DK171891B1 - Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater - Google Patents

Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK171891B1
DK171891B1 DK055889A DK55889A DK171891B1 DK 171891 B1 DK171891 B1 DK 171891B1 DK 055889 A DK055889 A DK 055889A DK 55889 A DK55889 A DK 55889A DK 171891 B1 DK171891 B1 DK 171891B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
indolyl
methyl
dione
formula
pyrrole
Prior art date
Application number
DK055889A
Other languages
English (en)
Other versions
DK55889D0 (da
DK55889A (da
Inventor
Peter David Davis
Christopher Huw Hill
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888803048A external-priority patent/GB8803048D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK55889D0 publication Critical patent/DK55889D0/da
Publication of DK55889A publication Critical patent/DK55889A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171891B1 publication Critical patent/DK171891B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

DK 171891 B1
Den foreliggende opfindelse angår pyrrolylindolderivater med den almene formel
H
R< "XjcP' ’ «‘Υ^Λ
η V
5 hvor R1 betegner hydrogen, phenyl, benzyl, glucopyranosyl eller ¢^-07- alkyl, som er usubstitueret eller substitueret med et atom eller et radikal fra gruppen bestående af halogen, alkoxy, OH, NH2, 10 mono-, di- eller trialkylamino, aminoalkylamino, N3, alkanoylamino, CgHgCONH, alkanoylthio, alkylsulfonylamino,
CgH5S02NH, SH, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkylcarbonyloxy, CN, C(NH2)=NH, S=C=N-, COOH, alkoxycarbonyl, CONH2, hydroxyalkylthio, mercaptoalkylthio, 15 SCgH5 og carboxyalkylthio; eller R1 betegner en gruppe med formlen
V
II
(CH2)n_W"Het -(CH2)n-T~C-Z
(a) (b)
O NH
II II
-(CH_) -NH-C-Im -(CH ) -NH-C-Ar 2 n 2 n (c) eller (d) DK 171891 B1 2 hvor
Het betegner en heterocyclylgruppe, der består af imidazolyl, imidazolinyl, thiazolinyl, tetrazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, et N-oxid af et sådant radikal eller et sådant 5 radikal, som er substitueret med alkyl eller nitro; eller Het betegner pyridinio; W betegner NH, S eller en binding, T betegner NH eller S, V betegner O, S, NH, NN02, NCN eller CHN02, 10 Z betegner alkylthio eller amino,
Im betegner 1-imidazolyl,
Ar betegner hydroxyphenyl eller benzyloxyphenyl, n betegner tallene 2-6, R2 betegner hydrogen, alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, 15 halogenalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, arylsulfonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylthio eller alkylsulfinyl; 20 R3 betegner naphthyl eller phenyl, som er usubstitueret eller substitueret med fra én til tre substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl; eller R3 er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk gruppe, som eventuelt kan bare end 25 tilfusioneret benzenring og er usubstitueret eller substitueret med fra én til tre substituenter valgt blandt halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino, alkanoylamino, benzoylamino, mono- eller dialkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl; eller R3 er en 3-indolylgruppe med formlen 30 R4' Ϊ R5' i1, i’· DK 171891 B1 3 hvor henholdsvis R1', R2’ og R3'-R4’ har de for henholdsvis R1, R2 og R3-R4 anførte betydninger, R3, R5, R6 og R4 hver for sig uafhængigt betegner hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, acylamino, alkylthio eller 5 alkylsulfinyl, og én af X og Y betegner 0 og den anden betegner 0, S eller (H, OH) , med det forbehold at R1 har en betydning forskellig fra hydrogen, når R2 betegner hydrogen, R7 betegner 3-indolyl eller 6-hydroxy-3-indolyl, R3, R5, og R4 hver betegner hydrogen, R6 betegner hydrogen 10 eller hydroxy, og X og Y begge betegner 0; og at betegnelsen acyl alene eller i kombinationer betegner en C1-C4-alkansyregruppe eller en benzoylgruppe; samt farmaceutisk acceptable salte af sure forbindelser med formlen I med baser og af basiske forbindelser med formlen I med syrer.
15 Opfindelsen angår de ovenfor definerede forbindelser per se og til anvendelse som terapeutisk virksomme stoffer,* en fremgangsmåde til fremstilling deraf; indeholdende forbindelserne sammen med terapeutisk inerte bærematerialer, samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et medikament mod inflammatoriske, immunologiske, 20 bronchopulmonære og kardiovaskulære lidelser.
nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "alkyl” alene 2 eller i kombinationer en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende højst 7, fortrinsvis højst 4, carbonatomer såsom methyl, 3 25 Eksempler på alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, 4 benzoesyre. Udtrykket "aryl" betegner alene eller i kombinationer såsom i arylsulfonylaminoalkyl eller aralkyl en usubstitueret 5 butoxy og t-butoxy. En halogenalkylgruppe kan bære ét eller flere 6 halogenatomer, eksempler på sådanne grupper er chlormethyl og trifluormethyl. Acyldelen af en acylamino-, acylaminoalkyl- eller acylthioalkylgruppe er afledt af en alkansyre indeholdende højst 4 30 carbonatomer (fx acetyl, propionyl eller butyryl) eller af 7 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, t-butyl og pentyl.
DK 171891 B1 4 phenylgruppe eller en phenylgruppe med én eller flere, fortrinsvis én til tre, substituenter, eksempler herpå er halogen, alkyl, hydroxy, benzyloxy, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino og cyano. Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor, brom eller iod.
5 Eksempler på carbocykliske aromatiske grupper som betydning af R3 er phenyl, 2-, 3- eller 4-chlorphenyl, 3-bromphenyl, 2- eller 3-methylphenyl, 2,5 - dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2- eller 3- trifluormethylphenyl, 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 3- eller 4- aminophenyl, 4-methylthiophenyl, 4-methylsulfinylphenyl, 10 4-methylsulfonylphenyl og 1- eller 2-naphthyl.
Eksempler på heterocykliske aromatiske grupper med betegnelsen R3 er 2- eller 3-thienyl, 3-benzothienyl, l-methyl-2-pyrrolyl, 1-benz-imidazolyl, 3-indolyl, 1- eller 2-methyl-3-indolyl, 1-methoxymethyl- 3- indolyl, 1-(1-methoxyethyl)-3-indolyl, 1-(2-hydroxypropyl)-3-15 indolyl, 1-(4-hydroxybutyl)-3-indolyl, 1-[1-(2-hydroxyethylthio)- ethyl]-3-indolyl, 1-[1-(2-mercaptoethylthio)ethyl]-3-indolyl, 1- (1-phenylthioethyl)-3-indolyl, 1-[1-(carboxymethylthio)ethyl]-3-indolyl og 1-benzyl- 3 -indolyl.
DK 171891 B1 5
Det er således klart, at særligt foretrukne forbindelser med formlen I er de, hvor R1 betegner methyl, 3-aminopropyl, 3-isothiocyanatopro-pyl eller en gruppe med formlen (b), hvor T betegner S, V betegner NH, Z betegner amino, og n betegner tallet 3, eller hvor T betegner 5 NH, V betegner NH eller NN02, Z betegner amino, og n betegner tallet 3, R2 betegner hydrogen, R3 betegner phenyl, som er monosubs t i tue re t med chlor, brom, methyl, methoxy, trifluormethyl, nitro, amino, methylsulfinyl eller methylsulfonyl eller en gruppe med ovenstående formel (i), hvor R1' betegner methyl, og R2’, R4', R5', R6’ og R7 10 hver betegner hydrogen, og R4, R5, R® og R7 hver betegner hydrogen.
Særligt foretrukne forbindelser med ovenstående formel I er: 3*(2-chlorphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, 3,4-bis(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion og 3-11-(3-aminopro-15 pyl)-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, 3-ti-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5 -dion, 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion og 20 3-ti-(3-isothiocyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5 -dion.
Forbindelserne med formlen I samt farmaceutisk acceptable salte af sure forbindelser med formlen I med baser og af basiske forbindelser med formlen I med syrer fremstilles ifølge opfindelsen ved
25 (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor X og Y
begge betegner 0, omsættes en forbindelse med den almene formel DK 171891 B1 6 - h «i R R* hvor R1, R2, R2, R4, r5, r6 og R7 har den ovenfor anførte betydning, 5 med ammoniak under tryk eller med hexamethyldisilazane og methanol, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen, X hvor R1 betegner hydrogen, X og Y begge betegner O, omsættes en forbindelse med den almene formel 10
Xpv R7 MgHal hvor R2, R4, R5, R® og R7 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, 15 med en forbindelse med den almene formel
H
^^=0 (IV) Br^^R8 DK 171891 B1 7 hvor R® har den samme betydning som R® ovenfor eller betegner brom, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I hvor R® betegner 1-benzimidazolyl, og X og Y begge betegner O, omsættes en forbindelse 5 med den almene formel
H
vXipr -
MV
'7 I 1
R RA
hvor R1, R®, R4, R^, R® og R7 har den ovenfor anførte betydning, 10 med et alkalimetalderivat af benzimidazol, eller (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor den ene af X og Y betegner O, og den anden betegner S, omsættes en forbindelse med formlen I, hvor X og Y begge betegner 0, med et sulfonerende middel, eller 15 (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor den ene af X og Y betegner O, og den anden betegner (H,OH) , reduceres en forbindelse med formlen I, hvor X og Y begge betegner O, med et komplekst metalhydrid, eller (f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 20 betegner C1_C7-alkyl, benzyl, alkoxy*^.^-alkyl eller hydroxy- alkyl, N-substitueres på passende vis en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydrogen, og (g) om ønsket, funktionelt modificeres en reaktiv substituent, der er til stede i en vunden forbindelse med formlen I, og DK 171891 B1 8 (h) også om ønsket, omdannes en sur forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt med en base eller omdannes en basisk forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt med en syre.
5 Omsætningen af en forbindelse med formlen II med ammoniak under tryk ifølge udførelsesform (a) af fremgangsmåden udføres hensigtsmæssigt under anvendelse af vandig ammoniak (fortrinsvis 33%'s vandig ammoniak) og i nærværelse af ét, der er blandbart med vand, inert organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid (DMF) eller 10 lignende. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en forhøjet temperatur, fx en temperatur i området fra ca. 100eC til 150°C. Sædvanligvis er «nsætningen tilendebragt inden for ca. 0,5 til 5 timer.
Omsætningen af en forbindelse med formlen II med hexamethyldisilazan og methanol, hvilken omsætning også er ifølge udførelsesform (a) af 15 fremgangsmåden, udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et halogeneret carbonhydrid (fx chloroform, carbontetrachlorid eller chlorbenzen) eller et aromatisk carbonhydrid (fx benzen, toluen eller en xylen) og ved en forhøjet temperatur (fx en tenperatur mellem ca. 40°C og 110°C) .
20 Omsætningen af en forbindelse med formlen III med en forbindelse med formlen IV ifølge udførelsesform (b) af fremgangsmåden kern udføres på en måde, der er i og for sig kendt for Grignard-reaktioner; fx i et inert organisk opløsningsmiddel, fx én af ovennævnte aromatiske carbonhydrider, og ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og 25 reaktionsblandingens tilbagesvalingstenperatur. Sædvanligvis varer omsætningen fra flere timer (fx 18 timer) til nogle få dage (fx 5 dage). Forbindelserne med formlen III fremstilles hensigtsmæssigt in situ på en i og for sig kendt måde ud fra indol eller en hensigtsmæssigt substitueret indol og et egnet alkylmagnesiumhalogenid 30 såsom methylmagnesiumbromid eller -iodid, på en kendt måde.
Betegnelsen Hal i forbindelserne med formlen III betegner fortrinsvis brom eller iod. Når en forbindelse med formlen III omsættes med en forbindelse med formlen IV, hvor R® betegner brom, vindes en symmetrisk substitueret forbindelse med formlen I, dvs. en for-35 bindelse, hvor betegner en gruppe med ovenstående formel (i), hvor DK 171891 Bl 9 R1', R2’, R4', R5*, R6' og R7* har de samme betydninger som henholdsvis R1, R2, R4, R^, R® og R7 i forbindelsen med formlen III.
Der kan anvendes sædvanlige fremgangsmåder til at udføre omsætningen af en forbindelse med formlen v med et alkalimetalderivat af 5 benzimidazol ifølge udførelsesform (c) af fremgangsmåden. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom DMF. Den temperatur, som reaktionen udføres ved, er ikke kritisk, men en forhøjet temperatur (fx ca. 45°C til 95°C) foretrækkes. Alkalime-talderivatet, fortrinsvis natriumderivatet, fremstilles fortrinsvis 10 in situ ved at behandle benzimidazol med en egnet alkalimetalbase såsom et alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid).
Sulfonering ifølge udførelsesform (d) af fremgangsmåden udføres hensigtsmæssigt under anvendelse af phosphorpentasulfid, Lawesson's reagens [2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,2-dithioxo-1,3,2,4-dithiaphosphe-15 tan; Bull. Soc. Chim. Belg. Θ7 (1978) 229*238] eller Davy-reagens [2,4-bis(methylthio)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan; Sulfur Lett. 1983, l, 167] . Denne reaktion udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såsom en alifatisk eller cyklisk ether (fx dimethoxyethan) eller et aromatisk carbonhydrid, som kan halogeneres 20 (fx benzen, toluen eller chlorbenzen) og ved en forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Reduktionen ifølge udførelsesform (e) af fremgangsmåden kem udføres på en i og for sig kendt måde. Et alkalimetalaluminiumhydrid såsom lithiumaluminiumhydrid anvendes fortrinsvis som det komplekse 25 metalhydrid, skønt andre hydrider såsom diisobutylaluminiumhydrid og natrium-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminate også kan anvendes.
