RU2261862C2 - Замещенные пирролы - Google Patents

Замещенные пирролы Download PDF

Info

Publication number
RU2261862C2
RU2261862C2 RU2002119557/04A RU2002119557A RU2261862C2 RU 2261862 C2 RU2261862 C2 RU 2261862C2 RU 2002119557/04 A RU2002119557/04 A RU 2002119557/04A RU 2002119557 A RU2002119557 A RU 2002119557A RU 2261862 C2 RU2261862 C2 RU 2261862C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
indol
pyrrole
dione
nitro
Prior art date
Application number
RU2002119557/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002119557A (ru
Inventor
Надер ФОТОУХИ (US)
Надер Фотоухи
Норман КОНГ (US)
Норман КОНГ
Аллен Джон ЛОУВИ (US)
Аллен Джон ЛОУВИ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2002119557A publication Critical patent/RU2002119557A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2261862C2 publication Critical patent/RU2261862C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным пирролам формулы I
Figure 00000001
где R1 и R1' независимо означают Н или (низш.)алкил, незамещенный или замещенный (низш.)алкокси; R2 означает Н, NO2, CN, галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или (низш.)алкокси; R2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, или этокси, замещенный имидазолилом, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения I ингибируют клеточную пролиферацию в фазе G2/M, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 н. и 34 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным пирролам. Прежде всего, изобретение относится к замещенным пирролам формулы
Figure 00000003
где R1 и R1' независимо означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил,
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.) алкинил или (низш.)алкокси, а
R2' означает гетероарил, гетероцикл, этил, замещенный гетероарилом, или этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом,
или их фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению используются при терапии или контроле нарушений клеточной пролиферации, прежде всего, рака, в частности, при терапии или контроле солидных опухолей. Прежде всего, соединения по изобретению обладают антипролиферативной активностью, конкретно они ингибируют клеточное деление в фазе G2/M клеточного цикла.
Описание изобретения
Изобретение относится к замещенным пирролам. Прежде всего, изобретение относится к замещенным пирролам формулы
Figure 00000003
где R1 и R1' независимо означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил;
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или (низш.)алкокси, а
R2' означает гетероарил, гетероцикл, этил, замещенный гетероарилом, или этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом,
или их фармацевтически приемлемой соли.
Термин "(низш.)алкил", используемый в тексте заявки индивидуально или в различных сочетаниях, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую максимум 3 углеродных атома, такую, как метил, этил, пропил и изопропил, которая является незамещенной или замещенной одной или более следующими группами: гидрокси, (низш.)алкокси, амино, галоген, тио(низш.)алкил или (низш.)алкилсульфинил. Примеры (низш.)алкила, замещенного одним или более галогенами, включают хлорметил и трифторметил.
Термин "(низш.)алкокси", используемый индивидуально или в различных сочетаниях, означает группу, где остаток (низш.)алкил имеет значения, указанные выше, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.
Термин "гетероарил", используемый индивидуально или в различных сочетаниях, означает 5- или 6-членный ароматический цикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть идентичными или различными, и где кольцо является незамещенным или замещенным одной или более следующими группами: галоген, (низш.)алкил, гидрокси, карбокси, (низш.)алкокси, нитро, амино или циано. Гетероатом(ы) выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород. Примеры гетероарила включают фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и триазин.
Термин "гетероцикл", используемый индивидуально или в различных сочетаниях, означает 4-7-членный неароматический цикл, содержащий один или более гетероатомов, которые могут быть идентичными или различными, и где кольцо является частично или полностью насыщенным, и где кольцо является незамещенным или замещенным одной или более следующими группами: галоген, (низш.)алкил, гидрокси, карбокси, (низш.)алкокси, нитро, амино или циано. Гетероатом(ы) выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород. Примеры незамещенного гетероцикла включают пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, диоксан, морфолин, дитиан, тиоморфолин, пиперазин и тритиан.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.
Термин "амино" означает незмещенную аминогруппу или амин, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, ацил, алкилсульфонил или арилсульфонил.
Термин "алкенил" означает углеводородную группу из 2-5 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, имеющую по меньшей мере одну двойную связь.
Термин "алкинил" означает углеводородную группу из 2-5 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, имеющую по меньшей мере одну тройную связь.
В указанной выше формуле I предпочтительно, если R1 и R1' независимо означают водород, метил или этил, незамещенные или замещенные (низш.)алкокси, предпочтительно метокси или этокси. Наиболее предпочтительно, если по меньшей мере один из R1 и R1' означает (низш.)алкил, наиболее предпочтителен незамещенный метил.
Предпочтительно, если R2 означает (низш.)алкокси, то этот остаток означает метокси и этокси, наиболее предпочтителен метокси. Предпочтительно, если R2 означает (низш.)алкил, то этот остаток означает метил или этил, который является незамещенным или замещенным одной или более группой (низш.)алкокси или галоген. Наиболее предпочтительно, если R2 означает (низш.)алкил, то этот остаток означает метил, который является незамещенным или замещенным группой метокси. Кроме того, R2 предпочтительно может означать галогеналкил, такой, как трифторметил.
Если R2' является гетероарилом, то этот остаток предпочтительно означает тиофенил, фуранил, имидазолил (незамещенный или замещенный (низш.)алкилом), тиазолил, пиразолил, который является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, пиримидинил или изотиазолил.
Если R2' является гетероциклом, то этот остаток предпочтительно означает незамещенный морфолин, незамещенный пирролидин, незамещенный пиперидин или пиперазин, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или карбокси.
Если R2' означает этил, замещенный гетероарилом, то гетероарил предпочтительно означает имидазол. Кроме того, R2' может означать метил или пропил, замещенные гетероарилом.
Кроме группы этокси, замещенной гетероарилом или гетероциклом, R2' может также означать метокси или пропокси, замещенные гетероарилом или гетероциклом.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает тиофенил, R1 и R1' оба предпочтительно означают метил, а R2 означает водород или нитро.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает фуранил, R1 предпочтительно означает водород, метил, R1' означает метил, а R2 означает водород или нитро.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает имидазолил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом, предпочтительно метилом, R1 предпочтительно означает метил, R1' означает метил, а R2 означает водород, нитро, циано, галоген или метокси.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает тиазолил, предпочтительно R1 и R1' оба означают метил, а R2 означает водород или нитро.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает пиразолил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом, предпочтительно метилом, R1 и R1' оба предпочтительно означают метил, а R2 означает водород, нитро или галоген.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает пиримидинил, R1 и R1' предпочтительно означают метил, а R2 означает водород или нитро.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает изотиазол, R1 и R1' предпочтительно означают метил, а R2 означает водород или нитро.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает пирролидинил, предпочтительно, если R1 означает водород или метил, R1' означает водород, метил или метоксиметил, а R2 означает водород, нитро, циано, галоген, трифторметил или метокси.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает пиперидинил, R1 и R1' оба предпочтительно означают метил, а R2 означает водород.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает морфолинил, R1 предпочтительно означает водород, метил, R1' предпочтительно означает метил, водород или метоксиметил, a R2 означает водород, нитро, циано, галоген, метил, трифторметил или метокси.
В еще одном предпочтительном варианте воплощения изобретения, где R2' означает этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом, предпочтительно гетероарилом, и более предпочтительно имидазолилом, R1 и R1' оба предпочтительно означают метил, а R2 означает нитро.
Соединения формулы I получают, как описано ниже.
Исходный материал, соединение формулы 4, может быть получен по следующей схеме:
Figure 00000004
Если R2' означает гетероцикл или гетероарил, а R1 означает (низш.)алкил, соединение 4 может быть получено по схеме 1.
Соединение формулы 2, где Х означает Br или I, получали известными методами (см. статью Moyer M.P., Shiurba J.F., Rapoport H., J. Org. Chem., 57, 5106 (1986)), и алкилировали известными методами (NaH и алкилиодид в N,N-диметилформамиде (ДМФ) или тетрагидрофуране при температуре от 0°С до приблизительно 25°С) с получением соответствующего соединения формулы 3. В другом варианте алкилирование может проводиться с использованием диметилкарбоната и основания (такого, как К2СО3) или катализатора (такого, как ТВАВ) в ДМФ, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником (при температуре выше 90°С).
Соединение формулы 3 взаимодействует с гетероарилом, замещенным триалкилстаннаном, в растворителе, таком, как толуол или ТГФ, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, по реакции, катализируемой палладиевым катализатором, таким, как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), при температуре от 50°С до температуры дефлегмации, с получением соответствующего соединения формулы 4, где R2' означает гетероарил.
