CZ20022492A3 - Substituované pyrroly - Google Patents

Substituované pyrroly Download PDF

Info

Publication number
CZ20022492A3
CZ20022492A3 CZ20022492A CZ20022492A CZ20022492A3 CZ 20022492 A3 CZ20022492 A3 CZ 20022492A3 CZ 20022492 A CZ20022492 A CZ 20022492A CZ 20022492 A CZ20022492 A CZ 20022492A CZ 20022492 A3 CZ20022492 A3 CZ 20022492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
indol
pyrrole
dione
compound
Prior art date
Application number
CZ20022492A
Other languages
English (en)
Inventor
Nader Fotouhi
Norman Kong
Allen John Lovey
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20022492A3 publication Critical patent/CZ20022492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Substituované pyrroly
Oblast techniky v
Vynález se týká substituovaných pyrrolů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných pyrrolů. Zejména se vynález týká substituovaných pyrrolů obecného vzorce
kde
R1 a R1 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl;
R2 je vodík, nitro, kyano, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxyskupina; a
R2 je heteroaryl, heterocykl, ethyl substituovaný heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem; nebo i' i* jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě nebo regulaci chorob buněčné proliferace, zejména rakoviny, obzvláště při léčbě nebo regulaci pevných nádorů. Sloučeniny podle vynálezu mají zejména antiproliferační aktivitu, spécificky, inhibují buněčné dělení v G2/M fázi buněčného cyklu.
• ·· ·· ί*·,· • · · • ··· • ·
S β β © ® ® ·· · ·«
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných pyrrolů. Zejména se vynález týká substituovaných pyrrolů obecného vzorce iS *4 kde
R1 a R1
jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nsbc nižší slkyny!*
R2 je vodík, nitro, kyano, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxyskupina; a
R2 je heteroaryl, heterocykl, ethyl substituovaný heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výraz „nižší alkyl, samotný nebo v kombinaci, jak se zde používá, znamená alkýlovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující maximálně 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a izopropyl, který je nesubstituován nebo je substituován jednou nebo více hydroxyskupinami nebo nižšími alkoxyskupinami, ammoskupinami, halogeny, thio-nižšími alkylovými skupinami nebo nižšími alkylsulfinylovými skupinami. Příklady nižších alkylů substituovaných jedním nebo více atomy halogenu zahrnují chlormethyl nebo trifluormethyl.
Výraz „nižší alkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu, kde nižší alkylový zbytek je definován shora, například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy a podobně.
Výraz „heteroaryl, samotný nebo v kombinaci, znamená 5 nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které mohou být stejné nebo různé a kde kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nižším alkylem, hydoxy, karboxy, nižší alkoxy, nitro, amino nebo kyano. Heteroatomy jsou vybrány ze skupiny, č kterou-tvoří dusík, síru a kyslík. Jako příklady heteroarylu fu j se uvádí furan, thiofen, pyrrol, oxazol, thiazol, imidazol, pyrazol, izoxazol, izothazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, thia.diaz.ol., pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin a triazin.
Výraz „heterocykl, samotný nebo v kombinaci, znamená 4 a 7-členný nearomatický kruh, obsahující jeden nebo více heteroatomů, které mohou být stejné nebo různé a kde kruh je částečně nebo úplně nasycený a kde kruh je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nižším alkylem, hydroxy, karboxy, nižší alkoxy, nitro, amino a kyano. Heteroatomy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří dusík, síra a kyslík. Jako příklady nesubstituovaného heterocyklu se uvádí pyrrolin, pyrrolidin, ímidazolin, pyrazolin, pyrazolidin, pyran, piperidin, dioxan, morfolin, dithian, thiomorfolin, piperazin a trithian.
Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod. ff
Výraz „amino znamená nesubstituovanou aminoskupinu nebo aminoskupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými z alkylu, arylu, acylu, alkylsulfonylu nebo arylsulfonylu.
N<
Výraz „alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu.
Výraz „alkynyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu.
V obecném vzorci I shora jsou výhodně' R1 a R1 nezávisle vodík, methyl nebo ethyl, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nižší alkoxyskupinou; výhodně methoxyskupinou %$. nebo ethoxyskupinou; Nej výhodněj i je alespoň jedno z R1 a R1 nižší alkyl, nejvýhodněji nesubstituovaný methyl.
Výhodně, když je R2 nižší alkoxyskupina, potom je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nejvýhodněji methoxyskupina. Výhodně, když R2 je nižší alkyl, potom je methyl, ethyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jednou nebo více alkoxyskupinami nebo halogenem. Nejvýhodněji, když R2 je nižší alkyl, potom je methyl, který je nesubstituován nebo substituován methoxyskupinou. R2 může také být výhodně halogenalkyl, jako je trifluormethyl.
> Jestliže je R2 heteroaryl, výhodně je thiofenyl, furanyl, imidazolyl, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkylem, thiazolyl, pyrazolyl, který je nesubstituován nebo substituován nižší alkylem, pyrimidinyl nebo izothiazolyl.
$ <
Jestliže R2 je heterocykl, výhodně je nesubstituovaný morfolin, nesubstituovaný pyrrolidin, nesubstituovaný piperidin nebo piperazin, který je nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo karboxyskupinou.
Jestliže je R2 ethenyl substituovaný s heteroarylem, výhodně heteroaryl je imidazol. Dále, R2 může být methyl nebo propyl, substituovaný s heteroarylem.
Dále, vedle ethoxyskupiny substituované heteroarylem nebo heterocyklem, R2 také může být methoxyskupina nebo propoxyskupina, substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem.
Ve výhodném provedeni, když R2 je thiofenyl, jsou výhodně R1 a R1' obě methyl a R2 je vodík nebo nitroskupina.
V dalším výhodném provedení, když R2 je furanyl, výhodně je R1 vodík, methyl, R1 je methyl a R2 je halogen nebo nitroskupina.
V dalším výhodném provedení, když R2 je imidazolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylem, výhodně methylem, výhodně R1 je methyl, R1 je methyl a R2 je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, halogen nebo methoxyskupina.
V dalším výhodném provedení R2 je thiazolyl, výhodně jsou R1 a R1 v obou případech methyl a R2 je vodík nebo nitroskupina.
V dalším výhodném provedení, když je R2 pyrazolyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný nižším alkylem, výhodně methylem, jsou výhodně R1 a R1 v obou případech methyl a R2 je vodík, nitroskupina nebo atom halogenu.
V dalším výhodném provedení, když R2 je pyrimidinyl, jsou výhodně R1 a R1 methyl a R2 je vodík nebo nitroskupina.
'·
V dalším výhodném provedení, když R2 je izothiazolyl, jsou výhodně R1 a R1 methyl a R2 je vodík nebo nitroskupina.
V dalším výhodném provedení, když R2 je pyrrolidinyl, R1 je výhodně vodík nebo methyl, R1 je vodík, methyl nebo methoxymethyl a R2 je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethyl nebo methoxyskupina.
V dalším výhodném provedení, když R2 je piperidinyl, jsou výhodně R1 a R1 v obou případech methyl a R2 je vodík.
V dalším výhodném provedení, když R2 je morfolinyl, výhodně R1 je vodík, methyl, R1 je methyl, vodík nebo methoxymethyl a R2 je vodík, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, methyl nebo methoxyskupina,
V dalším výhodném provedení, když R2 je ethoxyskupina, substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem, výhodně heteroarylem a výhodněji imidazolem, výhodně R1 a R1 jsou v obou případech methyl a R2 je nitroskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví následovně:
Výchozí materiál, sloučenina obecného vzorce 4 se může připravit podle schématu I
X • · · · • · · • » · ·· ·
Schéma I
Když R2 je heterocykl nebo heteroaryl a R1 je nižší alkyl, sloučenina 4 se může připravit podle schématu 1.
Sloučenina obecného vzorce II, kde X znamená Br nebo I se připraví známými způsoby (Moyer, Μ. P.; Shiurba, J. F.;
Rapoport, H. J. Org. Chem. 1986, 51, 5106) a alkyluje se známým způsobem (NaH a alkyljodid v N,N-dimethylformamidu (DMF) nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C do okolo 25 °C) za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 3.
Alternativně se alkylace může provést za použití dimethylkarbonátu a báze (jako je K2CO3) nebo katalyzátoru (jako je TBAB) v DMF, zahříváním reakční směsi při teplotě zpětného toku (vyšší než 90 °C) .
Sloučenina obecného vzorce 3 reaguje s trialkylstannanem substituovaným heteroarylem v rozpouštědle, jako je toluen nebo THF v přítomnosti báze, jako je triethylamin, za katalýzy palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) při teplotě 50 °C až teplotě refluxu, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R2 je heteroaryl.
··
Alternativně, sloučenina obecného vzorce 3 reaguje s imidazolem nebo substituovaným imidazolem, v přítomnosti uhličitanu česného, 1,10-fenantrolinu a dibenzylidenacetonu, za katalýzy komplexu trifluormethansulfonátu měďného a benzenu, v rozpouštědle, jako je xylen, při teplotě od 110 °C do 125 °C, za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 4, kde R2 je imidazolyl s dusíkem vázaným k indolovému kruhu, jako popsali Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron letters, 40, 2657.
r
Jestliže je R2 heterocyklický amin, jako pyrrolidinyl nebo morfolinyl, sloučenina obecného vzorce 4 se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce 3, za použití Buchwaldovy reakce [Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L.; J. Org. Chem., 1997, 62, 6066]. Sloučenina obecného vzorce 3 reaguje s heterocyklickým aminem', jako je pyrrolidin, v přítomnosti terc-butoxidu sodného, 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 18-crown-6, za katalýzy tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě 25 °C až 65 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce 4.
Jestliže je R2 pyrimidinyl, sloučenina obecného vzorce 4 se připraví následující sekvencí:
Sloučenina obecného vzorce 3 reaguje s n-butyllithiem při teplotě -78 °C v tetrahydrofuranu a poté s trialkylborátem. Výsledný produkt poté reaguje s vodným methanolem za vzniku <? sloučeniny obecného vzorce 5.
Sloučenina obecného vzorce 5 reaguje s brompyrimidinem, tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný v dioxanu, při teplotě od 100 °C do 110 °C,
za získání sloučeniny obecného vzorce 4, kde R2' je pyrimidinyl.