Egnede inerte organiske opløsningsmidler, som denne reduktion kan udføres i, omfatter alifatiske og cykliske ethere såsom diethylether eller tetrahydrofuran (THF) og carbonhydrider såsom hexan, benzen og 30 toluen. Hensigtsmæssigt udføres denne reduktion ved ca. stuetemperatur.
N-substitutionen af en forbindelse med formlen I hvor R1 betegner hydrogen, i overensstemmelse med udførelsesform (f) af fremgangsmåden kan udføres ifølge i og for sig kendte metoder for N1-substitution DK 171891 B1 10 af indoler. Fx kan en hydroxyalkylgruppe R1 indføres i en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydrogen, ved først at overføre denne forbindelse i et alkalimetalderivat (fx natriumderivat) , fx ved hjælp af et alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid), og derefter at behandle 5 dette derivat med et middel, der giver en hydroxyalkylgruppe (fx en alkylenoxid såsom propylenoxid). Derefter kan fx atter indføres en alkoxyalkylgruppe R1 ved at behandle en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydrogen, med en hensigtsmæssig aldehyddialkylacetal i nærværelse af en syre (fx p-toluensulfonsyre) ved forhøjet 10 temperatur. Endvidere kan eksempelvis en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydrogen, omsættes med et alkyl- eller aralkyl-halogenid i nærværelse af en base, hvilket giver en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner alkyl eller aralkyl.
En reaktiv substituent, der er tilstede i en forbindelse med formlen 15 1, kan om ønsket modificeres funktionelt i overensstemmelse med udførelsesform (g) af fremgangsmåden. Alle modifikationer kan udføres ifølge i og for sig kendte metoder. Fx kam en nitrogruppe reduceres til en aminogruppe, og denne kam passende alkyleres eller acyleres.
På samme måde kam en aminoalkylgruppe passende alkyleres, acyleres 20 eller sulfonyleres. Derefter kam eksempelvis en alkylthiogruppe eller en alkylthioalkylgruppe oxideres til henholdsvis en alkylsulfinyl-eller alkylsulfinylalkylgruppe, og disse kan oxideres yderligere til henholdsvis en alkylsulfonyl- eller alkylsulfonylalkylgruppe. En alkoxycarbonylalkylgruppe kan forsæbes til en carboxyalkylgruppe, og 25 denne kan passende eunideres eller esterificeres. En alkoxyalkylgruppe kam omdamnes til en alkylthioalkyl- eller arylthioalkylgruppe ved hjælp af en passende alkanthiol eller thiophenol. En azidoalkylgruppe kam ved katalytisk hydrogenering omdamnes til en aminoalkylgruppe, og denne kan undergives et amtal modifikationer. Fx kan aminoalkylgrup-30 pen omdannes til en isothiocyanatalkylgruppe ved hjælp af 1,1'-
thiocarbonyldiimidazol. Fx kam en aminoalkylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer i alkyldelen omdannes til en gruppe med den ovenfor anførte formel (a) , hvor W betegner NH, ved omsætning med et reaktivt derivat af en hensigtsmæssig heterocyklisk forbindelse, eller til en 35 gruppe med den ovenfor amførte formel (b), hvor (i) T betegner NH, V betegner NH, og Z betegner amino, under anvendelse af 3,5-dimethyl-pyrazol-l-carboxamidin, (ii) T betegner NH, V betegner NN02, og Z
DK 171891 B1 11 betegner amino, under anvendelse af 3,5-dimethyl-N2-nitro-1-pyrazol-1-carboxamid, (iii) T betegner NH, V betegner NCN, og Z betegner alkylthio, vinder anvendelse af et dialkyl-N-cyanodithioiminocarbonat, eller (iv) T betegner NH, V betegner CHN02, og Z betegner alkylthio,
5 under anvendelse af en l,1-bis(alkylthio)-2-nitroethylen. Endvidere kan fx en aminoalkylgruppe med 2-6 carbonatomer i alkyldelen omdannes til en gruppe med den ovenfor anførte formel (c) ved omsætning med 1,1'-carbonyldiimidazol eller til en gruppe med den ovenfor anførte formel (d) ved omsætning med et hensigtsmæssig benzimidat. Om-10 dannelsen af en gruppe med formlen (b), hvor T betegner NH, V
betegner NCN eller CHN02, og Z betegner alkylthio, til en tilsvarende gruppe med formlen (b), hvor Z betegner amino eller mono- eller dialkylamino, kan udføres henholdsvis ved anvendelse af ammoniak eller en mono- eller dialkylamin. En isothiocyanatoalkylgruppe kan 15 omdannes til en gruppe med formlen (b), hvor T betegner NH, V
betegner S, og Z betegner amino, ved behandling med ammoniak. En alkylcarbonyloxyalkylgruppe kan forsæbes til en hydroxyalkylgruppe, og denne kan omdannes pi i og for sig kendt måde til en halogenalkyl-gruppe eller til en alkylsulfonyloxyalkylgruppe. En hydroxyalkylgrup-20 pe kan også omdannes til en aminoalkylaminoalkylgruppe ved behandling med trifluormethansulfonsyreanhydrid efterfulgt af omsætning med en hensigtsmæssig diaminoalkan. En hydroxyalkylgruppe indeholdende 2-6 carbonatomer i alkylgruppen kan først behandles med trifluormethansulfonsyreanhydrid og derefter med en egnet heterocyklisk forbindelse 25 (fx pyridin) til opnåelse af en gruppe med formlen (a), hvor W
betegner en binding. En alkylsulfonyloxyalkylgruppe kan underkastes et antal omdannelser, fx kan den omdannes til en mono-, di- eller trialkylaminoalkylgruppe ved hjælp af henholdsvis en mono-, di- eller trialkylamin; til en cyano-alkylgruppe under anvendelse af et 30 alkalimetalcyanid, til en alkylthioalkylgruppe vinder anvendelse af et alkalimetalalkanthiolat eller til en acylthioalkylgruppe under anvendelse af et alkalimetalthioacylat. En alkylsulfonyloxy(C2-C6-alkyl) gruppe også kern omdannes ved hjælp af thiourinstof til en gruppe med den ovenfor amførte formel (b), hvor T betegner S, V 35 betegner NH, og Z betegner amino, under anvendelse af thiourinstof. Omdannelsen af en cyanoalkylgruppe til en amidinoalkylgruppe ved hjælp af ammoniak, omdannelsen af en acylthioalkylgruppe til en mercaptoalkylgruppe ved behandling med vandig ammoniak samt DK 171891 B1 12 omdanneleen af en benzyloxy-substitueret ary 1 gruppe til en hydroxy -substitueret arylgruppe ved hydrogenolyse kan nævnes som yderligere eksempler på substituentmodifikationer, som kan udføres. Endvidere kan en gruppe med formlen (c) omdannes til en gruppe med formlen (b), 5 hvor T betegner NH, V betegner O, og Z betegner amino, under anvendelse af alkoholisk ammoniak. Det er klart, at de ovennævnte modifikationer kun er anført som eksempler, og at andre modifikationer indenfor en fagmands horisont også er mulige.
Omdannelsen af en sur forbindelse med formlen I til et farmaceutisk 10 acceptabelt salt ifølge udførelsesform (h) af fremgangsmåden kan udføres ved behandling med en egnet base på en i og for sig kendt måde. Egnede salte er sådanne, der ikke blot er afledt af uorganiske baser, fx natrium-, kalium- eller calciumsalte, men også af organiske baser såsom ethylendiamin, monoethanolamin eller diethanolamin.
15 Omdannelsen af en basisk forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt kan udføres ved behandling med en egnet syre på en i og for sig kendt måde. Egnede salte er sådanne, der ikke blot er afledt af uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, phosphater eller sulfater, men også af organiske syrer, fx acetater, 20 citrater, fumarater, tartrater, maleater, methansulfonater eller p-toluensulfonater.
Udgangsmaterialerne med formlen II kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel R4 0 R5^ Cl
25 I IT jl o VI
R7 R1 med en forbindelse med den almene formel
HOOC-CH2-R3 VII
DK 171891 B1 13 hvor R1 til R7 har den ovenfor anførte betydning, og, om ønsket, funktionel modificering af en reaktiv substituent til stede i en vundet forbindelse med formlen II, på samme måde som tidligere beskrevet i forbindelse med den funktionelle modificering 5 af en reaktiv substituent til stede i en forbindelse med formlen I.
Omsætningen af en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med formlen vil udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, hensigtsmæssigt en tertiær amin såsom en trialkylamin (fx triethylamin eller diisopropylethylamin), og i et inert organisk 10 opløsningsmiddel såsom et halogeneret alifatisk carbonhydrid.
Forbindelserne med formlen VI kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel i7 l1
R R
15 hvor R1 til R7 har den ovenfor anførte betydning, med oxalylchlorid, hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel såscan et halogeneret alifatisk carbonhydrid, ved en temperatur fra ca. OeC til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Den 20 resulterende forbindelse med formlen VI kan omsættes in situ med forbindelsen med formlen VII eller kan isoleres og oprenset forud for omsætningen med forbindelsen med formlen Vil.
Som nævnt tidligere kan forbindelserne med formlen III hensigtsmæssigt fremstilles ud fra indol eller en hensigtsmæssigt sub-25 stitueret indol, dvs. ud fra en forbindelse med formlen VIII, hvor R1 betegner hydrogen, og et egnet alkylmagnesiumhalogenid såsan methylmagnesiumbromid eller -iodid på en i og for sig kendt måde, fx ved behandling af en opløsning af forbindelsen med formlen VIII i et DK 171891 B1 14 inert organisk opløsningsmiddel s&som et aromatisk carbonhydrid med en etherisk opløsning af alkylmagnesiumhalogenidet ved ca. stuetemperatur.
Forbindelserne med formlen IV, hvor R8 har den samme betydning som R® 5 i narværende beskrivelse og krav, kan fremstilles ved bromering af en forbindelse med den almene formel 10 hvor R® har den ovenfor anførte betydning.
Forbindelserne med formlen V (eller de med formlen IV, hvor R8 er en gruppe med den ovenfor anførte formel (i) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med ovenstående formel III med dibromma-leimid, dvs. forbindelsen med formlen IV, hvor R8 betegner brom.
15 Bromeringen af en forbindelse med formlen IX kan hensigtsmæssigt udføres under anvendelse af brom som grundstof i nærværelse eller fravær af et inert organisk opløsningsmiddel, fx en alifatisk ether. Bromeringen udføres fortrinsvis ved en forhøjet temperatur, fx 100-120°C, nir der ikke anvendes opløsningsmiddel og ved blandingens 20 tilbagesvalingstemperatur, når der anvendes et opløsningsmiddel.
Omsætningen af en forbindelse med formlen III med dibrommaleimid kan udføres på en måde, som er analog med den tidligere beskrevne i forbindelse med udføreIsesform (b) af fremgangsmåden.
Pyrroleme med formlen I og de farmaceutisk acceptable salte deraf er 25 proteinkinaseinhibitorer; de inhiberer cellulære processer, fx celleproliferation, og de kan anvendes til behandling eller forebyggelse af sygdomme, fx af inflammatoriske lidelser s&som DK 171891 B1 15 arthritis, immunsygdomme, i forbindelse med organtransplantationer og også i onkologi. De inhiberer infektion af celler med human immundefekt virus og er således nyttige til behandling af AIDS. De inhiberer også kontraktion af glat muskulatur og kan derfor anvendes 5 mod kardiovaskulære og bronchopulmonære lidelser. Endvidere er de også nyttige i asthmaterapi.
Aktiviteten af den foreliggende forbindelse som protein kinase C-inhibitorer kan demonstreres ved hjælp af det in vitro assay system, der er beskrevet fx i BBRC 19 (1979) 1218.
10 IC50-tallene i følgende tabel betegner den koncentration af testforbindelse, som med 50% reducerer den proteinkinase-inducerede indføjelse af 32P fra [γ-32Ρ]ΑΤΡ i histon.
Tabel
Forbindelse ICgQ
15 .............................................................
Eksempel 1 1,8 μΜ
Eksempel 2 1,4 μΜ
Eksempel 3 1,0 μΜ
Eksempel 4 1,35 μΜ 20 Eksempel 5 19 μΜ
Eksenpel 6 0,60 μΜ
Eksempel 7 13 μΜ
Eksempel 8 0,85 μΜ
Eksempel 9 18 μΜ 25 Eksempel 10 0,16 μΜ
Eksempel 11 180 μΜ
Eksempel 12 9 μΜ
Eksempel 13 15 μΜ
Eksempel 14 0,36 μΜ 30 Eksempel 16 0,52 μΜ
Eksempel 17 0,66 μΜ DK 171891 B1 16
Eksempel 18 1,8 μΜ
Eksempel 19 0,25 μΜ
Eksempel 20 14 μΜ 5 Eksempel 21 0,16 μΜ
Eksempel 22 0,5 μΜ
Eksempel 24 0,25 μΜ
Eksempel 25 0,34 μΜ
Eksempel 26 0,07 μΜ 10 Eksempel 29a 0,1 μΜ
Eksempel 30a 0,4 μΜ
Eksempel 30c 0,44 μΜ
Eksempel 3Og 0,15 μΜ
Eksempel 32a 0,24 μΜ 15 Eksempel 32c 0,17 μΜ
Eksempel 32d 0,13 μΜ
Eksempel 33 0,13 μΜ
Eksempel 35a 0,29 μΜ
Ekseirqpel 35b 0,43 μΜ 20 Eksempel 36a 0,25 μΜ
Eksempel 37f 0,25 μΜ
Eksempel 37g 0,22 μΜ
Eksempel 41b 0,26 μΜ
Eksempel 48 0,008 μΜ 25 Eksempel 49 0,11 μΜ
Eksempel 50 0,03 μΜ
Eksempel 51 0,085 μΜ
Eksempel 52 0,072 μΜ t
Eksempel 53 0,02 μΜ
Eksempel 56 0,023 μΜ DK 171891 B1 17
Eksempel 57 0,068 μΜ
Eksempel 58 0,23 μΜ
Eksempel 59 0,33 μΜ 5 Eksempel 62 0,15 μΜ
Eksempel 63 0,032 μΜ
Eksempel 65 0,17 μΜ
Eksempel 66 0,28 μΜ
Eksempel 70 0,3 6 μΜ 10 Eksempel 71 0,066 μΜ
Eksempel 72 0,03 μΜ
Eksempel 73 0,12 μΜ
Eksempel 74 0,082 μΜ
Eksempel 75 0,025 μΜ 15 Eksempel 76 0,19 μΜ
Eksempel 78 0,23 μΜ
Eksempel 79 0,13 μΜ
Eksempel 80 0,045 μΜ
Eksempel 81 0,09 μΜ 20 Eksempel 82 0,03 μΜ
Eksempel 83 0,29 μΜ
Eksempel 84a 0,04 μΜ
Eksempel 84b 0,04 μΜ
Eksempel 84c 0,07 μΜ 25 Eksempel 85 0,16 μΜ
Eksempel 89 0,01 μΜ
Eksempel 90a 0,042 μΜ
Eksempel 90b 0,06 μΜ
Eksempel 90c 0,14 μΜ DK 171891 B1 18
Eksempel 91 0,15 μΜ
Eksempel 92 0,26 μΜ
Eksempel 93 0,1 μΜ 5 Eksempel 94 0,17 μΜ
Eksempel 95 0,068 μΜ
Eksempel 98 0,18 μΜ
Eksempel 99 0,44 μΜ
Eksempel 101 0,34 μΜ 10 ................................-............................