В другом варианте соединение формулы 3 вводят в реакцию с имидазолом или замещенным имидазолом в присутствии карбоната цезия, 1,10-фенантролина и дибензилиденацетона, катализируемую комплексом трифторметансульфонат меди(I):бензол, в растворителе, таком, как ксилол, при температуре 110-125°С, с получением соответствующего соединения формулы 4, где R2' означает имидазолил, присоединенный к индольному циклу через атом азота, как описано в статье Kiyoori A., Marcoux J-F., Buchwald S.L., Tetrahedron letters, 40, 2657 (1999).
Если R2' означает гетероциклический амин, такой, как пирролинидил или морфолинил, соединение формулы 4 может быть получено из соединения формулы 3 по реакции Бухвальда (Wolfe J.P., Buchwald S.L., J. Org. Chem., 62, 6066 (1997)). Соединение формулы З вводят в реакцию с гетероциклическим амином, таким, как пирролидин, в присутствии трет-бутоксида натрия, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 18-краун-6, катализируемую трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре от 25 до 65°С, с получением соединения формулы 4.
Если R2' означает пиримидинил, соединение формулы 4 получают по следующей последовательности реакций. Соединение формулы 3 вводят в реакцию с н-бутиллитием при -78°С в тетрагидрофуране, а затем с триалкилбором. Полученный продукт обрабатывают водным метанолом с получением соединения формулы 5. Соединение формулы 5 вводят в реакцию с бромпиримидином, тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) в присутствии основания, такого, как карбонат натрия, в диоксане при температуре 100-110°С, с получением соединения формулы 4, где R2' означает пиримидинил.
Если R2' означает этокси, замещенный гетероциклом или гетероарилом, такой, как 2-имидазол-1-илэтокси, соединение формулы 4 может быть получено по следующей последовательности реакций. Соединение формулы 5 вводят в реакцию с пероксидом водорода и гидроксидом натрия с получением соединения 6. Обработка соединения 6 1-(2-гидроксиэтил)имидазолом, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом приводит к получению соединения формулы 4, где R2' означает 2-имидазол-1-илэтокси.
Figure 00000005
Соединение формулы 1 может быть получено по схеме 2 при условии, что, если R2 и R1 означают заместители, взаимодействующие с хлорангидридами кислот, такие, например, как алкиламин, их защищают соответствующей защитной группой.
Соединение формулы 4 вводят в реакцию с оксалилхлоридом в растворителе, таком, как диэтиловый эфир или дихлометан, при температуре от 0 до 25°С, с получением соответствующего соединения формулы 7.
Соединение формулы 7 вводят в реакцию с соединением формулы 8, известным соединением (см. патент US №5057614) или соединением, полученным по известным методам, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в дихлорметане при температуре от 0 до 25°С. Затем полученный продукт обрабатывают кислотой, такой, как пара-толуолсульфоновая кислота или хлористоводородная кислота, в растворителе, таком, как хлористый метилен, метанол или ТГФ, при температуре от 25 до 65°С, с получением соответствующего соединения формулы 1. Если в реакциях 7 или 8 используется защитная группа, ее удаляют на этой стадии методами, известными в данной области техники.
Figure 00000006
Как показано на схеме 3, соединение формулы 4 вводят в реакцию с метилоксалилхлоридом в растворителе, таком, как диэтиловый эфир или дихлорметан, или в отсутствие растворителя, при температуре от 0 до 25°С, с получением соединения формулы 9. Соединение формулы 9 вводят в реакцию с гидратом гипофосфита натрия, катализируемую палладием на угле, в растворителе, таком, как диоксан, при температуре от 100 до 110°С, с получением соединения формулы 10. Соединение формулы 10 вводят в реакцию с гидроксидом аммония с получением соответствующего соединения формулы 11.
Соединение формулы 12 вводят в реакцию с метилоксалилхлоридом в растворителе, таком, как диэтиловый эфир или дихлорметан, или в отсутствие растворителя, при температуре от 0 до 25°С, с получением соединения формулы 13.
Соединение формулы 11 вводят в реакцию с соединением формулы 13 в присутствии основания, такого, как трет-бутоксид калия, в растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 25°С. Полученный продукт обрабатывают кислотой, такой, как хлористоводородная кислота, с получением соединения формулы 1.
Figure 00000007
Как показано на схеме 4, соединение формулы 3 вводят в реакцию с оксалилхлоридом в растворителе, таком, как диэтиловый эфир или хлористый метилен, при температуре от 0 до 25°С, с получением соединения формулы 14. Соединение формулы 14 вводят в реакцию с соединением формулы 8 в присутствии основания, такого, как триэтиламин, в хлористом метилене при температуре от 0°С до 25°С. Затем полученный продукт обрабатывают кислотой, такой, как пара-толуолсульфоновая кислота или хлористоводородная кислота, в растворителе, таком, как хлористый метилен, метанол или ТГФ, при температуре от 25 до 65°С, с получением соответствующего соединения формулы 15.
Соединение формулы 15 вводят в реакцию с гетероарилом, замещенным триалкилстаннаном или бороновой кислотой, таким, как 2-(трибутилстаннил)тиофен или 2-(трибутилстаннил)тиазол, тиофен-3-бороновая кислота, в присутствии основания, такого, как триэтиламин или карбонат натрия, катализируемую палладиевым катализатором, таким, как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или три(дибензилиденацетон)дипалладий (0), в растворителе, таком, как толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 80 до 110°С, с получением соединения формулы 1.
Превращение кислотного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль можно проводить взаимодействием с приемлемым основанием по известному способу. Приемлемыми солями являются не только соли неорганических оснований, например соли натрия, калия или кальция, но и соли органических оснований, таких, как этилендиамин, моноэтаноламин или диэтаноламин. Превращение основных соединений формулы I в фармацевтически приемлемые соли можно проводить взаимодействием с приемлемой кислотой по известному способу. Приемлемыми солями являются не только соли неорганических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты или сульфаты, но и соли органических кислот, например ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты, метансульфонаты или пара-толуолсульфонаты.
Антипролиферативная активность соединений по изобретению приводится ниже. Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению могут применяться в терапии рака, прежде всего солидных опухолей, таких, как опухоли молочной железы и толстой кишки. Клетки линии эпителиальной карциномы молочной железы (MDAMB-435) получали из АТСС (American Type Cell Culture Collection) и культивировали на среде, рекомендованной АТСС. Для анализа действия различных соединений формулы I на рост этих клеток клетки вносили в лунки 96-луночного культурального планшета ("test plate") в концентрации 1500 клеток на лунку. Через день после внесения клеток анализируемые соединения растворяли в 100% ДМСО (диметилсульфоксид), получая исходный 10 мМ раствор. Раствор каждого соединения разбавляли водой до конечной концентрации 1 мМ и добавляли в первый ряд контрольного планшета ("master plate"), содержащего среду, по три повтора для каждого соединения, при этом конечная концентрация составляла 40 мкМ. Затем проводили серийное разведение соединений в среде контрольного планшета. Разведенные растворы переносили в культуральные планшеты, содержащие клетки. В ряд, содержащий "контрольные клетки", вносили ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,1%. Через 5 дней после добавления соединений планшеты анализировали, как описано ниже.
В каждую лунку добавляли МТТ (бромид 3-(4,5-метилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия, тиазолил синий) до конечной концентрации 1 мг/мл. Затем планшеты инкубировали при 37°С в течение 2,5-3 ч. Среду, содержащую МТТ, удаляли и в каждую лунку добавляли по 50 мкл 100% этанола для растворения формазана. Поглощение измеряли на автоматическом ридере планшетов (фирмы Biotek microplate reader). Величину IC50 рассчитывали по уравнению Рида и Мюнша (см. статью Reed, Munsch, Am. J. Hygiene, 27, 493-497 (1938)).
Результаты экспериментов in vitro приведены ниже в таблице 1.
