PT89661B - Processo para a preparacao de compostos pirrolicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção diz respeito a compostos pirrólicos substituídos. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos pirrólicos substituídos de fórmula geral

na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, mono-alquil-amino-alquilo, di-alquil-amino-alquilo, tri-alquil-amino-alquilo, ami no-alquil-artiinó-aiquilo, azido-alquilo , acil-amino-alquilo, acil-tio-alquilo, alquil-sulfonil-amino-alquilo,

aril-sulfonil-amino-alquilo, mercapto-alquilo, alquil-tio-alquilo , a1qui1-sulfini1-a 1qui1ο, alquil-suifonil-alquilo , alquil-sulfoniloxi-alquilo, alqui1-carboni1oxi-alquilo , ciano-alquilo , amidino-alquilo, isotiocianato-alquilo, glucopiranosilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo, hidroxi-alquil-tio-alquilo, mercapto-alquil-tio-alquilo, aril-tio

-alquilo ou carboxi-a1qui1-tio-a1quilo ou um gru po de fórmula geral ~(CH_) -W-Het n

(a)

V

II

-(CH-) -T-C-Z n

(b)

II

-(CH.) -NH-C-Im n

ou

NH

II

-(CH_) -NH-C-Ar n

( c) (d) em que

Het representa um grupo heterocíclico; W representa um átomo de enxofre, um grupo NH ou uma ligação;

T representa um átomo de enxofre ou um grupo NH ;

V representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, NNO^< NCN ou CHNC^ ; Z representa um grupo alquil-tio, amino, mono-alqui1-amino ou di-alqui1-amino; Im representa um grupo 1-imidazolilo ; Ar representa um grupo arilo e n representa um número inteiro compreendido entre 2 e 6 ;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, mono-alquil-amino-alquilo, di-alquil-amino-alquilo, acil-ami no-alquilo, alqui1-sulfoni1-amino-a1quilo, aril-sulfonil-amino-alquilo, mercapto-alquilo, alquil -ti o-a1quilo, carboxi-alquilo , alcoxi-carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo, alquil-tio ou alquil-sulfinilo;

R^ representa um grupo aromático heterocíclico ou carbocíclico ;

R₄, R^, Rg e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, halogeno-alquilo, nitro, amino, acilamino, mono-alquil-amino, di-alquil-amino, alquil-tio, alqui 1- s ul f i ni 1 o ou alqui1-sulfoni1 ; e um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo (H,OH) ou (H,H);

com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 3-indolilo ou 6-hidroxi-3-indoli1 o, R^, R^ e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R representa um 6 átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio e quando R^ representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo 3-indolilo, R^, R^, R_g e R.? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, X representa um grupo (H,H) e Y representa um átomo de oxigénio; assim como aos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos mediante reacção de compostos de fórmula geral I ácidos com bases ou de compostos de fórmula geral I alcalinos com ácidos.

Os objectivos da presente invenção são os compostos definidos antes per se e quando considerados substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico; um processo para a sua preparação; medicamentos que contêm estes compostos e a preparação desses medicamentos; e a utilização dos compostos citados antes no controlo ou prevenção de doenças, especialmente de perturbações cardiovasculares, broncopulmonares, imunológicas e inflamatórias ou a preparação de medicamentos utilizados nestas mesmas perturbações.

Quando utilizado na presente invenção, o termo alquilo individualmente ou em associação representa um grupo alquílico de cadeia linear ou ramificada comportando no máximo 7, de preferência um máximo de 4, átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo sec. , butilo ter. e pentilo. Exemplos de grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi, butoxi e butoxi ter. Um grupo halogeno-alquilo pode comportar um ou mais átomos de halogéneo sendo exemplos destes grupos os grupos clorometilo e trif1uorometilo. 0 radical acilo de um grupo acilamino, aci1amino-alqui1o ou acil-tio-alqui

lo deriva de um ácido alcanóico comportando no máximo 7, de preferência um máximo de 4, átomos de carbono (por exemplo, um grupo acetilo, propionilo ou butirilo) ou de um ácido carboxílico aromático (por exemplo um grupo benzoílo). 0 termo arilo individualmente ou em associação, como por exemplo, nos grupos ari1-sulfoni1-amino-a1quilo, ari1-1io-a 1qui1o ou aralquilo representa um grupo fenilo comoortando, eventualmente, um ou mais, de preferência um a três, substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, benziloxi, alcoxi, ha1ogeno-alquilo, nitro, amino ou ciano. O termo halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

grupo heterocíclico representado pelo símbolo Het pode ser um grupo heterocíclico penta- ou hexagonal, aromático ou parcialmente insaturado que pode comportar, eventualmente, um núcleo benzénico condensado e um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, halogeno-a1qui1o , nitro, amino, acilamino, mono-a 1qui1-amino , di-alquil-amino , alquil-tio, alquil-sulfinilo e a1qui1-su1foni1o ou, quando o grupo heterocíclico representa um grupo heterocíclico aromático que comporta um átomo de azoto esse átomo de azoto pode comportar uma função óxido. Exemplos de tais grupos heterocíclicos são os grupos imidazolilo, imidazolini1o, tiazolinilo, piridilo e pirimidi nilo.

Os grupos aromáticos carbocíclicos representados pelo símbolo R^ podem ser grupos policíclicos ou monocíclicos, de preferência um grupo monocíclico ou bicíclico, isto é, um grupo fenilo ou naftilo comportando, eventualmente.

um ou mais, de preferência um a três, substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi , ha1ogeno-a1qui1o, nitro, amino, acil-amino, mono-a1qui1-amino, di-alquil-amino, alquil-tio, a1qui1-sulfini1o e alquil-sulfonilo. Exemplos de grupos aromáticos carbocíclicos representados pelo símbolo R^ são os grupos fenilo, 2-, 3- ou 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- ou 3-meti1fenilo, 2, 5-dimetil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2- ou 3-trif1uoro-meti1-feni1o, 2-, 3- ou

4-nitrofenilo, 3- ou 4-amino-feni1 o, 4-meti 1-1io-fenilo , 4-meti1sulfini1-fenilo, 4-meti1-sulfoni1-feni1o e 1- ou 2-naftilo.

grupo aromático heterocíclico representado pelo símbolo R^ pode ser um grupo aromático heterocíclico penta- ou hexagonal comportando, eventualmente, um núcleo benzénico condensado e um ou mais, de preferência um a três, substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, ha1ogeno-alqui1o, nitro, amino, acilamino, mono- ou di-alquil-amino, alquil-tio, alquil-sulfinilo e alquil-sulfonilo ou, quando o grupo aromático heterocíclico é um grupo 3-indolilo, pode ser um grupos de fórmula geral

Ί

cados definidos antes para os símbolos R^ , R^' <

R^, Rg e R.? na fórmula geral I.

Exemplos de grupos aromáticos heterocíc1icos representados pelo símbolo R^ são os grupos 2- ou 3-tienilo,

3-benzotienilo, l-metil-2-pirrolilo , 1-benzimidazolilo, 3-in dolilo, 1- ou 2-meti1-3-indoli1o , 1-metoximeti1-3-indoli1o,

1-(1-metoxietil)-3-indolilo , 1-(2-hidroxipropil)-3-indolilo,

1-(4-hidroxibutil)-3-indolilo , 1-[1-(2-hidroxietiltio)-etil ]

-3-indolilo, 1-[1-(2-mercaptoeti11io)-eti1]-3-indoli1o , 1—(1 —

-feniltioetil)-3-indolilo, l-[l-(carboximetiltio)-etil]-3-in dolilo e 1-benzi1-3-indo1i1 o.

Na fórmula geral I citada antes o símbolo R^ representa, de preferência, um grupo alquilo, amino-alquilo , isotiocianato-alquilo ou um grupo de fórmula geral

V

-(CH_) -T-C-Z n

(b) na qual T representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH e Z representa um grupo amino ou T representa um grupo NH, V representa um grupo NH NNC>2 e Z representa um grupo amino.

Num aspecto especialmente preferido

representa um grupo metilo, 3-aminopropilo, 3-isotiocianato-propilo ou um grupo de fórmula geral (b) citado antes na qual n representa o número inteiro 3

representa de preferência,

um átomo de hidrogénio. R^ representa, de preferência, um grupo fenilo comportando um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo, especialmente um átomo de cloro ou bromo, ou grupos alquilo, especialmente um grupo metilo, alcoxi, especialmente um grupo metoxi, ha1ogeno-a1qui1o , especialmente um grupo trif1uorometi1o, nitro, amino, alquil-tio, especialmente um grupo metil-tio, alqui1-sulfini1 o especialmente metil-sulfinilo ou alqui1-sulfoni1o especia1 mente meti1-sulfonilo ou um grupo de fórmula geral (i) citado antes, especialmente um grupo em que R^ representa um grupo metilo, metoxi-metilo, 1-metoxi-eti1o, 2-hidroxi-propilo, 4-hidroxi-butilo, l-(2-hidroxi-eti1-1io)-eti 1o, 1-(2-mercapto-etil-tio)-etilo, 1-fenil-tio-etilo ou 1-(carboxi-metil-tio)-etilo, especialmente um' grupo metilo e R₂', R^', R^', Κθ' ® R^' representam, cada um, um átomo de hidrogménio. De preferência R,, R_c, R, e R_ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Assim, é evidente que os compostos de fórmula geral I especialmente preferidos são aqueles em que o símbolo R^ representa um grupo metilo, 3-aminopropilo, 3-isotiocianato-propilo ou um grupo de fórmula geral (b), citado antes, na qual T representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH, Z representa um grupo amino e n representa o número inteiro 3 ou T representa um grupo NH, V representa um grupo NH ou NNC^ _r Z representa um grupo amino e n representa o número inteiro 3, R₂ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo fenilo monosubstituído por um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo metilo, metoxi, trif1uorometilo, nitro, amino, metil-sulfinilo ou meti1sulfoni1o ou um grupo de fórmula geral (i) citada antes, na qual R ' representa um grupo me9

tilo e R _' , R . ' , R _c' , R , ' e R_' representam, cada um, um á t o2 4 □ u / mo de hidrogénio e R _t R_c, R_ e R representam, cada um, um 4 □ 6 / átomo de hidrogénio.

Compostos de fórmula geral I especialmente preferidos são os seguintes:

3-(2-clorofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona ,

- {l-metil-3-indolil)- 4 -(2-nitrofenil)-lH-pir- rol-2,5-diona ,

3,4-bi s(1-met i1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona e

3-[l-(3-aminopropil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona ,

3-[1-[3-amidinotio-propil]-3-indolil]-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona,

3-(1-meti1-3-indolil)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino-propil]-3-indolilJ-lH-pirrol-2,5-diona e

3-[1-(3-isotiocianatopropil)-3-indolil]-4-(1 -metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.

Os compostos de fórmula geral I assim como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos mediante reacção de compostos de fórmula geral I ácidos com bases ou de compostos de fórmula geral I alcalina com ácidos, preparam-se de acordo com a presente invenção.

(a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, fazendo reagir um composto de fórmula geral

na qual

Ry, R₂ ' ^R3' ^R4' ^Rjí ^r ₆ ^{e R}7 ° significado definido antes, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametildissilazano e metanol, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, fazendo reagir um composto

de fórmula geral

III na qual ^R4, Rg e ^r ₇ têm o significado definido antes, e

Hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral

na qual

R tem o significado definido antes para o símbolo O

R^ ou representa um átomo de bromo, o u (c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo 1-benzimidazoli1 e X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, fazendo reagir um com posto de fórmula geral

na qual

R^ , R2 , R^ , R^, Rg e R.? têm o significado definido antes, com um derivado metálico alcalino ou benzimidazol o u (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X ou Y representam um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de enxofre, fazendo reagir um composto³de fórmula geral I na qual X e Y representam ambos um átomo de oxigénio, com um agente de sulfurização, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (Η,OH), reduzindo um composto de fórmula geral I, na qual X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, com um hidreto métálico complexo, ou ι

(f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual' um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H,H), hidrogenando catalíticamente um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (Η , OH) , ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo ou hidroxi-alquilo, N-substituindo, de um modo apropriado, um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogmenio, e

(h) modificando, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um substituinte reactivo presente em um composto de fórmula geral I resultante, e

(i) convertendo, também eventualmente, um composto ácido de fórmula geral I mediante reacção com uma base ou um composto alcalino de fórmula geral I mediante reacção com um ácido, em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

A reacção de um composto de fórmula geral II com uma solução de amoníaco, sob pressão, de acordo com a técnica descrita na alínea (a) deste processo, realiza-se de um modo conveniente utilizando uma solução aquosa de amoníaco,

-γ de preferência a 33%, é na presença de um dissolvente orgânico inerte miscível com a água tal como a dimetilformamida (DMF) ou outro similar. Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura elevada, por exemplo, a uma temperatura como o preendida entre 100 e 150 C. Na generalidade, o tempo reaccional está compreendido entre 0,5 e 5 horas.

A reacção de um composto de fórmula geral II com hexametildissi1azano e metanol, também de acordo com a técnica descrita na alínea (a) deste processo, realiza-se de um modo conveniente no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto halogenado como, por exemplo, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono ou o clorobenzeno , ou um hidrocarboneto aromático como, por exemplo, o benzeno, o tolueno ou o xileno e a uma temperatura elevada como, por exem pio, uma temperatura compreendida entre cerca de 40° e 110°C.

A reacção de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV, de acordo com a técnica descrita na alínea (b) deste processo, pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per se para as reacções de Grignard; por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um dos hidrocarbonetos aromáticos citados antes e a uma temperatura compreendida entre a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Na generalidade, este período reaccional está compreendido entre algumas horas, cerca de 18, e alguns dias, por exemplo, 5. É conveniente preparar os compostos de fórmula geral III in situ a partir de um composto indólico eventualmente substituído, de um modo apropriado, e um halogeneto de alquil-magnésio apropriado tal como o io

deto ou o brometo de metil-magnésio utilizando uma técnica convencional. O símbolo Hal nos compostos de fórmula geral III representa, de preferência, um átomo de bromo ou de iodo. Quan do um composto de fórmula geral III reage com um composto de fórmula geral IV na qual R representa um átomo de bromo, obO tém-se um composto de fórmula geral I simetricamente substi tuído, isto é, um composto em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral (i), citada antes, na qual R^', R2', R^', R^', Rg' e R?' têm o significado definido antes para os símbolos R^, R2, _t R^, Rg ^e ^η· ^resP^ectivamente, no composto de fórmula geral III.