Jestliže je R2 ethoxyskupina substituovaná heterocyklem nebo heteroarylem, jako je 2-imidazol-l-ylethoxy, sloučenina obecného vzorce 4 se může připravit následující sekvencí:
Sloučenina obecného vzorce 5 reaguje s peroxidem vodíku a hydroxidem sodným za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6. Zpracováním sloučeniny 6 s 1-(2-hydroxyethyl)imidazolem, trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem se získá sloučenina obecného vzorce 4, kde R2 je imidazol-l-yl-ethoxy.
Schéma 2
Sloučenina obecného vzorce 1 se může připravit podle schématu 2, s podmínkou, že když jsou R2 a R1 substituenty, 'Ί ·· ·· · » ’·· ·· '« '· · · ·· ·· ♦ · '*
9 9 '9 '9 9 ‘9 » • 9 99 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 ttf 9 9 .··'· (9 99 9 9 (···*'· které reagují s chloridy kyselin, jako je například alkylamin, takový substituent je chráněn obvyklými chránícími skupinami.
Sloučenina obecného vzorce 4 reaguje s oxalylchloridem v rozpouštědle, jako je diethylether nebo dichlormethan při teplotě od 0 °C do 25 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce 7.
Sloučenina obecného vzorce 7 reaguje se sloučeninou obecného vzorce 8, což je známá sloučenina (U.S. patent č. 5 ř
057 614) nebo sloučenina, která se připraví známými způsoby, íw v přítomnosti báze, jako je triethylamin v dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C až 25 °C. Výsledný produkt se poté zpracuje s kyselinou, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, methanol nebo THF při teplotě od 25 °C do 65 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I. Jestliže se během reakce sloučeniny 7 a 8 použije chránící skupina, potom se odstraní v tomto bodě známým způsobem.
R1 Rr
Jak je uvedeno ve schématu 3, sloučenina obecného vzorce 4 reaguje s methyloxalylchloridem v rozpouštědle, jako je diethylether nebo dichlormethan nebo bez rozpouštědla, při teplotě 0 °C až 25 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9.
Sloučenina obecného vzorce 9 reaguje hydrátem fosfornanu sodného, za katalýzy palladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, ř* jako je dioxan, při teplotě 100 °C až 110 °C za získání sloučeniny obecného vzorce 10.
<r
Sloučenina obecného vzorce 10 reaguje s hydroxidem amonným za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce 11.
Sloučenina obecného vzorce 12 reaguje s methyloxalylchloridem v rozpouštědle, jako je diethylether nebo dichlor12 • 4 ·· »44 · • · · ···· • · »··<· ,4 4 • 4 »· r * · methan nebo bez rozpouštědla, při teplotě 0 °C až 25 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13.
Sloučenina obecného vzorce 11 reaguje se sloučeninou obecného vzorce 13 v přítomnosti báze, jako je terc-butoxid draselný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,'při teplotě 0 °C až 25 °C. Vzniklý produkt se poté zpracuje s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková za získání sloučeniny obecného vzorce 1.
Schéma 4
Jak je uvedeno ve schématu 4, sloučenina obecného vzorce reaguje s oxalylchloridem v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, při teplotě 0 °C až 25 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 14.
Sloučenina obecného vzorce 14 reaguje se sloučeninou obecného vzorce 8 v přítomnosti báze, jako je triethylamin v methylenchloridu, při teplotě mezi 0 °C a 25 °C. Výsledný <· 0
Kt
0 0 · · ··· 0 *
0 0(0 9'·
0 • 0 »0 produkt se poté zpracuje s kyselinou, jako je kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina chlorovodíková v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, methanol nebo THF, při teplotě 25 °C až 65 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce 15.
Sloučenina obecného vzorce 15 reaguje s trialkylstananem substituovaným heteroarylem nebo kyselinou boronovou, jako je 2-(tributylstannyl)thiofen nebo 2-(tributylstannyl)thiazol, thiofen-3-boronová kyselina, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo uhličitan sodný, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis (trifenylfosfin) plladium. (0) nebo tri(dibenzylidenaceton)dipalladium (0), v rozpouštědle, jako je toluen, acetonitril, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě 80 °C až 110 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. ..... ....................
Konverze kyselé sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl se může provést zpracováním s vhodnou bází známým způsobem. Vhodné soli jsou odvozeny nejen od anorganických bází, jako jsou například sodné, draselné nebo vápenaté soli, ale také od organických bází, jako je ethylendiamin, monoethanolamin nebo diethanolamin. Konverze základní sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl se může provést zpracováním s vhodnou kyselinou známým způsobem.Vhodné soli jsou ty, které jsou odvozeny nejen od anorganických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany nebo sulfáty, ale také od organických kyselin, jako jsou například acetáty, citráty, fumaráty, vinany, maleáty, metasulfonáty nebo ptoluensulfonáty.
Antiproliferační aktivita sloučenin podle vynálezu je demonstrována dále. Tyto účinky indikují, že sloučeniny podle
4β· ··· » «» ·· ·· · • * .4 · · * • · ·
vynálezu jsou užitečné při léčbě rakoviny, zejména pevných nádorů, jako jsou nádory prsu a tlustého střeva.
Epiteliální rakovinová buněčná linie prsu (MDAMB) byla získána od ATCC (American Type Cell Culture Collection) a byla pěstována v kulturním médiu doporučeném ATCC. Pro analýzu účinku různých sloučenin obecného vzorce I na růst těchto buněk byly tyto buňky očkovány v koncentraci 1500 buněk/jamku v 96-jamkové kultivační destičce („testovací destička). Den po očkování se sloučeniny, které mají být analyzovány rozpustily ve 100% DMSO (dimethylsulfoxidu) k získání 10 mM zásobního roztoku. Každá sloučenina se zředila ve vodě na 1 mM a přidala se do jamek (trojnásobně) v první řadě 96 jamkové základní destičky obsahující médium, aby se získala koncentrace 40 μΜ. Sloučeniny se poté postupně ředily v médiu v základní destičce, zředěné sloučeniny se převedly do testovacích destiček obsahujících buňky. Do „kontrolních buněk se přidal DMSO. Finální koncentrace DMSO v každé jamce byla 0,1 %. Pět dnů po podání léčiva se destičky analyzovaly jak je popsáno dále.
Do každé jamky se přidal MTT (3-(4-5methylthiazol-2-yl)2,5-difenyltetrazoliumbromid; thiazolová modř) se přidal do každé jamky tak, aby byla získána finální koncentrace 1 mg/ml. Destičky se poté inkubovaly při 37 °C po dobu 2,5 až 3 hodiny. Médium obsahující MTT se poté odstranilo a do každé jamky se přidalo 50 μΐ 100% ethanolu, aby se rozpustil formazan. Poté se odečítala absorbance za použití automatického čtecího zařízení pro destičky (Bio-tek microplate reader). Hodnoty IC50 se vypočetly za použití Reedovy a Munschovy rovnice, viz Am. J. Hygiene, vol. 27, str. 493-497, 1938.
Výsledky shora uvedených testů in vitro jsou uvedeny v tabulce I dále.
Tabulka I
' Příklad R1 R1 R2 R2 IC50 (jiM)
12d ch3 ch3 N02 o- 0,002
12h ch3 H no2 Q- 0,002
12e ch3 H F Q- 0,003
12f ch3 H Cl <0,003
12g ch3 ch2och3 no2 0N- 0,02
14f ch3 ch3 Br O- 0,005
14g...... ch3 ch3 OCHS r\_ 0,04
14h ch3 ch3 cf3 0,08
12j ch3 ch3 H 0N- 0,06
15 ch3 ch3 CN Q- <0,01
121 ch3 ch3 H 0 1 0,23
12a ch3 ch3 no2 _u— <0,01
11 ch3 ch3 H r~\ 0^_N— 0,02
13 ch3 ch3 CN c/ \— 0,004
14a ch3 ch3 och3 cZ \— 0.02
14b ch3 ch3 F °CZ/n— 0,03
14c ch3 ch3 Cl o N— 0,002
14d ch3 ch3 Br 0 N— 0,003
14e ch3 ch3 cf3 0 N— 0,05
12b ch3 ch3 ch3 0 N— <0,01
12c H ch3 H 0 N— 0,07
3 ch3 ch3 H 0,04
5 ch3 ch3 H 0,04
% —© ch3 ch3 H 0- . 0,02
2i ··7 '·; .·- H ch3 H tr\- 0,03
2h ch3 ch3 NQ2 0- 0,01
4a ch3 ch3 H ěV ^s 0,024
2c ch3 ch3 no2 o>- \ ch3 0,03
4b ch3 ch3 H -N \ ch3 0,06
4c ch3 ch3 no2 0,02
4d ch3 ch3 no2 0,02
6 ch3 ch3 no2 0,04
1 ch3 ch3 no2 n- 0,005
\ ch3
2a ch3 ch3 H O- \ ch3 0,05
2b ch3 ch3 och3 r>- ch3 0,06
2d ch3 ch3 no2 r-N £>- 0,12
2e ch3 ch3 H C>- H 0,08
2o ch3 ch3 no2 H 0,04
2f ch3 ch3 no2 TV - H ................ 0,02
7 ch3 ch3 H N=^ U 0,06
8a ch3 ch3 no2 N==\ Μ*“ 0,03
9 ch3 CHs och3 0,06
10a ch3 ch3 Br N^\ W 0,025
10b ch3 ch3 CN N^\ 0,03
8b ch3 ch3 no2 CH, V ku 0,25
8c ch3 ch3 no2 O*- 0,02
8d ch3 ch3 H O- 0,03
8e ch3 ch3 Br O- 0,025
2j ch3 ch3 no2 fV- NV \ CH, 0,2
2k ch3 ch3 H ίιΛ- ch3 0,25
21 ch3 ch3 Br fV- \ ch3 0,07
17 ch3 ch3 no2 0,07
2m ch3 ch3 no2 0,01
2n ch3 ch3 H irV 0,04
18 ch3 ch3 no2 N—λ 0,05
19 ch3 ch3 H N—\ o IX 0,08
12i H ch3 H Cn- 0,08
14i ch3 ch3 Cl O- 0,01
12m ch3 ch3och2 F r~\ O N— w 0,17
12n ch3 H F /—\ V/- 0.012
12o ch3 H H f\ w 0,037
16 ch3 ch3 CH3OCH2 ,ΛΛ- 1,18
12k ch3 ch3 H h3c—r/ \i— 3,41
V alternativním provedení se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Mohou být podávány rektálně, například ve formě čípků. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro parenterální podání, například ve formě injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahující sloučeniny obecného vzorce I, proléčiva takových sloučenin nebo jejich soli se mohou připravit známým způsobem, který je známý oboru, například obvyklým smísením, zapouzdřením, rozpouštěním, granulací, emulgováním, zachycováním, výrobou dražé nebo lyofilizací. Tyto farmaceutické prostředky mohou být formulovány s terapeuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takové nosiče se mohou použít pro tablety, povlečené tablety, dražé nebo tvrdé želatinové kapsle laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky a tuky.