Таблица 1
Пример R1
Figure 00000008
 R2
Figure 00000009
 IC50 (мкМ)
12г СН3 СН3 NO2
Figure 00000010
 0,002
12з СН3 Н NO2
Figure 00000010
 0,002
12д СН3 Н F
Figure 00000010
 0,003
12е СН3 Н Cl
Figure 00000010
 <0,003
12ж СН3 СН2OCH3 NO2
Figure 00000010
 0,02
14е СН3 СН3 Br
Figure 00000010
 0,005
14ж СН3 СН3 ОСН3
Figure 00000010
 0,04
14з СН3 СН3 CF3
Figure 00000010
 0,08
12к СН3 СН3 Н
Figure 00000010
 0,06
15 СН3 СН3 CN
Figure 00000010
 <0,01
12м СН3 СН3 Н
Figure 00000011
 0,23
12а СН3 СН3 NO2
Figure 00000012
 <0,01
11 СН3 СН3 Н
Figure 00000012
 0,02
13 СН3 СН3 CN
Figure 00000012
 0,004
14а СН3 СН3 ОСН3
Figure 00000012
 0,02
14б СН3 СН3 F
Figure 00000012
 0,03
]4в СН3 СН3 Cl
Figure 00000012
 0,002
14г СН3 СН3 Br
Figure 00000012
 0,003
14д СН3 СН3 CF3
Figure 00000012
 0,05
12б СН3 СН3 СН3
Figure 00000012
 <0,01
12в Н СН3 Н
Figure 00000012
 0,07
3 СН3 СН3 Н
Figure 00000013
 0,04
5 СН3 СН3 Н
Figure 00000014
 0,04
2ж СН3 СН3 Н
Figure 00000015
 0,02
2и Н СН3 Н
Figure 00000015
 0,03
2з СН3 СН3 NO2
Figure 00000015
 0,01
4а СН3 СН3 Н
Figure 00000016
 0,024
2в СН3 СН3 NO2
Figure 00000017
 0,03
4б СН3 СН3 Н
Figure 00000017
 0,06
4в СН3 СН3 NO2
Figure 00000018
 0,02
4г СН3 СН3 NO2
Figure 00000013
 0,02
6 СН3 СН3 NO2
Figure 00000014
 0,04
1 СН3 СН3 NO2
Figure 00000017
 0,005
2а СН3 СН3 Н
Figure 00000017
 0,05
2б СН3 СН3 ОСН3
Figure 00000017
 0,06
2г СН3 СН3 NO2
Figure 00000019
 0,12
2д СН3 СН3 Н
Figure 00000020
 0,08
2п СН3 СН3 NO2
Figure 00000020
 0,04
2е СН3 СН3 NO2
Figure 00000020
 0,02
7 СН3 СН3 Н
Figure 00000021
 0,06
8а СН3 СН3 NO2
Figure 00000021
 0,03
9 СН3 СН3 ОСН3з
Figure 00000021
 0,06
10а СН3 СН3 Br
Figure 00000021
 0,025
10б СН3 СН3 CN
Figure 00000021
 0,03
8б СН3 СН3 NO2
Figure 00000022
 0,25
8в СН3 СН3 NO2
Figure 00000023
 0.02
8г СН3 СН3 Н
Figure 00000023
 0,03
8д СН3 СН3 Br
Figure 00000023
 0,025
2к СН3 СН3 NO2
Figure 00000024
 0,2
2л СН3 СН3 Н
Figure 00000024
 0,25
2м СН3 СН3 Br
Figure 00000024
 0,07
17 СН3 СН3 NO2
Figure 00000025
 0,07
2н CH3 CH3 NO2
Figure 00000026
 0,01
2о CH3 CH3 Н
Figure 00000026
 0,04
18 CH3 CH3 NO2
Figure 00000027
 0,05
19 CH3 CH3 Н
Figure 00000027
 0,08
12и Н CH3 Н
Figure 00000028
 0,08
14и CH3 CH3 Cl
Figure 00000028
 0,01
12н CH3 CH3ОСН2 F
Figure 00000012
 0.17
12о CH3 Н F
Figure 00000012
 0,012
12п CH3 Н Н
Figure 00000012
 0,037
16 CH3 CH3 CH3ОСН2
Figure 00000012
 1,18
12л CH3 CH3 Н
Figure 00000029
 3,41
Другой вариант воплощения изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.
Эти фармацевтические композиции могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсии или суспензий. Кроме того, они могут быть введены ректально, например, в форме суппозиториев. Однако, прежде всего, соединения по настоящему изобретению пригодны для парентерального введения, например, в форме инъекционных растворов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, включающие соединения формулы I, пролекарства таких соединений или их соли, могут быть приготовлены по известному в данной области способу, например, с использованием обычных способов смешивания, инкапсулирования, растворения, гранулирования, эмульгирования, включения в полимер или гель, дражирования или лиофилизации. Эти фармацевтические препараты могут быть переработаны с терапевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при изготовлении таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, крахмал зерновых и его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Приемлемые носители для мягких желатиновых капсул включают растительные масла, воски и жиры. В зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется никакого носителя. Пригодными носителями для приготовления растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и глюкоза. Пригодными носителями для инъекций являются вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла, фосфолипиды и ПАВ. Пригодными носителями для суппозиториев являются природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные растворы, агенты для покрытия оболочкой и антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения, включая дополнительные активные ингредиенты, иные, чем соединения формулы I.
Как указывалось выше, настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы I, включающему
а) взаимодействие соединения формулы 7 (схема 2)
Figure 00000030
с соединением формулы 8 (схема 2)
Figure 00000031
где R1 и R1' независимо означают водород или (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил;
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или (низш.)алкокси;
а R2' означает гетероарил, гетероцикл, этил, замещенный гетероарилом, или этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом,
или его фармацевтически приемлемой солью,
б) взаимодействие соединения формулы 11 (схема 3)
Figure 00000032
с соединением формулы 13 (схема 3)
Figure 00000033
где R1 и R1' независимо означают водород или (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил;
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или (низш.)алкокси, а
R2' означает гетероарил, гетероцикл, этил, замещенный гетероарилом, или этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом;
или его фармацевтически приемлемой солью, или
в) взаимодействие соединения формулы 15 (схема 4)
Figure 00000034
где R1 и R1' независимо означают водород или (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкинил;
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или (низш.)алкокси, а
R2' означает гетероарил, гетероцикл, этил, замещенный гетероарилом, или этокси, замещенный гетероарилом или гетероциклом;
или его фармацевтически приемлемой соли, а
Х означает Br или I,
с гетероарилом, замещенным триалкилстаннаном или бороновой кислотой, в присутствии основания по реакции, катализируемой палладиевым катализатором.
Как указывалось выше, соединения по настоящему изобретению используются при терапии или контроле нарушений клеточной пролиферации, прежде всего онкологической патологии. Эти соединения и композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, прежде всего, могут применяться при терапии или контроле солидных опухолей, например, таких, как опухоли молочной железы и толстой кишки.
Таким образом, настоящее изобретение включает применение вышеупомянутых соединений для получения лекарственных средств, прежде всего, для терапии или контроля нарушений клеточной пролиферации, конкретно онкологической патологии, например для лечения или контроля солидных опухолей, например, таких, как опухоли молочной железы и толстой кишки. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению означает количество соединения, которое эффективно предупреждает, смягчает или уменьшает интенсивность симптомов заболевания или пролонгирует выживание пациента, подлежащего лечению. Терапевтически эффективное количество определяется специалистом.
Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения по изобретению может варьировать в широком диапазоне и зависит от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно при пероральном или парентеральном введении взрослым массой приблизительно 70 кг достаточной является суточная доза от приблизительно 10 мг до приблизительно 10000 мг, предпочтительно от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг, хотя при соответствующих показаниях верхний предел может быть превышен. Суточную дозировку можно вводить в виде одной дозы или отдельных доз, или при парентеральном введении непрерывным вливанием.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы известными методами, например, такими, какие приведены выше на основных схемах. Предпочтительные методы синтеза соединений и способы по настоящему изобретению иллюстрируются следующими примерами.
Пример 1
3-[1-Метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2.5-дион
а) 6-Броминдол (10,4 г, 53,1 ммоля) (полученный, как описано в статье Moyer M.P., Shiurba J.F., Rapoport H., J. Org. Chem., 51, 5106 (1986)) добавляли небольшими порциями в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (2,96 г, 61,7 ммоля, 50%-ная суспензия в минеральном масле) в сухом ТГФ (120 мл) при 0°С. Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин, а затем по каплям добавляли иодметан (4,5 мл, 71,6 ммоля). Через 1 ч смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). После выпаривания растворителя и хроматографии полученного остатка на силикагеле с использованием гексана получали 6-бром-1-метил-1H-индол (10,8 г, 97%).
б) Раствор 6-бром-1-метил-1Н-индола (6,2 г, 29,5 ммоля) в толуоле дегазировали в течение 10-20 мин, пропуская через раствор ток аргона. Затем добавляли Et3N (8,2 мл, 59 ммолей), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (681 мг, 0,59 ммоля) и 1-метил-5-(трибутилстаннил)имидазол (11,6 г, 31,2 ммоля) (см. статью Gaare К., Repstad Т., Benneche Т., Undheim К., Acta Chem. Scan.,47, 57 (1993)) в толуоле (30 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч до появления черной окраски Pd. Затем смесь охлаждали и фильтровали через слой силикагеля, который промывали EtOAc. Фильтрат упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 0,5-1% метанола в EtOAc, при этом получали 1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол (5,21 г, 84%) в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.