Para fazer reagir um composto de fórmula geral V com um derivado metálico alcalino de benzimidázol, de acordo com o método descrito na alínea (c) deste processo, utilizaram-se técnicas convencionais. Esta reacção realiza-se con venientemente no seio de um dissolvente orgânico inerte como.

por exemplo, a dimetilformamida. A temperatura a que a reacção se realiza não é um factor crítico mas prefere-se uma temperatura elevada, por exemplo, compreendida entre cerca de 00 ' e 95 C. O derivado metálico alcalino, preferivelmente um derivado sódixo, prepara-se, de preferência, in situ mediante tratamento do benzimidázol com uma base metálica alcalina apro priada como, por exemplo, um hidreto de metal alcalino, tal como, o hidreto sódico.

A sulfurização de acordo com o método descrito na alínea (d) deste processo realiza-se, convenientemente, utilizando pentassulfureto de fósforo, reagente de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-l,2-ditioxo-l,3,2,4-ditiafosfetano;

Buli. Soc. Chim. Belg., 87, 1978, p. 229 - 238] ou reagente de Davy [2,4-bis(metiltio)-1,3,2,4-di-tia-difosfetano; Sulfur Lett?, I, 1983, p. 167]. Esta reacção realiza-se facilmente no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um éter cíclico ou alifâtico (por exemplo dimetoxi-etano) ou um hidrocar boneto aromático eventualmente halogenado como, por exemplo, benzeno , tolueno ou clorobenzeno e a uma temperatura elevada, especialmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

A redução, de acordo com o método descrito na alínea (e) deste processo, pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida per ae. Como hidreto metálico complexo, utiliza-se, de preferência, um hidreto de alumínio e de um metal alcalino tal como o hidreto de alumínio e litio embora se possam utilizar também outros hidretos tal como o hidreto de di — isobuti1-alumínio e o di-hidro-bis(2-metoxietoxi)-a1umina to de sódio. Dissolventes orgânicos inertes apropriados no seio dos quais se pode realizar esta reacção incluem éteres cíclicos e alifáticos tais como o éter etílico ou o tetrahidro furano (THF) e hidrocarbonetos tais como o hexano, o benzeno e o tolueno. Esta redução realiza-se, convenientemente, a uma temperatura próximã da temperatura ambiente.

Para realizar a hidrogenação catalítica de acor do com o método descrito na alínea (f) deste processo podem utilizar-se técnicas convencionais. Assim, a hidrogenação catalítica pode realizar-se na presença de um metal nobre utilizado como catalisador, tal como o paládio ou a platina, por exemplo, paládio sobre carvão (Pd/C) e no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um alcanol, por exemplo, o metanol ou o etanol. Esta hidrogenação catalítica realiza-se fa17 ί

cilmente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e à pressão atmosférica.

A N-substituição de um composto de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio, de acordo com o método descrito na alínea (g) deste processo, pode realizar-se utilizando métodos convencionais que permitem a N^-subsituição dos compostos indólicos. Por exemplo, pode introduzir-se um grupo hidroxi-a 1quilo representado pelo símbolo R^ num composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, convertendo inicialmente este composto num derivado metálico alcalino, por exemplo, num derivado de sódio utilizando, por exemplo, um hidreto metálico alcalino* tal como o hidreto de sódio e tratando depois este derivado com um’agente capaz de fornecer um grupo hidroxi-a1quí1ico, por exemplo, um óxido de alquileno tal como o óxido de propileno. Do mesmo modo pode introduzir-se um grupo alcoxi-alquilo representado pelo símbolo R^, tratando um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio com um aldeído-acetal dialquílico apropriado na presença de um áciL do como, por exemplo, o ácido p-toluenossulfónico, a uma temperatura elevada. Por último, um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio pode fazer-se reagir, por exemplo, com um halogeneto alquílico ou aralquílico na presença de uma base , para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo alquilo ou ara 1qui1o.

Quando um composto de fórmula geral I comporta um substituinte reactivo, este pode modificar-se, eventualmen

te, sob o ponto de vista funcional de acordo com o método descrito na alínea (h) deste processo. Todas estas modificações se podem realizar utilizando métodos conhecidos per se. Por exemplo, um grupo nitro pode reduzir-se até à obtençSo de um grupo amino e este último pode alquilar-se ou acilar-se de um modo apropriado. De um modo similar, pode alquilar-se, acilar

-se ou sulfonilar-se de um modo apropriado um grupo aminoalquilo. UM grupo alquil-tio ou a1qui1-tio-a1quilo pode ainda ser, por exemplo, oxidado até à obtenção de um grupo alquil-sulfnilo ou alqui1-sulfini1-alquilo , respectivamente, podendo estes últimos serem ainda oxidados até à obtenção de grupos alqui1-sulfonilo ou alqui1-sulfoni1-a1qui1 o, respectivamente. Pode saponificar-se um grupo alcoxi-carboni1-alqui1o até à obtenção de um grupo carboxi-alquilo e este último pofr amidar-se ou esterificar-se de um modo apropriado. Pode converter -se um grupo a1coxi-alqui1o num grupo alqui1-tio-alquilo ou aril-tio-alquilo mediante a utilização de um alcano-tiol ou tiofenol apropriado. Pode converter-se um grupo azido-a1quilo por hidrogenação catalítica num grupo amino-alquilo podendo este último submeter-se a um- grande número de modificações. Por exemplo, pode converter-se um grupo amino-alquilo utilizando o 1 ,1 ’-1io-carboni1-di-imidazol em um grupo isotiocianato-a1qui1 o. Um grupo amino-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono no radical alquilo pode ainda converter-se, por exemplo, em um grupo de fórmula geral (a), citada antes, na qual W representa um grupo NH , mediante reacção com um derivado reactivo de um composto heterociclico apropriado ou em um grupo de fórmula geral (b) citada antes na qual (i) T representa um grupo NH, v representa um grupo NH e K representa um grupo ami

no, utilizando a 3,5-dimeti1-pirazoi-1-carboxanida, (ii) T representa um grupo ΝΗ, V representa um grupo NNO₂ e Z representa um grupo amino, utilizando a 3,5-dimetil-N₂-nitro-l-pirazol-1-carboxamida, (iii) T representa um grupo ΝΗ , V representa um grupo NCN e Z representa um grupo alquil-tio utilizando um N-ciano-ditio-imino-carbonato de dialquilo ou (iv) T representa um grupo ΝΗ, V representa um grupo CHNC>₂ e Z representa um grupo alquil-tio utilizando um 1,1-bis(a1qui1-1io)-2-nitroetileno. Mais uma vez se pode converter um grupo amino-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono no radical alquilo, por exemplo, em um grupo de fórmula geral (c), citado antes, mediante reacção com o 1 ,1'-carboni1di-imidazoi ou em um grupo de fórmula geral (d), citada antes, mediante reacção com um benzimidato apropriado. A conversão de um grupo de fórmula geral (b) na qual T representa um grupo ΝΗ, V representa um grupo NCN ou CHNO₂ e Z representa um grupo alquil-tio, em um grupo correspondente de fórmula geral (b) na qual Z representa um grupo amino ou mono- ou di-a1qui1-amino, pode realizar-se mediante a utilização de amoníaco ou de uma mono- ou di-alquilamina, respectivamente. Pode conterter-se um grupo isotiocianato-alquilo em um grupo de fórmula geral (b) na qual T representa um grupo ΝΗ, V representa um átomo de enxofre e Z representa um grupo amino mediante tratamento com uma solução de amoníaco. Pode saponificar-se um grupo a1qui1-carboniloxi-a1quilo até à obtenção de um grupo hidroxi-a1quilo e converter-se este último, utilizando uma técnica convencional em um grupo halogeno-alquilo ou alqui1-sulfoni1oxi-alquilo. Um grupo hidroxi-alquilo pode também converter-se em um grupo amino-alquil-amino-alquilo mediante tratamento com anidrido trifluorometanossulfóni co e depois mediante reacção com um di-amino-alcano apropriado. Para se obter um grupo de fórmula geral (a) na qual W representa uma ligação, pode tratar-se, inicialmente, um grupo hidroxi-alquilo com 2 a 6 átomos de carbono no radical alquilo com ani drido do trif1uorometa nossulfónico e depois com um composto heterocíclico apropriado como, por exemplo, a piridina. Um grupo a1qui1-sulfoniloxi-a1quilo pode submeter-se a um grande numero de conversões, por exemplo, pode converter-se em um grupo mono-, di- ou tri-alquil-amino-alquilo mediante a utilização de uma mono-, di- ou tri-alqui1-amina, respectivamente; em um grupo ciano-alquilo utilizando um cianeto metálico alcalino; em um grupo a1qui1-tio-a1qui1o utilizando um alcano-tiolato de um metal àlcalino; ou em um grupo acil-tio-alquilo utilizando um tiol-acilato de um metal alcalino. Um grupo alquil-sulfoniloxi-alquilo ^c ₂-6 P°<3e também converter-se, mediante a utilização de tio-ureia, em um grupo de fórmula geral (b), citada antes, na qual T representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH e Z representa um grupo amino, utilizando tioureia. A conversão de um grupo ciano-alquilo em um grupo amidino-a1qui1 o, utilizando uma solução de amoníaco, a conversão de um grupo aci1—tio-àIqui1o em um grupo mercapto-a1qui1o mediante tratamento com uma solução aquosa de amoníaco bem como a conversão de um grupo arilobenziloxi-substituído, em um grupo arilo hidroxi-substituído, por hidrogenólise, podem considerar-se outros exemplos de modificações nos substituintes que se podem realizar. Por último, pode converter-se um grupo de fórmula geral (c) em um grupo de fórmula geral (b) na qual T representa um grupo NH, V representa um átomo de oxigénio e Z represen ta um grupo amino, utilizando uma solução alcoólica de amonía co. Deve ter-se em consideração que as modificações anteriores apenas se apresentaram a título exemplificativo existindo outras modificações possíveis ao alcance de um entendido na matéria .

A conversão de um composto ácido de fórmula geral I, em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com a técnica descrita na alínea (i) deste processo, pode realizar-se mediante tratamento com uma base apropriada utilizando uma técnica conhecida per se. Sais apropriados são, não só, os derivados de bases inorgânicas como, por exemplo, os sais de cálcio, potássio ou sódio mas também os derivados de bases orgânicas tais como a etilenodiamina, a mono-etanolamina ou a di-etanolamina. A conversão de um composto alcalino de fórmula geral I em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode realizar-se mediante tratamento com um ácido apropriado utilizando uma técnica conhecida per se. Sais apropriados são, não só os derivados de ácidos inorgânicos como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, fosfatos ou sulfatos , mas também os derivados de ácidos orgânicos tais como aie tatos, citratos, fumaratos, tartaratos , maleatos, metano-sulfonatos ou p-tolueno-sulfonatos.

Os compostos iniciais de fórmula geral II podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral

VI

na qual ^R7 têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral hooc-ch₂~r₃ na qual

R tem'o significado definido

VII antes, e

modificando, eventualmente, sob o ponto de vista funcional, um substituinte reactivo presente em um composto resultante de fórmula geral II, utilizando uma técnica similar à descrita antes para a modificação funcional de um substituinte reactivo presenta num composto de fórmula geral I.

A reacção de um composto de fórmula geral VI com um composto de fórmula geral VII, realiza-se, de preferência, na presença de um agente capaz de captar protões, convenientemente na presença de uma amina terciária tal como uma tri-alqui1-amina, por exemplo, a trietilamina ou a di-isopropiletilamina e no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto alifático halogenâdo.

Os compostos de fórmula geral VI podem preparar -se fazendo reagir um composto de fórmula geral

VIII na qual

R^ , R₂, , R^, Rg e R? têm o significado definido antes, com cloreto de, oxalilo, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto alifático halogenado, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. O composto resultante, de fórmula geral VI, pode fazer-se reagir in situ com um composto de fórmula geral VII ou pode separar-se e purificar-se antes da reac ção com o composto de fórmula geral VII.

Como se afirmou antes, os compostos de fórmula geral III preparam-se facilmente a partir de um composto indólico ou de um indol substituído de um modo apropriado, isto é, a partir de um composto de fórmula geral VIII na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e de um halogeneto de alquil^ -magnésio apropriado tal como o brometo ou o iodeto de metil2 4

-magnésio, utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, tratando uma solução de um composto de fórmula geral VIII, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto aromático, com uma solução etérea do halogeneto de alquil-magnésio, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente .

Os compostos de fórmula geral IV, na qual R

O tem o significado definido antes para o símbolo R^, podem preparar-se fazendo reagir com bromo um composto de fórmula geral

IX na qual

R^ tem o significado definido antes.

Os compostos de fórmula geral V ou os de fórmula geral IV na qual R& representa um grupo de fórmula geral (i), citado antes, podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral III, citado antes, com dibromomaleimida }. isto é, um composto de fórmula geral IV na qual R_o representa

O um átomo de bromo.

A reacção de um composto de fórmula geral IX com bromo pode realizar-se convenientemente, utilizando bromo elementar, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, um éter ahifático. Esta reacção com bromo realiza-se, de preferência a uma temperatura eleva2 5 da, como por exemplo a uma temperatura compreendida entre 100° O , V e 120 C quando não se utiliza um dissolvente e a temperatura de refluxo da mistura quando se utiliza um dissolvente.

A reacção de um composto de fórmula geral III com dibromomaleimida pode realizar-se utilizando uma técnica similar à descrita antes na alínea (b) deste processo.

Os compostos pirrólicos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são inibidores da proteína-quinase; estes compostòs inibem processos celulares como, por exemplo, a proliferação celular e podem utilizar-se no controlo ou prevenção de doenças, por exemplo, doenças inflamatórias tais como artrite ou doenças do sis tema imunológico, em associação com transplantes de órgãos e também em oncologia. Estes compostos inibem a infecção de células afectadas pelo vírus da imunodeficiência do homem e são úteis no tratamento da SIDA. Estes compostos inibem também a contracção dos músculos lisos e podem por isso utilizar-se para debelar doenças cardiovasculares e broncopulmonares. Estes compostos são ainda úteis na terapêutica da asma.

A cção dos compostos de acordo com a presente invenção, que permite inibir a proteína-quinase C, pode demons trar-se por meio de um sistema de ensaios in vitro descritos, por exemplo, em BBRC, 19, 1979, p. 1218.

Os valores de CIθ Q^ue se podem observar no quadro seguinte, representam a concentração do composto em ensai capaz de reduzir em 50% a incorporação, induzida pela pro3 2 32 teina-quinase, de P derivado de [ - Ρ] ATP na histona.

Quadrο

Composto

CI

-[1- (2-carbamoile t il)-3-indolil]- 4- ( 1 -metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona

3-(5-amino-1-meti 1-3-indolil)-4 - ( 1 -metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona

3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-(meti1-fenil)-lH-pirrol-2,5-diona

3-[1-[3-(amidinotio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-di ona

3- ( 1-meti 1-3-indolil)-4-[1- [ 3-(2 -nitroguanidinoj-propil]-3-indolil ] - 1H-pirrol-2,5-diona

3-[1-(3-isotiocianatopropil)-3-indolil]-4-{l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona

0,5 M

0,6 M

1,0 M

Ó , 010 M

0,025 M

0,008 M

Os compostos pirrólicos de fórmula geral I e os seus sais citados antes podem utilizar-se como medicamentos sob a forma de composições farmacêuticas que se podem admi^ nistrar por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões. Podem também administrar-se por via rectal , por exemplo, sob a forma de supositórios ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.

Para a preparação de composições farmacêuticas podem misturar-se estes compostos com veículos orgânicos ou inorgânicos inertes sob o ponto de vista terapêutico. Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem utilizar-se como veículos a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais. Veículos apropriados para preparar cápsulas de gelatina mole são óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis líquidos ou semi-sólidos. Contudo quandoί se preparam cápsulas de gelatina mole não é necessário, na generalidade, utilizar veículos o que depende da natureza do ingrediente activo. Veículos apropriados para a preparação de soluções e xaropes são a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido e a glicose. Veículos apropriados para preparar Soluções injectáveis são a água, os alcoóis, os polióis, a glicerina e os óleos vegetais. Veículos apropriados para preparar supositórios são óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos.

Estas composiçoes farmacêuticas podem conter também agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agen tes edulcorantes, agentes aromatizantes, sais que permitem variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou agentes anti-oxidantes. Estas composições podem conter também outras substâncias com interesse sob o ponto de vista terapêutico .

Tal como se afirmou antes, os compostos pirrólicos de fórmula geral I e os seus sais citados antes, podem utilizar-se no controlo ou na prevenção de doenças especialmente inflamatórias, do sistema imunológico, broncopulmonares ou cardiovasculares. As doses podem variar entre limites muito afastados deverão, evidentemente, ser ajustados às necessidades do indivíduo em cada caso particular. Quando a via de administração é a oral a dose diária a administrar a adultos deve, na generalidade, estar compreendida entre 5 e 500 mg embora se possam administrar doses superiores quando se verificar que é necessário. A dose diária pode administrar-se sob a forma de uma dose individual ou sob a forma de doses múltiplas.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção:

Exemplo 1

Tratou-se 0,4 g de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-meti1-5-nitro-3-indoli1)-furano-2,5-diona com 3 ml de dimetil formamida e 20 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 33% e o aqueceu-se a uma temperatura de 140 C durante 3,5 horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo com água e secou-se obtendo-se 0,29 g de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(1-me29 ti1-5-nitrο-3-indoli1)-1H-pirrο1-2 , 5-diona. P.F. 2 82° - 284°C.

A furandiona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo.

Tratou-se 0,7 g de cloreto de 1-meti1-5-nitrοι ndol - 3 - gl ioxi 1 i lo em 20 ml de diclorometano com 0,85 ml de trietilamina e 0,5 g de ácido 1-meti1indol-3-in-acético.

Conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrou-se depois. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% em éter de petróleo obtendo-se 0,42 g de furandiona. P.F. 220° - 221°C.

Exemplo_2_

Trataram-se 56 mg de 3-[1-meti 1-3-indoli1 ) - 4 - ( 1 - na f t i 1 ) - f urano-2 , 5-di ona com 5 ml de dimetil f ormantida e ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco e aqueceu-se a . . o mistura a temperatura de 130 C durante 5 horas. Separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 53 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-(1-nafti1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 2 58° - 260°C.

A furandiona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

A 1,1 g de cloreto de 1-meti1indol-3-glioxi1ilo em 30 ml de diclorometano adicionaram-se 1,65 ml de trietilamina e depois uma solução de 0,9.3 g de ácido 1-naftilacítico em 20 ml de diclorometano. Agitou-se durante 16 horas a mistura depois do.que se concentrou e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição dicloro30 metano, obtendo-se 295 mg de furandiona. P.F. 217° - 219°C.

Exemglo_£

Tratou-se 0,30 g de 3-(1-meti1-3-indo1il )-4 -(3-metilfenil)-furano-2,5-diona com 8 ml de dimetilformamida e 60 ml de uma solução a 33% de amoníaco e aqueceu-se à temperatura de 150°C durante 5 horas depois deixou-se arrefecer. Séf>àrou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se obtendo-se 162 mg de 3-(l~metil-3-indolil)- 4-(3-meti1feni1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 2 4 3°C.

A furandiona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

, o

A temperatura de 0 C trataram-se 1,5 g de cloreto de 1-meti1indol-3-glioxi1ilo em 30 ml de diclorometano com 2,17 ml de trietilamina e 1,02 g de ácido 3-meti1feni1acético. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Adicionou-se sílica e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se a sílica e os produtos adsorvidos sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20% em éter de petróleo. Obtiveram-se 307 o o mg de furandiona. P.F. 158 - 160 C.

Exemglo_£

Trataram-se 160 mg de 3-(1-benzotiofen-3-il)-4-(1-meti 1-3-indoli1)-furano-2,5-diona com 2 ml de dimetilfor mamida e 20 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco e aqueceu-se a mistura à temperatura de 140°C durante 5 horas. Filtrou-se a mistura arrefecida e lavou-se o resíduo com água e secou-se. Purificou-se o sólido sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 50% um éter de petróleo. Obtiveram-se 20 mg de 3-(1-benzotiofen-3-i1)-4-(1-meti1-3-indo1i1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 2 50° - 2 5 5°C.

Preparou-se a furandiona inicial do seguinte modo :

Tratou-se 1,0 g de cloreto de 1-meti1indol-3-glioxililo em 20 ml de diclorometano, com 1,6 ml de trietilamina e uma solução de 0,87 g de ácido 1-benzotiofen-3-i1-acético em diclorometano. Conservou-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas depois do que se concentrou a mistura e se fez uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílioa utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 50% em hexano. Obteve-se 0,33 g de furandiona. P.F. 165°C.

Εχθτηρ^ο_5·

Tratou-se 0,28 g de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4 -(3-1ieni1)-furano-2 , 5-diona com 10 ml de dimetilformamida e ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Aqueceu-se a , o mistura a uma temperatura de 140 C durante 4 horas. Verteu-se a solução arrefecida sobre 150 ml de água e separou-se o precipitado resultante por filtração e secou-se obtendo-se 0,15 g de 3-(1-me til-3-indolil ) -4-(3-tienil)-lH-pirrol-2,5-diona1 P.F. 211° - 212°C.

preparou-se a furandiona inicial'do seguinte modo:

Trataram-se 1,1 g de cloreto de l-metilindol-3-glioxililo em 10 ml de diclorometano com 1,65 ml de trietil

amina e uma solução de 0,71 g de ácido 3-tiofeneacítico em diclorometano. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se concentrou a mistura e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano obtendo-se 0,42 g de furandiona. P.F. 162° - 164°C.

Exemglo_6

Tratou-se 0,17 g de 3-(5-amino-l-metil-3-indo1i1)-4-(1-meti 1-3-indoli1)-furano-2 , 5-diona com 4 ml de dimetilformamida e 30 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco e aqueceu-se a mistura à temperatura de 140°C durante 4 horas. Filtrou-se a solução arrefecida e lavou-se o resíduo com água obtendo-se 0,08 g de 3-(5-amino-l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 2 54° - 256°C.

Preparou-se a furandiona inicial do seguinte modo:

Durante 23 horas hidrogenou-se, sobre 0,2 g de paládio a 10% sobre carvão, 0,2 g de 3-(l-metil-3-indolil)-4- (1-met i 1-5-^ni tr o-3-indol i 1 ) - f urano - 2 , 5-diona em 50 ml de tetrahidrof urano . Filtrou-se a mistura e avporou-se o dissolvente obtendo-se 0,17 g de furandiona. P.F. 130° - 134°C.

Exemglo_2

À temperatura ambiente tratou-se durante 1 hora 0,050 g do produto preparado no exemplo 6 com 10 ml de anidrido acético. Evaporou-se o excesso de anidrido acético obtendo-se 0,03 9 g de 3-(5-acetamida-1-meti1-3-indoli1)-4-(1-meti1-333

-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 276° - 279°C.

Exem£l_Lo_8^

Tratou-se 0,058 g de 3-(5-hidroxi-l-metil-3-indo1i1)-4-(1-meti1-3-indoli1)-furano-2,5-diona com 1,5 ml de dimetilformamida e 20 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 140°C durante 3 horas. Eliminou-se o dissolvente da solução arrefecida e triturou-se o resíduo com água. Separou-se o sólido resultante por filtração e secou-se obtendo-se 0,018 g de 3-(5-hidroxi-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 284° - 287°C.

Preparou-se a furandiona inicial do seguinte modo :

Tratou-se 7,85 g de cloreto de 5-metoxi-l-metilindo1-3-glioxi1ilo em 10 ml de diclorometano com 10,8 ml de trietilamina e depois com 5,86 de ácido 1-meti1indol-3-i1-acítico. 16 horas depois concentrou-se a mistura e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 1% em diclorometano.

Tratou-se 0,10 g de 3-(5-metoxi-1-meti1-3-indol i 1 ) - 4 - ( 1-me t i 1-3-i ndol i 1 ) - f ur a no-2 , 5-diona (P.F. 234° o

- 237 C) resultante com 3 ml de piridina e 0,40 g de cloridrato de piridina e aqueceu-se a mistura à temperatura de 220°C durante 3 horas. Partilhou-se a mistura entre diclorometano e água e lavou-se a fase orgânica com água e depois com ácido clorídrico 0,5 M. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição metanol a 1% em diclorometano. Obtéve-se 0,058 g de furandiona. P.F. 128° - 132°C.

Aqueceu-se durante 3 horas até à temperatura de 130°C uma solução de 800 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-(1-meti1-2-pirro1i1)-furano-2 , 5-diona em 6 ml de dimetilformamida e 50 ml de uma soluçãõ aquosa de amoníaco a 33%. Separou-se o precipitado por filtração e secou-se obtendo-se 400 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-2-pirrolil)-lH-pirrol-2,5-dioa. P.F. 248° - 250°C.

A furandiona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

A 6,4 g de cloreto de 1-meti1-indol-3-glioxi1ilo em 120 ml de diclorometano e 8,0 ml de trietilamina adicionaram-se 4,0 g de ácido 1-meti1 pirro1-2-acético numa atmosfera de azoto. Agitou-se durante 16 horas depois do que se evaporou o dissolvente. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obtiveram-se 800 mg de furandiona. P.F. 163° - 165°C.

Exemplo 10

A uma solução de 250 mg de 3,4-bis(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona em 40 ml de clorofórmio adicionou-se 1,4 ml de acetal dimetílico de acetaldeído e 10 mg de ácido p-to1uenossulfónico. Aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de refluxo durante 18 horas numa atmosfera de azoto.

Evaporou-se a solução resultante e purificou-se o resíduo sobre gel de sílica com uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Uma recristalização no seio de uma mistura de clorofórmio/hexano originou 165 mg de 3,4-bis[1-{1-metoxi-etil)-3-indoli1]-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 2 2 2° - 22 4°C.

Exemglo_l1

A uma solução de 150 mg do produto preparado no exemplo 10, em 40 ml de díclorometano, adicionou-se 220 mg de tiofenol e 1 gota de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a solução durante 2 horas numa atmosfera de azoto. Evaporou-se o dissolvente e recristalizou-se o resíduo no seio de uma mistura de éter etílico/hexano obtendo-se 190 mg de 3,4-bis[1-(1-fenil-tio-etil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona.

P.F. 102° - 105°C.

ExemplL o_.l 2

Tratou-se uma solução de 4,12 g de 2-metil-indol em 75 ml. de benzenc c'-m 9,2 ml de utna solução 3M de iodeto de metil-magnésio em éter etílico e agitou-se a solução resultante numa atmosfera de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se 2,0 g de dibromomaleimida e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante 14 horas. Evaporou-se a mistura arrefècida, dissolveu-se em 200 ml de díclorometano e acidificou-se com 100 ml de ácido clorídrico 2 M. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com 100 ml de água, secou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com díclorometano e recristalizou-se o sólido resultante no seio de uma mistura de acetona/água , obten do-se 1,1 g de 3 , 4-bis(2-meti1-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F . 311° - 313°C.

Exempl^o_l 3_

A uma solução de 1,0 g de 3,4-bis(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona em 140 ml de tetrahidrofurano adicionou-se 20 ml de uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em éter etílico. Agitou-se a mistura numa atmosfera de azoto durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de o ,

C, interrompeu-se a reacção com 50 ml de agua, acidificou-se depois até a um pH 2 com ácido clorídrico 2M e extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol entre 5 a 10% em diclorometano. Triturou-se o primeiro produto eluído no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 175 mg de 3 , 4-bis(3-indoli1)-3-pirrolin-2-ona.

o o

P.F. 290 - 293 C (com decomposição). Cristalizou-se o segundo produto eluído no seio de uma mistura de acetato de etilo/ /clorofórmio obtendo-se 490 mg de 5-hidroxi-3,4-bis(3-indoli1)- 3 - pirrolin-2-ona. P.F. superior a 2 5 0°C (com decomposição).

A pirrolodiona utilizada como composto inicial preparou-se do seguinte modo:

Tratou-se uma solução de 18,72 g de indol em

240 ml de benzeno com 48 ml de uma solução 3M de iodeto de metil-magnésio em éter etílico e agitou-se numa atmosfera de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se 10,2 g de dibromomalei

7 mida e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante 65 horas, arrefecu-se e evaporou-se. Partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M e separou-se o material insolúvel por filtração. Separou-se o extracto de diclorometano, secou-se e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o produto sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. Obteve-se 6,0 g de pirrol-diona que se recristalizou no seio de uma mistura de metanol/água. P.F. 252° - 253°C.

Exemplo 14

A uma solução de 330 mg de 3,4-bis(3-indoli1 ) -1H-pirro1-2,5-diona em 50 ml de dimetoxietano adicionaram-se 820 mg de reagente de Lawesson e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante 1 hora. Adicionaram-se depois 410 mg de reagente de Lawesson e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante mais 1 hora. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:4). Uma recrista 1ização no seio de uma mistura de éter etί1ico/hexano originou 30 mg de 5-tioxo-3,4-bis(3-indoli1)-3 - pirrolin-2-ona. P.F. 2 54° - 2 57°C.

ExemjDlLO—]^

A uma solução de 295 mg de benzimidázol em 10 ml de dimetilformamida, adicionou-se 260 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida e agitou-se a mistura durante 30 minutos numa atmosfera de azoto. Adicionou-

-se 582 mg de 3-brorno-4-(3-indo1i1)-1H-pirrol-2,5-diona e aqueceu-se a mistura até à temperatura de 50°C durante 18 horas. Adicionou-se uma solução de 767 mg de benzimidazol e 260 mg de hidreto de sódio em 10 ml de dimetilformamida e . , o aqueceu-se a mistura ate a temperatura de 90 C durante 18 horas em uma atmofera de azoto. Evaporou-se o dissolvente e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M. Purificou-se o precipitado sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. Uma recrista1ização no seio de acetato de etilo originou 25 mg de 3-(1 -benz imida zol i 1 ) - 4 - ( 3- indo 1 i 1 ) - 1H-pirr o 1-2,5-diona. P.F. 310° - 320°C.

A pirrol-diona inicial preparou-se do seguinte modo :

Tratou-se uma solução de 2,34 g de indol em ml de benzeno com 13,4 ml de uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter etílico. Agitou-se a solução em uma atmosfera de azoto durante 30 minutos e adicionou-se depois a uma solução de 5,12 g de dibromomaleimida em 75 ml de benzeno. Agitou-se a mistura durante 16 horas, evaporou-se e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M. Separou-se o precipitado por filtração e triturou-se no seio de éter etílico obtendo-se 1,8 g do material pretendido que se recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. P.F. 204° - 205°C.

Exemgl o_l_L6^

Aqueceu-se durante 2 horas até à temperatura

de 130°C uma solução de 804 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-[l-meti1-2-(meti1-1io)-3-indoli1]-furano-2,5-diona em 12 ml de dimetilformamida e 50 ml de uma solução aquosa de amoníaco a 33%. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 675 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-[1-meti1-2-(meti1-1io)-3-indoli1]-1H-pirro1-2 , 5-diona . P.F. 281° - 2 83°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo:

o

A temperatura de 0 C adicionou-se 1,40 g de cloreto de oxalilo a uma solução de 1,77 g de l-metil-2-metil-tio-indol em 45 ml de diclorometano. Conservou-se a solução à temperatura ambiente evaporando-se o dissolvente. A uma solução do produto em diclorometano adicionaram-se 2,02 g de trietilamina e 1,89 g de ácido 1-metil-indol-3-il-acético em uma atmosfera de azoto. Agitou-se durante 18 horas e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obteve-se 1,32 g de furano-2,5-diona que se recristalizou no seio de uma mistura de diclorometano/hexano. P.F. 230° - 232°C.

Exemglo_12 ' o

A temperatura de 0 C adicionaram-se 270 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução agitada de 500 mg do produto preparado no exemplo 16 em 250 ml de diclorometano. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura de 0°C e lavou-se depois com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e água. Secou-se a solução. Triturou-se o resí duo no seio de metanol obtendo-se 505 mg de 3-(1-meti1-3-indolil)-4-[l-metil-2-(metilsulfinil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 300°C.

Exem£>7°_l.â

Tratou-se uma solução de 4,9 g de indol em 50 ml de benzeno com 19 ml de uma solução 3M de iodeto de metil-magnésio em éter etílico e agitou-se durante 15 minutos em uma atmosfera de azoto. Adicionou-se 3,5 g de 3-bromo-4-feni1-lH-pirrol-2,5-diona e agitou-se a mistura durante 18 horas. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 250 ml de diclorometano e 50 ml de ácido clorídrico 2M. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. Uma trituração no seio de diclorometano e uma recristalização no seio de metanol originaram 1,40 g de 3-(3-indoli1)-4-feni1-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 256°C.

A pirrol-diona inicial preparou-se do seguinte modo :

χ χ O

Aqueceu-se ate a temperatura de 100 C 5,0 g de feni1-sãccinimida e adicionou-se, gota a gota, 3,1 ml de broo mo. Aumentou-se depois a temperatura ate 120 C durante 15 minutos. Arrefeceu-se e adicionou-se depois 25 ml de água. Agitou-se a mistura durante 10 minutos antes de se separar o produto por filtração. Uma recristalização no seio de uma mistura de etanol/água, originou 3,55 g do produto pretendido. P.F.

181°C.

Exe

A uma suspensão de 105 mg de indol em 20 ml de benzeno adicionou-se, em uma atmosfera de azoto, 0,6 ml de uma solução 3M de brometo de metil-magnésio em éter etílico. Agitou-se 100 mg de 3-bromo-4-(5-metoxi-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo durante 5 dias. Arrefeceu-se, depois do que se artilhou o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 1% em diclorometano e depois sobre Spherisorb utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 50%/ácido trifluoroacético a 0,1%/água. Obteve-se 3 mg de 3-(3-indoli1)-4-(5-metoxi-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 2 80°C.

O composto inicial 3-bromo-4-(5-metoxi-3-indo1i1)-1H-pirrol-2,5-pirrol-diona preparou-se do seguinte modo:

Em uma atmosfera de azoto adicionou-se, a uma solução de 2,00 g de 5-metoxi-indol em 25 ml de benzeno, 4,0 ml de uma solução 3M de brometo de metil-magnmesio em éter etí lico. Agitou-se a solução resultante durante 30 minutos. Adicionou-se 0,87 g de dibromomaleimida depois do que se aqueceu a mistura até à temperatura de refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se, depois do que se evaporou o disolvente e se partilhou o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M. Lavaram-se os extractos orgânicos com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando co mo agente de eluição metanol a 5% em diclorometano, metanol a 2% em diclorometano e uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Obteve-se 100 mg de pirrol-diona. P.F.

5°C (com decomposição).

Exem21₁o_2p.

Em uma atmosfera de azoto adicionou-se 1,4 ml de uma solução 3M de iodeto de metilmagnésio em éter etílico a uma solução de 360 mg de indol em 20 ml de benzeno. Agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos depois do que se adicionou 3 00 mg de 3-bromo-4-(4-nitrofenil)-lH-pirrol-2 , 5-diona e se aqueceu a mistura resultante até à temperatura de refluxo durante 4 dias. Arrefeceu-se a solução depois do que se evaporou e se partilhou o resíduo entre diclorometano e ácido clorídrico 2M. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano e metanol a 1% em diclorometano e depois uma mistura de metanol a 20%/ /água sobre Hypersil. Obteve-se 3 mg de 3-(3-indoli1)-4-(4 -nitrofenil)-ΙΗ-pirrol-2,5-diona. P.F. 125°C (com decomposição).

A pirrol-diona inicial preparou-se do seguinte modo :

A uma solução de 2,33 g de p-nitrofenil-succinimida em 150 ml de éter etílico adicionaram-se 1,2 ml de bromo. Aqueceu-se a solução até à temperatura de refluxo durante 4 dias, adicionando-se mais 1,2 ml de bromo depois do primeiro dia e novamente depois do segundo dia. Arrefeceu-se a mistura

3 depois do que se lavou com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e com água, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de éter etílico/éter de petróleo. Uma recris talização no seio de tolueno originou 350 mg de pirrol-diona.

P.F. 165°C.

Aqueceu-se até à temperatura de 100°C durante 2 horas uma solução de 200mg de 3-[l-(3-acetoxi-propil)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-furan-2,5-diona em 1 ml de dimetilformamida e 2 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Adicionou-se 50 ml de água e separou-se o sólido resultante por filtração, secou-se e recristalizou-se no seio de acetato de etilo obtendo-se 85 mg de 3-[l-(3-hidroxi-propil)-3-indo1i1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 185° - 187°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

. o

 temperatura de 0 C adicionou-se 367 ul de cloreto de oxalilo a uma solução de 868 mg de 1-(3-acetoxi-propil)-indol em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a solui ção durante 3 horas depois do que se evaporou o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e trietilamina e adicionou-se 756 mg de ácido 1-meti1-indo1-3-i1-acético em uma atmosfera de azoto. Agitou-se durante 18 horas depois do que o dissolvente se evaporou e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. Uma recrista1ização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano originou 290 mg de furandiona. P.F. 94° - 96°C.

Durante 45 minutos aqueceu-se até à temperatura de 100°C uma solução de 200 mg de 3-[1—(2-metoxicarbonileti1)-

- 3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-furano-2,5-diona em 1 ml de dimetilformamida e 2 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. À solução arrefecida adicionou-se 30 ml de acetato de etilo, separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se o dissolvente. Uma recristalização no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo originou 40 mg de 3-[1-(2-carbamoileti1)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3 -

- i ndol i 1 ) - 1H-pi r r ol - 2 , 5-dio na . P.F. 24 3°''- 2 4 7°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

. o

A temperatura de 0 C agitou-se durante 10 minutos uma solução de 622 ul de cloreto de oxalilo e 1,5 g de 1-[2-(metoxicarboni1)-eti1]-indol em 20 ml de dic1orornetano e depois à temperatura ambiente durante 2 horas o que permitiu a evaporação do dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e adicionou-se 2,03 ml de trietilamina e 1,4 g de ácido 1-meti1indol-3-i1-acético em uma atmosfera de azoto. Agitou-se durante 18 horas depois do que se evaporou o dissolvente e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano e depois uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. A recristalização no seio

5 de uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo originou

590 mg de furandiona. P.F. 150° - 152°C.

E xemp]_Lo_2^2

Durante 1 hora aqueceu-se até à temperatura de 100°C uma solução de 150 mg de 3-[1-(2-carboxi-eti1)-3-indo1i1]-4-(1-meti1-3-indo1i1)-furano-2,5-diona em 1 ml de dimetilformamiâa e 2 ml de umz solução aquosa a 33% de amoníaco. Evaporou-se a solução arrefecida e crista1izou-se o resíduo no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo obtendo-se 90 mg de 3-[1-(2-carboxieti1)-3-indo1i1]-4-(1-meti 1-

- 3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 2 56° - 2 58°C.

Preparou-se a furandiona inicial do seguinte modo:

Durante 1 hora aqueceu-se até à temperatura de refluxo uma solução de 200 mg de 3-[l-(2-metoxicarboniletil)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indo1i1)-furano-2,5-diona em 4 ml de etanol com 180 mg de hidróxido de potássio. Evaporou-se o dissolvente e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com diclorometano. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. Triturou-se o resíduo no seio de acetato de etilo obtendo-se 170 mg de furandiona. P.F. 222° -

- 224°C.

Exemplo 24

Durante 4 horas aqueceu-se até à temperatura de refluxo uma solução de 40 mg do produto preparado no exemplo 23 em 5 ml de metanol com 10 mg de ácido p-toluenossulfó nico. Evaporou-se o dissolvente e crista1izou-se o resíduo no seio de acetato de etilo obtendo-se 25 mg de 3-[l-(2-metoxicarboniletil)-3-indolil]— 4 —(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2, 5-diona. P.F. 209° - 211°C.

E xempjL o_,2 5_

Durante 4 horas aqueceu-se até à temperatura de 140°C uma solução de 2,50 g de 3-[1-(3-azidopropi1)-3-indol i 1 J - 4 - ( 1-met i 1 - 3-i ndol i 1 ) - f ur a no-2 , 5-di ona em 13 ml de dimetil f ormamida e 18 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Separou-se o produto da mistura arrefecida por filtração obtendo-se 2,27 g de 3-[1-(3-azidopropi1)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 222° - 224°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo:

(a) A uma solução, arrefecida até à temperatura de 10°C, de 23,4 g de indol em 200 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 22,4 g de hidróxido de potássio e 101 g de 1,3-dibromopropano. Agitou-se a mistura em uma atmosfera de azodurante 3 dias. Separou-se o sólido resultante por filtração e evaporou-se o filtrado. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição éter etílico a 5% em éter de petróleo. Obteve-se 14,7 g de 1—(3— -bromo-propil)-indol.

(b) À temperatura de 0°C adicionou-se 4,2 ml de cloreto de oxalilo a uma solução de 11,75 g de 1-(3-bromopropil)-indol em 125 ml de diclorometano. Agitou-se a solução à

7 temperatura ambiente durante 2 horas e evaporou-se depois o issolvente. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano e tratou-se com 17,4 ml de di-isopropiletilamina e 9,45 g de ácido 1-meti1-indol-3-i1-acético em uma atmosfera de azoto. Agitou-se durante 3 dias depois do que o dissolvente se evaporou e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano. A recristalização no seio de uma mistura de acetato deetilo/éter de petróleo originou 5,09 g de 3-[1-(3-bromopropil)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-furano-2,5-diona. P.F. 168° - 170°C.

(c) À temperatura ambiente agitou-se durante duas horas uma solução de 2,8 g do produto preparado na alínea (b) em 50 ml de dimetilformamida e depois durante 2 horas, à temei peratura de 60 C, com 1,25 g de azida sodica. Evaporou-se o dissolvente e partilhou-se o resíduo entre diclorometano e água. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se. A cristalização no seio de acetato de etilo originou 2,5 g da furandiona pretendida. P.F. 154° - 156°C.

Exemplo 26

(a)	Durante 3 dias hidrogenou-se sobre 190 mg de
paládio a	10% sobre carvão uma solução de 1,9 g do produto
preparado	no exemplo 25 em 300 ml de acetato de etilo. Fil-
trou-se a	solução e conçcentrou-se o precipitado por filtra-

ção e secou-se ate a obtenção de 1,57 g de 3-[1-(3-aminopropil)-3-indolil]- 4 -(1-me ti 1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.

P.F. 195° - 197°C.

8

(b) Tratou-se 1,3 g do produto preparado na alínea (a) com 500 ml de acetato de etilo e com uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo até não se observar mais precipitação. Agitou-se a mistura durante 2 horas e filtrou-se depois. Obteve-se 1,5 g de cioridrato de 3-[l-(3-aminopropil)-3-indolil] — 4 —(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 215° - 220°C.

Exempl_o_2_Z

À temperatura de 0°C e em uma atmosfera de azoto, adicionaram-se 40 mg de uma suspensão a 60% de hidreto de sódio em parafina líquida, a uma solução de 327 mg de 3,4-bis(3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona em 5 ml de dimeti1formamida. Trinta minutos depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura de -20°C e adicionou-se 108 mg de cloreto de trimetilsililo. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, depois do que se arrefeceu até à temperatura de 0°C e se adicionou mais 80 mg de hidreto de sódio. Trinta minutos deX o , pois, adicionou-se, a temperatura de 0 C, 116 mg de oxido de propileno e agitou-se a mistura durante toda a noite. Adicionou-se 5 ml de água e extraiu-se a mistura com diclorometano. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo. A recristalização no seio de uma mistura de éter etílico/éter de petróleo, originou 30 mg de 3,4-bis[1-(2-hidroxipropi 1)-3-indolil ]- 1 H-pi r rol - 2 , 5- diona . P.F. 133° - 135°C.

9

E 2SÊE12Ã2—Ãâ

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 10, preparou-se a 3,4-bis(1-metoximeti1)-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 178° - 182°C.

Exempl o_2_£

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 11, preparou-se os seguintes compostos:

,4-bis[1-[1- (1-hidroxietiltio)-etil]-3-indo1i1 ]-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 191 - 194°C;

, 4-bis[1-[1-(2-mercaptoetiltio)-eti1]-3-indo1 i1]-1H-pirro1-2,5-diona , P.F. 97 - 99°C; e

3,4-bi s[1-[1-(carboximeti11io)-eti1]- 3-indo1i1]-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 111 - 114°C.

Exempl_o_20.

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 16, preparou-se os seguintes compostos:

3,4 -b i s(1-meti 1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 3 5 5°C;

3-(4-metoxi-l-meti1-3-indolil)- 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 288 - 2 9 0°C ;

- (l-metil-5-metiltio-3-indolil)-4-(1-metil- 3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 26 0°C;

3-(6-metoxi-1-meti1-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona, P.F. 26 7°C;

-(7-metoxi-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 255°C;

, 4-bis(l-benzil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 108°C; e

3-(5-cloro-l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona P.F. 270 - 271°C.

Exemplo 31

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17, preparou-se a 3-(1-meti1-5-meti1sulfini1-3-indo1i1)-4-(1-meti1-3-indo1i1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 292°C.

Exem21_Lo_2Z

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 21, preparou-se os compostos seguintes:

3-[l-(4-hidroxibutil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 18 5 - 188°C;

3-(l-alfa-D-glucopiranosil-3-indolil)-4-(1-metil-3-indoli1)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 210 - 215°C;

3,4-bis[1-(4-hidroxibutil-3-indolil)]-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 1 92 - 1 93°C; e

3-[1-(5-hidroxipentil)-3-indolil]- 3-(1-metil- 3-indO1i1)-1H-pirrol-2,diona, P.F. 179 - 181°C.

Exemjal ο_3> 3_

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 22, preparou-se a 3-[l-(4-carbamoilbutil)-3-indolil]-4-(1-meti1-3-indo1i1)-IH-pirrol-2 , 5-diona. P.F. 24 7° - 249°C.

Ex empino

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 23 preparou-se os compostos seguintes:

3-[l-(3-carboxipropil)-3-indolil]-4-(l~metil- 3-indoli1)-1H-pirrol-2 , 5-diona, P.F. 2 3 8 - 2 4 0°C; e

3-[1—(4-carboxibutil)-3-indolil] — 4 —(1-me til-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 234 - 238°C.

Exemplo 35

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 24 preparou-se os compostos seguintes:

3-[1-[3-(metoxicarbonil)-propil]-3-indolil]-4-(1-meti 1-3-indoli1)-IH-pirrol-2,5-diona, P.F. 2 08 - 2 10°C; e

3-[l-[4-(metoxicarbonil)-butil]-3-indolil]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 138 - 14 0°C.

Exemplo_3 6

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 25, preparou-se ,os compostos seguintes:

3-[l-(4-azidobutil)-3-indolil]4-(l-metil-352

-indo1i1)-1H-pirrο1-2,5-diona, P.F. 196 - 1 98°C; e

3-[l-(5-azidopentil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 1 70 - 172°C.

Exem£l_Lo_22

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1 preparou-se os compostos seguintes:

3-(l-benzil-3-indolil)-4-(1-met i1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 261 - 262°C;

3-(5-metoxi-l-meti1-3-indolil)-4-(l-metil-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 24 0 - 2 4 5°C;

3-(5-benziloxi-l-meti 1-3-inolil)-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 215 - 218°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-metil-7-nitro-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona, P.F. 264 - 266°C;

3-(l-metil-3-indolil)- 4 -(l-metil-6-nitro-3— indoli1)-1H-pirro1-2,5-dio na, P.F. 2 85 - 2 8 7°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(1,5-dimetil-3-indo1i1)-1H-pirro1-2,5-diona, P.F. 283 - 285°C;

3-(l,7-dimetil-3-indolil)-4-(l-metil-3-indo1i1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 3 00°C;

3-(6-cloro-l-metil-3-indolil)-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 200 - 282°C;

3-(1-meti1-3-indolil)-4-(l-metil-3-nitro-indo lil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 315 - 316°C; e —(1,4-dimetil-3-indolil)-4-(1-meti1-3-indo1 i 1 ) -1H - pi r r o 1 - 2 , 5 - di o na , P.F. 2 9 2 - 2 9 3°C.

Exemgl^o_28

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 3 preparou-se os seguintes compostos:

3-(l-metil-3-indolil)-4-fenil-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 24 3°C (com decomposição);

3-(4-metoxifenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 2 6 2 ° C ;

3-(4-clorofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 268 - 270°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-(metiltio)-fenil]-1H-pirrol-2,5-diona , P.F. 266 - 26 7°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-nitrofenil)-lH-pirr o1- 2,5-diona, P.F. 230 - 2 3 1 ° C ;

3-(4-aminofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 297°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-nitrofenil)-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 24 8°C;

3-(3-clorofenil)-4-l-metil-3-indolil)-lH-piro

- 22 5 C ;

rol-2,5-diona , P.F. 224

3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-metilfenil)-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 2 4 5 - 24 7°C;

3-(3-(bromofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 219 - 220°C;

3-(2,5-dimetilfenil)-4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona , P.F. 26 2 - 26 3°C;

3-(2-clorofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 238 - 239°C;

3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2,5-diona , P.F. 2 37 - 2 3 8°C; e

3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-trifluorometilfeni1)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 187 - 188°C.

Exemglo_22

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 2 preparou-se a 3-(1-meti 1-3-indoli1)-4-(2 - nafti1)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 289°C (com decomposição).

Exemplo 4 0

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 5 preparou-se a 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-(2-1ieni1)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 244° - 246°C.

Exemj)lo_41

Utilizando uma técnica similar à descrita no

- / χ

exemplo 6 preparou-se os compostos seguintes:

3-(7-amino-1-metil-3-indolil)-4 -(l-metil-3-indol i 1 ) - 1H-pi r r o 1 - 2 , 5 - di ona , P.F. 3 00°C;

3-(6-amino-l-metil-3-indolil)-4-(1-met i1-3-indolil )-lH-pirrol-2 , 5-diona , P.F. 264 - 267°C; e

3-(3-aminofenil)- 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona , P.F. 2 59°C.

Exemglo_42

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 7 preparou-se os compostos seguintes:

3-(7-acetamido-l-metil-3-indolil)-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. > 300°C; e

3-(6-acetamido~l-metil-3-indolil)-4-(1-met i1- 3 - i ndol i 1 ) -1H-pi r r ol - 2 , 5-di ona , P.F. >3 00^OC.

Exem^l^R-H

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 17 preparou-se os compostos seguintes:

3-(l-metil-3-indolil)-4-[4-(-metilsulfonil)feni1]-1H-pirrol-2,5-diona , P.F. 265°C; e

3-(1-metil-3-indolil)- 4 -[4-metilsulfonil)-l-feni1]-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 256 - 258°C.

Exemjsl

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 1 preparou-se os seguintes compostos:

3-(l-metil-3-indolil)-4-(l,2-dimeti 1-3-indolil ) -1H-pirrol-2,5-diona , P.F. 3 05 - 3 06°C; e

3-(l-metil-2-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. > 300°C.

Exemplo 45

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 3 preparou-se os seguintes compostos:

3-(l-metil-3-indolil)-4-(2,3-dimetilfenil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 275 - 276°C;

3-(3 , 5-diclorofenil)-4-(l-metil-3-indolil)- 1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 197 - 200°C;

3-(2 ,3 ,6-triclorofenil)-4-(l-metil-3-indolil) -1H-pirro1-2,5-diona, P.F. 3 06 - 3 0 9°C; e

3-(2-(2 ,6-diclorofenil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 285 - 286°C.

À temperatura de 40°C, agitou-se durante uma hora uma mistura de 163 mg de 3-(1-indoli1)-4-(1-meti1-3-indolil )- furano-2 , 5-diona , 2,6 g de hexametildissilazano, 0,6 g

7

de metanol e 50 ml de tolueno e depois, à temperatura de o

110 C, durante uma hora. Evaporou-se a mistura e fez uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 75 mg de 3-(1-indoli1)-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 235° - 236°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

Trataram-se 876 mg de ácido indol-1-il-acético em 50 ml de diclorometano, inicialmente, com 1,65 ml de di-isopropiletilamina e depois com uma solução de 1,10 g de cloreto de 1-meti1-indol-3-glioxi1i1o em 50 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura durante 3 horas depois do que se concentrou. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição diclorometano. Obteve-se 430 mg de furandiona. P.F. 164° - 166°C.

Exemplo 4 7

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 46 preparou-se a 3-(3-benzofurani1)-4-(1-meti1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 183° - 185°C.

Exemplo 48

Tratou-se 200 mg do produto preparado do exemplo 26 b) em 10 ml de dimetilformamida com uma solução de 85 mg de 1,1¹ -1iocarboni1di-imidazo1 em 2 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura durante 16 horas. Evaporaram-se depois os dissolventes e fez-se uma cromatografia do resíduo so

bre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 129 mg de 3-[1-(3-isotiocianatopropil)-3-indolil]- 4 -(1-met i1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 219° - 221°C.

Exemp£o_££

Tratou-se uma solução de 100 mg do produto preparado no exemplo 26 b) em 10 ml de dimeti1formamida com uma solução de 40 mg de 1,1'-carbonildi-imidazol em 2 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura durante 16 horas. Evaporaram-se os dissolventes e fez-e uma crornatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3). Obteve-se 90 mg de 3-[l-[3-(l-imidazolilcarboxamido)-propil]-3-indo1i1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 145° o

- 148 C.

Exemglo_50

Adicionou-se uma suspensão de 500 mg do produto preparado no exemplo 26 b) em 100 ml de etanol, a uma mistura de 116 mg de carbonato de sódio e 177 mg de N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo. Decorridas 16 horas, adicionou-se mais 160 mg de N-cianoditioiminocarbonato de metilo e continuou-se a agitação durante 2 dias. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma crornatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando inicialmente como agente de eluição diclorometano e depois acetato de etilo. Obteve-se 120 mg de 3-(1-[(3-ciano-2-metilisotioureído)~propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indo5 9

1i1)-1H-pirrol-2,5-diona . P.F. 236° - 2 3 8°C.

Exemplo 51

Tratou-se uma solução de 200 mg do produto preparado no exemplo 26 a) em 10 ml de dimetilformamida com um so lução de 83 mg de 1,1-bis(meti1 tio)-2-nitroetileno em 10 ml de acetonitrilo e aqueceu-se a mistura à temperatura de 85°C durante 3 dias. A evaporação do dissolvente e a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição o metanol a 10% em diclorometano, originou 154 mg de 3—(1— -metil-3-indolil)-4-[1-[3-[[1-(metiltio)-2-nitrovinil]-amino]-propi1]-3-indoli1]-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 144° - 146°C.

Exemplo 52

Tratou-se uma solução de 175 mg do produto preparado no exemplo 49 em 10 ml de dimetilformamida com 10 ml de uma solução etanólica de amoníaco. Agitou-se a mistura durante 3 horas e evaporou-se os dissolventes. Cristalizou-se o resíduo no seio de etanol obtendo-se um sólido que se purificou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol entre 1% e 20% em diclorometano. Obteve-se 43 mg de 3- ( l-metil-3-indolil)-4-[1-(3-ureidopropil)-3-indolilJ-lH-pirrol-2 ,5-diona. P.F. 24 8° - 2 50°C.

E xemgl^o_5^2

Tratou-se uma solução de 150 mg de nitrato de

3,5-dimetilpirazol-l-carboxamida em 10 ml de etanol com 200 mg do produto preparado no exemplo 26 a) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma crornatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3). Obteve-se 53 mg de nitrato de 3-[1-(3-guanidinopropi1)-3-indoli1)-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 179° - 181°C.

Exsnigl o_5^

Tratou-se uma solução de 0,411 g de 3-[l-(3-acetoxipropil)-3-indolil]-4-(2-nitrofenil)-furano-2,5-diona em 50 ml de clorofórmio com uma mistura de 1,53 g de 1,1,1,3,3,3-hexameti1dissi1azano e 0,3 g de metanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de 60°C durante 1 hora. Adicionaram-se mais 1,53 g de hexameti1dissilazano e mais 0,3 g de metanol e continuou-se o aquecimento durante toda a noite antes de adicionar mais 1,53 g de hexametildissilazano e 0,3 g de metanol. Aqueceu-se a mistura durante mais 1 hora. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5% em diclorometano. Obteve-se 130 mg de 3-[l-(3-acetoxipropil)-3-indolil]-4-(2-nitrofenil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 77° - 78°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo:

À temperatura de 0°C adicionou-se 3,2 g de cloreto de oxalilo a uma solução de 5,0 g de 1-(3-acetoxipropi1)-indol em 100 ml de diclorometano. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas an tes de se evaporar. Tratou-se o sólido resultante com diclorometano e 5,5 g de trietilamina e depois com 3,9 g de ácido 2-nitrofenilacético. Agitou-se a mistura durante 16 horas e evaporou-se os dissolventes. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo obtendo-se a furandiona pretendida.

Exemplo 55

A uma solução de 400 mg do produto preparado no exemplo 54, em 10 ml de etanol, adicionou-se uma solução de 40 mg de hidróxido de sódio em 5 ml de etanol. Agitou-se durante 3 horas depois do que se eliminou o dissolvente a pressão reduzida e se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 190 mg de 3-[1-(3-hidroxipropi1)-3 -indoli1]-4-(2-nitrofeni1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 193° - 195°C.

Exemplo 56

Tratou-se uma solução de 128 mg do produto preparado no exemplo 51 em 30 ml de etanol com 10 ml de uma solução saturada de amoníac⁰ em etanol e aqueceu-se a mistura à temperatura de 80°C durante 3 horas. Eliminou-se o dissolcente a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 39 mg de 3-[1-[3-(l-amino-2-nitrovinilamino)-propil]-3-indolil]-4 -(l-metil-3-ndolil)-lH-pirrol~ -2,5-diona. P.F. 206° - 209°C (com decomposição).

2

Exemg;L θ_Σ2.

Tratou-se uma suspensão de 100 mg do produto preparado no exemplo 48 em 10 ml de etanol com 4 ml de dimetiiL formamida e depois com 10 ml de uma solução saturada de amónia co em etanol. Conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora depois do que se evaporou o dissolvente. Cristalizou-se o resíduo no seio de etanol obtendo-se 18 mg de 3-(l-metil-3-indolil)- 4 -[1-(3-tioureidopropil)-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 166° - 168°C (com decomposição).

Exemplo 58

A uma solução de 399 mg do produto preparado no exemplo 21 e 1 ml de piridina em 40 ml de diclorometano adicionaram-se 190 mg de anidrido metanossulfónico. Duas horas depois adicionou-se mais 40 mg de anidrido metanossulfónico e 1 ml de piridina e continuou-se a agitação durante 16 horas. Lavou-se a mistura com água, secou-se e evaporou-se. Uma cristalização no seio de uma mistura de acetato de etilo/ /hexano originou 350 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-[1-[3-(metilsulfoniloxi)-propil]-3-indolill-lH-pirrol-2,5-diona.

P.F. 202° - 204°C.

Exemp>2£_.5.9

A uma solução arrefecida de 23 mg de 2-mercapto-imidazol em 10 ml de dimetilformamida adicionou-se 7 mg de uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em parafina líquida. Agitou-se a mistura durante 30 minutos com arrefecimento. Adi cionou-se 100 mg do produto preparado no exemplo 58 e agitou-se a mistura durante 2 horas com arrefecimento. Deixou-se depois a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Eliminou-se os dissolventes a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 20 mg da 3-[1-[3-(2-imidazoli1-1io)-pro pil]-3-indolil]- 4 -(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 130° - 132°C.

Exempl o_6_£

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 59 preparou-se 18 mg de 3-( 1-meti1-3-indoli1)-4-[1-[3-(2-tiazolin-2-il-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona a partir de 27 mg de 2-mercaptotiazolina e 100 mg do produto prepardo no exemplo 58. P.F. 170° - 173°C.

Exemplo 61

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 59, preparou-se 45 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-[1-{3-(2-pirimidinil-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona a partir de 25 mg de 2-mercaptopirimidina e 100 mg do produto prepardo no exemplo 58. P.F. 125° - 127°C.

Exem£lo_6 2^

A uma solução de metóxido de sódio, preparado a partir de 51 mg de sódio e 20 ml de metanol, adicionaram-se 315 mg de N-óxido de 2-mercaptopiridina e 200 mg do produto

preparado no exemplo 58. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 55°C durante 16 horas. Eliminou-se o resíduo no seio de acetato de etilo. Lavou-se o sólido resultante com hidróxido de sódio 2N e depois com água. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 1% em diclorometano, originou 49 mg de 1-óxido de 2-[3-[3-[3-(1-metil-3-indolil-2,5-dioxo-lH-pirrol-4-il]-l-indolil]-propil-tio]~ -piridina. P.F. 165° - 167°C.

. o

A temperatura de 100 C, aqueceu-se durante 16 horas 100 mg do produto preparado no exemplo 50 com 30 ml de etanol, 2 ml de dimeti1formamida e 40 ml de uma solução saturada de amoníaco em etanol. Eliminaram-se os dissolventes a pressão e fez-se uma crornatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 1% em diclorometano. Obteve-se 10 mg da 3-[1-[3-(2-cianoguanidino)-propil]-3-indolil]- 4 -(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 168° - 170°C.

Exemg^Lo_6^£

Tratou-se uma solução de 100 mg de acetato de 3-[l-(3-aminopropil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-iona, contendo 1 equivalente extra de ácido acético, em 10 ml de dimeti1sulfóxido, com 35 mg de carhonato de hidrogénio e sódio e 36 mg de 2-cloro-3-nitro-piridina. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 60°C durante 1 hora e à temperatura de 100°C durante 2 horas. Deixou-se a solução arrefecer

5 adicionou-se água e separou-se o precipitado por filtração e fez-se uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de elição metanol entre 1 e 5% em diclorometano. Purificou-se o produto ainda por cristalização no seio de uma mistura de hexano/acetato de etilo, obtendo-se 60 mg de 3-(l-metil_ -3-indolil)-4-[l-[3-(3-nitro-2-piridilamino)-propil]-3-indo1i1]-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 218° - 22 0°C.

Exemplo 65

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 64, obteve-se 45 mg de 3-(1-metil-3-indolil)-4-[1-[3-(5-nitro-2-piridilamino)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-dio na a partir de 100 mg do produto preparado no exemplo 26 a) e de 36 mg de 2-cloro-5-nitropiridina. P.F. 245° - 247°C..

Exemplo_66 .. o

Aqueceu-se a temperatura de 80 C durante 2 horas uma mistura de 100 mg de acetato de 3-[1-(3-aminopropi1)-3-indolil] — 4 —(1-met i1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, contendo um equivalente extra de ácido acético, 75 mg de 2-cloropirimidina e 100 mg de carbonato de sódio em 100 ml de dimetilsulfóxido. Adicionou-se 50 ml de água à solução arrefecida e separou-se o precipitado por filtração e fez-se uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5% em diclorometano. Obteve-se 60 mg de 3-(1-meti1-3-indolil)-4-[1-[3-(2-pirimidinilamino)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 214° 215°C.

Tratou-se à temperatura ambiente e durante 24 horas uma solução de 560 mg do produto preparado no exemplo 26 a), contendo dois equivalentes de ácido acético, em 20 ml de dimetilformamida com 180 mg de carbonato de hidrogénio e sódio e 300 mg de cloridrato de 4-benziloxibenzimidato de metilo. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol entre 1 e 10% em diclorometano. Obteve-se 275 mg de cloridrato de 3-[ 1-[3-( 4-benziloxi-ot -iminobenzi1amino)-propil ]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 254° - 256°C.

O cloridrato de 4-benziloxibenzimidato de metilo utilizado antes preparou-se do seguinte modo:

Saturou-se com ácido clorídrico uma solução de 560 mg de 4-benziloxibenzonitrilo em 16 ml de tetrahidrofurano e 0,2 ml de metanol arrefecida até à temperatura de 0°C , e conservou-se à temperatura de 4°C durante 16 horas. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com éter etílico e secou-se, obtendo-se 357 mg de cloridrato de 4-benziloxibenzimidato de metilo. P.F. 179° - 180°C.

Exemplo 68

A uma solução de 0,46 mmole do produto preparado no exemplo 55 em 25 ml de diclorometano adicionou-se 93 mg de anidrido metanosulfónico. Adicionou-se 0,5 ml de piridina e agitou-se a mistura durante 30 minutos, depois do que se lavou com água, se secou e se concentrou. A cromatografia

do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano, originou 160 mg de 3-(1-(3-(metilsulfoniloxi)-propil]-3-indolil] — 4 —(2-nitrofenil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 177° - 178°C.

Exemplo_69

A uma solução aquecida à temperatura de refluxo, de 10 mg do produto preparado no exemplo 68 em 15 ml de etanol, adicionou-se 50 mg de tioureia. Aqueceu-se a mistura durante 1 hora e evaporou-se o dissolvente. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 20% em diclorometano. Obteve-se 10 mg de metanossulfonato de 3-[l-[3-amidino-tio)-propil]~3-indolil]-4-{2-nitrofenil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 164° - 165°C.

Exem22°_Z£ . o

A temperatura de 80 C trataram-se, durante 4 horas, 150 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(l-fenil-3-indolil)-furano-2,5-diona com 3 ml de dimetilformamida e 10 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Arrefeceu-se a mistura e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto do acetato de etilo e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 120 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-(1-feni1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 135° - 137°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

À temperatura de 0°C adicionou-se 0,7 g de cloreto de oxalilo a uma solução de 1,0 g de 1-fenilindol em 50 ml de diclorometano. Aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas depois do que se eliminou o resíduo a pressão reduzida. Tratou-se a goma resultante com 50 ml de diclorometano, 1,4 g de trietilamina e 1,0 g de ácido 1-meti1-indo1-3-i1-acético e agitou-se a mistura durante 4 horas. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obteve-se 190 mg de furandiona.

o o

P.F. 94 - 96 C.

Exem£l_Lo_2J_L

Tratou-se uma solução de50 mg do produto preparado no exemplo 50 em 10 ml de dimetilformamida, com 4 ml de uma solução etanólica a 33% de metilamida. Agitou-se a mistura durante 16 horas e eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se 46 mg de 3-[1-[3-(2-ciano-3-metilguanidino)-propil]-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirro1-2,5-diona. P.F. 190°- 193°C.

Exemglo_72

Durante 16 horas, trataram-se 100 mg do produto preparado no exemplo 50, com 10 ml de etanol, 10 ml de dimetilformamida e 20 ml de uma solução aquosa a 40% de dietilamina. Rliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como

agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se mg de 3-[l-[3-(2-ciano-3,3-dimetilguanidino)-propil]-3-indolil]-4-(1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 150° - 153°C.

Exemplo 73

Tratou-se uma solução de 107 mg do produto preparado no exemplo 67 em 30 ml de etanol com 10 mg de paládio a 10% sobre carvão e agitou-se à pressão de 1 atmosfera de hidrogénio durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol entre 1% e 10% em diclorometano. Purificou-se o produto resultante mediante dissolução no metanol, filtração, concentração do filtrado, trituração do resíduo no seio de acetato de etilo, filtração e secagem do resíduo do filtro, obteve-se 22 mg de 3-[1-[3-(4-hidroxi- -iminobenzilamino)-propi1]-3-indoli1]-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. > 3 00°C.

Exemglo_7£

À temperatura de refluxo aqueceram-se conjuntamente, durante 24 horas, 150 mg do produto preparado no exemplo 58 e 50 mg de 2-imidazolidinotiona em 5 ml de etanol. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol entre 10% e 25% em diclorometano. Obteve-se 50 mg de metanossul fonato de 3-[l-[3-(2-imidazolin-2-il-tio)-propil]-3-indolil]- 4-(1-meti1-3-indolil)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 134° - 136°C,

Exem^lο_22

À temperatura de refluxo aqueceram-se conjuntamente e durante 4 horas, 0,5 g de acetato de 3-[1-(3-aminopropil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, 110 mg de carbonato de hidrogénio e sódio e 242 mg de 3,5-dimeti1—N -nitro-1-pirazol-1-carboxamida em 25 ml de etanol. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol entre 1% e 5% em diclorometano. Obteve-se 500 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 268° - 270°C (com decomposição).

Exemplo 76

A uma solução de 50 mg do produto preparado no exemplo 26 a) em 35 ml de diclorometano, adicionou-se 0,5 ml de piridina e 115 mg de cloreto de metanosulfonilo. Agitou-se a solução resultante durante toda a noite. Adicionou-se depois 2 ml de piridina e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo durante 8 horas. Lavou-se a mistura reaccional arrefecida com ácido clorídrico 2M, com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com água. Lavou-se a solução e evaporou-se obtendo-se um sólido que se recrista1izou no seio de uma mistura de diclorometano/éter dietí1ico/hexano. Obteve-se 40 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4^-[l~[3-(metilsulfonamido)-propil]-3-indolil-lH-pirrol-2,5-diona . P.F . 135° - 138°C.

Εχθτπ£Ζ°_ΖΖ

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 76, obteve-se a 3-[1-[3-(benzenossulfonamido)-propi1]-indolil]— 4 —(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.

P.F. 125° - 128°C.

Exemg2°_ZÊ

A uma solução de 50 mg do produto preparado no exemplo 26 a) em 40 ml de diclorometano adicionou-se 30 ul de cloreto de benzoílo. Adicionou-se depois 200 ul de piridina e agitou-se a mistura durante 5 horas. Lavou-se depois a istura com ácido clorídrico 2M e com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. A cristalização do resíduo no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo, originou 45 mg de 3-[1-(3-benzamidopropil)-3-indolil] — 4 —(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 138° - 140°C.

Exemp22_ZZ

A uma solução de 50 mg do produto preprado no exemplo 26 a) em 40 ml de diclorometano, adicionou-se 102 mg de anidrido acético. Agitou-se a solução resultante durante 1 hora. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico 2M e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se. A cristalização do resíduo no seio de uma mistura de diclorometano/hexano originou 45 mg de 3-[1-(3-acetamidopropil)-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil )72

-1H-pirrο1-2,5-diona. P.F. 132° - 136°C.

Exemplo 80

X o

A temperatura de 90 C aqueceu-se durante 1 hora uma mistura de 3 0 0mg do produto preparado no exemplo 58, e 2 ml de uma solução etanólica a 33% de dimetilamina. Evaporou-se a mistura, dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo, lavou-se a solução com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e tratou-se com 10 ml de ácido clorídrico em acetato de etilo. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3). A cristalização no seio de uma mistura de metanol/acetato de etilo, originou 40 mg de cloridrato de 3-[l-[3-dimetilamino)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 268° - 270°C.

Exemplo_87

Aqueceu-se à temperatura de 90°C durante 3 horas uma mistura de 173 mg do produto preparado no exemplo 58 e 2 ml de uma solução a 33% de trimetilamina em etanol. Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3). A trituração no seio de acetato de etilo originou 75 mg de metilsulfonato de trimetil-[3-[3-[3-(l-metil-3-indolil)-2,5-dioxo-3-pirrolin-4-i1]-1-indolί1]-propi1]-amónio. P.F. 180° - 185°C.

Exemplo 82

Durante 4 horas aqueceu-se até à temperatura de 140°C uma solução de 500 mg de 3-[1-[3-[(t.butoxi-carbonil)-(metil)-amino]-propil]-3-indolil]-4 -(l-metil-3-indolil) -furano-2,5-diona em 1 ml de dimeti1 formamida e 2 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Evaporou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com 30 ml de acetato de etilo. Separou-se o material insolúvel por filtração e adicionou-se ao filtrado uma solução saturada de ácido clorídrico em acetato de etilo. Evaporou-se o dissolvente e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3). A cristalização no seio de uma mistura de metanol/acetato de etilo, originou 75 mg de cloridrato de 3—(l— -metil-3-indolil)-4-[1-[3-(metilamino)-propil]-3-indolilJ-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 273° - 275°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

(a) Tratou-se 3 g de 1-(3-bromopropil)-indol com uma solução a 33% de metilamina em etanol. Agitou-se a solução resultante durante 6 horas. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se obtendo-se 2,30 g de

1-(3-metilaminopropil)-indol.

(b) A temperatura de 0°C adicionou-se 2,67 g de di-(t.butil)-dicarbonato e 1,24 g de trietilamina a uma so lução de 2,3 g de 1-(3-metilaminopropil)-indol em 40 ml de diclorometano. Quatro horas depois, lavou-se a mistura com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se e evaporou-se obtendo-se 3,68 g de 1-[3-[(t-butoxicarbonil)-(metil)-amino]-propil]-indol.

(c) A uma solução de 3,6 g do produto preparado na alínea (b), em 40 ml de éter etílico, adicionou-se, à o temperatura de 0 C, 1,14 ml de cloreto de oxalilo. Agitou> o

-se a solução resultante a temperatura de 0 C durante uma hora e evaporou-se depois o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em 120 ml de diclorometano e tratou-se com 3,44 ml de trietilamina e 2,36 de ácido 1-meti1-ndol-3-i1-acético. Agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas depois do que o dissolvente se evaporou e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). A evaporação dos dissolventes originou 1,4 g da furandiona pretendida.

P.F. 73° - 80°C.

Exemplo 83

A uma solução de 170 mg do produto preparado no exemplo 21 em 8 ml de piridina adicionou-se 75 mg de cloreto de metanossulfoni1o. Agitou-se a solução resultante durante 4 horas e eliminou-se depois o dissolvente por evaporação. Purificou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). A recrista1ização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano originou 40 mg de 3-[1-[3-cloro propil)-3-indolil]-4-(1-me til-3-indolil)-lH-pirrol-2 ,5-diona. P.F. 254° - 2 56°C.

E Χθτη£]^ο_8 4

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 26, preparou-se os compostos seguintes:

Cloridrato de 3-[1-(2-aminoeti1)-3-indo1i1]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 245° - 247°C;

Cloridrato de 3-[1-(4-aminobuti1)-3-indoli1 ) -4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 190° 192°C; e

3-[1-(5-aminopentil)-3-indolil] — 4 —(l-metil-3-indo1i1)-1H-pirrol-2,5-diona, P.F. 180° - 182°C.

E xemg^O—j)

Aqueceu-se durante 4 horas até à temperatura o

de 160 C uma solução de 1,6 g de 3-[1-(2-acetoxieti1)-3-indoli1]-4-(1-meti1-3-indo1i1)-furano-2,5-diona em 4 ml de dimetil f ormamida e 8 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Separou-se o precipitado por filtração e secou_se obtendo-se 1,04 g de 3-[1-(2-hidroxieti1)-3-indo1i1]-4-(1-meti1-3-indolil)-lH-pirrol-2 , 5-diona. P.F. 2 5 0° - 252°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo :

(a) Tratou-se 11,7 g de indol em 500 ml de dime- tilformamida com 4 g de hidreto de sódio dispersos em para-

fina líquida. Uma hora depois arrefeceu-se a mistura em um banho de gelo e adicionou-se 10 ml de óxido de etileno. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente e tratou-se o resíduo com 50 ml de água e neutra1izou-se com ácido clorídrico 2M. Extraíu-se o produto -se o dissolvente e fez-se uma lizando como agente de eluição lo/éter de petróleo. Obteve-se -indol.

com diclorometano, evaporoucromatografia do resíduo utiuma mistura de acetato de eti7,6 g de 1-(2-hidroxietil)- (b) Tratou-se uma solução gelada de 4,6 g de l—(2— -hidroxietil)-indol em 10 ml de éter etílico com 1 ml de piridina e 4 ml de anidrido acético. 2 horas depois, adicionou-se 50 ml de água, extraíu-se a mistura com 100 ml de diclorometano e secou-se o extracto de diclorometano. Evaporou-se o dissolvente obtendo-se 5,7 g de 1-(2-acetoxieti1)-indol.

(c) À temperatura de 0°C adicionou-se 2,57 ml de cloreto de oxalilo a uma solução de 5,7 g de 1-(2-acetoxietil) -indol em 70 ml de diclorometano. Agitou-se a solução resultante durante 2 horas e evaporou-se depois o dissolvente. Ao resíduo, dissolvido em 210 ml de diclorometano, adicionou-se 7,7 ml de trietilamina e 5,29 g de ácido 1-meti1-indol-3-acético em uma atmosfera de azoto. Agitou-se durante 18 horas depois do que se evaporou o dissolvente e se purificou o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). A cris talização no seio de uma mistura de acetato de eti1o/hexano,

ΊΊ

originou 1,87 g de 3-[l-(2-acetoxietil)-3-indolil]-4-(l-meti1-3-indoli1)-furano-2,5-diona. P.F. 198° - 199°C.

Exemglo_8^6^

Tratou-se 200 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridi1)-furano-2,5-diona com 5 ml de dimetilformamida e 5 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Aqueceu-se a solução resultante à temperatura de 140°C durante 17 horas. Arrefeceu-se, depois do que se diluiu a suspensão com água. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se obtendo-se 144 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 332° - 334°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo _v o

Tratou-se a temperatura de 0 C 5 g de cloridrato do ácido 4 - piridi1-acético e 3,72 g de di-isopropiletilamina em 50 ml de diclorometano, inicialmente com 6,37 g de cloreto de 1-meti1-indo1-3-glioxi1i1o em 50 ml de diclorometano e depois com 7,5 g de di-isopropi1etilamina. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se depois durante 65 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e tratou-se o resíduo com diclorometano e fez-se uma crornatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Concentrou-se as fracções que continham o produto. A cristalização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano originou 940 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(4-piridil)-furano-2,5-diona. P.F. 217° - 219°C.

Exemp.1 o_jn

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 86 preparou-se os compostos seguintes:

3-(l-metil-3-indolil)- 4 -(3-piridil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 278° - 279°C; e

3-(l-metil-3-indolil)-4-(2-piridil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 242° - 244°C.

Exemgl o_8 8^

Tratou-se 135 mg de 3-(1-meti1-3-indo1i1)-4-(3-pirrolil)-furano-2,5-diona com 5 ml de dimetilformamida e 5 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Aqueceu-se a

.. o solução a temperatura de 140 C durante 4 horas. Diluiu-se a solução arrefecida com água e extraíu-se com díclorometano. Secou-se os extractos de díclorometano e concentrou-se. A cromatografia deste resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) seguida de uma cristalização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, originaram 50 mg de 3-(l-metil-3-indolil)-4-(3-pirrolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 240° - 241°C.

A furandiona inicial preparou-se do seguinte modo:

(a) Tratou-se, à temperatura de 0°C, 1 g de ácido

1-(benzenossulfoni1)-3-pirrolilacético em 25 ml de diclorometano, com uma solução de 837 mg de cloreto de 1-metilindol-3-glioxi1i1o em 25 ml de díclorometano e depois com 975mg

-/

de di-isopropi1 eti1amina. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se depois durante 22 horas. Concentrou-se e fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Obteve-se 540 mg de 3-[l-(benzenossulfonil)-3-pirrolil]- 4-(1-meti1-3-indolil)-furano-2,5-d i o na .

b) Tratou-se 255 mg do produto preparado na alínea a), em 10 ml de etanol, com 2,5 ml de uma solução aquosa 2,5M de hidróxido de sódio. Conservou-se a solução à temperatura ambiente durante 17 horas. Diluíu-se com 10 ml de água e extraíu-se depois a mistura com éter etílico. Acidificou-se a solução aquosa com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos de acetato de etilo e concentrou-se obtendo-se 140 mg de furandiona pretendida. E.M. m/e 2 9 2 (M+) .

Exemp2°_Ê2

Tratou-se 1,455 g do produto preparado no exemplo 58 em 45 ml de etanol, com 364 mg de tioureia e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se e separou-se depois o precipitado por filtração. Lavou-se com etanol e com éter etílico e secou-se o sólido resultante obtendo-se 1,33 g de metanossulfonato de 3-(1-(3-(amidinotio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH- pirro1-2,5-diona. P.F. 2 3 6° - 23 8°C (com decomposição).

Ζ /

Exemplro_9^

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 89, preparou-se os compostos seguintes:

metanossu1fonato de 3-[1-[2-(amidinotio)-eti1]-3-indolil]-4-(1-met il-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 238° - 240°C (com decomposição);

me tanossulfonato de 3-[1-[4-(amidinotio)-butil ]-3-indolil)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, o

P.F. 150 C (com decomposição); e metanossulfonato de 3-[1-[5-(amidinotio)-pentil ] - 3- indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, P.F. 130°C (com decomposição).

Exempl^ O—jH

Tratou-se 450 mg do produto preparado no exemplo 58, em 20 ml de dimetilssulfóxido, com 116 mg de cianeto de sódio. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 50°C durante 8 horas depois do que se arrefeceu e se verteu sobre água. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo e secaram-se os extractos. Concentrou-se e dez-se uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de tolueno/ácido acético (9:1). Obteve-se um sólido que se triturou no seio de éter etílico, se separou por filtração e se secou. Obteve-se 69 mg de 3-[l-(3-cianopropil)-3-indolil]-4-(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 24 5° - 24 7°C.

Utilizando uma técnica similar à descrita no exemplo 91, preparou-se a 3- [1-(4-cianobuti1)-3-indoli1]-4 -(1-meti1-3-indoli1)-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 195° - 198°C.

Exem£l_Lo_22

Tratou-se 100 mg do produto preparado no exemplo 91, em 20 ml de etanol, com ácido clorídrico gasoso, até à obtenção de uma solução saturada. Seis horas depois, evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de etanol. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C, saturou-se com amoníaco gasoso e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Conservou-se a solução em repouso durante 17 horas depois do que se evaporou o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em água e extraíu-se com acetato de etilo. Liofilizou-se a solução aquosa obtendo-se 84 mg de cioridrato de 3-[l-(3-amidinopropil)-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 175° - 177°C.

Exemplo 94

Tratou-se 100 mg do produto preparado no exemplo 58, em 10 ml de dimetilsulfóxido, com 120 mg de sal sódico de 5-mercapto-l-metiltetrazol. Aqueceu-se a solução à temo peratura de 55 C durante 6 horas depois do que se arrefeceu e se verteu sobre água. Extraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram-se os extractos de acetato de etilo e concentrou-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando

/.

como agente de eluição uma mistura de diclorornetano/acetato de etilo (4:1), originou 48 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-[1-[3-(l-metil-5-tetrazoliltio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 95° - 97°C.

Tratou-se 600 mg do produto preparado no exemplo 21, em 60 ml de diclorometano, com 237 mg de piridina. A uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C, adicionou-se esta mistura a uma solução de 855 mg de anidrido trifluorometanossulfónico em 15 ml de diclorometano. Uma hora depois e a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C, adicionou-se a mistura a 944 mg de 1,2-diaminoetano em 20 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e lavou-se depois com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a solução de diclorometano e concentrou-se. Uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3) originou uma goma que se dissolveu em 50 ml de etanol. Tratou-se a solução com 25 ml de ácido clorídrico 1M e concentrou-se. Triturou-se o resíduo no seio de éter etílico, separou-se por filtração e secou-se, obtendo-se 221 mg de 3-[1-[3-(2-aminoeti1amino)-propi1]-3-indolil]- 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona.

P.F. 190° - 193°C.

Exemplo 96

Tratou-se 100 mg do produto preparado no exemplo 58 em 5 ml de dimeti1sulfóxido com 30 mg de metanotiolato de sódio. Agitou-se a solução durante 30 minutos e diluiu-se depois com água. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se obtendo-se 52 mg de 3-(l-metil-3-indolil) — 4 —[1-[3-(metil-tio)-propil]-3-indolil]-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 222° - 224°C.

Exemplo_9£ s o

Tratou-se, a temperatura de 0 C, 116 mg do produto preparado no exemplo 96, em 5 ml de diclorometano, com 60 mg de ácido meta-cloroperbenzóico a 85% em 5 ml de diclorometano. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, depois do que se agitou durante uma hora.Lavou-se a solução com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e secou-se. Concentrou-se a solução e cristalizou-se o resíduo no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 84 mg de 3-(1-meti1-3-indoli1)-4-[1-(3-meti1sulfini1propi1)-3-indoli1]-1H-pirro1-2,5-diona numa forma racémica. P.F. 140°C.

Exemplo 98

Tratou-se 90 mg do produto preparado no exemplo 97, em 57 ml de diclorometano, com 60 mg de ácido meta-cloroperbenzóico a 85% em 5 ml de diclorometano. Agitou-se a solução durante 2 horas depois do que se lavou com uma so

I* lução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a solução e concentrou-se. Uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (1:1) e uma recrista1ização no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano originaram 25 mg de 3-(1-meti1-3-indo1i1)-4-[1-(3-meti1sulfoni1propi1)- 3-indoli1]-1H-pirrol-2,5-diona. P.F. 22 5° - 22 7°C.

Exem23_Lo_29.

Tratou-se 838 mg do produto preparado no exemplo 58, em 15 ml de dimetilsulfóxido , om 6 00 mg de tiolacetato de potássio. Agitou-se a solução durante 3 horas e diluiu-se depois com água. Extraiu-se a solução com acetato de etilo e secaram-se os extractos de acetato de etilo. Concentrou-se e fez-se uma crornatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se 723 mg de 3-[l-[3~(acetil-tio)-propil]-3-indolil]-4-(l-metil-3-indolil·)-lH-pirrol-2,5-diona. P.F. 210° - 213°C.

Exemplo 100

Tratou-se 350 mg do produto preparado no exemplo 99, em 20 ml de metanol a 50% em dimetilformamida, com 0,5 ml de uma solução aquosa a 33% de amoníaco. Agitou-se a mistura durante 17 horas depois do que se diluiu com 20 ml de uma solução de cloreto de sódio e se extraiu com acetato de etilo. Secaram-se os extractos de acetato de etilo e evaporou-se. Uma crornatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de

-pro pi 1)

originou 266

-3-indolil] — 4 —(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2 ,5-diona. o o

P.F. 155 - 157 C.

Exemplo 101

A uma solução de 0,5 g do produto preparado no exemplo 21, em 10 ml de piridina, adicionou-se, à temperatura, de 0°C , 0,71 g de anidrido trifluorornetanossulfónico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias depois do que se evaporou. Fez-se uma cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 0,11 g de trif1uorometanossulfonato de 3 -(1-meti1-3-indolil)- 4 -[1-[3-(l-piridinio)-propil]-3-indolil ]-1H-pirrol-2 , 5-diona . P.F. 87° - 88°C.

Uma cromatografia da base livre preparada no exemplo 26 a), sobre gel de sílica e utilizando como agente de eluição, uma mistura de diclorometano/metanol/ácido acético/água (60:18:2:3) originou o acetato correspondente que se utilizou como material inicial nos exemplos 64, 66 e 75.

Os exemplos seguintes ilustram as composições farmacêuticas típicas que contêm compostos de acordo com a presente invenção:

Os comprimidos e cápsulas que contêm os ingredientes seguintes podem preparar-se de um modo convencional:

Ingrediente	Por comprimido
Composto de fórmula geral I	5 , 0 mg
Lactose	125,0 mg
Amido de milho	75,0 mg
Talco	4 , 0 mg
Estearato de magnésio	1 , 0 mg

Peso/comprimido 210,0 mg

Exemplo B

Ingrediente	Por cápsula
Composto de fórmula geral I	10,0 mg
Lactose	165,0 mg
Amido de milho	20,0 mg
Talco	5 , 0 mg

Peso/cápsula

Claims (12)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, mono-alquil-amino-alquilo, di-alquil-amino-alquilo, tri-alqui1-amino-alquilo, amino-alqui1-amino-alguilo,azido-alquilo, aci 1-amino-alqui lo-acil-tio-a lqui lo, alquil-sulfonil-amino-alquilo, ari1-sulfoni1-amino-alquilo, mercapto-alquilo, alquil-tio-alquilo, alqui1-sulfini1-alquilo, alqui1-sulfoni1-alquilo, alqui1-sulfoniloxi-alquilo ,

-88alquil-carboniloxi-alquilo, ciano-alquilo, amidino-alquilo, isotiocianato-alquilo, glucopiranosilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo, hidroxi-alqui1-tio-alquilo, raercapto-alquil-tio-alquilo, aril-tio-alquilo ou carboxi-alqui1-tio-alquilo ou um grupo

de fórmula geral V II -(CH_) -W-Het 2 n -(CH_) -T-C-Z z n (a) , (b) 0 NH ;i li 11 -(CH_) -NH-C-Im 2 n ou ~(CH„) -NH-C-Ar z n (c) (d) em que Het representa um grupo heterocíclico; W representa um átomo de enxofre, um grupo NH ou uma

ligação; T representa um átomo de enxofre ou um grupo NH;

V representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, NNC^, NCN ou CHNO^; Z representa um grupo alquil-tio, amino, mono-alquil-amino ou di-alquilo-amino; Im representa um grupo 1-imidazolilo; Ar representa um grupo arilo e n representa um numero inteiro compreendido entre 2 e 6 ;

«2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, mono-alqui1-amino-alquilo, di-alqui1-amino-alquilo, acil-amino-alquilo, alqui1-sulfoni1-amino-alquilo, aril-sulfonil-amino-alquilo, mercapto-alquilo, alquil-tio-39-

-alquilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo, alquil-tio ou alquilsulfinilo; representa um grupo aromático heterocíclico ou carbocíclico;

, Rç. , Rg e R.? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, halogeno-alquilo,nitro, amino, acilamino, mono-alquil-amino, di-alquil-amino, alquil-tio, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo; e um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo (H, OH) ou (H,H);

com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio quando R₂ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo 3-indolilo ou 6-hidroxi-3-indolilo, R^, R<- e R-, representam, cada uni, um átomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi e X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio e quando R₂ representa um átomo de hidrogénio, representa um grupo 3-indolilo, R^, , Rg e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, X representa um grupo (Η, H) e Y representa um átomo de oxigénio;

assim como de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico obtidos mediante reacção de compostos de fórmula geral I ácidos com bases ou de compostos de fórmula geral I alcalinos com ácidos, caracterizado pelo facto:

(a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual

X e Y representam, ambos, um ãtomo de oxigénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual ^R1' ^R2 ' ^R3 ' ^R4 ' ^R5' ^R6 ^{e R}7 tê™ ° i^ca<3o definido antes, com uma solução de amoníaco sob pressão ou com hexametildisilazano e metanol, ou (b) para a preparação de compostos de representa um átomo de hidrogénio e X fórmula geral I na qual e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual

R2 > θ ^R·? têm o significado definido antes,e

Hal representa um átomo de halogéneo, com um composto de fórmula geral

IV ou (c) na ^R8 ^R3 para qual tem o significado definido antes para o símbolo ou representa um átomo de bromo, a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual R^ ambos, um átomo de representa um grupo 1-benzimidazolilo e

X e Y representam, oxigénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral têm o significado definido antes, com um derivado metálico alcalino de benzimidazol;

ou (d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de enxofre, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, com um agente de sulfurização;

ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H, OH), de se reduzir um composto de fórmula geral I, na qual X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, com um hidreto metálico complexo;

ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (Η, Η), de se hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H, OH);

ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rj representa um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo ou hidroxi-alquilo de se N-substituir, de um modo apropriado, um composto de fórmula geral I na qual Rj representa um átomo de hidrogénio;

e (h) de se modificar, eventualmente, sob o ponto de vista funcional um substituinte reactivo presente em um composto de fórmula geral I resultante;

e (i) de se converter, também eventualmente, em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um composto ácido de fórmula geral I mediante reacção com uma base ou um composto alcalino de fórmula geral I mediante reacção com um ácido.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, halogeno-alquilo, amino-alquilo, mono-alquil-

-amino-alquilo, di-alquil-amino-alquilo, azido-alquilo, acil-amino-alquilo, alqui1-sulfonil-amino-alquilo, aril-sulfonil-amino-alquilo, mercapto-alquilo, alquil-tio-alquilo, glucopiranosilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, amino-carbonil-alquilo, hidroxi-alquil-tio-alquilo, mercapto-alqui1-tio-alquilo, aril-tio-alquilo ou carboxi-alquil-tio-alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .

3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo ou amino-alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo isotiocianato-alquilo ou um grupo de fórmula geral (b),

-94na qual T representa um átomo de enxofre, V representa ur.i grupo

NH e Z representa um grupo amino ou T representa um grupo NH, V representa um grupo NH ou NNC^ e Z representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual ^2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de· se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo fenilo comportando um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi, halogeno-alquilo, nitro, amino, alquil-tio, alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicaçoes 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (i) na qual R^', R₂', R^’, R^', R ’ e R^' têm os significados definidos antes para os símbolos R^, R₂, , R^,

Rg e R.? na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ , R_, R& e R₇ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo metilo, 3-amino-propilo, 3-isotiociana to-propilo ou um grupo de fórmula geral (b), na qual T representa um átomo de enxofre, V representa um grupo NH , Z representa um grupo amino e n representa o número inteiro 3, ou T representa um grupo NH, V representa um grupo NH ou NNO₂, Z representa um grupo amino e n representa o número inteiro 3, R₂ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo fenilo comportando um substituinte escolhido entre átomos de cloro ou bromo ou grupos metilo, metoxi, trifluorometilo, nitro, amino, metilsulfinilo ou metilsulfonilo ou um grupo de fórmula geral (i) definida na reivindicação 7, na qual R^' representa um grupo metilo e R₂', R^', R^',

R ’ e R-, ' representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R , R ,

6 / 4 b

R. e R-, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de:

3-(2-clorofenil)-4-(1-meti1-3-indolil)-lH-pirro1-2,5-diona,

3-(2-nitrofenil)-4-(1-met il-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona,

3,4-bis(1-metil-3-indolil)-lH-pirro1-2,5-diona,

3-/ 1-(3-aminopropil)-3-indolil _7~4~(l-metil-3-indolil)-1H-pirrol-2,5--diona , l—/~ 1-f 3-(amidinotio)-propil 7-3-indolil J-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona,

3-(l-metil-3-indolil)-4-/· 1-/’3-(2-nitroguanidino)-propil ,7~

-3-indolil y-lH-pirrol-2,5-diona e

3-[ 1-(3-isotiocianatopropil)-3-indolil J-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas que actuam como medicamentos anti-inflamatórios, imunolõgicos, broncopulmonares ou cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quanti-97- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico e, even tualmente, com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico.

12.- Método para o tratamento de processos inflamatórios, imunológicos, broncopulmonares ou cardiovasculares, caracterizado pelo facto de se administrar a adultos uma quantidade terapeuticamente eficaz, compreendida entre 5 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e incorporado em uma forma galénica apropriada,

Lisboa, 9 de Fevereiro de 1989 O Agente OFicial da Propriedade Industrial

RESUMO

Processo para a preparação de compostos pirrólicos substituídos e de composições farmacêuticas que os contêm bem como de sais obtidos mediante com que (a) de fórmula geral

Descreve compostos aceitáveis reacção de sob o ponto de vista farmacêutico compostos de fórmula geral bases ou de compostos de fórmula geral I alcalinos consiste:

para a preparação de compostos de fórmula geral I

I ácidos com ácidos, na qual X representam ambos um átomo de oxigénio, em fazer reagir um composto de fórmula geral ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio e X e Y representam, ambos, um átomo de oxigénio, em fazer reagir um composto de fórmula'geral

IV com um composto de fórmula ou fórmula representa um grupo 1-benzimidazolilo geral I na qual R^ representam, ambos, um átomo de oxigénio, em um composto de fórmula geral fazer reagir

V

-100- dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um átomo de enxofre, em fazer reagir um composto de fórmula geral I na qual X e Y representam ambos um átomo de oxigénio com um agente de sulfurização;

ou (e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H,OH), em reduzir um composto de fórmula geral I na qual X e Y representam ambos um átomo de oxigénio com um hidreto metálico complexo;

ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grjpo (H,H), em hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos X e Y representa um átomo de oxigénio e o outro representa um grupo (H,OH);

ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo, aralquilo, alcoxi-alquilo ou hidroxi-alquilo, em N-substituir, de um modo apropriado, um composto de

-101-

I resultante;

e (i) em converter, também eventualmente, em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um composto ácido de fórmula geral

I mediante reacção com uma base ou um composto alcalino de fórmula geral I mediante reacção com um ácido.

Estes compostos são úteis no controlo ou prevenção de perturbações inflamatórias, imunológicas, broncopulmonares ou cardiovasculares, devido ã sua capacidade para inibir a proteína-quinase C.