхлорат натрия), Ы-метилморфолин-Ы-оксид и гексацианоферрат калия (III).
Подходящие растворители для использования при образовании диольного соединения включают спирты, такие как метанол, этанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; содержащие хлор растворители, такие как дихлорметан и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан, пентан и бензол; воду и их смеси.
Реакцию образования диольного соединения проводят обычно при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Реакцию расщепления диола с помощью йодной кислоты проводят в растворителе с применением в качестве окисляющего агента йодной кислоты, соли йодной кислоты и т. п. Подходящие растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; содержащие хлор растворители, такие как дихлорметан и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан, пентан и бензол; воду и их смеси.
Реакцию проводят обычно при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Растворители, которые могут применяться при расщеплении озоном, включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; содержащие хлор растворители, такие как дихлорметан и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан и пентан; и их смеси.
Реакция расщепления озоном эффективна обычно при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Восстановительное аминирование.
Реакцию получения соединения (X) из соединения (VIII) проводят общепринятым способом. Например, соединение (VIII) вводят в реакцию с основным соединением, таким как замещенный пиперазин, и продукт обрабатывают восстанавливающим агентом для получения соединения (X).
Применяемые восстанавливающие агенты включают сложные гидриды, такие как алюминий-гидрид лития, борогидрид натрия и цианоборогидрид натрия, а также диборан. Гидрогенизацию выполняют в присутствии катализатора, такого как никель Рэнея или палладий на угле.
Применяемые растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан, пентан, бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Реакцию восстановительного аминирования проводят обычно при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно от -10°С до комнатной температуры, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Восстановление.
Соединение (IX), в котором В5 представляет собой атом водорода, может быть получено с помощью восстановления карбонильной группы соединения (VIII). Восстановление можно проводить общепринятым способом, например, путем обработки восстанавливающим агентом или гидрогенизации в присутствии катализатора. Применяемые восстанавливающие агенты включают соединения борогидрида и соединения алюминий-гидрида, такие как борогидрид натрия и алюминий-гидрид лития. Применяемые катализаторы включают палладий, никель Рэнея и окись платины.
Реакцию проводят в растворителе, который выбирают в соответствии с типом восстанавливающего агента. Применяемые растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; амидные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; содержащие хлор растворители, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; углеводороды, такие как гексан, пентан, бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Температура реакции обычно находится в интервале от -78 до 1 00°С, предпочтительно от 78°С до комнатной температуры. Время реакции обычно колеблется от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Присоединение алкильной группы.
Если В5 не является атомом водорода, соответствующее соединение (IX) может быть получено путем взаимодействия соединения (VIII) с металлалкильным соединением.
Реакция присоединения алкильной группы может быть проведена обычно применяемым способом. Например, соединение (VIII) обрабатывают литийалкилом или галоидным магнийалкилом.
Подходящие металлалкильные соединения включают литийалкилы, такие как литийметил и литийэтил, и галоидные магнийалкилы, такие как йодистый магнийметил, бромистый магнийэтил.
Реакция может быть проведена в присутствии растворителя, такого как эфирный растворитель, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; углеводородный растворитель, такой как, например, гексан, пентан, бензол, толуол или ксилол или их смеси.
Реакцию проводят обычно при температуре от -78 до 100°С, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры, в течение периода от 5 мин до 120 ч, предпочтительно от 30 мин до 48 ч.
Замещение аминогруппой.
Гидроксильную группу соединения (IX) первоначально заменяют на удаляемую группу, такую как атом галогена или группа сложного эфира сульфокислоты, и затем полученное производное соединения (IX) взаимодействует с основным соединением, таким как замещенный пиперазин, для получения соединения (X).
Превращение гидроксильной группы в удаляемую группу, такую как атом галогена или группа эфира сульфокислоты, может быть выполнено обычным способом. Например, галогенирование достигается путем обработки тригалоидным фосфором или пентагалоидным фосфором и т.п., в растворителе, например, в дихлорметане или хлороформе; или с помощью обработки реактивом Вильсмейера, таким как хлористый или бромистый Ν,Ν-диметилхлороформиний в растворителе, таком как Ν,Ν диметилформамид или диоксан. Введение сульфонильной группы может быть проведено, например, путем обработки хлористым метансульфонилом или хлористым п-толуолсульфонилом и т.п. в растворителе в присутствии соответствующего основания.
Реакцию замещения между полученным производным соединения (IX) и основным соединением (например, замещенным пиперазином) можно проводить общепринятым способом. Например, смесь производного соединения (IX) и основного соединения (например, замещенного пиперазина) нагревают в растворителе (например, в ацетонитриле) в присутствии основания (например, карбоната калия), что дает соединение (X).
Удаление защитной группы.
Защитная гидроксильная группа соединения (X) может быть удалена в условиях, известных для удаления защитной группы.
Дегидратация.
Дегидратация соединения (XI) дает соединение (I). Дегидратация может быть проведена известным способом, например, с помощью нагревания в присутствии кислоты.
Можно применять либо органические, либо неорганические кислоты. Примерами применяемых неорганических кислот являются соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота и кислый сернокислый калий. Примерами применяемых органических кислот являются п-толуолсульфокислота, метансульфокислота и щавелевая кислота. Неорганические кислоты более предпочтительны, чем органические. Кроме того, также применима окись алюминия.
Для дегидратации может быть применен растворитель. Подходящие растворители включают амидные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид, ацетамид и диметилацетамид; галогенизированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан и четыреххлористый углерод; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; и их смеси.
Реакцию проводят обычно при температуре от -20 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение периода от 5 мин до 72 ч, предпочтительно от 10 мин до 24 ч.
Соединение (I), в котором часть алкенильной группы находится в транс-положении, может быть синтезировано в соответствии со способом Ό, показанным ниже.
Способ Ό.
где К1, К2, К3, К4, К5, р, Ζ и Ζ такие, как описано выше; К6 представляет собой атом водорода, карбоксильную группу и алкоксикарбонильную группу, атом хлора, атом брома или атом йода; а К7 представляет собой алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу или цианогруп пу.
Способ заключается в том, что соединение (Па) и соединение (XIII) конденсируют с получением соединения (XII). Осуществляют взаимодействие соединения (XII) и основного соединения Н-С-Ζ (восстановительное аминирование), что дает соединение (I). Соединение (XII), в котором К5 является атомом водорода, также можно получить путем конденсации соединения (11а) и соединения (XIV), что дает соединение (XV), и восстановления соединения (XV).
Каждая реакция, вовлеченная в способ Ό, будет подробно описана ниже.
Конденсация.
Реакцию конденсации соединения (11а) с превращением в соединение (XII) или в соединение (XV) можно выполнять с помощью конденсации, обычно применяемой в данной области. Например, соединение (11а) и соединение (XIII) или (XIV) подвергают конденсации Альдола; или соединение (11а) и соль фосфония, синтезированную из соединения (XIII) или (XIV), вводят в реакцию Виттига; или соединение (11а) и алкилфосфористый диэфир, синтезированный из соединения (XIII) или (XIV), вводят в реакцию Виттига-Хорнера. Соли фосфония, синтезированные из соединения (XIII) или (XIV), включают соль трифенилфосфония и соль три-н-бутилфосфония. Алкилфосфористые диэфиры, синтезированные из соединения (XIII) или (XIV), включают диметилалкилфосфиты, диэтилалкилфосфиты и дифенилалкилфосфиты.
Восстановление.
Соединение (XII), в котором К5 представляет собой атом водорода, может быть получено путем обработки соединения (XV) в растворителе в присутствии восстанавливающего агента. После проведения восстановления, что дает соответствующий спирт, полученный спирт окисляют для получения соединения (XII).
Подходящие восстанавливающие агенты включают агенты, обычно применяемые для 1,2восстановления α,β-ненасыщенного карбониль ного соединения, такие как гидрид диизобутилалюминия или алюминий-гидрид лития.
Восстановительное аминирование.
Восстановительное аминирование может быть проведено тем же способом, что и описанный выше.
Если это желательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть превращены в их физиологически приемлемые соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота и метансульфокислота. Более того, соединения или соли настоящего изобретения могут существовать в форме гидрата.
Противоопухолевое действие соединений в соответствии с настоящим изобретением будет продемонстрировано с помощью следующего примера их тестирования.
Пример тестирования 1.
Опухолевые клетки РС-12 и РС-6, которые серийно культивировали в среде ΗΡΜΣ 1640, содержащей 10% сыворотку плодов телят, 2 мМ Ь-глутамина и 100 мкг/мл сульфата канамицина, инокулировали в 96-луночные микропланшеты (1,0 х 103 клеток-РС-12/150 мкл/лунка; 5,0 х 103 клеток-РС-6/150 мкл/лунка). После инкубации в течение 24 ч в каждую лунку добавляли 50 мкл препарата, содержащего каждое из соединений примеров с 5 по 8 и примера 13 (описано здесь ниже) в различной концентрации, с последующим культивированием в течение 3 дней. Добавляли 5 мг/мл раствора бромистого 3-(4,5диметилтиазол-2 -ил) -2,5-дифенил-2Н-тетразо лия (МТТ) в количестве 20 мкл на лунку. Через 4 ч культуральный бульон удаляли, к остатку добавляли 150 мкг/лунка диметилсульфоксида и измеряли поглощение при 540 нм. Концентрация соединения, при которой наблюдали 50% торможение роста клеток по сравнению с контрольной группой (СЩ; нг/мл), показана ниже в табл. 1 в виде противоопухолевого эффекта.
Таблица 1
Соединение РС-6 (нг/мл) РС-12 (нг/мл)
Пример 5 10,6 91,3
Пример 6 8,79 34,7
Пример 7 38,2 237
Пример 8 37,3 210
Пример 13 4,93 38,3
Как следует из табл. 1, соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют противоопухолевую активность и применимы в качестве противоопухолевого агента при лечении различных опухолей.
Противоопухолевый агент в соответствии с настоящим изобретением можно вводить различными способами, такими как внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение или пероральное введение. Пред почтительно внутривенное введение инъецируемых водных препаратов и пероральное введение. Водные препараты могут быть получены путем превращения соединения изобретения в кислую аддитивную соль с фармакологически приемлемой кислотой. При пероральном введении соединение может быть использовано либо в свободной форме, либо в форме соли.
Соединения настоящего изобретения и их соли могут включаться в различные фармацевтические композиции обычным применяемым в науке способом. Подходящие лекарственные формы могут быть выбраны в соответствии со способом введения. Типичные лекарственные формы для перорального введения включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии.
Вводимые растворы могут содержать стабилизаторы, консерванты и растворяющие вспомогательные средства. Раствор, который может содержать эти адъюванты, может быть помещен в контейнер и может быть выполнен в виде твердого препарата путем, например, лиофилизации, этот препарат может растворяться при употреблении. Единица вводимой дозы может быть помещена в ампулу, или множество доз может быть помещено в контейнер.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии, эмульсии и т. п. При составлении фармацевтической композиции с этими жидкими препаратами в качестве добавок могут быть использованы суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты и тому подобное.
Доза противоопухолевого агента, содержащего в качестве активного ингредиента соединение настоящего изобретения, составляет от 10 мг до 3 г, предпочтительно от 50 мг до 2 г, в виде одной дозы/день для взрослого. Введение предпочтительно повторять через соответствующие интервалы времени.
Лучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано подробнее на основе примеров, но должно быть понятно, что настоящее изобретение ими не ограничено.
Далее в примерах использованы следующие сокращения:
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс; 8 синглет; т - мультиплет; 6 - дублет; ΐ - триплет; 66 - двойной дублет; 6ΐ - двойной триплет; 6т двойной мультиплет; Ьг - широкий.
Пример 1. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил)-1 -пиперазинил] -1 -[5 -метил-1 -(2пиридил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(2пиридил)-4-пиразолил] -1 -пропанона:
2,26 г 4-ацетил-1-(2-пиридил)-5-метилпиразола растворяли в 150 мл абсолютного этанола и к раствору добавляли 2,94 г гидрохлорида 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазина и 0,9 г пара формальдегида и затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. К реакционной смеси затем добавляли 0,40 г параформальдегида и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 24 ч. Около половины этанола удаляли упариванием и осадок собирали фильтрацией. Преципитат растворяли в хлороформе, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола для получения 2,90 г соединения, поименованного в заголовке.
Точка плавления: 210-213°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,84 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 4Н), 3,45-3,6 (т, 4Н), 3,6-3,7 (т, 2Н), 3,954,05 (т, 2Н), 6,94 (8, 1Н), 7,07 (8, 2Н), 7,51 (άά, 1Н, 1=7,3, 4,9 Гц), 7,84 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,08 (άά, 1Н, 1=7,8, 7,3 Гц), 8,40 (8, 1Н), 8,58 (ά, 1Н, 1=4,9 Гц).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил)-1 -пиперазинил] -1-[5-метил-1 -(2пиридил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
1,44 г соединения, полученного в (1), как описано выше, растворяли в растворителе, состоящем из смеси 70 мл абсолютного этанола и 70 мл безводного тетрагидрофурана, и раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли 500 мг борогидрида натрия и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. К смеси затем добавляли 50 мг борогидрида натрия и затем перемешивали в течение 1 ч. Для нейтрализации добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле, и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли хлороформ, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 50 мл безводного диоксана, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 830 мг моногидрата птолуолсульфокислоты и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляли хлороформ, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола для получения 1,31 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 214-218°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,65 (8, ЗН), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,45-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,05 (т, 4Н), 6,18 (άΐ, 1Н, 1=15,6, 7,3 Гц), 6,81 (ά, 1Н, 1=15,6 Гц), 6,97 (8, 1Н), 7,06 (8, 2Н), 7,40 (άά, 1Н, 1=7,3, 4,9 Гц), 7,83 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,00 (άά, 1Н, 1=8,3, 7,3 Гц), 8,06 (8, 1Н), 8,50 (ά, 1Н, 1=4,9 Гц).
Пример 2. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2пиридил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили гидрохлорид 3-[4-(3хлорофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2пиридил)-4-пиразолил]пропанона (1,29 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1-(2), для получения 889 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 199-204°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае) δ: 2,66 (8, ЗН), 3,1-3,2 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 4Н), 6,19 (άΐ, 1Н, 1=15,6, 7,3 Гц), 6,82 (ά, 1Н, 1=15,6 Гц), 6,87 (άά, 1Н, 1=8, 1,5 Гц), 6,97 (άά, 1Н, 1=8, 2,0 Гц), 7,05 (8, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7,39 (άά, 1Н, 1=4,9, 2,0 Гц), 7,83 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,00 (ΐ, 1Н, 1=8,3 Гц), 8,04 (8, 1Н) , 8,50 (ά, 1Н, 1=4,9 Гц).
Пример 3. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(4пиридил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(4пиридил)-4-пиразолил] -1 -пропанона.
4-Ацетил-5-метил-1-(4-пиридил)пиразол (0,61 г), гидрохлорид 1-(3,5-дихлорофенил) пиперазина (0,80 г) и параформальдегид (0,42 г) вводили в реакцию тем же способом, что и в примере 1 -(1 ). Реакционную смесь охлаждали, выпавшие кристаллы собирали фильтрацией, растворяли в хлороформе и последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола для получения 149 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 202-206°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае) δ: 2,70 (8, ЗН), 3,1-3,25 (т, 4Н), 3,45-3,65 (т, 6Н), 4,0-4,1 (т, 2Н), 6,97 (8, 1Н), 7,08 (8, 2Н), 7,74 (δ, 2Н, 1=6 Гц), 8,47 (8, 1Н), 8,80 (δ, 2Н, 1=6 Гц).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил) -1 -пиперазинил] -1 - [5-метил-1 -(4пиридил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
144 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, растворяли в растворителе, состоящем из смеси 7 мл абсолютного этанола и 7 мл безводного тетрагидрофурана, и раствор охлаждали до 0°С. К раствору добавляли 50 мг борогидрида натрия и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. К смеси затем добавляли 5 мг борогидрида натрия и затем перемешивали в течение 1 ч. Для нейтрализации добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле, и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли хлороформ, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 7 мл безводного диоксана, 7 мл безводного тетрагидрофурана и 110 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты и затем нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч добавляли 30 мл безводного диоксана и 110 мг моногидрата птолуолсульфокислоты и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 3 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляли хлороформ, и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола для получения 69 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 201-205°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,53 (8, 3Н), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,4-3,5 (т, 2Н), 3,9-4,05 (т, 4Н),
6,20 (δΐ, 1Н, 1=16, 8 Гц), 6,81 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 6,96 (8, 1Н), 7,05 (8, 2Н), 7,77 (δ, 2Н, 1=6 Гц), 8,14 (8, 1Н), 8,76 (δ, 2Н, 1=6 Гц).