в) 1-Метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол (5,0 г, 23,7 ммоля) растворяли в CH2Cl2 (25 мл) (высушенном над молекулярными ситами 3Å) при 0°С. Затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор оксалилхлорида в CH2Cl2 (2 М, 23,7 мл, 47,4 ммоля). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч и упаривали. К остатку в виде твердого вещества добавляли эфир (25 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученное твердое вещество желтого цвета отделяли фильтрованием, промывали эфиром и высушивали в вакууме в течение 30 мин. К твердому веществу желтого цвета при 0°С добавляли гидрохлорид изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (7,02 г, 22,5 ммоля) и CH2Cl2 (200 мл). Затем по каплям в течение 10 мин добавляли Et3N (16,5 мл, 118,6 ммоля) (высушенный над молекулярными ситами 3Å) и смесь оранжево-красного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CHCl3 и промывали водным раствором Na2CO3. Водный слой подвергали обратной экстракции CHCl3. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (К2СО3) и упаривали. Затем добавляли МеОН (150 мл) и конц.HCl (37%, 10 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли CHCl3 и промывали водным раствором Na2CO3. Водный слой подвергали обратной экстракции CHCl3. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили (К2СО3). Смесь пропускали через слой силикагеля (10×10 см), который промывали 10% метанолом/EtOAc. После упаривания объединенных фильтратов получали неочищенный продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета. При кристаллизации продукта из EtOH/CHCl3 получали 3-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (5,65 г, 49%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 2
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 1. Исходные материалы получали аналогично тому, как описано в примерах 1а) и 1б).
а) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (391 мг, 45%) получали в виде твердого вещества оранжевого цвета с использованием 1-метил-6-(3-метил-ЗН-имидазол-4-ил)-1Н-индола (422 мг, 2 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (530 мг, 2 ммоля).
б) 3-(6-Метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (78 мг, 11%) получали в виде твердого вещества темно-коричневого цвета с использованием 1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индола (316 мг, 1,5 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-метокси-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (445 мг, 1,5 ммоля).
в) 3-[1-Метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (1,08 г, 34%) получали в виде твердого вещества оранжевого цвета из 6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-метил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
г) 3-[6-(1-Этил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (155 мг, 38%) получали с использованием 6-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-1-метил-1H-индола (185 мг, 0,82 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (256 мг, 0,82 ммоля).
д) 3-[6-(1Н-Имидазол-2-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (37 мг, 14%) получали в виде твердого вещества оранжевого цвета с использованием 1-метил-6-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]-1Н-индола (200 мг, 0,61 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (162 мг, 0,61 ммоля) с последующим удалением защитных групп 20% HCl в кипящем EtOH.
е) Гидрохлорид 3-[6-(3Н-имидазол-4-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (45 мг, 18%) получали из 1-метил-6-[3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил]-1Н-индола (160 мг, 0,49 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (156 мг, 0,5 ммоля) с последующим удалением защитных групп 20% HCl в кипящем EtOH.
ж) 3-(6-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (51 мг, 27%) получали в виде твердого вещества оранжевого цвета с использованием 6-фуран-2-ил-1-метил-1H-индола (100 мг, 0,5 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (120 мг, 0,45 ммоля).
з) 3-(6-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (70 мг, 40%) получали с использованием 6-фуран-2-ил-1-метил-1H-индола (100 мг, 0,5 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (117 мг, 0,38 ммоля).
и) 3-(6-Фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 6-фуран-2-ил-1-метил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-индол-3-ил]имидиноуксусной кислоты с последующим удалением защитных групп NaOMe в метаноле.
к) 3-[1-Метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
л) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
м) 3-(6-Бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
н) 3-(6-Изотиазол-5-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 6-изотиазол-5-ил-1-метил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
о) 3-(6-Изотиазол-5-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 6-изотиазол-5-ил-1-метил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
п) 3-[6-(1Н-Имидазол-2-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты с последующим удалением защитных групп хлористоводородной кислотой в водном этаноле.
Пример 3
3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
К раствору 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона, полученного, как описано в примере 2 (108 мг, 0,25 ммоля), в сухом ТГФ (5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (6 мг, 0,005 ммоля), 2-(трибутилстаннил)тиофен (0,12 мл, 0,375 ммоля) и триэтиламин (0,10 мл, 0,70 ммоля). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение трех суток и охлаждали до комнатной температуры. После выпаривания растворителя и хроматографии неочищенного продукта на силикагеле с использованием 30% EtOAc в гексане получали 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (72 мг, 66%).
Пример 4
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 3.
а) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (25 мг, 23%) получали из 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (108 мг, 0,25 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиазола (140 мг, 0,375 ммоля).
б) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (46 мг, 38%) получали из 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (120 мг, 0,28 ммоля) и 1-метил-2-(трибутилстаннил)имидазола (0,8 мл, содержащего 50% 1-метилимидазола) (см. статью Molloy К.С., Waterfield P.С., Mahon M.F., J. Organometallic. Chem., 365, 61 (1989)).
в) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (21 мг, 23%) получали из 3-(6-иод-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (100 мг, 0,19 ммоля) и 2-(трибутилстаннил)тиазола (0,107 мл).
г) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (180 мг, 37%) получали из 3-(6-иод-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (525 мг, 1 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)тиофена (0,98 мл, 3,09 ммоля).
Пример 5
3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-3-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
Через раствор 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1H-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (160 мг, 0,37 ммоля) в диоксане (15 мл) в течение 10 мин пропускали аргон. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (8,5 мг, 0,007 ммоля), тиофен-3-бороновую кислоту (52 мг, 0,41 ммоля) и водный раствор Na2СО3 (0,37 мл, 2 М). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, добавляли еще одну порцию тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (20 мг, 0,01 ммоля) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 50% EtOAc в гексане, при этом получали 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-3-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (117 мг, 72%).
Пример 6
3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-3-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (11 мг, 12%) получали аналогично тому, как описано в примере 5, из 3-(6-иод-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (100 мг, 0,19 ммоля) и тиофен-3-бороновой кислоты (49 мг, 0,38 ммоля).
Пример 7
3-(6-Имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион
а) Высушенную в печи ампулу Шленка продували аргоном. Затем в ампулу помещали комплекс трифторметансульфонат меди(I):бензол (1,39 г, 2,76 ммоля), 1,10-фенантролин (5,69 г, 31,6 ммоля), дибензилиденацетон (740 мг, 3,16 ммоля) и карбонат цезия (10 г, 30,7 ммоля), добавляли имидазол (3,23 г, 44,8 ммоля), 6-иод-1-метил-1H-индол (8,13 г, 31,6 ммоля) и ксилол (16 мл), продували аргоном, ампулу запаивали и нагревали при перемешивании при 160°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между CH2Cl2 (35 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Затем органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный концентрат фильтровали через слой силикагеля и упаривали. Продукт очищали методом ЖХВР, при этом получали 6-имидазол-1-ил-1-метил-1H-индол в виде масла коричневого цвета (3,1 г, 50%) (см. статью Kiyoori A., Marcoux J-F., Buchwald S.L., Tetrahedron Lett., 40, 2657 (1999)).
б) 6-Имидазол-1-ил-1-метил-1H-индол (7,0 г, 35,5 ммоля) растворяли в СН2Cl2 (100 мл) (высушенный над молекулярными ситами 3Å) при 0°С. Затем по каплям в течение 10 мин добавляли раствор оксалилхлорида в CH2Cl2 (2 M, 35,5 мл, 71 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и упаривали. К твердому остатку добавляли эфир (100 мл), перемешивали в течение 30 мин, полученное твердое вещество желтого цвета отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме в течение 30 мин. К твердому веществу желтого цвета при 0°С добавляли гидрохлорид изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (9,6 г, 36 ммолей) и CH2Cl2 (200 мл). Затем по каплям в течение 10 мин добавляли Et3N (высушенный над молекулярными ситами 3Å). Полученную смесь оранжево-красного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 (300 мл), промывали водным раствором Na2CO3 (2×200 мл) и водный слой подвергали обратной экстракции CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (К2СО3) и упаривали. Затем добавляли МеОН (100 мл), конц.HCl (37%, 10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и EtOAc (200 мл), подщелачивали твердым К2СО3 и экстрагировали EtOAc (4×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором Na2CO3 (2×200 мл), солевым раствором и сушили (К2СО3). Смесь пропускали через слой силикагеля (10×10 см), который промывали 10% метанолом в EtOAc. После упаривания объединенных элюатов получали неочищенный продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета. После перекристаллизации неочищенного продукта с использованием EtOAc, МеОН и CHCl3 получали 3-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (5,0 г, 33%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 8
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 7. Исходные материалы получали аналогично тому, как описано в примере 7.
а) 3-(6-Имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (5,60 г, 64%) получали из 6-имидазол-1-ил-1-метил-lH-индола (3,70 г, 18,7 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (5,80 г, 18,7 ммоля).
б) 3-[1-Метил-6-(2-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (23 мг, 5,5%) получали из 2-(1-метил-6-(2-метилимидазол-1-ил)-1Н-индола (260 мг, 0,87 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (271 мг, 0,87 ммоля).
в) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
г) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
д) 3-(6-Бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-пиразол-1-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
Пример 9
3-(6-Имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион
а) 6-Имидазол-1-ил-1-метил-1H-индол (0,90 г, 4,56 ммоля) растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли метилхлороксоацетат (1,3 мл, 14 ммолей), перемешивали при 0°С в течение 2 ч и добавляли еще одну порцию метилхлороксоацетата (0,4 мл, 4,3 ммоля). Через 2 ч растворитель удаляли. Остаток в виде твердого вещества переносили в эфир, отделяли фильтрованием и тщательно промывали эфиром, при этом получали неочищенный метиловый эфир (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (1,50 г).
б) Неочищенный метиловый эфир (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (1,40 г) в диоксане (100 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную обратным холодильником и присоединенную к баллону с аргоном (через верх холодильника). Через систему пропускали ток аргона, добавляли Pd/C (140 мг, 10%), гидрат гипофосфита натрия (7,2 г) в воде (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще одну порцию гидрата гипофосфита натрия (3,0 г) в воде (5 мл) и Pd/C (50 мг), кипятили с обратным холодильником в течение еще 5 ч и охлаждали. Растворители выпаривали, остаток разбавляли EtOAc (100 мл). Раствор тщательно промывали водным раствором NaHCO3 (2×100 мл). Объединенные водные слои подвергали обратной экстракции EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические экстракты фильтровали через слой силикагеля и слой MgSO4, расположенный на слое силикагеля, которые промывали 10% метанолом в CH2Cl2. Объединенные фильтраты упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 1-6% метанола в CH2Cl2, при этом получали метиловый эфир (6-имидазол-1-ил-1-метил-1H-индол-3-ил)уксусной кислоты (230 мг, 17%).
в) Метиловый эфир (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (230 мг, 0,85 ммоля) суспендировали в конц. NH4ОН (5 мл) в колбе объемом 100 мл и перемешивали в герметично закрытой колбе в течение 24 ч. После лиофилизации получали неочищенный продукт, который хроматографировали на силикагеле с использованием 2-8% МеОН в СН2Cl2, при этом получали (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамид (145 мг, 67%).
г) 6-Метокси-1-метил-1H-индол (1,0 г, 6,19 ммоля) растворяли в эфире (10 мл) и охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли метилхлороксоацетат (1,17 мл, 12,4 ммоля) и перемешивали при 0°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали и тщательно промывали эфиром, при этом получали метиловый эфир (6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (621 мг, 41%).
д) К смеси метилового эфира (6-метокси-1-метил-1H-индолил-3-ил)глиоксиловой кислоты (47 мг, 0,18 ммоля) и (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (46 мг, 0,18 ммоля) при 0°С по каплям добавляли раствор трет-BuOK в ТГФ (1 М, 0,53 мл, 0,53 ммоля). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли конц. хлористоводородную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь подщелачивали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором NaHCO3 и сушили (К2СО3). Экстракты фильтровали через слой силикагеля, который промывали 5% МеОН в EtOAc. Растворители выпаривали, остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 70% EtOAc в гексане и затем EtOAc, при этом получали 32 мг твердого вещества оранжевого цвета, которое растворяли в MeOH/CH2Cl2 (1:1,1 мл) и разбавляли эфиром (8 мл). Полученный осадок отделяли фильтрованием и промывали эфиром/гексаном (1:1, 8 мл), при этом получали 3-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (29 мг, 36%). (RO 28-4240) (см. статью Faul M.M., Winneroski L.L., Krumrich С.A., J. Org. Chem. 63, 6053 (1998)).
Пример 10
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 9. Исходные материалы получали аналогично тому, как описано в примере 9в) и 9 г).
а) 3-(6-Бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (13 мг, 19%) получали из метилового эфира (6-бром-1-метил-1Н-индол-3)глиоксиловой кислоты (43 мг, 0,14 ммоля) и (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (50 мг, 0,20 ммоля).
б) 3-[4-(6-Имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-1-метил-1H-индол-6-карбонитрил (14 мг, 16%) получали из метилового эфира (6-циано-1-метил-1Н-индол-3)глиоксиловой кислоты (44 мг, 0,18 ммоля) и (6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (46 мг, 0,18 ммоля).
Пример 11
3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2.5-дион
а) Колбу, высушенную в сушильном шкафу, продували аргоном. Затем в колбу помещали 18-краун-6 (15 г, 56,7 ммоля), 6-иод-1-метил-1H-индол (10,4 г, 40,46 ммоля), морфолин (4,3 мл, 48,6 ммоля), трет-бутоксид натрия (5,42 г, 54,7 ммоля), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (186 мг, 0,20 ммоля) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (380 мг, 0,61 ммоля), пропускали ток аргона в течение 10 мин и добавляли сухой ТГФ (80 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли эфиром и промывали солевым раствором. Органический слой сушили (MgSO4), упаривали и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием 5-30% эфира/гексана, при этом получали 1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол (8,17 г, 94%) (см. статью Wolfe J.P., Buchwald S.L., J. Org. Chem. 62, 6066 (1997)).
6-Иод-1-метил-1H-индол получали аналогично тому, как описано в примере 1а).
б) Раствор 1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индола (0,50 г, 2,31 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) (высушенный над молекулярными ситами 3Å) охлаждали до 0°С. Затем по каплям в течение 5 мин добавляли оксалилхлорид (0,4 мл, 4,62 ммоля), перемешивали при 0°С в течение 4 ч и упаривали. Твердый остаток растирали с эфиром, фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме в течение 30 мин. К полученному твердому веществу желтого цвета при 0°С добавляли гидрохлорид изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (0,58 г, 2,20 ммоля) и CH2Cl2 (9 мл). Затем по каплям в течение 10 мин добавляли Et3N (1,8 мл) (высушенный над молекулярными ситами 3Å). Полученную смесь оранжево-красного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали 1 н. NaOH и водный слой подвергали обратной экстракции EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (К2СО3) и упаривали. Остаток растворяли в МеОН (100 мл), содержащем TsOH·H2O (3,30 г, 17,3 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток разбавляли EtOAc (500 мл) и подщелачивали водным раствором NaHCO3. Органические слои отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 30-70% EtOAc/гексана, при этом получали 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (0,30 г, 30%) в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 12
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 11. Исходные материалы получали аналогично тому, как описано в примере 11a).
а) 3-(1-Метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (315 мг, 25%) получали из 1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индола (0,56 г, 2,56 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (0,81 г, 2,56 ммоля).
б) 3-(1,6-Диметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1,6-диметил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
в) 3-(1Н-Индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-морфолин-4-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-индол-3-ил]имидиноуксусной кислоты с последующим удалением защитных групп метоксидом натрия в метаноле.
г) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (0,96 г, 28%) получали в виде твердого вещества темно-коричневого цвета с использованием 1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индола (1,60 г, 8 ммолей) и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (2,24 г, 7,2 ммоля).
д) 3-(6-Фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 6-пирролидин-1-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
6-Пирролидин-1-ил-1H-индол получали, как описано ниже (стадии д.а-д.в).
д.а) Смесь 1-метил-6-нитро-1H-индола (5,0 г, 28,4 ммоля) и 10% Pd/C (1,0 г) в этаноле (200 мл) и тетрагидрофуране (100 мл) гидрировали при атмосферном давлении в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, после кристаллизации из эфира/гексана получали 1-метил-6-амино-1H-индол (3,8 г, 80%).
д.б) Смесь 1-метил-6-амино-1Н-индола (11 г, 83 ммоля) и янтарного ангидрида (8,3 г, 83 ммоля) в толуоле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали, при этом получали твердое вещество (18,0). Смесь полученного твердого вещества (10,1 г) и ацетата натрия (3,45 г, 42 ммоля) в уксусном ангидриде (36 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в смесь медленно добавляли ледяную воду, перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали, при этом получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из этилацетата/гексана, при этом получали (1-метил-1H-индол-6-ил)пирролидин-2,5-дион (6,0 г).
д.в) 1-(1-Метил-1Н-индол-6-ил)пирролидин-2,5-дион (3,8 г, 17,7 ммоля) в тетрагидрофуране (75 мл) при комнатной температуре обрабатывали литийалюмогидридом в тетрагидрофуране (88 мл, 1,0 М, 88 ммолей) в течение 2 ч. Смесь охлаждали, обрабатывали водным раствором сульфата натрия, экстрагировали эфиром, органический слой концентрировали. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 70% гексана/этилацетата, при этом получали 6-пирролидин-1-ил-1Н-индол в виде твердого вещества белого цвета.
е) 3-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (1,2%) получали из 6-пирролидин-1-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
ж) 3-(1-Метоксиметил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метоксиметил-6-пирролидин-1-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
1-Метоксиметил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол получали из 6-пирролидин-1-ил-1H-индола (пример 12д) аналогично тому, как описано в примере 1а), с использованием в качестве алкилирующего агента хлорметилметилового эфира.
з) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 3-(1-метоксиметил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона (см. выше) кипячением с обратным холодильником в смеси уксусной кислоты и водного раствора HCl. После обработки водой неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле.
и) 3-(1Н-Индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали с использованием 1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-[1-(2,2-диметилпропионил)-1Н-индол-3-ил]имидиноуксусной кислоты с последующим удалением защитных групп метоксидом натрия в метаноле.
к) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (41 мг, 13%) получали с использованием 1-метил-6-пирролидин-1-ил-1H-индола (150 мг, 0,75 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (200 мг, 0,75 ммоля).
л) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион (256 мг, 67%) получали из 1-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индола (192 мг, 0,84 ммоля), полученного, как описано в примере 11а), и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (224 мг, 0,84 ммоля).
м) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиперидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (56 мг, 28%) получали из 1-метил-6-пиперидин-1-ил-1Н-индола (96 мг, 0,45 ммоля) и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты (120 мг, 0,45 ммоля).
н) 3-(6-Фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метоксиметил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метоксиметил-6-морфолин-4-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
о) 3-(6-Фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 3-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метоксиметил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона при удалении защитных групп кипячением с хлористоводородной кислотой в ТГФ, а затем кипячением в водном растворе уксусной кислоты.
п) 3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-(4-метоксибензил)-6-морфолин-4-ил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты с последующим удалением защитных групп серной кислотой в трифторуксусной кислоте.
Пример 13
1-Метил-3-[4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил
а) 1-Метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол (3,89 г, 18 ммолей) растворяли в CH2Cl2 (18 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли метилхлороксоацетат (2,4 мл, 26 ммолей), при этом наблюдалось потемнение раствора, который перемешивали при 0°С в течение 2 ч и добавляли еще одну порцию метилхлороксоацетата (0,40 мл, 4,3 ммоля). Через 2 ч растворитель выпаривали, полученное твердое вещество переносили в эфир, отделяли фильтрованием и тщательно промывали эфиром, при этом получали неочищенный метиловый эфир (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (6 г).
б) Неочищенный метиловый эфир (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индолил-3-ил)глиоксиловой кислоты (6 г) в диоксане (300 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником и присоединенную к баллону с аргоном (через верх холодильника). Через систему пропускали ток аргона, добавляли Pd/C (2 г, 10%), гидрат гипофосфита натрия (20 г) в воде (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем добавляли еще одну порцию гидрата гипофосфита натрия (10 г) в воде (10 мл), кипятили с обратным холодильником в течение еще 3 ч и охлаждали. Твердое вещество отделяли фильтрованием и тщательно промывали EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). После выпаривания растворителя и хроматографии остатка на силикагеле с использованием 20% EtOAc в гексане получали метиловый эфир (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (2,79 г, 54%).
в) Метиловый эфир (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (2,67 г, 9,26 ммоля) суспендировали в конц. NH4OH (20 мл) в колбе объемом 100 мл, колбу герметично закрывали и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь переносили в колбу объемом 500 мл и добавляли еще одну порцию NH4OH (80 мл). Колбу снова герметично закрывали и перемешивали в течение еще 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и после лиофилизации получали (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамид (2,39 г, 94%).
г) Раствор трет-BuOK в ТГФ (1 М, 18,9 мл, 18,9 ммоля) по каплям добавляли к смеси метилового эфира (6-циано-1-метил-1H-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (1,85 г, 7,64 ммоля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (1,74 г, 6,36 ммоля) при 0°С. Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли конц. хлористоводородную кислоту (37%, 10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Смесь подщелачивали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали CHCl3 (3×500 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором Na2СО3 и сушили (К2СО3). Экстракты фильтровали через слой силикагеля, растворители выпаривали, неочищенный продукт кристаллизовали из ацетона/EtOAc, при этом получали 1-метил-3-[4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил (2,05 г, 69%) (см. статью Faul M.M., Winneroski L.L., Krumrich С.A., J. Org. Chem., 63. 6053 (1998)).
Пример 14
Следующие соединения были получены аналогично тому, как описано в примере 13. Исходные материалы получали аналогично тому, как описано на стадиях 13а), б) и в).
а) 3-(6-Метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (103 мг, 23%) получали из метилового эфира (6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (257 мг, 1,04 ммоля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (259 мг, 0,95 ммоля).
б) 3-(6-Фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (72 мг, 42%) получали из метилового эфира (6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (95 мг, 0,40 ммоля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (100 мг, 0,37 ммоля).
в) 3-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (96 мг, 83%) получали из метилового эфира (6-хлор-1-метил-4-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (74 мг, 0,29 ммоля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (67 мг, 0,245 ммоля).
г) 3-(6-Бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (139 мг, 49%) получали из метилового эфира (6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (190 мг, 0,64 ммоля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (150 мг, 0,55 ммоля).
д) 3-(1-Метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (151 мг, 54%) получали из метилового эфира (1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (172 мг, 0,60 моля) и (1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (150 мг, 0,55 ммоля).
е) 3-(6-Бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (49 мг, 46%) получали из метилового эфира (6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (68 мг, 0,23 ммоля) и (1-метил-6-пирролидин-4-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (54 мг, 0,21 ммоля).
ж) 3-(6-Метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (55 мг, 58%) получали из метилового эфира (6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (57 мг, 0,23 ммоля) и (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (54 мг, 0,21 ммоля).
з) 3-(1-Метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (67 мг, 35%) получали из метилового эфира (1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (111 мг, 0,39 ммоля) и (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (100 мг, 0,39 ммоля).
и) 3-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион (70 мг, 37%) получали из метилового эфира (6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)глиоксиловой кислоты (98 мг, 0,39 ммоля) и (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)ацетамида (100 мг, 0,39 ммоля).
Пример 15
1-Метил-3-[4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил
а) Метиловый эфир (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (360 мг, 1,32 ммоля) и NaOH (132 мг, 3,3 ммоля) в метаноле (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 1 н. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл) и CH2Cl2 (3×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. После хроматографии неочищенного продукта на силикагеле с использованием 5-20% МеОН в CH2Cl2 получали (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)уксусную кислоту (241 мг, 71%).
Метиловый эфир (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты получали аналогично тому, как описано в примере 13 а) и б).
б) Раствор оксалилхлорида в CH2Cl2 (2 М, 1,6 мл, 3,2 ммоля) по каплям добавляли к раствору 6-циано-1-метил-1Н-индола (360 мг, 2,3 ммоля) в эфире (5 мл). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 мин, после чего охлаждающую баню удаляли. Через 2 ч добавляли еще одну порцию 2 М раствора оксалилхлорида (0,2 мл, 0,4 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали эфиром, при этом получали (6-циано-1-метил-1H-индол-3-ил)глиоксилхлорид (450 мг, 79%) (см. статью Troxler F., Hamisch A., Bormann G., Seemann F., Szabo L., Helv. Chim. Acta, 51(1), 1616 (1968)).
в) 6-Циано-1-метил-1H-индолил-3-глиоксилхлорид (260 мг, 1,05 ммоля) и (1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)уксусную кислоту (241 мг, 0,93 ммоля) в CH2Cl2 (5 мл) перемешивали при 0°С. Затем добавляли триэтиламин (0,41 мл, 2,95 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку добавляли толуол (10 мл) и napa-TsOH·Н2O (0,35 г, 1,84 ммоля). Через 2 ч добавляли метанол (5 мл) и перемешивание продолжали до тех пор, пока данные ТСХ (40% EtOAc/гексан) не указывали на отсутствие исходного материала. Смесь разбавляли CH2Cl2 (50 мл), промывали насыщенным раствором Na2СО3 (3×50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции CH2Cl2 (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и упаривали, при этом получали 0,30 г твердого вещества пурпурного цвета. После хроматографии неочищенного продукта на силикагеле с использованием 5%-20% EtOAc/гексана получали 1-метил-3-[4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидрофуран-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил (0,19 г, 45%) в виде твердого вещества пурпурного цвета.
г) 1-Метил-3-[4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидрофуран-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил (0,16 г, 0,36 ммоля) растворяли в сухом ДМФ (5 мл, высушенный над молекулярными ситами 3Å) в круглодонной колбе объемом 50 мл. К полученной смеси добавляли метанол (0,1 мл) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (0,9 мл). Раствор пурпурного цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли метанол (0,03 мл) и 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (0,27 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором. Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты разбавляли равным объемом гексана, сушили (MgSO4) и пропускали через слой силикагеля. Силикагель промывали этилацетатом/гексаном (1:1, 150 мл) и фильтрат концентрировали. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием 25%-40% EtOAc/гексана получали 1-метил-3-[4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил (71 мг, 44%) в виде твердого вещества пурпурного цвета.
Пример 16
3-(6-Метоксиметил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 6-метоксиметил-1-метил-1H-индола и 1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индола.
Пример 17
3-[6-(2-Имидазол-1-илэтокси)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион
а) Раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 1,7 мл, 27,2 ммоля) добавляли к 6-бром-1-метилиндолу (5,0 г, 23,8 ммоля) в сухом ТГФ (100 мл) при -78°С в течение 30 мин. Через 30 мин добавляли триметилборат (2,93 г, 28,2 ммоля) в сухом ТГФ (25 мл). Перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли метанол (12,5 мл) и воду (12,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли эфиром (100 мл) и промывали серной кислотой (1 н., 2×100 мл) и водой (2×100 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали через слой силикагеля, который промывали эфиром (100 мл). Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10%-25% этилацетата/гексана, при этом получали 1-метил-1Н-индол-6-илбороновую кислоту (2,6 г, 62,5%).
б) 1-Метил-1H-индол-6-илбороновую кислоту (1,4 г, 8,0 ммоля) растворяли в эфире (25 мл). Затем в течение 5 мин добавляли пероксид водорода (15%-ный раствор, 6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали 1 н. NaOH (2×50 мл) и водные экстракты промывали эфиром (2×50 мл). Водные слои охлаждали до 0°С и подкисляли 6 н. HCl до рН 4,0. Смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл) и органические экстракты промывали водой. Органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали через слой силикагеля, который промывали эфиром (100 мл). После концентрирования фильтрата остаток хроматографировали на силикагеле с использованием 10%-20% этилацетата/гексана, при этом получали 1-метил-1Н-индол-6-ол в виде твердого вещества желтого цвета (0,56 г, 47%).
в) 1-Метил-1H-индол-6-ол (0,36 г, 2,45 ммоля), 1-(2-гидроксиэтил)имидазол (0,315 г, 2,82 ммоля) и трифенилфосфин (0,767 г, 2,92 ммоля) растворяли в сухом ТГФ в атмосфере аргона при -78°С. Затем в течение 2 мин добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,47 мл, 2,95 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем при -78°С добавляли еще одну порцию трифенилфосфина (0,7 г, 2,67 ммоля) и DEAD (0,47 мл, 2,95 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, разбавляли эфиром (50 мл) и промывали водой (2×50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции эфиром (2×50 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенное масло красно-оранжевого цвета пропускали через слой силикагеля, который промывали 10% метанолом /хлористым метиленом (200 мл), при этом получали масло красно-коричневого цвета (3,15 г). После хроматографии неочищенного продукта на силикагеле с использованием 0-10% метанола/хлороформа получали 6-(2-имидазол-1-илэтокси)-1-метил-1H-индол (0,19 г, 32%) в виде густого масла коричневого цвета.
г) 6-(2-Имидазол-1-илэтокси)-1-метил-1H-индол (185 мг, 0,77 ммоля) растворяли в CH2Cl2 (2 мл) в атмосфере аргона при 0°С. К раствору добавляли оксалилхлорид (0,19 мл, 2,18 ммоля) в CH2Cl2 (2 мл). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч смесь упаривали и сушили в вакууме в течение 2 ч. К полученному твердому веществу зеленого цвета добавляли гидрохлорид изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты (239 мг, 0,77 ммоля) и CH2Cl2 (3 мл). К смеси при 0°С медленно добавляли триэтиламин (0,81 мл, 5,82 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривали досуха и добавляли метанол (5 мл) и 12 н. хлористоводородную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После выпаривания растворителя добавляли этилацетат (50 мл) и смесь осторожно промывали 5%-ным раствором бикарбоната натрия (3×50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (2×50 мл), объединенные органические экстракты сушили (MgSO4) и фильтровали через слой силикагеля, который промывали 10% метанолом/CH2Cl2 (400 мл). Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 1%-5% метанола/этилацетата, при этом получали твердое вещество оранжевого цвета. После дальнейшей очистки растворением твердого вещества в горячем CH2Cl2 (3 мл) и осаждением в эфире (20 мл) получали 3-[6-(2-имидазол-1-илэтокси)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,103 г, 26%).
Пример 18
3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион
а) 1-Метил-1H-индол-6-илбороновую кислоту (полученную, как описано в примере 17б)) (0,86 г, 5 ммолей) суспендировали в сухом диоксане (20 мл) и обрабатывали 5-бромпиримидином (1,0 г, 6,3 ммоля), карбонатом натрия (2,0 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (120 мг, 0,10 ммоля), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и охлаждали. Затем смесь разбавляли гексаном (20 мл), фильтровали через целит и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве растворителя. 1-Метил-6-пиримидин-5-ил-1H-индол кристаллизовали из эфира.
б) 3-(1-Метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали из 1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индола и гидрохлорида изопропилового эфира 2-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)имидиноуксусной кислоты.
Пример 19
3-(1-Метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион получали, как описано в примере 18, из 1-метил-6-пиримидин-5-ил-1H-индола и гидрохлорида изопропилового эфира (1-метил-3-индолимидиноуксусной кислоты.
Пример 20
Состав капсул приведен в таблице 2.
Таблица 2
№ Компоненты мг/капсула
    10 мг 50 мг 100 мг 250 мг 500 мг
1 Пример 12 г 10,0 50,0 100,0 250,0 500,0
2 Водная лактоза 154,0 114,0 148,0 42,0 82,0
3 Крахмал 1500 25,0 25,0 40,0 40,0 70,0
4 Тальк 10,0 10,0 10,0 15,0 20,0
5 Стеарат магния 1,0 1,0 2,0 3,0 3,0
  Суммарная масса наполнителей 200 200 300 350 675
Методика получения
1. Смешать компоненты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 15 мин.
2. Пропустить смесь, полученную на стадии 1, через мельницу Фитца с низкой скоростью с использованием сита "00".
3. Добавить скорректированное количество компонентов 4 и 5 и смешать в течение 3 мин в соответствующем смесителе.
4. Заполнить порошкообразной смесью, полученной на стадии 3, капсулы соответствующего размера.
Пример 21
Состав таблеток приведен в таблице 3.
Таблица 3
№ Компоненты мг/таблетка
    10 мг 50 мг 100 мг 400 мг 600 мг 1000 мг
Ядро таблетки
1 Пример 12 г 10,0 50,0 100,0 400,0 600,0 1000,0
2 Безводная лактоза 177,0 137,0 84,5 279,5 79,5 102,0
3 Na+-кросскармелоза 5,0 5,0 7,5 40,0 40,0 50,0
4 Повидон К30 6,0 6,0 6,0 23,0 23,0 36,0
5 Стеарат магния 2.0 2,0 2,0 7,5 7,5 12,0
  Масса ядра 200 200 200 750 750 1200
Пленочное покрытие
6 Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 cps-2910 3,0 3,0 3,0 6,0 9,0 12,0
7 Тальк 1,5 1,5 1,5 3,0 4,5 6,0
8 Диоксид титана 1,5 1,5 1,5 3,0 4,5 6,0
Суммарная масса таблетки 206 206 206 759 768 24,0
Методика получения
1. Смешать компоненты 1, 2, 3 и 4 в смесителе с высоким сдвигом в течение 5 мин.
2. Получить гранулы из порошкообразной смеси, полученной на стадии 1, с очищенной водой.
3. Высушить гранулы, полученные на стадии 2, при 50°С.
4. Обработать гранулы, полученные на стадии 3, на соответствующей мельнице.
5. Добавить скорректированное количество компонента 5 к измельченным гранулам, полученным на стадии 4, и смешать в течение 5 мин в пригодном смесителе.
6. Спрессовать гранулы, полученные на стадии 5, на пригодном прессе.
7. С использованием соответствующей воздушно-распылительной системы покрыть ядра таблеток, полученные на стадии 6, суспензией для пленочного покрытия из компонентов 6, 7 и 8 в очищенной воде до требуемой массы.

Claims (36)

1. Соединение формулы
Figure 00000035
где
R1 и R1' независимо означают водород или (низш.)алкил, незамещенный или замещенный (низш.)алкокси;
R2 означает водород, нитро, циано, галоген, (низш.)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или (низш.)алкокси,
R2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, пиримидинил, незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом, или этокси, замещенный имидазолилом; или
его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R2' означает тиазолил, тиофенил, изотиазолил, фуранил, пиримидинил, имидазолил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом.
3. Соединение по п.2, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает (низш.)алкил.
4. Соединение по п.3, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает метил.
5. Соединение по п.4, где R2' означает тиофенил.
6. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-3-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
в) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
г) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиофен-3-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
7. Соединение по п.4, где R2' означает фуранил.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы, включающей
а) 3-(6-фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(6-фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
в) 3-(6-фуран-2-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
9. Соединение по п.4, где R2' означает имидазолил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом.
10. Соединение по п.9, выбранное из группы, включающей
а) 3-[1-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион,
в) 3-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
г) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион,
д) 3-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион,
е) 3-[6-(1-этил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
ж) 3-[6-(1Н-имидазол-2-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
з) гидрохлорид 3-[6-(3Н-имидазол-4-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона,
и) 3-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
к) 3-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
л) 3-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
м) 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
н) 3-[4-(6-имидазол-1-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1-метил-1H-индол-6-карбонитрил,
о) 3-[1-метил-6-(2-метилимидазол-1-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
п) 3-[6-(1Н-имидазол-2-ил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
11. Соединение по п.4, где R2' означает тиазолил.
12. Соединение по п.11, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион и
б) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-тиазол-2-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
13. Соединение по п.4, где R2' означает пиразолил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом.
14. Соединение по п.13, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-таврил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
в) 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиразол-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
г) 3-[1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
д) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион,
е) 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-3-ил] пиррол-2,5-дион.
15. Соединение по п.4, где R2' означает пиримидинил.
16. Соединение по п.15, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиримидин-5-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
17. Соединение по п.4, где R2' означает изотиазолил.
18. Соединение по п.17, выбранное из группы, включающей
а) 3-(6-изотиазол-5-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(6-изотиазол-5-ил-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
19. Соединение по п.1, где R2' означает незамещенный морфолинил, незамещенный пирролидинил, незамещенный пиперидинил или пиперазинил, который незамещен или замещен (низш.)алкилом,
20. Соединение по п.19, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает (низш.)алкил.
21. Соединение по п.20, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает метил.
22. Соединение по п.21, где R2' означает пиперазин, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом.
23. Соединение по п.22, где R2' означает 4-метилпиперазинил.
24. Соединение по п.23, где соединение означает 3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-дион.
25. Соединение по п.21, где R2' означает пирролидинил.
26. Соединение по п.25, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
в) 3-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
г) 3-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
д) 3-(1-метоксиметил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
е) 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
ж) 3-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
з) 3-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
и) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
к) 1-метил-3-[4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1Н-индол-6-карбонитрил,
л) 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
м) 3-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пирролидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
27. Соединение по п.21, где R2' означает пиперидинил.
28. Соединение по п.27, где соединение представляет собой 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-пиперидин-1-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
29. Соединение по п.21, где R2' означает морфолинил.
30. Соединение по п.29, выбранное из группы, включающей
а) 3-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
б) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
в) 1-метил-3-[4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-1H-индол-6-карбонитрил,
г) 3-(6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
д) 3-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
е) 3-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
ж) 3-(6-бром-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
з) 3-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-трифторметил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
и) 3-(1,6-диметил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
к) 3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
л) 3-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метоксиметил-6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
м) 3-(6-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион,
н) 3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-(6-морфолин-4-ил-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
31. Соединение по п.1, где R2' означает этокси, замещенный имидазолилом.
32. Соединение по п.31, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает (низш.)алкил.
33. Соединение по п.32, где по меньшей мере один из R1 и R1' означает метил.
34. Соединение по п.33, которое представляет собой 3-[6-(2-имидазол-1-илэтокси)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.
35. Фармацевтическая композиция, ингибирующая клеточную пролиферацию в фазе G2/M, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-34 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, пригодная для парентерального введения.
RU2002119557/04A 1999-12-22 2000-12-21 Замещенные пирролы RU2261862C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17155799P 1999-12-22 1999-12-22
US60/171,557 1999-12-22
US60/171557 1999-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002119557A RU2002119557A (ru) 2004-01-10
RU2261862C2 true RU2261862C2 (ru) 2005-10-10

Family

ID=22624198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002119557/04A RU2261862C2 (ru) 1999-12-22 2000-12-21 Замещенные пирролы

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6281356B1 (ru)
EP (1) EP1242409A2 (ru)
JP (1) JP2003518112A (ru)
KR (1) KR100508741B1 (ru)
CN (1) CN1193027C (ru)
AR (1) AR027035A1 (ru)
AU (1) AU782920B2 (ru)
BR (1) BR0016516A (ru)
CA (1) CA2394852A1 (ru)
CO (1) CO5090902A1 (ru)
CZ (1) CZ20022492A3 (ru)
HK (1) HK1054382A1 (ru)
HR (1) HRP20020536A2 (ru)
HU (1) HUP0204572A3 (ru)
IL (1) IL150200A0 (ru)
JO (1) JO2199B1 (ru)
MA (1) MA26860A1 (ru)
MX (1) MXPA02006162A (ru)
MY (1) MY133682A (ru)
NO (1) NO20022927L (ru)
NZ (1) NZ519359A (ru)
PE (1) PE20011098A1 (ru)
PL (1) PL357603A1 (ru)
RU (1) RU2261862C2 (ru)
UY (1) UY26498A1 (ru)
WO (1) WO2001046178A2 (ru)
YU (1) YU46302A (ru)
ZA (1) ZA200204313B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
TWI324064B (en) * 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
MX2015012456A (es) 2013-03-15 2016-02-03 Plexxikon Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3272745T (pt) 2016-07-21 2019-09-27 Inst Farmakologii Polskiej Akademii Nauk Derivados de indol substituídos com imidazolilo que se ligam ao recetor de serotonina 5-ht7 e composições farmacêuticas dos mesmos
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278989B6 (sk) 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
US5380746A (en) 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
JPH07504673A (ja) 1992-03-20 1995-05-25 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体
ES2125976T3 (es) * 1992-03-20 1999-03-16 Wellcome Found Otros derivados de indol con accion antiviral.
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
PE91698A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
TR200002580T2 (tr) * 1998-03-17 2000-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler

Also Published As

Publication number Publication date
IL150200A0 (en) 2002-12-01
CN1193027C (zh) 2005-03-16
WO2001046178A3 (en) 2001-12-06
NO20022927D0 (no) 2002-06-18
HK1054382A1 (en) 2003-11-28
WO2001046178A2 (en) 2001-06-28
CO5090902A1 (es) 2001-10-30
US6281356B1 (en) 2001-08-28
CA2394852A1 (en) 2001-06-28
CN1411457A (zh) 2003-04-16
MXPA02006162A (es) 2002-12-05
CZ20022492A3 (cs) 2003-02-12
BR0016516A (pt) 2002-09-17
MY133682A (en) 2007-11-30
AR027035A1 (es) 2003-03-12
YU46302A (sh) 2005-06-10
EP1242409A2 (en) 2002-09-25
AU3726701A (en) 2001-07-03
HUP0204572A2 (en) 2003-05-28
NO20022927L (no) 2002-06-18
KR20020062365A (ko) 2002-07-25
ZA200204313B (en) 2003-08-29
HUP0204572A3 (en) 2004-07-28
JO2199B1 (en) 2003-12-23
JP2003518112A (ja) 2003-06-03
RU2002119557A (ru) 2004-01-10
UY26498A1 (es) 2001-06-29
MA26860A1 (fr) 2004-12-20
PL357603A1 (en) 2004-07-26
PE20011098A1 (es) 2001-10-26
KR100508741B1 (ko) 2005-08-17
HRP20020536A2 (en) 2004-08-31
AU782920B2 (en) 2005-09-08
NZ519359A (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5057614A (en) Substituted pyrroles
CA2534921C (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
KR100857732B1 (ko) Ｅｒｋ2의 헤테로사이클릭 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2297326C (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
EP1423380B1 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
IE904146A1 (en) Indole Derivatives
JP2001504109A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途
KR20000029640A (ko) 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드
WO2017028816A1 (zh) 吲哚类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
KR20000029637A (ko) 세포증식억제용으로서의치환된비스인돌릴말레이미드
RU2024519C1 (ru) Производные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью
EP1628957B1 (en) Sulfopyrroles
WO2010012396A1 (de) 5,6 substituierte benzamid-derivate als modulatoren des ep2-rezeptors
US6552018B1 (en) Pyrazole derivatives
HU214316B (hu) Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
KR100201515B1 (ko) 1-(치환된 피리디닐아미노)-1에이치-인돌-5-일 치환된 카바메이트, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2261862C2 (ru) Замещенные пирролы
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
AU739704B2 (en) Substituted pyrroles
AU724394B2 (en) Pyrazole derivatives
TWI230708B (en) Substituted pyrroles
TWI274752B (en) Substituted pyrroles, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2010012399A1 (de) Indolytamide als modulatoren des ep2-rezeptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061222