HU201054B - Process for production of substituated derivatives of pirrol and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of substituated derivatives of pirrol and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201054B
HU201054B HU89554A HU55489A HU201054B HU 201054 B HU201054 B HU 201054B HU 89554 A HU89554 A HU 89554A HU 55489 A HU55489 A HU 55489A HU 201054 B HU201054 B HU 201054B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
indolyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU89554A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49348A (en
Inventor
Peter David Davis
Christopher Huw Hill
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888803048A external-priority patent/GB8803048D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT49348A publication Critical patent/HUT49348A/hu
Publication of HU201054B publication Critical patent/HU201054B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

tio-csoport vagy áiídí-stulfmíl-'mfFort;
R3 jelentése valamejy (i) általános képletü^csoport (amelyben R1’-R7jeieníéset azonosak R*-R7 jelentéseivel), egy vagy két niirogénatomot vagy egy kén- vagy egy oxigénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrű, amely adott esetben egyszeresen alkilezve vagy két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel anellálva lehet, továbbá piridinilcsoport vagy l-metil-2-indoIil-csoport; vagy
R3 jelentése naftilcsoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, nitro-, alkil-szylfiml-, alkil-szulfonil-, alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, aminoés/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport:
R4, Εζ Re és R'jelentése íúárogteim, haló» génatom, hids-otól·, aSLoísÁ, alkil·, aNía»·, amino-,, alkanoil-amino-, álkiil·vagy fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-cáoport, azzal a megkötés5 sel, hogy az il·1, Ré és R7 szimbólumok közül legalább három hidrogénatomot képvisel;
X és Y közül az egyik jelentése =ö és a másik jelentése = ö, - S vagy (H,OH)- csoport) és sóik gyulladásos, immunológiai, tüdő-hörgútí 10 és keringési betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelően helyettesített furán-származékokból vagy másképpen helyettesített pirrol-származékokból állíthatók elő.
-i
-2HU 201054 Β
Találmányunk helyettesített pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletú új helyettesített pirrol-származékok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, fenil-, glükopiranczil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsopcr: amely adott esetben az alábbi szubsztituensek valamelyikével egyszeresen helyetttesítve lehet halogénatom, alkon-, hidroxil-, amino-, monoalkil-annno-, dialkil-amino-, trialkil-ammonio-, amino-alkilamino-, azido-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-, alkanoil-tio-, alkil-szulfonil-amino-, benzol-szulfcnil-amino-, merkapto-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi-, alkil-karboniiori-, ciano-, amidino-, izotiocianáto-, karboxi-, alkoxikarbonil-, aminokarbonil-, hidroxi-alkil-tio-, merkapto-alkil-tio-, fenil-tio-, karboxi alkil-tkivagy fenilcsoport; vagy R1 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport; amelyekben
Hét jelentése valamely szénatomján keresztül kapcsolódó imidazolil-, imidazolinil-, tiazolínil-, tetrazolil-, piridil- vagy pirimidinil-csoport ezek N-oxidja, N-alkil-származéka vagy mononrtroszármazéka, továbbá az 1-piridinio csoport;
W jelentése -NH-, -S- vagy vegyértékkötés;
T jelentése -NH- vagy -S-;
V jelentése =O, =S, =NH, =NNO2; -NCN vagy=CHNO2;
Z jelentése alkil-tio-, amino-, monoalkii-atninovagy dialkil-amino-csoport;
lm jelentése 1-imidazolil-csoport;
Ar jelentése egy hidroxil- vagy benziloxi-csc porttal helyettesített fenilcsoport;
n értéke 2,3,4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidrorilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkiltio-csoport vagy alkil-szulfinii-csoport;
R3 jelentése valamely (i) általános képletű csoport (amelyben R1 -R7 jelentései azonosak Rx-R7 jelentéseivel), egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kén- vagy egy oxigénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrű, amely adott esetben egyszeresen alkilezve vagy két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel anellálva lehet, továbbá piridinilcsopprt vagy l-metil-2-indolil-csoport; vagy
R3 jelentése naftilcsoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, nitro-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, aminoés/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenil10 csop?rt; A 1
R , R , R és R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroril-, alkoxi-, alkil-, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy fenil55 (1-4 szénatomos alkoril-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R , R , R° és R~ szimbólumok közül legalább három hidrogénatomot képvisel;
X és Y közül az egyik jelentése - 0 és a másik jelentése = O, = S vagy (Η,θΗ)- csoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 3-indolil- vagy 6-hidrori-3-indolil-csoport, R4, R5 és R7 jelentése hidro60 génalom, Rf jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és X és Y jelentése “ O, úgy RMiidrogén atomtól eltér ό jelentésű; és amennyiben R2 hrdrc génatptnol jelent, R jelentése 3-indolil-csoport R, R , R' és K7jelentése hidrogénatom és Y jelentése - O, ügy hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
muucllclt a ft&!: szubsztituens-definíciókban szereplő alkiicávpof tok — Önmagukban vagy kombinációkban ·- 1-4 szénatomot tartalmaznak, fellé .e, hogy ma ,i nerts kéziünk) es a házikó jellegű (1) általános képletű vegyültük gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyűletek és sóik betegségek (különösen gyulladásos, immunológiai, tüdő- és hot güti és keringési betegségek és rendellenességek) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók
A leírásban hasznait „alkilcsoport” kifejezésen — önmagádat vagy kombinációkban — egyenesvagy elágazőlancú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó szénhidiogénesoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil·. izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier buti! csoport stb). Az „alkoricsoportok” példáiként a metoxi, etori-, propoxi-, izopropoxi-, butori- és tercier butcricsoportot említjük meg. A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot ölen fel.
Az R3 helyén lev 2 karbodklikus aromás csoport pl, fenil-, 2-, 3- vagy 4-fciór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 2vagy 3-metü-íenil-, >4 dimetil-fenil-, 4-metori-fenil-, 2- vagy 3-(trifliior-metil)-fenil-, 2-, 3- vagy 4nitro-fenil-, 3- vagy 4-amino-feml-, 4-(metil-tio)-fenil-, 4-(raetilszulfinií)-fenil-, 4-(metil-szulfonil)-fenil- vagy 1- vagy 2-naf(ú-csopcrt lehet.
Amennyiben az R' helyén levő heierociklikus aromás csopor 13-indcbl-csoport, ez az (i) általános képletnek megfelelő csoport lehet (íűíoI R1. R2. R , R5, R6 és R7 jelentése az R1, R , R4, R5, R és R7 értelmezésénél az (I) általános képletnél megadott).
Az R3 helyén levő heterociklikus aromás csoport pl. 2- vagy 3-tienil-, 3-benzotienil-, l-mstil-2-pirro· lil-, 1-benzimidazolil-, 3-indolil-, 1- vagy 2-metil-3indolil-, l-(metoxi-metil)-3-indolil-, l-(metoxietil)-3-indolil-, l-(2-hidrori-propil)-3-indolil-, 1(4-hrdrori-butil)-3-Índolil-, l-[l-(2-hrdrori-etiltio)-etil]-3-indolil-, l-[l-(2-merkapto-etil-tio)etil]-3-indolil-, l-(l-fenil-tio-etil)-3-indolil-, 1-[1(karbori-metil-tio)-etil]-3-indolil vagy l-benzil-3indolil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen alkil-, amino-alkil-, izotiocianáto-alkil-csoport valamely (b) általános képletű csoport, ahol T jelentése -S-, V jelentése =NH és Z jelentése aminocsoport vagy T jelentése -NH-, V jelentése =NH vagy = NNO2 és Z jelentése aminocsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben R1 jelentése metil-,
3-amino-propil-, 3-izotiocianáto-propil-csoport vagy egy fent említett (b) általános képletű csoport.
R2 előnyösen hidrogénatomot jelent.
R3 jelentése előnyösen egy halogénatommal (különösen klór- vagy brómatommal), aikilcsoport-3HU 201054 Β tál {.különösen metilcsopoi'tal). alkancsopcrttat (különösen metoxicsoporttal), trifluor-metil-csoporttal, nitro-, aminocsoporttal, alkil-tio-csoport tál (különösen metil-tio-csoporttal), alkil-szulfinilcsoporttal (különösen metil-szulfinil-csoporttal) vagy alkil-szulfonil-csoporttal (különösen metilszulfonil-csoporttal) helyettesített fenilcsoport vagy valamely (i) általános képletű csoport [ahol Redőnyösen metil-, metoxi-metil-, l-metoxi-etil-,
2- hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butil-, l-(2-hidroxietil-tio)-etil- vagy l-(2-merkapto-etil-tio)-etíl-, 1fenil-tio-etil-, vagy l-(karboxi-metil-tio)-etil-csoportot, különösen előnyösen metilcsoportot jelent és R2’, R4, R , R6’ és R~ jelentése hidrogénatom. R4, R , R6 és R7 előnyösen hidrogénatomot képvisel.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése metil-, 3-ammo-propil- vagy
3- izotiocianáto-propil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol T jelentése -S-, V jelentése = NH és Z jelentése aminocsoport vagy T jelentése -NH-, V jelentése = NH vagy = NNO2 és Z aminocsoport és n értéke 3; R2 jelentése hirogénatom; R3 jelentése egy klóratommal, brómatommal, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy (i) általános képletű csoport (ahol R1 jelentése metilcsoport és R2, R4, R5, R , és R7 jelentése hidrogénatom) és R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
3-(2-klór-fenil)-4-(l-metil-3-indolíl)-lH-pirrol
-2,5-dion;
3-(l-metil-3-Índolii)-4-(2-nitro-feniI)-lH-pirro
1-2,5-dion;
3,4-bisz(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-23-dion;
3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-i ndolŰ)-lH-pirrol-2,5-dion;
3- {1 -[3-(amidino-tio) -propil] -3-indolil} -4-(1metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion;
3-(l-metil-3-indolil)-4-{l-[3-(2-nitro-guanidin
o)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2,5-dion;
3-[l-(3-izocianáto-propil)-3-indolil]-4-(l-metil -3-indolil)-lH-pirroI-2,5-dion.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y jelentése =O, valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R , R, R4, R , R6 és R7 jelentése a fent megadott) ammóniával reagáltatunk nyomás alatt vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képier ű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése =O valamely (IID általános képletű vegyületet (mely képletben R , R4, Rs, R6 és R7 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel), valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben lt 4
R“ R jelentésévé! rkmks· vagy ktetotoi ó képvisel; vagy
c) R3 helyé® iTjenzműdázodl-c&op&aoí és X és Y helyén =0 atomot tartalmazó (I) általános kép5 letű vegyületei dőállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) benzimidazol alkálifém-származékával reagáltatunk; majd kívánt esetben egy, az a)~c) eljárások valame10 lyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése =O és másik jelentése =S, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése =O, kénatom bevitelére alkalmas ágenssel reagáltatjuk;
(ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése - O és a másik jelentése (H, OH) csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése = O, komplex fém-hidriddel redukáljuk;
(iii) R1 helyén alkil-, feníl-alkil-, alkoxi-alkil25 vagy hidroxi-aikil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a nitrogénatomon megfelelően helyettesítjük, előnyösen a megfelelő alkálifém-származék és alkilén-oxid reakciója vagy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és valamely aldehid-dialkil-acetál sav jelenlétében vagy alkil- vagy fenfl-alkil-halogenid bázis jelenlétében történő reagáltatása útján;
(ív) R-R7, illetve R4-R7 jelentésében levő aminocsoportot aikanoil-amino-csoporttá acilezünk;
(v) Rz jelentésében levő hidrogénatom helyére alkílezéssel hidroxi-aikil-csoportot viszünk be;
(vi) R2 jelentésében levő alkil-tio-csoportot alkil-szulfmil-csoporttá oxidálunk;
(vii) R1 és/vagy Rr jelentésében levő alkoxi-alkil-csoportot hidroxi-aíkil-tio-alkil-, merkapto-, alkil-tio-alkil-, fenil-tio-alkil- vagy karboxi-alkil-tio45 alkil-csoporttá alakítunk;
(viii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő karboxialkil-csoportot alkoxikarbonil-alkil-csoporttá észterezünk· vagy (ix) R1 és/vagy R1 jelentésében levő azido-alkil50 csoportot amino-alkil-csoporttá redukálunk;
(x) R1 és/vagy R1 jelentésében levő amino-alkilcsoportot izotiocianáto-alkíl-csoporttá vagy olyan (a), (b), (c) vagy (d) csoporttá alakítunk, ahol T és W jelentése aminocsoport, (xi) R1 és/vagy R1 jelentésében levő (c) csoportot T helyén -NH-, V helyén =0 és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) csoporttá alakítunk;
(xii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő alkil-karboniloxi-alkil-csoportot hidroxi-alkíí-csoporttá hidrolizálunk;
(xiii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő Z csoportban szereplő alkil-tio-csoportot amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttá alakítunk;
(xiv) R1 és/vagy R1 jelentésében levő izotiocia65 náto-alkil-csoportot aminálással íiokarbamido-al-4HU 201054 Β kil-csoportté alakftutdc;
(xv) R1 és/vagy R1 jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot észterezéssel alkilszulfonil-oxi-alkil· csoporttá alakítunk(xvi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil-csoportot (a) vagy (b) általános képletű csoporttá (ahol W és T jelentése -S- csoport) vagy alkil-tio- vagy alkanoil-tio-csoporttá alakítunk;
(xvii) R1 illetve R1’ jelentésében levő (d) csoportban levő Ar benziloxi-fenil-csoportot hidroxifenil-csoporttá redukálunk;
(xviii) R1 illetve R1 jelentésében levő amino-alkil-csoportot adlezéssel akilszulfonil-, benzolszulfonil-, benzoil- vagy alkanoilcsoporttal helyettesített amino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xix) R1 illetve R‘ jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot aminálássál amino-alkil-, monoalkil-amino-alkil-, dialkilamino-alkil-, trialkil-amino-alkil- vagy amino-alkilamino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xx) R‘ illetve Rl jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot halogén-alkil-csoporttá halogénezünk;
(xxi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil-csoportot ciano-alkil-csoporttá alakítunk;
(xxii) R1 illetve R1 jelentésében levő ciano-alkil10 csoportot aminálással amidino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xxiii) R1 illetve Rr jelentésében levő alkil-tioalkil-csoportot alkilszuÚinil-alkil-csoporttá oxidálunk;
(xxiv) R1 illetve Rr jelentésében levő alküszulftnil-alkil-csoportot alkilszulfonil-alkil-csoporítá oxidálunk;
(xxv) R1 illetve R1’ jelentésében levő alkanoil30 do-alkil-csoport ot merkapto- alkil-csoporttá hidroiizálunk;
(xxvi) R1 illetve R1’jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot W helyén vegyértékkötést tartalmazó (a) képletű csoporttá alakítunk; és/vagy (xxvii) egy kapott bázikus jellegű (I) általános xépletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett savaddiciós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyület és ammónia reakcióját előnyösen vizes ammónium-hidroxidban (különösen 33%-os vizes ammónium-hidroxidban) vízzel elegyedő inért szerves oldószer (pl. dimetilformamid) jelenlétében végezhetjük eL A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 100-150 ’C-on) hajthatjuk végre. A reakcióidő általában 0,5-5 óra.
A (Q) általános képletű vegyület és hexametildiszilazán reakcióját az a) eljárás szerint előnyösen inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban, széntetrakloridban vagy kloroformban vagy aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban vagy xilolban) magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 40-110 ’C-on) hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint a (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját a Grignard-reakciók ismert módján végezhet35 jük el. így pl Inért szerves oldószerben (pl. egy fentemlített aromás szénhidrogénben) szobahőmérsékleten és a real:dÓelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció általában néhány óta (pl 18 óra) és néhány nap (pL 5 nap) közötti időtartam alatt játszódik le. A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő, előnyösen a megfelelő helyettesített indol és alkilmagnézium-hafogenid (pl. metil-magnézium-bromi vagy -jodid) reakciójával, ismert módon. A (ΠΙ) általános képletű vegyületekben Hal előnyösen bróm- vagy jódatomot képvisel. A (III) általános képletű vegyület és R* helyén brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület reakciója esetén szimmetrikusan helyettesített (I) általános képletű vegyületet kapunk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése valamely (i) általános képletű csoport; R1, R2, R , R4 R5, R® és R7 jelentése a fent megadott és R1, R , R3, R, R5, R6 és R7 jelentése a (ΠΙ) általános képletnél megadott.
A c) eljárás során az (V) általános képletű vegyület és a benzimidazol alkálifém-származéka reakcióját szokásos módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (pL dimetilformamidban) hajthatjuk végre. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk (pl. mintegy 45-95 ’C-on). A benzimidazol alkálifém-származékát előnyösen in situ állíthatjuk elő olymódon, hogy benzimidazolt megfelelő alkálifém-bázissal (pL alkálifém-hidriddeL mint pL nátrium-hidriddel) kezeljük.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
Az (i) eljárás során a kénatom bevitelét előnyösen foszfor-pentaszulfic, Lawesson-reagens [2,4bisz(4-metoxi-fcnil)-13-ditioxo-133,4-ditiafoszf etán; Bull. soc. Chim. Béig. 87,229-238 (1987)] vagy Davy-reagens [2,4-bisz(metil-tio)-l,3,2,4-ditiafoszfetán; Sulfur lett (1983), 1.167] segítségével vihetjük be. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (pL valamely alifás vagy gyűrűs éterben pl. dimetoxi-etánban; vagy adott esetben halogénezett aromás szénhidrogénben, pl. benzolban, toluolban vagy klór-benzolban) magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük eL
Az (ii) eljárás szerinti redukciót önmagában ismert módon végezhetjük eL Komplex fém-hidridként alkálifém-alumínium-hidrideket (pL lítiumalumínium-hidridet) alkalmazhatunk, azonban más hidrideket (pL diizobutil-alumínium-hidridet, és nátrium-dihidro-bisz-2-(metoxi-etoxi)-aluminátot) is alkalmazhatunk. Reakcióközegként inért szerves oldószereket alkalmazhatunk, pl. alifás és gyűrűs étereket (pL dietil-étert vagy tetrahidrofuránt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt, benzolt vagy toluolt). A redukciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az (iii) eljárás szerint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az indolok N^szubsztitúciójára ismert módszerekkel
-5HU 201054 Β helyettesíthetjük a nitrogénatomon. így pl. egy hidroxi-alkil-csoportot oly mádon vihetünk be, hogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet pl. alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) történő kezeléssel alkálifém-származékká (pl. nátriumszármazékká) alakítunk, majd ezt a kapott származékot hidroxi' alkil-csoport bevitelére képes szerrel (pl. alkilénoxiddal, mint pl. propilén-oxiddal) kezelünk. Az R1 helyén lévő alkoxi-alkil-csoportot oly módon vihetjük be, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sav (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében a megfelelő aldehid-dialkil-acetállal kezeljük. Az R1 helyén levő alkil- vagy fenilalkilcsopprtot oly módon vihetjük be, hogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletfi vegyületet alkil- vagy fenil-alkil-halogeniddel reagáltatjuk.
A (iv)-(xxvi) eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyületben levő reakcióképes helyettesítőt funkcionálisan módosítunk. Ezeket az átalakításokat ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatunk, majd az aminocsoportot alkÚezhetjük vagy acilezhetjük. Egy amino-alkil-csqportot alkilezhetünk, acilezhetünk vagy szulfonilczhetünk. Egy alkil-tioalkil-csoportot alkil-szulfinil-alkil-csoporttá oxidálhatunk, míg az utóbbi csoportot alkU-szulfonilalkil-csoporttá oxidálhatjuk tovább. Egy alkoxikarbonil-alkil-csoportot karboxí-alkil-csoporttá szappanosíthatunk el, és ez utóbb) csoportot amidálhatjuk vagy észterezhetjük. Egy alkoxi-alkil-csoportot a megfelelő alkán-tipjlal vagy tio-fenollal történő reagáltatással alkil-tio-alkil-, illetve fenil-tio-alkilcsoporttá alakíthatunk. Egy azido-alkil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel amino-alkil-csoporttá redukálhatunk és ezt a csoportot számos átalakításnak vetjük alá. így pl. az ayiipo-alkil-csoportból Ι,Γ-tiokarbonjl-diimidazol segítségével izotiocianáto-alkil-csoportot képezhetünk. Az alkilcsoportban 2-5 szénatomot tartalmazó amino-alkil-csoportot W helyén -NH- csoportot tartalmazó (a) általános képletű csoporttá alakíthatunk a megfelelő heterociklikus vegyűlet reakcióképes származékával történő reagáltatás útján. Egy amino-C2-5 alkilcsoportot továbbá (b) általános képletű csoporttá alakíthatunk, ahol (i) T jelentése -NH-; V jelentése =NH és Z jelentése aminocsoport;
(ii) T jelentése -NH-; V jelentése =NNO2 és Z jelentése aminocsoport;
(iii) T jelentése -NH-; V jelentése = NCN és Z jelentése alkil-tio-csoport; vagy (iv) T jelentése -NH-; V jelentése = CHNO2 és Z jelentése alkil-tio-csoport.
Az (i) esetben 3,5-dimetil-pirazoI-l-karboxamidint, az (ii) esetben 3,5-dimetil-N2-nitro-l-pirazol1-karboxamidot; az (iii) esetben dialkil-N-dano-ditio-imino-karbonátot, míg a (iv) esetben 1,1bisz(alkil-tio)-2-nitro-etilént alkalmazunk reagensként.
További funkcionális átalakítás szerint az amino-C2-5 alkil-csoportot Ι,Γ-karbonil-diimidazollal történő reagáltatással (c) általános képletű csoporttá vagy a megfelelő benzimidáttal végzett rea6 gáltatással (d) általános képletű csoporttá alakítunk. Egy T helyén -NH- csoportot, V helyén =NCN vagy =CHNO2 csoportot és Z helyén alkil-tio-csoportot tartalmazó (b) általános képletű csoportot ammóniával vagy mono- vagy dialkilaminnal történő reagáltatással a megfelelő, Z helyén amino-, monoaUdl-amino- illetve dialkil-amino-csoportot tartalmazó (b) képletű csoporttá alakítunk Egy izotiocianáto-alkil-csoportot ammóni10 ával történő kezeléssel T helyén -NH- csoportot, V helyén =S atomot és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) képletű csoporttá alakítunk.
Egy alkilkarbonil-oxi-alkil-csoportot hidrori-alkil-csoporttá szappanosíthatunk el és ez utóbbi cso15 portot szokásos módon halogén-alkil- vagy alkilszulfonil-oxi-alkil-csoporttá alakíthatjuk. Egy hidroxi-alkil-csoportból oly módon képezhetünk amino-alkil-amino-alkil-csoportot, hogy a hidroxi-alkil-csoportot előbb trifluor-metán-szulfonsavan20 hidriddel kezeljük, majd a megfelelő diamino-alkánnal reagáltatjuk. Egy hidroxi-C2-5 alkil-csoportot előbb trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel kezelve, majd megfelelő heterociklikus vegyülettel (pl. piridinnel) reagáltatva W helyén kötést tartal25 mazó (a) képletű csoportot kapunk. Egy alkilszulfonil-oxi-alkil’Csoportot számos átalakításnak vethetünk alá. így pl. mono-, di- vagy trialkil-aminnal reagáltatva mono-, di- illetve tnalkil-amino-alkilcsoporttá; alkálifém-danidos kezeléssel ciano-al30 kil-csoporttá; alkálifém-alkántiolát segítségével alkil-tio-alkil-csoporttá; vagy alkálifém-tio-alkanoilát felhasználásával alkanoil-tio-alkil-csoporttá alakíthatjuk. Egy alkil-szulfonil-oxi-C2-5 alkil-csoportot tiokarbamiddal reagáltatva T helyén -S- atomot,
V helyén =NH csoportot és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) képletű csoporthoz jutunk. Egy ciano-alkil-csoportból ammóniával való kezeléssel amidino-alkil-csoportot; egy alkanoil-tio-alkil-csoportból vizes ammóniával merkapto-alkil40 csoportot; egy benziloxicsoporttal helyettesített fenilcsoportból hidrogenolízissel hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot képezhetünk.
További funkcionális átalakításként egy (c) általános képletú csoportot alkoholos ammóniával tör45 ténő kezeléssel T helyén -NH- csoportot, V helyén =O atomot és Z helyén amino-csoportot tartalmazó (b) általános képletű csoporttá alakítunk.
A (xxvii) eljárás szerint a gyógyászatilag alkalmas sók képzését önmagukban ismert módszerek50 kel végezhetjük el. A gyógyászatilag alkalmas sók szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsawal vagy kénsawal) vagy szerves savakkal (pl. ecetsawal, borkősavval, dtromsawal, fumársawal, maleinsawal, metán-szulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal stb.) képezhetők. A sókat az (I) általános képletű vegyülettel és a megfelelő sav reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R -R7 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű vegyületben valamely reakdóképes szubsztituenst az (I) általános képle65 tű vegyületnél megadott módon funkdonálisan mó-6HU 201054 Β dosítunk.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen savmegkötőszer (pl. tercier aminok, mint trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin) jelenlétében, inért szerves 5 oldószerben (pl. halogénezett alifás szénhidrogénekben) végezhetjük el.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R-R'jelentése a 10 fent megadott) oxalil-kloriddal reagáltatunk, inért szerves oldószerben (pl. halogénezett alifás szénhidrogénben), kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott (VI) általános képletű vegyületet in situ vagy izolálás és tisztítás 15 után reagáltathatjuk a (VII) általános képletű vegyülettel
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat— min már említettük—előnyösen indolból vagy helyettesített indolból [azaz R1 helyén hidrogénato- 20 mot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületből] és a megfelelő aúcil-magnézium-halogenidből (pl. metil-magnézium-bromidból vagy -jodidból) ismert módon állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet inért szerves 25 oldószerrel (pl. aromás szénhidrogénnel) képezett oldatát szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten az alkil-magnézium-halogenid éteres oldatával reagáltatjuk
Az R helyén R jelentésével azonos csoportot 30 tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket (IX) általános képletű vegyületek (ahol R3 a fenti jelentésű) brómozásával állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyületeket [vagy az R8 helyén (i) általános képletű csoportot tartalma- 35 zó (IV) általános képletű vegyületeket] valamely (ΙΠ) általános képletű vegyület és dibróm-malei12 mid [azaz R helyén brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület] reakciójával állíthatjuk elő.
A (IX) általános képletű vegyületek brómozását szokásos módon elemi brómmal inért szerves oldószer (pl. valamely alifás éter) jelenlétében vagy oldószer alkalmazása nélkül végezhetjük eL A brómozást oldószer nélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten (pL 100-120 ’C-on) vagy oldószer jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre.
A (III) általános képletű vegyület és a dibrómmaleimid reakcióját a b) eljárással analóg módon végezhetjük eL
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fehérje kináz inhibitorok. Ezek a vegyületek egyes sejtekben lejátszódó folyamatokban (pL a sejtburjánzást) gátolnak, és betegségek (pL gyulladásos rendellenességek, mint pl. artritis; szerv átültetésekkel kapcsolatos immun betegségek) kezelésére és megelőzésére és az onkológiában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek a sejtek humán immunodeficiens vírussal való fertőzöttségét gátolják és ezért az AIDS kezelésében használhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek, továbbá a sima izom összehúzódást gátolják, ezért keringési és hörgúti-tüdő rendellenességek ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá az asztma terápiában nyerhetnek felhasználást.
Az (I) általános képletű vegyületek fehérje kináz C gátló hatását pl. a BBRC19,1218 (1979) helyen leírt in vitro teszttel határozzuk meg.
Az alábbi táblázatban megadott IC50 értékek a teszt-vegyület azon dózisát jelentik, amely a rnek a (γ- r/ATP-ből hisztonba történő, fehérjekináz által előidézett beépülését 50%-kal gátolja.
Táblázat
Teszt-vegyület IC50
3-[l-(2-karbamoil-etil)-3-indolil]-4-(l-metil- -3-indolil)-lH-pirrol-23-dion 03 μΜ
3-(5-amino-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil- -3-indolil)-lH-pirrol-23-dion 0,6 gM
3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metil- fenil)-lH-pirrol-23-dion 1,0 μΜ
3-{l-[3-(amidino-tio)-propil]-3-indolil}- -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion 0,010 μΜ
3-(l-metil-3-indolil)-4-{ l-[3-(2-nitro- -guanidino)-propil]-3-indolil}-lH- -pirrol-2,5-dion 0,025 μΜ
3-[l-(3-izodanáto-propil)-3-indolil]- -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-23-dion 0,008 mM
-7HU 201054 Β
Az (1) általános képletú pirrol-származékok és fentendített sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolására alkalmas formákban állíthatók elő.
A gyógyászati készítmények inért, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmaznak. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyszelatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félsalárd vagy folyékony poliolokat alkalmazhatunk. A lágy zselatinkapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően — külön hordozóanyag nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invert cukrot vagy glükózt is tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények előállításánál hordozóanyagként vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint és növényi olajokat alkalmazhatunk. A kúpok előállításánál hordozóanyagként természetes vagy keményített olajokaζ viaszokat, zsírokat és félszilárd poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló, édesítőszereket, ízesítő anyagokat, színezékeket, ízesítőszereket, ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonó anyagokat és/vagy antioxidánsokat, továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletú vegyületek és sóik — mint már említettük — betegségek (különösen gyulladásos, immunológiai, hörgúti és tüdő, valamint keringési betegségek) és rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 5-500 mg, bár szükség esetén ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
0,4 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-5-nitro-3indolil)-furán-2,5-dion, 3 ml dimetil-formamid és 20 ml 33%-os vizes ammónia elegyét zárt csőben 140 ’C-on 3,5 órán át melegítjük. A lehűtött elegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk, és szárítjuk. 0,29 g 3-(l-metil-3-jndolil)-4-(l-metil-5nitro-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 282-284’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
0,7 g l-metil-5-nitro-indol-3-glioxilil-klorid 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,85 ml trietil-amint és 0,5 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és 50% etil-acetátot tartalmazó petroléter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,42 g furándiont kapunk, op.: 220-221 ’C.
2. példa g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-naftil)-furán-2,5dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 130 ’C-on 5 órán át melegítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 53 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-naftil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 258-260’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
1,1 g l-metá-indol-3-glioxilil-klorid és 30 ml diklór-metán oldatához 1,65 g trietil-amint, majd 0,93 g 1-naftil-ecetsav 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióeleget 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. 295 mg furándiont kapunk, op.: 217-219 °C.
3. példa
0,30 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metiI-fenil)-furán-2,5-dion, 8 ml dimetil-formamid és 60 ml 33%os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 150 ’C-on 5 órán át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 162 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-metilfenil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 243 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
1,5 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 30 ml diklór-metán oldatához 0 ’C-on 2,17 ml trietil-amint, majd 1,02 g 3-metil-fenil-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük. Kovasavat adunk hozzá és az oldószert eltávolítjuk. A kovasavat és az adszorbeálódott termékeket szilikagélen végzett kromatografálással és 20% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 307 mg furándiont kapunk, op.: 158-160 ’C.
4. példa
160 mg 3-(l-benzotiofén-3-il)-4-(l-metiI-3-indolil)-furán-2,5-dion, 2 ml dimetil-formamid és 20 ml 33%-os vizes anunónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 ’C-on 5 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 50% etil-acetátot tartalmazó petroléter/etil-acetát eleggyel végzett aluálással tisztítjuk. 20 mg 3-(l-benzotiofén-3-il)-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 250-255’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furán-dionszánnazékot a következőképpen állítjuk elő:
1,0 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 20 ml diklór-metán oldatához 1,6 ml trietil-amint, majd 0,87 g l-benzotiofén-3-il-ecetsav diklór-metános oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50% etil-ace-8HU 201054 Β tátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk, 0,33 g furándiont kapunk, op.: 165 ’C.
5. példa
0,28 g 3-(l-n»etil-3-indolil)-4-(3-tienil)-furán23-dion, 10 ml dimetil-formamid és 40 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 ’C-on 4 (kán át melegítjük. A lehűtött oldatot 150 ml vízbe öntjük, a kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 0,15 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-tienil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 211-212 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
1,1 g l-metil-indol-3-glioxiÍil-klorid 10 ml diklórmetánnal képezett oldatához 1,65 ml trietil-amint, majd 0,71 g 3-tiofén-ecetsav diklór-metános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, nuyd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,42 g furándiont kapunk, op.: 162-164 ’C.
á példa
0,17 g 3-(5-amino-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil3-indolil)-furán-23-dion, 4 ml dimetil-formamid és 30 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét zárt csőben 140 ’C-on 4 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot szűrjük, a szűrőn levő anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. 0,08 g3-(5-amino-l-metil-3-indoliI)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-23-díont kapunk, op.: 254-256 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
0,2 g 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-5-nitro-3indolil)-furán-23*diont 50 ml tetrahidrofuránban 0,2 g 10%-os palládium-szén jelenlétében 23 órán át hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,17 g furándiont kapunk, op.: 130-134’C.
7. példa
0,050g, a 6. példa szerint előállított vegyületet 10 ml ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten keverünk. Az ecetsavanhidrid fölöslegét eltávolítjuk. 0,039 g 3-(5-acetamido-l-metil-3-indolil)-4-(l-metÚ-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 276279’C.
8. példa
0,058 g 3-(5-hidroxi-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán-23-diont, 1,5 ml dimetil-formamid és 20 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 ’C-on 3 órán át keverjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 0,018 g 3-(5-hidroxi-l-metil-3-mdolil)-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 284-287’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
7,85 g 5-metoxi-l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 100 ml diklór-metán oldatához 10,8 ml trietilamint, majd 5,86 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott elülő álással tisztítjuk.
0,10 g ily módon kapott 3-(5-metoxi-l-metil-3indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion (op.: 234-237 ’C), 3 ml piridin és 0,40 g piridin-hidroklorid elegyét 220 ’C-on 3 órán át hevítjük. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és 0,5 mólos sósavval mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,058 g furándiont kapunk, op.: 12&-132 ’C.
9. példa
800 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-2-pirrolil)-furán-23-dion, 6 ml dimetÚ-formamid és 50 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 130 ’Con 3 órán át hevítjük. A kiváló terméket szűrjük és szárítjuk. 400 mg 3-(l-metil-3-mdoIil)-4-(l-metil2-pirrolil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 248250‘C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
6.4 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid, 120 ml diklór-metán és 8,0 ml trietil-amin elegyéhez 4,0 g l-metil-pirrol-2-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 800 mg furán-diont kapunk, op.: 163-165 ’C.
10. példa
1.4 ml acetaldehid-dimetil-acetált és 10 mg p-toluolszulfonsavat 250 mg 3,4-bisz(3-indolil)-lHpirrol-23-dion és 40 ml kloroform oldatához adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 165 mg 3,4-bisz[l-(l-metoxietil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 222-224’C.
11. példa
220 mg tiofenolt és 1 csepp tömény kénsavat 150 mg, a 10. példa szerint előállított vegyület és 40 ml diklór-metán oldatához adunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. 190 mg 3,4-bisz[l(l-fenil-tio-etil)-3-indolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 102-105 ’C.
12. példa
4,12g 2-metil-indol és 75 ml benzol oldatához 9,2 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot adunk, majd a kapott oldatot nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük. Ezután 2,0 g dibróm-maleinimídet adunk hozzá és a reakcióelegyet 14 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml 2 mólos sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist el9
-9HU 201054 Β választjuk, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot aceton-víz elegyből átkristályosítjuk. 1,1 g 3,4-bisz(2-metil-3-indolil)-lHpirrol-2,5-diont kapunk, op.: 311-313 ’C.
13. példa ml 1 mól dietil-éteres lítium-alumínium-hidrid-oldatot 1,0 g 3,4-bisz(3-indolil)-lH-pirrol-2,5dion és 140 ml tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 18 órán át keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük, a reakciót 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet 2 mólos sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 5-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol-elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az első eiuált tennéket etil-acetát és hexán elegyével eldörzsöljük. 175 mg 3,4-bisz(3indolil)-3-pirrolin-2-ont kapunk, op.: 290-293 ’C (bomlás). A második eiuált terméket etil-acetát és kloroform elegyéből kristályosítjuk. 490 mg 5-hidroxi-3,4-bisz(3-indolil)-3-pirrolin-3-ont kapunk, op.: 250 ’C felett (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
18,72 g indol és 240 ml benzol oldatához 48 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot adunk nitrogén-atmoszférában és az elegyet nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük. Ezután
10,2 g dibróm-maleinimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet 65 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A diklór-metános extraktumot elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 6,0 g pirrol-diont kapunk, op.: 252-253 ’C (metanol-víz rendszerből való kicsapás után).
14. példa
820 mg Lawesson-reagenst 330 mg 3,4-bisz(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion és 50 ml dimetoxi-etán oldatához adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:4 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 30 mg 5-tioxo-3,4-bisz(3-indolil)-3-pHTolin-2-ont kapunk, op.: 254-257 ’C.
15. példa
260 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót 295 mg benzimidazol és 10 ml dimetilformamid oldatához adunk, az elegyet nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük, majd 582 mg
3-bróm-4-(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont adunk hozzá. A reakcióelegyet 50 ’C-on 18 órán át melegítjük. Ezután 767 mg benzimidazol és 260 mg nátrium-hidrid 10 ml dhnetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet nitrogén-at10
Bioszférában 90 ’C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A kiváló anyagot szillikagélen végzett kromatografálással és etilacetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 25 mg3-(l-benzimidazolil)-4-(3-indolil)lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 310-320 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
2,34 g indol és 25 ml benzol oldatához 13,4 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk. Az oldatot nitrogén-atmoszférában fél órán át keverjük, majd 5,13 g dibróm-maleinimid és 75 ml benzol oldatához adjuk. A reakcióelkegyet 16 órán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A kiváló anyagot szüljük és dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,9 g kívánt kiindulási anyagot kapunk, op.: 204-205 ’C (etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályositás után).
16. példa
804 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metiltio)-3-indolil]-furán-2,5-dion, 12 ml dimetil-formamid és 50 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 130 ’C-on 2 órán át hevítjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 675 mg 3-(l-metil-3-indolil)4-[l-metil-2-(metÚ-tio)-3-indolil]-lH-pirrol-2J-d iont kapunk, op.: 281-283 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált fiirándionszánnazékot a következőképpen állítjuk elő:
1,40 g oxalil-kloridotl,77 g l-metil-2-(metil-tio)indol 45 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk 0 ’C-on. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert eltávolítjuk. A tennék dUdór-metános oldatához 2,02 g trietil-amint és 1,89 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában. Az oldószert 18 órás keverés után eltávolítjuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,32 g furán-2T5-diont kapunk, op.: 230-232 ’C (diklórmetán és hexán elegyéből történő átkristályositás után).
17. példa
270 mg m-klór-perbenzoesavat 500 mg, a 16. példa szerint előállított vegyület 250 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk 0 ’C-on. Az oldatot 0 ’C-on egy órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük. 505 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metil-szulfinil)-3-indolil]-lH-pir rol-2,5-diont kapunk, op.: 300 ’C.
18. példa
4,9 g indol és 50 ml benzol oldatához 19 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid oldatot adunk és az elegyet nitrogén-atmoszférában 15 percen át keveijük. Ezután 3,5 g 3-bróm-4-fenil-lHpirrol-2,5-diont adunk hozzá és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 250 ml diklór-metán és 50 ml 2 mólos sósav elegyében oldjuk. A szerves extraktumot víz-10HU 201054 Β zel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Diklór-metános eldörzsölés és metanolos kristályosítás után 1,40 g 3-(3-indolil)4-fenil-lH-pirrol-2^>-diont kapunk, op.: 256 ’C. 5
A kiindulási anyagként felhasznált pirrol-dionszármazékokat a következőképpen állítjuk elő:
5,0 g fenil-szukcinimidet 100 ’C-ra hevítünk és
3,1 ml brómot csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet 15 percen át 120 ’C-ra emeljük, majd a reakció- 10 elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percen át keverjük. A kiváló terméket szűrjük és etanol-víz elegyből átkristályositjuk. 3,55 g kívánt terméket kapunk, op.: 181 ’C.
19. példa
105 mg indol és 20 ml benzol szuszpenziójához 0,6 ml 3 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk nitrogén-atmoszférában. Az elegyet fél órán át keverjük, majd 100 mg 3-bróm- 20
4-(5-metoxi-3-indolÍl)-lH-pirroI-2,5-diont adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves extraktumot vízzel 25 mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással, 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással, majd Spherisorbon végzett kromatografálással és 50% metanoI/0,1% trifluor-ecetsav/vfc eleggyel 30 végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3 mg 3-(3-indolil)4-(5-metoxi-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 280 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-4-(5metoxi-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont a következő- 35 képpen állítjuk elő:
4,0 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnéziumbromid-oldatot nitrogén-atmoszférában 2,00 g 5metoxi-indol és 25 ml benzol oldatához adunk. A képződd oldatot fél órán át keverjük, majd 0,87 g 40 dibróm-maleinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 244 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, 45 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal, 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 100 mg pirrol-diont kapunk, op.: 225 ’C 50 (bomlás).
20. példa
1,4 ml 3 mólos dietil-éteres metil-magnézium-jodid-oldatot nitrogén-atmoszférában 360 mg indol 55 és 20 ml benzol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 300 mg
3-br6m-4-(4-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 napon át visszatot lehűlés után bepároljuk és a maradékot diklórmetán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, 65 majd Hypersilen kromatografáljuk és 20% metanolt tartalmazó metanol/vfc eleggyel eluáljuk. 3 mg
3-(3-indolil)-4-(4-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 125 ’C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált pirroldionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
233 g p-mtro-fenil-szukcinimid és 150 ml dietiléter oldatához 1,2 ml brómot adunk. Az oldatot 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további 1,2-1,2 ml brómot adunk hozzá, az első és második nap elteltével. A reakcióelegyet lehűtjük, telített nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietiléter/petroléter eleggyel eluáljuk. Toluolos átkristályosítás után 350 mg pirroldiont kapunk, op.: 165 ’C.
21. példa
200 mg 3-[l-(3-acetoxi-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetil-formamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 100 ’C-on 2 órán át melegítjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot szüljük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 85 mg 3-[l-(3-hidroxi-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-díont kapunk, op.: 185-187’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
367 μΐ oxalil-kloridot 868 mg l-(3-acetoxi-propil)-indol és 10 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C-on. Az oldatot 3 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és trietil-amint, majd 756 mg 1-metil-indol3- il-ecetsavat adunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéböl történő átkristályosítás után 290 mg furándiont kapunk, op.: 94-96 ’C.
22. példa
200 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etil)-3-indolil]4- (l-metil-3-indolil)-furán-23-dion, 1 ml dimetilformamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 100 ’C-on 45 percen át hevítjük. A lehűtött oldathoz 30 ml etil-acetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 40 mg 3-(1-(2karbamoil-etil)-3-indolü]-4-(l-metil-3-indolil)-l H-pirrol-23-diont kapunk, op.: 243-247 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
622 pl oxalil-klorid és 1,5 g l-[2-(metoxi-karbonil)-etil]-indol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0 ’C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük és utána az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és 2,03 ml trietil-amint, majd 1,4 g l-metil-indol-3il-ecetsavat adunk hozzá nitrogén-atmoszférában.
-11HU 201054 Β
A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és előbb diklór-metánnal, majd etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályositás után 590 mg furándiont kapunk, op.: 150-152 °C.
23. példa
150 mg 3-[l-(2-karboxi-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetil-formamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 100 ’C-on egy órán át melegítjük. A lehűtött oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 90 mg 3-(1-(2karboxi-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolÍl)-lH-p irrol-2,5-diont kapunk, op.: 256-258 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
200 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etÍl)-3-indolil]4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion és 4 ml etanol oldatához 180 mg káiium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és 170 mg kívánt furándiont kapunk, op.: 222-224 ’C.
24. példa mg, a 23. példa szerint előállított vegyületet 5 ml metanolban 10 mg p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forralunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 25 mg 3-[l-(2-metoxikarbonil-etil)-3-indolÍl]-4-(l-metil-3-ÍndolÍl)lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 209-211 ’C.
25. példa
2,50 g 3-[l-(3-azido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 13 ml dimetil-formamid és 18 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 ’C-on 4 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket szűrjük. 2,27 g 3-[l-(3-azido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil-lH-pirr ol-23-diont kapunk, op.: 222-224 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
a) 23,4 g indol és 200 ml dimetil-formamid -10 °C-ra hűtött oldatához 22,4 g káiium-hidroxidot és 101 g 1,3-dibróm-propánt adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 3 napon át keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% dietil-étert tartalmazó petroléterrel eluáljuk.
14,7 g l-(3-bróm-propil)-indolt kapunk.
b) 4,2 ml oxalil-kloridot 11,75 g l-(3-bróm-propil)-indol és 125 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C-on. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és nitrogén-atmoszférában 17,4 ml diizopropil-etil-amint és 9,45 g 1-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, majd az oldószert eltávo12 lítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal aluáljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályositás után 5,09 g
3-[l-(3-bróm-propil)-3-indolil]-4-(l-metíl-3-indol il)-furán-2,5-diont kapunk, op.: 168-170 ’C.
c) 2,8 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyület 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 1,25 g nátrium-azidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át, majd 60 ’C-on 2 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 23 g kívánt furándiont kapunk, op.: 154-156 ’C.
26. példa
a) 1,9 g, a 25. példa szerint előállított vegyületet 300 ml etil-acetátban 190 mg 10%-os palládiumszén jelenlétében 3 napon át hidrogénezünk. Az oldatot szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 1,57 g 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-23-diont kapunk, op.: 195-197 ’C.
b) 1,3 g, az a) bekezdés szerint előállított vegyületet 500 ml etil-acetátban felveszünk és a csapadékkiválás befejeződéséig telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd szűrjük. 13 g 3-(1-(3amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 215220’C.
27. példa mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót 327 mg 3,4-bisz(3-indolil)-lH-pirrol2,5-dion és 5 ml dimetil-formamid oldatához adunk 0 ’C-on nitrogén-atmoszférában. Az elegyet félóra elteltével -20 ’C-ra hűtjük és 108 mg trimetil-szililklorídot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 ’C-ra hűtjük és további 80 mg nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on fél órán át állni hagyjuk, majd 116 mg propilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Dietil-éter és petroléter elegyéből történő átkristályositás után 30 mg 3,4-[l-(2-hidroxi-propil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 133-135’C.
28. példa
A 3,4-bisz[(l-metoxi-metil)-3-indolil]-lH-pirrol-23-diont (op.: 179-182 ’C) a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
29. példa
A11. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3.4- bisz{l-[l-(l-hidrori-etil-tio)-etil]-3-indolil }-lH-pinol-2,5-dion, op.: 191-194 ’C;
3.4- bisz{l-[l-(2-merkapto-etil-tio)-et»l]-3-indo Ul}-lH-pirrol-23-dion, op.: 97-99 ’C;
3.4- bisz{l-[l-(karboH-metil-tio)-etil]-3-indolil
-12HU 201054 Β }-lH-pirrol-2^-dion, op.: 111-114 ’C.
30. példa
A16. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3.4- bisz(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 355 °C;
3-(4-metoxi-l-metil-3-mdolÍl)-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2^-dion, op.: 288-290 ’C;
3-[l-metil-5-(metil-tio)-3-indolil]-4-(l-metil-3indoül)-lH-pirroI-2,5-dion, op.: 260 ’C;
3-(6-metoxi-l-inetil-3-indolil)-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 267 ’C;
3-(7-metoffl-l-metil-3-indolíl)-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 255 ’C;
3.4- bisz(l-benzil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.:108’Cés
3-(5-klór-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli l)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 270-271 ’C.
31. példa
A 3-(l-metil-metil-5-metilszulfinil-3-indolil)-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 292 ’C) a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
32. példa
A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-[l-(4-hidroxi-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 185-188 ’C;
3-(l-a-D- glükopiranozíl-3-indolil)-4-(l-metil3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 210-215 ’C;
3.4- bisz[l-(4-hidroxi-butil)-3-indolil]-4-(l-meti l-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 192-193 ’C és
3-[l-(5-hidroa-butil)-3-indoIilj-4-(l-metiI-3-in dolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 185-188 ’C.
33. példa
A 3-[l-(4-karbamoil-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 247-249 ’C) a 22. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
34. példa
A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-[l-(3-karboxi-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3indoHl)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 238-240 ’C és
3-[l-(4-karboxi-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 234-238 ’C.
35. példa
A 24. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-{l-[3-(metoxÍkarb(Miil)-proiMl]-3-indolil}-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 208210’C;és
3-{l-[4-(metoxikarbonil)-propil]-3-indolil}-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 138140’C.
36. példa
A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-[l-(4-azido-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-ind olil)-lH-pirrol-2^-dion, op.: 196-198 ’C és
3-[l-(5-azido-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-ind olil)-lH-pirrol-2/>-dion, op.: 170-172 ’C.
37. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-benzil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrol-2/5-dion, op.: 261-262 ’C;
3-(5-metori-l-metíl-3-indolil)-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2^-dion; op.: 240-245 ’C;
3-(5-benziloH-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-i ndolil)-lH-pirrol-2^-dion; op.: 215-218 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-7-nitro-3-indol il)-lH-pirrol-2^-dion, op.: 264-266 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-6-nitro-3-indol il)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 285-287 ’C;
3-(l-metil-3-indolol)-4-(l,5-diinetil-3-indolil)lH-pirrol-2/5-dion, op.: 283-285 ’C;
3-(l,7-dimetil-3-indolil)-4-(l-metiI-3-indolil)lH-pirrol-2^-dion, op.: 300 ’C;
3-(6-klór-l-metÚ-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli
l)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 280-282 ’C;
3-(l-metil-3-indolÚ)-4-(l-metil-4-nitro-3-indol il)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 315-316 ’C és
3-(l,4-dimetil-3-indoÚl)-4-(l-metil-3-indoliI)lH-pirrol-2,5-dion, op.: 292-293 ’C.
38. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-metiI-3-indoIiI)-4-(fenil-lH-pirroI-2,5-di on, op.: 243 ’C (bomlás);
3-(4-metoxi-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-2^5-dion, op.: 262 ’C;
3-(4-klór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol -2,5-dion, op.: 268-270 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-[4-(metil-tio)-fenil]-lH -pírról-2,5-dion, op.: 266-267 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-nitro-fenil)-lH-pirro
1-2,5-dion, op.: 230-231 ’C;
3-(4-amino-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-2,5-dion, op.: 297 ’C;
3-(l-metÚ-3-indolil)-4-(3-nitro-fenil)-lH-pirro
1-2^-dion, op.: 248 ’C;
3-(klór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2 ,5-dion, op.: 224-225 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-metil-fenil)-lH-pirro
1-2,5-dion, op.: 245-247 ’C;
3-(3-bróm-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pjrr ol-2,5-dion, op.: 219-220 ’C;
3-(2^-dimetil-fenil)~4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrol-2^-dion, op.: 262-263 ’C;
3-(2-Úór-feníl)~4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirro
1-2,5-dion, op.: 238-239 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-[2-(trifluor-mctil)-fenil] -lH-pirrol-2^-dion, op.: 237-238 ’C;
3-(l-metil-3-indolil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil] -lH-pirrol-2^-dion, op.: 187-188’C.
39. példa
A 3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-naftil)-lH-pirrol2,5-diont (op.: 289 ’C, bomlás) a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
-13HU 201054 Β
40. példa
A 3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-tienil)-lH-pirroI2.5- diont op.: 244-246 °C) az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
41. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(7-amino-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-ind olií)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 300 ’C;
3-(6-amino-l-metil-3-mdolil)-4-(l-metil-3-ind olil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 264-267 ’C és
3-(3-amino-l-metil-3-iiűlolil)-4-(l-metÍl-3-ind o!il)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 259 ’C.
42. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(7-acetamido-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-23-dion, op.: 300 ’C;
3-(6-acetamido-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3mdoíil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 300 ’C.
43. példa
A17. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-metil-3-indolil)-4-[4-(metilszulfonil)-fenil ]-lK-pirrol-2,5-dion, op.: 265 ’C;
3-(l-metil-3-indoÚl)-4-[4-(metilszulfonil)-fenil ]-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 256-258 ’C.
44. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-metil-3-indolil)-4-(l,2-dimetil-3-indolil)lH-pirrol-23-dion, op.: 305-306 ’C; és
3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lHpirrol-2,5-dion, op.: 300 ’C.
45. példa
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-metil-3-indolil)-4-(23-dimetil-fenil)-lH-p irrol-2,5-dion, op.: 275-276 ’C;
3-(33-diklór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pi rrol-23-dion, op.: 197-200 ’C;
3-(2,3,6-triklór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH -pirrol-23-dion, op.: 306-309 ’C és
3-(2,6-diklór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pi rrol-2,5-dion, op.: 285-286 ’C.
46. példa
163 mg 3-(l-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-furán2.5- dion, 2,6 g hexametildiszilazán, 0,6 g metanol és 50 ml toluol elegyét 40 ’C-on egy órái át, majd 110 ’C-on egy órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 75 mg 3-(l-indolil)-4-(l-metil-3-mdolil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 235-236 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen álh'tjuk elő:
876 mg indol-l-il-ecetsav és 50 ml diklór-metán oldatához előbb 1,65 ml diizopropil-etil-amint, majd 1,10 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklórmetánnal eluáljuk. 430 mg kívánt furándion-származékot kapunk, op.: 164-166 ’C.
47. példa
A 3-(3-benzofuranil)-4-(l-metil-3-indolil)-lHpirrol-2,5-diont (op.: 183-185 ’C) a 46. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk eló.
48. példa
200 mg, a 26b) példa szerint előállított vegyűlet és 10 ml dimetil-formamid oldatához 85 mg Ι,Γ-tiokarbonil-diimidazol 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 16 órán át keveijük. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 129 mg 3-[l(3-izotiocianáto-propil)-3-indolilj-4-(l-metil-3-in dolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 219-221 ’C.
49. példa
100 mg, a 26b) példa szerint előállított vegyűlet és 10 ml dimetil-formamid oldatához 40 mg 1,1’karbonil-diimidazol 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük. Az oldószereket eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú kloroform/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. 90 mg 3-[l-[3-(l-imidazolil-karboxamido)propil]-3-indolU]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol2,5-diont kapunk, op.: 145-148 ’C.
50. példa
500 mg, a 26b) példa szerint előállított vegyűlet és 100 ml etanoí szuszpenzióját 116 mg nátriumkarbonát és 177 mg dimetil-N-ciano-ditioiminokarbonát elegyéhez adunk. A reakcióelegyhez 16 óra múlva további 160 mg dimetil-N-ciano-ditio-iminokarbonátot adunk, majd a keverést 2 napon át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és előbb diklór-metánnal, majd etil-acetáttal eluáljuk. 120 mg3-[l-[(3ciano-2-metil-izotiokarbamido)-propil]-3-mdolil] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 236-238’C.
51. példa
200 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyűlet és 10 ml dimetil-formamid oldatához 83 mg 1,1bisz(metil-tio)-2-nitro-etilén 10 ml dimetil-formamid oldatához 83 mg l,l-bisz(metil-tio)-2-nitroetilén 10 ml acetonitrillel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 85 ’C-on 3 napon át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 154 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-[(l-(metil-tio)-2-mtro-vinil)-amino]-p ropil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 144-146’C.
52. példa
175 mg, a 49. példa szerint előállított vegyűlet és 10 ml dimetil-formamid oldatához 10 ml etanolos
-14HU 201054 Β ammóniát adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen végzett kromatografálással és 1-20% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 43 mg 3(l-metil-3-indolil)-4-[l-(3-karbamido-propil)-3-i ndolilj-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 248-250 ’C.
53. példa
150 mg 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidin-nitrát és 10 ml etanol oldatához 200 mg, a 26a) példa szerint előáltítcftt vegyületet adunk és a reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. 53 mg 3-[l-(3-guanidino-propil)-3-indolil]-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-23-dion-nitrátot kapunk, op.: 179-181 ’C.
54. példa
0,411 g 3-[l-(3-acetoxi-propil)-3-indoIil]-4-(2nitro-fenil)-furán-23-dion, 50 ml kloroformmal képezett oldatát 1,53 g 1,1,1,333-hexametil-diszilazán és 03 g metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on egy órán át melegítjük, majd a további 1,53 g hexametil-diszilazánt és 03 g metanolt adunk hozzá és a melegítést egy éjjelen át folytatjuk, majd további 1,53 g hexametil-diszilazánt és 03 g metanolt adagolunk be. A reakcióelegyet további egy órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 130 mg 3-[l-(3-acetoxi-propil))-3-indolil]-4-(2-nitro-fenil)- lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 77-78 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
3,2 g oxalil-kloridot 5,0 g l-(3-acetoxi-propil)-mdol és 100 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’Con. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd 3 órán át keveijük és utána bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot diklór-metánnal, majd 3,9 g 2-nitro-fenil-ecetsawal elegyítjük. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt furándionszármazékot kapjuk.
55. példa mg nátrium-hidroxid és 5 ml etanol oldatát 400 mg, az 54. példa szerint előállított vegyület 10 ml etanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 190 mg 3-[l-(3-hidroxi-propil)-3-indolil]-4-(2nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 193195 °C.
56. példa
128 mg, az 51. példa szerint előállított vegyület és 30 ml etanol oldatához 10 ml telített etanolos ammónia-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 80 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 39 mg 3-[l-[3-(l-amino-2-nitro-vinil-amino)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pi rrol-23-diont kapunk, op.: 206-209 ’C (bomlás).
57. példa
101 mg, a 48. példa szerint előállított vegyület és 10 ml etanol oldatához 4 ml dimetil-formamidot, majd 10 ml telített etanolos ammónia-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 18 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-[l-(3-tiokarbamido-propil)-3-i ndolil]-lH-pirrol-23-díont kapunk, op.: 166-168 ’C (bomlás).
58. példa
190 mg metán-szulfonsavanhidridet 399 mg, a 21. példa szerint előállított vegyület és 1 ml piridin 40 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva további 40 mg metánszulfonsavanhidridet és 1 ml piridint adunk, majd a keverést 16 órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 350 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(metil-szulfonil-oxi)-propil]-3-mdolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 202-204’C.
59. példa mg 80%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót 23 mg 2-merkapto-imidazol és 10 ml dimetil-formamid lehűtött oldatához adunk. Az elegyet hűtés közben félórán át keveijük, majd 100 mg, az 58. példa szerinti vegyületet adunk hozzá és a keverést hűtés közben 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keveijük. Az oldószereket vákuumban eltárolftjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 20 mg 3-{l-[3-(2-imidazolil-tio)propil]-3-indolil}-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol -2,5-diont kapunk, op.: 130-132 ’C.
60. példa
Az 59. példában ismertetett eljárással analóg módon 27 mg 2-merkapto-tiazolin és 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület reagáltatásával 18 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-{l-[3-(2-tiazolin-2-iltio)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2,5-diont állítunk elő, op.: 170-173’C.
61. példa
Az 59. példában ismertetett eljárással analóg módon 25 mg 2-merkapto-pirimidin és 100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület reakciójával 45 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(2-pirimidiniltío)-propil]-3-mdolil]-lH-pirrol-2,5-díont állítunk elő, op.: 125-127’C.
62. példa mg nátriumból és 20 ml metanolból elkészített
-15HU 201054 Β nátrium-metilát-oldathoz 315 mg 2-merkapto-piridin-N-oxidot és 200 mg, az 58. példa szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet 55 ’C-on 16 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal kezeljük. A kapott szilárd anyagot 2 n nátrium-hidroxidoldattal, majd vízzel mossuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 49 mg 2-[3-[3-[3-(l-metil-3-indolil)-2,5dioxo-lH-pirrol-4-il]l-indolil]-propil-tio]-piridin -1-oxidot kapunk, op.: 165-167 ’C.
63. példa
100 mg, az 50. példa szerint előállított vegyület, 30 ml etanol, 2 ml dimetil-formamid és 40 ml telített etanolos ammónia-oldat elegyét 100 ’C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végzett eluálással tisztítjuk. 10 mg 3-[l-[3-(2-ciano-guanidino)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lHpirrol-2,5-diont kapunk, op.: 168-170 ’C.
64. példa
100 mg 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát 10 ml dimetil-szulfoxiddal képezett, egy ekvivalens többlet ecetsavat tartalmazó oldatához 35 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 36 mg 2-klór-3-nitro-piridint adunk. A reakcióelegyet 60 ’C-on egy órán át, majd 100 ’C-on 2 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűlni hagyjuk, vizet adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, szilikagélen kromatografáljuk és 15% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. A terméket hexán/etil-acetát elegybői végzett kristályosítással tovább tisztítjuk. 60 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(3-nitro-2-piridil-amino)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 218-220 ’C.
65. példa
A 64. példában ismertetett eljárással analóg módon 100 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 36 mg 2-klór-5-nitro-piridin reakciójával 45 mg 3-(l-metiI-3-indolil)-4-{l-[3-(5-nitro-2-piridiI-ami no)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 245-247’C.
66. példa
100 mg 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát (amely egy további ekvivalens ecetsavat tartalmaz), 75 mg
2- ldór-pirimidin, 100 mg nátrium-karbonát és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 ’C-on 2 órán át keverjük. A lehűtött oldathoz 50 ml vizet adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. 60 mg 3-(l-metil3- indolil)-4-[l-[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-3indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 214-215 ’C.
67. példa
560 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület (amely két ekvivalens ecetsavat tartalmaz) 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 180 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 300 mg metil-4benziloxi-benzimidát-hídrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. 275 mg 3-[l-[3-(4-benziloxÍ-a-imino-benzilamino)-propil]-3-indoUl]-4-(l-mtil-3-indolil)-lH-p irrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 254-256 ’C.
A reakciónál felhasznált metil-4-benziloxi-benzimidát-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
560 mg 4-benziloxi-benzonitril, 16 ml tetrahidrofurán és 0,2 ml metanol oldatát 0 ’C-ra hűtjük, majd hidrogén-kloriddal telítjük és 4 ’C-on 16 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 358 mg metil-4-benziloxi-benzimidát-hidrokloridot kapunk, op.: 179180’C.
68. példa mg metán-szulfonsavanhidridet 0,46 mól, az
55. példa szerint előállított vegyület és 25 ml diklórmetán oldatához adunk. Ezután 0,5 ml piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 160 mg 3-[l-[3-(metilszulfonil-oxi)-propil]-3-indolil]4- (2-nitro-fenil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 177-178’C.
69. példa
150 mg, a 68. példa szerinti vegyület 15 ml etanollal képezett oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 50 mg tiokarbamidot adunk. A reakcióelegyet egy órán át melegítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 10 mg 3-[l-[3-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(2-nitro -fenil)-lH-pirrol-2,5-dion-metánszuífonátot kapunk, op.: 164-165 ’C.
70. példa
150 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-fenil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 30 ml dimetil-formamid és 10 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 80 ’C-on 4 órán át keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 120 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-(l-fenil-3-indolil)-lH-pirrol-2,
5- diont kapunk, op.: 135-137 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
0,7 g oxalil-kloridot 1,0 g 1-fenil-indol és 50 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékhoz 50 ml diklór-metánt, 1,4 g trietil-amint és 1,0 g l-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk és a reakcióele-16HU 201054 Β gyet 4 órán át keveijűk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradókot szilikagélen kromatografáljuk és etílacetát/hexán eleggyel eluáljuk. 190 mg furándiont kapunk, op.: 94-96 ’C.
71. példa mg, az 50. példa szerint előállított vegyület és 10 ml dimetil-formamid oldatához 4 ml 33%-os etanolos metil-amin-okiatot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keveijűk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 46 mg 3-[l-[3-(2-ciano-3-metil-guanidino)-propil]-3-ind olüJ-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirról-23-diont kapunk, op.: 190-193 ’C.
72. példa
100 mg, az 50. példa szerint előállított vegyület, 10 ml dimetil-formamid, és 20 ml 40%-os dietilamin elegyét 16 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 53 mg 3-[l-[3-(2-ciano-3,3dimetil-guanidino]-propil]-3'indolil-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 150-153 ’C.
73. példa
107 mg, a 67. példa szerint előállított vegyületet 30 ml etanolban 10 mg 10%-os palládium-szén jelenlétében 105 Pa nyomáson 16 órán át hidrogénezünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-10% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. A kapott terméket oly módon tisztítjuk, hogy metanolban oldjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal kezeljük, szüljük és a szűrőn levő maradékot szárítjuk. 22 mg 3-[l-[3-(4-hidroxi-a-imino-benzilamino)propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 300’C.
74. példa
150 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 50 mg 2-imidazolidin-tion 5 ml etanollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10-25% metanolt tartalmazó diklór-metán/metanol elegyekkel eluáljuk. 50 mg 3-[l-[3-(2-imidazolin-2-iltio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-indolil)-lH-pirr ol-23-diont kapunk, op.: 134-136 ’C.
75. példa
0,5 g 3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-acetát, 110 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 242 mg 3,5-dimetilN-nitro-l-pirazol-l-pirazol-l-karboxamidin 25 ml etanollal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltárolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1-5% metanoltartalmú diklórmetán/metanol elegyekkel eluáljuk. 500 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-[l-[3-(2-nitro-guanidino)-propi l]-3-indolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 26832
270’C (bomlás).
76. példa
0,5 ml piridint és 115 mg metánszulfonil-kloridot 50 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 35 ml diklór-metán oldatához adunk. A képződő oldatot egy éjjelen át keverjük, majd 2 ml piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet 2 mólos sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán, dietil-éter és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. 40 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(metil-szulfonamido)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 135-138 ’C.
77. példa
A 3-[l-[3-(benzolszulfonamido)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 125-128 ’C) a 76. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
78. példa plbenzoil-kloridot 50 mg, a 26a) példa szerint előállított vegyület és 40 ml diklór-metán oldatához adunk. Ezután 200 gl piridint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 5 órán át keveijűk. Az elegyet 2 mólos sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéböl kristályosítjuk.
mg 3-[2-(3-benzamido-propil)-3-indolil]-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 138-140’C.
79. példa
102 mg ecetsavanhidridet 50 mg, a 26a) péla szerint előállított vegyületet 40 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk. A kapott oldatot 1 órán át keveijűk, majd az elegyet 2 mólos sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 45 mg 3-(l-(3-acetamido-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 132-136 ’C.
80. példa
300 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 2 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat elegyét egy órán át 90 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd 10 ml etil-acetátos klór-hidrogénnel kezeljük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Metanol és etil-acetát elegyéböl történő kristályosítás után 40 mg3-[l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-indolil]-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 268-270 ’C.
-17HU 201054 Β
81. példa
173 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 2 ml 33%-os etanolos trimetil-amin-oldat elegyét 90 ’C-on 3 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetátos eldörzsölés után 75 mg trimetil-[3-[3-[3-(l-metil-3-indoIil)-2,5-dioxo-3-pirr olin-4-il]-l-indolil]-propil]-ammónium-metiIszulf onátot kapunk, op.: 180-185 ’C.
82. példa
500 mg 3-{l-[3-[(tercier-butoxikarbonil)-N(metil)-amino]-propil]-3-mdolil}-4-(l-metil-3-in dolil)-furán-2,5-dion, 1 ml dimetil-formamid és 2 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 140 °C-on 4 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrlethez telített etil-acetátos klór-hidrogén-oldatot adunk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. Metanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 75 mg 3-(l-metil-3-mdolil)-4-[l-[3-(metil-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 273-275’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
a) 3 g l-(3-bróm-propil)-indolhoz 33%-os etanolos metil-amin-oldatot adunk. A képződő oldatot 6 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 2,30 g l-(3metil-amino-propil)-mdolt kapunk.
b) 2,67 g di-(tercier butil)-karbonátot és 1,24 g trietil-amint 2,3 g l-(3-metil-amino-propil)-mdol és 40 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C-on. A reakcióelegyet 4 óra elteltével telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,68 g l-[3-[(tercier butoxikarbonil)-N-(metil)-amino]-propil]-indolt kapunk.
c) 1,14 ml oxalil-kloridot 3,6 g, a b) bekezdés szerint előállított vegyület és 40 ml dietil-éter oldatához adunk 0 ’C-on. a képződő oldatot 0 ’C-on egy órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 120 ml diklór-metánban oldjuk és 3,44 ml trietil-amint, majd 2/J6 g 1-metil-indol-3-il-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Az oldószerek eltávolítása után 1,4 g kívánt furándiont kapunk, op.: 73-80 ’C.
83. példa mg metánszulfonil-kloridot 170 mg, a 21. példa szerint előállított vegyület és 8 ml piridin oldatához adunk. A kapott oldatot 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 40 mg 3-[l-(3-klór18 propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol2.5- diont kapunk, op.: 254-256 ’C.
84. példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-[l-(2-amino-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-2,5-dion, op.: 245-247 ’C;
3-[l-(4-amino-etil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-23-dion, op.: 190-192’C és
3-[l-(5-amino-etil)-3-índolil]-4-(l-metil-3-indo lil)-lH-pirrol-23-dion, op.: 180-182’C.
85. példa
1,6 g 3-[l-(2-acetoxi-etil)-3-indolill-4-(l-metil3-indoÜl)-fiirán-2,5-dion, 4 ml dimetil-formamid és 8 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 160 ’C-on 4 órán át melegítjük. A kiváló csapadékot szüljük és szárítjuk. 1,04 g 3-[l-(2-hidroxi-etil)-3indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 250-252 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk eló:
a) 11,7 g indol és 500 ml dimetil-formamid oldatához 4 g nátrium-hidrid ásványolajjal képezett diszperzióját adjuk. Az elegyet egy óra múlva jégfürdőn lehűtjük és 10 ml etilén-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk és 2 mólos sósavval semlegesítjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografálással tisztítjuk (etil-acetát és petroléter elegye). 7,6 g l-(2-hidroxi-etil)-indolt kapunk.
b) 4,6 g l-(2-hidroxí-etil)-indol és 10 ml dietiléter jéggel hűtött oldatához 1 ml piridint és 4 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 50 ml vizet adunk, 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a diklór-metános extraktumot szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5,7 g l-(2-acetoxi-etil)-indolt kapunk.
c) 237 ml oxalil-kloridot 5,7 g l-(2-acetoxi-etil)indol és 70 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C-on. A kapott oldatot 2 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 210 ml diklórmetánban oldjuk, majd 7,7 ml trietil-amint és 5,29 g l-metil-indol-3-ecetsavat adunk nitrogén-atmoszférában hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 1,87 g 3-[l-(2-acetoxi-etil)-3-mdolil]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk, op.: 198-199 ’C.
86. példa
200 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridil)-furán2.5- dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid elegyét 140 ’C-on 17 órán át melegítjük. Lehűlés után a szuszpenziót vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szüljük, vízzel mossuk és szárítjuk. 144 mg3-(l-metil-3-indolil)-4(4-piridil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 332-18HU 201054 Β
334’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő:
g 4-piridil-ecetsav-hidroklorid és 3,72 g diizopropü-etil-amin 50 ml diklór-metánnal képezett 5 elegyéhez 0 °C-on előbb 637 g l-metil-indol-3-glioxilil-klorid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát, majd 74 g Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 65 órán át keverjük. Az oldószert váku- 10 umban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. a tennéket tartalmazó frakciókat bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyből történő kristályosítás után 940 mg 3-(l-metil-3-in- 15 dolil)-4-(4-piridil)-furán-24-diont kapunk, op.: 217-219’C.
87. példa
A 86. példában ismertetett eljárással analóg mó- 20 dón az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-piridil)-lH-pirrol-2,
5-dion, op.: 278-279 ’C;
3-(l-metil-3-mdolil)-4-(2-piridil)-lH-pirrol-2,
5-dion, op.: 242-244 ’C. 25
88. példa
135 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-pirrolil)-furán-24-dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 140 ’C-on 4 órán 30 át melegítjük. A lehűtött oldatot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán 35 elegyéből történő kristályosítás után 50 mg 3-(lmetil-3-indolil)-4-(3-pirrolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 240-241 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándionszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 40
a) 1 g l-(benzolszulfonil)-3-pirrol-ecetsav 25 ml diklór-metánnal képezett oldatáhozO ’C-on 837 mg l-metil-indol-3-glioxilil-klorid és 25 ml diklór-metán oldatát, majd 975 mg diizopropii-etil-amint adunk. A reakdóelegyet szobahőmérsékletre en- 45 gedjük felmelegedni, majd 22 órán át keveijük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegygyel eluáljuk. 540 mg 3-(l-(benzolszulfonil)-3-pirrolil]-4-(l-metil-3-indoliI)-furán-2,5-diont kapunk. 50
b) 255 mg, az a) bekezdés szerint előállított vegyület és 10 ml etanol oldatához 24 ml 24 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk, majd ml vízzel hígítjuk az elegyet és dietil-éterrel ext- 55 raháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 140 mg kívánt furándion-származékot kapunk, m/e 292 (M+).
89. példa
1,455 g, az 58. példa szerint előállított vegyület és 45 ml etanol oldatához 364 mg tiokarbamidot adunk és a reakdóelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a 65 kiváló csapadékot szűrjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 133 g 3-[l-[3-(amidinotio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metU-3-indolil)-lH-pi rrol-24-diont kapunk, op.: 236-238 ’C (bomlás).
90. példa
A 89. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-[l-[2-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 238-240 ’C (bomlás);
3-[l-(4-(amidino-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-indolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 150 ’C (bomlás);
3-[l-[5-(amidino-tío)-propil]-3-indolil]-4-(l-m etil-3-mdolil)-lH-pirrol-24-dion-metánszulfonát, op.: 130 ’C (bomlás).
91. példa
490 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 20 ml dimetil-szulfoxid oldatához 116 mg nátrium-cianidot adunk. A reakdóelegyet 50 ’C-on 8 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet etíl-acetáttaí extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluolecetsav eleggyel eluáljuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 69 mg 3-[l-(3-dano-propil)-3-indolil]-4-(l-metíl-3indolil)-lH-pirrol-24-diont kapunk, op.: 245-247 ’C.
92. példa
A 3-[l-(4-ciano-butil)-3-indolil]-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-2,5-diont (op.: 195-198 ’C) a 91. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.
93. példa
100 mg, a 91. példa szerint előállított vegyület és 20 ml etanol oldatát hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az oldószert 6 óra múlva eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, ammónia-gázzal telítjük és szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A reakdóelegyet 17 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot liofílizáljuk. 84 mg 3-(1-(3amidino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, op.: 175-177’C.
94. példa
100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatához 120 mg 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátriumsót adunk. Az oldatot 55 ’C-on 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 48 mg 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-[3-(l-metil5-tetrazolil-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-24-d iont kapunk, op.: 95-97 ’C.
95. példa
-19HU 201054 Β
95. példa
600 mg, a 21. példa szerint előállított vegyület és 60 ml diklór-metán oldatához 237 mg piridint adunk. Az elegyet 5-10 °C-on 855 mg tnfluor-metán-szulfonsavanhidrid 15 ml diklór-metánnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet egy órán át 5-10 °C-on állni hagyjuk, mgjd 944 mg 1,2-diamino-etán és 20 ml diklór-metán oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú kloroform/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. A gpmiszerű maradékot 50 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 25 ml 1 mólos sósavat adunk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 221 mg 3-{l-[3-(2-amino-etil-amino)-propil]-3-indolil}-4 -(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 190-193’C.
96. példa
100 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 5 ml dimetil-szulfoxid oldatához 30 mg nátriummetántiolátot adunk. Az oldatot 30 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 52 mg 3-(l-metil-3indolil)-4-{l-[3-(metil-tio)-propil]-3-indolil}-lH -pirrol-23-diont kapunk, op.: 222-224 ’C.
97. példa
116 mg, a 96. példa szerint előállított vegyület és 5 ml diklór-metán oldatához 0 ’C-on 60 mg 85%-os m-klór-perbenzoesav és 5 ml diklór-metán oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd egy órán át keveijük. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 84 mg racém-3(l-metil-3-indolil)-4-[l-(3-metil-szulfinil-propil)3-indolil]-lH-pirrol-23-diont kapunk, op.: 140 ’C.
98. példa mg, a 97. példa szerint előállított vegyület és 5 ml diklór-metán oldatához 60 mg 85%-os m-klórperbenzoesav 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 2 órán át keveijük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 25 mg 3-(l-metil3-indolil)-4-[l-(3-metil-szulfonil-propil)-3-indolil ]-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 225-221 ’C.
99. példa
838 mg, az 58. példa szerint előállított vegyület és 15 ml dimetil-szulfoxid oldatához600 mg káüumtio-acetátot adunk. Az oldatot 3 órán át keveijük, majd vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot sziÚkagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 723 mg 3-{l-[3-(acetil-tio)-propiI]-3-indolil} -4-(l-metÍl-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 210-213 ’C.
100. példa
350 mg, a 99. példa szerint előállított vegyület 20 ml 50%-os metanol/dimetil-formamid eleggyel képezett oldatához 0,5 ml 33%-os vizes ammóniumhidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 266 mg 3-[l-(3-merkapto-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pir rol-23-diont kapunk, op,: 155-157 ’C.
101. példa
0,71 g trifluor-metán-szulfonsavanhidridet 0,5 g, a 21. példa szerint előállított vegyület és 10 ml piridin oldatához adunk 0 ’C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 0,11 g3-(l-metil-3-indolil)-4-{l-[3-(l-piridinio)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2,5-dion-trif luor-metánszulfonátot kapunk, op.: 87-88 ’C.
102. példa
A 26/a példa szerint előállított szabad bázist szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú diklór-metán/metanol/eeetsav/víz eleggyel eluáljuk. A 64., 66. és 75. példában kiindulási anyagként felhasznált megfelelő acetátot kapjuk.
Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat és kapszulákat készíthetünk:
103. példa
Komponens Mennyiség mg/tabletta (I) általános képletű
vegyület 5,0 mg
Laktóz 125,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Talkum 4,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Tabletta tömege: 210,0 mg
104. példa
Komponens Mennyiség mg/kapszula
(I) általános képletű
vegyület 10,0 mg
Laktóz 165,0 mg
Kukoricakeményitó 20,0 mg
Talkum 5,0 mg
Kapszula töltőtömege 200,0 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

1. Eljárás (I) általános képletű pirrol-származékok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, fenil-, glükopiranozil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensek valamelyikével egyszeresen helyettesítve lehet: halo20
-20HU 201054 Β no-, dialkil-amino-, trialkil-ammonio-, amino-alkilamino-, arido-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-, alkanoil-tio-, alkil-szulfonil-amino-, benzol-szulfonil-amino-, merkapto-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-szulfonil-oxi-, alkil-karboniloxi-, ciano-, amidino-, izotiodanáto-, karboxil-, alkoxikarbonil-, aminokarbonil-, hidroxi-alkil-tio-, merkapto-alkil-tio-, fenil-tio-, karboxi-alkil-tiovagy fenilcsoport; vagy R1 jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport; amelyekben
Hét jelentése valamely szénatomján keresztül kapcsolódó imidazolil-, imidazolinil-, tiazolinil-, tetrazolil-, piridil- vagy pirimidinil-csoport, ezek N-oxidja, N-alkil-származéka vagy mononitroszármazéka, továbbá az 1-piridinio-csoport;
W jelentése -NH-, -S- vagy vegyértékkötés;
T jelentése -NH- vagy -S-;
V jelentése =O, =S, =NH, =NNO2; =NCN vagy =CHNO2;
Z jelentése alkil-tio-, amino-, monoalkil-aminovagy dialkil-amino-csoport;
lm jelentése 1-imidazolil-csoport;
Ar jelentése egy hidroxil- vagy benziloxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
n értéke 2,3,4 vagy 5;
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkil10 tio-csoport vagy alkil-szulfinil-csoport;
R3 jelentése valamely (i) általános képletű csoport (amelyben R1 -Bj jelentései azonosak R2-R7 jelentéseivel), egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kén- vagy egy oxigénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrű, amely adott esetben egyszeresen alkilezve vagy két szomszédos szénatomján egy benzolgyűrűvel anellálva lehet, továbbá piridinilcsoport vagy l-metil-2-indolil-csoport; vagy
R3 jelentése naftilcsoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, nitro-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, aminoés/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport;
R, R , R és R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkil-, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy fenil(1-4 szénatomos alkoxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R , R5 R6 és R' szimbólumok közül legalább három hidrogénatomot képvisel;
X és Y közül az egyik jelentése = O és a másik jelentése = O, = S vagy (H,OH)- csoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 3-indoliI- vagy 6-hidroxi-3-indolil-csoport, R4, R5 és R7 jelentése hidro30 atomtól eltérő jelentésű; és amennyiben Rz hidrogénatomot jelent, R3 jelentése 3-indolil-csoport, R , R , R6 és Rjelentése hidrogénatom és Y jelentése =O, úgy R7 hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
mimellett a fenti szubsztituens-definíciókban szereplő alkilcsoportok — önmagukban vagy kombinációkban —1-4 szénatomot tartalmaznak, feltéve, hogy mást nem közlünk) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jelle60 mezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y jelentése = O, valamely (U) általános képletű vegyületet (mely képletben R‘, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) ammóniával reagáltatunk nyomás alatt vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése - O, valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R , R , R , R” és R7 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel), valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R® R3 jelentésével azonos vagy brómatomot képvisel; vagy
c) R3 helyén 1-benzimidazolil-csoportot és X és Y helyén = O atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R4, R5, R° és R7 jelentése a fent megadott) benzimidazol alkálifém-származékával reagáltatunk; majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások valamelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése =0 és másik jelentése =S, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése = O, kénatom bevitelére alkalmas ágenssel reagáltatjuk;
(ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése = O és a másik jelentése (H, OH) csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése = O, komplex fém-hidriddel redukáljuk;
(iii) R1 helyén alkil-, fenil-alkil-, alkoxi-alkilvagy hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a nitrogénatomon megfelelően helyettesítjük, előnyösen a megfelelő alkálifém-származék és alkilén-oxid reakciója vagy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és valamely aldehid-dialkil-acetál sav jelenlétében vagy alkil- vagy fenil-alkil-halogenid bázis jelenlétében történő reagáltatása útján;
(iv) R-R, illetve R4-RT jelentésében levő aminocsoportot alkanoil-amino-csoporttá acjlezünk;
(v) R2 jelentésében levő hidrogénatom helyére alkilezéssel hidroxi-alkil-csoportot viszünk be;
(vi) R2 jelentésében levő alkil-tio-csoportot alkil-szulfmil-csoporttá oxidálunk;
(vii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő alkoxi-alkil-csoportot hidroxi-aíkil-tio- alkil-, merkapto-, alkil-tio-alkil-, fenil-tio-alkil- vagy karboxi-alkil-tioalkil-csoporttá alakítunk;
(viii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő karboxialkil-csoportot alkorikarbonil-alkil-csoporttá észterezünk:
(ix) R1 és/vagy R1 jelentésében levő azido-alkilcsoportot amino- alkil-csoporttá redukálunk;
-21HU 201054 Β (x) R1 és/vagy R1 jelentésében levő amino-alkilcsoportot izotiocianáto-alkil-csoporttá vagy olyan (a), (b), (c) vagy (d) csoporttá alakítunk, ahol T és W jelentése aminocsoport, (xi) R1 és/vagy R1 jelentésében levő (c) csoportot T helyén -NH-, V helyén = O és Z helyén aminocsoportot tartalmazó (b) csoporttá alakítunk;
(xü) R1 és/vagy R1 jelentésében levő alkil-karboniloxi-alkil-csoportot hidroxi-alkil-csoporttá hidrolizálunk; t (xüi) R1 és/vagy R1 jelentésében levő Z csoportban szereplő alkÚ-tio-csoportot amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttá alakítunk;
(xiv) R1 és/vagy R1 jelentésében levő izotiocianáto-alkil-csoportot aminálással tiokarbamido-alkil-csoporttá alakítunk;
(xv) R1 és/vagy R1 jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot észterezéssel alkilszulfonil-oxi-aíkilcsoporttá alakítunk· ( (xvi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil-csoportot (a) vagy (b) általános képletú csoporttá (ahol W és T jelentése -S- csoport) vagy alkil-tio- vagy alkanoil-tio-csoporttá alakítunk;
(xvii) R illetve R jelentésében levő (d) csoportban levő Ar benziloxi-fenil-csoportot hidroxifenil-csoporttá redukálunk;
(xviii) R1 illetve R1 jelentésében levő amino-alkil-csoportot acilezéssel akilszulfonil-, benzolszulfonil-, benzoil- vagy alkanoilcsoporttal helyettesített amino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xix) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil- vagy bidroxi-alkil-csoportot aminálással amino-alkil-, monoalkil-amino-alkil-, dialkilamino-alkil-, trialkil-amino-alkil- vagy amino-alkilamino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xx) R1 illetve R1 jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot halogén-alkil-csoporttá halogénezünk;
(xxi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkilszulfonil-oxi-alkil-csoportot ciano-alkil-csoporttá alakítod , r (xxii) R illetve R jelentésében levő ciano-alkilcsoportot aminálással amidino-alkil-csoporttá alakítunk;
(xxüi) R1 illetve R1 jelentésében levő alkil-tioalkil-csoportot alkilszulfmil-alkil-csoporttá oxidálunk: , r (xxiv) R illetve R jelentésében levő alkilszulfinil-alkil-csoportot alkilszulfonil-alkil-csoporttá oxidálunk;
(xxv) R1 illetve R1 jelentésében levő alkanoiltio-alkil-csoportot merkapto-alkil-csoporttá hidrolizálunk;
(xxvi) R illetve R jelentésében levő hidroxi-alkil-csoportot W helyén vegyértékkötést tartalmazó (a) képletű csoporttá alakítunk; és/vagy (xxvii) egy kapott bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség:
1988. november 25.)
2. Eljárás (I) általános képletú pirazol-származékok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, fenil-, glükopiranozil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensek valamelyikével egyszeresen helyettesítve lehet: halogénatom, alkoxi-, hidroxil-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, azido-, alkanoil-amino-, benzo5 il-amino-, alkil-szulfonil-amino-, benzol-szulfonilamino-, merkapto-, alkil-tio-, karbon-, alkoxikarbonil-, aminokarbonil-, hidroxi-alkil-tio-, merkapto-alkil-tio-, feni!-tio- vagy karboxi-alkil-tio-csoport:
10 Rz jelentése hidrogénatom, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkiltio-csoport vagy alkil-szulfinil-csoport;
R3 jelentése valamejy (i) általános képletű csoport (amelyben R1 -R~ jelentései azonosak R’-R7
15 jelentéseivel), egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kén- vagy egy oxigénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gyűrű, amely adott esetben egyszeresen alkilezve vagy két szomszédos szénatomján egy benzolgyúrűvel anellálva lehet, továbbá piridinil20 csoport vagy l-metil-2-indolil-csoport; vagy
R3 jelentése naftilcsoport vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, nitro-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkil-tio-csoporttal, halogénatommal, aminoés/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen, két25 szeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport;
R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkoxi-, alkil-, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkil-tio-, alkilszulfinil- vagy fenil30 (1-4 szénatomos alkoxil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy az R4, R5, R6 és R7 szimbólumok közül legalább három hidrogénatomot képvisel;
X és Y közül az egyik jelentése = O és a másik jelentése =0, =S vagy (H,OH)-csoport;
35 azzal a feltétellel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 3-indolil- vagy 6-hidroxi-3-indolil-csoport, R4, R5 és R7 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és X és Y jelentése = O, úgy Rr hidrogén40 atomtól eltérő jelentésű; és amennyiben R2 hidrogénatomot jelent, R3 jelentése 3-indolil-csoport, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom és Y jelentése = O, úgy Rr hidrogénatomtól eltérő jelentésű; mimellett a fenti szubsztituens-definíciókban
45 szereplő alkilcsoportok — önmagukban vagy kombinációkban —1-4 szénatomot tartalmaznak, feltéve, hogy mást nem közlünk) és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
50 a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben X és Y jelentése =0, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott) ammóniával reagáltatunk nyomás
55 alatt vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletú vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése =O, valamely (Ilii álta60 lános képletű vegyületet (mely képletben R , R , R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot képvisel), valamely (IV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk (mely képletben RS R3 jelentésével azonos vagy brómatomot képvi65 sel; vagy
-22HU 201054 Β
c) R3 helyén l-benzimidazolil-csoportot és X és Y helyén = O atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R , R , R, R és R7 jelentése a fent megadott) benzimidazol alkálifém-származékával reagáltatunk; majd kívánt esetben egy, az a)-c) eljárások valamelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése =O és másik jelentése =S, a megfelelő (I) általános képletfi vegyületet, amelyben X és Y jelentése = O, kénatom bevitelére alkalmas ágenssel reagáltatjuk;
(ii) olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, amelyekben X és Y közül az egyik jelentése = O és a másik jelentése (H, OH) csoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X és Y jelentése = O, komplex fém-hidriddel redukáljuk;
(iii) R1 helyén alkil-, fenil-alkil-, alkoxi-alkilvagy hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítása esetén, a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a nitrogénatomon megfelelően helyettesítjük, előnyösen a megfelelő alkálifém-származék és alkilén-oxid reakciója vagy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és valamely aldehid-dialkil-acetál sav jelenlétében vagy alkil-halogenid bázis jelenlétében történő reagáltatása útján;
(iv) R4-R , illetve R4’-R7 jelentésében levő aminocsoportot alkanoil-amino-csoporttá acilezünk;
(v) Rz jelentésében levő hidrogénatom helyére alkilezéssel hidroxi-alkil-csoportot viszünk be;
(vi) R2 jelentésében levő alkil-tio-csoportot alkil-szulfmil-csoporttáoxidálunk;
(vii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő alkori-alkil-csoportot hidroxi-alkil-tio-alkil-, merkapto-, alkil-tio-alkil-, fenil-tio-alkil- vagy karboxi-alkil-tioalkil-csoporttá alakítunk;
(viii) R1 és/vagy R1 jelentésében levő karboxialkil-csoportot alkoxikarbonil-alkil-csoporttá észterezünk: t (ix) R1 és/vagy R1 jelentésében levő azido-alkilcsoportot amino-alkil-csoporttá redukálunk; és/vagy (x) egy kapott bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sawal képezett savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1988.02.10.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot, alkil-, fenil-alkil-, alkoxi-alkil-, hidroxi-alkil-halogén-alkil-, amino-alkil-, monoalkil-amino-alkil-, dialkil-amino-alkil-, arido-alkil-, alkanoil-amino-alkil-, benzoil-amino-alkil-, alkilszulfonil-amino-alkil-, benzol-szulfonil-amino-alkil-, merkapto-alkil-, alkil-tio-alkil-, glükopiranozil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, aminokarbonil-alkil-, hidroxi-alkil-tio-alkil-, merkaptoalkil-tio-alkil-, fenil-tio-alkil- vagy karboxi-alkiltio-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására — az alkil(tartalmú)cso10 portok szénatomszámtartománya az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 253)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén alkilvagy amino- alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására — az alkil(tartalmú)csoportok szénatomszámtartománya az 1. igénypont szerinti — azzal jellemezve, bogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
5. Az 1. igénypon szerinti eljárás R1 helyén izotiocianáto-1-7 szénatomos-alkil-csoportot vagy (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására (ahol T jelentése -S-, V jelentése = NH és Z jelentése aminocsoport vagy T jelentése -NH-, V jelentése =NH vagy =NNO2 és Z jelentése aminocsoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 jelentése halogénatommal, alkil-, alkoxi-, nitro-, amino-, alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkilszulfonil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 heyén valamely (1) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képlety vegyüietek előállítására (mely képletben R1, R2, R4/ R5, R6 és R7 jelentése R1, R2, R4, R , R6 és R7 az 1. igénypontban megadott jelentésével azonos), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4,R5, R°ésR7helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. november 25.)
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyekben R1 jelentése metil-, 3-aminopropil- vagy 3-izotiocianáto-propil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol T jelentése -S-, V jelentése = NH és Zjelentése aminocsoport vagy T jelentése -NH-, V jelentése =NHvagy =NNO2 és Z aminocsoport és n értéke 3; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése egy klóratommal, brómatommal, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcspport vagy (i) általános képletű csoport (ahol R?_ jelentése metilcsoport és R2, R4. R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom) és R4, R , R6 és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. november 25.)
-23HU 201054 Β
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás
3- (2-klór-fenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol -2J-dion;
4- (l-metil-3-indolil)-4-(2-nitro-fenil)-lH-pirro l-2J-dion;
3,4-bisz(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2J-dion;
3-[l-(3-amino-propil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-i ndolU)-lH-pirrol-2J-dion;
3-{l-[3-(amidino-tio)-propil]-3-indolil}-4-(lmetil-3-indolil)-lH-pirrol-2J-dion;
3-(l-metil-3-indolil)-4-{ l-[3-(2-nitro-guanidin o)-propil]-3-indolil}-lH-pirrol-2J-dion és
3-(1-(3-izocianáto-propil)-3-indolil]-4-(l-metil -3-indoUl)-lH-pirrol-2J-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. november 25.)
12. Eljárás — különösen gyulladásos, immunológiai, hörgúti és tüdő, valamint keringési betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas—gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus jellegű (?) általános képletű vsgyüiet gyó gyászatilag alkalmas sawd képezett eddídós sóját és kívánt esetben egy vagy több — az (Ϊ) általános képletű vegyüfetekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő — gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbség: 1988. november 25.)
13. Eljárás — különösen gyulladásos, immunológiai, hörgúti és tüdő, valamint keringési betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas—gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy egy bázikus jellegű (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag aikjdiT’as savval képezett addíciós sóját és kívánt esetben egy vagy több — az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő—gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbség: 1988. február 10.)
HU89554A 1988-02-10 1989-02-06 Process for production of substituated derivatives of pirrol and medical compositions containing them HU201054B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803048A GB8803048D0 (en) 1988-02-10 1988-02-10 Substituted pyrroles
GB888827565A GB8827565D0 (en) 1988-02-10 1988-11-25 Substituted pyrroles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49348A HUT49348A (en) 1989-09-28
HU201054B true HU201054B (en) 1990-09-28

Family

ID=26293462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89554A HU201054B (en) 1988-02-10 1989-02-06 Process for production of substituated derivatives of pirrol and medical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5057614A (hu)
EP (1) EP0328026B1 (hu)
JP (1) JPH0730071B2 (hu)
AU (1) AU623630B2 (hu)
CA (1) CA1320194C (hu)
CZ (1) CZ280738B6 (hu)
DE (1) DE58904168D1 (hu)
DK (1) DK171891B1 (hu)
DZ (1) DZ1323A1 (hu)
ES (1) ES2054890T3 (hu)
FI (1) FI96861C (hu)
HU (1) HU201054B (hu)
IE (1) IE63489B1 (hu)
IL (1) IL89167A (hu)
IS (1) IS1941B (hu)
MC (1) MC2010A1 (hu)
NO (1) NO172540C (hu)
NZ (1) NZ227850A (hu)
PH (1) PH25185A (hu)
PT (1) PT89661B (hu)
SK (1) SK278989B6 (hu)
YU (1) YU47101B (hu)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
WO1993018765A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5290777A (en) * 1993-02-24 1994-03-01 Regents Of The Univ. Of California Use for topsentin compounds and pharmaceutical compositions containing same
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW270114B (hu) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
CA2137203C (en) * 1993-12-07 2006-11-28 William Francis Heath Jr. Protein kinase c inhibitors
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
CA2137205A1 (en) * 1993-12-07 1995-06-08 Margaret Mary Faul Synthesis of bisindolylmaleimides
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
WO1995017182A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
AU2771395A (en) * 1994-06-14 1996-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ceramide-activated protein kinase and methods of use of effectors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DE69505470T2 (de) * 1994-08-04 1999-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Pyrrolocarbazol
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
WO1997009339A1 (fr) * 1995-09-05 1997-03-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives antitumoraux d'indolopyrrolocarbazole
JP3348859B2 (ja) * 1995-11-20 2002-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー プロテインキナーゼｃインヒビター
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
US5919946A (en) * 1996-03-20 1999-07-06 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
WO1997040830A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for vegf related diseases
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6093709A (en) * 1996-08-22 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for sexual dysfunctions
IL128376A0 (en) * 1996-08-23 2000-01-31 Lilly Co Eli Synthesis of bisindolylmalimides
US6107327A (en) * 1996-08-30 2000-08-22 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for HIV infection
US5962446A (en) * 1996-08-30 1999-10-05 Eli Lilly And Company Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
SE9603284D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) * 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
CA2268399C (en) * 1996-10-31 2008-08-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
US6133452A (en) * 1997-08-22 2000-10-17 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
EP1057484A4 (en) * 1998-02-23 2002-11-20 Sagami Chem Res INHIBITORS OF CELL DEATH
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
DK1064279T3 (da) * 1998-03-17 2003-10-06 Hoffmann La Roche Substituerede bisindolylmaleimider til inhibering af celleproliferation
SE9802538D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab New pharmaceutically active compounds
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6719520B2 (en) 1998-10-08 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Method and compounds
ATE284387T1 (de) * 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
NZ514158A (en) * 1999-03-31 2000-03-29 Vernalis Ltd Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
EP1224932A4 (en) * 1999-08-20 2002-10-16 Sagami Chem Res DRUGS INHIBITING CELL DEATH
US6559164B1 (en) 1999-10-12 2003-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
IL153851A0 (en) 2000-07-27 2003-07-31 Hoffmann La Roche 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) * 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
AU2181002A (en) * 2000-11-07 2002-05-21 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
US6645970B2 (en) 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
AU2002230727A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
EP1441772A2 (en) * 2001-10-29 2004-08-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
US7491716B2 (en) 2002-03-05 2009-02-17 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
US7405305B2 (en) * 2002-03-08 2008-07-29 Eli Lilly And Company Pyrrole-2, 5dione derivatives and their used as GSK-3 inhibitors
PE20040079A1 (es) * 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
EP1900738A3 (en) * 2002-05-08 2008-04-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
JP2005529918A (ja) * 2002-05-08 2005-10-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換されたピロリンキナーゼ阻害剤
RU2004135382A (ru) 2002-06-05 2005-06-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Замещенные пирролины в качестве ингибиторов киназы
ES2312785T3 (es) * 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US6800655B2 (en) * 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
US7488826B2 (en) * 2003-03-27 2009-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
RS20050915A (sr) * 2003-06-13 2008-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V., Supstituisani derivati indazolil (indolil)maleimida kao inhibitori kinaze
MXPA06001524A (es) 2003-08-08 2006-05-15 Novartis Ag Combinaciones que comprenden estaurosporinas.
EP2270001A1 (en) * 2004-01-19 2011-01-05 Novartis AG Indolylmaleimide derivatives as PKC inhibitors
US20070232658A1 (en) * 2004-04-08 2007-10-04 Jurgen Wagner Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP1819697B1 (en) * 2004-12-08 2012-08-01 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
US7563772B2 (en) * 2005-01-04 2009-07-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of increasing cerebral blood flow
DK1846406T5 (da) * 2005-02-09 2011-10-31 Arqule Inc Maleimidderivater, farmaceutiske sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af cancer
EP1904482B1 (en) * 2005-07-11 2011-01-19 Novartis AG Indolylmaleimide derivatives
US20070066526A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-22 Daria Mochly-Rosen Method for reducing risk of and extent of injury due to stroke in hypertensive subjects
CA2622867A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Schering Corporation Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor
ES2446269T3 (es) * 2006-12-19 2014-03-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-Benzofuranil-4-indolil-maleimidas como potentes inhibidores de GSK-3 para trastornos neurodegenerativos
JP2010530885A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 アークル インコーポレイテッド キナゾリノン化合物およびその使用方法
CA2912546A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
US8304421B2 (en) * 2008-09-30 2012-11-06 Vanderbilt University Indole compounds and their use as radiation sensitizing agents and chemotherapeutic agents
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
EP2928465B1 (en) * 2012-12-10 2020-11-18 Centogene GmbH Use of maleimide derivatives for preventing and treating cancer
ES2845298T3 (es) * 2012-12-10 2021-07-26 Centogene Gmbh Uso de derivados de maleimida para prevenir y tratar la leucemia
CN103382199A (zh) * 2013-06-28 2013-11-06 北京理工大学 一种n-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法
JP2017524739A (ja) 2014-07-17 2017-08-31 アンセルムＩｎｓｅｒｍ 神経筋接合部関連疾患の処置方法
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN109535158B (zh) * 2016-04-26 2021-04-23 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US20230203017A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Kamal D. Mehta Protein Kinase C Beta Inhibitors and Uses Thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
DE58904168D1 (de) 1993-06-03
EP0328026A1 (de) 1989-08-16
DK55889A (da) 1989-08-11
AU2965889A (en) 1989-08-10
EP0328026B1 (de) 1993-04-28
IS1941B (is) 2004-07-30
MC2010A1 (fr) 1990-02-16
IL89167A (en) 1994-02-27
ES2054890T3 (es) 1994-08-16
NO890568D0 (no) 1989-02-09
IS3433A7 (is) 1989-08-11
YU47101B (sh) 1994-12-28
NZ227850A (en) 1991-11-26
SK75289A3 (en) 1998-05-06
SK278989B6 (sk) 1998-05-06
CZ280738B6 (cs) 1996-04-17
IE63489B1 (en) 1995-05-03
JPH0730071B2 (ja) 1995-04-05
YU28489A (en) 1991-06-30
FI890652A0 (fi) 1989-02-10
US5057614A (en) 1991-10-15
NO890568L (no) 1989-08-11
AU623630B2 (en) 1992-05-21
NO172540C (no) 1993-08-04
DZ1323A1 (fr) 2004-09-13
JPH01233281A (ja) 1989-09-19
IL89167A0 (en) 1989-09-10
PT89661B (pt) 1994-02-28
CA1320194C (en) 1993-07-13
DK171891B1 (da) 1997-08-04
DK55889D0 (da) 1989-02-07
IE890416L (en) 1989-08-10
NO172540B (no) 1993-04-26
PT89661A (pt) 1989-10-04
HUT49348A (en) 1989-09-28
CZ75289A3 (en) 1995-12-13
FI96861B (fi) 1996-05-31
FI890652A (fi) 1989-08-11
PH25185A (en) 1991-03-27
FI96861C (fi) 1996-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201054B (en) Process for production of substituated derivatives of pirrol and medical compositions containing them
SK16352000A3 (sk) Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
US20020198206A1 (en) Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
WO2003087087A2 (en) Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
IL118544A (en) History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
AU2014209853B2 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP1390353A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
JP2000516588A (ja) 細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド
AU2012204650A1 (en) Novel indole or indazole derivative or salt thereof
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
AU2170401A (en) 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity
EP3312172B1 (en) Aminopyrazole derivatives useful as src kinase inhibitors
MXPA02006162A (es) Pirroles sustituidos.
KR0139913B1 (ko) 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제
AU699646C (en) Imidazole compounds
BG63361B1 (bg) Нови заместени имидазоли
AU4478299A (en) Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
CA2242974A1 (en) Novel substituted imidazole compounds