Пример 4. Синтез дигидрохлорида 3-[4-(3хлорфенил)-1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(4пиридил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение дигидрохлорида 3-[4-(3хлорфенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(4пиридил) -4-пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили 4-ацетил-5-метил-1-(4пиридил)пиразол (0,53 г), гидрохлорид 1-(3хлорфенил)пиперазина (0,60 г) и параформальдегид (0,42 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 3-(1), для получения 0,40 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 196-199°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,73 (8, 3Н), 3,1-3,25 (т, 4Н), 3,5-4,0 (т, 8Н), 6,88 (δδ, 1Н, 1=8, 2 Гц), 6,99 (δδ, 1Н, 1=8, 2 Гц), 7,08 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7,88 (δ, 2Н, 1=6 Гц), 8,52 (8, 1Н), 8,87 (δ, 2Н, 1=6 Гц).
2) Получение дигидрохлорида 3-[4-(3хлорфенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(4пиридил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (335 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере
3-(2), для получения 236 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 195-200°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,60 (8, 3Н), 3,0-3,1 (т, 4Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,8-4,0 (т, 4Н), 6,27 (δΐ, 1Н, 1=16, 8 Гц), 6,84 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (δ, 1Н, 1=8 Гц), 6,97 (δ, 1Н, 1=8 Гц), 7,06 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 8,01 (δ, 1Н, 1=6 Гц), 8,23 (8, 1Н),
8,86 (δ, 2Н, 1=6 Гц).
Пример 5. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3хлор-5 -фторфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3хлоро -2 -пиридил)-5-метил-4 -пиразолил] -1 транс-пропена.
1) Получение 3-хлоро-2-гидразинопиридина.
К 30 мл раствора, содержащего 7,0 г 2,3дихлоропиридина в н-бутаноле, добавляли 7,1 г моногидрата гидразина и 6,54 г безводного углекислого калия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17,5 ч. После охлаждения преципитат собирали фильтрацией для получения 6,07 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,98 (Ьг 8, 2Н), 6,22 (Ьг 8, 1Н), 6,65 (δδ, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,47 (δδ, 1Н, 1=7,
1,5 Гц), 8,10 (δδ, 1Н, 1=5, 1,5 Гц).
2) Получение 4-ацетил-1-(3-хлор-2-пиридил)-5-метилпиразола.
К раствору 6,58 г этоксиметиленацетилацетона в этаноле добавляли 6,05 г соединения, полученного в (1), как описано выше, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь постепенно нагревали до приблизительно 70°С, продолжая перемешивать до растворения нерастворившегося материала. После растворения реакционную смесь нагревали при приблизительно 60°С в течение 1 ч, продолжая перемешивать, и затем концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе, промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентри ровали и перекристаллизовывали из растворителя, состоящего из смеси гексана-этилового эфира, для получения 6,46 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,50 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 7,47 (аа, 1Н, 1=8, 5 Гц), 7,97 (аа, 1Н, 1=8,
1,5 Гц), 8,08 (8, 1Н), 8,56 (аа, 1Н, 1=5, 1,5 Гц).
3) Получение 1-(3-хлоро-5-фторфенил) пиперазина.
К раствору 15,0 г 1-бромо-3-хлоро-5фторобензола в толуоле добавляли 24,6 г ангидрида пиперазина, 1,69 г дихлоробис(три-отолилфосфин)палладия и 9,64 г трет-бутилата натрия и смесь нагревали при 100°С в течение 38 ч в струе азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит. Растворитель удаляли упариванием. К осадку добавляли воду и затем экстрагировали растворителем, состоящим из смеси хлороформметанол (9:1 по объему). Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформметанол (93:7 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 5,72 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,8-3,2 (т, 4Н), 3,0-3,3 (т, 4Н), 6,46 (а1, 1Н, 1=12,2 Гц), 6,53 (а1, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,64 (Ьг 8, 1Н).
4) Получение гидрохлорида 3-[4-(3-хлор-5фторфенил)-1 -пиперазинил] -1-[1-(3 -хлоро -2пиридил) -5 -метил-4-пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (390 мг), полученное в (2), как описано выше, гидрохлорид соединения (414 мг), полученного в (3), как описано выше, и параформальдегид (1,5 г) тем же способом, что и в примере 3-(1). Преципитат собирали фильтрацией для получения 210 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 182-190°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,41 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 4Н), 3,4-3,6 (т, 4Н), 3,5-3,7 (т, 2Н), 3,9-4,1 (т, 2Н), 6,76 (ат, 1Н, 1=8 Гц), 6,88 (ат, 1Н, 1=12 Гц), 6,93 (Ьг 8, 1Н), 7,74 (аа, 1Н, 1=8, 4,5 Гц), 8,32 (аа, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,39 (8, 1Н), 8,64 (аа, 1Н, 1=4,5, 2 Гц), 10,59 (Ьг 8, 1Н).
5) Получение гидрохлорида 3-[4-(3-хлоро5-фторфенил)-1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлоро-2пиридил) -5 -метил-4 -пиразолил] -1 -транс -пропе на.
К 200 мг соединения, полученного в (4), как описано выше, добавляли 10 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана, и туда небольшими порциями в течение 1 ч при перемешивании и охлаждении на льду добавляли 109 мг борогидрида натрия. Реакционную смесь нейтрализовыва ли добавлением 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли хлороформ, смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Остаток превращали в гидрохлорид добавлением 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и туда добавляли 10 мл тетрагидрофурана, 10 мл диоксана и 118 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и затем концентрировали. К остатку добавляли хлороформ, смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением для элюирования смеси хлороформ-метанол (99:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К концентрату добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Перекристаллизация из этанола дала 78 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 198-209°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,22 (8, 3Н), 3,053,40 (т, 4Н), 3,45-3,65 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,15 (аа, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,70-6,85 (т, 2Н),
6,86 (ат, 1Н, 1=13 Гц), 6,91 (Ьг 8, 1Н), 7,67 (аа, 1=8, 5 Гц), 8,00 (8, 1Н), 8,27 (ат, 1Н, 1=8 Гц), 8,60 (ат, 1Н, 1=5 Гц), 10,64 (Ьг 8, 1Н).
Пример 6. Синтез гидрохлорида 1-[1-(3хлор-2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4(3,5-дифторфенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
1) Получение 1-[1-(3-хлор-2-пиридил)-5метил-4-пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторфенил) -1 пиперазинил]-1-пропанона.
0,72 г 4-ацетил-1-(3-хлоро-2-пиридил)-5метилпиразола растворяли в 40 мл абсолютного этанола и туда добавляли 1,38 г 1-(3,5дифторофенил)пиперазина, 7 мл 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и 0,917 г параформальдегида и затем нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. К реакционной смеси затем добавляли 0,917 г параформальдегида и затем нагревали с обратным холодильником в течение 50 ч. Реакционной смеси давали стоять при комнатной температуре в течение 21 ч, туда добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь трижды экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (50:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 0,72 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,51 (8, 3Н), 2,66 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,08 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц),
3,21 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 6,25 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,37 (йт, 2Н, 1=9 Гц), 7,48 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 7,97 (άά, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,12 (8, 1Н), 8,56 (άά, 1Н, 1=5, 2 Гц).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(3-хлоро2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дифторофенил) -1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
Из 720 мг соединения, полученного в (1), как описано выше, было получено 280 мг указанного в заголовке соединения, тем же способом, что и в примере 5-(5).
Точка плавления: 209-215°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,22 (8, 3Н), 3,0-3,3 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,16 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,57 (Ьг ΐ, 1Н, 1=9 Гц), 6,73 (Ьг ά, 2Н, 1=9 Гц), 6,78 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,67 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,00 (8, 1Н), 8,27 (άά, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,60 (άά, 1Н, 1=5, 2 Гц), 10,82 (Ьг 8, 1Н).
Пример 7. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлор-2пиридил-5 -метил-4 -пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлоро-2 пиридил)-5 -метил-4 -пиразолил] -1 -пропанона.
4-Ацетил-1 -(3 -хлоро -2 -пиридил)-5 -метилпиразол (0,70 г), гидрохлорид 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазина (0,735 г) и параформальдегид (1,80 г) вводили в реакцию, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4) для получения 0,79 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 209-215°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,41 (8, 3Н), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 3,55-3,70 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 6,96 (8, 1Н), 7,07 (8, 2Н), 7,74 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,33 (άά, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,39 (8, 1Н),
8,65 (άά, 1Н, 1=5, 2 Гц), 10,29 (Ьг 8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлор-2пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
Соединение (700 мг), полученное в (1), как описано выше, вводили в реакцию и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5) для получения 507 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 217-220°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,22 (8, 3Н), 3,0-3,25 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,85-4,1 (т, 4Н), 6,14 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,78 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 6,96 (8, 1Н), 7,05 (8, 2Н), 7,67 (άά, 1Н, 1=8,5 Гц), 8,01 (8, 1Н), 8,27 (άά, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,60 (άά, 1Н, 1=5, 2 Гц), 10,41 (Ьг 8, 1Н).
Пример 8. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3хлорфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлор-2пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-1-пропена.
1) Получение 3-[4-(3-хлорфенил)-1пиперазинил]-1-[1-(3-хлор-2-пиридил)-5-метил-
4-пиразолил]-1-пропанона.
4-Ацетил-1-(3-хлор-2-пиридил)-5-метилпиразол (648 мг), гидрохлорид 1-(3хлорфенил)пиразола (641 мг) и параформальдегид (1,65 г) вводили в реакцию и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5(4) для получения 439 мг указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,41 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 4Н), 3,4-3,7 (т, 6Н), 3,8-4,0 (т, 2Н), 6,87 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 6,99 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7,08 (8, 1Н),
7.27 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7,75 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,33 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 8,40 (8, 1Н), 8,65 (ά, 1Н, 1=5 Гц).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3хлорфенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-хлор-2пиридил) -5 -метил-4-пиразолил]-1 -пропена.
Соединение (250 мг), полученное в (1), как описано выше, вводили в реакцию и обрабатывали тем же способом, что и в примере 1 -(2) для получения 70 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 95-108°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,50 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 4Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,8-4,0 (т, 2Н), 6,16 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,78 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 6,97 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 7,05 (8, 1Н), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7,67 (άά, 1Н, 1=5, 8 Гц), 8,01 (8, 1Н),
8.28 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 8, 60 (ά, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 9. Синтез гидрохлорида 1-[1-(3хлоро-2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3циано -5-фторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транс пропена.
1) Получение 3-фтор-5-нитробензонитрила.
Цианид меди (5,03 г) сушили в течение ночи и смешивали с 15,0 г 1-фторо-3-иодо-5нитробензолом и 120 мл диметилформамида. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в смесь воды и льда, содержащую приблизительно 4Ν соляную кислоту, и затем тщательно перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этиловый эфир и затем тщательно перемешивали в течение 1,5 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией с помощью целита, и фильтрат экстрагировали повторно этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением для элюирования смеси гексан-этилацетат (50:3 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 8,00 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СБС13) δ: 7,73 (άά, 1Н, 1=7, 1,5 Гц), 8,21 (άΐ, 1=8, 2 Гц), 8,36 (т, 1Н).
2) Получение 3-амино-5-фторобензонитрила.
К 14,1 г соединения, полученного в (1), добавляли 850 мл этанола и 5,0 г 10% палладия на угле для проведения каталитической гидрогенизации. После завершения реакции восстановления растворитель удаляли упариванием, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением для элюирования растворителя, состоящего из смеси гексанэтилацетат (4:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 8,49 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 4,01 (Ьг 8, 2Н), 6,56 (й!, 1Н, 1=10, 2 Гц), 6,65-6,75 (т, 2Н).
3) Получение гидрохлорида 1-(3-циано-5фторофенил)пиперазина.
К смеси 8,49 г соединения, полученного в (2), как описано выше, и 11,13 г бис(2хлороэтил)амина добавляли 120 мл н-бутанола и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 63 ч. К реакционной смеси добавляли 8,62 г безводного карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 25 ч. После охлаждения нерастворимый материал (преципитат) собирали фильтрацией и растворяли в воде. Туда добавляли 10% водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом. Растворитель упаривали и к остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. К остатку добавляли небольшие количества этанола и этилового эфира, и нерастворимый материал собирали фильтрацией для получения 3,4 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, свободная форма) δ: 3,02 (т, 4Н), 3,19 (т, 4Н), 6,75 (й, 1Н, ,12 Гц), 6,77 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н).
4) Получение гидрохлорида 1-[1-(3-хлоро2-пиридил) -5 -метил-4 -пиразолил] -3-[4-(3-циано -
5-фторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3циано-5-фторофенил)пиперазина (660 мг), 4ацетил-1-(3-хлоро-2-пиридил)-5-метилпиразол (760 мг) и параформальдегид (2,88 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4) для получения 486 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 173-185°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-йе) δ: 2,41 (8, 3Н), 3,22 (т, 4Н), 3,53 (т, 4Н), 3,65 (т, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 7,16 (йт, 1Н, ,1 7 Гц), 7,26 (йт, 1Н, 1=12 Гц), 7,36 (т, 1Н), 7,74 (йй, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,33 (йй, 1Н, 1=8,
1,5 Гц), 8,39 (8, 1Н), 8,65 (йй, 1Н, 1=5, 1,5 Гц), 10,57 (Ьг 8, 1Н).
5) Получение гидрохлорида 1-[1-(3-хлоро2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3-циано
5-фторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
Соединение (480 мг), полученное в (4), как описано выше, вводили в реакцию и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5) для получения 285 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 180-192°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,22 (8, ЗН), 3,003,35 (т, 4Н), 3,45-3,65 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,15 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,78 (йт, 1Н, 1=16 Гц), 7,16 (йт, 1Н, ,18 Гц), 7,24 (йт, 1Н, 1=12 Гц), 7,33 (Ьг 8, 1Н), 7,67 (йй, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,00 (8, 1Н), 8,27 (йй, 1Н, 1=8, 1,5 Гц), 8,60 (йй, 1Н, 1=5, 1,5 Гц), 10,71 (Ьг 8, 1Н).
Пример 10. Синтез гидрохлорида 1-[1-(5хлоро-2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3 -(4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
1) Получение 4-ацетил-1-(5-хлоро-2- пиридил)-5-метилпиразола.
Проводили ту же реакцию, что и в примере 5-(2), за исключением того, что 3-хлоро-2гидразинопиридин заменяли 573 мг 5-хлоро-2гидразинопиридином. Продукт реакции обрабатывали тем же способом для получения 600 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 130-132°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,47 (8, 3Н), 2,79 (8, 3Н), 7,87 (й, 1Н, ,19 Гц), 8,18 (йй, 1Н, 1=9, 1,5 Гц), 8,32 (8, 1Н), 8, 63 (й, 1Н, 1=1,5 Гц).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(5-хлоро2-пиридил)-5 -метил-4 -пиразолил] -3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (710 мг), соединение (714 мг), полученное в (1), как описано выше, и параформальдегид (3,6 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4) для получения 349 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 179-190°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,84 (8, 3Н), 3,19 (т, 4Н), 3,51 (т, 4Н), 3,64 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,55 (!т, 1Н, ,19 Гц), 6,74 (й, 2Н, ,19 Гц), 7,89 (й, 1Н, ,19 Гц), 8,19 (йй, 1Н, 1=9,3 Гц), 8,42 (8, 1Н), 8,63 (й, 1Н, ,1 3 Гц), 10, 61 (Ьг 8, 1Н).