Pyrroleme med formlen I og de tidligere nævnte salte deraf kan anvendes som medikamenter, fx i form af farmaceutiske præparater, som kan administreres oralt, fx i form af tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, hård eller bløde gelatinekapsler, opløsninger, 15 emulsioner eller suspensioner. De også kan administreres rektalt (fx i form af suppositorier) eller parenteralt (fx i form af injektionsopløsninger) .
Til fremstilling af farmaceutiske præparater kan disse forbindelser formuleres med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærere.
20 Lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf kan anvendes som sådanne bærere for tabletter, overtrukne tabletter, dragéer og hårde gelatinekapsler. Egnede bærere for bløde gelatinekapsler er vegetabilske olier, voksarter, fedtstoffer, halvfaste eller flydende polyoler. Afhængigt af den 25 aktive substans egenskaber er bærere imidlertid sædvanligvis ikke nødvendige i tilfælde af bløde gelatinekapsler. Egnede bærere til fremstilling af opløsninger og sirupper er vand, polyoler, saccarose, invertsukker og glucose. Egnede bærere for injektionsopløsninger er vand, alkoholer, polyoler, glycerin og vegetabilske olier. Egnede 30 bærere for suppositorier er naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer og halvfaste polyoler.
De farmaceutiske præparater kan også indeholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, DK 171891 B1 19 emulgeringsmidler, sødemidler, farvegivende midler, smagsgivende midler, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan også indeholde yderligere andre terapeutisk værdifulde substanser.
5 Som nævnt ovenfor kan pyrroleme med formlen I og de tidligere nævnte salte deraf anvendes til behandling eller forebyggelse af sygdomme, især af inflammatoriske, immunologiske, bronchopulmonære og kardiovaskulære lidelser. Doseringen kan variere inden for vide grænser og vil naturligvis blive tilpasset til det individuelle behov 10 i hvert enkelt tilfælde. Sædvanligvis er i tilfælde af oral administration til voksne en daglig dosis på ca. 5 til 500 mg egnet,skønt den øvre grænse kan overskrides, når dette findes at være hensigtsmæssigt. Den daglige dosis kan administreres som en enkelt dosis eller i opdelte doser.
15 Følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse: EKSEMPEL 1 0,4 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-5-nitro-3-indolyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 3 ml DMF og 20 ml 33%'s vandig ammoniak og opvarmet ved 140°C i 3,5 timer. Den afkølede blanding blev filtreret, 20 og remanensen blev vasket med vand og tørret til opnåelse af 0,29 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-5-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 282-284°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 0,7 g l-methyl-5-nitroindol-3-glyoxylylchlorid i 20 ml dichlormethan 25 blev behandlet med 0,85 ml triethylamin og 0,5 g l-methylindol-3-yl-eddikesyre. Blandingen lodes henstå ved stuetemperatur i 16 timer, og blev derefter koncentreret. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med 50%'s ethylacetat i petroleumsether til opnåelse af 0,42 g furandion, smp. 220-221°C.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 2 20 56 mg 3-(1-methyl-3 -indolyl)-4-(1-naphthyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 5 ml DMF og 5 ml 33%'s vandig ammoniak, og blandingen blev opvarmet ved 130°C i 5 timer. Det dannede bundfald blev 5 frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 53 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(1-naphthyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 258-260°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
Til 1,1 g l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 30 ml dichlormethan blev sat 1,65 ml triethylamin efterfulgt af en opløsning af 0,93 g Ι-ΙΟ naphthyleddikesyre i 20 ml dichlormethan. Efter omrøring i 16 timer blev blandingen koncentreret, og remanensen blev oprenset på eilicagel med dichlormethan til opnåelse af 295 mg furandion, smp. 217-219°C.
EKSEMPEL 3 15 0,30 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(3-methylphenyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 8 ml DMF og 60 ml 33%'s vandig ammoniak og opvarmet ved 150°C i 5 timer og lodes derefter køle af. Det dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 162 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(3-methylphenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 243°C.
20 Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 1,5 g l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 30 ml dichlormethan ved 0°C blev behandlet med 2,17 ml triethylamin og 1,02 g 3-methylphenyleddi-kesyre. Blandingen lodes varme op til s tue t empe ratur og blev omrørt natten over. Silica blev tilsat og opløsningsmidlet blev afdanpet.
25 Silicaet og de adsorberede produkter blev oprenset på silicagel med 20%'s ethylacetat i petroleumsether til opnåelse af 307 mg furandion, smp. 158-160°C.
i i i DK 171891 B1 EKSEMPEL 4 21 160 mg 3-(l-benzothipphen-3-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 2 ml DMF og 20 ml 33%'s vandig ammoniak, og blandingen blev opvarmet ved 140°C i 5 timer. Den afkølede blanding 5 blev filtreret, og remanensen blev vasket med vand og tørret. Det faste stof blev oprenset på silicagel med 50%'s ethylacetat i petroleumsether til opnåelse af 20 mg 3-(l-benzothiophen-3-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 250-255°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 10 1,0 g l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 20 ml dichlormethan blev behandlet med 1,6 ml triethylamin og en opløsning af 0,87 g l-benzothiophen-3-yl-eddikesyre i dichlormethan. Efter at have stået ved stuetemperatur i 16 timer blev blandingen koncentreret, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 50%'s ethylacetat i 15 hexan til opnåelse af 0,33 g furandion, smp. 165°C.
EKSEMPEL 5 0,28 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(3-thienyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 10 ml DMF og 40 ml 33%'s vandig ammoniak. Blandingen blev opvarmet ved 140°C i 4 timer. Den afkølede opløsning blev hældt 20 i 150 ml vand, og det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret til opnåelse af 0,15 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-thienyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp, 211-212°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 1,1 g l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 10 ml dichlormethan blev 25 behandlet med 1,65 ml triethylamin og en opløsning af 0,71 g 3- thiopheneddikesyre i dichlormethan. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 timer blandingen blev koncentreret, og remanensen blev oprenset på silicagel med dichlormethan til opnåelse af 0,42 g furandion, smp.
162 -164°C.
EKSEMPEL 6 DK 171891 B1 22 0,17 g 3-(5-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan- 2.5- dion blev behandlet med 4 ml DMF og 30 ml 33%'s vandig ammoniak, og blandingen blev opvarmet ved 140°C i 4 timer. Den afkølede 5 opløsning blev filtreret, og remanensen blev vasket med vand til opnåelse af 0,08 g 3-(5-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 254-256°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 0,2 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-5-nitro-3-indolyl)furem-2,5-10 dion i 50 ml THF blev hydrogeneret over 0,2 g 10%'s Pd/C i 23 timer. Blemdingen blev filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 0,17 g furandion, smp. 130-134°C.
EKSEMPEL 7 0,050 g af produktet fra eksempel 6 blev behemdlet med 10 ml 15 eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur i 1 time. Det overskydende eddikesyreanhydrid blev afdampet til opnåelse af 0,039 g 3-(5-acetamido-l-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 276-279°C.
EKSEMPEL 8 20 0,058 g 3-(5-hydroxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan- 2.5- dion blev behandlet med 1,5 ml DMF og 20 ml 33%'s vandig ammoniak, og blandingen blev opvarmet ved 140°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet fra den afkølede opløsning, og remanensen blev tritureret med vand. Det resulterende faste stof blev fra- 25 filtreret og tørret til opnåelse af 0,018 g 3-(5-hydroxy-1-methyl- 3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 284-287°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: DK 171891 Bl 23 7,85 g 5-methoxy-l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 100 ml dichlor-methan blev behandlet med 10,8 ml triethylamin efterfulgt af 5,86 g 1-methylindol-3-yl-eddikesyre. Efter 16 timer blev blandingen koncentreret og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 1%'s 5 methanol i dichlormethan.
0,10 g af det vundne 3-(5-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl) furan-2,5-dion (snip. 234-237°C) blev behandlet med 3 ml pyridin og 0,40 g pyridin-hydrochlorid, og blandingen blev opvarmet ved 220°C i 3 timer. Blandingen blev fordelt mellem dich1ormethan og 10 vand, og den organiske fase blev vasket med vand og derefter med 0,5M saltsyre. Den organiske fase blev tørret og koncentreret. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med 1%'s methanol i dichlormethan.
Der blev vundet 0,058 g furandion, smp. 128-132°C.
EKSEMPEL 9 15 En opløsning af 800 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-2- pyrrolyl)furan-2,5-dion i 6 ml DMF og 50 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 130°C i 3 timer. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret til opnåelse af 400 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-2-pyrrolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 248-250°C.
20 Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
Til 6,4 g 1-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 120 ml dichlormethan og 8,0 ml triethylamin blev sat 4,0 g 1-methylpyrrol-2-eddikesyre under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 16 timer blev opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/pe-25 troleumsether (1:2) til opnåelse af 800 mg af furandionen, smp. 163-165°C.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 10 24 1,4 ml acetaldehyd-dimethylacetal og 10 mg p-toluensulfonsyre blev sat til en opløsning af 250 mg 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion i 40 ml chloroform. Den resulterende blanding blev opvarmet til 5 tilbagesvaling i 18 timer under nitrogenatmosfære. Den vundne opløsning blev inddampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/petroleumsether (1:2) . Omkrystallisation af chloroform/hexan gav 165 mg 3,4-bis[1-(1-methoxyethyl)-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 222-224°C.
10 EKSEMPEL 11 220 mg thiophenol og 1 dråbe koncentreret saltsyre blev sat til en opløsning af 150 mg af produktet fra eksempel 10 i 40 ml dichlor-methan. Opløsningen blev omrørt under nitrogenatmosfære i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev omkrystalliseret 15 af diethylether/hexan til opnåelse af 190 mg 3,4-bis[1-(1-phenylthio-ethyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 102-105°C.
EKSEMPEL 12
En opløsning af 4,12 g 2-methylindol i 75 ml benzen blev behandlet med 9,2 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumiodid i diethylether, 20 og den resulterende opløsning blev omrørt under nitrogenatmosfære i 0,5 time. 2,0 g dibrommaleimid blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 14 timer. Den afkølede blanding blev inddampet, opløst i 200 ml dichlormethan og gjort sur med 100 ml 2M saltsyre. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med 100 ml vand, 25 tørret og inddampet. Remanensen blev tritureret med dichlormethan, og det vundne faste stof blev omkrystalliseret af acetone/vand til opnåelse af 1,1 g 3,4-bis(2-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 311-313°C.
EKSEMPEL 13 DK 171891 B1 25 20 ml af en 1M opløsning af LiAlH i diethylether blev sat til en opløsning af 1,0 g 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion i 140 ml THF. Blandingen blev omrørt i 18 timer under nitrogenatmosfære.
5 Blandingen blev afkølet til 0°C, standset ved overhældning med 50 ml vand ("quenching”), derefter gjort sur til pH 2 med 2M saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret og inddampet.
Remanensen blev oprenset på silicagel med 5-10%'s methanol i 10 dichlormethan. Det først eluerede produkt blev tritureret med ethylacetat/hexan til opnåelse af 175 mg 3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-on, smp. 290-293°C (sønderdeling). Det andet eluerede produkt blev udkrystalliseret fra ethylacetat/chloroform til opnåelse af 490 mg 5-hydroxy-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-on, smp. over 15 250°C (sønderdeling).
Pyrroldion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
En opløsning af 18,72 g indol i 240 ml benzen blev behandlet med 48 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumiodid i diethylether og omrørt under nitrogenatmosfære for 0,5 time. 10,2 g dibrommaleimid 20 blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 65 timer, afkølet og derefter inddampet. Remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre, og det uopløselige materiale blev frafiltreret. Dichlormethanekstrakten blev skilt fra og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Produktet blev oprenset på silicagel 25 med ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 6,0 g af pyrroldion-en, smp. 252-253°C efter udfældning fra methanol/vand.
EKSEMPEL 14 820 mg Lawesson's reagens blev sat til en opløsning af 330 mg 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion i 50 ml dimethoxyethan, og 30 blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time. 410 mg
Lawesson's reagens blev derefter tilsat, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i yderligere 1 time. Opløsningsmidlet blev DK 171891 B1 26 afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med ethylace-tat/hexan (1:4) . Omkrystallisation af diethylether/hexan gav 30 mg 5-thioxo-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-on, smp. 254-257°C.