V závislosti na povaze aktivní substance, nejsou v některých případech pro měkké želatinové kapsle požadovány žádné nosiče. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodné nosiče pro injekce jsou voda, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, fosfolipidy a povrchově aktivní látky. Vhodné nosiče pro čípky jsou přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, smáčedla, emulgační činidla, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, • 9 • » * · ·· ·· · » 9
9 9 · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 ·· 9 9
9999 99 999 949 99 9999 pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Mohou obsahovat také ostatní farmaceuticky cenné látky, včetně dalších aktivních složek jiných, než jsou sloučeniny obecného vzorce
I.
Jak bylo uvedeno shora, předkládaný vynález se také týká postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce 7 (schéma 2)
se sloučeninou obecného ’vzotče 8 (schéma 2)
kde R1 a R1 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl;
R2 je vodík, nitro, kyano, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxy; a
R2 je heteroaryl, heterocykl, ethyl substituovaný «· s heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná s heterocyklem nebo heterocyklem; nebo její farmaceuticky přijatelné soli,
b) reakci sloučeniny obecného vzorce 11 (schéma 3) ·' ·
se sloučeninou obecného vzorce 13 (schéma 3
kde R1 a R1 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl;
R jg vodrk, nitro, ncnuycíi, iiLZiói a_Lxy 1, 1x1 Z S1 alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxy; a
R2 je heteroaryl, heterocykl, ethyl substituovaný s heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná s heteroarylem nebo heterocyklem; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce 15 (schéma 4)
kde R1 a R1 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl;
R2 je vodík, nitro, kyano, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxy; a ·· ·· · · ·· ·· • »· · · · · · · · · • · · · * · · · • ··· · « · · · · · • · · · · · · ·««· 99 ··· ··· ·· ····
R2' je heteroaryl, heterocykl, ethyl substituovaný s heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná s heteroarylem nebo heterocyklem; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a X je Br nebo I, s trialkylstannanem substituovaným heteroarylem nebo kyselinou boronovou v přítomnosti báze, katalyzované palladiovým katalyzátorem.
Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné k léčbě nebo regulaci proliferačních chorob, zejména onkologických chorob. Tyto sloučeniny a formulace které je obsahují jsou zejména užitečné při léčbě nebo regulaci pevných nádorů, jako jsou například nádory prsu nebo tlustého střeva.
T> v» 4— x-x v». v?· x-3 I/· 1 4 4 -> v> TZT TTT TV-» 41 z-x rT rj -Í ů VVM 1 4 V\ ZM1 Π Ί Ή Λ O Γ» V'\ 1 1 /4 riUŮU CXŮXClli_y V ZjGííXÍIUJC CilVJXU. l_A V J c-ii sloučenin pro přípravu léčiva, zejména pro léčbu nebo regulaci proliferačních chorob, zejména onkologických chorob, jako jsou například nádory prsu nebo tlustého střeva.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu znamená množství sloučeniny, které je účinné pro léčbu, zmírnění nebo zlepšení symptomů nemoci nebo prodloužení života léčeného subjektu. Určení terapeuticky účinného množství patří odborníkovi.
Terapeuticky účinné množství nebo dávka sloučeniny podle vynálezu se bude lišit v širokých mezích a bude upraveno do individuálních režimů v každém konkrétním případě. Obecně, v případě parenterálního podání bude u dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg činit denní dávka od okolo 10 mg do okolo 10 000 mg, výhodně od okolo 200 mg do okolo 1000 mg, ačkoliv může být vrchní limit překročen. Denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika
99 9 9 99 99
9 9 9 9 9 · 9 9 · ·
999 9 · 9 9 9
999 9 9 9999 9
9 9 9 9 9 9
9 '9 9 ¢9 ©90 *99 99 · · · 9 dávek nebo v případě parenterálního podání může být podána jako kontinuální infůze.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny tohoto vynálezu lze připravit podle známých technik, jakou jsou například výše uvedená obecná schémata. Následující příklady ilustrují preferované metody pro syntetizaci sloučenin a formulací tohoto vynálezu.
Příklad 1
3-[1-Methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-.6-ni_tro-lH-indol-3-yl) pyrol-2,5-dion
a) 6-Bromindol (IQ,4 g, 53,1 mmol) (připravený podle Moyera, Μ. P.; Shiurba, J. F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1986, 51, 5106.) se přidává po dobu 30 minut v malých dávkách k míchající se suspenzi hydridu sodného (2,96 g, 61,7 mmol, 50 % v minerálním oleji) v suchém THF (120 ml) při 0 C. Míchání pokračuje dalších 30 minut. Po kapkách se přidá jodmethan (4,5 ml, 71,6 mmol). Po 1 hodině se směs vlije do ledové vody a extrahuje se etherem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se (MgSOU . Odpařením rozpouštědel a chromatografií zbytku na silikagelu za použití hexanu se získá 6-brom-l-methyl-lH-indol (10,8 g, 97 %).
b) Roztok 6-brom-l-methyl-lH-indolu (6,2 g, 29,5 mmol) v toluenu se odplyní probubláváním argonu přes roztok po dobu 10 až 20 minut. Poté se přidá EtsN (8,2 ml, 59 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (681 mg, 0,59 mmol) a l-methyl-5-(tributylstannyl)imidazol (Gaare, K.; Repstad, T.; Benneche, T.; Undheim, K. Acta Chem. Scan. 1993, 47, 57.) • ··· · • ·
99 9 99 (11,6 g, 31,2 mmol) v toluenu (30 ml) a směs se 18 hodin zahřívá na 120 °C, dokud se neobjeví palladiová čerň. Směs se ochladí, filtruje se přes polštářek silikagelu a polštářek se dobře promyje EtOAc. Filtrát se odpaří a chromatografií zbytku na silikagelu za použití 0,5 - 1 % methanolu v EtOAc se získá l-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-lH-indol (5,21 g, 84 %) ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky.
c) l-Methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-lH-indol (5,0 g, 23,7 mmol) se rozpustí v CH2C12 (25 ml) (suší se na molekulárních sítech Á) při 0 °C. Poté se přidá po kapkách během 10 minut roztok oxalylchloridu v CH2C12 (2 M, 23,7 ml, 47,4 mmol). Směs se míchá 2,5 hodiny při 0 °C a odpaří se. K pevnému zbytku se přidá ether (25 ml) a směs se míchá 30 minut.
Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem a susi se ve vakuu 30 mmut. Ke ziute pevne lauc^e pc prrdd hydrochlorid izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-iridol-3-yl) acetimidové (7,02 g, 22,5 mmol) a CH2C12 (200 ml) . EtsN (sušený přes molekulové síta 3Á) (16,5 ml, 118,6 mmol) se přidá po kapkách během 10 minut a oranžovočervená směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí CHCI3 a promyje se vodným Na2CO3. Vodná vrstva se zpětně extrahuje CHC13.
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (K2CO3) a odpaří se. Přidá se MeOH (150 ml) a koncentrovaná HC1 (37 %, 10 ml). Směs se 2 hodiny zahřívá při zpětném toku, poté se ochladí, zředí se CHCI3 a promyje se vodným Na2C03. Vodná vrstva se zpětně extrahuje CHC13. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se (K2CO3) . Směs se převede přes ♦
polštářek silikagelu (10 x 10 cm) a polštářek se promyje 10% směsí methanol/EtOAc. Odpařením spojených filtrátů se získá surový produkt ve formě oranžové pevné látky. Krystalizací produktu z směsi EtOH/CHCl3 se získá 3-[l-methyl-6-(3-methyl25
·» 99 • * ® • · 9
9 9 9
9 9
9999
-3H-imidazol-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrol-2,5-dion (5,65 g, 49 %) ve formě oranžové pevné látky.
Příklad 2
Způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny. Výchozí materiály se připraví způsobem analogickým k tomu, který je popsaný v 1(a) a 1(b).
a) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-[l-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (391 mg, 45 %) se připraví ve formě oranžové pevné látky za použití 1-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-lH-indolu (422 mg, 2 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny l-methyl-3-indolacet-
b) 3-(6-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[l-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrol-2, 5-dion (78 mg,
%) se připraví ve formě tmavě‘hnědé pevné látky za použití l-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-IH-indolu (316 mg, 1,5 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-methoxy-lH-indol-3-yl)acetimidové (445 mg, 1,5 mmol).
c) 3-[l-Methyl-6-(Í-methyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1,08 g, 34 %) se připraví ve formě oranžové pevné látky z 6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1-methyl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové.
d) 3-[6-(l-Ethyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (155 mg, 38 %) se připraví za použití 6-(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)-1-methyl-lH26
-indolu (185 mg, 0,82 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové (256 mg, 0,82 mmol).
e) 3-[6-(lH-Imidazol-2-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (37 mg, 14 %) se připraví ve formě oranžové pevné látky za použití l-methyl-6-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-imidazol-2-yl]-lH-indolu (200 mg, 0,61 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 1-methyl-3-indolacetimidové (162 mg, 0,61 mmol) a následným odstraněním chránící skupiny za použití 20% HC1 v refluxujícím EtOH.
f) Hydrochlorid 3-[6-(3H-imidazol-4-yl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (45
Tnrf. IP nrinrain «7 1 — τηο+Ή\ζ! —Γ 9 — Z 9 — hri τηώΜιτζΊ ci 1 arwl —
-Z — — -fc. .fcfcfcfc-. W |_ —- y t_ w Λ- -t-XfcfcX— -i_ ethoxymethyl)-3H-imidazol-4-yl]-lH-indolu (160 mg, 0,49 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové (156 mg, 0,5 mmol) a následným odstraněním chránící skupiny za použití 20% HC1 v refluxujícím EtOH.
g) 3-(6-Furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (51 mg, 27 %) se připraví ve formě oranžové pevné látky za použití 6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indolu (100 mg, 0,5 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny l-methyl-3-indolacetimidové (120 mg, 0,45 mmol) .
h) 3-(6-Furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (70 mg, 40 %) se připraví za použití 6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indolu (100 mg, 0,5 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové (117 mg, 0,38 mmol).
i) 3-(6-Furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(lH-indoi-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesterú kyseliny 2-[1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]acetimidové a následným odstraněním chránící skupiny za použití NaOMe v methanolu.
j) 3-[l-Methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion se připraví z l-methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-indolu a hydrochloridu izopropylesterú kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové.
k) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-[l-methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion se připraví z l-methyl-6- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-indolu a hydrochloridu izopropylesterú kyseliny 2-(l-methyl-lK-indol-3-ýljacetimidové .
l) 3-(6-Brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-[l-methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion se připraví z l-methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-indolu a hydrochloridu izopropylesterú kyseliny 2-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové.
m) 3-(6-Izothiazol-5-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 6-izothiazol-5-yl-l-methyl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové.
n) 3-(6-Izothiazol-5-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 6-izothiazol-5-yl-l-methyl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesterú kyseliny 2-(l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové.
• · 9 9 9 9 9
9999 99 999 999 99 9999
o) 3-[6-(lH-Imidazol-2-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-methyl-6-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-imidazol-2-yl]-ΙΗ-indolu a hydrochloridu izopropylesteru kyseliny 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové a následným odstraněním chránící skupiny za použití vodné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
Příklad 3
3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
K roztoku 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu, jehož příprava je popsána TT < 1,1 4,, o / t η o n o c ί \ τ-r , «X a™ mur / c \ #4 4
V \ -L V U XUiy f / ILLLLlkJ -L ) V O UUilClLL 1111 XllX > O C J-kJ-Cl tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (6 mg, 0,005 mmol), 2-(tributylstannyl)thiofen (0,12 ml, 0,375 mmol) a triethylamin (0,10 ml, 0,70 mmol). Směs se zahřívá za zpětného toku po dobu 3 dní a ochladí se na teplotu místnosti. Odpařením rozpouštědel a chromatografii surového produktu nad silikagelem za použití 30% EtOAc v hexanu se získá 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (72 mg, 66 %) .
Příklad 4
Způsobem podobným k tomu, jenž je popsán v příkladu 3, se připraví následující sloučeniny.
a) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (25 mg, 23 %) se připraví z 3-(629
-brom-1-methyl-1H-indol-3-y1-4- (1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (108-mg, 0,25 mmol) a 2-(tributylstannyl)thiazolu (140 mg, 0,375 mmol).
b) 3- (l-Methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (1-methyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion (46 mg, 38 %) se připraví z 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (120 mg, 0,28 mmol) a l-methyl-2-(tributylstannyl)imidazolu (0,8 ml, obsahující 50 % 1-methylimidazolu) (Molloy, K. C.; Waterfield, P. C.; Mahon, M. F., J. Organometallic Chem. 1989, 365, 61) .
c) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (21 mg, 23 %) se připraví z 3-(6-jod-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl) pyrrol-2,5-dionu (100 mg, 0,19 mmol) a 2-(tributylstannyl) thiazolu (0,107 ml).
d) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (180 mg, 37 %) se připraví z 3-(jod-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (525 mg, 1 mmol) a 2-(tributylstannyl)thiofenu (0,98 ml, 3,09 mmol).
Příklad 5
3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-3-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
Argon se probublává přes roztok 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (160 mg, 0,37 mmol) v dioxanu (15 ml) po dobu 10 minut. Poté se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (8,5 mg, 0,007 mmol), thiofen-3-boronová kyselina (52 mg, 0,41 mmol) a vodný
Φ φ φφ uhličitan sodný (0,37 ml, 2Μ). Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a přidá se další tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (20 mg, 0,01 mmol). Zahřívání při zpětném toku pokračuje 24 hodin. Směs se ochladí a odpaří. Chromatografií zbytku na oxidu křemičitém za použití 50% EtOAc v hexanu se získá 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-3-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
Příklad 6
Způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladu 5 se připraví 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofén-3-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (11 mg, 12 %) z 3—(6— -jod-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)Pyrrol-2,5-dionu (100 mg, 0,19 mmol) a thiofen-3-boronové
1/· wc o 1 i m u //IQ m cr Π Ί P mm \
Příklad 7
3-(6-Imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
a) V peci vysušená utěsnitelná Schlenkova zkumavka se propláchne s argonem a naplní se komplexem benzenu a trifluormethansulfonátu měďného (1,39 g, 2,76 mmol), 1,10-fenantrolinem (5,69 g, 31,6 mmol), dibenzylidenacetonem (740 mg, 3,16 mmol) a uhličitanem česným (10 g, 30,7 mmol). Poté se přidá imidazol (3,23 g, 44,8 mmol), 6-jod-l-methyi-lH-indol (8,13 g, 31,6 mmol) a xylen (16 ml) a zkumavka se propláchne argonem. Zkumavka se utěsní a zahřívá se za míchání na 160 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi CH2CI2 (35 ml) a nasycený vodný NH4CI (5 ml) . Organická vrstva se oddělí a promyje se solankou. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje. Surový • 4 « · · * · · ·' ·· · ··· · · · · · • · · · · · ··· 9 · • · · 9 9 9 9 ···· 99 999 ··· ·· 9999 koncentrát se filtruje přes polštářek silikagelu a odpaří se.. Čištěním HPLC se získá 6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol jako hnědý olej (3,1 g, 50 %).
[Ref: Kiyoori, A.; Macroux, J-F.; Buchwald, S. L. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657.]
b) 6-Imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol (7,0 g, 35,5 mmol) se rozpustí v CH2C12 (100 ml) (sušený na molekulárních sítech 3Á) při teplotě 0 °C. Potom se přidá během 10 minut po kapkách roztok oxalylchloridu v CH2C12 (2M, 35,5 ml, 71 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny a poté se odpaří.
K pevnému zbytku se přidá ether (100 ml), směs se míchá 30 minut, vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu 30 minut. Ke žluté pevné látce se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid izopropylesteru methyl-3-indolacetimidové kyseliny. Poté se přidá po kapkách a během 10 minut EtáN (sušený na molekulárních sítech 3Á) (30 ml).
Oranžověčervená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Směs se zředí s CH2C12 (300 ml) a promyje se vodným Na2CO3 (2 x 200 ml) . Vodná vrstva se zpětně extrahuje s CH2C12 (100 ml) .
Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (uhličitan draselný) a odpaří se. Přidá se MeOH (100 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37%, 10 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (200 ml) a EtOAc (200 ml). Směs se alkalizuje za použití pevného uhličitanu draselného a extrahuje se s EtOAc (4 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí s vodným uhličitanem sodným (2 x 200 ml) , solankou a suší se (uhličitan draselný). Směs se protlačí přes polštářek silikagelu (10 x 10 cm) a polštářek se promyje 10% methanolem v EtOAc. Odpařením spojených eluátů se získá surový produkt jako oranžová pevná látka. Rekrystalizací surového produktu za použití EtOAc, MeOH a CHCI3 se získá 3-(6-imidazol-l-yl-l-me• ·,· · 9 • · «··· 9« « O 9 ‘99 9 · ♦ • · · • · ·
9 9
9 · · 9 9 thyl-ΙΗ-indol-3-yl)-4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (5,0 g, 33 %) jako oranžová pevná látka.
Příklad 8
Způsobem podobným tomu, který je popsán v příkladu 7 se připraví následující sloučeniny. Výchozí materiály se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu
7.
a) 3-(6-Imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (5,60 g, 64 %) se připraví z 6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indolu (3,70 g, 18,7 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny (5,80 g, 18,7 mmol).
b) 3-[l-Methyl-6- (2-methylimidazol-l-yl) -lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (23 mg, 5,5 %) se připraví z 2-(l-methyl-6-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indolu (260 mg, 0,87 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny (271 mg, 0,87 mmol).
c) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z hydrochloridu izopropylesteru l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indolu a 2—(l— -methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
d) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lHindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z hydrochloridu izopropylesteru l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-índolu a 2-(1-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
• * · · * • ·· ··
• · · • • • • ·
• · · · · • • • · • ·
• · • • • • »
···· ·· • · · a· · · • · ····
e) 3-(6-Brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2—(6— -brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
Příklad 9
3- ( 6-Iitiidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4- (6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
a) 6-Imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol (0,90 g, 4,56 mmol) se rozpustí v CH2C12 (2 ml) a ochladí se na 0 °C. Potom se přidá methylchloroxoacetát (1,3 ml, 14 mmol). Míchání pokračuje po dobu 2 hodin při 0 °c a přidá se další methylchloroxoacetát (0,4 ml, 4,3 mmol). Po dalších 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní. Zbylá pevná látka se přenese do etheru, filtruje'se a promyje se dobře s etherem a získá se surový methyl-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylát (1,50 g) .
b) Surový methyl-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylát (1,40 g) v dioxanu (100 ml) ve 250 ml baňce s kulatým dnem se opatří refluxním chladičem a balonem na vrcholu. Systém se propláchne argonem a poté se přidá Pd/C (140 mg/10%) a následně hydrát fosfornanu sodného (7,2 g) ve vodě (10 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc.
Přidá se další hydrát fosfornanu sodného (3,0 g) ve vodě (5 ml) a Pd/C (50 mg). Směs se zahřívá při zpětném toku dalších 5 hodin a ochladí se. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí s EtOAc (100 ml). Roztok se opatrně promyje vodným NaHCCh (2 x 100 ml). Spojené vodné vrstvy se zpětně extrahují s EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se filtrují přes polštářek silikagelu a vrstvu MgSO4 na povrchu a polštářek se promyje 10% methanolem v CH2C12. Spojený filtrát se odpaří a chromatografií
zbytku přes silikagel za použití 1-6% methanolu v CH2C12 se získá methylester (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl) octové kyseliny (230 mg, 17 %).
c) Methylester (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (230 mg, 0,85 mmol) se suspenduje v koncentrovaném NH4OH (5 ml) ve 100 ml nádobě a míchá se v uzavřené nádobě po dobu 24 hodin. Lyofilizací směsi se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití 2-8% MeOH v CH2C12 a získá se (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetamid (145 mg, 67 %).
d) 6-Methoxy-l-methyl-lH-indol (1,0 g, 6,19 mmol) se rozpustí v etheru (10 ml) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá methylchloroxoacetát (1,17 ml, 12,4 mmol). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 6 hodin. Směs se filtruje a promyje se dobře etherem a získá se methyl-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)oxalát (621 mg, 41 %).
f) Roztok terc-BuOK v THF (1M, 0,53 ml, 0,53 mmol) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C ke směsi methyl-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3)glyoxylátu (47 mg, 0,18 mmol) a (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetamidu (46 mg, 0,18 mmol). Po 15 minutách se chladící lázeň odstaví a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a směs se míchá 30 minut. Poté se směs alkalizuje vodným NaHCO3 a extrahuje se s EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí vodným NaHCO3 a suší se (K2CO3) . Extrakty se filtrují přes polštářek silikagelu a polštářek se promyje 5% MeOH v EtOAc. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku přes silikagel, za použití 70% EtOAc v hexanech a EtOAc se získá 32 mg oranžové pevné látky, která se poté rozpustí ve směsi 1:1 MeOH/CH2Cl2 (1 ml) a zředí se
etherem (8 ml). Vzniklá sraženina se filtruje a promyje se směsí 1:1 ether/hexan (8 ml) a získá se 3-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (29 mg, 36 %) (RO 28-4240) Faul, Μ. M.; Winneroski, L. L.; Krumrich, C. A. J. Org. Chem. 1998, 63,
6053.
Příklad 10
Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 9 se připraví následující sloučeniny. Výchozí materiály se připraví analogicky, jak je popsáno v 9 (c) a (d).
a) 3-(6-Brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (13 mg, 19 %) se připraví z methyl-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3)glyoxylátu (43 mg, 0,14 mmol) a (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetamidu (50 mg, 0,20 mmol) .
b) 3—[4—(e-Imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-S-yl)-2,5-dioxo2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-1-methyl-1H-indol-6-karbonitril (14 mg, 16 %) se ‘připraví z methyl-(6-kyan-l-methyl-lH-indol-3)glyoxylátu (44 mg, 0,18 mmol) a (6-imidazol-l-yl-l-methyl-lHindol-3-yl)acetamidu (46 mg, 0,18 mmol).
Příklad 11
3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
a) Nádoba vysušená v sušárně se propláchne argonem a naplní se 18-crown-6 (15 g, 56,7 mmol), 6-jod-l-methyl-lH-indolem (10,4 g, 40,46 mmol), morfolinem (4,3 ml, 48,6 mmol) terc-butoxidem sodným (5,42 g, 54,7 mmol), tris (dibenzylidenaceton)-
dipalladiem (0) (186 mg, 0,20 mmol) a 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1-binaftylem) (380 mg, 0,61 mmol). Nádoba se proplachuje s argonem 10 minut a přidá se suchý THF (80 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a poté se zředí etherem a promyje se solankou. Organická vrstva se suší (MgSO4), odpaří se a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití 5-30% etheru v hexanech a získá se 1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol (8,17 g, 94 %) .
[Ref: Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 6066.]
6-Jod-l-methyl-lH-indol se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a).
*
b). Roztok l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indolu (0,50 g, 2,31 mmol) v CH2CI2 (5 mi) (sušený přes molekulární síta 3Á) se^ ochladí na 0 °C. Po kapkách se přidá během 5 minut oxalylchlorid (0,4 ml, 4,62 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po.dobu 4 hodin a poté se odpaří. Zbylá pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se, promyje se etherem a suší se ve vakuu po dobu 30 minut. K žluté pevné látce se přidá při teplotě 0 °C hydrochlorid izopropylesteru l-methyl-3-indolacetimidové kyseliny (0,58 g, 2,20 mmol) a ΟΗ2Ο12 (9 ml). Potom se přidá po kapkách během 10 minut Et3N (sušený přes molekulová síta 3Á) a oranžově červená směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí s EtOAc, promyje se IN NaOH a vodná vrstva se zpětně extrahuje s EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se (K2CO3) a odpaří se. Zbytek se rozpustí v MeOH (100 ml) obsahující TsOH.H2O (3,30 g,
17,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek zředí s EtOAc (500 ml) a alkalizuje se za použití vodného NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje s EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší
ΦΦ 9 9 » «41 • ΦΦΦ ι Φ »·· ΦΦ » · ·Φ φφ φφ ·· « · · « φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ ,φφ'φ ··· φφ ···· se (MgSO4) a odpaří se. Chromatografií zbytku přes silikagel za použití 30-70% EtOAc v hexanech se získá 3-(1-methyl-lH-indol-3-yl) -4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (0,30 g, 30 %) jako oranžová pevná látka.
Příklad 12
Podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 11 se připraví následující sloučeniny. Výchozí materiály se připraví způsobem, který je analogický ke způsobu popsaném v 11 (a).
a) 3-(l-Methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (315 mg, 25 %) se připraví z l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indolu (0,56 g, 2,56 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl) cLCetiniidóvé kyseliny (Qz 81 cj, 2,56 rnrriol)
b) 3-(1,6-Dimethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1,6-dimethyl-ΙΗ-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-(1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
c) 3-(lH-Indol-3-yl)-4- (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-[l-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]acetimidové kyseliny a následným · odstraněním chránící skupiny za použití methoxidu sodného v methanolu.
d) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrolo-2,5-dion (0,96 g, 28 %) se připraví jako tmavě hnědá pevná látka za použití l-methyl-6-pyrridin-l-yl-lH-indolu (1,60 g, 8 mmol) a hydrochloridu
9·· ι· ··· · 9 '9 izopropylesteru 2-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny (2,24 g, 7,2 mmol).
e) 3-(6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
6-Pyrrolidin-l-yl-lH-indol se připraví následujícím způsobem:
a) Směs l-methyl-6-nitro-lH-indolu (5,0 g, 28,4 mmol) a 10% Pd/C (1,0 g) v ethanolu (200 ml) a terahydrofuranu (100 ml) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku 14 hodin. Reakční směs se filtruje a po zahuštění se získá l-methyl-6-amino-lH-indol po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu (3, 8 g, 80 %) .
b) Směs l-methyl-6-amino-lH-indolu (11 g, 83 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (8,3 g, 83 mmol) v toluenu (150 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a po odpaření se získá pevná látka (18,0 g). Směs vzniklé pevné látky (10,1 g) a octanu sodného (3,45 g, 42 mmol) v anhydridu kyseliny octové (36 ml) se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá směs ledu a vody. Směs se míchá 15 minut a extrahuje se směsí ethylacetát-tetrahydrofuran. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá surový produkt, který se dále čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů a získá se (l-methyl-lH-indol-6-yl)pyrroliodin-2,5-dion (6,0 g).
c) 1-(l-Methyl-lH-indol-6-yl)pyrrolidin-2,5-dion (3,8 g, 17,7 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) se zpracuje lithium39
0· ·« 0 • 00 • 0
0 0 0 0 0 • 0 0
0 ·«· · 0 0 '0 · • 0
• · 0 • .0 0 0
,••00 ·· 0 ·· 0 04 • 0 000 0
aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu (88 ml, 1,OM, 88 mmol) po dobu‘2 hodin při teplotě místnosti. Směs se ochladí a zpracuje se vodným síranem sodným. Směs se extrahuje etherem a organická vrstva se zahustí. Chromatografií surového produktu na silikagelu se 70% hexanem v ethylacetátu se získá 6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol jako bílá pevná látka.
f) 3-(6-Chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (1,2 %) se připraví z 6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
g) 3-(l-Methoxymethyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lHrindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-methoxymethyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu.. a hydrochloridu izopropylesteru 2—(1—methyl—6-nitro-lH—indol—3—yl) aceti ml dové kyseliny.
l-Methoxymethyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol se připraví z 6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu (příklad 12e) stejným způsobem jako v příkladu 1(a) za použití chlormethylmetheru jako alkylačního činidla.
h) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví zahříváním při zpětném toku 3-(l-methoxymethyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu (shora) ve směsi kyseliny octové a vodné HC1. Po zpracování vodou se surový produkt čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu.
i) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví za použití 1-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-(1-(2,2-dimethylpropionyl)-lH-indol-3-yl]acetamidové kyseliny a a · · • · ··· · ·♦ «tfc • * t • · 9
9 9 « • 9 ·
9««β následným odstraněním chránící skupiny za použití methoxidu sodného v methanolu.
j) 3-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (41 mg, 13 %) se připraví za použití l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indolu (150 mg, 0,75 mmol) a hydrochloridu izopropylesteru l-methyl-3-indolacetimidové kyseliny (200 mg, 0,75 mmol).
k) 3- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (4-methylpiperazin-l-yl ) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2 , 5-dion (256 mg, 67 %) se připraví z l-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-indolu (192 mg, 0,84 mmol), připraveném jak je popsáno v příkladu 11(a) a hydrochloridu izopropylesteru l-methyl-3-indolacetimidové kyseliny (224 mg, 0,84 mmol).
l) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-piperidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (56 mg, 28 %) připravený z l-methyl-6-piperidin-l-yl-lH-indolu (96 mg, 0,45 mmol) a hydrochloridu izopropylesteu l-methyl-3-indolacetimidové kyseliny (120 mg, 0,45 mmol).
m) 3-(6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methoxymethyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-methoxymethyl-6-morfolin-4-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 2-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
n) 3-(6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 3-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methoxymethyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dionu odstraněním chránící skupiny za použití kyseliny chlorovodíkové v refluxujícím THF a poté refluxováním ve vodné kyselině octové.
·* ·· to • »* 9«
• » · • • · · •
• ··· * • • · · ·
• • • • 9 · •
···· ·· 9C· ··· ·· ····
o) 3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-(4-methoxybenzyi)-6-morfolin-4-yi-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru l-meth.yl-3-indolacetimidové kyseliny a následným odstraněním chránící skupiny za použití kyseliny sírové v kyselině trifluoroctové.
Příklad 13 l-Methyl-3-[4- (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl) -2,5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril
a) l-Methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol (3,89 g, 18 mmol) se rozpustí v CH2C12 (18 ml) a ochladí se na O °C. Přidá se methylchloroxoacetát (2,4 ml, 26 mmol) a získá se tmavý roztok. Míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě O °C a přidá se další methylchloroxoacetát (0,40 ml, 4,3 mmol). Po dalších 2 hodinách se rozpouštědlo odpaří. Vzniklá pevná látka se přenese do etheru, filtruje se a promyje se důkladně etherem a získá se surový methyl-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)glyoxylát (6 g).
b) Surový methyl-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)glyoxylát (6 g) v dioxanu (300 ml) se vloží do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené refluxním chladičem a balonem na vrcholu. Systém se propláchne argonem a přidá se PD/C (2 g,
10%) a poté hydrát fosfornanu (20 g) ve vodě (50 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin a přidá se další hydrát fosfornanu (10 g) ve vodě (10 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku další 3 hodiny a ochladí se. Pevné látky se odfiltrují a promyjí se EtOAc. Filtrát se promyje solankou a suší se (MgSO4) . Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za použití 20% EtOAc v hexanech se získá • · methylester (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl) octové kyseliny (2,79 g, 54 %).
c) Methylester (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (2,67 g, 9,26 mmol) se suspenduje v koncentrovaném NH4OH (20 ml) v utěsněné 10.0 ml nádobě a míchá se 24 hodin.
Směs se přenese do 500 ml nádoby a přidá se další NH40H (80 m). Nádoba se opět utěsní a míchání pokračuje 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Po lyofilizaci se získá (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamid (2,39 g, 94 %) .
d) Roztok terc-BuOK v THF (1M, 18,9 ml, 18,9 mmol) se přidá po kapkách ke směsi methyl-(6-kyan-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (1,85 g, 7,64 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH_ 4 Ί _ Q__T τΊ \ -,τν. 4 zj;, 7 1 *7 /1 ~ ’ C (Ž 1 \ 4 4- z™ 1 4- X Λ xiiuux _yx/ auc lchil-luu, \ x f 1 *i y t u, ju uuuv-L; j_ ucjuxkj tc v <z ·
Chladící lázeň se odstaví po 15 minutách a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37%, 10 ml) a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Směs se alkalizuje vodným NaHCO3 a extrahuje se CHC13 (3 ,x 500 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí vodným Na2CO3 a suší se (K2CO3) . Extrakty se filtrují přes polštářek silikagelu, rozpouštědla se odpaří a následuje krystalizace surového produktu ze směsi acetonu a EtOAc a-tak se získá l-methyl-3-[4- (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl) -2,5-di- . oxo-2, 5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril (2,05 g, 69 %) Ref: Faul, Μ. M.; Winneroski, L. L.; Krumrich, C. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053.
Příklad 14
Způsobem, který je podobný tomu, který je popsán v příkladu 13 se připraví následující sloučeniny. Výchozí materiály se • · · · připraví způsobem, který je analogický ke způsobu popsaném v 13a), b) a c).
a) 3-(6-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (103 mg, 23 %) se připraví z methyl-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (257 mg, 1,04 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (359 mg, 0,95 mmol).
b) 3-(6-Fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (72 mg, 42 %) se připraví z methyl-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (95 mg,
0,40 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (100 mg, 0,37 mmol).
o) 3-(6-Chlor-l-methyl-lK-indol-3-yl)-4-(i-methyi-6-morřoiin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (96 mg, 83 %) se připraví z methyl-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (74 mg,
0,29 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (67 mg, 0,245 mmol) .
d) 3- (6-Brom-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (139 mg, 49 %) se připraví z methyl-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (190 mg, 0,64 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (150 mg, 0,55 mmol).
e) 3-(l-Methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (151 mg, 54 %) se připraví z methyl-(l-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (172 mg, 0,60 mmol) a (l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (150 mg, 0,55 mmol).
• · ·
f) 3-(6-Brom-l-methyl-1H-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (49 mg, 46 %) se připraví z methyl-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl) glyoxylátu (68 mg, 0,23 mmol) a (l-methyl-6-pyrrolidin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (54 mg, 0,21 mmol).
g) 3- (6-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (55 mg, 58 %) se připraví z methyl-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (57 mg, 0,23 mmol) a (l-methyl-6-pyrrolidin-4-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (54 mg, 0,21 mmol).
h) 3-(l-Methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (67 mg, 35 %) se připraví z methyl-(l-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (111 mg, 0,39 mmol) a (l-methyl-6-pyrroiidin-i-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (100 mg, 0,39 mmol).
i) 3-(6-Chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (70 mg, 37 %) se připraví z methyl-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)glyoxylátu (98 mg, 0,39 mmol) a (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)acetamidu (100 mg, 0,39 mmol).
Příklad 15 l-Methyl-3-[4- (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl) -2, 5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril
a) Methylester (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)octové kyseliny (360 mg, 1,32 mmol) a NaOH (132 mg, 3,3 mmol) v methanolu (8 ml) se zahřívají při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se ochladí na 0 °C a okyselí se za použití 1 N HC1. Směs se extrahuje s EtOAc (3 x 100 ml) a CH2C12 (3 x 100 • ·
• 4 • · ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a koncentrují. Chromatografii surového produktu přes siliakgel za použití 520% MeOH v CH2C12 se získá (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)octová kyselina (241 mg, 71 %) .
Methylester (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl) octové kyseliny se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladech 13 a) a b).
b) Roztok oxalylchloridu v CH2C12 (2 M, 1,6 ml, 3,2 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 6-kyan-l-methyl-lH-indolu (36Ό mg,
2,3 mmol) v etheru (5 ml) . Míchání pokračuje 30 minut při teplotě 0 °C a poté se chladící lázeň odstaví. Po 2 hodinách se přidá další oxalylchlorid (0,2 ml, 0,4 mmol). Míchání pokračuje při teplotě místnosti další 2 hodiny. Pevná látka se filtruje a promyje se etherem a získá se (6—kyan—1—methyl—1H— -indol-3-yl)glyoxylchlorid (450 mg, 79 %) .
Ref: Troxler, F.; Hamisch, A.; Bormann, G.; Seemann, F.; Szabo, L.; Helv. Chim. Acta, 1968, 51(1), 1616. 1 ,c) 6-Kyan-l-methyl-lH-indolyl-3-glyoxylchlorid (260 mg, 1,05 mmol) a (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)octová kyselina (241 mg, 0,93 mmol) v CH2C12 (5 ml) se míchá při teplotě 0 °C. Přidá se triethylamin (0,41 ml, 2,95 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá toluen (10 ml) a pTsOH.H2O (0,35 g, 1,84 mmol). Po 2 hodinách se přidá methanol (5 ml) a míchání pokračuje dokud nezreaguje výchozí materiál (stanoveno TLC, 40% EtOAc/hexany) . Směs se zředí s CH2C12 (50 ml) a promyje se nasyceným Na2CO3 (3 x 50 ml). Vodná vrstva se extrahuje s CH2C12 (2 x 50 ml). Spojené extrakty se suší (MgSO4) a po odpaření se získá purpurová pevná látka. Chromatografii surového produktu přes silikagel za použití 5%20% EtOAc/hexany se získá l-methyl-3-[4- (l-methyl-6-pyrrolidin• ·.
-l-yl-lH-indol-3-yl) -2,5-dioxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril (0,19 g, 45 %) jako purpurová pevná látka.
d) l-Methyl-3-[4- (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl) -2,5-dioxo-2,5-dihydrofuran-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril (0,16 g, 0,36 mmol) se rozpustí v suchém DMF (5 ml, sušen přes molekulární síta 3 Á) v 50 ml baňce. Přidá se methanol (0,1 ml) a 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (0,9 ml). Purpurový roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se methanol (0,03 ml) a 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (0,27 ml) a směs se míchá 3 hodiny. Směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se solankou. Vodná vrstva opět extrahuje s ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se ředí stejným objemem hexanů, suší se (MgSO4) a převedou se přes polštářek silikagelu. Silikagel se promyje směsí 1:1 ethylacetátu a hexanů (150 ml) a filtrát se koncentruje. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití 25% - 40% EtOAc/hexany se získá l-methyl-3-[4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril (71 mg. 44 %) jako purpurová pevná látka.
Příklad 16
3-(6-Methoxymethyl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 6-methoxymethyl-1-methyl-lH-indolu a l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indolu.
Příklad 17
3-[6- (2-Imidazol-l-ylethoxy) -l-methyl-lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
a) Roztok butyllithia v hexanu (1,6 M, 1,7 ml, 27,2 mmol) se přidá během 30 minut k 6-brom-l-methylindolu (5,0 g, 23,8 mmol) v suchém THF (100 ml) při teplotě -7 8 °C. Po 30 minutách se přidá trimethylborát (2,93 g, 28,2 mmol) v suchém THF (25 ml). Míchání pokračuje při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Přidá se methanol (12,5 ml) a voda (12,5 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se zředí etherem (100 ml) a promyje se kyselinou sírovou (1 N, 2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml. Vodná vrstva se opět extrahuje s etherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSOJ , filtrují se polštářek silikagelu a polštářek se promyje s etherem (100 ml). Filtrát se koncentruje a surový produkt se chromatografuje přes silikagel směsí 10% až 25% ethylacetátu v hexanech a získá se l-methyl-lH-indol-6-yl-boronová kyselina (2,6 g, 62,5 %) .
b) l-Methyl-lH-indol-6-ylboronová kyselina (1,4 g, 8,0 mmol) se rozpustí v etheru (25 ml). Během 5 minut se přidá peroxid vodíku (15%, 6 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se extrahuje s NaOH (1 N, 2 x 50 ml) a vodné extrakty se promyjí etherem (2 x 50 ml). Vodné vrstvy se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 4,0 s 6 N HC1. Směs se extrahuje s etherem (3 x 100 ml) a organické extrakty se promyjí vodou. Organické extrakty se suší (MgSO4) , filtrují se přes polštářek silikagelu a polštářek se promyje etherem (100 ml). Po koncentraci filtrátu se zbytek chromatografuje na silikagelu s 10% až 20% ethylacetátem v hexanech a získá se l-methyl-lH-indol-6-ol jako žlutá pevná látka (0,56 g, 47 %).
c) l-Methyl-lH-indol-6-ol (0,36 g, 2,45 mmol), 1-(2-hydroxyethyl)imidazol (0,315 g, 2,82 mmol) a trifenylfosfin (0, 767’g, 2,92 mmol) se rozpustí v suchém THF pod argonem při teplotě 78 °C. Během 2 minut se přidá diethylazodikarboxylát (0,47 ml, 2,95 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Při
teplotě -78 °C se přidá další trifenylfosfin (0,7 g, 2,67 mmol) a DEAD (0,47 ml, 2,95 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí etherem (50 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s etherem (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Surový, červeno-oranžový olej se převede přes polštářek silikagelu a polštářek se promyje s 10% methanolem v methylenchloridu (200 ml) a získá se kaštanově hnědý olej (3,15 g). Chromatografií surového produktu přes silikagel s 0 - 10% methanolem v chloroformu se získá 6-(2-imidazol-l-yl-ethoxy)-1-methyl-lH-indol (0,19 g, 32 %) jako hustý hnědý olej ;
d) 6-(2-Imidazol-l-ylethoxy)-1-methyl-lH-indol (185 mg, 0,77 mmol) se rozpustí pod argonem při teplotě 0 °C v CH2C12 (2 ml) . K tomuto roztoku se přidá oxalylchlorid (0,19 ml, 2,18 mmol) v CH2C12 (2 ml) . Směs se míchá 4 hodiny při teplotě 0 °C a poté se odpaří a suší se ve vakuu po dobu 2 hodin. Ke shora uvedené zelené pevné látce se přidá hydrochlorid izopropylesteru 2-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny (239 mg,
0,77 mmol) a CH2C12 (3 ml). Poté se pomalu při teplotě 0 °C přidá triethylamin (0,81 ml, 5,82 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se odpaří do sucha a přidá se methanol (5 ml) a 12N kyselina chlorovodíková (1 mi). Směs se zahřívá na 85 °C po dobu 1 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se opatrně promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným (3 x 50 ml). Vodná vrstva se zpětně extrahuje s ethylacetátem (2 x 50 ml), poté se spojené extrakty suší (MgSO4) , filtrují se přes polštářek silikagelu a polštářek silikagelu se promyje 10% methanolem v CH2C12 (400 ml. Filtráty se koncentrují a surový produkt se chromatografuje na silikagelu s 1% až 5% methanolem v ethylacetátu a získá se oranžová pevná látka. Dalším čištěním rozpuštěním v horkém CH2C12 (3 ml) a srážením etherem
• · • 4 ♦· • · « · • · »·4 ♦· (20 ml) se získá 3-[6-(2-imidazolyl-l-ylethoxy)-Imethyl-lH-indol-3-yl]-4- (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion jako oranžová pevná látka (0,103 g, 26 %).
Příklad 18
3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
a) 1-Methyl-lH-indol-6-ylboronová kyselina (z příkladu 17(b) (0,86 g, 5 mmol) se suspenduje v suchém dioxanu (20 ml) a zpracuje se 5-brompyrimidinem (1,0 g, 6,3 mmol), uhličitanem sodným (2,0 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) (120 mg, 0,10 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin a ochladí se. Poté se zředí hexanem (20 ml), filtruje se přes celit a koncentruje se do sucha. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědla. l-Methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indol krystalizuje z etheru.
b) 3-(l-Methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indolu a hydrochloridu izoprópylesteru 2(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)acetimidové kyseliny.
Příklad 19
3-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion se připraví z 1-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indolu a hydrochloridu izopropylesteru 1-methyl-3-indolacetimidové kyseliny, jak je popsáno v příkladu 18.
Příklad 20 • ··· · · · · • · · · ···· ··· ···
Formulace kapsle
Číslo Složky mg/kapsli
10 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg
1 Příklad 12d 10,0 50,0 100,0 250,0 500,0
2 Laktóza obsahující vodu 154,0 114,0 148,0 42,0 82,0
3 Škrob 1500 25,0 25,0 40,0 40,0 70,0
4 Mastek 10,0 10,0 10,0 15,0 20,0
5 Stearát hořečnatý 1,0 1,0 2,0 3,0 3,0
Celková hmotnost 200 200 300 350 675
Postup přípravy:
1. Položky uvedené pod čísly 1, 2 a 3 se mísí ve vhodném mixéru 15 minut.
2. Směs ze stupně 1 se převede přes mlýn Fitz za použití síta „00 při pomalé rychlosti.
3. Přidá se příslušné množství položek 4 a 5 a směs se mísí 3 minuty ve vhodném mixéru.
4. Prášková směs ze stupně 3 se plní do kapslí vhodné velikosti
Příklad 21
Formulace tablety
Číslo Složky mgAabletu
10 mg 50 mg 100 mg 400 mg 600 mg 1000 mg
Jádro
1 Příklad 12d 10,0 50,0 100,0 400,0 600,0 1000,0
2 Bezvodá laktóza 177,0 137,0 84,5 279,5 79,5 102,0
3 Sodná kroskarmelóza 5,0 5,0 7,5 40,0 40,0 50,0
4 Povidon K 30 6,0 6,0 6,0 23,0 23,0 36,0
5 Stearát hořečnatý 2,0 2,0 2,0 7,5 7,5 12,0
Hmotnost jádra 200 200 200 750 750 1200
Filmový povlak
6 Hydroxypropyl metyhlcelulóza 6cps-2910 3,0 3,0 3,0 6,0 9,0 12,0
7 Mastek 1,5 1,5 1,5 3,0 4,5 6,0
8 Oxid titaničitý 1,5 1,5 1,5 3,0 4,5 6,0
Celková hmotnost tablety 206 206 206 759 768 24,0
Postup přípravy:
1. Položky 1, 2, 3 a 4 se mísí 5 minut v mixéru s velkým střihem.
2. Prášková směs ze stupně 1 se granuluje s čištěnou vodou.
3. Granulát ze 2. stupně se suší při 50 °C.
4. Granulát ze stupně 3 se převede přes vhodné mlecí zařízení.
5. Příslušné množství položky 5 se přidá k mletému granulátu ze stupně 4 a směs se mísí 5 minut ve vhodném mixéru.
6. Granulát ze stupně 5 se lisuje na vhodném lisu.
7. Za použití vhodného rozprašovacího systému se povlečou jádra ze stupně 6 suspenzi pro tvorbu filmového povlaku položek 6, 7 a 8 v čištěné vodě k získání požadované hmotnosti.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    1. Sloučenina obecného vzorce
    H · ··· i · ····
    NÁROKY » 9' * * « · * • · • *** kde
    R1 a R1 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo nižší alkynyl;
    R2 je vodík, nitro, kyano, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl nebo nižší alkoxyskupina; a
    R2 je heteroaryl, heterocyki, ethyl substituovaný heteroarylem nebo ethoxyskupina substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je heteroaryl. 3. Sloučenina nižší alkyl. podle nároku 2, kde alespoň jedno z R1 a R1 je 4. Sloučenina methyl. podle nároku 3, kde alespoň jedno z R1 a R1 je 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je thiofenyl.
    6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny, kterou tvoří ··· ♦ ««·« 6β
    a) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-
  2. 2-yllH-indol-
  3. 3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-3-yllH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    c) 3- (l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl) -4- (l-methyl-6-thiofen-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion; a
    d) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiofen-3-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    7. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je furanyl.
    8. Sloučenina podle nároku 7,vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(lH-indol-3yl)pyrrol-2,5-dion;
    c) 3-(6-furan-2-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    9. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je imidazolyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný nižší alkylovou skupinou.
    10. Sloučenina podle nároku 9, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-[l-methyl-6-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-lH-indol-3-yl]4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion;
    b) 3- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (1-methyl-lHimidazol-2-yl) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion;
    c) 3-[l-methyl-6-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-ÍH-indol-3-yl]4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    <'»·ι ·· # ♦ /··> ♦« v · « · ·« ·· * 9 · • · · · · · · • ··· · * ·<··« .« · · · » '· • ♦,· · »· 99 · “ · · 9 '9 9 .· 9 <
    d) 3- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (3-methyl-3Himidazol-4-yl) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2, 5-dion;
    e) 3- (6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2, 5-dion;
    f) 3—[6— (l-ethyl-lH-imidazol-2-yl) -lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    g) 3-[6- (lH-imidazol-2-yl) -l-methyl-lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    h) hydrochlorid 3-[6-(3H-imidazol-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3yl]-4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dionu;
    i) 3-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyllH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    j ) 3-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion; k) 3-(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-methoxyl-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    l) 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-imidazol-l-yl-lmethyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    m) 3—[4—(6-imidazol-l-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-2,5-dioxo2, 5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-l-methyl-lH-indol-6-karbonitril;
    n) 3-[l-methyl-6- (2-methylimidazol-l-yl) -lH-indol-3-yl]-4- (1 -methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion; a
    o) 3-[6- (lH-imidazol-2-yl) -l-methyl-lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    11. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je thiazolyl.
    12. Sloučenina podle nároku 11, vybraná ze skupiny, kterou tvoří ,·*
    A ·
    9 ΙΙφ '9 ’* '9 » • 9 · '·*' 99 9
    a) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiazol-2-yllH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion; a
    b) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-thiazol-2-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    13. Sloučenina podle nároku 4, kde R2, je pyrazolyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný nižším alkylem.
    14. Sloučenina podle nároku 13, vybraná ze Skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yllH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    c) 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrazol-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    d) 3-[l-methyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-lH-indol-3-yl] -4-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    e) 3- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (2-methyl-2Hpyrazol-3-yl) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2, 5-dion;
    f) 3- (6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion.
    15. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je pyrimidinyl.
    16. Sloučenina podle nároku 15, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrimidin-5-yl-lH-indol-3-yl]pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrimidin-5yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    i ··.. . »· •♦«ř ·9 * · « • >' É * • · · '· · '·♦»·»
    17. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je izothiazolyl.
    18. Sloučenina podle nároku 17,vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(6-izothiazolyl-5-yl-l-methyl~lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(6-izothiazolyl-5-yl-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    19. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je heterocykl.
    20. Sloučenina podle nároku 19, kde alespoň jedno z R1 a R1 je nižší alkyl.
    21. Sloučenina podle nároku 20, kde alespoň jedno z R1 a R1 je methyl.
    22. Sloučenina podle nároku 21, kde R2' je piperazin, který je nesubstituován nebo je substituován nižším alkylem, nižším alkoxy nebo karbonylem.
    23. Sloučenina podle nároku 22, kde R2 je piperazin, kterýje substituován nižším alkylem.
    24. Sloučenina podle nároku 23, kde R2 je 4-methylpiperazinyl.
    25. Sloučenina podle nároku 24, kde sloučenina je 3-(1-methyl-lH-indol-3-yl) -4-[l-methyl-6- (4-methylpiperazin-l-yl) -1H-indol-3-yl]pyrrol, 2,5-dion.
    26. Sloučenina podle nároku 21, kde R2 je pyrrolidinyl.
    9 9 ·9 9 , ·' -9·\ (·* • »· · 9 '·· '· · ♦ ;·' *
    9 9 9 9 9 9 *9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9' ,9 9 9 9 ·· 9 ···· 99 9·· 199 9 {99 1.9.··
    27. Sloučenina podle nároku 26, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3-(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)-4-(6-pyrrolidin-lyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    c) 3-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-pyrrolidin-lyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    d) 3-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-pyrrolidin-lyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    e) 3-(l-methoxymethyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-4(l-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    f) 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion;
    g) 3-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    h) 3-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    i) 3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-lyl-ΙΗ-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    j) l-methyl-3-[4- (l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3yl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6karbonitril;
    k) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrrolidin-l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    l) 3-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-pyrro lidin^l-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    28. Sloučenina podle nároku 21, kde R2 je piperidinyl.
    <···.· t«
    29. Sloučenina podle nároku 28, kde sloučenina je 3-(1-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-piperidin-l-yl-lH-indol-3yl)pyrrol-2,5-dion.
    30. Sloučenina podle nároku 21, kde R2 je morflinyl.
    31. Sloučenina podle nároku 30, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    a) 3-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)—4—(1-methyl-6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    b) 3- (l-methyl-lH-indol-3-yl) -4- (1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    c) l-methyl-3-[4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]-lH-indol-6-karbonitril;
    d) 3-(6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-y-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion;
    e) 3-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    f) 3-(6-chlor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    g) 3-(6-brom-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion;
    h) 3-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methyl-6-trifluormethyl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion;
    i) 3-(1, 6-dimethyl-lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    j) 3-(lH-indol-3-yl)-4-(l-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    k) 3-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(1-methoxymethyl6-morfolin-4-yl-lH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    • « * · '« Γ» · » .· :9 9
    9 999 ,· · μ·· «β
    l) 3-(6-fluor-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-morfolin-4-yllH-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion;
    m) 3-(1-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(6-morfolin-4-yl-lH-indol -3-yl)pyrrol-2,5-dion.
    32. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je ethoxyskupina substituovaná heteroarylem nebo heterocyklem.
    33. Sloučenina podle nároku 33, nižší alkyl. 34. Sloučenina podle nároku 33, methyl. 35. Sloučenina podle nároku 32,
    substituovaná heteroaryl exit.
    kde alespoň jedno z R1 a R1 j kde alespoň jedno z R1 a R1 j kde R2' je ethoxyskupina
    36. Sloučenina podle nároku 35, kde heteroaryl je imidazolyl.
    37. Sloučenina podle nároku 36, kde sloučenina je 3-(6-(2imidazol-l-yl-ethoxy) -l-methyl-lH-indol-3-yl]-4- (1-methyl -6-nitro-lH-indol-3-yl)pyrrol-2, 5-dion.
    38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 37 a farmaceutický přijatelný nosič.
    39. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že je vhodný pro parenterální podání.
    99 99 > 9 Λ · • 9 9 '9 » 9 9
    Λ 9 .9 ·.,·;· 9 9 .99+ <9 9
    9 -9' :·
    40. Použití sloučeniny jak je definována v kterémkoli z nároků 1 až 38 pro přípravu léčiv pro léčení chorob buněčné proliferace.
    41. Použití sloučeniny jak je definována v kterémkoli z nároků 1 až 38 pro přípravu léčiva pro léčbu rakoviny.
    42. Způsob léčby chorob buněčné proliferace, vyznačující se tím, že se podá pacientovi v případě potřeby terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 38.
    43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že proliferační choroba je rakovina.
    ΔΔ
    7ru°icr\]o t í m, že rakovina je pevný nádor,
    Způsob podle nároku 44, vyznačuj ící tím, že rakovina je rakovina prsu, tlustého rakovina plic.
    s e střeva nebo
    46. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 38,vyznačující se tím, že zahrnuje
    d) reakci sloučeniny obecného vzorce 7
    Cl se sloučeninou obecného vzorce 8 kde R1 , R2 , R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1;
    e) reakci sloučeniny obecného vzorce 11 se sloučeninou obecného νζ,υΐοθ 13 ,0
    OMe i kde R1 , R2 a R1 mají význam uvedený v nároku 1 nebo
    f) reakci sloučeniny obecného vzorce 15 kde R1 , R2 a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a X je Br nebo I, %
    ·*· 0«
  4. 4 0 0 0 • 0 0 0 «··
    0 ' 0 ese,« ee tet 000
    40 ··
    0 · • 4
    0 0 0 0* «0 <44 44 s trialkylstannanem substituovaným heteroarylem nebo kyselinou boronovou v přítomnosti báze katalyzované platinovým katalyzátorem.
    47. Nové sloučeniny, nové farmaceutické prostředky, způsoby a metody a rovněž použití takových sloučenin v podstatě jak je popsáno v tomto dokumentu.
CZ20022492A 1999-12-22 2000-12-21 Substituované pyrroly CZ20022492A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17155799P 1999-12-22 1999-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022492A3 true CZ20022492A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=22624198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022492A CZ20022492A3 (cs) 1999-12-22 2000-12-21 Substituované pyrroly

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6281356B1 (cs)
EP (1) EP1242409A2 (cs)
JP (1) JP2003518112A (cs)
KR (1) KR100508741B1 (cs)
CN (1) CN1193027C (cs)
AR (1) AR027035A1 (cs)
AU (1) AU782920B2 (cs)
BR (1) BR0016516A (cs)
CA (1) CA2394852A1 (cs)
CO (1) CO5090902A1 (cs)
CZ (1) CZ20022492A3 (cs)
HR (1) HRP20020536A2 (cs)
HU (1) HUP0204572A3 (cs)
IL (1) IL150200A0 (cs)
JO (1) JO2199B1 (cs)
MA (1) MA26860A1 (cs)
MX (1) MXPA02006162A (cs)
MY (1) MY133682A (cs)
NO (1) NO20022927L (cs)
NZ (1) NZ519359A (cs)
PE (1) PE20011098A1 (cs)
PL (1) PL357603A1 (cs)
RU (1) RU2261862C2 (cs)
UY (1) UY26498A1 (cs)
WO (1) WO2001046178A2 (cs)
YU (1) YU46302A (cs)
ZA (1) ZA200204313B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
TW200918046A (en) 2002-04-03 2009-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
RU2441000C2 (ru) * 2009-11-27 2012-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения
PL2970265T3 (pl) 2013-03-15 2018-11-30 Plexxikon Inc. Heterocykliczne związki i ich zastosowania
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE045355T2 (hu) * 2016-07-21 2019-12-30 Inst Farmakologii Polskiej Akademii Nauk Az 5-HT7 szerotoninreceptort kötõ imidazolil-szubsztituált indolszármazékok és gyógyszerészeti készítményeik
EP3694855A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227850A (en) 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5380746A (en) 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3942991A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5547976A (en) * 1992-03-20 1996-08-20 Burroughs Wellcome Co. Further indole derivatives with antiviral activity
EP0630241A1 (en) 1992-03-20 1994-12-28 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91698A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
RS49965B (sr) * 1998-03-17 2008-09-29 F.Hoffmann-La Roche Ag., Supstituisani bisindolmaleimidi za inhibiciju ćelijske proliferacije

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054382A1 (en) 2003-11-28
AU782920B2 (en) 2005-09-08
AU3726701A (en) 2001-07-03
IL150200A0 (en) 2002-12-01
MY133682A (en) 2007-11-30
NO20022927D0 (no) 2002-06-18
HUP0204572A2 (en) 2003-05-28
CN1193027C (zh) 2005-03-16
RU2002119557A (ru) 2004-01-10
YU46302A (sh) 2005-06-10
PE20011098A1 (es) 2001-10-26
MA26860A1 (fr) 2004-12-20
CO5090902A1 (es) 2001-10-30
EP1242409A2 (en) 2002-09-25
NZ519359A (en) 2004-04-30
MXPA02006162A (es) 2002-12-05
BR0016516A (pt) 2002-09-17
WO2001046178A3 (en) 2001-12-06
UY26498A1 (es) 2001-06-29
WO2001046178A2 (en) 2001-06-28
CN1411457A (zh) 2003-04-16
HRP20020536A2 (en) 2004-08-31
JO2199B1 (en) 2003-12-23
PL357603A1 (en) 2004-07-26
NO20022927L (no) 2002-06-18
RU2261862C2 (ru) 2005-10-10
HUP0204572A3 (en) 2004-07-28
KR20020062365A (ko) 2002-07-25
ZA200204313B (en) 2003-08-29
KR100508741B1 (ko) 2005-08-17
AR027035A1 (es) 2003-03-12
CA2394852A1 (en) 2001-06-28
US6281356B1 (en) 2001-08-28
JP2003518112A (ja) 2003-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2534921C (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DK171891B1 (da) Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater
EP1501514B1 (en) Protein kinase modulators and methods of use
US5585378A (en) Composition containing an oxoindole compound
IE904146A1 (en) Indole Derivatives
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
CN107438598A (zh) 喹唑啉和喹啉化合物及其用途
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
CZ299068B6 (cs) Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CZ20022492A3 (cs) Substituované pyrroly
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
CN117402161A (zh) 一种具有fgfr抑制作用的亚砜亚胺类化合物、包含其的药物组合物及其用途
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
EP0782988A1 (en) Indole derivatives
HK1054382B (en) Substituted pyrroles