3) Получение гидрохлорида 1-[1-(5-хлоро2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (340 мг), полученное в (2), тем же способом, что и в примере 5-(5) и реакционную смесь обрабатывали тем же способом для получения 260 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 191-200°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,64 (8, ЗН), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,45-3,60 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,19 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (!т, 1Н, ,19 Гц), 6,72 (йт, 2Н, ,19 Гц), 6,80 (й, 1Н, 1=16 Гц),
7,87 (а, 1Н, 1=9 Гц), 8,07 (8, 1Н), 8,11 (άά, 1Н, 1=9, 3 Гц), 8,55 (ά, 1Н, 1=3 Гц), 10,65 (Ьг 8, 1Н).
Пример 11. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(5-хлоро-2пиридил) -5 -метил-4 -пиразолил]-1 -транс пропена.
1) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(5-хлоро -2пиридил) -5 -метил-4-пиразолил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили 4-ацетил-1-(5-хлоро-2пиридил)-5-метилпиразол (430 мг), гидрохлорид 1-(3,5-дихлорофенил)пиперазина (804 мг) и параформальдегид (400 мг) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4) для получения 567 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 200-220°С (разложение).
’Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,83 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 4Н), 3,5-3,9 (т, 8Н), 3,9-4,1 (т, 2Н), 6,96 (8, 1Н), 7,08 (8, 2Н), 7,89 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 8,20 (άά, 1Н, 1=9, 2 Гц), 8,43 (8, 1Н), 8,65 (ά, 1Н, 1=2 Гц).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(5-хлоро -2 пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-1 -транс пропена.
В реакцию вводили соединение (540 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 451 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 225-235°С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,63 (8, 3Н), 3,0-3,3 (т, 4Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,1 (т, 4Н), 6,1-6,3 (т, 1Н), 6,80 (ά, 1Н, 1=15 Гц), 6,97 (8, 1Н), 7,06 (8, 2Н), 7,87 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 8,09 (8, 1Н), 8,12 (άά, 1Н, 1=9, 1,5 Гц), 8,57 (ά, 1Н, 1=1,5 Гц).
Пример 12. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-метокси-2-пиридил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
1) Получение 2-гидразино-3-метоксипиридина.
К 50 мл раствора 9,376 г 2-хлорометоксипиридина в бутаноле добавляли 16 мл моногидрата гидразина и 9,03 г безводного углекислого калия и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали растворителем, состоящим из смеси метанол-хлороформ (1:9 по объему). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением для элюирования смеси хлороформметанол (20:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 5,952 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,83 (8, ЗН), 6,13 (Ьг, 1Н), 6,64 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 6,87 (άά, 1Н, 1=8, 1 Гц), 7,77 (άά, 1Н, 1=5, 1 Гц).
2) Получение 4-ацетил-1-(3-метокси-2пиридил)-5-метилпиразола.
Проводили ту же реакцию, что и в примере 5-(2), за исключением того, что З-хлоро-2гидразинопиридин заменяли 5,952 г соединения, полученного в (1), как описано выше. Реакционную смесь обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(2) для получения 9,827 г.
' Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,46 (8, 3Н), 2,50 (8, ЗН), 3,86 (8, 3Н), 7,40-7,50 (т, 2Н), 8,07 (8, 1Н), 8,23 (т, 1Н).
3) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(3-метокси-2-пиридил)-5метил-4-пиразолил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (0,948 г), полученное в (2), как описано выше, гидрохлорид 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина (0,961 г) и параформальдегид (5,09 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1) для получения 0,647 г указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,47 (8, 3Н), 2,66 (1, 4Н, 1=5 Гц), 2,89 (1, 2Н, 1=7 Гц), 3,08 (1, 2Н, 1=7 Гц),
3,22 (1, 4Н, 1=5 Гц), 3,87 (8, 3Н), 6,25 (й, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,36 (άά, 2Н, 1=10, 2 Гц), 7,40-7,50 (т, 2Н), 8,11 (8, 1Н), 8,24 (άά, 1Н, 1=4, 2 Гц).
4) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-метокси-2-пиридил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
В реакцию вводили соединение (634 мг), полученное в (3), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5) для получения 327 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 197-201°С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,14 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 2Н), 3,24 (Ьг 1, 2Н, 1=12 Гц), 3,52 (Ьг ά, 2Н, 1=12 Гц), 3,82 (8, 3Н), 3,85-4,0 (т, 4Н), 6,11 (ά1, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (Ьг 1, 1Н, 1=9 Гц), 6,73 (Ьг ά, 2Н, 1=10 Гц), 6,76 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,59 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 7,77 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7,89 (8, 1Н), 8,17 (ά, 1Н, 1=5 Гц), 11,06 (Ьг 8, 1Н).
Пример 13. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[1-(3-метокси2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-1-транспропена.
1) Получение 3-[4-(3,5-дихлорофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(3-метокси-2-пиридил)-5метил-4-пиразолил]-1-пропанона.
В реакцию вводили 4-ацетил-1-(3-метокси2-пиридил)-5-метилпиразол (1,136 г), гидрохлорид 1-(3,5-дихлорофенил)пиперазина (1,22 г) и параформальдегид (4,41 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 0,956 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,46 (8, 3Н), 2,65 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,07 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц),
3,22 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 3,86 (8, 3Н), 6,74 (й, 2Н, 1=1,5 Гц), 6,79 (й, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,40-7,50 (т, 2Н), 8,11 (8, 1Н), 8,23 (т, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(3-метокси2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
В реакцию вводили соединение (956 мг), полученное в (1), и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 253 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: >199°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,14 (8, 3Н), 3,0-3,3 (т, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 3,9-4,1 (т, 4Н), 6,09 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,75 (й, 1Н, 1=16 Гц), 6,96 (8, 1Н), 7,05 (8, 2Н), 7,60 (йй, 1Н, 1=8, 5 Гц), 7,77 (йй, 1Н, 1=8, 1 Гц), 7,91 (8, 1Н), 8,17 (йй, 1Н, 1=5, 1 Гц), 10,59 (Ьг 8, 1Н).
Пример 14. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2пиразинил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение 4-ацетил-5-метил-1-(2- пиразинил)пиразола.
К раствору 0, 96 г 2-хлоропиразина в 10 мл тетрагидрофурана добавляли 2,1 г моногидрата гидразина при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 20 мин с постепенным повышением температуры до комнатной и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После того как реакционная смесь остывала до комнатной температуры, к ней добавляли хлороформ и смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли упариванием. Остаток (2,4 г) растворяли в 20 мл этанола и туда добавляли небольшими порциями 3,8 г этоксиметиленацетилацетона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После того как реакционная смесь остывала до комнатной температуры, выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола для получения 0,93 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,52 (8, 3Н), 2,95 (8, 3Н), 8,06 (8, 1Н), 8,47 (йй, 1Н, 1=2,4, 1,5 Гц), 8,59 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 9,23 (й, 2Н, 1=1,5 Гц).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(2пиразинил) -4-пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение, полученное в (1) (0,93 г), гидрохлорид 1-(3хлорофенил)пиперазина (1,1 г) и параформальдегид (0,8 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4), для получения
1,5 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 209,9-211,1°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-йб) δ: 2,85 (8, 3Н), 3,1-3,4 (т, 6Н), 3,4-3,7 (т, 4Н), 3,8-4,0 (т, 2Н), 6,87 (йй, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 6,98 (йй, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,27 (ύΐ, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 8,50 (8, 1Н), 8,66 (йй, 1Н, 1=2,4, 1,5 Гц), 8,76 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 9,16 (й, 2Н, 1=1,5 Гц).
3) Получение гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2пиразинил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (500 мг), полученное в (2), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1 -(2), для получения 70 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 196,9-198,7°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,66 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 2Н), 3,2-3,4 (т, 6Н), 3,8-4,0 (т, 2Н), 6,24 (й1, 1Н, 1=16,0, 7,3 Гц), 6,83 (й, 2Н, 1=16,0 Гц), 6,87 (йй, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 6,96 (йй, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 7,05 (ΐ, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,26 (й, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 8,14 (8, 1Н), 8,57 (йй, 1Н, 1=2,4, 1,5 Гц), 8,63 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 9,14 (й, 2Н, 1=1,5 Гц).
Пример 15. Синтез гидрохлорида 3-[4-(2метилфенил)-пиперазинил] -1-[5-метил-1 -(4пиримидинил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили 3-[4-(2-метилфенил)пиперазинил]-1-[5-метил-1-(4-пиримидинил)-4-пиразолил]-1-пропанон (200 мг) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1 -(2), для получения 17 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 230-236°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,27 (8, 3Н), 2,77 (8, 3Н), 3,0-3,1 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 4Н), 3,6-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,27 (й1, 1Н, 1=16, 8 Гц), 6,86 (й, 1Н, 1=16 Гц), 7,02 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц), 7,06 (й, 1Н, 1=7 Гц), 7,19 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц), 7,20 (й, 1Н, 1=7 Гц), 7,95 (й, 1Н, 1=6 Гц), 8,22 (8, 1Н), 8,88 (й, 1Н, 1=6 Гц), 9,10 (8, 1Н).
Пример 16. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1фенил-4-2-пиразолил]-1-транс-пропена.
1) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1фенил-4-пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили 4-ацетил-5-метил-1фенилпиразол (0,40 г), гидрохлорид 1-(3,5дихлорофенил)пиперазина (0,54 г) и параформальдегид (0,18 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1 -(1 ), для получения 0,59 г указанного в заголовке соединения. Точка плавления: 206-209°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,54 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 4Н), 3,45-3,55 (т, 4Н), 3,55-3,65 (т, 2Н), 3,95-4,05 (т, 2Н), 6,96 (8, 1Н), 7,08 (8, 2Н), 7,5-
7,6 (т, 5Н), 8,36 (8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1фенил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (527 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1-(2), для получения 1,31 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 207-210°С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,36 (8, ЗН), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,45-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,05 (т, 4Н), 6,12 (61, 1Н, 1=15,6, 7,3 Гц), 6,78 (6, 1Н, 1=15,6 Гц), 6,97 (8, 1Н), 7,06 (8, 2Н), 7,4-7,6 (т, 5Н), 7,95 (8, 1Н).
Пример 17. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2фторофенил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транспропена.
1) Получение 1-[1-(2-фторофенил)-5метил-4-пиразолил] -3 -[4-(3,5-дифторофенил)-1 пиперазинил]-1-пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (591 мг), 4-ацетил-1(2-фторофенил)-5-метилпиразол (550 мг) и параформальдегид (3,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1), для получения 398 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,49 (6, ЗН, 1=1,5 Гц),
2,66 (т, 4Н), 2,89 (1, 2Н, 1=7 Гц), 3,07 (1, 2Н, 1=7 Гц), 3,22 (т, 4Н), 6,25 (11, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,37 (6т, 2Н, 1=9 Гц), 7,25-7,55 (т, 4Н), 8,09 (8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(2фторофенил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
В реакцию вводили соединение (395 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 238 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 157-17З°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,20 (8, 3Н), 3,00-
3,30 (т, 4Н), 3,53 (6т, 2Н, 1=12 Гц), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,13 (61, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,56 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,72 (6т, 2Н, 1=9 Гц), 6,77 (6, 1Н, 1=16 Гц), 7,30-7,65 (т, 4Н), 7,98 (8, 1Н), 10,77 (Ьг 8, 1Н).
Пример 18. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(2-фторофенил)-5-метил-4-пиразолил]-1-транс-пропена.
1) Получение 3-[4-(3,5-дихлорофенил)-1пиперазинил] -1-[1-(2-фторофенил)-5 -метил-4 пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3,5дихлорофенил)пиперазина (674 мг), 1-(2фторофенил)-4-ацетил-5-метилпиразол (550 мг) и параформальдегид (3,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 536 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,49 (6, 3Н, 1=1,5 Гц),
2,66 (т, 4Н), 2,89 (1, 2Н, 1=7 Гц), 3,07 (1, 2Н, 1=7
Гц), 3,22 (т, 4Н), 6,74 (т, 2Н), 6,80 (т, 1Н), 7,20-7,55 (т, 4Н), 8,09 (8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дихлорофенил)-1 -пиперазинил]-1 -[1 -(2-фторофенил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (530 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 1-(2), для получения 274 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 205-213°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,20 (8, 3Н), 3,05-
3,30 (т, 4Н), 3,53 (6т, 2Н, 1=11 Гц), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,11 (61, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,77 (6, 1Н, 1=16 Гц), 6,94 (Ьг 8, 1Н), 7,04 (Ьг 8, 2Н), 7,30-7,65 (т, 4Н), 7,98 (8, 1Н), 10,58 (Ьг 8, 1Н).
Пример 19. Синтез гидрохлорида 1-[1(2,4,6-трихлорофенил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
1) Получение гидрохлорида 1-[1-(2,4,6трихлорофенил)-5 -метил-4 -пиразолил] -3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (385 мг), 4-ацетил-1(2,4,6-трихлорофенил)-5-метилпиразол (500 мг) и параформальдегид (2,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4), для получения 180 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 199-203°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,33 (8, 3Н), 3,19 (т, 4Н), 3,53 (т, 4Н), 3,64 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 6,55 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,74 (6т, 2Н, 1=9 Гц), 8,02 (8, 2Н), 8,44 (8, 1Н), 10,53 (Ьг 8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 1-[ 1-(2,4,6трихлорофенил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-транспропена.
В реакцию вводили соединение (175 мг), полученное в (1), и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 40 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 187-192°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,11 (8, ЗН), 3,00-
3,30 (т, 4Н), 3,54 (6т, 2Н, 1=11 Гц), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,15 (61, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,72 (6т, 2Н, 1=9 Гц), 6,77 (6, 1Н, 1=16 Гц), 7,98 (8, 2Н), 8,05 (8, 1Н), 10, 61 (Ьг 8, 1Н).
Пример 20. Синтез гидрохлорида 1-[1(2,4,6-трихлорофенил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3,5-дихлорофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
1) Получение гидрохлорида 1-[ 1-(2,4,6трихлорофенил)-5 -метил-4-пиразолил] -3-[4-(3,5дихлорофенил)-1 -пиперазинил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(3,5дихлорофенил)пиперазина (440 мг), 4-ацетил-1 (2,4,6-трихлорофенил)-5-метилпиразол (500 мг) и параформальдегид (2,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(4), для получения 584 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 198-207°С (разложение).
’Н-ЯМР (ДМСО-6б) δ: 2,33 (8, 3Н), 3,20 (т, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 3,63 (т, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 6,94 (Ьг 8, 1Н), 7,07 (6, 2Н, 1=1,5 Гц), 8,03 (8, 2Н), 8,45 (8, 1Н), 10,52 (Ьг 8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(2,4,6трихлорофенил)-5 -метил-4-пиразолил] -3-[4-(3,5дихлорофенил) -1 -пиперазинил]-1 -транс пропена.
В реакцию вводили соединение (300 мг), полученное в (1), как описано выше, и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 248 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 215-221°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,11 (8, 3Н), 3,0-3,3 (т, 4Н), 3,53 (Ьг 6, 2Н, 1=11 Гц), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,15 (61, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,77 (6, 1Н, 1=16 Гц), 6,94 (6, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,04 (6, 2Н, 1=1,5 Гц), 7,97 (8, 2Н), 8,04 (8, 1Н), 10,64 (Ьг 8, 1Н).
Пример 21. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2тиазолил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение 4-ацетил-1-(2-тиазолил)-5метилпиразола.
В реакцию вводили этоксиметиленацетилацетон (3,5 г) и 2-гидразинотиазол (2,6 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(2), для получения 3,0 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,51 (8, 3Н), 2,66 (8, 3Н), 7,77 (8, 1Н), 8,24 (8, 2Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(2тиазолил)-4-пиразолил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (2,0 г), полученное в (1), гидрохлорид 1-(3хлорофенил)пиперазина (2,3 г) и параформальдегид (6,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1). Полученное соединение превращали в его гидрохлорид с помощью 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и перекристаллизации из этанола для получения 566 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 193,5-195,0°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,53 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 4Н), 3,2-3,4 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,6-3,8 (т, 2Н), 6,88 (6, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,98 (6, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,08 (8, 1Н), 7,27 (1, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,75 (6, 1Н, 1=3,5 Гц), 8,25 (6, 1Н, 1=3,5 Гц).
3) Получение гидрохлорида 3-[4-(3хлорофенил)-1-пиперазинил]-1-[5-метил-1-(2тиазолил)-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
346 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, растворяли в растворителе, состоящем из смеси 10 мл абсолютного этанола и 10 мл безводного тетрагидрофурана, и раствор охлаждали до -10°С. К раствору добавляли 280 мг борогидрида натрия и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Для нейтрализации к реакционной смеси добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 10 мл диоксана, 10 мл тетрагидрофурана и 300 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты и затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли упариванием и к остатку добавляли хлороформ. Смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформ-метанол (10:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из этанола для получения 300 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 180,2-182,3°С (разложение).
' Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,60 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 4Н), 3,4-3,6 (т, 4Н), 3,6-3,8 (т, 2Н), 6,32 (61, 1Н, 1=16, 8 Гц), 6,82 (6, 1Н, 1=16 Гц), 6,85 (6, 2Н, 1=8 Гц), 6,95 (6, 2Н, 1=8 Гц), 7,03 (8, 1Н), 7,23 (1, 1Н, 1=8 Гц), 7,74 (6, 1Н, 1=3 Гц), 8,27 (6, 1Н, 1=3 Гц).
Пример 22. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амидино)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
1) Получение 4-ацетил-1-(2-амидино)-5метилпиразола.
В реакцию вводили этоксиметиленацетилацетон (4,2 г) и моногидрохлорид аминогуанидина (3,0 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(2), для получения 0,302 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,35 (8, 3Н), 2,68 (8, 3Н), 7,75 (Ьг 8, 2Н), 8,53 (8, 1Н), 9,75 (Ьг 8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(2амидино)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорофенил)-1 -пиперазинил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (595 мг), полученное в (1), гидрохлорид 1-(3хлорофенил)пиперазина (834 мг) и параформальдегид (0,8 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 21-(2), для получения 1,1 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 154,2-155,8°С (разложение).
' Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,36 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 4Н), 3,3-3,5 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,8-3,9 (т, 2Н), 6,88 (6, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,97 (6, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,06 (8, 1Н), 7,26 (1, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,6-7,7 (т, 2Н) , 8,12 (8, 1Н), 9,1-9,2 (т, 1Н).
3) Получение гидрохлорида 1-[1-(2амидино)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3-хлорофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (718 мг), полученное в (2), и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 21-(3) для получения 15 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 142,3-144,2°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,33 (8, 3Η), 3,1-3,2 (т, 2Η), 3,3-3,5 (т, 4Η), 3,5-3,7 (т, 2Η), 3,7-3,8 (т, 2Η), 6,22 (άΐ, 1Η, 1=16,0, 7,3 Гц), 6,83 (ά, 1Η, 1=16,0 Гц), 6,87 (ά, 2Η, 1=7,8 Гц), 6,97 (ά, 2Η, 1=7,8 Гц), 7,05 (8, 1Η), 7,26 (ΐ, 1Η, 1=7,8 Гц), 8,07 (8, 1Η), 9,15 (Ьг 8, 1Η).
Пример 23. Синтез гидрохлорида 1-[1-(3хлоро-2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4(2,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс пропена.
1) Получение 1-[1-(3-хлоро-2-пиридил)-5метил-4-пиразолил] -3-[4-(2,5-дифторофенил)-1 пиперазинил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили гидрохлорид 1-(2,5дифторофенил)пиперазина (500 мг), 4-ацетил-1(3-хлоро-2-пиридил)-5-метилпиразол (505 мг) и параформальдегид (1,92 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ) для получения 355 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,51 (8, ЗН), 2,71 (т, 4Η), 2,91 (ΐ, 2Η, 1=7 Гц), 3,09 (ΐ, 2Η, 1=7 Гц), 3,13 (т, 4Η), 6,50-6,70 (т, 2Η), 6,90-7,00 (т, 1Η), 7,47 (άά, 1Η, 1=8, 5 Гц), 7,98 (άά, 1Η, 1=8, 1,5 Гц), 8,12 (8, 1Η), 8,56 (άά, 1Η, 1=5, 1,5 Гц).
2) Получение гидрохлорида 1-[1-(3-хлоро2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(2,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена.
В реакцию вводили соединение, полученное в (1), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 102 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 182-202°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,23 (8, ЗН), 3,10-
3,30 (т, 4Η), 3,50-3,70 (т, 4Η), 3,90-4,00 (т, 2Η), 6,16 (άΐ, 1Η, 1=16, 8 Гц), 6,79 (ά, 1Η, 1=16 Гц), 6,75-6,90 (т, 1Η), 6,90-7,05 (т, 1Η), 7,20 (άάά, 1Η, 1=14, 9,5 Гц), 7,66 (άά, 1Η, 1=8, 4 Гц), 8,00 (8, 1Η), 8,26 (άά, 1Η, 1=8, 1,5 Гц), 8,60 (άά, 1Η, 1=4, 1,5 Гц), 10,60 (Ьг 8, 1Η).
Пример 24. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(3-иодо-2пиридил)-5-метил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена и гидрохлорида 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(2-пиридил)-5-метил-4пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение 2-фторо-3-иодопиридина.
К 76 мл раствора 10 мл диизопропиламина в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) добавляли
48,6 мл (1,57М раствора в гексане) литий-нбутила при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К реакци онной смеси добавляли 10 мл раствора 7,4 г 2фторопиримидина в ТГФ и затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси далее добавляли 30 мл раствора 19,4 г йода в ТГФ и затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Температуру повышали до 0°С, при которой реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл 8% водного раствора сульфита натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Растворитель упаривали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и гексана (1:9 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 14,3 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 6,96 (άΐ, 1Η, 1=2, 5 Гц), 8,00-8,20 (т, 2Η).
2) Получение 4-ацетил-1-(3-йодо-2- пиридил)-5-метилпиразола.
К 30 мл раствора 6,27 г соединения, полученного в (1), как описано выше, в бутаноле добавляли 4,4 мл моногидрата гидразина и 4,15 г углекислого калия. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч и затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и сушили над пятиокисью фосфора при пониженном давлении. Полученные кристаллы, весившие 3,08 г, добавляли к 20 мл раствора 2,42 г этоксиметиленацетилацетона в этаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и гексана 1:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 3,67 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 2,48 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Η), 7,21 (άά, 1Η, 1=5, 8 Гц), 8,07 (8, 1Η), 8,36 (άά, 1Η, 1=1, 8 Гц), 8,60 (άά, 1Η, 1=1, 5 Гц).
3) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(3-иодо-2-пиридил)-5-метил4-пиразолил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (500 мг), полученное в (2), гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (725 мг) и параформальдегид (665 мг) и продукт реакции обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 498 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,49 (8, 3Н), 2,66 (ΐ, 4Η, 1=5 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,09 (ΐ, 2Η, 1=7 Гц),
3,21 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 6,25 (ΐΐ, 1Н, 1=2, 9 Гц), 6,36 (аа, 2Н, 1=2, 9 Гц), 7,22 (аа, 1Н, 1=5, 8 Гц), 8,11 (8, 1Н), 8,35 (аа, 1Н, 1=8, 2 Гц), 8,60 (аа, 1Н, 1=5, 2 Гц).
4) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(3-иодо-2пиридил)-5-метил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена и гидрохлорида 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(2-пиридил)-5-метил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (498 мг), полученное в (3), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 78 мг гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-иодо-2пиридил) -5 -метил-4 -пиразолил]-1 -транс -пропе на в виде низкополярного соединения и 127 мг гидрохлорида 3 - [4 -(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1-(2-пиридил) -5-метил-4 -пиразо лил]-1-транс-пропена в виде высокополярного соединения.
Г идрохлорид 3 - [4 -(3,5-дифторофенил)-1 пиперазинил] -1-[1 -(3-иодо-2-пиридил)-5-метил4-пиразолил]-1-транс-пропена.
Точка плавления: 212-216°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,25 (8, 3Н), 3,05-
3,30 (т, 4Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,17 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (ΐ, 1Н, 1=9 Гц),
6,72 (а, 2Н, 1=9 Гц), 6,79 (а, 1Н, 1=16 Гц), 7,38 (аа, 1Н, 1=4, 8 Гц), 7,96 (8, 1Н), 8,54 (аа, 1Н, 1=1, 8 Гц), 8,61 (аа, 1Н, 1=4, 1 Гц), 10,65 (Ьг, 1Н).
Г идрохлорид 3 - [4 -(3,5-дифторофенил) -1 пиперазинил] -1-[1-(2-пиридил) -5 -метил-4 -пиразолил] -1 -транс-пропена.
Точка плавления: 182-185°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,65 (8, 3Н), 3,05-
3,30 (т, 4Н), 3,45-3,55 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,19 (ύΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (ΐ, 1Н, 1=9 Гц),
6,72 (а, 2Н, 1=9 Гц), 6,81 (а, 1Н, 1=16 Гц), 7,39 (аа, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,83 (а, 1Н, 1=8 Гц), 8,00 (т, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 8,50 (аа, 1Н, 1=1, 5 Гц), 11,04 (Ьг, 1Н).
Пример 25. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-гидрокси-2-пиридил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
1) Получение 2-хлоро-3-(4-метоксибензилокси)пиридина.
К 10 мл диметилформамида добавляли 2хлоро-3-пиридинол (1,3 г), 1,88 г хлористого пметоксибензила и 1,4 г карбоната калия и затем перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После высушивания растворитель удаляли упариванием, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и гексана 1:4 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 2,18 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,82 (8, 3Н), 5,11 (8, 2Н), 6,92 (Ьга, 2Н, 1=8 Гц), 7,15 (аа, 1Н, 1=5, 8 Гц), 7,23 (аа, 1Н, 1=2, 8 Гц), 7,37 (Ьга, 2Н, 1=8 Гц), 7,99 (аа, 1Н, 1=2, 5 Гц).
2) Получение 2-гидразино-3-(4-метоксибензилокси)пиридина.
Повторяли процедуру примера 12-(1) за исключением того, что 2-хлоро-3-метоксипиридин заменяли на 2,15 г соединения, полученного в (1), как описано выше, для получения 359 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,83 (8, 3Н), 3,8-4,0 (Ьг, 2Н), 4,99 (8, 2Н), 6,61 (аа, 1Н, 1=5, 8 Гц), 6,92 (а, 2Н, 1=8 Гц), 6,93 (а, 1Н, 1=8 Гц), 7,32 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,79 (а, 1Н, 1=5 Гц).
3) Получение 4-ацетил-1-{3-(4-метоксибензилокси)-2 -пиридил} -5 -метилпиразола.
Повторяли процедуру примера 5-(2) за исключением того, что 3-хлоро-2-гидразинопиридин заменяли на 359 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, для получения 431 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,44 (8, 3Н), 2,50 (8, 3Н), 3,79 (8, 3Н), 5,05 (8, 2Н), 6,85 (а, 2Н, 1=9 Гц), 7,18 (а, 2Н, 1=9 Гц), 7,39 (аа, 1Н, 1=5, 8 Гц), 7,46 (аа, 1Н, 1=1, 8 Гц), 8,07 (8, 1Н), 8,23 (аа, 1Н, 1=1, 5 Гц).
4) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-[3-(4-метоксибензилокси)-2пиридил]-2-метил-4-пиразолил]-1-пропанона.
В реакцию вводили соединение (430 мг), полученное в (3), как описано выше, 288 мг гидрохлорида 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина и 383 мг параформальдегида и обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 224 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,42 (8, 3Н), 2,65 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 2,88 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,06 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,20 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 3,79 (8, 3Н), 5,05 (8, 2Н), 6,24 (ΐΐ, 1Н, 1=2, 9 Гц), 6,36 (аа, 2Н, 1=2, 11 Гц), 6,85 (а, 2Н, 1=9 Гц), 7,18 (а, 2Н, 1=9 Гц), 7,39 (аа, 1Н, 1=5, 8 Гц), 7,47 (аа, 1Н, 1=1, 8 Гц), 8,11 (8, 1Н),
8,23 (аа, 1Н, 1=1, 5 Гц).
5) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(3-гидрокси-2-пиридил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
В реакцию вводили соединение (224 мг), полученное в (4), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 38 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 162-164°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,25 (8, 3Н), 3,05-
3,30 (т, 4Н), 3,45-3,55 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,13 (όί, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,56 (ΐ, 1Н, 1=9 Гц),
6,72 (а, 2Н, 1=9 Гц), 6,78 (а, 1Н, 1=16 Гц), 7,39 (аа, 1Н, 1=4, 8 Гц), 7,54 (а, 1Н, 1=8 Гц), 7,93 (8, 1Н), 8,03 (а, 1Н, 1=4 Гц), 11,04 (Ьг, 1Н).
Пример 26. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(3метилтио -2 -пиридил) -4 -пиразолил] -1 -транс пропена.
1) Получение 2-фторо-3-метилтиопиридина.
К 140 мл раствора 7,7 г диизопропиламина в безводном ТГФ добавляли 50 мл (1,6 М раствора в гексане) литий-н-бутила при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 10 мл раствора 7,4 г 2-фторопиримидина в ТГФ и затем перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси далее добавляли раствор 8,61 г диметилдисульфида в ТГФ и затем перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выливали в приблизительно 200 мл воды, и водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и гексана (1:19 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 6,11 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,49 (8, 3Н), 7,16 (άάά, 1Н, 1=8, 5,2 Гц), 7,62 (άάά, 1Н, 1=9, 8,2 Гц), 7,98 (бт, 1Н, 1=5 Гц).
2) Получение 2-гидразино-3-метилтиопиридина.
Повторяли процедуру примера 12-(1) за исключением того, что 2-хлоро-3-метоксипиридин заменяли на 6,1 г соединения, полученного в (1), как описано выше, для получения 6,35 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 4,00 (Ьг8, 2Н), 6,54 (Ьг8, 1Н), 6,66 (άά, 1Н, 1=7, 5 Гц), 7,54 (άά, 1Н, 1=7,
1,5 Гц), 8,11 (бт, 1Н, 1=5 Гц).
3) Получение 4-ацетил-1-(3-метилтио-2пиридил)-5-метилпиразола.
Повторяли процедуру примера 5-(2) за исключением того, что 3-хлоро-2-гидразинопиридин заменяли на 6,35 г соединения, полученного в (2), как описано выше, для получения 9,78 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,42 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 7,43 (άά, 1Н, 1=8, 4,5 Гц), 7,73 (άά, 1Н, 1=8, 1,5 Гц), 8,07 (8, 1Н), 8,36 (άά, 1Н, 1=4,5, 1,5 Гц).
4) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[5-метил-1-(3-метилтио-2-пиридил)-4-пиразолил]-1-пропанона.
В реакцию вводили соединение (1,0 г), полученное в (3), как описано выше, 946 мг гидрохлорида 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина и 4,8 г параформальдегида и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1), для получения 759 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,42 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 2,65 (т, 4Н), 2,88 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,07 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,21 (т, 4Н), 6,25 (ΐΐ, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,36 (άά, 2Н, 1=11, 2 Гц), 7,43 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 7,73 (άά, 1Н, 1=8, 1,5 Гц), 8,11 (8, 1Н), 8,37 (άά, 1Н, 1=5, 1,5 Гц).
5) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1-пиперазинил] -1-[5-метил-1 -(3метилтио -2 -пиридил) -4 -пиразолил] -1 -транс пропена.
В реакцию вводили соединение (759 мг), полученное в (4), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 540 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 198-212°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,22 (8, 3Н), 2,43 (8, 3Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,54 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,13 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,57 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,73 (дт, 2Н, 1=9 Гц), 6,78 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,57 (άά, 1Н, 1=8, 4,5 Гц), 7,96 (8, 1Н), 7,908,05 (т, 1Н), 8,34 (άά, 1Н, 1=4,5, 1,5 Гц), 10,62 (Ьг8, 1Н).
Пример 27. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(3метилсульфонил-2-пиридил)-4-пиразолил]-1транс-пропена.
К раствору 385 мг соединения, полученного в примере 26-(5), в растворителе, состоящем из смеси 10 мл воды и 20 мл метанола, добавляли 405 мг периодата натрия и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч. Туда добавляли хлороформ и смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали смесью хлороформа и метанола 9:1 (по объему) три раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформа и метанола 13:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали. К остатку добавляли 1Ν раствор соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Перекристаллизация остатка из этилацетата-этанола дала 154 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 139-144°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСОО δ: 2,58 (8, 3Н), 2,84 (8, 3Н), 3,35-3,50 (т, 2Н), 3,79 (т, 4Н), 3,90-4,00 (т, 2Н), 4,57 (0т, 2Н, 1=7 Гц), 6,34 (άΐ, 1Н, 1=16, 8 Гц), 6,60 (й, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,77 (άά, 2Н, 1=11, 2 Гц), 6,92 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,76 (άά, 1Н, 1=8, 5 Гц), 8,20 (8, 1Н), 8,56 (άά, 1Н, 1=8, 1,5 Гц), 8,68 (άά, 1Н, 1=5, 1,5 Гц), 12,57 (Ьг8, 1Н).
Пример 28. Синтез гидрохлорида 1-[1-(3хлоро-4-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[441 (3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс пропена.
1) Получение 3-хлоро-4-иодопиридина.
К 76 мл раствора 10 мл диизопропиламина в безводном ТГФ добавляли 48,6 мл (1,57М раствора в гексане) литий-н-бутила при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 10 мл раствора 8,66 г 3-хлоропиридина в ТГФ и затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси далее добавляли 30 мл раствора 19,4 г йода в ТГФ и затем перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Температуру повышали до 0°С, при которой смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл 8% водного раствора сульфита натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Растворитель упаривали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и гексана (1:9 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 4,54 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 7,80 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,07 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,56 (8, 1Н).
2) Получение 4-ацетил-1-(3-йодо-4-пиридил)-5 -метилпиразола.
К 20 мл раствора 4,54 г соединения, полученного в (1), как описано выше, в бутаноле добавляли 2,93 мл моногидрата гидразина и 2,78 г карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали четыре раза хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Растворитель удаляли упариванием, и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси от 2 до 5% метанола и хлороформа. Полученное бесцветное твердое вещество, весившее 1,58 г, добавляли к 10 мл раствора 2,07 г этоксиметиленацетилацетона в 13,2 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения растворитель удаляли упариванием и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана для получения 1,93 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,47 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 7,37 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,08 (8, 1Н), 8,70 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,84 (8, 1Н).
3) Получение 1-[1-(3-хлоро-4-пиридил)-5метил-4-пиразолил] -3 -[4-(3,5-дифторофенил)-1 пиперазинил]-1-пропанона.
В реакцию вводили соединение (783 мг), полученное в (2), гидрохлорид 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина (500 мг) и параформальдегид (665 мг) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1), для получения 759 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,47 (8, 3Н), 2,67 (ΐ, 4Н, Σ=5 Гц), 2,90 (ΐ, 2Н, Σ=7 Гц), 3,09 (ΐ, 2Н, Σ=7 Гц), 3,22 (ΐ, 4Н, Σ=5 Гц), 6,25 (й, 1Н, 3=2, 9 Гц), 6,36 (66, 2Н, Σ=2, 9 Гц), 7,37 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,13 (8, 1Н), 8,70 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,84 (8, 1Н).
4) Получение гидрохлорида 1-[1-(3-хлоро4-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (358 мг), полученное в (3), и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 192 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 120-124°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,21 (8, ЗН), 3,053,15 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,50-3,55 (т, 2Н), 3,90-4,00 (т, 4Н), 6,18 (6ΐ, 1Н, Σ=16, 7 Гц), 6,57 (ΐ, 1Н, .19 Гц), 6,73 (6, 2Н, .19 Гц), 6,79 (6, 1Н, Л=16 Гц), 7,66 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,05 (8, 1Н), 8,75 (6, 1Н, Σ=5 Гц), 8,93 (8, 1Н), 11,19 (Ьг, 1Н).
Пример 29. Синтез гидрохлорида 1-[1-(3,5дихлоро-4-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
1) Получение 3,5-дихлоро-4-гидразинопиридина.
Повторяли процедуру примера 12-(1), за исключением того, что 2-хлоро-3-метоксипиридин заменяли на 5,0 г 3,4,5-трихлоропиридина, для получения 2,85 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 4,16 (Ьг8, 2Н), 6,09 (Ьг8, 1Н), 8,23 (8, 2Н).
2) Получение 4-ацетил-1-(3,5-дихлоро-4пиридил)-5-метилпиразола.
Повторяли процедуру примера 5-(2), за исключением того, что 3-хлоро-2-гидразинопиридин заменяли на 2,85 г соединения, полученного в (1), как описано выше, для получения 1,21 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,41 (8, 3Н), 2,53 (8, 3Н), 8,14 (8, 1Н), 8,73 (8, 2Н).
3) Получение гидрохлорида 1-[1-(3,5дихлоро-4-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -пропано на.
В реакцию вводили соединение (540 мг), полученное в (2), как описано выше, 468 мг гидрохлорида 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина и 2,4 г параформальдегида и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 3-(1), для получения 247 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 183-187°С (разложение).
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,37 (8, 3Н), 3,20 (т, 4Н), 3,45-3,60 (т, 4Н), 3,64 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н),
6,56 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,75 ^т, 2Н, 1=10 Гц), 8,51 (8, 1Н), 8,99 (8, 2Н), 10, 58 (Ьг8, 1Н).
4) Получение гидрохлорида 1-[ 1-(3,5дихлоро-4-пиридил)-5-метил-4-пиразолил]-3 -[4(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-транспропена.
В реакцию вводили соединение (235 мг), полученное в (3), и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 80 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 195-207°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,15 (8, ЗН), 3,05-
3,25 (т, 4Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,85-4,05 (т, 4Н), 6,18 (άΐ, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,56 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,72 (άω, 2Н, 1=9 Гц), 6,79 (ЬМ, 1Н, Л=16 Гц), 8,12 (8, 1Н), 8,95 (8, 2Н), 10,56 (Ьг8, 1Н).
Пример 30. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1 -(2метилфенил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[5-метил-1-(2-метилфенил)-4пиразолил] -1 -пропанона.
В реакцию вводили 4-ацетил-5-метил-1-(2метилфенил)пиразол (712 мг), гидрохлорид 1 (З,5-дифторофенил)пиперазина (500 мг) и параформальдегид (665 мг) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 447 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,03 (8, 3Н), 2,38 (8, ЗН), 2,66 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,08 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,22 (ΐ, 4Н, 1=5 Гц), 6,25 (ΐΐ, 1Н, 1=2, 9 Гц), 6,37 (άά, 2Н, 1=2, 10 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 1=7 Гц), 7,33 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц), 7,36 (ά, 1Н, 1=7 Гц), 7,41 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц), 8,06 (8, 1Н).
2) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1- [5-метил-1-(2метилфенил)-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (440 мг), полученное в (1), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 352 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 112-116°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-ае) δ: 1,98 (8, ЗН), 2,10 (8, ЗН), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 3,453,55 (т, 2Н), 3,85-4,00 (т, 4Н), 6,12 (άΐ, 1Н, σ=16, 7 Гц), 6,56 (ΐΐ, 1Н, 1=2, 9 Гц), 6,72 (άά, 2Н, 1=2, 11 Гц), 6,77 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,27 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7,30-7,50 (т, ЗН), 7,90 (8, 1Н), 11,30 (Ьг, 1Н).
Пример 31. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил) -1 -пиперазинил] -1-[1-(З-метокси-2-пиразинил)-5 -метил-4-пиразолил] -1 -транспропена.
1) Получение 2-йодо-З-метоксипиразина.
К 20 мл раствора 1,3 г диизопропиламина в безводном ТГФ добавляли 4,8 мл (2,5М раствора в гексане) литий-н-бутила при -78°С и смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 10 мл раствора 1,1 г 2-метоксипиразина в ТГФ и затем перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси далее добавляли 10 мл раствора 4,0 г йода в ТГФ и затем перемешивали в течение 4 ч с постепенным повышением температуры до комнатной. Реакционную смесь разводили этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего раствора хлороформа. Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 0,49 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 4,02 (8, ЗН), 7,94 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,99 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц).
2) Получение 2-гидразино-З-метоксипиразина.
К 10 мл раствора 0,49 г соединения, полученного в (1), как описано выше, в ТГФ добавляли 0,5 г моногидрата гидразина и затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь разводили хлороформом, промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали для получения 0,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,8-3,6 (т, 2Н), 3,98 (8, ЗН), 6,20 (Ь8, 1Н), 7,39 (ά, 1Н, 1=3,4 Гц), 7,63 (ά, 1Н, 1=3,4 Гц).
3) Получение 4-ацетил-1-(З-метокси-2- пиразинил)-5-метилпиразола.
Повторяли процедуру примера 5-(2), за исключением того, что З-хлоро-2-гидразинопиридин заменяли на 300 мг соединения, полученного в (2), как описано выше, для получения 350 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 2,51 (8, 6Н), 4,01 (8, ЗН), 8,08 (8, 1Н), 8,19 (ά, 1Н, 1=2,9 Гц), 8,30 (ά, 1Н, 1=2, 9 Гц).
4) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(З-метокси-2-пиразинил)-5метил-4-пиразолил]-1-пропанона.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в (3), гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (350 мг) и параформальдегид (1,2 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 340 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,52 (8, ЗН), 2,65 (ΐ, 4Н, 1=5,3 Гц), 2,88 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,08 (ΐ, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,21 (ΐ, 4Н, 1=5,3 Гц), 4,04 (8, ЗН), 6,25 (й, 1Н, 1=10,7, 2,5 Гц), 6,36 (άά, 1Н, 1=10,7, 2,5 Гц), 8,13 (8, 1Н), 8,19 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,30 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц).
5) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1-(З-меток си-2-пиразинил)-5-метил-4-пиразолил]-1-транспропена.
В реакцию вводили соединение (340 мг), полученное в (4), как описано выше, и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 250 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 198-205°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ: 2,22 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 2Н), 3,4-3,6 (т, 4Н), 3,8-3,9 (т, 2Н), 3,95 (8, 3Н), 6,15 (άΐ, 1Н, 1=15,6, 7,3 Гц), 6,5-6,6 (т, 1Н), 6,7-6,8 (т, 2Н), 7,99 (8, 1Н), 8,28 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 8,45 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц).
Пример 32. Синтез гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1-[1 -(6-метокси-2 -пиразинил)-5 -метил-4 -пиразолил]-1 -транс пропена.
1) Получение 2-гидразино-6-метоксипиразина.
К 20 мл метанола добавляли 3,3 г третбутилата натрия и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и туда добавляли 5,0 г 2,6дихлоропиримидина и смесь перемешивали в течение 18 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разводили хлороформом, промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток растворяли в 20 мл этанола. Этот раствор добавляли к 20 мл раствора 15 г моногидрата гидразина в этаноле и туда добавляли 5,0 г карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли упариванием. Перекристаллизация остатка из хлороформагексана дала 1,8 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 3,8-3,6 (т, 2Н), 3,98 (8, 3Н), 6,20 (Ьг8, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н).
2) Получение 4-ацетил-1-(6-метокси-2пиразинил)-5-метилпиразола.
Повторяли процедуру примера 5-(2), за исключением того, что 3-хлоро-2-гидразинопиридин заменяли на 1,5 г соединения, полученного в (1), как описано выше, для получения 2,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 2,51 (8, 3Н), 2,97 (8, 3Н), 4,01 (8, 3Н), 8,04 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 8,73 (8, 1Н).
3) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-(6-метокси-2-пиразинил)-5метил-4-пиразолил]-1-пропанона.
В реакцию вводили соединение (2,3 г), полученное в (2), гидрохлорид 1-(3,5дифторофенил)пиперазина (2,4 г) и параформальдегид (10 г) и реакционную смесь обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1 ), для получения 1,3 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,7-2,9 (т, 4Н), 2,93 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 6Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 4,01 (8, 3Н), 6,18 (й, 1Н, 1=10,3, 2,0 Гц), 6,35 (άά, 1Н, 1=10,3, 2,0 Гц), 8,00 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,28 (8, 1Н).
4) Получение гидрохлорида 3-[4-(3,5дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-[1-(6-метокси-2-пиразинил)-5-метил-4-пиразолил]-1-транспропена.
В реакцию вводили соединение (1,3 г), полученное в (3), и обрабатывали тем же способом, что и в примере 5-(5), для получения 650 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 220-227°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,6-2,7 (т, 4Н), 2,74 (8, 3Н), 3,3-3,4 (т, 6Н), 4,00 (8, 3Н), 6,09 (άΐ, 1Н, 1=16,1, 7,3 Гц), 6,26 (ΐΐ, 1Н, 1=10,3, 2,0 Гц), 6,3-
6,5 (т, 3Н), 8,23 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 8,80 (8, 1Н).
Пример 33. Синтез 1-[1-(2-бензилокси-6метил-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-транспропена.
1) Получение 4-ацетил-1-(2-бензилокси-6метил-4-пиримидинил)-5-метилпиразола.
К смеси, состоящей из 5,0 г 2,4-дихлоро-6метилпиримидина, 3,8 мл бензилового спирта и 75 мл трет-бутанола, добавляли трет-бутилат натрия (3,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды и льда и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием и к остатку добавляли 40 мл этанола и 0,57 мл воды. К смеси затем добавляли 3,8 г моногидрата гидразина и 6,35 г углекислого калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли хлороформ, и смесь промывали водой. Водный слой трижды экстрагировали хлороформом-метанолом (9:1 по объему). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 4,8 г этоксиметиленацетил-ацетона и 75 мл этанола. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 40 мин температуру жидкости медленно повышали до приблизительно 70°С, при которой смесь перемешивали до растворения нерастворившегося материала. После этого перемешивание продолжали при приблизительно 60°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель удаляли упариванием и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси гексана и этилацетата 2:1 (по объему). Фракцию, содержащую соединение с низкой полярностью, концентрировали для получения 2,31 г указанного в заголовке соединения. Из фракции, содержащей высокополярное соединение, было получено 4,99 г 4-ацетил-1-(4бензилокси-6-метил-2-пиримидинил)-5-метилпиразола, основного продукта реакции.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,50 (8, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 3,00 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 7,30-7,50 (т, 6Н), 8,01 (8, 1Н).
2) Получение 1-[1-(2-бензилокси-6-метил-
4-пиримидинил) -5 -метил-4 -пиразолил] -3-[4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -пропанона.
В реакцию вводили соединение (3,1 г), полученное в (1), гидрохлорид 1-(3,5-дифторофенил)пиперазина (2,26 г) и параформальдегид (12,2 г) и продукт обрабатывали тем же способом, что и в примере 6-(1), для получения 1,12 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,55 (8, 3Н), 2,60-2,70 (т, 4Н), 2,86 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,01 (8, 3Н), 3,05 (ΐ, 2Н, 1=7 Гц), 3,15-3,25 (т, 4Н), 5,46 (8, 2Н), 6,25 (й, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,35 (йт, 2Н, 1=10 Гц), 7,307,50 (т, 6Н), 8,05 (8, 1Н).
3) Получение 1-[1-(2-бензилокси-6-метил4-пиримидинил) -5 -метил-4 -пиразолил] -3-[4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс пропена.