EKSEMPEL 15 5 260 mg af en 60%'s dispersion af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en opløsning af 295 mg benzimidazol i 10 ml DMF, og blandingen blev omrørt under nitrogenatmosfære i 0,5 time. 582 mg 3-brom-4-(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 50°C i 18 timer. En opløsning af 767 mg benzimidazol og 260 mg 10 natriumhydrid i 10 ml DMF blev tilsat og blandingen blev opvarmet til 90°C i 18 timer under nitrogenatmosfære. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre. Bundfaldet blev oprenset på silicagel med ethylacetat/pe-troleumsether. Omkrystallisation af ethylacetat gav 25 mg 3-(l-15 benzimidazolyl)-4-(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, snip. 310-320°C.
Pyrroldion-udgangsmaterialet blev fremstillet son følger:
En opløsning af 2,34 g indol i 25 ml benzen blev behandlet med 13,4 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumbromid i diethylether. Opløsningen blev omrørt under nitrogenatmosfære i 0,5 time og blev 20 derefter sat til en opløsning af 5,12 g dibrommaleimid i 75 ml benzen. Blandingen blev omrørt i 16 timer og inddampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre. Bundfaldet blev frafiltreret og tritureret med diethylether til opnåelse af 1,8 g af den ønskede materiale, smp. 204-205°C, efter omkrystallisation af 25 ethylacetat/petroleumsether.
EKSEMPEL 16
En opløsning af 804 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-methyl-2-(methylthio)-3-indolyl]furan-2,5-dion i 12 ml DMF og 50 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 130°C i 2 timer. Produktet blev 30 frafiltreret og tørret til opnåelse af 675 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)- DK 171891 B1 27 4-[l-methyl-2-(methylthio)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 281-283eC.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 1,40 g oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 1,77 g l-methyl-2-5 methylthioindol i 45 ml dichlormethan ved 0°C. Opløsningen lodes varme op til stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev afdampet. Til en opløsning af produktet i dichlormethan blev sat 2,02 g triethyl-amin og 1,89 g 1-methylindol-3-yl-eddikesyre under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 18 timer blev opløsningsmidlet afdampet. Remanensen 10 blev oprenset på silicagel med ethylacetat/hexan til opnåelse af 1,32 g af furan-2,5-dionen, smp. 230-232°C, efter omkrystallisation af dichlormethan/hexan.
EKSEMPEL 17 270 mg m-chlorperbenzoesyre blev sat til en omrørt opløsning af 15 500 mg af produktet fra eksempel 16 i 250 ml dichlormethan ved 0°C.
Opløsningen blev omrørt ved 0°C i 1 time og derefter vasket med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Opløsningen blev tørret. Remanensen blev tritureret med methanol til opnåelse af 505 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-methyl-2-(methylsulfinyl)-3-20 indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 300°C.
EKSEMPEL 18
En opløsning af 4,9 g indol i 50 ml benzen blev behandlet med 19 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumiodid i diethylether og omrørt under nitrogenatmosfære i 15 minutter. 3,5 g 3-brom-4-phenyl-lH-25 pyrrol-2,5-dion blev tilsat og blandingen blev omrørt i 18 timer.
Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev opløst i 250 ml dichlormethan og 50 ml 2M saltsyre. De organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/petroleumsether. Triturering med dichlor- DK 171891 B1 28 methan og omkrystallisation af methanol gav 1,40 g 3-(3-indolyl)-4-phenyl-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 256°C.
Pyrroldion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 5.0 g phenylsuccinimid blev opvarmet til 100°C, og 3,1 ml brom blev 5 tilsat dråbevis. Temperaturen blev derefter øget til 120°C i 15 minutter. Efter afkøling blev 25 vand ml tilsat, og blandingen blev omrørt i 10 minutter før produktet blev frafiltreret. Omkrystallisation af ethanol/vand gav 3,55 g af det ønskede produkt, smp. 181°C.
EKSEMPEL 19 10 Til en suspension af 105 mg indol i 20 ml benzen blev sat 0,6 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumbromid i diethylether under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 0,5 time. 100 mg 3-brom- 4-(5-methoxy-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 dage. Efter afkøling blev 15 remanensen fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre. De organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med 1%'s methanol i dichlormethan og derefter med 50%'s methanol/0,1%'s trifluoreddikesyre/vand på Spherisorb til opnåelse af 3 mg 3-(3-indolyl)-4-(5-methoxy-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-20 dion, smp. 280°C.
3-Brom-4-(5-methoxy-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-pyrroldion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 4.0 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumbromid i diethylether blev sat til en opløsning af 2,00 g 5-methoxyindol i 25 ml benzen 25 tinder nitrogenatmosfære. Den resulterende opløsning blev omrørt i 0,5 time. Efter tilsætning af 0,87 g dibrommaleimid blev blandingen opvarmet til tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre. De organiske ekstrakter blev vasket med 30 vand, tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med 5%'s methanol i dichlormethem, 2%'s methanol i dichlormethan og DK 171891 B1 29 ethylacetat/petroleumsether (1:2) til opnåelse af 100 mg af pyrroldionen, smp. 225°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 20 1,4 ml af en 3M opløsning af methylmagnesiumiodid i diethylether blev 5 sat til en opløsning af 360 mg indol i 20 ml benzen under nitrogenatmosfære. Efter omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter blev 300 mg blev 3-brom-4-(4-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion tilsat, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 dage.
Efter afkøling blev opløsningen inddanqpet, og remanensen blev 10 fordelt mellem dichlormethan og 2M saltsyre. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med dichlormethan og 1%'s methanol i dichlormethan og derefter med 20%'s methanol/vand på Hypersil til opnåelse af 3 mg 3-(3-indolyl)-4-(4-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 125°C 15 (sønderdeling).
Pyrroldion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
Til en opløsning af 2,33 g p-nitrophenylsuccinimid i 150 ml diethylether blev sat 1,2 ml brom. Opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 dage med yderligere tilsætning af 1,2 ml brom 20 efter den første dag og igen efter den anden dag. Efter afkøling blev blandingen vasket med mættet natriumthiosulfat og med vand, tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med diethylether/pe-troleumsether. Omkrystallisation af toluen gav 350 mg af pyrroldionen, smp. 165°C.
25 EKSEMPEL 21
En opløsning af 200 mg 3-[1-(3-acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 1 ml DMF og 2 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 100°C i 2 timer. 50 ml vand blev tilsat, og det resulterende faste stof blev frafiltreret, tørret og omkrystalliseret DK 171891 B1 30 af ethylacetat til opnåelse af 85 mg 3-[1-(3-hydroxypropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 185-187°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 367 μΐ oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 868 mg l-(3-5 acetoxyprqpyl)indol i 10 ml dichlormethan ved 0°C. Opløsningen blev omrørt i 3 timer, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet.
Remanensen blev opløst i dichlormethan og triethylamin, og 756 mg 1-methylindol-3-yl-eddikesyre blev tilsat under nitrogenatmosfære.
Efter omrøring i 18 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og 10 remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/petroleums-ether. Omkrystallisation af ethylacetat/hexan gav 290 mg af furandionen, smp. 94-96°C.
EKSEMPEL 22
En opløsning af 200 mg 3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-3-indolyl]-4-(1-15 methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 1 ml DMF og 2 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 100°C i 0,75 time. 30 ml ethylacetat blev sat til den afkølede opløsning, og den organiske fase blev skilt fra og vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase blev tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Omkrystallisa-20 tion af ethylacetat/petroleumsether gav 40 mg 3 -[1-(2-carbamoyl-ethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 243-247eC.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
En opløsning af 622 μΐ oxalylchlorid og 1,5 g 1-[2-methoxycarbo-25 nyl)ethyl]indol i 20 ml dichlormethan blev omrørt ved 0eC i 10 minutter og derefter ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan, og 2,03 ml triethylamin og 1,4 g 1-methylindol-3-yl-eddikesyre blev tilsat under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 18 30 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med dichlormethan og derefter med ethylacetat/petroleums- DK 171891 B1 31 ether. Omkrystallisation af ethylacetat/petroleumsether gav 590 mg af furandionen, smp. 150-152°C.
EKSEMPEL 23
En opløsning af 150 mg 3-[1-(2-carboxyethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-5 3-indolyl)furan-2,5-dion i 1 ml DMF og 2 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 100°C i 1 time. Den afkølede opløsning blev inddampet, og remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 90 mg 3-[1-(2-carboxyethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 256-258°C.
10 Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger:
En opløsning af 200 mg 3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 4 ml ethanol blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 time med 180 mg KOH. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev gjort sur med 2M saltsyre og ekstraheret 15 med dichlormethan. Den organiske fase blev skilt fra, tørret og inddampet. Remanensen blev tritureret med ethylacetat til opnåelse af 170 mg af furandionen, smp. 222-224°C.
EKSEMPEL 24
En opløsning af 40 mg af produktet fra eksempel 23 i 5 ml methanol 20 blev opvarmet til tilbagesvaling i 4 timer med 10 mg p-toluensulfon-syre. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 25 mg 3 -[1-[methooxycarbonyl-ethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp.
209-2ll°C.
25 EKSEMPEL 25
En opløsning af 2,50 g 3-[1-(3-azidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 13 ml DMF og 18 ml 33%'s vandig ammoniak DK 171891 B1 32 blev opvarmet til 140°C i 4 timer. Produktet blev filtreret fra den afkølede blanding til opnåelse af 2,27 g 3-[1-(3-azidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 222-224°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 5 a) til en opløsning af 23,4 g indol i 200 ml DMF, afkølet til 10°C, blev sat 22,4 g kaliumhydroxid og 101 g 1,3-dibrompropan. Blandingen blev omrørt under nitrogenatmosfære i 3 dage. Det dannede faste stof blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med 5%'s diethylether i petroleumsether 10 til opnåelse af 14,7 g 1-(3-brompropy1)indol.
b) 4,2 ml oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 11,75 g l-(3-bromprqpyl) indol i 125 ml dichlormethan ved 0°C. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan og 15 behandlet med 17,4 ml diisopropylethylamin og 9,45 g l-methylindol-3-yl-eddikesyre under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 3 dage blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med dichlormethan. Omkrystallisation af ethylacetat/petroleumsether gav 5,09 g 3-[1-(3-brompropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-2,5-20 dion, smp. 168-170°C.
c) en opløsning af 2,8 g af produktet fra b) i 50 ml DMF blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter ved 60°C i 2 timer med 1,25 g natriumazid. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev fordelt mellem dichlormethan og vand. Den organiske fase blev 25 vasket med vand, tørret og inddampet. Krystallisation fra ethylacetat gav 2,5 g af den ønskede furandion, smp. 154-156°C.
EKSEMPEL 26 a) En opløsning af 1,9 g af produktet fra eksempel 25 i 300 ml ethylacetat blev hydrogeneret over 190 mg 10%'s Pd/C i 3 dage.
30 Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret ved inddampning. Det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret DK 171891 B1 33 til opnåelse af 1,57 g 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 195-197°C.
b) 1,3 g af produktet fra a) blev taget op i 500 ml ethylacetat og behandlet med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat 5 indtil der ikke blev observeret yderligere bundfald. Blandingen blev omrørt i 2 timer og derefter filtreret til opnåelse af 1,5 g 3 - [1- (3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochlorid, smp. 215-220®C.
EKSEMPEL 27 10 40 mg af en 60%'s suspension af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en opløsning af 327 mg 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion i 5 ml DMF ved 0°C under nitrogenatmosfære. Efter 0,5 time blev blandingen afkølet til -20°C, og 108 mg trimethylsilylchlorid blev tilsat. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur, blev derefter 15 afkølet til 0°C, og derefter blev yderligere 80 mg natriumhydrid sat dertil. Efter 0,5 time ved 0°C blev 116 mg propylenoxid tilsat, og blandingen blev omrørt natten over 5 ml vand blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Den organiske fase blev tørret og inddampet. Remanensen blev oprenset på silicagel med 20 ethylacetat/petroleumsether. Omkrystallisation af diethylether/petro- leumsether gav 30 mg 3,4-bis[1-(2-hydroxypropyl)-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 133-135°C.
EKSEMPEL 28 3,4-Bis(1-methoxymethyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, 81¾). 178-25 182°C, blev fremstillet på analog måde med det i eksempel 10 beskrevne.
EKSEMPEL 29 På analog måde som beskrevet i eksempel 11 blev fremstillet: DK 171891 B1 34 3.4- Bis[1-[1-(1-hydroxyethylthio)ethyl]-3-indolyl]-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 191-194°C; 3.4- bis ti-[1-(2-mercaptoethylthio)ethyl]-3-indolyl]-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 97-99eC; og 5 3,4-bis[1-[1-(carboxymethylthio)ethyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, snip. 111-114 °C.
EKSEMPEL 30 På analog måde som beskrevet i eksempel 16 blev fremstillet: 3.4- Bis(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 355°C; 10 3-(4-methoxy-1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 288-290eC; 3-(1-methyl-5-methylthio-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 260°C; 3-(6-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-15 2,5-dion, smp. 267°C; 3-(7-methoxy-1-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 255°C; 3,4-bis(l-benzyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 108°C; og 3-(5-chlor-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-20 dion med smp. 270-271°C.
EKSEMPEL 31 3-(l-Methyl-5-methylsulfinyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 292°C, blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 17.
25 EKSEMPEL 32 På analog måde som beskrevet i eksempel 21 blev fremstillet: DK 171891 B1 35 3-[1-(4-Hydroxybutyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 185-188°C; 3-(l-alpha-D-glucopyranosyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 210-215°C; 5 3,4-bis[1-(4-hydroxybutyl-3-indolyl)]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 192- 193°C; og 3-[1-(5-hydroxypentyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 179-181°C.
EKSEMPEL 33 10 3-[1-(4-Carbamoylbutyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 247-249°C, blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 22.
EKSEMPEL 34 På analog måde som beskrevet i eksempel 23 blev fremstillet: 15 3-[1-(3-Carboxypropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. 238-240°C; og 3-[1-(4-carboxybutyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 234-238°C.
EKSEMPEL 35 20 På analog måde som beskrevet i eksempel 24 blev fremstillet: 3-[1-[3-(Methoxycarbonyl)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 208-210°C; og 3-[1-[4-(methoxycarbonyl)butyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 138-140°C.
På analog måde som beskrevet i eksempel 25 blev fremstillet: EKSEMPEL 36 DK 171891 B1 36 3- [1- (4-Azidobutyl) -3-indolyl] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 196-198°C; og 5 3- [1- (5 - az i dopentyl) -3-indolyl] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5- dion, smp. 170-172°C.
EKSEMPEL 37 På analog måde som beskrevet i eksempel l blev fremstillet: 3- (1-Benzyl-3-indolyl) -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionf 10 smp. 261-262°C; 3- (5-methoxy-l-methyl-3-indolyl) -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol- 2.5- dion, snp. 240-245°C; 3- (5-benzyloxy-l-methyl-3-indolyl) -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol- 2.5- dion, snp. 215-218eC; 15 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-7-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5- dion, snp. 264-266°C; 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-6-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, snp. 285-287eC; 3- (l-methyl-3-indolyl) -4- (1,5-dimethyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dion, 20 snp. 283-285°C; 3- (1,7-dimethyl-3-indolyl) -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dion, smp. >300eC; 3- (6-chlor-l-methyl-3-indolyl) -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 280-282°C; 25 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-4-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5- dion, snp. 315-316°C; og 3-(1,4-dimethyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 292-293eC.
På analog måde som beskrevet i eksempel 3 blev fremstillet: DK 171891 B1 EKSEMPEL 38 37 3-(l-Methyl-3-indolyl)-4-phenyl-IH-pyrrol-2,5-dion# smp. 243°C (sønderdeling); 5 3-(4-methoxyphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
262°C; 3-(4-chlorphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 268-270°C; 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-IH-pyrrol-2,5-dion, 10 smp. 266-267°C; 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 230-231°C; 3-(4-aminophenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
297°C; 15 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
248°C; 3-(3-chlorphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 224-225°C; 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(2-methylphenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
20 245-247°C; 3-(3-brompheny1)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp.
219-220°C; 3-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 262-263°C; 25 3-(2-chlorphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
238-239°C; 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-trifluormethylphenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 237-238eC; og 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, 30 snp. 187 - 188eC.
EKSEMPEL 39
3-(1-Methyl-3-indolyl)-4-(2-naphthyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, sop. 289°C
(sønderdeling), blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 2.
DK 171891 B1 38 EKSEMPEL 40 3-(1-Methyl-3-indolyl)-4-(2-thienyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 244-5 246°C, blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 5.
EKSEMPEL 41 På analog måde som beskrevet i eksempel 6 blev fremstillet: 3-(7-Amino-1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. >300°C; 10 3-(6-amino-1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5- dion, smp. 264-267°C; og 3-(3-aminophenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
259°C.
EKSEMPEL 42 15 På analog måde som beskrevet i eksempel 7 blev fremstillet: 3-(7-Acetamido-1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. >300°C; og 3-(6-acetamido-1-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2.5- dion, smp. >300°C.
20 EKSEMPEL 43 På analog måde som beskrevet i eksempel 17 blev fremstillet: 3-(1-Methyl-3-indolyl)-4-(4-(methy1su1fony1)phenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 265°C; og DK 171891 B1 39 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 256-258°C.
EKSEMPEL 44 På analog måde som beskrevet 1 eksempel 1 blev fremstillet: 5 3-(1-Methyl-3-indolyl)-4-(1,2-dimethyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 305-306°C; og 3 -(1-methyl-2-indolyl)-4 -(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, επψ>. >300°C.
EKSEMPEL 45 10 På analog måde som beskrevet i eksempel 3 blev fremstillet: 3-(1-Methyl-3-indolyl)-4-(2,3-dimethylphenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 275 -276°C; 3-(3,5-dichlorpheny1)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 197-200°C; 15 3-(2,3,6-trichlorphenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 306-309°C; og 3-(2,6-dichlorpheny1)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 285-286°C.
EKSEMPEL 46 20 En blanding af 163 mg 3-(1-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion, 2,6 g hexamethyldisilazan, 0,6 g methanol og 50 ml toluen blev omrørt ved 40°C i 1 time og derefter ved 110°C i 1 time. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 75 mg 3-(1-indolyl)-4-25 (1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 235-236°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: DK 171891 B1 40 876 mg indol-l-yl-eddikesyre i 50 ml dichlormethan blev først behandlet med 1,65 ml diisopropylethylamin og derefter med en opløsning af 1,10 g l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 50 ml dichoromethan. Blandingen blev omrørt i 3 timer og derefter 5 koncentreret. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med dichlormethan til opnåelse af 430 mg af furandionen, smp. 164-166°C.
EKSEMPEL 47 3-(3-Benzofuranyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, snp.
183-185°C, blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 10 46.
EKSEMPEL 48 200 mg af produktet fra eksempel 26b) i 10 ml DMP blev behandlet med en opløsning af 85 mg 1,1'-thiocarbonyldiimidazol i 2 ml THF, og bleuidingen blev omrørt i 16 timer. Opløsningsmidlerne blev derefter 15 afdampet, og remeuiensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 129 mg 3-[1-(3-isothiocyan-atopropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 219-221°C.
EKSEMPEL 49 20 En opløsning af 100 mg af produktet fra eksempel 26b) i 10 ml DMP blev beheuidlet med en opløsning af 40 mg 1,1'-carbonyldiimidazol i 2 ml THF. Blandingen blev omrørt i 16 timer. Opløsningsmidlerne blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med chloroform/me thanol/eddike syre/vand (60:18:2:3) til opnåelse af 90 mg 25 3- (1- [3- (1-imidazolylcarboxamido)propyl] -3-indolyl] -4- (l-methyl-3- indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 145-148eC.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 50 41
En suspension af 500 mg af produktet fra eksempel 26b) i 100 ml ethamol blev sat til en blanding af 116 mg natriumcarbonat og 177 mg dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat. Efter 16 timer blev yderligere 5 160 mg dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat tilsat, og omrøring blev fortsat i 2 dage. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel først med dichlormethan og derefter med ethylacetat til opnåelse af 120 mg 3-[1-[(3-cyano-2-methylisothio-reido)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, 10 smp. 236-238°C.
EKSEMPEL 51
En opløsning af 200 mg af produktet fra eksempel 26a) i 10 ml DMF blev behandlet med en opløsning af 83 mg 1,l-bis(methylthio)-2-nitroethylen i 10 ml acetonitril, og blandingen blev opvarmet ved 15 85°C i 3 dage. Afdampning af opløsningsmidlet og kromatografi af remanensen på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan gav 154 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)4-[1-[3-[[1-(methylthio)2-nitrovinyl]amino]propyl] -3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 144-146°C.
EKSEMPEL 52 20 En opløsning af 175 mg af produktet fra eksempel 49 i 10 ml DMF blev behandlet med 10 ml ethanolisk ammoniak. Blandingen blev omrørt i 3 timer, og derefter blev opløsningsmidlerne afdampet. Remanensen blev krystalliseret fra ethanol til opnåelse af et fast stof, eom blev oprenset på silicagel med 1%'s til 20%'s methanol i dichlormethan til 25 opnåelse af 43 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-(3-ureidopropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 248-250°C.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 53 42
En opløsning af 150 mg 3,5-dimethylpyrazol-l-carboxamidin-nitrat i 10 ml ethanol blev behandlet med 200 mg af produktet fra eksempel 26a), og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 3 dage.
5 Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med dichlormethan/methanol/eddikesyre/vand (60:18:2:3) til opnåelse af 53 mg 3-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-nitrat, smp. 179-181°C.
EKSEMPEL 54 10 En opløsning af 0,411 g 3-[1-(3-acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-(2- nitrophenyl)furan-2,5-dion i 50 ml chloroform blev behandlet med en blanding af 1,53 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan og 0,3 g methanol, og blandingen blev opvarmet ved 60°C i 1 time. Yderligere 1,53 g hexamethyldisilazan og yderligere 0,3 g methanol blev tilsat, og 15 opvarmningen blev fortsat natten over, hvorefter der blev tilsat yderligere 1,53 g hexamethyldisilazan og 0,3 g methanol. Blandingen blev opvarmet i yderligere 1 time. Opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 5%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 130 mg 3-[l-(3-ace-20 toxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 77-78°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 3,2 g oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 5,0 g l-(3-acetoxypropyl) indol i 100 ml dichlormethan ved 0°C. Blandingen lodes 25 varme qp til stuetemperatur og blev omrørt i 3 time, før den blev inddampet. Det vundne faste stof blev behandlet med dichlormethan og 5,5 g triethylamin efterfulgt af 3,9 g 2-nitrophenyleddikesyre.
Blandingen blev omrørt i 16 timer, og opløsningsmidlerne blev afdampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med ethylace-30 tat til opnåelse af den ønskede furandion.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 55 43
En opløsning af 40 mg natriumhydroxid i 5 ml ethanol blev sat til en opløsning af 400 mg af produktet fra eksempel 54 i 10 ml ethanol.
Efter omrøring i 3 timer blev opløsningsmidlet fjernet under 5 reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 190 mg 3-(1-3-hydroxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
193 -195°C.
EKSEMPEL 56 10 En opløsning af 128 mg af produktet fra eksempel 51 i 30 ml ethanol blev behandlet med 10 ml af en mættet opløsning af ammoniak i ethanol, og blandingen blev opvarmet ved 80°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til 15 opnåelse af 39 mg 3-[1-[3-(l-amino-2-nitrovinylamino)propyl]-3- indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 206-209°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 57
En suspension af 100 mg af produktet fra eksempel 48 i 10 ml ethanol 20 blev behandlet med 4 ml DMF og derefter med 10 ml af en mættet opløsning af ammoniak i ethanol. Blandingen lodes henstå ved stuetemperatur i l time, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet. Remanensen blev krystalliseret fra ethanol til opnåelse af 18 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-(3-thioureidopropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-25 2,5-dion, smp. 166-168°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 58 190 mg methansulfonsyreanhydrid blev sat til en opløsning af 399 mg af produktet fra eksempel 21 og 1 ml pyridin i 40 ml dichlormethem.
DK 171891 B1 44
Efter 2 timer blev yderligere 40 mg methansulfonsyreanhydrid og 1 ml pyridin tilsat, og omrøring blev fortsat i IS timer. Blandingen blev vasket med vand, tørret og inddampet. Krystallisation fra ethylace-tat/hexan gav 350 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(methylsulfonyl-5 oxy)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, snqp. 202-204°C.
EKSEMPEL 59 7 mg af en 80%'s dispersion af natriumhydrid i mineralolie blev sat til en afkølet opløsning af 23 mg 2-mercaptoimidazol i 10 ml DMF. Blandingen blev omrørt i 0,5 time under afkøling. 100 mg af produktet 10 fra eksempel 58 blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 2 timer under afkøling. Blandingen lodes derefter varme op til stuetemperatur og blev omrørt natten over. Opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 20 mg 3-[l-[3-(2-15 imidazolylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol- 2,5-dion, smp. 130-132°C.
EKSEMPEL 60 På analog måde som beskrevet i eksempel 59 blev ud fra 27 mg 2-mercaptothiazolin og 100 mg af produktet fra eksempel 58 vundet 18 mg 20 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-thiazolin-2-ylthio)propyl]-3- indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 170-173°C.
EKSEMPEL 61 På analog måde som beskrevet i eksempel 59 blev ud fra 25 mg 2-mercaptopyrimidin og 100 mg af produktet fra eksempel 58, blev vundet 25 45 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4 ti-13-(2-pyrimidinylthio)propyl]-3- indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 125-127°C.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 62 45
Til en opløsning af natriummethoxid, fremstillet ud fra 51 mg natrium og 20 ml methanol, blev sat 315 mg 2-mercaptopyridin-N-oxid og 200 mg af produktet fra eksempel 58. Blandingen blev opvarmet ved 55°C i 16 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev tritureret med ethylacetat. Det vundne faste stof blev vasket med 2N natriumhydroxid og derefter med vand. Kromatografi på silicagel med 1%'s methanol i dichlormethan gav 49 mg 2-[3-[3-[3-(1 -methyl-3 -indolyl-2,5-dioxo-IH-pyrrol-4-yl]-1-indolyl]propylthio]-10 pyridin-l-oxid, smp. 165-167°C.
EKSEMPEL 63 100 mg af produktet fra eksempel 50 blev opvarmet med 30 ml ethanol, 2 ml DMF og 40 ml af en mættet opløsning af ammoniak i ethanol ved 100°C i 16 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret 15 tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 1%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 10 mg 3-[1-[3-(2-cyanoguani-dino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 168-170°C.
EKSEMPEL 64 20 En opløsning af 100 mg 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetat med en ekstra ækvivalent eddikesyre i 10 ml dimethylsulfoxid (DMSO) blev behandlet med 35 mg natriumhydrogencarbonat og 36 mg 2-chlor-3-nitropyridin. Blandingen blev opvarmet ved 60°C i 1 time og ved 100°C i 2 timer. Opløsningen 25 lodes køle af, vand blev tilsat, og bundfaldet blev frafiltreret og kromatograferet på silicagel med 1%'s til 5%'s methanol i dichlormethan. Produktet blev oprenset yderligere ved krystallisation fra hexan/ethylacetat til opnåelse af 60 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(3-nitro-2-pyridylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, 30 smp. 218-220°C.
EKSEMPEL 65 DK 171891 B1 46 På analog måde som beskrevet 1 eksempel 64 blev ud fra 100 mg a£ produktet fra eksempel 26a) og 36 mg 2-chlor-5-nitropyridin vundet 45 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(5-nitro-2-pyridylamino)propyl]-5 3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 245-247°C.
EKSEMPEL 66
En blanding af 100 mg 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3 -indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetat med en ekstra ækvivalent eddikesyre, 75 mg 2-chlorpyrimidin og 100 mg natriumcarbonat i 100 ml 10 DMSO blev opvarmet ved 80°C i 2 timer. 50 ml vand blev sat til den afkølede opløsning, og bundfaldet blev frafiltreret og kromatogra-feret på silicagel med 5%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 60 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 214-215°C.
15 EKSEMPEL 67
En opløsning af 560 mg af produktet fra eksempel 26a) med to ækvivalenter eddikesyre i 20 ml DMF blev behandlet med 180 mg natriumhydrogencarbonat og 300 mg methyl-4-benzyloxybenzimidathydro-chlorid ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet blev 20 afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med IV's til 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 275 mg 3-[1-[3-(4-benzyloxy-a-iminobenzylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochlorid, smp. 254-256°C.
Det ovenfor anvendte methyl-4-benzyloxybenzimidathydrochlorid blev 25 fremstillet som følger:
En opløsning af 560 mg 4-benzyloxybenzonitril i 16 ml THF og 0,2 ml methanol, hvilken opløsning var afkølet til 0°C, blev mættet med hydrogenchlorid og holdt ved 4eC i 16 timer. Bundfaldet blev DK 171891 B1 47 frafiltreret, vasket med diethylether og tørret til opnåelse af 357 mg methyl-4-benzyloxybenzimidathydrochlorid, smp. 179-180°C.
EKSEMPEL 68 93 mg methansulfonsyreanhydrid blev sat til en opløsning af 0,46 mmol 5 af produktet fra eksempel 55 i 25 ml dichlormethan 0,5 ml pyridin blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 0,5 time, derefter vasket med vand, tørret og koncentreret. Kromatografi af remanensen på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan gav 160 mg 3-[l-[3-(methylsulfonyloxy)propyl]-3-indolyl]-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol-10 2,5-dion, smp. 177-178°C.
EKSEMPEL 69 50 mg thiourinstof blev sat til en opløsning af 150 mg af produktet af eksempel 68 i 15 ml ethanol, hvilken opløsning var opvarmet til tilbagesvaling. Blandingen blev opvarmet i 1 time, og opløsningsmid-15 let blev derefter afdampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med 20%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 10 mg 3-[1-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(2-nitrophenyl)-lH-pyrrol- 2,5-dion-methansulfonat, smp. 164-165°C.
EKSEMPEL 70 20 150 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(l-phenyl-3-indolyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 3 ml DMF og 10 ml 33%'s vandig ammoniak ved 80°C i 4 timer. Blandingen blev afkølet og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten blev tørret og koncentreret. Remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan til opnåelse af 120 mg 3-(1-25 methyl-3-indolyl)-4-(l-phenyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp.
135-137°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: DK 171891 B1 48 0,7 g oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 1,0 g l-phenylindol i 50 ml dichlormethan ved 0°C. Efter opvartning til stuetemperatur og omrøring i 16 timer blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. Den vundne gummi blev behandlet med 50 ml dichlormethan, 1,4 g 5 triethylamin og 1,0 g 1-methylindol-3-yl-eddikesyre, og blandingen blev omrørt i 4 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med ethylacetat/hexan til opnåelse af 190 mg af furandionen, smp. 94-96°C.
EKSEMPEL 71 10 En opløsning af 50 mg af produktet fra eksempel 50 i 10 ml DMP blev behandlet med 4 ml af en 33%'s opløsning af methylamin i ethanol. Blandingen blev omrørt i 16 timer, og opløsningsmidlerne blev derefter fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev kromatograferet på silicagel med ethylacetat til opnåelse af 46 mg 3-[l-[3-(2-15 cyano-3-methylguanidino)propyl] -3-indolyl] -4- (1-methyl-3-indolyl) -1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 190-193°C.
EKSEMPEL 72 100 mg af produktet fra eksempel 50 blev behandlet med 10 ml ethanol, 10 ml DMF og 20 ml 40%'s vandig diethylamin i 16 timer. Opløsnings-20 midlerne blev fjernet under reduceret tryk og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 53 mg 3-[1-[3-(2-cyano-3,3-dimethylguanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 150-153°C.
EKSEMPEL 73 25 En opløsning af 107 mg af produktet fra eksempel 67 i 30 ml ethanol blev behandlet med 10 mg 10%'s Pd/C og rystet under et hydrogentryk på 1 atmosfære i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 1%'s til 10%'s methanol i dichlormethan. Det vundne produkt blev DK 171891 B1 49 oprenset ved opløsning i methanol, filtrering, koncentration af filtratet, triturering af remanensen med ethylacetat, filtrering og tørring af filterremanensen til opnåelse af 22 mg 3-[l-[3-(4-hydroxy-or-iminobenzylamino) propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-5 pyrrol-2,5-dion, smp. >300°C.
EKSEMPEL 74 150 mg af produktet fra eksempel 58 og 50 mg 2-imidazolidinthion blev opvarmet sammen ved tilbagesvaling i 24 timer i 5 ml ethanol. Opløsningsmidlet blev afdanket, og remanensen blev kromatograferet på 10 silicagel med 10%'s til 25%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 50 mg 3-[1-[3-(2-imidazolin-2-ylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-methansulfonat, smp. 134-136°C.
EKSEMPEL 75 0,5 g 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-15 pyrrol-2,5-dion-acetat, 110 mg natriumhydrogencarbonat og 242 mg 3,5-dimethyl-N2-nitro-l-pyrazol-l-carboxamidin blev sammen opvarmet ved tilbagesvaling i 25 ml ethanol i 4 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på silicagel med 1%'s til 5%'s methanol i dichlormethain til opnåelse af 20 500 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)propyl]-3- indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 268-270°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 76 0,5 ml pyridin og 115 mg methansulfonylchlorid blev sat til en opløsning af 50 mg af produktet fra eksempel 26a) i 35 ml dichlor-25 methan. Den resulterende opløsning blev omrørt natten over. 2 ml pyridin blev derefter tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 8 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev vasket med 2M saltsyre, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand. Opløsningen blev tørret og inddampet til opnåelse af et fast DK 171891 B1 50 stof, son blev omkrystalliseret af dichlormethan/diethylether/hexan.
Der blev vundet 40 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(methylsulfon-amido)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 135-138°C.
EKSEMPEL 77 5 3- [1- [3-(Benzensulfonamido)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)- lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 125-128°C, blev vundet på analog måde som beskrevet i eksempel 76.
EKSEMPEL 78 30 μΐ benzoylchlorid blev sat til en opløsning af 50 mg af produktet 10 fra eksempel 26a) i 40 ml dichlormethan. 200 μΐ pyridin blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 5 timer. Blandingen blev derefter vasket med 2M saltsyre og med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning, tørret og inddampet. Krystallisation af remanensen fra ethylacetat/petroleumsether gav 45 mg 3-[1-(3-benzamidopropyl)-3-15 indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 138-140°C.
EKSEMPEL 79 102 mg eddikesyreanhydrid blev sat til en opløsning af 50 mg af produktet fra eksempel 26a) i 40 ml dichlormethan. Den resulterende opløsning blev omrørt i 1 time. Blandingen blev vasket med 2M 20 saltsyre og mættet natriumhydrogencarbonatppløsning, tørret og inddampet. Krystallisation af remanensen fra dichlormethan/hexan gav 45 mg 3-[1-(3-acetamidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, smp. 132-136°C.
EKSEMPEL 80 25 En blanding af 300 mg af produktet fra eksempel 58 og 2 ml af en 33%'s opløsning af dimethylamin i ethanol blev opvarmet ved 90°C i 1 DK 171891 Bl 51 time. Blandingen blev inddampet, remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat, opløsningen blev vasket med mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og behandlet med 10 ml saltsyre i ethylacetat. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset på 5 silicagel med dichlormethan/methanol/eddikesyre/vand (60:18:2:3).
Krystallisation fra methanol/ethylacetat gav 40 mg 3-[1-(3-dimethyl-amino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion hydrochlorid, smp. 268-270°C.
EKSEMPEL 81 10 En blanding af 173 mg af produktet fra eksempel 58 og 2 ml af en 33%'s opløsning af trimethylamin i ethanol blev opvarmet ved 90°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med dichlormethan/methanol/eddikesyre/vand (60:18:2:3) . Triturering med ethylacetat gav 75 mg trimethyl-[3-[3-[3-(1-methyl-3-15 indolyl)-2,5-dioxo-3-pyrrolin-4-yl]-1-indolyl]propyl]ammoniummethyl- sulfonat, smp. 180-185°C.
EKSEMPEL 82
En opløsning af 500 mg 3-[1-[3-[ (t-butoxycarbonyl)-(methyl)aminojpro-pyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 1 ml DMF og 20 2 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 140°C i 4 timer.
Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev taget op i 30 ml ethyl-acetat. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat blev sat til filtratet. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev 25 kromatograferet på silicagel med dichlormethan/methanol/eddikesy-re/vand (60:18:2:3). Krystallisation fra methanol/ethylacetat gav 75 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(methylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid, smp. 273-275°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: DK 171891 B1 52 a) 3 g 1-(3-brompropyl)indol blev behandlet med en 33%'s opløsning af methylamin i ethanol. Den resulterende opløsning blev omrørt i 6 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev opløst i 50 ml dichlormethan og vasket med en mættet natriumhydrogencarbonat-5 opløsning. Den organiske fase blev tørret og inddanpet til opnåelse af 2,30 g 1-(3-methylaminopropyl)indol.
b) 2,67 g di(t-butyl)dicarbonat og 1,24 g triethylamin blev sat til en opløsning af 2,3 g 1-(3-methylaminopropyl)indol i 40 ml dichlormethan ved 0°C. Efter 4 timer blev blandingen vasket med en 10 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret og inddampet til opnåelse af 3,68 g 1-[3-[(t-butoxycarbonyl)-(methyl)amino]propyl] indol.
c) 1,14 ml oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 3,6 g af produktet fra b) i 40 ml diethylether ved 0°C. Den resulterende 15 opløsning blev omrørt ved 0°C i 1 time, og opløsningsmidlet blev derefter afdampet. Remanensen blev opløst i 120 ml dichlormethan og behandlet med 3,44 ml triethylamin og 2,36 g 1-methylindol-3-yl-eddikesyre. Efter omrøring ved stuetemperatur i 18 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel 20 med ethylacetat/petroleumsether (1:2). Afdampning af opløsningsmidlerne gav 1,4 g af den ønskede furandion, smp. 73-80°C.
EKSEMPEL 83 75 mg methansulfonylchlorid blev sat til en opløsning af 170 mg af produktet fra eksempel 21 i 8 ml pyridin. Den resulterende opløsning 25 blev omrørt i 4 timer, og opløsningsmidlet blev derefter afdanket.
Remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/petroleumsether (1:1). Omkrystallisation af ethylacetat/hexan gav 40 mg 3-[1-(3-chlorpropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 254-256°C.
53 DK 171891 B1 EKSEMPEL 84 På analog måde som beskrevet i eksempel 26 blev fremstillet: 3-[1-(2-aminoethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochlorid, smp. 245-247°C; 5 3-[1-(4-aminobutyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5- dion-hydrochlorid, smp. 190-192eC; og 3-[1-(5-aminopentyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 180-182°C.
EKSEMPEL 85 10 En opløsning af 1,6 g 3-[1-(2-acetoxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 4 ml DMF og 8 ml 33%'s vandig ammoniak blev opvarmet til 160°C i 4 timer. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret til opnåelse af 1,04 g 3-[1-(2-hydroxyethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 250-252°C.
15 Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: a) 11,7 g indol i 500 ml DMF blev behandlet med 4 g natriumhydrid dispergeret i mineralolie. Efter 1 time blev blandingen afkølet i et isbad, og 10 ml ethylenoxid blev tilsat. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt i 2 timer. Opløsningsmid-20 let blev afdampet, og remanensen blev behandlet med 50 ml vand og neutraliseret med 2M saltsyre. Produktet blev ekstraheret ind i dichlormethan, opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev kromatograferet med ethylacetat/petroleumsether til opnåelse af 7,6 g 1-(2-hydroxyethyl)indol.
25 b) en isafkølet opløsning af 4,6 g 1-(2-hydroxyethyl)indol i 10 ml diethylether blev behandlet med 1 ml pyridin og 4 ml eddikesyrean-hydrid. Efter 2 timer blev 50 ml vand tilsat, blandingen blev ekstraheret med 100 ml dichlormethan, og dichlormethanekstrakten blev tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af 5,7 g Ι-ΙΟ (2-acetoxyethyl)indol.
DK 171891 B1 54 c) 2,57 ml oxalylchlorid blev sat til en opløsning af 5,7 g l-(2-acetoxyethyl)indol i 70 ml dichlormethan ved 0°C. Den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer og opløsningsmidlet blev derefter afdampet. Til remanensen, der blev opløst i 210 ml dichlormethan, 5 blev tilsat 7,7 ml triethylamin og 5,29 g 1-methylindol-3-eddikesyre under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 18 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev oprenset på silicagel med ethylacetat/petroleumsether (1:2). Krystallisation fra ethylace-tat/hexan gav 1,87 g 3-[1-(2-acetoxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-10 indolyl)furan-2,5-dion, smp. 198-199°C.
EKSEMPEL 86 200 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 5 ml DMF og 5 ml 33%'s vandig ammoniak. Den resulterende opløsning blev opvarmet ved 140°C i 17 timer. Efter afkøling blev 15 suspensionen fortyndet med vand. Produktet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 144 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 332-334°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 5 g 4-pyridyl-eddikesyrehydrochlorid og 3,72 g diisopropylethylamin i 20 50 ml dichlormethan blev behandlet ved 0°C først med 6,37 g 1- methylindol-3-glyoxylylchlorid i 50 ml dichlormethan og derefter med 7,5 g diisopropylethylamin. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt i 65 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev taget op i 25 dichlormethan og kramatograferet på silicagel med ethylacetat. De produktholdige fraktioner blev koncentreret. Krystallisation fra ethylacetat/hexan gav 940 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)-furan-2,5-dion, smp. 217-219°C.
DK 171891 B1 EKSEMPEL 87 55 På analog måde som beskrevet i eksempel 86 blev fremstillet: 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 278-279°C; og 5 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 242- 244°C.
EKSEMPEL 88 135 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-pyrrolyl)furan-2,5-dion blev behandlet med 5 ml DMF og 5 ml 33%'s vandig ammoniak. Opløsningen 10 blev opvarmet ved 140°C i 4 timer. Den afkølede opløsning blev fortyndet med vand og ekstraheret med dichlormethan. Dichlormethan-ekstrakteme blev tørret og koncentreret. Kromatografi af remanensen på silicagel med ethylacetat/hexan (1:1) efterfulgt af krystallisation fra ethylacetat/hexan gav 50 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-15 pyrrolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 240-241°C.
Furandion-udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: a) 1 g 1-(benzensulfonyl)-3-pyrrolyleddikesyre i 25 ml dichlormethan blev behandlet ved 0°C med en opløsning af 837 mg l-methylindol-3-glyoxylylchlorid i 25 ml dichlormethan og derefter med 975 mg 20 diisopropylethylamin. Blandingen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt i 22 timer. Efter koncentrering og kromatografi af remanensen på silicagel med ethylacetat/hexan (1:1) blev vundet 540 mg 3-[1-(benzensulfonyl)-3-pyrrolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan- 2,5-dion.
25 b) 255 mg af produktet fra a) i 10 ml ethanol blev behandlet med 2,5 ml 2,5M vandig natriumhydroxid. Opløsningen lodes henstå ved stuetemperatur i 17 timer. Efter fortynding med 10 ml vand blev blandingen ekstraheret med diethylether. Den vandige opløsning blev gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat.
DK 171891 Bl 56
Ethylacetatekstrakteme blev tørret og koncentreret til opnåelse af 140 mg af den ønskede furandion, m/e 292 (M*).
EKSEMPEL 89 1,455 g af produktet fra eksempel 58 i 45 ml ethanol blev behandlet 5 med 364 mg thiourinstof, og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling blev bundfaldet frafiltreret og vasket med ethanol og med diethylether. Det faste stof blev tørret til opnåelse af 1,33 g 3-[1-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion methansulfonat, smp. 236-238eC 10 (sønderdeling).
EKSEMPEL 90 På analog måde som beskrevet i eksempel 89 blev fremstillet: 3-[1-[2-(amidinothio)ethyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-methansulfonat, smp. 238-240°C (sønderdeling); 15 3-[1-[4-(amidinothio)butyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H- pyrrol-2,5-dion-methansulfonat, smp. 150°C (sønderdeling); og 3-[1-[5-(amidinothio)pentyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-methansulfonat, smp. 130°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 91 20 450 mg af produktet fra eksempel 58 i 20 ml DMSO blev behandlet med 116 mg natriumcyanid. Blandingen blev opvarmet ved 50°C i 8 timer og derefter afkølet og hældt i vand. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev tørret. Koncentrering og kromatografi på silicagel med toluen/eddikesyre (9:1) gav et fast stof, som 25 blev tritureret med diethylether, frafiltreret og tørret. Der blev vundet 69 mg 3-(1-(3-cyanqpropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 245-247°C.
EKSEMPEL 92 DK 171891 B1 57 3 -[X-(4 -Cyanobutyl)-3 -indolyl]-4 -(1-methyl- 3 -indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 195-198°C, blev fremstillet på analog måde som beskrevet i eksempel 91.
5 EKSEMPEL 93 100 mg af produktet fra eksempel 91 i 20 ml ethanol blev behandlet med hydrogenchloridgas, indtil en mættet opløsning blev vundet. Efter 6 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev opløst i 50 ml ethanol. Opløsningen blev afkølet til 0°C, mættet med 10 ammoniakgas og lodes derefter varme op til stuetemperatur. Efter henstand i 17 timer blev opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev opløst i vand og ekstraheret med ethylacetat. Den vandige opløsning blev lyofiliseret til opnåelse af 84 mg 3-[1-(3-amidinoprqpyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochlorid, smp.
15 175-177°C.
EKSEMPEL 94 100 mg af produktet fra eksempel 58 i 10 ml DMSO blev behandlet med 120 mg 5-mercapto-l-methyltetrazol-natriumsalt. Opløsningen blev opvarmet ved 55°C i 6 timer, og derefter afkølet og hældt i vand. Den 20 vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakter-ne blev tørret og koncentreret. Kromatografi på silicagel med dichlormethan/ethylacetat (4:1) gav 48 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 95-97°C.
25 EKSEMPEL 95 600 mg af produktet fra eksempel 21 i 60 ml dichlormethan blev behandlet med 237 mg pyridin. Blandingen blev ved 5-lO°C tilsat en DK 171891 B1 58 opløsning af 855 mg trifluormethansulfonsyreanhydrid i 15 ml dichlormethan. Efter 1 time ved 5-10eC blev blandingen sat til 944 mg 1,2-diaminoethan i 20 ml dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter og derefter vasket med en natrium-5 hydrogencarbonatopløsning. Dichlormethanopløsningen blev tørret og koncentreret. Kromatografi af remanensen på silicagel med chloro-form/methanol/eddikesyre/vand (60:18:2:3) gav en gummi, som blev opløst i 50 ml ethanol. Opløsningen blev behandlet med 25 ml 1M saltsyre og koncentreret. Remanensen blev tritureret med diethyl-10 ether, frafiltreret og tørret til opnåelse af 221 mg 3-[1-[3-(2-aminoethylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, sn©. 190-193°C.
EKSEMPEL 96 100 mg af produktet fra eksempel 58 i 5 ml DMSO blev behandlet med 15 30 mg natriummethanthiolat. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter og derefter fortyndet med vand. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 52 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[ΙΟ- (methylthio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 222-224°C.
EKSEMPEL 97 20 116 mg af produktet fra eksempel 96 i 5 ml dichlormethan blev behandlet ved 0°C med 60 mg 85%'s metachlorperbenzoesyre i 5 ml dichlormethan. Opløsningen lodes varme op til stuetemperatur og blev derefter omrørt i 1 time. Opløsningen blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonat og tørret. Opløsningen blev koncentreret, og 25 remanensen blev krystalliseret af ethylacetat/hexan til opnåelse af 84 mg rac-3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-(3-methylsulfinylpropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, sit©. 140°C.
EKSEMPEL 98 DK 171891 B1 59 90 mg af produktet fra eksempel 97 i 5 ml dichlormethan blev behandlet med 60 mg 85%'s metachlorperbenzoesyre i 5 ml dichlormethan. Opløsningen blev omrørt i 2 timer og derefter vasket med 5 vandig natriumhydrogencarbonat. Opløsningen blev tørret og koncentreret. Kromatografi af remanensen på silicagel med dichlorme-than/ethylacetat (1:1) og omkrystallisation af ethylacetat/hexan gav 25 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-(3-methylsulfonylpropyl)-3-indolyl]-IH-pyrrol-2,5-dion, smp. 225-227°C.
10 EKSEMPEL 99 838 mg af produktet fra eksempel 58 i 15 ml DMSO blev behandlet med 600 mg kaliumthiolacetat. Opløsningen blev omrørt i 3 timer og derefter fortyndet med vand. Opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat, og ethylacetatekstrakteme blev tørret. Koncentrering og 15 kromatografi på silicagel med ethylacetat gav 723 mg 3-[l-[3- (acetylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 210-213°C.
EKSEMPEL 100 350 mg af produktet fra eksempel 99 i 20 ml 50%'s methanol/DMF blev 20 behandlet med 0,5 ml 33%'s vandig ammoniak. Blandingen blev omrørt i 17 timer, derefter fortyndet med 20 ml natriumchloridopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakteme blev tørret og inddampet. Kromatografi af remanensen på silicagel med ethylace-tat/hexan (3:1) gav 266 mg 3-[1-(3-mercaptopropyl)-3-indolyl]-4-(1-25 methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, smp. 155-157°C.
EKSEMPEL 101 0,71 g trifluormethansulfonsyreanhydrid blev sat til en opløsning af 0,5 g af produktet fra eksempel 21 i 10 ml pyridin ved 0°C.
DK 171891 B1 60
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage og derefter inddampet.
Remanensen blev kromatograferet på silicagel med 10%'s methanol i dichlormethan til opnåelse af 0,11 g 3-(1-methyl-3-indoly1)-4-[1-[3-5 (1-pyridinio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluormethansul-fonat, smp. 87-88°C.
EKSEMPEL 102
Kromatografi af den frie base fra eksempel 26a) på silicagel med dichlormethan/methanol/eddikesyre/vand (60:18:2:3) gav det til-10 svarende acetat, der er anvendt som udgangsmateriale i eksempel 64, 66 og 75.
Følgende eksempler illustrerer typiske farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser, der er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse: 15 Tabletter og kapsler indeholdende følgende bestanddele kan fremstilles på konventionel måde:
EKSEMPEL A
Bestanddel Pr. tablet
Forbindelse med formlen I 5,0 mg 20 Lactose 125,0 mg
Majsstivelse 75,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 25 Tabletvægt 210,0 mg

Claims (15)

  1. 5 Majsstivelse 20,0 mg Talkum 5,0 mg Kapselfyldvægt 200,0 mg
  2. 1. Pyrrolylindolderivater, kendetegnet ved at de har den almene formel '7 11 R RA 15 hvor R1 betegner hydrogen, phenyl, benzyl, glucopyranosyl eller C^-C·;- alkyl, som er usubstitueret eller substitueret med et atom eller et radikal fra gruppen bestående af halogen, alkoxy, OH, NH2, mono-, di- eller trialkylamino, aminoalkylamino, N3, 20 alkanoylamino, CgHgCONH, alkanoylthio, alkylsulfonylamino, CgH5S02NH, SH, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkylcarbonyloxy, CN, C(NH2)=NH, S=C=N-, COOH, alkoxycarbonyl, CONH2, hydroxyalkylthio, mercaptoalkylthio, SCgHg og carboxyalkylthio; eller R1 betegner en gruppe med 25 formlen DK 171891 B1 62 V -(CH2>n-W-Het -(CH2)n-T-C-2 (a) (b) ? NH 'iCH2,lTNH'C'Im -(CH2)n-NH-C-Ar (c) eller (d) 5 hvor Het betegner en heterocyclylgruppe, der består af imidazolyl, imidazolinyl, thiazolinyl, tetrazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, et N-oxid af et sådant radikal eller et sådant radikal, som er substitueret med alkyl eller nitro; eller Het 10 betegner pyridinio; w betegner NH, S eller en binding, T betegner NH eller S, V betegner O, S, NH, NN02. NCN eller CHN02, Z betegner alkylthio eller amino,
  3. 15 Im betegner 1-imidazolyl, Ar betegner hydroxyphenyl eller benzyloxyphenyl, n betegner tallene 2-6, R2 betegner hydrogen, alkyl, aralkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, 20 dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, arylsulfonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, aminocarbonylalkyl, alkylthio eller alkyl sulf inyl ; R3 betegner naphthyl eller phenyl, som er usubstitueret eller 25 substitueret med fra én til tre substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl; eller R3 er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk aromatisk gruppe, som eventuelt kan bære en tilfusioneret benzenring og er usubstitueret eller substitueret DK 171891 B1 63 med fra én til tre substituenter valgt blandt halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino, alkanoylamino, benzoylamino, mono- eller dialkylamino, alkylthio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl; eller R3 er en 3 - indoly1gruppe med formlen 5 R«' ^_a/' I I u) 2 s · A1' i7' hvor henholdsvis R1’, R1’ og R4-R7’ har de for henholdsvis R1, R1 og R4-R7 anførte betydninger,
  4. 10 R4, R5, R® og R7 hver for sig uafhængigt betegner hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, nitro, amino, acylamino, alkylthio eller alkylsulfinyl, og én af X og Y betegner O, og den anden betegner O, S eller (H, OH), med det forbehold at R1 har en betydning forskellig fra hydrogen, når 15 R1 betegner hydrogen, R3 betegner 3-indolyl eller 6-hydroxy-3- indolyl, R4, R5, og R7 hver betegner hydrogen, R6 betegner hydrogen eller hydroxy, og X og Y begge betegner O; og at betegnelsen acyl alene eller i kombinationer betegner en C1-C4-alkansyregruppe eller en benzoylgruppe; 20 samt farmaceutisk acceptable salte af sure forbindelser med formlen I med baser og af basiske forbindelser med formlen I med syrer. Pyrrolylindolderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydrogen, benzyl, eller C1-C7-alkyl, som er usubstitueret eller substitueret med alkoxy, OH, 25 halogen, NH2, mono- eller dialkylamino, N3, alkanoylamino, alkylsul-fonylamino, C6H5S02NH, SH, alkylthio, COOH, alkoxycarbonyl, CONH2* hydroxyalkylthio, mercaptoalkylthio, SCgHs eller carboxyalkylthio. DK 171891 B1 64
  5. 3. Pyrrolylindolderivater ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 betegner Cj-C-j-alkyl eller amino-alkyl.
  6. 4. Pyrrolylindolderivater ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at R1 betegner S*C*N-C1-C7-alkyl eller en gruppe med formlen (b) , hvori T betegner S, V betegner NH, og Z betegner amino, eller hvori T betegner NH, V betegner NH eller NN02, og Z betegner amino.
  7. 5. Pyrrolylindolderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 10 kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen.
  8. 6. Pyrrolylindolderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R3 betegner phenyl, som er monosubstitueret med halogen, alkyl, alkoxy, halogenalkyl, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfinyl eller alkylsulfony1.
  9. 7. Pyrrolylindolderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R3 betegner en gruppe med formlen Ϊ x5' Nj- å1, I7' 20 hvor R1’, R2#, R4’, R5’, R6’ og R7' har en hvilken som helst af betydningerne af R1, R2, R4, R5, R6 og R7 i krav i.
  10. 8. Pyrrolylindolderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at R4, R^, R® og R7 hver betegner hydrogen. DK 171891 B1 65
  11. 9. Pyrrolylindolderivater ifølge krav i, kendetegnet ved, at R1 betegner methyl, 3-aminopropyl, 3-isothiocyanatoprppyl eller en gruppe med formlen (b) hvor T betegner S, V betegner NH, Z betegner amino, og n betegner tallet 3, eller 5 hvor T betegner NH, V betegner NH eller NN02, Z betegner amino, og n betegner tallet 3, R2 betegner hydrogen, R3 betegner phenyl, som er monosubstitueret med chlor, brom, methyl, methoxy, trifluormethyl, nitro, amino, methylsulfinyl eller methylsulfonyl eller en gruppe med formlen (i) , hvor R^-' betegner methyl, og R2’, R4’, R® , R®' og R7 10 hver betegner hydrogen, og R4, R5, R6 og R7 hver betegner hydrogen.
  12. 10. Pyrrolylindolderivat valgt fra gruppen bestående af: 3-(2-chlorphenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion; 3-(2-nitrophenyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion; 3,4-bis(l-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol-2,5-dion; 15 3- [1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5- dion; 1-[1-[3-(amidinothio)propyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion; 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)-propyl]-3-indolyl)-20 lH-pyrrol-2,5-dion og 3-[1-(3-isothiocyanatoprqpyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
  13. 11. Pyrrolylindolderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse scxn terapeutisk virksomme substanser, isar som 25 antiinflammatoriske, immunologiske, bronchopulmonære og kardiovasku- lare aktive substanser.
  14. 12. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolylindolderivatne ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10, kendetegnet ved, at 30 (a) en forbindelse med den almene formel DK 171891 Bl 66 k J.1 hvor R1, R2, R2, R4, R5, R® og R7 har betydningen som anført i 5 krav l, omsættes med ammoniak under tryk eller med hexamethyldisilazan og methanol til fremstilling af en forbindelse med formlen 1, hvor X og Y begge betegner O, eller (b) en forbindelse med den almene formel 10 R< _ r7 MgHal hvor R2, R4, R5, R6 og R7 har betydningen som anført i krav i, og Hal betegner halogen, 15 omsættes med en forbindelse med den almene formel DK 171891 B1 67 K 0Λ0 Br R® hvor R8 har den samme betydning som R3 i krav 1 eller betegner 5 brom, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 betegner hydrogen, og X og Y begge betegner 0, eller (c) en forbindelse med den almene formel K I I «’ L·1 hvor R1, R^, R4, R8, R8 og R7 har betydningen som anført i krav 1, omsættes med et alkalimetalderivat af benzimidazol til fremstilling 15 af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betegner 1-benzimidazolyl, og X og Y begge betegner 0, eller (d) en forbindelse med formlen I, hvor X og Y begge betegner O, omsættes med et sulfonerende middel til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor den ene af X og Y betegner 0, og den 20 anden betegner S, eller DK 171891 B1 68 (e) en forbindelse med formlen I, hvor X og Y begge betegner 0, reduceres med et komplekst metalhydrid til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor den ene af X og Y betegner 0, og den anden betegner (H, OH), eller 5 (f) en forbindelse med formlen I, hvor R^· betegner hydrogen, hen sigtsmæssigt N-substitueres til fremstilling af en forbindelse med formlen 1, hvor R^· betegner C^.Cy-alkyl, benzyl, alkoxy-C^.Cy-alkyl eller hydroxy-0^.0-7-alkyl, og (g) en reaktiv substituent, der er til stede i en vundet forbindelse 10 med formlen I modificeres om ønsket funktionelt, og (h) en sur forbindelse med formlen I omdannes også om ønsket til et farmaceutisk acceptabelt salt med en base, eller at en basisk forbindelse med formlen I omdannes også om ønsket til et farmaceutisk acceptabelt salt med en syre. 15 13. Lægemiddel, især et antiinflammatorisk, immunologisk, bron- chopulmonært eller kardiovaskulært lægemiddel, indeholdende et pyrrolylindolderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 10 og et terapeutisk inert bæremateriale.
  15. 14. Anvendelse af et pyrrolylindolderivat ifølge et hvilket som helst 20 af kravene 1 til 10 til fremstilling af et lægemiddel mod inflammatoriske, immunologiske, bronchopulmonære eller kardiovaskulære lidelser.
DK055889A 1988-02-10 1989-02-07 Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater DK171891B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803048A GB8803048D0 (en) 1988-02-10 1988-02-10 Substituted pyrroles
GB8803048 1988-02-10
GB888827565A GB8827565D0 (en) 1988-02-10 1988-11-25 Substituted pyrroles
GB8827565 1988-11-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK55889D0 DK55889D0 (da) 1989-02-07
DK55889A DK55889A (da) 1989-08-11
DK171891B1 true DK171891B1 (da) 1997-08-04

Family

ID=26293462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK055889A DK171891B1 (da) 1988-02-10 1989-02-07 Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5057614A (da)
EP (1) EP0328026B1 (da)
JP (1) JPH0730071B2 (da)
AU (1) AU623630B2 (da)
CA (1) CA1320194C (da)
CZ (1) CZ280738B6 (da)
DE (1) DE58904168D1 (da)
DK (1) DK171891B1 (da)
DZ (1) DZ1323A1 (da)
ES (1) ES2054890T3 (da)
FI (1) FI96861C (da)
HU (1) HU201054B (da)
IE (1) IE63489B1 (da)
IL (1) IL89167A (da)
IS (1) IS1941B (da)
MC (1) MC2010A1 (da)
NO (1) NO172540C (da)
NZ (1) NZ227850A (da)
PH (1) PH25185A (da)
PT (1) PT89661B (da)
SK (1) SK75289A3 (da)
YU (1) YU47101B (da)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
WO1993018765A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5290777A (en) * 1993-02-24 1994-03-01 Regents Of The Univ. Of California Use for topsentin compounds and pharmaceutical compositions containing same
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW270114B (da) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
UA44690C2 (uk) * 1993-12-07 2002-03-15 Елі Ліллі Енд Компані Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти)
IL111851A (en) * 1993-12-07 1998-09-24 Lilly Co Eli Improved synthesis of bisindolylsimilides and process for its preparation
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ES2236702T3 (es) * 1993-12-23 2005-07-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de la proteina quinasa c.
AU2771395A (en) * 1994-06-14 1996-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ceramide-activated protein kinase and methods of use of effectors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE172463T1 (de) * 1994-08-04 1998-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazol
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
AU6836696A (en) * 1995-09-05 1997-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
BR9611724A (pt) * 1995-11-20 1999-06-01 Lilly Co Eli Inibidor de quinase c de proteína
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
BR9710648A (pt) * 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
PL329851A1 (en) 1996-05-01 1999-04-12 Lilly Co Eli Treatment of diseases associated with vegf
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6093709A (en) * 1996-08-22 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for sexual dysfunctions
IL128376A0 (en) * 1996-08-23 2000-01-31 Lilly Co Eli Synthesis of bisindolylmalimides
US6107327A (en) * 1996-08-30 2000-08-22 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for HIV infection
US5962446A (en) * 1996-08-30 1999-10-05 Eli Lilly And Company Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
SE9603284D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
CA2268399C (en) * 1996-10-31 2008-08-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
US6133452A (en) * 1997-08-22 2000-10-17 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
WO1999042100A1 (fr) * 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
TR200002580T2 (tr) * 1998-03-17 2000-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler
SE9802538D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab New pharmaceutically active compounds
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6719520B2 (en) 1998-10-08 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Method and compounds
ATE284387T1 (de) * 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
NZ514158A (en) * 1999-03-31 2000-03-29 Vernalis Ltd Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
EP1224932A4 (en) * 1999-08-20 2002-10-16 Sagami Chem Res DRUGS INHIBITING CELL DEATH
US6559164B1 (en) 1999-10-12 2003-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2417277A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta.
US6482847B2 (en) 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) * 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
KR100748386B1 (ko) * 2000-11-07 2007-08-10 노파르티스 아게 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
CA2431166A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
EP1441772A2 (en) * 2001-10-29 2004-08-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
CA2477967C (en) * 2002-03-05 2010-08-10 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
EP1487822B1 (en) * 2002-03-08 2007-08-01 Eli Lilly And Company Pyrrole-2,5-dione derivatives and their use as gsk-3 inhibitors
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
WO2003095452A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
EP1900738A3 (en) * 2002-05-08 2008-04-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
MXPA04012188A (es) 2002-06-05 2005-07-25 Johnson & Johnson Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
ES2312785T3 (es) * 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US6800655B2 (en) * 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2004094422A1 (en) * 2003-03-27 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
ATE406365T1 (de) * 2003-06-13 2008-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte indazolyl(indolyl)maleimid-derivate als kinase inhibitoren
JP2007501774A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スタウロスポリンを含む組み合わせ
AU2005205182B2 (en) * 2004-01-19 2009-07-16 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
EP1734952A1 (en) * 2004-04-08 2006-12-27 Novartis AG Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
JP5289769B2 (ja) * 2004-12-08 2013-09-11 ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ ３−（インドリル）−４−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用
WO2006078421A2 (en) * 2005-01-04 2006-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of increasing cerebral blood flow
US7713969B2 (en) * 2005-02-09 2010-05-11 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
KR20080023732A (ko) * 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
WO2007027974A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for reducing risk of and extent of injury due to stroke in hypertensive subjects
JP2009508868A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 シェーリング コーポレイション テモゾロミドおよびプロテインキナーゼインヒビターを用いる薬学的組成物および方法
EP2125683B1 (en) * 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
CA2912546A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
EP2173724B1 (en) * 2007-06-22 2012-12-05 ArQule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
US8304421B2 (en) * 2008-09-30 2012-11-06 Vanderbilt University Indole compounds and their use as radiation sensitizing agents and chemotherapeutic agents
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
CA2892927A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
JP2016508962A (ja) * 2012-12-10 2016-03-24 セントジーン アーゲー ガンを予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
CN103382199A (zh) * 2013-06-28 2013-11-06 北京理工大学 一种n-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法
JP2017524739A (ja) 2014-07-17 2017-08-31 アンセルムＩｎｓｅｒｍ 神経筋接合部関連疾患の処置方法
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN109535158B (zh) * 2016-04-26 2021-04-23 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US20230203017A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Kamal D. Mehta Protein Kinase C Beta Inhibitors and Uses Thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL89167A0 (en) 1989-09-10
SK278989B6 (sk) 1998-05-06
HU201054B (en) 1990-09-28
CZ280738B6 (cs) 1996-04-17
EP0328026A1 (de) 1989-08-16
IE63489B1 (en) 1995-05-03
FI890652A0 (fi) 1989-02-10
YU28489A (en) 1991-06-30
NO172540B (no) 1993-04-26
SK75289A3 (en) 1998-05-06
NO890568D0 (no) 1989-02-09
FI890652A (fi) 1989-08-11
FI96861B (fi) 1996-05-31
NZ227850A (en) 1991-11-26
CZ75289A3 (en) 1995-12-13
ES2054890T3 (es) 1994-08-16
CA1320194C (en) 1993-07-13
AU623630B2 (en) 1992-05-21
IS1941B (is) 2004-07-30
IS3433A7 (is) 1989-08-11
JPH01233281A (ja) 1989-09-19
IL89167A (en) 1994-02-27
EP0328026B1 (de) 1993-04-28
DZ1323A1 (fr) 2004-09-13
IE890416L (en) 1989-08-10
AU2965889A (en) 1989-08-10
DK55889D0 (da) 1989-02-07
DK55889A (da) 1989-08-11
MC2010A1 (fr) 1990-02-16
NO890568L (no) 1989-08-11
PH25185A (en) 1991-03-27
DE58904168D1 (de) 1993-06-03
JPH0730071B2 (ja) 1995-04-05
PT89661B (pt) 1994-02-28
YU47101B (sh) 1994-12-28
NO172540C (no) 1993-08-04
FI96861C (fi) 1996-09-10
HUT49348A (en) 1989-09-28
PT89661A (pt) 1989-10-04
US5057614A (en) 1991-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171891B1 (da) Pyrrolylindolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som terapeutisk virksomme substanser og som lægemidler samt lægemidler indeholdende de substituerede pyrrolindolderivater
TWI306860B (en) Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2534921C (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
TWI358296B (en) Acid secretion inhibitor
SK16352000A3 (sk) Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
AU2014209853B2 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
AU2017228385A1 (en) Substituted indole Mcl-1 inhibitors
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
AU2008208801A1 (en) Purine derivatives
CZ2002302A3 (cs) 2-Pyrazolin-5-ony
KR20000029640A (ko) 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
EP3312172B1 (en) Aminopyrazole derivatives useful as src kinase inhibitors
CA2211189A1 (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-ht1d receptor agonists
CZ20022492A3 (cs) Substituované pyrroly
WO2001034578A1 (en) Compounds with anti-helicobacter pylori activity
RU1799382C (ru) Способ получени замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired