CN1251578A - 吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)代表的化合物及其盐,和含有这类化合物作为有效成分的抗肿瘤剂:其中R1和R2各是氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基,或烷基;R3和R4各是氢、卤素、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基;R5是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基;Q是脒基、环烷基、苯基,或单环杂环基(2－位上键合的嘧啶基除外);G是式(1)表示的含氮饱和结构,其中X1是氮或CH,它可以含有酮部分,且其环上可以有1个或几个取代基;Z是苯基或杂环基,各自可以有1个或几个取代基,且其中2个取代基可以互相键合,形成稠合双环结构;Z中的1个取代基和G中的1个取代基可以互相键合,与G和Z一起形成稠合三环或四环结构。

Description

吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的新型化合物、以该化合物为有效成分的抗肿瘤剂和用该抗肿瘤剂治疗肿瘤的方法。
背景技术
目前作为口服抗肿瘤剂，一直使用许多5-氟尿嘧啶系列药剂(以下简称为5-FU药剂)，但是这类药剂的作用机制是完全相同的，而且其效果不能说是充分的。
此外，已经出现了对5-FU药物有抗性的肿瘤，因此希望开发出一类效果比5-FU药物好、且对于抗5-FU药物肿瘤也有效的、作用机制不同的新型抗肿瘤药物。
本发明的目的是提供一种具有先前未曾报导过的新型化学结构的、对于抗5-FU药物肿瘤也有效的、具有新型作用机制的高效抗肿瘤剂。
发明的公开
由于锐意研究的结果，本发明者们发现，下面通式(I)所示的新型吡唑衍生物即使对于抗5-FU的肿瘤也具有强力的抗肿瘤活性。也已发现，这类吡唑衍生物对于在临床上一直有问题的P糖蛋白表达多药抗性菌株也是有效的，从而完成了本发明。
要说明的是，通式(I)表示的本发明的化合物包括由于烯基的双键部分所造成的顺式和反式这两种构型的化合物。
本发明涉及通式(I)表示的化合物及其盐：
Figure A9880373300041
式中：R1代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R3代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R4代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R5代表氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
Q代表脒基、环烷基、苯基或单环杂环基(但在嘧啶基的场合，在其2位上键合的除外)，其中环烷基、苯基或单环杂环基可以有1个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷氨基，酰氨基，烷氨基烷氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，和芳基；
G代表下面通式所示的含氮饱和杂环结构：
Figure A9880373300051
式中X1代表氮原子或CH，在该结构中，该环可以含有酮基，而且可以含有1个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基或芳基；
Z代表苯基或杂环基，有1个或几个选自下列取代基的苯基或杂环基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，酰氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基和芳基；
此外，苯基或杂环基上的2个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构；
再者，Z上的取代基与G上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构。
以下说明本说明书中所用的术语。
所谓“顺(式)”是指R3和R4在双键同侧的构型，而所谓“反(式)”是指R3和R4在双键的相对两侧的构型。
“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括直链或支链基团，优选碳原子数为1(对烯基和炔基而言碳原子数为2)至6的基团。
“烷氧基”中的烷基部分的碳原子数优选1-6。
所谓“芳基”，是指由芳族碳氢化合物中除去1个氢原子后所形成的一价基团，例如，苯基、甲苯基、联苯基和萘基等。
“氨烷基”中的氨基可以连接到烷基上的任何位置，同时，烷基部分的碳原子数优选为1～6。
所谓“烷氨基”是指被1个烷基取代了的氨基，或者是被2个烷基取代了的氨基，2个烷基可以相同，也可以不同。此外，烷基的碳原子数优选为1～6。
所谓“酰基”是指键合了1个氢原子、烷基或芳基的羰基(-CO-)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基等。键合到羰基上的烷基优选含有1～6个碳原子，而键合的芳基优选苯基。
所谓“杂环基”是指从环中含有1个或几个选自氧原子、氯原子和硫原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环化合物衍生出来的基团，杂原子的位置没有限制。单环杂环基团包括从例如吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、三嗪、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃和吗啉等单环杂环化合物衍生出来的基团。双环杂环基团包括从例如苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉和苯并二氢吡喃等双环杂环化合物衍生出来的基团。
所谓“含氮饱和杂环基”是指从环中含有1个氮原子，且可进一步含有1个或几个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和杂环化合物衍生出来的基团。例如从诸如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪和高哌啶等化合物衍生出来的那些基团。
在Z的定义中，所谓“苯基或杂环基上的2个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构”，是指Z上的2个取代基互相键合在一起形成下式代表的结构：
Figure A9880373300071
式中X2和X3各自独立地代表氧原子、硫原子、NH或CH2；l代表1～3的整数，使得Z作为整体成为稠合的双环结构。例如，当Z是苯基时，该稠合双环结构成为下式所示的结构：
Figure A9880373300072
此外，所谓“Z上的取代基与G上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构”，是指Z上的取代基和G上的取代基可以互相连接起来形成下式所示的环结构：
Figure A9880373300073
式中X4代表氧原子、硫原子、NH或CH2，m和n各自独立地代表1～3的整数，使得Z和G作为整体成为稠合的三环或四环结构。例如当G是哌嗪基而Z是苯基时，作为整体成为下式所示结构：
以下说明通式(I)所示化合物中的各个取代基。
R1优选代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、苯基或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。
R2优选代表羟基、烷氧基、氨基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。
R3优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。
R4优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。
R5优选代表氢原子或烷基，其中烷基可以有氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基。
Q优选代表苯基或单环杂环基。该苯基或单环杂环基可以有取代基。
Q的单环杂环基优选是不饱和的，更优选是5元或6元环。
Q更优选代表5元或6元不饱和单环杂环基(但嘧啶基的场合，在其2-位上键合的除外)，其环上含有至少1个氯原子，例如从吡啶、嘧啶或哒嗪衍生出来的基团。
作为Q的取代基，优选包括卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基和烷基。
G优选代表下式所示的5元或6元含氮饱和杂环结构：式中X1代表氮原子或CH，特别是从哌嗪或哌啶衍生出来的基团。
作为Z的杂环基，优选是5元或6元单环杂环基，尤其是不饱和的。优选的杂环基的实例是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基(Pyrazyl)、嘧啶基和三嗪基。
Z优选代表苯基或嘧啶基，该苯基或嘧啶基也可以有取代基。
作为Z的取代基，优选的是含有2个选自下列的相同或不同的取代基的情况：卤原子、羟基、氰基和烷基，其中烷基也可以被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。
Z优选地也代表由苯基或杂环基上的2个取代基互相连接起来形成下式所示的稠合双环结构：式中X2和X3各自独立地代表氧原子、硫原子、NH或CH2；l代表1或2的整数。
Z更优选地代表含有2个选自下列的相同或不同的取代基的苯基：卤原子、羟基、氰基和烷基，其中烷基也可以被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。
作为本发明的化合物，反式构型(R3和R4在双键相对两侧的情况)是优选的。
本发明的化合物(I)可通过各种方法制造，下面介绍一些有代表性的制造实例。
Figure A9880373300101
式中R1、R2、R4、Q、G和Z的定义如上所述。
即，使化合物(II)与碱性化合物H-G-Z进行曼尼期反应，将所得到的化合物(III)还原成化合物(IV)，接着进行脱水就可得到目的化合物(I)。
各反应详述如下：
曼尼期反应
使化合物(II)与碱性化合物H-G-Z在溶剂中，在缩合剂的存在下进行反应，可得到化合物(III)。优选使用化合物H-G-Z的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐等。
作为缩合剂，可以列举仲甲醛和甲醛等。
可以使用的溶剂，例如可以列举甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等卤化烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类溶剂，苯、甲苯和二甲苯等芳族烃类溶剂，此外也可以用这些溶剂的混合溶剂。
反应温度通常为-20℃～150℃，优选0℃～100℃。
反应时间通常是5分钟～120小时，优选30分钟～72小时。
还原反应
使化合物(III)还原可以得到相应的化合物(IV)。
还原反应可按本技术领域中通常采用的方法进行。例如，用还原剂处理化合物(III)或者在催化剂的存在下进行加氢反应等。
适用的还原剂包括氢化硼化合物和氢化铝化合物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠和氢化铝锂。有用的催化剂包括钯、阮内镍和氧铂等。
可以使用的溶剂要根据还原剂进行适当选择。例如可以列举甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等卤化烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类溶剂，苯、甲苯和二甲苯等芳族烃类溶剂，此外也可以用这些溶剂的混合溶剂。
反应温度通常为-20℃～150℃，优选0℃～100℃。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选10分钟～24小时。
脱水反应
使化合物(IV)进行脱水反应可以得到目的化合物(I)。
脱水反应可按本技术领域中通常采用的方法进行。例如在酸的存在下进行加热的方法等。
可用于该方法的酸是有机酸或无机酸。有用的无机酸的例子可以列举盐酸、硫酸、氢溴酸和硫酸氢钾等。有用的有机酸的例子可以列举对甲苯磺酸、甲磺酸和草酸等。无机酸优于有机酸。此外，也可使用氧化铝。
脱水反应也可使用溶剂。适用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等卤化烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类溶剂，苯、甲苯和二甲苯等芳族烃类溶剂，此外也可以用这些溶剂的混合溶剂。
反应温度通常为-20℃～150℃，优选0℃～100℃。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选10分钟～24小时。
上面所述的方法可以合成R3是氢原子，烯基部分是反式的化合物。R3是烷基的化合物和烯基部分是顺式的化合物可用下面所示的方法合成。
Figure A9880373300121
式中A代表氯原子、溴原子或碘原子；R1、R2、R3、R4、R5、Q、G和Z的定义如上所述。
即，将化合物(IIa)和化合物(V)进行维悌希反应，就可制得通式(I)所示的化合物。
以下详细说明上面反应式所表示的制法。
使化合物(V)与三级膦化合物在溶剂中进行反应，所得到的磷鎓盐在溶剂中用碱处理，然后往其中加入化合物(IIa)就可得到化合物(I)。
适用的三级膦化合物包括三苯膦和三正丁基膦。
适用的碱包括正丁基锂、苯基锂、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
可以使用的溶剂包括醚类，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；芳族烃类，如苯、甲苯和二甲苯等；醇类，如甲醇、乙醇和丙醇等；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等；卤化烃类，如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等。此外，也可使用这些溶剂的混合物。
反应温度通常为30℃～150℃，优选50℃～100℃。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选10分钟～24小时。
原料化合物(II)和(IIa)、碱性化合物H-G-Z和化合物(V)是已知化合物，或可按已知方法容易地合成出来。
此外，还可以通过以下所示的烯丙基化反应，然后进行还原胺化或取代来制备目的化合物(I)。
Figure A9880373300131
其中M代表金属，例如碱金属、碱土金属、锡、锌和镍等；R1、R2、R3、R5、Q、G和Z的定义如上所述。
即，让化合物(IIa)与适当的烯丙基金属化合物反应，或者在路易斯酸的存在下将烯丙基硅烷加入到化合物(IIa)中，生成化合物(VI)。化合物(VI)的羟基被保护后得到化合物(VII)，将其氧化后就转化成化合物(VIII)。所得到的化合物(VIII)与碱性化合物，如取代的哌嗪进行还原胺化反应就得到化合物(X)。如有必要，可将化合物(X)进行脱保护和脱水反应，就可得到化合物(I)。此外，化合物(X)也可以按如下方法制备：使化合物(VIII)进行还原反应或烷基金属化合物作用，得到化合物(IX)，使羟基转化成可离去基团，接着用碱性化合物如取代的哌嗪进行取代反应。
以下说明各反应阶段。
加成反应
让化合物(IIa)在溶剂中与适当的烯丙基金属化合物反应，或者在路易斯酸，如四氯化钛等的存在下与烯丙基硅烷进行加成反应，得到化合物(VI)。
可用于该反应的烯丙基金属化合物包括烯丙基锂、烯丙基卤化镁和烯丙基锡化合物。可以使用的烯丙基硅烷包括烯丙基三烷基硅烷和烯丙基三芳基硅烷等。
可以使用的路易斯酸包括四氯化碳等。
可用于加成反应的溶剂包括醚类，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类，如己烷、戊烷、甲苯和二甲苯等，以及这些溶剂的混合物。要说明的是，当使用烯丙基锡化合物时，也可使用水或含水的醚类溶剂。
反应温度通常为-78℃～100℃，优选-78℃～70℃。
反应时间通常为5分钟～120小时，优选30分钟～48小时。
羟基的保护反应
化合物(VI)中的羟基可用本技术领域中通常所用的保护基进行保护。
保护基的例子包括取代的甲醚基团，如甲氧基甲醚基、甲硫基甲醚基和苄氧基甲醚基等；取代的乙醚基团，如1-甲氧基乙醚基和2，2，2-三氯乙醚基；取代的苯甲醚基，如苯甲醚基和对甲氧基苯甲醚基等；甲硅烷基醚基，如三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等；酯基，如乙酰基，以及碳酸酯基，如甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基等。
氧化反应
用本技术领域中通常采用的方法可从化合物(VII)制得化合物(VIII)。例如，用氧化剂，如四氧化锇将化合物(VII)进行化学计量氧化反应，或用共氧化剂将其进行催化氧化反应，一旦得到二醇化合物后就将其进行一般的氧化反应，例如用过碘酸进行分解，得到化合物(VIII)。另一种替代方法是，将化合物(VII)在溶剂中进行一般的臭氧分解，伴随还原处理，从而制得化合物(VIII)。
可用于生成二醇化合物的氧化剂包括高锰酸钾和四氧化锇等。可用于同样目的的共氧化剂包括过氧化氢、过氧化氢水溶液、高氯酸、高氯酸盐，如高氯酸钠等，N-甲基吗啉-N-氧化物和六氰高铁(III)酸钾等。
可用于生成二醇化合物的反应的溶剂包括醇类溶剂，如甲醇、乙醇和叔丁醇等；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮等；含氯溶剂，如二氯甲烷和二氯乙烷等；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类溶剂，如己烷、戊烷和苯等；或水以及这些溶剂的混合物。
生成二醇的反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～室温。反应时间通常为5分钟～120小时，优选30分钟～48小时。
二醇的高碘酸分解反应可采用高碘酸或高碘酸盐等作为氧化剂在溶剂中进行。适用的溶剂包括醇类溶剂，如甲醇、乙醇和叔丁醇等；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮等；含氯溶剂，如二氯甲烷和二氯乙烷等；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类溶剂，如己烷、戊烷和苯等；或水以及这些溶剂的混合物。
二醇的高碘酸分解反应温度通常是-20℃～100℃，优选为0℃～室温。
反应时间通常为5分钟～120小时，优选30分钟～48小时。
可用于臭氧分解溶剂包括醇类溶剂，如甲醇、乙醇和丙醇等；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮等；含氯溶剂，如二氯甲烷和二氯乙烷等；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类溶剂，如己烷和戊烷等，或者这些溶剂的混合物。
臭氧分解反应通常在-78℃～100℃，优选在-78℃～室温进行。反应时间通常为5分钟～120小时，优选为30分钟～48小时。
还原胺化反应
从化合物(VIII)制备化合物(X)的反应可按本技术领域中通常采用的方法进行。例如让化合物(VIII)与碱性化合物，如取代的哌啶反应，然后再用还原剂处理就可得到化合物(X)。
可以使用的还原剂包括复合氢化物，如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等和二硼烷，或者也可以采用在阮内镍和钯/炭等催化剂的存在下进行催化加氢的方法。
可以使用的溶剂包括醇类溶剂，如甲醇、乙醇和丙醇等；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类溶剂，如己烷、戊烷、苯、甲苯和二甲苯等；或者这些溶剂的混合物。
还原胺化反应通常在-78℃～100℃，优选在-10℃～室温的温度范围进行。
反应时间通常是5分钟到120小时，较好是30分钟～48小时。
还原反应
其中R5是氢原子的化合物(IX)可通过将化合物(VIII)中的羰基还原制得。
还原反应可按本技术领域中常用的方法进行。例如用还原剂进行处理或在催化剂的存在下进行加氢。
适用的还原剂包括氢化硼化合物和氢化铝化合物，例如硼氢化钠和氢化铝锂等。适用的催化剂包括钯、阮内镍和氧化铂等。
该反应可在溶剂中进行，要根据还原剂的种类来选择溶剂。适用的溶剂包括醇类溶剂，如甲醇、乙醇和丙醇等；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等；含氯溶剂，如氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷等；烃类溶剂，如己烷、戊烷、苯、甲苯和二甲苯等，或者这些溶剂的混合物。
反应温度通常是-78℃～100℃，优选-78℃～室温。
反应时间通常是5分钟～120小时，优选30分钟～48小时。
烷基的加成反应
当R5不是氢原子时，使化合物(VIII)与烷基金属化合物反应就可制得相应的化合物(IX)。
烷基的加成反应可按本技术领域中常用的方法进行。例如，用烷基锂或卤化烷基镁等进行处理。
适用的烷基金属化合物包括烷基锂，如甲基锂和乙基锂等；卤化烷基镁，如碘化甲基镁和溴化乙基镁等。
该反应可在溶剂的存在下进行，适用的溶剂包括例如醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等；烃类溶剂，如己烷、戊烷、苯、甲苯和二甲苯等，或者这些溶剂的混合物。
反应温度通常是-78℃～100℃，优选-78℃～室温。
反应时间通常为5分钟～120小时，优选30分钟～48小时。
氨基的取代反应
化合物(IX)中的羟基转变成卤素或磺酸酯等可离去的基团后，让所得到的化合物(IX)的衍生物与取代的哌啶等碱性化合物发生取代反应，就可得到相应的化合物(X)。
使羟基转变成卤素或磺酸酯等可离去基团的反应可按本技术领域中常用的方法进行。作为卤化的方法，例如，可以列举用三卤化磷或五卤化磷等在二氯甲烷或氯仿等溶剂中进行处理的方法，或用氯化或溴化N，N-二甲基chloroformininm等Vilsmeier试在诸如N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷等溶剂中进行处理的方法。作为磺酰化的方法，例如，可以列举用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等在溶剂中在适当的碱存在下进行处理的方法。
化合物(IX)的衍生物与取代的哌啶等碱性化合物的取代反应可按本技术领域中常用的方法进行。例如，将化合物(IX)的衍生物与哌啶等碱性化合物的混合物在乙腈等溶剂中在碳酸钾等碱的存在下进行加热就可得到取代的化合物(X)。
脱保护反应
化合物(X)中的羟基保护基可在对于所使用的保护基通常使用脱保护反应条件下进行脱保护。
脱水反应
将化合物(XI)进行脱水可得到目的化合物(I)。
脱水反应可按本技术领域中通常采用的方法进行。例如，可以列举在酸存在下进行加热的方法。
可以使用的酸包括有机酸或无机酸。作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、氢溴酸和硫酸氢钾等，作为有机酸，可以举例对甲苯磺酸、甲磺酸和草酸等。无机酸比有机酸好。此外，也可以使用氧化铝。
脱水反应可以使用溶剂。适用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；氯仿、二氯甲烷和四氯化碳等卤化烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃和二噁烷等醚类溶剂；苯、甲苯和二甲苯等芳族烃类溶剂。此外，也可使用这些溶剂的混合物。
反应温度通常为-20℃～150℃，优选0℃～100℃。
反应时间通常为5分钟～72小时，优选10分钟～24小时。此外，链烯基部分为反式的化合物可按如下方法合成。
Figure A9880373300181
其中R1、R2、R3、R4、R5、Q、G和Z的定义如前所述；R6代表氢原子、羧基、烷氧羰基、氯原子、溴原子或碘原子；R7代表烷氧羰基、氨基甲酰基或氰基。
即，让化合物(IIa)与化合物(XIII)进行缩合反应，得到化合物(XII)。然后再让化合物(XII)与碱性化合物H-G-Z进行还原胺化反应，就可得到目的化合物(I)。此外，R5是氢原子的化合物(XII)也可通过让化合物(IIa)与化合物(XIV)进行缩合，得到化合物(XV)，然后将所得到的化合物(XV)进行还原制得。
以下详细说明各反应。
缩合反应
从化合物(IIa)制备化合物(XII)或化合物(XV)的方法可采用本技术领域中通常采用的缩合反应。例如让化合物(IIa)与化合物(XIII)或化合物(XIV)进行醛醇缩合，或使化合物(IIa)与从化合物(XIII)或化合物(XIV)合成的磷鎓盐进行维悌希反应，或使化合物(IIa)与从化合物(XIII)或化合物(XIV)合成的烷基亚磷酸二酯进行Wittig-Horner反应可以制得化合物(XII)或化合物(XV)。
从化合物(XIII)或化合物(XIV)合成的磷鎓盐包括三苯基磷鎓盐和三正丁基磷鎓盐等。
从化合物(XIII)或化合物(XIV)合成的烷基亚磷酸二酯包括烷基亚磷酸二甲酯、烷基亚磷酸二乙酯和烷基亚磷酸二苯酯等。
还原反应
R5是氢原子的化合物(XII)可以通过将化合物(XV)在溶剂中，在还原剂的存在下进行处理的方法来制备。在还原反应进行到相应的醇时，将所得到的醇进行氧化，可以得到化合物(XII)。
可以使用的还原剂包括通常用于α，β-不饱和羰基化合物的1，2-还原的那些还原剂，例如氢化二异丁基铝和氢化铝锂等。
还原胺化反应
还原胺化反应可按与前述同样的方法进行。
如有必要，可用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，或甲酸、乙酸、甲磺酸等有机酸将本发明的化合物转变成它们的生理学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物或其盐也可以以水合物的形式存在。
以下的实验例将说明本发明化合物的抗肿瘤效果。
实验例1
将分别在含有10％牛胎血清、2mM L-谷氨酰胺和100μg/ml硫酸卡那霉素的RPMI 1640中培养过的肿瘤细胞PC-12和PC-6接种到96孔的微板上，PC-12为1.0×103细胞数/150μl/孔；PC-6为5.0×103细胞数/150μl/孔。24小时后加入试验化合物制剂50μl/孔，然后再培养3天。以每孔20μl的量加入MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓)的5mg/ml溶液。4小时后除去培养液，加入二甲基亚砜150μl/孔，测定540nm处的吸光度。与对照组相比，显示出对细胞生长50％抑制的化合物浓度(GI50，ng/ml)作为抗肿瘤效果列于下表1中。
                   表  1
    化合物      PC-6(ng/ml)     PC-12(ng/ml)
    实施例5实施例6实施例7实施例8实施例13      10.68.7938.237.34.93      91.334.723721038.3
表1清楚地表明，本发明中合成的化合物显示出抗肿瘤活性，因此适于用作治疗各种肿瘤的抗肿瘤剂。
本发明的抗肿瘤剂可通过各种途径给药，例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射或口服给药等方法。这些给药方法中，优选的是可注射含水制剂的静脉注射给药和口服给药。
含水制剂可通过用药理学上可接受的酸将本发明的化合物转变成酸加成盐来制备。
在口服给药的场合下，可使用游离形式或盐形式的化合物。
关于制剂的制备方法，要根据给药方法来选择适当的剂型，可以采用通常所用的各种制剂的制备方法来制备。
作为本发明的抗肿瘤制剂的经口给药制剂的剂型可以列举片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂和油性或水性悬浮液等。
可注射溶液可以含有稳定剂、防腐剂和溶解助剂。可以将含有这些辅助剂的溶液装入容器中，通过，例如冻干等方法制成固体制剂，使用时再将其溶解。一次注射剂量可以装入安瓿中，多剂量可以装入容器中。
作为液体制剂，可以列举溶液、悬浮液、乳液剂等。配制这类制剂时，可以使用悬浮剂和乳化剂等添加剂。
含有本发明化合物的抗肿瘤剂的剂量是对于成年人，日剂量为10mg-3g，优选为50mg～2g。可以每日1次，但较好是以适当间隔多次给药。
实施发明的最佳方式
下面列举实施例，进一步详细说明本发明。
实施例1
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
2.26g 4-乙酰-1-(吡啶基)-5-甲基吡唑溶解在150ml无水乙醇中，加入2.94g 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.9g仲甲醛，接着回流6小时。再加入0.40g仲甲醛，回流24小时后蒸出约一半的乙醇，过滤收集沉淀物。将沉淀物溶解在氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入乙醇进行重结晶，得到标题化合物(2.90g)。熔点：210-213℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45-3.6(m，4H)，3.6-3.7(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.94(s，1H)，7.07(s，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.3，4.9Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(dd，1H，J＝7.8，7.3Hz)，8.40(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将(1)中得到的化合物1.44g溶解在70ml无水乙醇和70ml无水四氢呋喃的混合溶剂中，在0℃的冰中冷却后加入500mg硼氢化钠，在同样温度下搅拌1小时。再加入50mg硼氢化钠，并搅拌1小时，然后加入1N盐酸/乙醇溶液，使之中和。蒸出溶剂，往所得残留物中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往所得残留物中加入50ml无水二噁烷、50ml无水四氢呋喃和830mg对甲苯磺酸一水合物，加热回流3小时。蒸出溶剂后加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入乙醇进行重结晶，得到标题化合物(1.31g)。熔点：214-218℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.18(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，6.97(s，1H)，7.06(s，2H)，7.40(dd，1H，J＝7.3，4.9Hz)，7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.3，7.3Hz)， 8.06(s，1H)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz).
实施例2
3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
使用1.29g 3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐，进行与实施例1-(2)相同的反应和后处理，得到标题化合物889mg。熔点：199-204(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，4H)，6.19(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.82(d，1H，J＝15.6Hz)，6.87(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝8，2.0Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，7.39(dd，1H，J＝4.9，2.0Hz)；7.83(d，1H，J＝8.3Hz)，8.00(t，1H，J＝8.3Hz)，8.04(s，1H)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)，
实施例3
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
使用0.61g 4-乙酰-5-甲基-1-(4-吡啶基)吡唑、0.80g 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.42g仲甲醛，进行与实施例1-(1)相同的反应，冷却后过滤收集析出的结晶。将沉淀物溶解在氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入乙醇进行重结晶，得到标题化合物149mg。熔点：202-206℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.70(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.45-3.65(m，6H)，4.0-4.1(m，2H)，6.97(s，1H)，7.08(s，2H)，7.74(d，2H，J＝6Hz)，8.47(s，1H)，8.80(d，2H，J＝6Hz).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将144mg由(1)得到的化合物溶解在7ml无水乙醇和7ml无水四氢呋喃的混合溶剂中，在0℃的冰中冷却后加入50mg硼氢化钠，在同样温度下搅拌1小时。再加入5mg硼氢化钠，并搅拌1小时，然后加入1N盐酸/乙醇溶液，使之中和。蒸出溶剂，往所得残留物中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往所得残留物中加入7ml无水二噁烷、7ml无水四氢呋喃和110mg对甲苯磺酸一水合物，进行加热回流。2小时后加入30ml无水二噁烷和110mg对甲苯磺酸一水合物，再加热回流3小时。蒸出溶剂后加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入乙醇进行重结晶，得到标题化合物69mg。熔点：201-205℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.53(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.20(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.81(d，1H，J＝16Hz)，6.96(s，1H)，7.05(s，2H)，7.77(d，2H，J＝6Hz)，8.14(s，1H)，8.76(d，2H，J＝6Hz).
实施例4
3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯二盐酸盐
(1)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮二盐酸盐
使用0.53g 4-乙酰-5-甲基-1-(4-吡啶基)吡唑、0.60g 1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.42g仲甲醛，进行与实施例3-(1)相同的反应和后处理，得到标题化合物0.40g。熔点：196-199℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(s，3H)，3.1-3.25(m，4H)，3.5-4.0(m，8H)，6.88(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.99(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.08(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.88(d，2H，J＝6Hz)，8.52(s，1H)，8.87(d，2H，J＝6Hz).
(2)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯二盐酸盐
用335mg从(1)得到的化合物，进行与实施例3-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物236mg。熔点：195-200℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(s，3H)，3.0-3.1(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.27(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝8Hz)，7.06(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，8.01(d，1H，J＝6Hz)，8.23(s，1H)，8.86(d，2H，J＝6Hz).
实施例5
3-〔4-(3-氯-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-氯-2-肼基吡啶
往30ml含有7.0g 2，3-二氯吡啶的正丁醇溶液中加入7.1g肼一水合物和6.54g无水碳酸钾，加热回流17.5小时。冷却后过滤收集沉淀物，得到标题化合物6.07g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(br s，2H)，6.22(br s，1H)，6.65(dd，1H，J＝7，5Hz)，7.47(dd，1H，J＝7，1.5Hz)，8.10(dd，1H，J＝5，1.5Hz).
(2)4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑
往6.58g乙氧基亚甲基乙酰丙酮的乙醇溶液中加入6.05g从(1)得到的化合物，在室温下搅拌15分钟后在搅拌下徐徐加热升温至约70℃，直到不溶物溶解为止。溶解后在约60℃加热搅拌1小时，将反应液浓缩。将残留物溶解于氯仿中，依次用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将所得残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂洗脱后将含有目的化合物的馏分浓缩。用己烷-乙醚混合溶剂进行重结晶，得到标题化合物6.46g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，7.47(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.97(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.08(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝5，1.5Hz).
(3)1-(3-氯-5-氟苯基)哌嗪
往含有15.0g 1-溴-3-氯-5-氟苯的甲苯溶液中加入24.6g无水哌嗪、1.69g二氯二(三-邻甲苯基膦)钯和9.46g叔丁醇，在氮气流下在100℃加热38小时。让反应液冷却至室温后通过硅藻土滤去不溶物，然后蒸出溶剂。往残留物中加水，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂萃取，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(93∶7)的混合溶剂洗脱，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物5.72g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.8-3.2(m，4H)，3.0-3.3(m，4H)，6.46(dt，1H，J＝12，2Hz)，6.53(dt，1H，J＝8，2Hz)，6.64(br s，1H).
(4)3-〔4-(3-氯-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用390mg从(2)得到的化合物、414mg从(3)得到的化合物的盐酸盐和1.5g仲甲醛，进行与实施例3-(1)同样的反应，滤取沉淀物，得到标题化合物210mg。熔点：182-190℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.9-4.1(m，2H)，6.76(dm，1H，J＝8Hz)，6.88(dm，1H，J＝12Hz)，6.93(br s，1H)，7.74(dd，1H，J＝8，4.5Hz)，8.32(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.39(s，1H)，8.64(dd，1H，J＝4.5，2Hz)，10.59(br s，1H).
(5)3-〔4-(3-氯-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
往200mg从(4)得到的化合物中加入10ml乙醇和10ml四氢呋喃，在冰冷却和搅拌下用1小时的时间分小批量加入109mg硼氢化钠。往反应液中加入1N盐酸/乙醇溶液使之中和，然后蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液制成盐酸盐，然后加入10ml四氢呋喃、10ml二噁烷和118mg对甲苯磺酸一水合物，加热回流1.5小时。将反应液浓缩，往残留物中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(99∶1)的混合溶剂洗脱，将含有目的物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后用乙醇进行重结晶，由此得到标题化合物78mg。熔点：198-209℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.05-3.40(m，4H)，3.45-3.65(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.15(dd，1H，J＝16，7Hz)，6.70-6.85(m，2H)，6.86(dm，1H，J＝13Hz)，6.91(br s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.00(s，1H)，8.27(dm，1H，J＝8Hz)，8.60(dm，1H，J＝5Hz)，10.64(br s，1H).
实施例6
1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
将0.72g 4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑溶解于40ml无水乙醇中，加入1.38g 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪、7ml 1N盐酸/乙醇溶液和0.917g仲甲醛，回流20小时。再加入0.917g仲甲醛，回流50小时后在室温放置12小时。往反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，所得残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(50∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物0.72g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.66(t，4H，J＝5Hz)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.08(t，2H，J＝7Hz)，3.21(t，4H，J＝5Hz)，6.25(tm，1H，J＝9Hz)，6.37(dm，2H，J＝9Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.97(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.12(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝5，2Hz).
(2)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用720mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物280mg。熔点：209-215℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.54(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.16(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.57(br t，1H，J＝9Hz)，6.73(br d，2H，J＝9Hz)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，7.67(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.00(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.60(dd，1H，J＝5，2Hz)，10.82(br s，1H).
实施例7
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用0.70g 4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑、0.735g 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和1.8g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和同样的后处理，得到标题化合物0.79g。熔点：209-215℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.52(m，4H)，3.55-3.70(m，2H)，4.01(m，2H)，6.96(s，1H)，7.07(s，2H)，7.74(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.33(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.39(s，1H)，8.65(dd，1H，J＝5，2Hz)，10.29(br s，1H).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用700mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物507mg。熔点：217-220℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.0-3.25(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85-4.1(m，4H)，6.14(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，6.96(s，1H)，7.05(s，2H)，7.67(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.01(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.60(dd，1H，J＝5，2Hz)，10.41(br s，1H).
实施例8
3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用648mg 4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑、641mg 1-(3-氯苯基)吡唑盐酸盐和1.65g聚甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物439mg。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.4-3.7(m，6H)，3.8-4.0(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.08(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.75(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.33(d，1H，J＝8Hz)，8.40(s，1H)，8.65(d，1H，J＝5Hz).
(2)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙烯盐酸盐
用250mg从(1)得到的化合物，进行与实施例1-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物70mg。熔点：95-108℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.50(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，6.16(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，1H，J＝8Hz)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.05(s，1H)，7.27(t，1H，J＝8Hz)，7.67(dd，1H，J＝5，8Hz)，8.01(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8Hz)，8.60(d，1H，J＝5Hz).
实施例9
1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-氟-5-硝基苯基腈
5.03g氰化铜干燥一夜后与15.0g 1-氟-3-碘-5-硝基苯和120ml二甲基甲酰胺混合，然后加热回流3小时。冷却后将反应液倒入到含有4N盐酸的冰水中，猛烈搅拌1小时后加入乙醚，再猛烈搅拌1.5小时。通过硅藻土滤除溶液中的不溶物，然后用乙醚反复萃取。乙醚层依次用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(50∶3)洗脱，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物8.00g。1H-NMR(CDCl3)δ：7.73(dd，1H，J＝7，1.5Hz)，8.21(dt，J＝8，2Hz)，8.36(m，1H).
(2)3-氰基-5-氟苯基腈
往14.1g从(1)得到的化合物中加入850ml乙醇、5.0g  10％钯/碳催化剂，进行催化加氢。还原反应完成后蒸出溶剂，残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂洗脱，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物8.49g。1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(br s，2H)，6.56(dt，1H，J＝10，2Hz)，6.65-6.75(m，2H).
(3)1-(3-氰基-5-氟苯基)哌嗪盐酸盐
往8.49g从(2)得到的化合物和11.13g二(2-氯乙基)胺的混合物中加入120ml正丁醇，加热回流63小时。往反应液中加入8.62g无水碳酸钾，再加热回流25小时。冷却后滤取沉淀物，将其溶解在水中。加入10％氢氧化钠水溶液，然后用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入少量乙醇和乙醚，滤取不溶物，得到标题化合物3.4g。1H-NMR(CDCl3，Free体)δ：3.02(m，4H)，3.19(m，4H)，6.75(d，1H，J＝2Hz)，6.77(m，1H)，6.90(m，1H).
(4)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用660mg 1-(3-氰基-5-氟苯基〕哌嗪盐酸盐、760mg 4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑和2.88g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物486mg。熔点：173-185℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.41(s，3H)，3.22(m，4H)，3.53(m，4H)，3.65(m，2H)，4.07(m，2H)，7.16(dm，1H，J＝7Hz)，7.26(dm，1H，J＝12Hz)，7.36(m，1H)，7.74(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.33(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.39(s，1H)，8.65(dd，1H， J＝5，1.5Hz)，10.57(br s，1H).
(5)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氰基-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用480mg从(4)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物285mg。熔点：180-192℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.00-3.35(m，4H)，3.45-3.65(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.15(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.78(dm，1H，J＝16Hz)，7.16(dm，1H，J＝8Hz)，7.24(dm，1H，J＝12Hz)，7.33(br s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.00(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.60(dd，1H，J＝5，1.5Hz)，10.71(br s，1H).
实施例10
1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)4-乙酰-1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑
用570mg  5-氯-2-肼基吡啶代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物600mg。熔点：130-132℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.47(s，3H)，2.79(s，3H)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，8.18(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，8.32(s，1H)，8.63(d，1H，J＝1.5Hz).
(2)1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用710mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐、714mg从(1)得到的化合物和3.6g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物349mg。熔点：179-190℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84(s，3H)，3.19(m，4H)，3.51(m，4H)，3.64(m，2H)，3.98(m，2H)，6.55(tm，1H，J＝9Hz)，6.74(d，2H，J＝9Hz)，7.89(d，1H，J＝9Hz)，8.19(dd，1H，J＝9，3Hz)，8.42(s，1H)，8.63(d，1H，J＝3Hz)，10.61(br s，1H).
(3)1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用340mg从(2)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物260mg。熔点：191-200℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.64(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.19(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.72(dm，2H，J＝9Hz)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，8.07(s，1H)，8.11(dd，1H，J＝9，3Hz)，8.55(d，1H，J＝3Hz)，10.65(br s，1H).
实施例11
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用430mg 4-乙酰-1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑、804mg 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和400mg仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物567mg。熔点：200-220℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.5-3.9(m，8H)，3.9-4.1(m，2H)，6.96(s，1H)，7.08(s，2H)，7.89(d，1H，J＝9Hz)，8.20(dd，1H，J＝9，2Hz)，8.43(s，1H)，8.65(d，1H，J＝2Hz).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基)-1-〔1-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用540mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物451mg。熔点：225-235℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.63(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，3.9-4.1(m，4H)，6.1-6.3(m，1H)，6.80(d，1H，J＝15Hz)，6.97(s，1H)，7.06(s，2H)，7.87(d，1H，J＝8Hz)，8.09(s，1H)，8.12(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，8.57(d，1H，J＝1.5Hz).
实施例12
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-肼基-3-甲氧基吡啶
往50ml含有9.376g 2-氯-3-甲氧基吡啶的丁醇溶液中加入16ml一水合肼和9.03g无水碳酸钾，加热回流20小时。冷却后，将反应液倒入到200ml水中，用甲醇-氯仿(1∶9)的混合溶液萃取。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(20∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物5.952g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(s，3H)，6.13(br，1H)，6.64(dd，1H，J＝8，5Hz)，6.87(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.77(dd，1H，J＝5，1Hz).
(2)4-乙酰-1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基吡唑
用5.952g从(1)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物9.827g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(s，3H)，2.50(s，3H)，3.86(s，3H)，7.40-7.50(m，2H)，8.07(s，1H)，8.23(m，1H).
(3)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用0.948g从(2)得到的化合物、0.961g 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和5.09g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物0.647g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s，3H)，2.66(t，4H，J＝5Hz)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.08(t，2H，J＝7Hz)，3.22(t，4H，J＝5Hz)，3.87(s，3H)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.36(dd，2H，J＝10，2Hz)，7.40-7.50(m，2H)，8.11(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝4，2Hz).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用634mg从(3)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物327mg。熔点：197-201℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.24(br t，2H，J＝12Hz)，3.52(br d，2H，J＝12Hz)，3.82(s，3H)，3.85-4.0(m，4H)，6.11(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(br t，1H，J＝9Hz)，6.73(br d，2H，J＝10Hz)，6.76(d，1H，J＝16Hz)，7.59(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.77(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，8.17(d，1H，J＝5Hz)，11.06(br s，1H)
实施例13
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用1.136g 4-乙酰-1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基吡唑、1.22g 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和4.41g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物0.956g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.46(s，3H)，2.65(t，4H，J＝5Hz)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.07(t，2H，J＝7Hz)，3.22(t，4H，J＝5Hz)，3.86(s，3H)，6.74(d，2H，J＝1.5Hz)，6.79(d，1H，J＝1.5Hz)，7.40-7.50(m，2H)，8.11(s，1H)，8.23(m，1H).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用956mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物253mg。熔点：≥199℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.14(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.53(m，2H)，3.82(s，3H)，3.9-4.1(m，4H)，6.09(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.75(d，1H，J＝16Hz)，6.96(s，1H)，7.05(s，2H)，7.60(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.77(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.91(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝5，1Hz)，10.59(br s，1H).
实施例14
3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)4-乙酰-5-甲基-1-(2-吡嗪基)吡唑
在冰冷却下往0.96g 2-氯吡嗪在10ml四氢呋喃中的溶液中加入2.1g一水合肼，将混合物搅拌20分钟，同时使温度慢慢升至室温，然后加热回流5小时。冷却至室温后往反应液中加入氯仿，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将所得残留物2.4g溶解在20ml乙醇中，一小部分一小部分地加入3.8g乙氧基亚甲基乙酰丙酮。在室温下搅拌20分钟，然后加热回流5小时。冷却到室温后，过滤收集沉淀出的结晶，用乙醇进行重结晶后得到0.93g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(s，3H)，2.95(s，3H)，8.06(s，1H)，8.47(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，9.23(d，2H，J＝1.5Hz).
(2)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用0.93g从(1)得到的化合物、1.1g 1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.8g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.5g。熔点：209.9-211.1(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.85(s，3H)，3.1-3.4(m，6H)，3.4-3.7(m，4H)，3.8-4.0(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.08(t，1H，J＝1.9Hz)，7.27(dt，1H，J＝8.3，1.9Hz)，8.50(s，1H)，8.66(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.76(d，1H，J＝2.4Hz)，9.16(d，2H，J＝1.5Hz).
(3)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-吡嗪基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用500mg从(2)得到的化合物，进行与实施例1-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物70mg。熔点：196.9-198.7℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，6H)，3.8-4.0(m，2H)，6.24(dt，1H，J＝16.0，7.3Hz)，6.83(d，2H，J＝16.0Hz)，6.87(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.05(t，1H，J＝1.9Hz)，7.26(dt，1H，J＝8.3，1.9Hz)，8.14(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，9.14(d，2H，J＝1.5Hz).
实施例15
3-〔4-(2-甲基苯基)哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-嘧啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用200mg 3-〔4-(2-甲基苯基)哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(4-嘧啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮，进行与实施例1-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物17mg。熔点：230-236℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.77(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.6-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.27(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.86(d，1H，J＝16Hz)，7.02(t，1H，J＝7Hz)，7.06(d，1H，J＝7Hz)，7.19(t，1H，J＝7Hz)，7.20(d，1H，J＝7Hz)，7.95(d，1H，J＝6Hz)，8.22(s，1H)，8.88(d，1H，J＝6Hz)，9.10(s，1H).
实施例16
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-苯基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-苯基-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用0.40g 4-乙酰-5-甲基-1-苯基吡唑、0.54g 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.18g仲甲醛，进行与实施例1-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物0.59g。熔点：206-209℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.54(s，3H)，3.1-3.3(m，4H)，3.45-3.55(m，4H)，3.55-3.65(m，2H)，3.95-4.05(m，2H)，6.96(s，1H)，7.08(s，2H)，7.5-7.6(m，5H)，8.36(s，1H).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-苯基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用527mg从(1)得到的化合物，进行与实施例1-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.31g。熔点：207-210℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.45-3.6(m，2H)，3.9-4.05(m，4H)，6.12(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.78(d，1H，J＝15.6Hz)，6.97(s，1H)，7.06(s，2H)，7.4-7.6(m，5H)，7.95(s，1H).
实施例17
1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
用591mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐、550mg 4-乙酰-1-(2-氟苯基)-5-甲基吡唑和3.0g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物398mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(d，3H，J＝1.5Hz)，2.66(m，4H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.07(t，2H，J＝7Hz)，3.22(m，4H)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.37(dm，2H，J＝9Hz)，7.25-7.55(m，4H)，8.09(s，1H).
(2)1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用395mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物238mg。熔点：157-173℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(s，3H)，3.00-3.30(m，4H)，3.53(dm，2H，J＝12Hz)，3.85-4.05(m，4H)，6.13(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.72(dm，2H，J＝9Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，7.30-7.65(m，4H)，7.98(s，1H)，10.77(br s，1H).
实施例18
3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用674mg 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、550mg 1-(2-氟苯基)-4-乙酰-5-甲基吡唑和3.0g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物536mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(d，3H，J＝1.5Hz)，2.66(m，4H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.07(t，2H，J＝7Hz)，3.22(m，4H)，6.74(m，2H)，6.80(m，1H)，7.20-7.55(m，4H)，8.09(s，1H).
(2)3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用530mg从(1)得到的化合物，进行与实施例1-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物274mg。熔点：205-213℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(s，3H)，3.05-3.30(m，4H)，3.53(dm，2H，J＝11Hz)，3.85-4.05(m，4H)，6.11(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，6.94(br s，1H)，7.04(br s，2H)，7.30-7.65(m，4H)，7.98(s，1H)，10.58(br s，1H).
实施例19
1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用385mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐、500mg 4-乙酰-1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基吡唑和2.0g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物180mg。熔点：199-203℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，3.19(m，4H)，3.53(m，4H)，3.64(m，2H)，3.98(m，2H)，6.55(tm，1H，J＝9Hz)，6.74(dm，2H，J＝9Hz)，8.02(s，2H)，8.44(s，1H)，10.53(br s，1H).
(2)1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用175mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物40mg。熔点：187-192℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.11(s，3H)，3.00-3.30(m，4H)，3.54(dm，2H，J＝11Hz)，3.85-4.05(m，4H)，6.15(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.72(dm，2H，J＝9Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，7.98(s，2H)，8.05(s，1H)，10.61(br s，1H).
实施例20
1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用440mg 1-(3，5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、500mg 4-乙酰-1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基吡唑和2.0g仲甲醛，进行与实施例5-(4)同样的反应和后处理，得到标题化合物584mg。熔点：198-207℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，3.20(m，4H)，3.52(m，4H)，3.63(m，2H)，4.01(m，2H)，6.94(br s，1H)，7.07(d，2H，J＝1.5Hz)，8.03(s，2H)，8.45(s，1H)，10.52(br s，1H).
(2)1-〔1-(2，4，6-三氯苯基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用300mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物248mg。熔点：215-221℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.11(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.53(br d，2H，J＝11Hz)，3.85-4.05(m，4H)，6.15(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，7.04(d，2H，J＝1.5Hz)，7.97(s，2H)，8.04(s，1H)，10.64(br s，1H).
实施例21
3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-噻唑基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)4-乙酰-1-(2-噻唑基)-5-甲基吡唑
用3.5g乙氧基亚甲基乙酰丙酮和2.6g 2-肼基噻唑，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物3.0g。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.51(s，3H)，2.66(s，3H)，7.77(s，1H)，8.24(s，2H).
(2)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-噻唑基)-4-吡唑基〕-1-丙酮盐酸盐
用2.0g从(1)得到的化合物、2.3g 1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐和6.0g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，用1N盐酸/乙醇溶液使产物转化成盐酸盐，然后用乙醇进行重结晶，得到标题化合物566mg。熔点：193.5-195.0℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.53(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.2-3.4(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，6.88(d，2H，J＝7.8Hz)，6.98(d，2H，J＝7.8Hz)，7.08(s，1H)，7.27(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝3.5Hz)，8.25(d，1H，J＝3.5Hz).
(3)3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)-1-〔5-甲基-1-(2-噻唑基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将346mg从(2)得到的化合物溶解在10ml无水乙醇和10ml无水四氢呋喃的混合溶剂中，冷却到-10℃后加入280mg硼氢化钠，在同样的温度下搅拌2小时。加入1N盐酸/乙醇溶液将其中和，然后蒸出溶剂，往所得残留物中加入10ml二噁烷、10ml四氢呋喃和300mg对甲苯磺酸一水合物，加热回流1小时。蒸出溶剂后加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(10∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后加入乙醇，进行重结晶，得到标题化合物300mg。熔点：180.2-182.3℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.60(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，6.32(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，2H，J＝8Hz)，6.95(d，2H，J＝8Hz)，7.03(s，1H)，7.23(t，1H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝3Hz)，8.27(d，1H，J＝3Hz).
实施例22
1-〔1-(2-脒基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)4-乙酰-1-(2-脒基)-5-甲基吡唑
用4.2g乙氧基亚甲基乙酰丙酮和3.0g氨基胍一盐酸盐，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物0.302g。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.35(s，3H)，2.68(s，3H)，7.75(br s，2H)，8.53(s，1H)，9.75(br s，1H).
(2)1-〔1-(2-脒基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用595mg从(1)得到的化合物、834mg 1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐和0.8g仲甲醛，进行与实施例21-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.1g。熔点：154.2-155.8℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.36(s，3H)，3.1-3.2(m，4H)，3.3-3.5(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，6.88(d，2H，J＝7.8Hz)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，7.6-7.7(m，2H)，8.12(s，1H)，9.1-9.2(m，1H).
(3)1-〔1-(2-脒基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用718mg从(2)得到的化合物，进行与实施例21-(3)同样的反应和后处理，得到标题化合物15mg。熔点：142.3-144.2℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.8(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16.0，7.3Hz)，6.83(d，1H，J＝16.0Hz)，6.87(d，2H，J＝7.8Hz)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，8.07(s，1H)，9.15(br s，1H).
实施例23
1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
用500mg 1-(2，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐、505mg 4-乙酰-1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基吡唑和1.92g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物355mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.71(m，4H)，2.91(t，2H，J＝7Hz)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.13(m，4H)，6.50-6.70(m，2H)，6.90-7.00(m，1H)，7.47(d，1H，J＝8，5Hz)，7.98(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.12(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝5，1.5Hz).
(2)1-〔1-(3-氯-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(2，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用350mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物102mg。熔点：182-202℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(s，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.50-3.70(m，4H)，3.90-4.00(m，2H)，6.16(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.79(d，1H，J＝16Hz)，6.75-6.90(m，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.20(ddd，1H，J＝14，9，5Hz)，7.66(dd，1H，J＝8，4Hz)，8.00(s，1H)，8.26(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.60(dd，1H，J＝4，1.5Hz)，10.60(brs，1H).
实施例24
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐和3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-氟-3-碘吡啶
在-78℃往10ml二异丙基胺的无水四氢呋喃溶液76ml中加入48.6ml正丁基锂(1.57M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌30分钟。往反应液中加入10ml含7.4g 2-氟嘧啶的四氢呋喃(THF)溶液，在-78℃搅拌30分钟，然后加入30ml含19.4g碘的THF溶液。在-78℃搅拌30分钟后升温至0℃，搅拌24小时。将反应液倒入到300ml 8％亚硫酸钠水溶液中，用乙醚萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗净后干燥，蒸出溶剂。残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到淡黄色固体标题化合物14.3g。1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(dt，1H，J＝2，5Hz)，8.00-8.20(m，2H).
(2)4-乙酰-1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基吡唑
往30ml含有6.27g从(1)得到的化合物的丁醇溶液中加入4.4ml一水合肼和4.15g碳酸钾，然后加热回流8小时。在室温放置12小时后过滤收集沉淀出的结晶，经减压干燥后得到3.08g结晶，将其加入到20ml含有2.42g乙氧基亚甲基乙酰丙酮的乙醇溶液中，在室温搅拌30分钟后再在60℃搅拌2小时。冷却后蒸出溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物3.67g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，7.21(dd，1H，J＝5，8Hz)，8.07(s，1H)，8.36(dd，1H，J＝1，8Hz)，8.60(dd，1H，J＝1，5Hz).
(3)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用500mg从(2)得到的化合物、725mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和665mg仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物498mg。1H-NMR(CDCl3)d：2.49(s，3H)，2.66(t，4H，J＝5Hz)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.21(t，4H，J＝5Hz)，6.25(tt，1H，J＝2，9Hz)，6.36(dd，2H，J＝2，9Hz)，7.22(dd，1H，J＝5，8Hz)，8.11(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝8，2Hz)，8.60(dd，1H，J＝5，2Hz).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐和3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用498mg从(3)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到低极性化合物3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐78mg和高极性化合物3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐127mg。
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-碘-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐熔点：212-216℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，3.05-3.30(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.17(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(t，1H，J＝9Hz)，6.72(d，2H，J＝9Hz)，6.79(d，1H，J＝16Hz)，7.38(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.96(s，1H)，8.54(dd，1H，J＝1，8Hz)，8.61(dd，1H，J＝4，1Hz)，10.65(br，1H).
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐熔点：182-185℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.65(s，3H)，3.05-3.30(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.19(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(t，1H，J＝9Hz)，6.72(d，2H，J＝9Hz)，6.81(d，1H，J＝16Hz)，7.39(dd，1H，J＝5，7Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，8.00(m，1H)，8.03(s，1H)，8.50(dd，1H，J＝1，5Hz)，11.04(br，1H).
实施例25
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-羟基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-氯-3-(4-甲氧基苄氧基)吡啶
往10ml DMF中加入1.3g 2-氯-3-吡啶酚、1.88g对甲氧基苄基氯和1.4g碳酸钾，然后在60℃搅拌17小时。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用水和饱和食盐水洗净。干燥后蒸出溶剂，所得残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物2.18g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(s，3H)，5.11(s，2H)，6.92(brd，2H，J＝8Hz)，7，15(dd，1H，J＝5，8Hz)，7.23(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.37(brd，2H，J＝8Hz)，7.99(dd，1H，J＝2，5Hz).
(2)2-肼基-3-(4-甲氧基苄氧基)吡啶
用2.15g从(1)得到的化合物代替2-氯-3-甲氧基吡啶，进行与实施例12-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物359mg。1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(s，3H)，3.8-4.0(br，2H)，4.99(s，2H)，6.61(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，7.32(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，1H，J＝5Hz).
(3)4-乙酰-1-〔3-(4-甲氧基苄氧基)-2-吡啶基〕-5-甲基吡唑
用359mg从(2)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物431mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，3.79(s，3H)，5.05(s，2H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.39(dd，1H，J＝5，8Hz)，7.46(dd，1H，J＝1，8Hz)，8.07(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝1，5Hz).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔3-(4-甲氧基苄氧基)-2-吡啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用430mg从(3)得到的化合物、288mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和383mg仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物224mg。1H-NMR(CDCl3)d：2.42(s，3H)，2.65(t，4H，J＝5Hz)，2.88(t，2H，J＝7Hz)，3.06(t，2H，J＝7Hz)，3.20(t，4H，J＝5Hz)，3.79(s，3H)，5.05(s，2H)，6.24(tt，1H，J＝2，9Hz)，6.36(dd，2H，J＝2，11Hz)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，7.18(d，2H，J＝9Hz)，7.39(dd，1H，J＝5，8Hz)，7.47(dd，1H，J＝1，8Hz)，8.11(s，1H)，8.23(dd，1H，J＝1，5Hz).
(5)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-羟基-2-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用224mg从(4)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物38mg。熔点：162-164℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25(s，3H)，3.05-3.30(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.13(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(t，1H，J＝9Hz)，6.72(d，2H，J＝9Hz)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，7.39(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.54(d，1H，J＝8Hz)，7.93(s，1H)，8.03(d，1H，J＝4Hz)，11.04(br，1H).
实施例26
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(3-甲硫基-2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-氟-3-甲硫基吡啶
在-78℃往140ml含有7.7g二异丙基胺的无水四氢呋喃溶液中加入50ml正丁基锂(1.6M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌30分钟。往反应液中加入10ml含有7.4g 2-氟吡啶的四氢呋喃溶液，在同样的温度下搅拌30分钟。接着，往反应液中加入含有8.61g二甲基二硫化物的四氢呋喃溶液，在同样的温度下搅拌20分钟。将反应液倒入水(约200ml)中，水层用乙酸乙酯萃取2次，将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶19)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物6.11g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(s，3H)，7.16(ddd，1H，J＝8，5，2Hz)，7.62(ddd，1H，J＝9，8，2Hz)，7.98(dm，1H，J＝5Hz).
(2)2-肼基-3-甲硫基吡啶
用6.1g从(1)得到的化合物代替2-氯-3-甲氧基吡啶，进行与12-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物6.35g。1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(brs，2H)，6.54(brs，1H)，6.66(dd，1H，J＝7，5Hz)，7.54(dd，1H，J＝7，1.5Hz)，8.11(dm，1H，J＝5Hz).
(3)4-乙酰-1-(3-甲硫基-2-吡啶基)-5-甲基吡唑
用6.35g从(2)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物9.78g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，7.43(dd，1H，J＝8，4.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.07(s，1H)，8.36(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(3-甲硫基-2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-丙酮
用1.0g从(3)得到的化合物、946mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和4.8g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物759mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(s，3H)，2.52(s，3H)，2.65(m，4H)，2.88(t，2H，J＝7Hz)，3.07(t，2H，J＝7Hz)，3.21(m，4H)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.36(dd，2H，J＝11，2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.73(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.11(s，1H)，8.37(dd，1H，J＝5，1.5Hz).
(5)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(3-甲硫基-2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用759mg从(4)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物540mg。熔点：198-212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，2.43(s，3H)，3.00-3.30(m，4H)，3.54(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.13(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.57(tm，1H，J＝9Hz)，6.73(dm，2H，J＝9Hz)，6.78(d，1H，J＝16Hz)，7.57(dd，1H，J＝8，4.5Hz)，7.96(s，1H)，7.90-8.05(m，1H)，8.34(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)，10.62(brs，1H).
实施例27
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(3-甲磺酰-2-吡啶基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
往含有385mg从实施例26-(5)得到的化合物的含水甲醇溶液(10mL水，10ml甲醇)中加入405mg高碘酸钠，然后在室温搅拌65小时。往反应液中加入氯仿后用水洗净。水层用氯仿-甲醇(9∶1)萃取3次，将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(13∶1)混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液，浓缩后用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物154mg。熔点：139-144℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.58(s，3H)，2.84(s，3H)，3.35-3.50(m，2H)，3.79(m，4H)，3.90-4.00(m，2H)，4.57(dm，2H，J＝7Hz)，6.34(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.60(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.77(dd，2H，J＝11，2Hz)，6.92(d，1H，J＝16Hz)，7.76(dd，1H，J＝8，5Hz)，8.20(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，8.68(dd，1H，J＝5，1.5Hz)，12.57(brs，1H).
实施例28
1-〔1-(3-氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-氯-4-碘吡啶
在-78℃往76ml含有10ml二异丙基胺的无水四氢呋喃溶液中加入48.6ml正丁基锂(1.57M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌30分钟。往反应液中加入10ml含有8.66g 3-氯吡啶的四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌30分钟后加入含有19.4g碘的四氢呋喃溶液30ml，在-78℃搅拌30分钟，然后升温至0℃，搅拌2.5小时。将反应液倒入到8％亚硫酸钠水溶液(300ml)中，用乙醚萃取。有机层依次用10％碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗净，然后干燥、蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物4.54g。1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(d，1H，J＝5Hz)，8.07(d，1H，J＝5Hz)，8.56(s，1H).
(2)4-乙酰-1-(3-碘-4-吡啶基)-5-甲基吡唑
往20ml含有4.54g从(1)得到的化合物的丁醇溶液中加入2.93ml一水合肼和2.78g碳酸钾，然后加热回流9小时。冷却后，将反应液倒入到100ml水中，用氯仿萃取4次。有机层用饱和食盐水洗净，然后干燥、蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制(用2％-5％甲醇-氯仿展开)，将所得到的1.58g无色固体加入到10ml由2.07g乙氧基亚甲基乙酰丙酮和13.2ml乙醇组成的溶液中，在室温下搅拌30分钟后再在60℃搅拌2小时。冷却后蒸出溶剂，残留物用乙醚-己烷进行结晶，得到标题化合物1.93g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s，3H)，2.52(s，3H)，7.37(d，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.70(d，1H，J＝5Hz)，8.84(s，1H).
(3)1-〔1-(3-氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
用783mg从(2)得到的化合物、500mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和665mg仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物759mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.47(s，3H)，2.67(t，4H，J＝5Hz)，2.90(t，2H，J＝7Hz)，3.09(t，2H，J＝7Hz)，3.22(t，4H，J＝5Hz)，6.25(tt，1H，J＝2，9Hz)，6.36(dd，2H，J＝2，9Hz)，7.37(d，1H，J＝5Hz)，8.13(s，1H)，8.70(d，1H，J＝5Hz)，8.84(s，1H).
(4)1-〔1-(3-氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用358mg从(3)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物192mg。熔点：120-124℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.21(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.50-3.55(m，2H)，3.90-4.00(m，4H)，6.18(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.57(t，1H，J＝9Hz)，6.73(d，2H，J＝9Hz)，6.79(d，1H，J＝16Hz)，7.66(d，1H，J＝5Hz)，8.05(s，1H)，8.75(d，1H，J＝5Hz)，8.93(s，1H)，11.19(br，1H).
实施例29
1-〔1-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3，5-二氯-4-肼基吡啶
用5.0g 3，4，5-三氯吡啶代替2-氯-3-甲氧基吡啶，进行与实施例12-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物2.85g。1H-NMR(CDCl3)δ：4.16(brs，2H)，6.09(brs，1H)，8.23(s，2H).
(2)4-乙酰-1-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-甲基吡唑
用2.85g从(1)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.21g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.41(s，3H)，2.53(s，3H)，8.14(s，1H)，8.73(s，2H).
(3)1-〔1-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮盐酸盐
用540mg从(2)得到的化合物、468mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和2.4g仲甲醛，进行与实施例3-(1)同样的反应，过滤收集沉淀物，得到标题化合物247mg。熔点：183-187℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.37(s，3H)，3.20(m，4H)，3.45-3.60(m，4H)，3.64(m，2H)，3.98(m，2H)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.75(dm，2H，J＝10Hz)，8.51(s，1H)，8.99(s，2H)，10.58(brs，1H).
(4)1-〔1-(3，5-二氯-4-吡啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用235mg从(3)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物80mg。熔点：195-207℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.15(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.85-4.05(m，4H)，6.18(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.72(dm，2H，J＝9Hz)，6.79(brd，1H，J＝16Hz)，8.12(s，1H)，8.95(s，2H)，10.56(brs，1H).
实施例30
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-甲基苯基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-甲基苯基)-4-吡唑基〕-1-丙酮
用712mg 4-乙酰-5-甲基-1-(2-甲基苯基)吡唑、500mg1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和665mg仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物447mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(s，3H)，2.38(s，3H)，2.66(t，4H，J＝5Hz)，2.89(t，2H，J＝7Hz)，3.08(t，2H，J＝7Hz)，3.22(t，4H，J＝5Hz)，6.25(tt，1H，J＝2，9Hz)，6.37(dd，2H，J＝2，10Hz)，7.20(d，1H，J＝7Hz)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.36(d，1H，J＝7Hz)，7.41(t，1H，J＝7Hz)，8.06(s，1H).
(2)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔5-甲基-1-(2-甲基苯基)-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用440mg从(1)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物352mg。熔点：112-116℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(s，3H)，2.10(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.85-4.00(m，4H)，6.12(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tt，1H，J＝2，9Hz)，6.72(dd，2H，J＝2，11Hz)，6.77(d，1H，J＝16Hz)，7.27(d，1H，J＝8Hz)，7.30-7.50(m，3H)，7.90(s，1H)，11.30(br，1H).
实施例31
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-碘-3-甲氧基吡嗪
在-78℃往20ml含有1.3g二异丙基胺的无水四氢呋喃溶液中加入4.8ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌20分钟。往反应液中加入10ml含有1.1g 2-甲氧基吡嗪的四氢呋喃溶液，在-78℃搅拌1小时后加入10ml含有4.0g碘的四氢呋喃溶液。使温度慢慢升至室温，同时搅拌4小时。加入乙酸乙酯将反应液稀释后依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到0.49g标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(s，3H，s)，7.94(d，1H，J＝2.5Hz)，7.99(d，1H，J＝2.5Hz).
(2)2-肼基-3-甲氧基吡嗪
往10ml含有0.49g从(1)得到的化合物的四氢呋喃溶液中加入0.5g一水合肼，加热回流3天。反应液用氯仿稀释，然后用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到标题化合物0.3g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.8-3.6(m，2H)，3.98(s，3H)，6.20(bs，1H)，7.39(d，1H，J＝3.4Hz)，7.63(d，1H，J＝3.4Hz).
(3)4-乙酰-1-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基吡唑
用300mg从(2)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物350mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(s，6H)，4.01(s，3H)，8.08(s，1H)，8.19(d，1H，J＝2.9Hz)，8.30(d，1H，J＝2.9Hz).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用350mg从(3)得到的化合物、350mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和1.2g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物340mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.52(s，3H)，2.65(t，4H，J＝5.3Hz)，2.88(t，2H，J＝7.3Hz)，3.08(t，2H，J＝7.3Hz)，3.21(t，4H，J＝5.3Hz)，4.04(s，3H)，6.25(tt，1H，J＝10.7，2.5Hz)，6.36(dd，1H，J＝10.7，2.5Hz)，8.13(s，1H)，8.19(d，1H，J＝2.5Hz)，8.30(d，1H，J＝2.5Hz).
(5)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用340mg从(4)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物250mg。熔点：198-205℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.8-3.9(m，2H)，3.95(s，3H)，6.15(dt，1H，J＝15.6，7.3Hz)，6.5-6.6(m，1H)，6.7-6.8(m，2H)，7.99(s，1H)，8.28(d，1H，J＝3.0Hz)，8.45(d，1H，J＝3.0Hz).
实施例32
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(6-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
(1)2-肼基-6-甲氧基吡嗪
往甲醇(20ml)中加入3.3g叔丁醇钠，然后在室温下搅拌1小时。将该混合物冷却到0℃后加入5.0g 2，6-二氯嘧啶，使温度慢慢升至室温，同时搅拌18小时。反应液用氯仿稀释，然后用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将所得残留物溶解在20ml乙醇中，将其加入到20ml含有15g一水合肼的乙醇溶液中，然后加入5.0g碳酸钾，加热回流24小时。往反应液中加水后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。所得残留物用氯仿-己烷进行重结晶，得到标题化合物1.8g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.8-3.6(m，2H)，3.98(s，3H)，6.20(brs，1H)，7.42(s，1H)，8.29(s，1H).
(2)4-乙酰-1-(3-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基吡唑
用1.5g从(1)得到的化合物代替3-氯-2-肼基吡啶，进行与实施例5-(2)同样的反应和后处理，得到标题化合物2.3g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.97(s，3H)，4.01(s，3H)，8.04(s，1H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H).
(3)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(6-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-丙酮
用2.3g从(2)得到的化合物、2.4g 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和10g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.3g。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.7-2.9(m，4H)，2.93(s，3H)，3.0-3.2(m，6H)，3.5-3.6(m，2H)，4.01(s，3H)，6.18(tt，1H，J＝10.3，2.0Hz)，6.35(dd，1H，J＝10.3，2.0Hz)，8.00(s，1H)，8.06(s，1H)，8.28(s，1H).
(4)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(6-甲氧基-2-吡嗪基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯盐酸盐
用1.3g从(3)得到的化合物，进行与实施例5-(5)同样的反应和后处理，得到标题化合物650mg。熔点：220-227℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.6-2.7(m，4H)，2.74(s，3H)，3.3-3.4(m，6H)，4.00(s，3H)，6.09(dt，1H，J＝16.1，7.3Hz)，6.26(tt，1H，J＝10.3，2.0Hz)，6.3-6.5(m，3H)，8.23(s，1H)，8.14(s，1H)，8.80(s，1H).
实施例33
1-〔1-(2-苄氧基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯
(1)4-乙酰-1-(2-苄氧基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基吡唑
往由5.0g 2，4-二氯-6-甲基嘧啶、3.8ml苄醇和75ml叔丁醇组成的混合物中加入3.5g叔丁醇钠，然后在室温下搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入40ml乙醇和0.57ml水，然后加入3.8g一水合肼和6.35g碳酸钾，加热回流2小时。冷却至室温后将反应液浓缩，往残留物中加入氯仿，然后用水洗净。水层用氯仿-甲醇(9∶1)萃取3次，将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往所得残留物中加入4.8g乙氧基亚甲基乙酰丙酮和75ml乙醇，在室温下搅拌40分钟，然后慢慢升温至约70℃，不断搅拌，直到不溶物溶解为止。然后在约60℃继续搅拌1小时。冷却至室温后蒸出溶剂，将所得残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂展开。将含有低极性化合物的馏分浓缩，得到标题化合物2.31g。从含有高极性化合物的馏分得到主产物4-乙酰-1-(4-苄氧基-6-甲基-2-嘧啶基)-5-甲基吡唑4.99g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(s，3H)，2.55(s，3H)，3.00(s，3H)，5.46(s，2H)，7.30-7.50(m，6H)，8.01(s，1H).
(2)1-〔1-(2-苄氧基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮
用3.1g从(1)得到的化合物、2.26g 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和12.2g仲甲醛，进行与实施例6-(1)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.12g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.55(s，3H)，2.60-2.70(m，4H)，2.86(t，2H，J＝7Hz)，3.01(s，3H)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，3.15-3.25(m，4H)，5.46(s，2H)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.35(dm，2H，J＝10Hz)，7.30-7.50(m，6H)，8.05(s，1H).
(3)1-〔1-(2-苄氧基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯
用1.1g从(2)得到的化合物，进行与实施例1-(2)同样的反应，然后将反应液浓缩。往残留物中加入氯仿，依次用饱和硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(99∶1)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物476mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.51(s，3H)，2.60-2.65(m，4H)，2.71(s，3H)，3.15-3.25(m，6H)，5.45(s，2H)，6.09(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.37(dd，2H，J＝11，2Hz)，6.39(d，1H，J＝16Hz)，7.30-7.50(m，6H)，7.81(s，1H).
实施例34
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-(2-羟基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
往475mg从实施例33-(3)得到的化合物中加入3ml三氟乙酸和0.12ml硫代茴香醚，然后在50℃加热搅拌2.5小时。将反应液浓缩，往所得残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取3次。将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(39∶1)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物193mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(s，3H)，2.60-2.65(m，4H)，2.81(s，3H)，3.20(dm，2H，J＝7Hz)，3.20-3.25(m，4H)，6.10(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.26(tm，1H，J＝9Hz)，6.35-6.40(m，2H)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，7.08(s，1H)，7.84(s，1H).
实施例35
1-〔1-(2-氯-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯
往250mg从实施例34得到的化合物中加入5ml氧氯化磷，然后在60℃搅拌2.5小时。将反应液浓缩，往残留物中加水。加入碳酸氢钠将所得混合物中和，然后用氯仿萃取3次。将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物180mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.56(s，3H)，2.60-2.65(m，4H)，2.75(s，3H)，3.15-3.25(m，6H)，6.11(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.26(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.35-6.45(m，3H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H).
实施例36
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(2-甲氧基苄基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
往15ml含有155mg从实施例35得到的化合物的四氢呋喃溶液中加入240mg对甲氧基苄基氨基和碳酸钾(50mg，0.362mmol)，然后加热回流60小时。往反应液中加入氯仿，然后用饱和食盐水洗净，将有机层合并，用无水硫酸钠洗净后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(99∶1)的混合溶剂展开。将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物183mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(s，3H)，2.55-2.70(m，7H)，3.18(d，2H，J＝7Hz)，3.20-3.25(m，4H)，3.80(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，5.39(br，1H)，6.05(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.30-6.40(m，3H)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，7.07(s，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.78(s，1H).
实施例37
1-〔1-(2-氨基-6-甲基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
往212mg从实施例36得到的化合物中加入5ml三氟乙酸和50μl茴香醚，然后加热回流4小时。将反应液浓缩后往残留物中加入氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(66∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩。往残留物中加入1N盐酸/乙醇溶液2ml，浓缩后用乙醇进行重结晶，得到标题化合物134mg。熔点：210-217℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，2.72(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.90-4.00(m，4H)，6.20(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.56(tm，1H，J＝9Hz)，6.72(dm，2H，J＝9Hz)，6.80(d，1H，J＝16Hz)，6.92(s，1H)，8.06(s，1H)，10.74(br，1H).
实施例38
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-(2-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
往由25g 2，4-二氯嘧啶、20g苄醇和300ml叔丁醇组成的混合物中加入24.5g叔丁醇钠，然后在室温下搅拌24小时。将反应液倒入到冰水中，然后用氯仿萃取，有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入200ml乙醇后再加入40g一水合肼和25g碳酸钾，然后加热回流24小时。冷却到室温后将反应液浓缩，往残留物中加入氯仿，用水洗净。水层用氯仿-甲醇(9∶1)萃取3次，将有机层合并，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。往所得残留物中加入200ml乙醇，然后再加入100ml含有48.5g乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液，在室温下搅拌1小时后加热回流5小时。冷却到室温后蒸出溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂展开。将所得含有低极性化合物的馏分浓缩后得到标题化合物9.4g。从含有高极性化合物的馏分得到主产物1-(4-苄氧基-2-嘧啶基)-4-乙氧羰基-5-甲基吡唑40.5g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(t，3H，J＝7Hz)，3.04(s，3H)，4.33(q，2H，J＝7Hz)，5.48(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.60(d，1H，J＝5Hz)，8.04(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5Hz).
(2)1-(2-羟基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
由6.18g从(1)得到的化合物、4.3ml硫代茴香醚和60ml三氟乙酸组成的混合物在室温下搅拌15小时，然后蒸出三氟乙酸。往残留物中加入100ml乙醇，在室温下搅拌2小时后滤取析出物，得到标题化合物4.27g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(t，3H，J＝7Hz)，3.10(s，3H)，4.34(q，2H，J＝7Hz)，7.20(d，1H，J＝7Hz)，7.77(d，1H，J＝7Hz)，8.06(s，1H).
(3)1-(2-氯-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
往4.27g从(2)得到的化合物中加入30ml氧氯化磷，加热回流4.5小时。冷却至室温后将反应液慢慢倒入到冰水中。所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，滤取不溶物，得到标题化合物4.29g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(t，3H，J＝7Hz)，3.09(s，3H)，4.35(q，2H，J＝7Hz)，7.93(d，1H，J＝5Hz)，8.08(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5Hz).
(4)1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
将由2.21g从(3)得到的化合物、2.2ml 4-甲氧基苄胺、1.15g碳酸钾和50ml四氢呋喃组成的混合物加热回流14小时。冷却至室温后往反应液中加入100ml水，搅拌2小时。滤取析出物，得到标题化合物3.01g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(t，3H，J＝7Hz)，2.95(s，3H)，3.80(s，3H)，4.32(q，2H，J＝7Hz)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，5.55(br，1H)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，8.01(s，1H)，8.37(brd，1H，J＝5Hz).
(5)1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑甲醛
在氮气氛围下将80ml含有2.99g从(4)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用30分钟的时间加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)32ml，在同样温度下搅拌4小时。过滤除去不溶物，滤液依次用水和饱和食盐水洗净，将有机层干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入50ml二噁烷和6.37g活性二氧化锰，在室温下搅拌24小时。过滤除去不溶物后将滤液浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用乙酸乙酯-氯仿(1∶9)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物1.87g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(s，3H)，3.81(s，3H)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，5.79(br，1H)，6.89(d，2H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，8.05(s，1H)，8.36(brd，1H，J＝5Hz)，9.99(s，1H).
(6)(E)-3-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯酸乙酯
由1.62g从(5)得到的化合物、2.09g(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷(Phospholane)和50ml甲苯组成的混合物在80℃搅拌15小时。反应液在室温搅拌5小时后滤取析出物，得到标题化合物1.78g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H，J＝7Hz)，2.72(s，3H)，3.81(s，3H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，5.55(br，1H)，6.25(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝6Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，1H，J＝16Hz)，7.88(s，1H)，8.34(d，1H，J＝6Hz).
(7)(E)-3-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯醛
在氮气氛围下将32ml含有1.25g从(6)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用30分钟的时间加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)12.7ml，在同样温度下搅拌4小时。往反应液中加入酒石酸钾水溶液，然后在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物，滤液依次用水和饱和食盐水洗净，将有机层干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入50ml二噁烷和2.76g活性二氧化锰，然后在室温下搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，然后将滤液浓缩。往残留物中加入乙醚，滤取析出物，得到标题化合物799mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.75(s，3H)，3.81(s，3H)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，5.53(br，1H)，6.54(dd，1H，J＝8Hz，16Hz)，6.89(d，2H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝5Hz)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，7.37(d，1H，J＝16Hz)，7.91(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5Hz)，9.64(d，1H，J＝8Hz).
(8)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
由350mg从(7)得到的化合物、280mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐和20ml乙醇组成的混合物在室温下搅拌1小时，然后往反应液中加入0.45ml乙酸和200mg氰基硼氢钠，在室温下搅拌1小时。再往反应液中补加200mg氰基硼氢钠，在室温下再搅拌48小时。往反应液中加入1N氢氧化钠水溶液，然后用氯仿-甲醇(9∶1)混合溶剂萃取，有机层用饱和食盐水洗净，干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(29∶1)混合溶剂展开。将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物370mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.5-2.6(m，4H)，2.64(s，3H)，3.1-3.3(m，6H)，3.80(s，3H)，4.58(d，2H，J＝5.4Hz)，5.4-5.6(m，1H)，6.06(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.25(dt，1H，J＝9，2Hz)，6.37(d，1H，J＝16Hz)，6.3-6.4(m，2H)，6.87(d，2H，J＝8Hz)，7.17(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.79(s，1H)，8.30(d，1H，J＝5Hz).
实施例39
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
由370mg从实施例38得到的化合物、10ml三氟乙酸和0.23ml茴香醚组成的混合物按与实施例37同样的方法进行处理，得到标题化合物200mg。熔点：206-209℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，4H)，6.20(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.60(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.76(dd，2H，J＝9，2Hz)，6.70(d，1H，J＝16Hz)，7.00(d，1H，J＝5Hz)，8.10(s，1H)，8.30(d，1H，J＝5Hz).
实施例40
3-〔4-〔3-氟-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-溴-3-氟-5-(4-甲氧基苄氧基)苯
往含有2.2ml对甲氧基苄醇和50ml N-甲基吡咯烷酮的混合物中加入840mg氢化钠(60％油悬浮液)，在氮气氛围下，在室温下搅拌45分钟。往反应液中加入2ml 1-溴-3，5-二氟苯，在50℃搅拌1.5小时。将反应液倒入到冰-稀盐酸(50ml)中，用乙醚-己烷(1∶1)萃取3次。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物4.88g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(s，2H)，4.95(s，2H)，6.62(dt，1H，J＝10，2Hz)，6.85(dt，1H，J＝8，2Hz)，6.90-6.95(m，1H)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.33(d，2H，J＝8Hz).
(2)1-〔3-氟-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕哌嗪
由4.88g从(1)得到的化合物、5.41g哌嗪、316mg PdCl2[(O-甲苯基)3P]2、2.1g叔丁醇钠和80ml甲苯组成的混合物在氮气氛围下、在100℃加热搅拌17小时。冷却到室温后，反应液用硅藻土过滤。将滤液浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(19∶1)混合溶剂展开，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物2.30g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(m，4H)，3.12(m，4H)，3.82(s，3H)，4.93(s，2H)，6.19(dt，1H，J＝10，2Hz)，6.23(dt，1H，J＝12，2Hz)，6.28(d，1H，J＝2Hz)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，7.34(d，2H，J＝9Hz).
(3)3-〔4-〔3-氟-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用350mg从实施例38-(7)得到的化合物和380mg 1-〔3-氟-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕哌嗪，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物580mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.5-2.6(m，4H)，2.64(s，3H)，3.1-3.2(m，6H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，4.93(s，2H)，5.3-5.4(m，1H)，6.06(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.19(dt，1H，J＝11，2Hz)，6.24(dt，1H，J＝11，2Hz)，6.28(d，1H，J＝2Hz)，6.36(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，6.91(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，8.31(d，1H，J＝5Hz).
实施例41
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氟-5-羟基-苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有580mg从实施例40-(3)得到的化合物、15ml三氟乙酸和0.24ml茴香醚的混合物按与实施例37同样的方法进行处理，得到标题化合物270mg。熔点：171-179℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(s，3H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，6.06(d，1H，J＝10Hz)，6.19(s，1H)，6.3-6.4(m，2H)，6.83(d，1H，J＝16Hz)，7.23(d，1H，J＝5Hz)，8.22(1H，s)，8.36(d，1H，J＝5Hz)，9.7-9.9(m，1H)，10.9-11.0(m，1H).
实施例42
3-〔4-〔3-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-溴-3-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)苯
往含有5.8ml对甲氧基苄醇和90ml N-甲基吡咯烷酮的混合物中加入2.13g氢化钠(60％油悬浮液)，在氮气氛围下、在室温下搅拌45分钟。往反应液中加入9.3g 1-溴-3-氯-5-氟苯，在50℃搅拌3小时。将反应液倒入到冰-稀盐酸(50ml)中，用乙醚-己烷(1∶1)萃取3次。有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(19∶1)混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物13.2g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(s，3H)，4.94(s，2H)，6.90(t，1H，J＝2Hz)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.02(t，1H，J＝2Hz)，7.11(t，1H，J＝2Hz)，7.32(d，2H，J＝8Hz).
(2)1-〔3-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基哌嗪
由13.2g从(1)得到的化合物、13.9g哌嗪、810mg PdCl2[(O-甲苯基)3P]2、5.4g叔丁醇钠和200ml甲苯组成的混合物在氮气氛围下、在100℃加热搅拌14小时。冷却到室温后，反应液用硅藻土过滤。将滤液浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(19∶1)混合溶剂展开，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物6.01g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.00(m，4H)，3.13(m，4H)，3.82(s，3H)，4.93(s，2H)，6.38(t，1H，J＝2Hz)，6.47(t，1H，J＝2Hz)，6.52(t，1H，J＝2Hz)，6.92(d，2H，J＝8Hz)，7.34(d，2H，J＝8Hz).
(3)3-〔4-〔3-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用350mg从实施例38-(7)得到的化合物和400mg 1-〔3-氯-5-(4-甲氧基苄氧基)苯基哌嗪，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物628mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.55-2.65(m，4H)，2.64(s，3H)，3.15-3.25(m，6H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，4.93(s，2H)，5.50(br，1H)，6.06(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.37(d，1H，J＝16Hz)，6.38(t，1H，J＝2Hz)，6.47(t，1H，J＝2Hz)，6.52(t，1H，J＝2Hz)，6.88(d，2H，J＝9Hz)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，7.17(d，1H，J＝5Hz)，7.25-7.30(m，2H)，7.33(d，2H，J＝9Hz)，7.79(s，1H)，8.30(d，1H，J＝5Hz).
实施例43
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有625mg从实施例42-(3)得到的化合物、7ml三氟乙酸和0.225ml茴香醚的混合物按与实施例37同样的方法进行处理，得到标题化合物166mg。熔点：218-231℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，3.90-3.95(m，2H)，6.22(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.32(d，2H，J＝2Hz)，6.50(t，1H，J＝2Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.07(d，1H，J＝5Hz)，7.22(br，1H)，8.13(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5Hz)，9.78(br，1H)，10.69(br，1H).
实施例44
3-〔4-〔3-(叔丁氧羰氨基甲基)-5-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)哌嗪
将2.54g 1-(3-氰基-5-氟苯基)哌嗪盐酸盐悬浮于30ml二氯甲烷中，冷却到0℃后加入7.3ml三乙胺和3ml氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，然后在室温下搅拌2小时。反应液依次用水和饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物4.79g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.20-3.30(m，4H)，3.65-3.80(m，4H)，4.79(s，2H)，6.79(dt，1H，J＝11，2Hz)，6.80-6.85(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)
(2)1-〔3-(叔丁氧羰氨基甲基)-5-氟苯基〕-4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)哌嗪
往4.79g从(1)得到的化合物中加入100ml乙醇、11ml 1N盐酸/乙醇和4.0g 10％钯/炭，在4kg/cm2压力下进行催化加氢72小时，然后滤除不溶物。将滤液浓缩，往所得残留物中加入50ml二氯甲烷，冷却到0℃后加入4.3g二碳酸二叔丁酯，然后在0℃搅拌2小时。反应液用饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后将残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)混合溶剂展开，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物2.1g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，3.15-3.25(m，4H)，3.65-3.75(m，4H)，4.25(d，2H，J＝6Hz)，4.79(s，2H)，4.85(br，1H)，6.45-6.55(m，2H)，6.60(brs，1H).
(3)1-〔3-(叔丁氧羰氨基甲基)-5-氟苯基〕哌嗪
将2.1g从(2)得到的化合物溶解在100ml乙酸乙酯和10ml乙酸的混合物中，然后用30分钟时间加入10g锌粉。添加完毕后在室温搅拌5小时，然后滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到标题化合物1.4g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，3.05-3.15(m，4H)，3.20-3.25(m，4H)，4.84(br，1H)，6.45-6.55(m，2H)，6.58(brs，1H).
(4)3-〔4-〔3-(叔丁氧羰氨基甲基)-5-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用350mg从实施例38-(7)得到的化合物和290mg 1-〔3-(叔丁氧羰氨基甲基)-5-氟苯基〕哌嗪，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物510mg。1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(s，9H)，2.5-2.6(m，4H)，2.64(s，3H)，3.1-3.2(m，6H)，3.80(s，3H)，4.2-4.3(m，2H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，6.08(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.38(d，1H，J＝16Hz)，6.4-6.5(m，2H)，6.59(s，1H)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.79(1H，s)，8.32(d，1H，J＝5Hz).
实施例45
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氨基甲基-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有510mg从实施例44-(4)得到的化合物、10ml三氟乙酸和0.23ml茴香醚的混合物按与实施例37同样的方法进行处理，得到标题化合物200mg。熔点：200-208℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9-4.0(m，6H).6.30(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.80(d，1H，J＝12Hz)，6.84(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，1H，J＝12Hz)，7.06(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5Hz)，8.21(s，1H)，8.35(d，1H，J＝5Hz).
实施例46
3-〔4-(3-氟-5-甲氧羰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-〔3-氟-5-(三氟甲基)苯基〕哌嗪
将5.0g 3-氟-5-(三氟甲基)苯胺和5.0g二(2-氯乙基)胺盐酸盐加入到60ml正丁醇中，加热回流47小时。然后加入3.85g碳酸钾，再加热回流24小时。冷却到室温后蒸出溶剂，将残留物溶解在氢氧化钠水溶液中，用氯仿-甲醇(19∶1)萃取，接着用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱精制，用氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂展开，将所得含目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物2.1g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.02(m，4H)，3.20(m，4H)，6.7l(dm，1H，J＝12Hz)，6.74(dm，1H，J＝10Hz)，6.89(brs，1H).
(2)3-氟-5-哌嗪并苯甲酸甲酯
往1.0g从(1)得到的化合物中加入5ml浓硫酸，在120℃搅拌24小时。将反应液冷却至室温，慢慢加入20ml甲醇，再加热回流24小时。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，得到标题化合物0.86g。1H-NMR(CDCl3)δ：3.03(t，4H，J＝5Hz)，3.20(t，4H，J＝5Hz)，3.91(s，3H)，6.76(dm，1H，J＝12Hz)，7.15(dm，1H，J＝9Hz)，7.38(s，1H).
(3)3-〔4-(3-氟-5-甲氧羰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用350mg从实施例38-(7)得到的化合物和290mg 3-氟-5-哌嗪并苯甲酸甲酯，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物590mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.64(s，3H)，2.6-2.7(4H，m)，3.19(d，2H，J＝7Hz)，3.2-3.3(m，4H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，5.3-5.5(m，1H)，6.07(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.38(d，1H，J＝16Hz)，6.75(d，1H，J＝9Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.18(d，1H，J＝5Hz)，7.27(d，2H，J＝8Hz)，7.37(s，1H)，7.80(1H，s)，8.31(d，1H，J＝5Hz).
实施例47
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氟-5-甲氧羰基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有590mg从实施例46得到的化合物、10ml三氟乙酸和0.3ml茴香醚的混合物按与实施例37同样的方法进行处理，得到标题化合物300mg。熔点：234-237℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(s，3H)，3.0-3.2(4H，m)，3.55(d，2H，J＝7Hz)，3.86(s，3H)，3.9-4.1(m，4H)，6.23(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.82(d，1H，J＝16Hz)，7.09(d，1H，J＝5Hz)，7.13(d，1H，J＝9Hz)，7.19(d，1H，J＝9Hz)，7.36(s，1H)，8.32(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5Hz).
实施例48
3-〔4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-嘧啶基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用350mg从实施例39-(7)得到的化合物和300mg 1-(3-氟-5-甲氧基苯基)吡嗪盐酸盐，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物163mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.60-2.65(m，4H)，2.64(s，3H)，3.18(d，2H，J＝7Hz)，3.20-3.25(m，4H)，3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，5.51(br，1H)，6.07(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.12(dt，1H，J＝10，2Hz)，6.20-6.30(m，2H)，6.37(d，1H，J＝16Hz)，6.88(d，2H，J＝8Hz)，7.17(d，1H，J＝5Hz)，7.25-7.30(m，2H)，7.79(s，1H)，8.29(d，1H，J＝5Hz).
实施例49
1-〔1-(2-氨基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有163mg从实施例48得到的化合物、3ml三氟乙酸和0.036ml茴香醚的混合物进行与实施例37同样的处理，得到标题化合物52mg。熔点：205-217℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73(s，3H)，3.05-3.20(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.74(s，3H)，3.85-3.95(m，4H)，6.21(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.29(dt，1H，J＝11，2Hz)，6.35(s，1H)，6.45(dt，1H，J＝12，2Hz)，6.81(d，1H，J＝16Hz)，6.96(br，2H)，7.01(d，1H，J＝5Hz)，8.09(s，1H)，8.30(d，1H，J＝5Hz)，10.83(br，1H).
实施例50
1-〔1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯
(1)1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
在氮气氛围下、往冷却到0℃的含有1.35ml苄醇的THF溶液(30ml)中加入480mg氢化钠(60％油悬浮液)，在同样温度下搅拌25分钟。往反应混合物中加入1.64g 2-氨基-4，6-二氯嘧啶，在室温下搅拌15小时，然后将反应液浓缩至干。往残留物中加入100ml水，过滤收集沉淀物，得到2.36g 2-氨基-4-苄氧基-6-氯嘧啶白色粉末。往所得到的白色粉末中加入30ml乙醇，再往其中加入3.11ml-水合肼和1.38g碳酸钾，然后加热回流21小时。冷却至室温后将反应液浓缩。往残留物中加水，滤取析出物，往所得到的1.95g白色粉末中加入30ml乙醇，再往其中加入1.57g乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时后加热回流5小时。将反应液冷却至室温后蒸出溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱精制，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)的混合溶液展开，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物1.72g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7Hz)，2.93(s，3H)，4.31(q，2H，J＝7Hz)，5.01(brs，2H)，5.38(s，2H)，6.64(s，1H)，7.31-7.43(m，5H)，7.99(s，1H).
(2)1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑甲醛
在氮气氛围下、将50ml含有1.72g从(1)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用30分钟的时间加入19.5ml氢化二异丁基锂(1M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌3小时。往反应液中加入酒石酸钾水溶液后在室温下进行搅拌。滤除不溶物，滤液用水洗净，将有机层干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入50ml二噁烷和4.1g活性二氧化锰，然后在室温下搅拌16.5小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，将滤液浓缩，得到标题化合物1.43g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.96(s，3H)，5.02(br，2H)，5.39(s，2H)，6.70(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，8.03(s，1H)，9.99(s，1H).
(3)(E)-3-〔1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯酸乙酯
用1.43g从(2)得到的化合物、1.93g(羰乙氧基亚甲基)三苯基phospholane和50ml甲苯，进行与实施例38-(6)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.02g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(t，3H，J＝7Hz)，2.75(s，3H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，4.97(br，2H)，5.38(s，2H)，6.24(d，1H，J＝16Hz)，6.68(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H，J＝16Hz)，7.86(s，1H).
(4)(E)-3-〔1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯醛
在氮气氛围下，将25ml含有1.02g从(3)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用20分钟的时间加入11ml氢化二异丁基锂(1M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌2.5小时。往反应液中加入酒石酸钾水溶液后在室温下搅拌2小时。滤除不溶物，滤液用水洗净，将有机层过滤后蒸出溶剂。往残留物中加入20ml二噁烷和2.5g活性二氧化锰，然后在室温下搅拌24.5小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，将滤液浓缩。往残留物中加入乙醚和己烷，滤取析出物，得到标题化合物787mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.79(s，3H)，4.99(br，2H)，5.39(s，2H)，6.54(dd，1H，J＝16，8Hz)，6.70(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.89(s，1H)，9.64(d，1H，J＝8Hz).
(5)1-〔1-(2-氨基-6-苄氧基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯
用787mg从(4)得到的化合物和1.10g 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物574mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.60-2.65(m，4H)，2.66(s，3H)，3.18(d，2H，J＝7Hz)，3.20-3.25(m，4H)，4.93(br，2H)，5.37(s，2H)，6.05(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.25(tt，1H，J＝9，2Hz)，6.37(dd，2H，J＝11，2Hz)，6.38(d，1H，J＝16Hz)，6.67(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.76(s，1H).
实施例51
1-〔1-(2-氨基-6-羟基-4-嘧啶基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有25mg从实施例50-(5)得到的化合物、1ml三氟乙酸和0.025ml硫代茴香醚和混合物进行与实施例37同样的处理，得到标题化合物5mg。熔点：＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.64(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.90-4.00(m，4H)，5.87(s，1H)，6.13(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.57(t，1H，J＝9Hz)，6.70-6.80(m，3H)，8.00(s，1H)，10.31(br，1H)，10.99(br，1H).
实施例52
3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
(1)1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯
将1.85g氰脲酰氯悬浮于20ml丙酮中，在冰冷却下逐滴加入2.57ml4-甲氧基苄基胺。在同样的温度下搅拌10分钟后在室温下滴加20ml1N盐酸氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌15小时后过滤收集沉淀物，得到3.11g 2-氯-4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪白色固体。将2.72g所得到的2-氯-4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪悬浮于40ml乙醇中，加入2.19ml一水合肼和974mg碳酸钾，然后加热回流15小时。将反应液浓缩，往残留物中加200ml水，滤取析出物，得到2.55g 2-肼基-4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪白色固体。将366mg所得到的2-肼基-4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪悬浮于10ml乙醇中，在室温下加入179mg乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯，然后加热回流23小时。蒸出溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱精制，用甲醇-氯仿(3∶97)的混合溶剂展开，将含有目的化合物的馏分浓缩，得到标题化合物486mg。1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7Hz)，2.93，2.94(各s，3H)，3.79(s，6H)，4.30(q，2H，J＝7Hz)，4.53，4.59(各d，4H，J＝6Hz)，5.56，5.73(各brs，2H)，6.83-6.86(m，4H)，7.22(d，4H，J＝9Hz)，8.01，8.02(各s，1H).
(2)1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑甲醛
在氮气氛围下，将50ml含有2.82g从(1)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用30分钟的时间加入19.6ml氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌0.5小时。往反应液中加入200ml 20％酒石酸钾钠水溶液，然后在室温搅拌1小时。反应液用氯仿萃取，将有机层干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入60ml二噁烷和5.8g活性二氧化锰，在室温下搅拌19小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，将滤液浓缩后得到标题化合物2.11g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.91，2.92(各s，3H)，3.79(s，6H)，4.52，4.59(各d，1H，J＝5Hz)，5.66，5.82(各brs，2H)，6.83-6.88(m，4H)，7.22(d，4H，J＝19Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，9.97，9.98(各s，1H)，10.03(s，1H).
(3)(E)-3-〔1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯酸乙酯
用2.11g从(2)得到的化合物、1.92g(羰乙氧基亚甲基)三苯基phospholane和50ml甲苯，进行与实施例38-(6)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.82g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(t，3H，J＝7Hz)，2.70，2.71(各s，3H)，3.79(s，6H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，4.52，4.59(各d，4H，J＝6Hz)，5.54，5.68(各brs，2H)，6.24，6.25(各d，1H，J＝16Hz)，6.83-6.89(m，4H)，7.22(d，4H，J＝9Hz)，7.57(d，1H，J＝16Hz)，7.89，7.91(各s，1H).
(4)(E)-3-〔1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-2-丙烯醛
在氮气氛围下，将70ml含有1.82g从(3)得到的化合物的二氯甲烷溶液冷却到-78℃，然后用20分钟时间加入18.9ml氢化二异丁基铝(1M己烷溶液)，在同样的温度下搅拌6小时。往反应液中加入酒石酸钾钠水溶液，然后在室温下搅拌1小时。滤除不溶物，滤液用水洗净，将有机层干燥后蒸出溶剂。往残留物中加入30ml二噁烷和2.99g活性二氧化锰，然后在室温下搅拌12小时。往反应液中加入氯仿，通过硅藻土过滤除去不溶物，将滤液浓缩后得到标题化合物1.49g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.73，2.75(各s，3H)，3.80(s，6H)，4.52，4.60(各d，4H，J＝5Hz)，5.58-5.84(m，2H)，6.51-6.56(m，1H)，6.83-6.89(m，4H)，7.22(d，4H，J＝9Hz)，7.36(d，1H，J＝16Hz)，7.91，7.93(各s，1H)，9.62，9.64(各s，1H).
(5)3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用471mg从(4)得到的化合物和250mg 1-(3，5-二氟苯基)哌嗪盐酸盐，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物484mg。1H-NMR(CDCl3)δ：2.61-2.63(m，7H)，3.17(d，2H，J＝6Hz)，3.20-3.22(m，4H)，3.78(s，6H)，4.50，4.56(各d，4H，J＝6Hz)，5.67，5.81(各brs，2H)，6.02-6.07(m，1H)，6.21-6.26(m，1H)，6.35(d，4H，J＝11Hz)，6.37(d，2H，J＝7Hz)，6.82-6.84(m，4H)，7.21(d，4H，J＝8Hz)，7.77，7.80(各s，1H).
实施例53
1-〔1-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3，5-二氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有111mg从实施例52-(5)得到的化合物、5ml三氟乙酸和0.045ml茴香醚的混合物进行与实施例37同样的处理，得到标题化合物19mg。熔点：203-207℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.67(s，3H)，3.10(d，2H，J＝10Hz)，3.24(t，2H，J＝13Hz)，3.51(d，2H，J＝11Hz)，3.94-3.98(m，4H)，6.26(dt，1H，J＝16，8Hz)，6.57(t，1H，J＝9Hz)，6.73(d，2H，J＝10Hz)，6.81(d，1H，J＝16Hz)，7.73-7.03(m，4H)，8.18(s，1H)，11.22(brs，1H).
实施例54
3-〔4-(3-氯-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-〔1-〔4，6-二(4-甲氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基〕-5-甲基-4-吡唑基〕-1-反-丙烯
用1.0g从实施例52-(4)得到的化合物和531mg 1-(3-氯-5-氟苯基)哌嗪盐酸盐，进行与实施例38-(8)同样的反应和后处理，得到标题化合物1.26g。1H-NMR(CDCl3)δ：2.61-2.63(m，7H)，3.17(d，2H，J＝6Hz)，3.20-3.22(m，4H)，3.78(s，6H)，4.50，4.56(各d，4H，J＝6Hz)，5.67，5.81(各brs，2H)，6.02-6.07(m，1H)，6.21-6.26(m，1H)，6.35(d，4H，J＝11Hz)，6.37(d，2H，J＝7Hz)，6.82-6.84(m，4H)，7.21(d，4H，J＝8Hz)，7.77，7.80(各s，1H).
实施例55
1-〔1-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基)-5-甲基-4-吡唑基〕-3-〔4-(3-氯-5-氟苯基)-1-哌嗪基〕-1-反-丙烯盐酸盐
将含有1.26g从实施例54得到的化合物、50ml三氟乙酸和0.62ml茴香醚的混合物进行与实施例37同样的处理，得到标题化合物420mg。熔点：226-232℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，3H)，3.05-3.13(m，2H)，3.22(t，2H，J＝12Hz)，3.51(d，2H，J＝11Hz)，3.91-3.99(m，4H)，6.26(dt，1H，J＝16，7Hz)，6.72-6.92(m，4H)，7.58-7.92(m，4H)，8.15(s，1H)，11.05(brs，1H).
产业上利用的可能性
本发明的吡唑衍生物具有抗肿瘤活性，因而适于用作治疗各种肿瘤的抗肿瘤剂。

Claims (6)

1.通式(I)表示的化合物及其盐：
式中：
R1代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R2代表氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R3代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R4代表氢原子、卤原子、烷氧基、氨基、烷氨基、芳基或烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
R5代表氢原子、烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基，其中烷基可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基作为取代基；
Q代表脒基、环烷基、苯基或单环杂环基(但在嘧啶基的场合，在其2位上键合的除外)，其中环烷基、苯基或单环杂环基可以有1个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基，烷氨基，酰氨基，烷氨基烷氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，氨磺酰基，烷氨磺酰基，芳氨磺酰基，和芳基；
G代表下面通式所示的含氮饱和杂环结构：
式中X1代表氮原子或CH，在该结构中，该环可以含有酮基，而且可以含有  1个或几个选自下列的取代基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基或芳基；
Z代表苯基或杂环基，有1个或几个选自下列取代基的苯基或杂环基：烷基，被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基，氨基，烷氨基，酰氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基和芳基；
此外，苯基或杂环基上的2个取代基可以互相连接起来形成环，作为整体成为稠合的双环结构；
再者，Z上的取代基与G上的取代基可以互相连接起来作为整体形成稠合的三环或四环结构。
2.权利要求1记载的化合物及其盐，其中G是哌嗪或哌啶。
3.权利要求1记载的化合物及其盐，其中Q是单环杂环基。
4.权利要求1记载的化合物及其盐，其中Z是含有1个或几个选自下列一组的取代基的苯基：烷基，可以有卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代基的烷基，卤原子，羟基，烷氧基，巯基，烷硫基、氨基、烷氨基、酰氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基和芳基。
5.权利要求1记载的化合物及其盐，其中Z是含有2个选自下列一组中的相同或不同取代基的苯基：卤原子、羟基、氰基和烷基，其中烷基可以被卤原子、氨基、烷氨基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代。
6.含有权利要求1记载的化合物或其盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
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