В реакцию вводили соединение (1,1 г), полученное в (2), как описано выше, тем же способом, что и в примере 1 -(2), и реакционную смесь концентрировали. К концентрату добавляли хлороформ и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформа и метанола 99:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 476 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,51 (8, 3Н), 2,60-2,65 (т, 4Н), 2,71 (8, 3Н), 3,15-3,25 (т, 6Н), 5,45 (8, 2Н), 6,09 (й!, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,25 (ΐΐ, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,37 (йй, 2Н, 1=11, 2 Гц), 6,39 (й, 1Н, 1=16 Гц), 7,30-7,50 (т, 6Н), 7,81 (8, 1Н).
Пример 34. Синтез 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-[1-(2-гидрокси-6метил-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-1транс-пропена.
К 475 мг соединения, полученного в примере 33-(3), добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты и 0,12 мл тиоанизола и затем нагревали при 50°С в течение 2,5 ч при перемешивании.
Реакционную смесь концентрировали и к концентрату добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь трижды экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформа и метанола 39:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 193 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,45 (8, 3Н), 2,60-2,65 (т, 4Н), 2,81 (8, 3Н), 3,20 (йт, 2Н, 1=7 Гц), 3,20-
3,25 (т, 4Н), 6,10 (й!, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,26 (1т, 1Н, 1=9 Гц), 6,35-6,40 (т, 2Н), 6,40 (й, 1Н, 1=16 Гц), 7,08 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н).
Пример 35. Синтез 1-[1-(2-хлоро-6-метил4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3-[4(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс пропена.
К 250 мг соединения, полученного в примере 34, добавляли 5 мл хлорокиси фосфора. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2,5 ч и затем концентрировали. Смесь концентрата и воды нейтрализовывали бикарбонатом натрия и трижды экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего раствора хлороформа. Концентрация фракции, содержащей желаемое соединение, дало 180 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 2,56 (8, 3Н), 2,60-2,65 (т, 4Н), 2,75 (8, 3Н), 3,15-3,25 (т, 6Н), 6,11 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,26 (й, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,35-6,45 (т, 3Н), 7,73 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н).
Пример 36. Синтез 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -[1-[2-(2-метоксибензиламино)-6-метил-4-пиримидинил]-5-метил-4пиразолил] -1 -транс-пропена.
К 15 мл раствора 155 мг соединения, полученного в примере 35, в ТГФ добавляли 240 мг п-метоксибензиламина и 50 мг (0,362 ммоль) карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ и смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего раствора смеси хлороформа и метанола 99:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, кон центрировали для получения 183 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,39 (8, ЗН), 2,55-2,70 (т, 7Н), 3,18 (ά, 2Н, 1=7 Гц), 3,20-3,25 (т, 4Н),
3,80 (8, 3Н), 4,58 (ά, 2Н, 1=6 Гц), 5,39 (Ьг, 1Н), 6,05 (άΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,25 (ΐΐ, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,30-6,40 (т, 3Н), 6,87 (ά, 2Н, 1=9 Гц), 7,07 (8, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,78 (8, 1Н).
Пример 37. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-6-метил-4-пиримидинил)-5-метил-4пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транс-пропена.
К 212 мг соединения, полученного в примере 36, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и 50 мкл анизола и затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, к концентрату добавляли хлороформ и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего раствора смеси хлороформа и метанола 66:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали и к остатку добавляли 2 мл 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и затем концентрировали. Перекристаллизация из этанола дала 134 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 210-217°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-йе) δ: 2,30 (8, 3Н), 2,72 (8, 3Н), 3,05-3,25 (т, 4Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,904,00 (т, 4Н), 6,20 (άΐ, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,56 (1ш, 1Н, 1=9 Гц), 6,72 (бт, 2Н, 1=9 Гц), 6,80 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 6,92 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 10,74 (Ьг, 1Н).
Пример 38. Синтез 3-[4-(3,5-дифторофенил-1-пиперазинил]-1-[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил] -5-метил-4-пиразолил]-1-транс-пропена.
1) Получение этилового эфира 1-(2бензилокси-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолкарбоновой кислоты.
К смеси, состоящей из 25 г 2,4дихлоропиримидина, 20 г бензилового спирта и 300 мл трет-бутанола, добавляли трет-бутилат натрия (24,5 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в смесь льда и воды и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 200 мл этанола. К смеси затем добавляли 40 г моногидрата гидразина и 25 г карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали, к остатку добавляли хлороформ и смесь промывали водой.
Водный слой трижды экстрагировали хлороформом-метанолом (9:1 по объему). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 200 мл этанола и затем 100 мл раствора
48.5 г этилового эфира этоксиметиленацетоуксусной кислоты в этаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли упариванием и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси гексана и этилацетата 2:1 (по объему). Фракцию, содержащую соединение с низкой полярностью, концентрировали для получения 9,4 г указанного в заголовке соединения. Из фракции, содержащей высокополярное соединение, было получено
40.5 г 1-4-бензилокси-2-пиримидинил)-4-этоксикарбонил-5-метилпиразола, основного продукта реакции.
' Н-ЯМР (СВС13) δ: 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 3,04 (8, 3Н), 4,33¼ 2Н, 1=7 Гц), 5,48 (8, 2Н), 7,3-7,5 (т, 5Н), 7,60 (ά, 1Н, 1=5 Гц), 8,04 (8, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, 1=5 Гц).
2) Получение этилового эфира 1-(2гидрокси-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолкарбоновой кислоты.
Смесь, состоящую из 6,18 г соединения, полученного в (1), как описано выше, 4,3 мл тиоанизола и 60 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Трифторуксусную кислоту удаляли упариванием и к остатку добавляли 100 мл этилового эфира. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и осадок собирали фильтрацией для получения 4,27 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 3,10 (8, 3Н), 4,34 (ф 2Н, 1=7 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 1=7 Гц), 7,77 (ά, 1Н, 1=7 Гц), 8,06 (8, 1Н).
3) Получение этилового эфира 1-(2-хлоро4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолкарбоновой кислоты.
К 4,27 г соединения, полученного в (2), как описано выше, добавляли 30 мл хлорокиси фосфора и нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно выливали в смесь льда и воды. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и весь нерастворимый материал собирали фильтрацией для получения 4,29 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СВС13) δ: 1,39 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 3,09 (8, 3Н), 4,35 (ф 2Н, 1=7 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=5 Гц), 8,08 (8, 1Н), 8,66 (ά, 1Н, 1=5 Гц).
4) Получение этилового эфира 1-[2-(4метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5-метил4-пиразолкарбоновой кислоты.
Смесь, состоящую из 2,21 г соединения, полученного в (3), 2,2 мл 4-метоксибензиламина, 1,15 г карбоната калия и 50 мл ТГФ нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры туда добавляли 100 мл воды и затем перемешивали в течение 2 ч.
Осадок собирали фильтрацией для получения 3,01 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,37 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 2,95 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,32 (ф 2Н, 1=7 Гц), 4,59 (а, 2Н, 1=6 Гц), 5,55 (Ьг, 1Н), 6,88 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,18 (а, 1Н, 1=5 Гц), 7,27 (а, 2Н, 1=8 Гц), 8,01 (8, 1Н), 8,37 (Ьга, 1Н, 1=5 Гц).
5) Получение 1-[2-(4-метоксибензил- амино) -4 -пиримидинил] -5 -метил-4 -пиразолкарбальдегида.
Раствор (80 мл), содержащий 2,99 г соединения, полученного в (4), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда добавляли 32 мл гидрида диизобутилалюминия (1 М раствора в гексане) в течение 30 мин и затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор виннокислого калия, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили, и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 50 мл диоксана и 6,37 г активированной двуокиси марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали. Концентрат подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата и хлороформа 1:9 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 1,87 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 3,10 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,59 (а, 2Н, 1=6 Гц), 5,79 (Ьг, 1Н), 6,89 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,21 (а, 1Н, 1=5 Гц), 7,27 (а, 2Н, 1=8 Гц), 8,05 (8, 1Н), 8,36 (Ьга, 1Н, 1=5 Гц), 9,99 (8, 1Н).
6) Получение этилового эфира (Е)-3-[1-[2(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5метил-4-пиразолил]-2-пропеновой кислоты.
Смесь 1,62 г соединения, полученного в (5), 2,09 г (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфолана и 50 мл толуола перемешивали при 80°С в течение 15 ч и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. Осадок собирали фильтрацией для получения 1,78 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,33 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 2,72 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,25 (ф 2Н, 1=7 Гц), 4,58 (а, 2Н, 1=6 Гц), 5,55 (Ьг, 1Н), 6,25 (а, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,18 (а, 1Н, 1=6 Гц), 7,27 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,58 (а, 1Н, 1=16 Гц), 7,88 (8, 1Н), 8,34 (а, 1Н, 1=6 Гц).
7) Получение (Е)-3-[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5-метил-4-пиразолил]-2-пропеналя.
Раствор (32 мл), содержащий 1,25 г соединения, полученного в (6), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда добавляли 12,7 мл гидрида диизобутилалюминия (1 М раствора в гексане) в течение 30 мин и затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор виннокислого калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушили и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 50 мл диоксана и 2,76 г активированной двуокиси марганца, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали. К концентрату добавляли диэтиловый эфир и осадок собирали фильтрацией для получения 799 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 2,75 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,59 (а, 2Н, 1=6 Гц), 5,53 (Ьг, 1Н), 6,54 (аа, 1Н, 1=8 Гц, 16 Гц), 6,89 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,21 (а, 1Н, 1=5 Гц), 7,28 (а, 2Н, 1=8 Гц), 7,37 (а, 1Н, 1=16 Гц), 7,91 (8, 1Н), 8,37 (а, 1Н, 1=5 Гц), 9,64 (а, 1Н, 1=8 Гц).
8) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-[2-(4-метоксибензиламино)4-пиримидинил]-5-метил-4-пиразолил]-1-транспропена.
Смесь, состоящую из 350 мг соединения, полученного в (7), 280 мг гидрохлорида 1-(3,5дифторофенил)пиперазина и 20 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 0,45 мл уксусной кислоты и 200 мг цианоборогидрида натрия и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси затем добавляли 200 мг цианоборогидрида натрия и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение дополнительного 48часового периода. К реакционной смеси добавляли 1Ν водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагировали смесью хлороформа и метанола 9:1 (по объему). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили. Растворитель удаляли упариванием. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформа и метанола 29:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 370 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,5-2,6 (т, 4Н), 2,64 (8, 3Н), 3,1-3,3 (т, 6Н), 3,80 (8, 3Н), 4,58 (δ, 2Н, 1=5, 4 Гц), 5,4-5,6 (т, 1Н), 6,06 (δΐ, 1Н, 1=16, 7 Гц),
6,25 (δΐ, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,37 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 6,36,4 (т, 2Н), 6,87 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,17 (δ, 1Н, 1=5 Гц), 7,27 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,79 (8, 1Н), 8,30 (δ, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 39. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино -4 -пиримидинил) -5-метил-4 -пиразолил] -3[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -транспропена.
Смесь 370 мг соединения, полученного в примере 38, 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,23 мл анизола обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 200 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 206-209°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,73 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 4Н), 6,20 (δΐ, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,60 (ΐΐ, 1Н, 1=9, 2 Гц), 6,76 (δδ, 2Н, 1=9, 2 Гц), 6,70 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 7,00 (δ, 1Н, 1=5 Гц), 8,10 (8, 1Н), 8,30 (δ, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 40. Синтез 3-[4-[3-фторо-5-(4метоксибензилокси)-фенил] -1 -пиперазинил] -1[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-
5-метил-4-пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение 1-бромо-3-фторо-5-(4- метоксибензилокси)-бензола.
К смеси 2,2 мл п-метоксибензилового спирта и 50 мл Ν-метилпирролидона добавляли 840 мг гидрида натрия (60% масляной дисперсии) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 2 мл 1-бромо-3,5-дифторобензола и затем перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл разведенной льдом соляной кислоты и экстрагировали трижды диэтиловым эфиром-гексаном (1:1 по объему). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением растворителя, состоящего из смеси гексанаэтилацетата (19:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 4,88 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,82 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 6,62 (δΐ, 1Н, 1=10,2 Гц), 6,85 (δΐ, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,90-6,95 (т, 1Н), 6,92 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,33 (δ, 2Н, 1=8 Гц).
2) Получение 1-[3-фторо-5-(4-метоксибензилокси)фенил] -пиперазина.
Смесь, состоящую из 4,88 г соединения, полученного в (1), как описано выше, 316 мг
ΡδΟ’Ε [(о-толил)3Р]2, 2,1 г трет-бутилата натрия и 80 мл толуола нагревали при 100°С в течение 17 ч при перемешивании в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали с применением целита и фильтрат концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя хлороформа-метанола (19:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 2,30 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,00 (т, 4Н), 3,12 (т, 4Н), 3,82 (8, 3Н), 4,93 (8, 2Н), 6,19 (δΐ, 1Н, 1=10, 2 Гц), 6,23 (δΐ, 1Н, 1=12,2 Гц), 6,28 (δ, 1Н, 1=2 Гц), 6,91 (δ, 2Н, 1=9 Гц), 7,34 (δ, 2Н, 1=9 Гц).
3) Получение 3-[4-[3-фторо-5-(4-метоксибензилокси) фенил] -1 -пиперазинил] -1-[1-[2-(4метоксибензиламино)-4-пиримидинил] -5 -метил-
4- пиразолил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в примере 38-(7), и 1-[3-фторо-5-(4метоксибензилокси)фенил] пиперазин (380 мг) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8), для получения 580 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,5-2,6 (т, 4Н), 2,64 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 6Н), 3,80 (8, 3Н), 3,82 (8, ЗН), 4,58 (δ, 2Н, 1=6 Гц), 4,93 (8, 2Н), 5,3-5,4 (т, 1Н), 6,06 (δΐ, 1Н, 1=16,7 Гц), 6,19 (δΐ, 1Н, 1=11,2 Гц), 6,24 (δΐ, 1Н, 1=11,2 Гц), 6,28 (δ, 1Н, 1=2 Гц), 6,36 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 6,91 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,18 (δ, 1Н, 1=5 Гц), 7,27 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,33 (δ, 2Н, 1=8 Гц), 7,79 (1Н, 8), 8,31 (δ, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 41. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3-фторо-5 -гидроксифенил) -1 -пиперазинил] 1-транс-пропена.
Смесь, состоящую из 580 мг соединения, полученного в примере 40-(3), 15 мл трифторуксусной кислоты и 0,24 мл анизола, обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 270 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 171-179°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,74 (8, 3Н), 3,0-3,2 (т, 4Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,8-3,9 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 6,06 (δ, 1Н, 1=10 Гц), 6,19 (8, 1Н), 6,36,4 (т, 2Н) , 6,83 (δ, 1Н, 1=16 Гц), 7,23 (δ, 1Н, 1=5 Гц) , 8,22 (8, 1Н), 8,36 (δ, 1Н, 1=5 Гц), 9,7-9,9 (т, 1Н), 10,9-11,0 (т, 1Н).
Пример 42. Синтез 3-[4-[3-хлоро-5-(4метоксибензилокси)-фенил] -1 -пиперазинил] -1[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил] -
5- метил-4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение 1-бромо-3-хлоро-5-(4- метоксибензилокси)бензола.
К смеси 5,8 мл п-метоксибензилового спирта и 90 мл Ν-метилпирролидона добавляли 2,13 г гидрида натрия (60% масляной суспен зии) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 9,3 г 1-бромо-3-хлоро-5-фторобензола и затем перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл разведенной льдом соляной кислоты и трижды экстрагировали диэтиловым эфиром-гексаном (1:1 по объему). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением растворителя, состоящего из смеси гексана-этилацетата (19:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 13,2 г указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,82 (8, 3Н), 4,94 (8, 2Н), 6,90 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,92 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=2 Гц), 7,11 (1, 1Н, 1=2 Гц), 7,32 (б, 2Н, 1=8 Гц).
2) Получение 1-[3-хлоро-5-(4-метоксибензилокси)фенил]пиперазина.
Смесь, состоящую из 13,2 г соединения, полученного в (1), 13,9 г пиперазина, 810 мг РбС12[(о-толил)3Р]2, 5,4 г трет-бутилата натрия и 200 мл толуола нагревали при 100°С в течение 14 ч при перемешивании в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали с применением целита и фильтрат концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя хлороформа-метанола (19:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 6,01 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,00 (т, 4Н), 3,13 (т, 4Н), 3,82, (8, 3Н), 4,93 (8, 2Н), 6,38 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,47 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,52 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,92 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,34 (б, 2Н, 1=8 Гц).
3) Получение 3-[4-[3-хлоро-5-(4-метоксибензилокси) фенил] -1 -пиперазинил] -1-[1-[2-(4метоксибензиламино)-4-пиримидинил] -5 -метил4-пиразолил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в примере 38-(7), и 1-[3-хлоро-5-(4метоксибензилокси)фенил] пиперазин (400 г) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8), для получения 628 мг указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,55-2,65 (т, 4Н), 2,64 (8, 3Н), 3,15-3,25 (т, 6Н), 3,80 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 4,58 (б, 2Н, 1=6 Гц), 4,93 (8, 2Н), 5,50 (Ьг, 1Н), 6,06 (б1, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,37 (б, 1Н, 1=16 Гц), 6,38 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,47 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,52 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,88 (б, 2Н, 1=9 Гц), 6,91 (б, 2Н, 1=9 Гц), 7,17 (б, 1Н, 1=5 Гц), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,33 (б, 2Н, 1=9 Гц), 7,79 (8, 1Н), 8,30 (б, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 43. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3-хлоро-5 -гидроксифенил) -1 -пиперазинил] 1-транс-пропена.
Смесь, состоящую из 625 г соединения, полученного в примере 42-(3), 7 мл трифторуксусной кислоты и 0,225 мл анизола, обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 166 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 218-231°С (разложение).
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,74 (8, 3Н), 3,05-
3,15 (т, 4Н), 3,45-3,55 (т, 2Н), 3,75-3,85 (т, 2Н), 3,9-3,95 (т, 2Н), 6,22 (б1, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,32 (б, 2Н, 1=2 Гц), 6,50 (1, 1Н, 1=2 Гц), 6,82 (б, 1Н, 1=16 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=5 Гц), 7,22 (Ьг, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,32 (б, 1Н, 1=5 Гц), 9,78 (Ьг, 1Н), 10, 69 (Ьг, 1Н).
Пример 44. Синтез 3-[4-[3-трет-бутоксикарбониламинометил)-5 -фторофенил] -1 -пиперазинил] -1-[1-[2 -(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил] -5 -метил-4 -пиразолил]-1 -транс-пропена.
1) Получение 1-(3-циано-5-фторофенил)-4(2,2,2-трихлороэтоксикарбонил)пиперазина.
В 30 мл дихлорметана суспендировали 2,54 г гидрохлорида 1-(3-циано-5-фторофенил) пиперазина и суспензию охлаждали до 0°С. К суспензии добавляли 7,3 мл триэтиламина и 3 мл 2,2,2-трихлороэтилхлороформата и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя хлороформа. Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 4,79 г указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,20-3,30 (т, 4Н), 3,65-
3,80 (т, 4Н), 4,79 (8, 2Н), 6,79 (б1, 1Н, 1=11, 2 Гц), 6,80-6,85 (т, 1Н), 6,90-6,95 (т, 1Н).
2) Получение 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5-фторофенил]-4-(2,2,2-трихлороэтоксикарбонил)пиперазина.
К 4,79 г соединения, полученного в (1), добавляли 100 мл этанола, 11 мл 1Ν раствора соляной кислоты в этаноле и 4,0 г 10% палладия на угле и проводили каталитическую гидрогенизацию при давлении 4 кг/см2 в течение 72 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 50 мл дихлорметана и смесь охлаждали до 0°С. К смеси добавляли 4,3 г ди-третбутилдикарбоната и затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием, и ос таток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси гексана и этилацетата 4:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 2,1 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,46 (8, 9Н), 3,15-3,25 (т, 4Н), 3,65-3,75 (т, 4Н), 4,25 (6, 2Н, 1=6 Гц), 4,79 (8, 2Н), 4,85 (Ьг, 1Н), 6,45-6,55 (т, 2Н), 6,60 (Ьг8, 1Н).
3) Получение 1-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5-фторофенил]пиперазина.
2,2 г соединения, полученного в (2), растворяли в смеси 100 мл этилацетата и 10 мл уксусной кислоты и к раствору в течение 30минутного периода добавляли 10 г порошка цинка. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием для получения 1,4 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,46 (8, 9Н), 3,05-3,15 (т, 4Н), 3,20-3,25 (т, 4Н), 4,84 (Ьг, 1Н), 6,456,55 (т, 2Н), 6,58 (Ьг8, 1Н).
4) Получение 3-[4-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-5-фторофенил]-1-пиперазинил]-1-[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5-метил-4-пиразолил]-1-транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в примере 38-(7), и 1-[3-(третбутоксикарбониламинометил)-5-фторофенил] пиперазин (290 мг) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8), для получения 510 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,55 (8, 9Н), 2,5-2,6 (т, 4Н), 2,64 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 6Н), 3,80 (8, 3Н), 4,2-4,3 (т, 2Н), 4,58 (6, 2Н, 1=6 Гц), 6,08 (61, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,38 (6, 1Н, 1=16 Гц), 6,4-6,5 (т, 2Н), 6,59 (8, 1Н), 6,88 (6, 2Н, 1=8 Гц), 7,18 (6, 1Н, 1=5 Гц), 7,27 (6, 2Н, 1=8 Гц), 7,79 (1Н, 2), 8,32 (6, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 45. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-2[4-(3-аминометил-5-фторофенил)-1 -пиперазинил]-1-транс-пропена.
Смесь, состоящую из 510 мг соединения, полученного в примере 44-(4), 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,23 мл анизола обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 200 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 200-208°С (разложение).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 2,74 (8, 3Н), 3,1-3,2 (т, 2Н), 3,2-3,3 (т, 2Н), 3,5-3,6 (т, 2Н), 3,9-4,0 (т, 6Н), 6,30 (61, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,80 (6, 1Н,
1=12 Гц), 6,84 (6, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (6, 1Н, 1=12 Гц), 7,06 (8, 1Н), 7,19 (6, 1Н, 1=5 Гц), 8,21 (8, 1Н), 8,35 (6, 1Н, 1=5 Гц).
Пример 46. Синтез 3-[4-(3-фторо-5метоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил]-1-[1[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5метил-4-пиразолил]-1-транс-пропена.
1) Получение 1-[3-фторо-5-(трифторометил)фенил]пиперазина.
В 60 мл н-бутанола добавляли 5,0 г 3фторо-5-(трифторометил)анилина и 5,0 г гидрохлорида бис(2-хлороэтил)амина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 47 ч. К реакционной смеси добавляли 3,85 г карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли упариванием. Остаток растворяли в 1Ν водном растворе гидроокиси натрия и экстрагировали хлороформом-метанолом (19:1 по объему). Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли упариванием и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлороформа и метанола 9:1 (по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 2,1 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 3,02 (т, 4Н), 3,20 (т, 4Н), 6,71 (6т, 1Н, 1=12 Гц), 6,74 (6т, 1Н, 1=10 Гц), 6,89 (Ьг8, 1Н).
2) Получение метилового эфира 3-фторо-5пиперазинобензойной кислоты.
К 1,0 г соединения, полученного в (1), как описано выше, добавляли 5 мл концентрированной серной кислоты и затем перемешивали при 1 20°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры туда медленно добавляли 20 мл метанола и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали для получения 0,86 г указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 3,03 (1, 4Н, 1=5 Гц), 3,20 (1, 4Н, 1=5 Гц), 3,91 (8, 3К), 6,76 (6т, 1Н, 1=12 Гц), 7,15 (6т, 1Н, 1=9 Гц), 7,38 (8, 1Н).
3) Получение 3-[4-(3-фторо-5-метоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил]-1-[1-[2-(4-метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5-метил-4пиразолил] -1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в примере 38-(7), и метиловый эфир 3-фторо-5-пиперазинобензойной кислоты (290 мг) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8), для получения 590 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,64 (8, 3Н), 2,6-2,7 (4Н, т), 3,19 (й, 2Н, ,1 7 Гц), 3,2-3,3 (т, 4Н), 3,81 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,59 (й, 2Н, ,16 Гц), 5,3-5,5 (т, 1Н), 6,07 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,38 (й, 1Н, 1=16 Гц), 6,75 (й, 1Н, ,19 Гц), 6,88 (й, 2Н, ,18 Гц),
7,15 (й, 1Н, ,19 Гц), 7,18 (й, 1Н, А Гц), 7,27 (й, 2Н, ,18 Гц), 7,37 (8, 1Н), 7,80 (1Н, 8), 8,31 (й, 1Н, 15 Гц).
Пример 47. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3-фторо-5-метоксикарбонил-фенил)-1-пиперазинил]-1-транс-пропена.
Смесь, состоящую из 590 мг соединения, полученного в примере 46, 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,3 мл анизола, обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 300 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 234-237°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,74 (8, 3Н), 3,0-3,2 (4Н, т), 3,55 (й, 2Н, ,|7 Гц), 3,86 (8, 3Н), 3,9-4,1 (т, 4Н), 6,23 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,82 (й, 1Н, 1=16 Гц), 7,09 (й, 1Н, 15 Гц), 7,13 (й, 1Н, 19 Гц), 7,19 (й, 1Н, 19 Гц), 7,36 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 8,32 (й, 1Н, А Гц).
Пример 48. Синтез 3-[4-(3-фторо-5метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-[1-[2-(4метоксибензиламино)-4-пиримидинил]-5-метил4-пиразолил]-1-транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (350 мг), полученное в примере 38-(7), и гидрохлорид 1(3-фторо-5-метоксифенил)пиперазина (300 мг) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8) для получения 163 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,60-2,65 (т, 4Н), 2,64 (8, 3Н), 3,18 (й, 2Н, 17 Гц), 3,20-3,25 (т, 4Н), 3,76 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,58 (й, 2Н, 16 Гц), 5,51 (Ьг, 1Н), 6,07 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,12 (й!, 1Н, 1=10, 2 Гц), 6,20-6,30 (т, 2Н), 6,37 (й, 1Н, 1=16 Гц), 6,88 (й, 2Н, 18 Гц), 7,17 (й, 1Н, А Гц), 7,25-7,30 (т, 2Н), 7,79 (8, 1Н), 8,29 (й, 1Н, 15 Гц).
Пример 49. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-3[4-(3-фторо-5-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1транс-пропена.
Смесь, состоящую из 163 мг соединения, полученного в примере 48, 3 мл трифторуксусной кислоты и 0,036 мл анизола, обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 52 г указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 205-217°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 2,73 (8, 3Н), 3,053,20 (т, 4Н), 3,45-3,55 (т, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 3,853,95 (т, 4Н), 6,21 (й!, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,29 (й!, 1Н, 1=11, 2 Гц), 6,35 (8, 1Н), 6,45 (й!, 1Н, 1=12, 2 Гц), 6,81 (й, 1Н, 1=16 Гц), 6,96 (Ьг, 2Н), 7,01 (й, 1Н, 1=5 Гц), 8,09 (8, 1Н), 8,30 (й, 1Н, 1 5 Гц), 10,83 (Ьг, 1Н).
Пример 50. Синтез 1-[1-(2-амино-6бензилокси-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразо лил]-3 -[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1 транс-пропена.
1) Получение этилового эфира 1-(2-амино-
6-бензилокси-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолкарбоновой кислоты.
К 30 мл раствора 1,35 мл бензилового спирта в ТГФ, охлажденного до 0°С, добавляли в атмосфере азота 480 мг гидрида натрия (60% масляной суспензии). После перемешивания смеси при той же температуре в течение 25 мин туда добавляли 1,64 г 2-амино-4,6-дихлоропиримидина и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и к остатку добавляли 100 мл воды. Осадок собирали фильтрацией для получения 2,36 г 2-амино-4бензилокси-6-хлоропиримидина в виде белого порошка. К порошку добавляли 30 мл этанола и туда добавляли 3,11 мл моногидрата гидразина и 1,38 г углекислого калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли воду и осадок собирали фильтрацией для получения 1,95 г белого порошка. К порошку добавляли 30 мл этанола и затем 1,57 г этилового эфира этоксиметиленацетоуксусной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли упариванием. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя, гексана-этилацетата (1:1 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 1,72 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,36 (!, 3Н, 17 Гц), 2,93 (8, 3Н), 4,31 (ф 2Н, 17 Гц), 5,01 (Ьг8, 2Н), 5,38 (8, 2Н), 6,64 (8, 1Н), 7,31-7,43 (т, 5Н), 7,99 (8, 1Н).
2) Получение 1-(2-амино-6-бензилокси-4пиримидинил)-5-метил-4-пиразолкарбальдегида.
Раствор (50 мл), содержащий 1,72 г соединения, полученного в (1), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда на протяжении 30 мин добавляли 19,5 мл гидрида диизобутилалюминия (1М раствора в гексане) и затем перемешивали при той же температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия и смесь перемешивали при комнатной температуре. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат промывали водой. Органический слой сушили и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 50 мл диоксана и 4,1 г активированной двуокиси марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит. Концентрирование фильтрата дало 1,43 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,96 (8, 3Н), 5,02 (Ьг, 2Н), 5,39 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 5Н), 8,03 (8, 1Н), 9,99 (8, 1Н).
3) Получение этилового эфира (Е)-3-[1-(2амино-6-бензилокси-4-пиримидинил)-5-метил4-пиразолил]-2-пропеновой кислоты.
Повторяли процедуру примера 38-(6) за исключением того, что использовали смесь 1,43 г соединения, полученного в (2), 1,93 г (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфолана и 50 мл толуола для получения 1,02 г указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,33 (1, 3Н, Σ=7 Гц), 2,75 (8, 3Н), 4,26 (ф 2Н, Σ=7 Гц), 4,97 (Ьг, 2Н), 5,38 (8, 2Н), 6,24 (ά, 1Н, Σ=16 Гц), 6,68 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 5Н), 7,60 (ά, 1Н, Σ=16 Гц), 7,86 (8, 1Н).
4) Получение (Е)-3-[1-(2-амино-6-бензилокси-4-пиримидинил)-5-метил-4-пиразолил]-2пропеналя.
Раствор (25 мл), содержащий 1,02 г соединения, полученного в (3), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда на протяжении 20 мин добавляли 11 мл гидрида диизобутилалюминия (1М раствора в гексане) и затем перемешивали при той же температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор тартрата калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2
ч. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат промывали водой. Органический слой сушили и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 20 мл диоксана и 2,5 г активированной двуокиси марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24,5 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан и осадок собирали фильтрацией для получения 787 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,79 (8, ЗН), 4,99 (Ьг, 2Н), 5,39 (8, 2Н), 6,54 (άά, 1Н, Σ=16, 8 Гц), 6,70 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 6Н), 7,89 (8, 1Н), 9,64 (ά, 1Н, .18 Гц).
5) Получение 1-[1-(2-амино-6-бензилокси4-пиримидинил) -5 -метил-4 -пиразо лил]-3- [4(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-транспропена.
В реакцию вводили соединение (787 мг), полученное в (4), и гидрохлорид 1-[3,5дифторофенил)пиперазина (1,10 г) и обрабатывали тем же способом, что и в примере 38-(8) для получения 574 мг указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,60-2,65 (т, 4Н), 2,66 (8, 3Н), 3,18 (ά, 2Н, Σ=7 Гц), 3,20-3,25 (т, 4Н), 4,93 (Ьг, 2Н), 5,37 (8, 2Н), 6,05 (ά1, 2Н, Σ=16,7 Гц), 6,25 (И, 1Н, Σ=9, 2 Гц), 6,37 (άά, 2Н, Σ=11, 2
Гц), 6,38 (ά, 1Н, Σ=16 Гц), 6,67 (8, 1Н), 7,30-7,50 (т, 5Н), 7,76 (8, 1Н).
Пример 51. Синтез гидрохлорида 1-[1-(2амино-6-гидрокси-4-пиримидинил)-5-метил-4пиразолил] -3-[4-(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил] -1 -транс-пропена.
Смесь, состоящую из 25 мг соединения, полученного в примере 50-(5), 1 мл трифторуксусной кислоты и 0,025 мл тиоанизола, обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 5 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: >300°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 2,64 (8, 3Н), 3,05-
3,15 (т, 4Н), 3,50-3,60 (т, 2Н), 3,90-4,00 (т, 4Н), 5,87 (8, 1Н), 6,13 (ά1, 1Н, Σ=16,7 Гц), 6,57 (1, 1Н, .19 Гц), 6,70-6,80 (т, 3Н), 8,00 (8, 1Н), 10,31 (Ьг, 1Н), 10,99 (Ьг, 1Н).
Пример 52. Синтез 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1-пиперазинил]-1-[1-[4,6-ди(4-метоксибензиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-5-метил-4пиразолил] -1 -транс-пропена.
1) Получение этилового эфира 1-[4,6-ди(4метоксибензиламино-1,3,5-триазин-2-ил]-5 метил-4-пиразолкарбоновой кислоты.
1,85 г хлорангидрида циануровой кислоты суспендировали в 20 мл ацетона и к суспензии при охлаждении на льду по каплям добавляли 2,57 мл 4-метоксибензиламина. После перемешивания смеси при этой температуре в течение 10 мин туда при комнатной температуре по каплям добавляли 20 мл 1Ν водного раствора гидроокиси натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 ч. Осадок собирали фильтрацией для получения 3,11 г 2-хлоро-4,6-ди(4-метоксибензиламино)1,3,5-триазина в виде белого твердого вещества. 2,72 г полученного соединения суспендировали в 40 мл этанола и туда добавляли 2,19 мл моногидрата гидразина и 974 мг карбоната калия и затем нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли 200 мл воды. Осадок собирали фильтрацией для получения 2,55 г 2гидразино-4,6-ди(4-метоксибензиламино)-1,3,5триазина в виде белого твердого вещества. 366 мг поученного соединения суспендировали в 10 мл этанола и туда при комнатной температуре добавляли 179 мг этилового эфира этоксиметиленацетоуксусной кислоты. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч. Растворитель упаривали, и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя метанола-хлороформа (3:97 по объему). Фракцию, содержащую желаемое соединение, концентрировали для получения 486 мг указанного в заголовке соединения.
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,36 (1, 3Н, Σ=7 Гц), 2,93 и 2,94 (8, 3Н каждый), 3,79 (8, 6Н), 4,30 (ф 2Н, Σ=7 Гц), 4,53 и 4,59 (ά, 4Н, .16 Гц, каждый), 5,56 и 5,73 (Ьг8, 2Η, каждый), 6,83-6,86 (т, 4Η), 7,22 (ά, 4Η, 1=9 Гц), 8,01 и 8,02 (8, 1Η, каждый).
2) Получение 1-[4,6-ди(4-метоксибензиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-5метил-4-пиразолкарбальдегида.
Раствор (50 мл), содержащий 2,82 г соединения, полученного в (1), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда на протяжении 30 мин добавляли 19,6 мл гидрида диизобутилалюминия (1М раствора в гексане) и затем перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 200 мл 20% водного раствора смешанного виннокислого калия-натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом, органический слой сушили и растворитель удаляли упариванием. К остатку добавляли 60 мл диоксана и 5,8 г активированной двуокиси марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали для получения 2,11 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,91 и 2,92 (8, 3Н, каждый), 3,79 (8, 6Н), 4,52 и 4,59 (ά, 1н, 1=5 Гц, каждый), 5,66 и 5,82 (Ьг8, 2Η, каждый), 6,83-6,88 (т, 4Н), 7,22 (ά, 4Н, 1=19 Гц), 8,05 (ά, 1Η, 1=9 Гц), 9,97 и 9,98 (8, 1Η, каждый), 10,03 (8, 1Η).
3) Получение этилового эфира (Е)-3-[1[4,6-ди(4-метоксибензиламино)-1,3,5-триазин-2ил]-5-метил-4-пиразолил]-2-пропеновой кислоты.
Повторяли процедуру примера 38-(6) за исключением того, что использовали 2,11 г соединения, полученного в (2), 1,92 г (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфолана и 50 мл толуола, для получения 1,82 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,32 (ΐ, 3Η, 1=7 Гц), 2,70 и 2,71 (8, 3Н, каждый), 3,79 (8, 6Η), 4,25 (ч, 2Η, 1=7 Гц), 4,52 и 4,59 (ά, 4Η, 1=6 Гц, каждый), 5,54 и 5,68 (Ьг8, 2Η, каждый), 6,24 и 6,25 (ά, 1Η, 1=16 Гц, каждый), 6,83-6,89 (т, 4Η), 7,22 (ά, 4Η, 1=9 Гц), 7,57 (ά, Ш, 1=16 Гц), 7,89 и 7,91 (8, 1Η, каждый).
4) Получение (Е)-3-[1-[4,6-ди(4-метоксибензил)амино-1,3,5-триазин-2-ил]-5-метил-4пиразолил]-2-пропеналя.
Раствор (70 мл), содержащий 1,82 соединения, полученного в (3), в метиленхлориде охлаждали до -78°С в атмосфере азота и туда на протяжении 20 мин добавляли 18,9 мл гидрида диизобутилалюминия (1М раствора в гексане) и затем перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор виннокислого калия-натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат промывали водой. Органический слой сушили и раствори тель удаляли упариванием. К остатку добавляли 30 мл диоксана и 2,99 г активированной двуокиси марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли хлороформ и весь нерастворимый материал удаляли фильтрацией через целит. Фильтрат концентрировали для получения
1.49 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,73 и 2,75 (8, 3Н, каждый), 3,80 (8, 6Η), 4,52 и 4,60 (ά, 4Η, 1=5 Гц, каждый), 5,58-5,84 (т, 2Η), 6,51-6,56 (т, 1Η), 6,836,89 (т, 4Η), 7,22 (ά, 4Η, 1=9 Гц), 7,36 (ά, 1Н, 1=16 Гц), 7,91 и 7,93 (8, 1Η, каждый), 9,62 и 9,64 (8, 1Η, каждый).
5) Получение 3-[4-(3,5-дифторофенил)-1пиперазинил]-1-[1-[4,6-ди(4-метоксибензил) амино-1,3,5-триазин-2-ил]-5-метил-4-пиразолил]-1-транс-пропена.
Повторяли процедуру примера 38-(8) за исключением того, что использовали 471 мг соединения, полученного в (4), как описано выше, и 250 мг гидрохлорида 1-(3,5дифторофенил)пиперазина для получения 484 мг указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 2,61-2,63 (т, 7Η), 3,17 (ά, 2Η, 1=6 Гц), 3,20-3,22 (т, 4Η), 3,78 (8, 6Η),
4.50 и 4,56 (ά, 4Η, 1=6 Гц, каждый), 5,67 и 5,81 (Ьг8, 2Η, каждый), 6,02-6,07 (т, 1Η), 6,21-6,26 (т, 1Η), 6,35 (ά, 4Η, 1=11 Гц), 6,37 (ά, 2Η, 1=7 Гц), 6,82-6,84 (т, 4Η), 7,21 (ά, 4Η, 1=8 Гц), 7,77 и 7,80 (8, 1Η, каждый).
Пример 53. Синтез гидрохлорида 1-[1-(4,6диамино-1,3,5-триазин-2 -ил)-5 -метил-4 -пиразо лил]-3-[4-(3,5-дифторофенил)-1 -пиперазинил] -1транс-пропена.
Смесь, состоящую из 111 мг соединения, полученного в примере 52-(5), 5 мл трифторуксусной кислоты и 0,045 мл анизола обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 19 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 203-207°С (разложение).
Ή-ЯМР (ДМСО-дб) δ: 2,67 (8, 3Н), 3,10 (ά, 2Η, 1=10 Гц), 3,24 (ΐ, 2Η, 1=13 Гц), 3,51 (ά, 2Η, 1=11 Гц), 3,94-3,98 (т, 4Η), 6,26 (άΐ, 1Η, 1=16, 8 Гц), 6,57 (ΐ, 1Η, 1=9 Гц), 6,73 (ά, 2Η, 1=10 Гц),
6,81 (ά, 1Η, 1=16 Гц), 7,73-7,03 (т, 4Η), 8,18 (8, 1Η), 11,22 (Ьг8, 1Η).
Пример 54. Синтез 3-[4-(3-хлоро-5фторофенил)-1 -пиперазинил] -1 -[ 1 -(4,6-ди(4метоксибензиламино)-1,3,5-триазин-2-ил]-5 метил-4 -пиразолил]-1 -транс-пропена.
В реакцию вводили соединение (1,0 г), полученное в примере 52-(4), и гидрохлорид 1-(3хлоро-5-фторофенил)пиперазина (531 мг) и обрабатывали тем же способом, что и в пример 38(8), для получения 1,26 г указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 2,61-2,63 (т, 7Η), 3,17 (ά, 2Η, 1=6 Гц), 3,20-3,22 (т, 4Η), 3,78 (8, 6Η),
4,50 и 4,56 (ά, 4Η, 1=6 Гц, каждый), 5,67 и 5,81 (Ьг8, 2Н, каждый), 6,02-6,07 (т, 1Н), 6,21-6,26 (т, 1Н), 6,35 (б, 4Н, 1=11 Гц), 6,37 (б, 2Н, 6=7 Гц), 6,82-6,84 (т, 4Н), 7,21 (6, 4Н, 6=8 Гц), 7,77 и 7,80 (8, 1Н, каждый).
Пример 55. Синтез гидрохлорида 1-[1-(4,6диамино-1,3,5-триазин-2-ил)-5-метил-4-пиразолил] -3 -[4-(3-хлоро-5 -фторофенил)-1 -пиперазинил]-1 -транс-пропена.
Смесь, состоящую из 1,26 г соединения, полученного в примере 54, 50 мл трифторуксусной кислоты и 0,62 мл анизола обрабатывали тем же способом, что и в примере 37, для получения 420 мг указанного в заголовке соединения.
Точка плавления: 226-232°С (разложение).
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 2,66 (§, ЗН), 3,053,13 (т, 2Н), 3,22 (1, 2Н, 1=12 Гц), 3,51 (6, 2Н, 1=11 Гц), 3,91-3,99 (т, 4Н), 6,26 (61, 1Н, 1=16, 7 Гц), 6,72-6,92 (т, 4Н), 7,58-7,92 (т, 4Н), 8,15 (8, 1Н), 11,05 (Ьг8, 1Н).
Промышленное применение
Производные пиразола настоящего изобретения характеризуются противоопухолевой активностью и пригодны в качестве противоопухолевых агентов для лечения разных опухолей.

Claims (5)

1. Соединение, представленное формулой (I), или его соль где К1 представляет атом водорода;
К2 представляет С1-С6 алкильную группу;
К3, К4 и К5 представляет атом водорода;
9 представляет собой амидиногруппу, фенильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, тиазолильную группу или триазолильную группу, причём каждая из них может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы, аминогруппы, С1-С6 алкилтиогруппы и С1-С6 алкилсульфонильной группы;
О представляет собой и
Ζ представляет собой фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (которая может быть замещена аминогруппой), атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы и цианогруппы.
2. Соединение по п.1 или его соль, в котором О представляет пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, тиазолильную группу или триазолильную группу, причём каждая из них может иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы, аминогруппы, С1-С6 алкилтиогруппы и С1-С6 алкилсульфонильной группы.
3. Соединение по п.1 или его соль, в котором Ζ представляет собой фенильную группу, имеющую один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (которая может быть замещена аминогруппой), атома галогена, гидроксильной группы, С1-С6 алкоксильной группы и цианогруппы.
4. Соединение по п.1 или его соль, в котором Ζ представляет собой фенильную группу, имеющую один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильной группы (которая может быть замещена аминогруппой), атома галогена, гидроксильной группы и цианогруппы.
5. Противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его соль.
EA199900600A 1997-01-27 1998-01-26 Производные пиразола EA002101B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1211697 1997-01-27
PCT/JP1998/000300 WO1998032739A1 (fr) 1997-01-27 1998-01-26 Derives de pirazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900600A1 EA199900600A1 (ru) 2000-04-24
EA002101B1 true EA002101B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=11796592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900600A EA002101B1 (ru) 1997-01-27 1998-01-26 Производные пиразола

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1022270A4 (ru)
KR (1) KR20000070523A (ru)
CN (1) CN1105707C (ru)
AU (1) AU724394B2 (ru)
CA (1) CA2278677A1 (ru)
EA (1) EA002101B1 (ru)
ID (1) ID22017A (ru)
NO (1) NO314260B1 (ru)
TW (1) TW486478B (ru)
WO (1) WO1998032739A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6169086B1 (en) 1997-01-27 2001-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
AU4800299A (en) * 1998-07-24 2000-02-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives and salts thereof
EP2266973A1 (de) 2009-05-29 2010-12-29 Bayer CropScience AG Pyrazinylpyrazole
WO2011057984A1 (de) 2009-11-11 2011-05-19 Bayer Cropscience Ag Neue diazinyl-pyrazolylverbindungen
CA2780892C (en) * 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
KR102352912B1 (ko) * 2015-12-16 2022-01-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 아릴아졸 화합물 및 유해 생물 방제제
TW202120478A (zh) * 2019-11-22 2021-06-01 美商富曼西公司 用於合成(3-氯-2-吡啶基)肼的新穎製程

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472857A (en) * 1966-02-03 1969-10-14 Ciba Ltd N-(3-pyrazolyl-propyl)-n'-phenyl piperazines
JPS61129129A (ja) * 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
DE3782525T2 (de) * 1986-02-27 1993-05-27 Duphar Int Res Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
TW312694B (ru) * 1994-09-26 1997-08-11 Daiichi Seiyaku Co

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000070523A (ko) 2000-11-25
AU724394B2 (en) 2000-09-21
WO1998032739A1 (fr) 1998-07-30
TW486478B (en) 2002-05-11
NO314260B1 (no) 2003-02-24
EP1022270A1 (en) 2000-07-26
EA199900600A1 (ru) 2000-04-24
AU5577198A (en) 1998-08-18
NO993628L (no) 1999-09-22
CN1251578A (zh) 2000-04-26
CA2278677A1 (en) 1998-07-30
NO993628D0 (no) 1999-07-26
EP1022270A4 (en) 2002-01-30
CN1105707C (zh) 2003-04-16
ID22017A (id) 1999-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016317521B2 (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
CN100408564C (zh) 治疗hiv的吡唑衍生物
CA2428133C (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
EP1663211B1 (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
AU2014211856C1 (en) Substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitor
PH12014502721B1 (en) IMIDAZO[1,2-b] PYRIDAZINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
KR100848067B1 (ko) 아미드 유도체 및 의약
US20050245499A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
KR20070104936A (ko) 화합물
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
JPH11501923A (ja) ６−置換ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−オン並びにそれらを含有する組成物および使用方法
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
US20040224967A1 (en) Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
CZ20032615A3 (en) Novel tyrosine kinase inhibitors
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
AU2005300733A1 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CN113330009B (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
US20040132730A1 (en) Inhibitors of TGFbeta
JP2019522055A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
EP1628957B1 (en) Sulfopyrroles
KR100388568B1 (ko) 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제
CA3130245A1 (en) Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof
EA002101B1 (ru) Производные пиразола
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
EP4001276A1 (en) Aurora kinase inhibitor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU