FI96861B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96861B
FI96861B FI890652A FI890652A FI96861B FI 96861 B FI96861 B FI 96861B FI 890652 A FI890652 A FI 890652A FI 890652 A FI890652 A FI 890652A FI 96861 B FI96861 B FI 96861B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
indolyl
methyl
formula
dione
pyrrole
Prior art date
Application number
FI890652A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890652A0 (fi
FI890652A (fi
FI96861C (fi
Inventor
Peter David Davis
Christopher Huw Hill
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888803048A external-priority patent/GB8803048D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI890652A0 publication Critical patent/FI890652A0/fi
Publication of FI890652A publication Critical patent/FI890652A/fi
Publication of FI96861B publication Critical patent/FI96861B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96861C publication Critical patent/FI96861C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

• 96861
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substltuoltujen in-dolyy1ipyrrol1johdanna1sten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mu-5 kaisten, terapeuttisesti aktiivisten substltuoltujen indo-lyylipyrrolljohdannaisten valmistamiseksi 10 I7 15 jossa R1 merkitsee vetyä, Cj^-alkyyliä, aryyliä, aralkyy- liä, alkoksialkyyliä, hydroksialkyyliä, halogeenialkyy-liä, aminoalkyyliä, monoalkyyliaminoalkyyliä, dialkyyli-aminoalkyyliä, trialkyyliaminoalkyyliä, aminoalkyyliami-noalkyyliä, atsidoalkyyliä, alkanoyyliaminoalkyyliä, bent-20 soyyliaminoalkyyliä, alkanoyylitioalkyyliä, alkyylisul- fonyyliaminoalkyyliä, aryylisulfonyyliaminoalkyyliä, mer-kaptoalkyyliä, alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfinyylialkyy-liä, alkyylisulfonyylialkyyliä, alkyylisulfonyylioksial-kyyliä, alkyylikarbonyylioksialkyyliä, syaanialkyyliä, 25 amidinoalkyyliä, isotiosyanaattoalkyyliä, glukopyranosyy- liä, karboksialkyyliä, alkoksikarbonyylialkyyliä, amino-karbonyylialkyyliä, hydroksialkyylitioalkyyliä, merkapto-alkyylitioalkyyliä, aryylitioalkyyliä tai karboksialkyy-litioalkyyliä tai ryhmää, jolla on kaava: 30
V
II
-(CH2)n-W-Het , ~(CH2 )n-T-C-Z
(a) (b)
O NH
35 -(CH2)n-NH-t-Im tai -(CH2 )n-NH-i-Ar (c) (d) 96861 2 jossa
Het merkitsee heterosyklistä radikaalia, joka on valittu imidatsolyylistä, imidatsolinyylistä, tiatsolinyylistä, tetratsolyylistä, pyridyylistä ja pyrimidinyylistä, jotka 5 voivat olla substituoituja alkyylillä tai nitrolla ja jotka voivat olla myös N-oksidin muodossa, tai Het on pyridi-nio, W on NH, S tai sidos, T on NH tai S, 10 V on O, S, NH, NN02, NCN tai CHN02, Z on alkyylitio, amino, monoalkyyliamino tai dialkyyli-amino,
Im on 1-imidatsolyyli,
Ar on aryyli ja 15 n on 2 — 6? R2 merkitsee vetyä, alkyyliä, aralkyyliä, alkoksialkyyliä, hydroksialkyyliä, halogeenialkyyliä, aminoalkyyliä, mono-alkyyliaminoalkyyliä, dialkyyliaminoalkyyliä, asyyliami-noalkyyliä, alkyylisulfonyyliaminoalkyyliä, aryylisulfo-20 nyyliaminoalkyyliä, merkaptoalkyyliä, alkyylitioalkyyliä, karboksialkyyliä, alkoksikarbonyylialkyyliä, aminokarbo-nyylialkyyliä, alkyylitioa tai alkyylisulfinyyliä; R3 on naftyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ha-25 logeenista, alkyylistä, alkoksista, halogeenialkyylistä, nitrosta, aminosta, alkyylitiosta, alkyylisulfinyylistä ja alkyylisulfonyylistä, tai R3 on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen aromaattinen ryhmä, joka voi sisältää fuusioituneen bentseenirenkaan ja 30 joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituen tilla, jotka on valittu halogeenista, alkyylistä, hydrok-sista, alkoksista, halogeenialkyylistä, nitrosta, aminosta, alkanoyyliaminosta, bentsoyyliaminosta, mono- tai di-alkyyliaminosta, alkyylitiosta, alkyylisulfinyylistä ja 35 alkyylisulfonyylistä, tai R3 on 3-indolyyliryhmä, jolla on kaava - 96861 3 R4'
V(V
βϊ;Α e (i) 5 * ' N-^ A1' R2' jossa R1 , R2 ja R4 - R7 merkitsevät samaa kuin R1, R2 ja R4 - R7, 10 R4, Rs, R6 ja R7 merkitsevät itsenäisesti vetyä, halogeenia, alkyyliä, hydroksia, alkoksia, aryylioksia, halogeenial-kyyliä, nitroa, aminoa, asyyliaminoa, monoalkyyliaminoa, dialkyyliaminoa, alkyylitioa, alkyylisulfinyyliä tai al-kyylisulfonyyliä; ja 15 toinen radikaaleista X ja Y on 0 ja toinen on 0, S tai (H,OH); jolloin alkyyli, yksin tai yhdistelmissä, merkitsee C^-alkyyliryhmää, ellei muuta ole ilmoitettu, ja aryyli, yksin tai yhdistelmissä, merkitsee substituoimatonta fenyy-20 liä tai fenyyliä, joka on substituoitu hydroksilla tai bentsyylioksilla, sillä edellytyksellä, että R1 on muu kuin vety, silloin kun R2 on vety, R3 on 3-indolyyli tai 6-hydroksi-3-indolyyli, R4, R5 ja R7 merkitsevät itsenäisesti vetyä, R6 on vety tai 25 hydroksi ja X ja Y ovat kumpikin O, ja silloin kun R2 on vety, R3 on 3-indolyyli, R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät kukin vetyä ja Y on O; sekä kaavan 1 mukaisten happoyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi ja kaavan 1 mukaisten emäsyhdisteiden farmaseutti-30 sesti hyväksyttävien happosuolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia aineita. Niitä voidaan käyttää kontrolloitaessa tai ehkäistäessä sairauksia, erityisesti tulehdussairauksia, immunologisia sairauksia, keuhko- ja 35 sydän- ja verisuonitauteja, ja niistä voidaan valmistaa • 96861 4 lääkkeitä tulehdussairauksia, immunologisia sairauksia ja keuhko- ja sydän- ja verisuonitauteja vastaan.
Tässä käytettynä termi "alkyyli" yksinään tai yhdistelmissä merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta 5 alkyyliryhmää, joka sisältää korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, pro-pyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek-butyyliä, t-butyyliä ja pentyyliä. Esimerkkejä alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi ja t-butoksi. Ha-10 logeenialkyyliryhmässä voi olla yksi tai useampia halo-geeniatomeja, tällaisia ryhmiä ovat esimerkiksi kloorime-tyyli ja trifluorimetyyli. Asyyliamino- tai asyyliaminoal-kyyliryhmän asyyliosa on peräisin alkaanihaposta, joka sisältää korkeintaan 7, edullisesti korkeintaan 4 hiili-15 atomia (esim. asetyyli, propionyyli tai butyryyli) tai aromaattisesta karboksyylihaposta (esim. bentsoyyli). Termi "aryyli", yksin tai yhdistelmissä, kuten aryylisulfo-nyyliaminoalkyylissä, aryylitioalkyylissä tai aralkyylissä merkitsee substituoimatonta fenyyliryhmää tai fenyyliryh-20 mää, jossa on yksi tai useampia, edullisesti 1-3, sub-stituenttia, joista esimerkkejä ovat halogeeni, alkyyli, hydroksi, bentsyylioksi, alkoksi, halogeenialkyyli, nitro, amino ja syaani. Termi "halogeeni" merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.
25 Heterosyklinen ryhmä, jolle käytetään merkintää Het merkitsee heterosyklistä radikaalia, joka on valittu imi-datsolyylistä, imidatsolinyylistä, tiatsolinyylistä, tet-ratsolyylistä, pyridyylistä ja pyrimidinyylistä, jotka voivat olla substituoituja alkyylillä tai nitrolla ja jot-30 ka voivat olla myös N-oksidin muodossa, tai Het on pyridi-nio.
Karbosyklinen aromaattinen ryhmä, jolle käytetään merkintää R3, voi olla monosyklinen tai bisyklinen ryhmä, so fenyyli tai naftyyli, joka voi olla substituoimaton tai 35 substituoitu 1-3 substituentilla, joita ovat halogeeni,
Jl i . . Utit Mtt I M4 .
. 96861 5 alkyyli, alkoksi, halogeenialkyyli, nitro, amino, alkyyli-tio, alkyylisulfinyyli ja alkyylisulfonyyli. Esimerkkejä karbosyklisistä aromaattisista ryhmistä, joille käytetään merkintää R3, ovat fenyyli, 2-, 3- tai 4-kloorifenyyli, 3-5 bromifenyyli, 2- tai 3-metyylifenyyli, 2,5-dimetyylifenyy-li, 4-metoksifenyyli, 2- tai 3-trifluorimetyylifenyyli, 2- , 3- tai 4-nitrofenyyli, 3- tai 4-aminofenyyli, 4-metyy-litiofenyyli, 4-metyylisulfinyylifenyyli, 4-metyylisulfo-nyylifenyyli ja 1- tai 2-naftyyli.
10 Heterosyklinen aromaattinen ryhmä, jolle käytetään merkintää R3, voi olla 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen aromaattinen ryhmä, johon voi mahdollisesti olla fuusioitunut bentseenirengas ja joka voi olla substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, joita ovat halogeeni, 15 alkyyli, hydroksi, alkoksi, halogeenialkyyli, nitro, amino, alkanoyyliamino, bentsoyyliamino, mono- tai dialkyyli-amino, alkyylitio, alkyylisulfinyyli ja alkyylisulfonyyli, tai heterosyklinen aromaattinen ryhmä, jolle käytetään merkintää R3 voi olla 3-indolyyliryhmä, jolla on kaava: 20 R4' v-rV' * JL u)
oc R ^ N R
i1, I7, jossa R1 , R2 , R4’, R5’, R6 ja R7 ovat kuten on määritelty symboleille R1, R2, R4, R5, R6 ja R7 kaavassa I.
30 Esimerkkejä heterosyklisistä aromaattisista ryhmis tä, joille käytetään merkintää R3, ovat 2- tai 3-tienyyli, 3- bentsotienyyli, l-metyyli-2-pyrrolyyli, 1-bentsimidat-solyyli, 3-indolyyli, 1- tai 2-metyyli-3-indolyyli, l-metoksimetyyli-3-indolyyli, l-(1-metoksietyyli)-3-indo- 35 lyyli, l-(2-hydroksipropyyli)-3-indolyyli, l-(4-hydroksi- 96861 6 butyyli)-3-indolyyli, 1-[1-(2-hydroksietyylitio)etyyli]- 3-indolyyli, 1-[1—(2-merkaptoetyylitio)etyyli]-3-indolyyli, l-(1-fenyylitioetyyli)-3-indolyyli, l-[l-(karboksime-tyylitio)-etyyli]-3-indolyyli ja l-bentsyyli-3-indolyyli.
5 Edellä esitetyssä kaavassa I R1 merkitsee edulli sesti alkyyliä, aminoalkyyliä, isotiosyanaattoalkyyliä tai kaavan (b) mukaista ryhmää, jossa T on S, V on NH ja Z on amino tai jossa T on NH, V on NH tai NN02 ja Z on amino. Erityisen edullisessa toteutusmuodossa R1 merkitsee metyy-10 liä, 3-aminopropyyliä, 3-isotiosyanaattopropyyliä tai juuri mainittua kaavan (b) mukaista ryhmää, jossa n on 3. R2 merkitsee edullisesti vetyä. R3 merkitsee edullisesti fe-nyyliä, joka on monosubstituoitu halogeenilla, erityisesti kloorilla tai bromilla, alkyylillä, erityisesti metyy-15 Iillä, alkoksilla, erityisesti nietoksilla, halogeenial- kyylillä, erityisesti trifluorimetyylillä, nitrolla, ami-nolla, alkyylitiolla, erityisesti metyylitiolla, alkyyli-sulfinyylillä, erityisesti metyylisulfinyylillä, tai al-kyylisulfonyylillä erityisesti metyylisulfonyylillä, tai 20 aikaisemmin esitetyn kaavan (i) mukaisella ryhmällä, erityisesti ryhmällä, jossa R1 merkitsee metyyliä, metoksi-metyyliä, 1-metoksietyyliä, 2-hydroksipropyyliä, 4-hydr-oksibutyyliä, l-(2-hydroksietyylitio)etyyliä, l-(2-merkaptoetyylitio) etyyliä, 1-fenyylitioetyyliä tai l-(karboksi-25 metyylitio)etyyliä, erityisesti metyyliä, ja R2 , R4 , R5 , R6' ja R7 merkitsevät kukin vetyä. Edullisesti R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät kukin vetyä.
Täten on ilmeistä, että erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 merkitsee metyy-30 liä, 3-aminopropyyliä, 3-isotiosyanaattopropyyliä tai kaavan (b) mukaista ryhmää, jossa T on S, V on NH, Z on amino ja n on 3 tai jossa T on NH, V on NH tai NN02, Z on amino ja n on 3, R2 merkitsee vetyä, R3 merkitsee fenyyliä, joka on monosubstituoitu kloorilla, bromilla, metyylillä, met-35 oksilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, aminolla, metyyli- 7 96861 sulfinyylillä tai metyylisulfonyylillä tai edellä esitetyn kaavan (i) mukaisella ryhmällä, jossa R1' merkitsee metyyliä ja R2’, R4’, R5’, R6' ja R7’ merkitsevät kukin vetyä ja R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät kukin vetyä.
5 Erityisen edullisia edellä esitetyn kaavan I mukai sia yhdisteitä ovat: 3-(2-kloorifenyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 2,5-dioni, 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 2-nitrofenyyli )-lH-pyrroli-10 2,5-dioni, 3,4-bis(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni ja 3-[l-(3-aminopropyyli )-3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, 3-[l-[3-( amidinotio) propyy li ] -3 - indolyy li ] -4- (1 -metyyli-15 3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)prop-yyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dioni ja 3-[l-(3-isotiosyanaattopropyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli -3 -indolyy li )-lH-pyrroli-2,5-dioni.
20 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä sekä kaavan I mukais ten happoyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja emästen kanssa ja kaavan I mukaisten emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti siten, että . 25 a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ra- dikaalit X ja Y merkitsevät kumpikin happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava: R4
. " -sajPC
1 ΓΊ I7 i,1 35 8 - 9686Ί jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa paineessa tai hek-sametyylidisilatsaanin ja metanolin kanssa, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 5 merkitsee vetyä ja radikaalit X ja Y merkitsevät kumpikin happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava:
vU
•VVv R7 MgHal 15 jossa R2, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: °Ά: jossa Rs:lla on sama merkitys kuin R3:lla edellä tai se 25 merkitsee bromia, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 merkitsee 1-bentsimidatsolyyliä ja X ja Y merkitsevät kumpikin happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava: 30 μ R4 vVp 35 2 I7 Ϊ 96861 9 jossa R1, R2, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan bentsimidatsolin alkalimetallijohdannaisen kanssa, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toi-5 nen radikaaleista X ja Y merkitsee happiatomia ja toinen merkitsee rikkiatomia, kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja Y kumpikin merkitsevät happiatomia, saatetaan reagoimaan sulfurointiaineen kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toi-10 nen radikaaleista X ja Y merkitsee happiatomia ja toinen on (H, OH), pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja Y kumpikin merkitsevät happiatomia, kompleksimetalli-hydridillä, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 15 merkitsee alkyyliä, aralkyyliä, alkoksialkyyliä tai hydr- oksialkyyliä, N-substituoidaan vastaavasti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee vetyä, ja g) haluttaessa modifioidaan funktionaalisesti saadussa kaavan 1 mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva reaktiivinen 20 substituentti, ja h) haluttaessa muutetaan kaavan 1 mukainen happoyhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi emäksellä tai muutetaan kaavan I mukainen emäsyhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi hapolla.
. 25 Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa paineessa menetelmän toteutusmuodon (a) mukaisesti toteutetaan helposti käyttäen ammoniakin vesiliuosta (edullisesti 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta) ja veteen sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen, kuten 30 dimetyyliformamidin tai sen kaltaisen liuottimen läsnäol lessa. Reaktio toteutetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa, joka on välillä 100 -150 °C. Yleisesti reaktio suoritetaan 0,5-5 tunnin aikana.
35 Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio heksametyyli- disilatsaanin ja metanolin kanssa myös menetelmän toteu- 96861 10 tusmuodon (a) mukaisesti toteutetaan helposti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä (esim. kloroformissa, hiilitetrakloridissa tai kloo-ribentseenissä) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esim.
5 bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä) ja korotetussa lämpötilassa (esim. lämpötilavälillä 40 - 110 °C).
Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän toteutusmuodon (b) mukaisesti voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla menetel-10 mällä Grignardin reaktiolla; esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. jossakin edellä kuvatussa aromaattisessa hiilivedyssä, ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Yleisesti reaktioon kuluu aikaa useista tunneista 15 (esim. 18 tuntia) muutamaan vuorokauteen (esim. 5 vuorokautta). Kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti in situ indolista tai sopivasti substituoidusta indolista ja sopivasta alkyylimagnesiumhalogenidista kuten metyylimagnesiumbromidista tai -jodidista tunnetulla mene-20 telmällä. Symboli Hai kaavan III mukaisessa yhdisteessä merkitsee edullisesti bromia tai jodia. Kun kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 on bromi, saadaan symmetrisesti substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, eli yhdiste, jossa 25 R3 merkitsee edellä esitetyn kaavan (i) mukaista ryhmää, jossa R1 , R2 , R4 , R5 , R6 ja R7' ovat samoin määritellyt kuin vastaavasti R1, R2, R4, R5, R6 ja R7 kaavan III mukaisessa yhdisteessä.
Tavanomaisia menetelmiä voidaan käyttää toteutet-30 taessa kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio bentsimidatso-lin alkalimetallijohdannaisen kanssa menetelmän toteutus-muodon (c) mukaisesti. Reaktio toteutetaan helposti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa. Lämpötila, jossa reaktio toteutetaan, ei ole olennainen, mutta koro-35 tettu lämpötila (esim. noin 45 - 95 °C) on edullinen. AI- 96861 11 kaiimetallijohdannainen, edullisesti natriumjohdannainen, valmistetaan edullisesti in situ käsittelemällä bentsimid-atsolia sopivalla alkalimetalliemäksellä kuten alkalime-tallihydridillä (esim. natriumhydrldillä).
5 Sulfurointi menetelmän toteutusmuodon (d) mukai sesti toteutetaan helposti käyttäen fosforlpentasulfidia, Lawesson'in reagenssia [2,4-bis(4-metoksifenyyli)-l,2-di-tiokso-l,3,2,4-ditiafosfetaani; Bull. Soc. Chim. Belg. 87 (1978) 229-238] tai Davy-reagenssia [2,4-bis(metyylitio)-10 1,3,2,4-ditiadifosfetaania; Sulfur Lett. 1983, 1, 167], Tämä reaktio toteutetaan helposti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa tai syklisessä eetterissä (esim. dimetoksietaanissa) tai aromaattisessa hiilivedyssä, joka voi olla halogenoitu (esim. bentseenissä, 15 tolueenissa tai klooribentseenissä) ja korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilassa.
Pelkistys menetelmän toteutusmuodon (e) mukaisesti voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla menetelmällä. Edulli-20 sesti käytetään alkalimetallialumiinihydridiä, kuten li-tiumalumiinihydridiä kompleksisena metallihydridinä, vaikka muitakin hydridejä, kuten di-isobutyylialumiinihydridiä ja natriumdihydro-bis(2-metoksietoksi )aluminaattia voidaan käyttää. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia, joissa 25 tämä reaktio voidaan toteuttaa, ovat alifaattiset ja sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani (THF:n) ja hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni ja tolueeni. Tämä pelkistys toteutetaan helposti noin huoneen lämpötilassa.
30 N-substituutio kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R1 on vety, menetelmän toteutusmuodon (f) mukaisesti voidaan toteuttaa menetelmällä, joita tunnetaan indolien N^substituoimiseksi. Esimerkiksi hydroksialkyyliryhmä R1 voidaan viedä kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R1 35 merkitsee vetyä, muuttamalla mainittu yhdiste ensin aika- 96861 12 limetallijohdannaiseksi (esim, natriumjohdannaiseksi) ja käsittelemällä tätä johdannaista sen jälkeen aineella, jolla saadaan aikaan hydroksialkyyliryhmä (esim. alkylee-nioksidilla). Edelleen esimerkiksi alkoksialkyyliryhmä R1 5 voidaan liittää käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R1 merkitsee vetyä, sopivalla aldehydialkyyli-asetaatilla hapon läsnäollessa (esim. p-tolueenisulfoni-hapon läsnäollessa) korotetussa lämpötilassa. Edelleen esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee 10 vetyä, voidaan saattaa reagoimaan alkyyli- tai aralkyyli-halogenidin kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee alkyyliä tai aralkyyliä.
Kaavan 1 mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva reaktii-15 vinen substituentti voidaan haluttaessa modifioida funk-tionaalisesti menetelmän toteutusmuodon (g) mukaisesti. Kaikki modifikaatiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi nitroryhmä voidaan pelkistää aminoryhmäksi ja viime mainittu voidaan sopivasti alkyloi-20 da tai asyloida. Samoin aminoalkyyliryhmä voidaan sopivasti alkyloida, asyloida tai sulfonyloida. Edelleen esimerkiksi alkyylitioryhmä tai alkyylitioalkyyliryhmä voidaan hapettaa alkyylisulfinyyli- tai vastaavasti alkyylisulfi-nyylialkyyliryhmäksi ja viime mainittu voidaan hapettaa . 25 edelleen alkyylisulfonyyli- tai vastaavasti alkyylisulfo- nyylialkyyliryhmäksi. Alkoksikarbonyylialkyyliryhmä voidaan saippuoida karboksialkyyliryhmäksi ja viime mainittu voidaan sopivasti amidoida tai esteröidä. Alkoksialkyyliryhmä voidaan muuttaa alkyylitioalkyyli- tai aryylitioal-30 kyyliryhmäksi sopivan alkaanitiolin tai tiofenolin avulla. Atsidoalkyyliryhmä voidaan muuttaa katalyyttisellä hyd-rauksella aminoalkyyliryhmäksi ja viime mainitulle voidaan tehdä useita modifikaatioita. Esimerkiksi aminoalkyyliryhmä voidaan muuttaa isotiosyanaattoalkyyliryhmäksi käyttäen 35 1,1'-tiokarbonyylidi-imidatsolia. Edelleen esimerkiksi 96861 13 aminoalkyyliryhmä, jonka alklyyliosassa on 2 - 6 hiiliatomia, voidaan muuttaa edellä esitetyn kaavan (a) mukaiseksi ryhmäksi, jossa W on NH, reaktiolla sopivan heterosyklisen yhdisteen reaktiivisen johdannaisen kanssa tai edellä esi-5 tetyn kaavan (b) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa (i) T on
NH, V on NH ja Z on amino, käyttäen 3,5-dimetyylipyratso-li-l-karboksamidiinia, (ii) T on NH, V on NN02 ja Z on amino, käyttäen 3,5-dimetyyli-N2-nitro-l-pyratsoli-l-karboks-amidia, (iii) T on NH, V on NCN ja Z on alkyylitio, käytit) täen dialkyyli-N-syaaniditioiminokarbonaattia, tai (iv) T on NH, V on CHN02 ja Z on alkyylitio, käyttäen l,l-bis(alkyylitio )-2-nitroetaania. Edelleen esimerkiksi aminoalkyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 2 - 6 hiiliatomia, voidaan muuttaa edellä esitetyn kaavan (c) mukaiseksi ryhmäksi 15 reaktiolla l,l'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa tai edellä esitetyn kaavan (d) mukaiseksi ryhmäksi reaktiolla sopivan bentsimidaatin kanssa. Kaavan (b) mukainen ryhmä, jossa T on NH, V on NCN tai CHN02 ja Z on alkyylitio, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (b) mukaiseksi ryhmäksi, jossa Z on 20 amino tai mono- tai dialkyyliamino, ammoniakin tai vastaavasti mono- tai dialkyyliamilnln avulla. Isotiosyanaatto-alkyyliryhmä voidaan muuttaa kaavan (b) mukaiseksi ryhmäksi, jossa T on NH, V on S ja Z on amino, käsittelemällä sitä ammoniakilla. Alkyylikarbonyylioksialkyyliryhmä voi-25 daan saippuoida hydroksialkyyliryhmäksi ja viime mainittu voidaan tunnetulla tavalla muuttaa halogeenialkyyliryhmäk-si tai alkyylisulfonyylioksialkyyliryhmäksi. Hydroksial-kyyliryhmä voidaan myös muuttaa aminoalkyyliaminoalkyyli-ryhmäksi käsittelemällä trifluorimetaanisulfonihappoanhyd-30 ridillä ja saattamalla sen jälkeen reagoimaan sopivan di-aminoalkaanin kanssa. Hydroksialkyyliryhmää, jonka alkyyliosassa on 2 - 6 hiiliatomia, voidaan käsitellä ensin trifluorimetaanlsulfonihappoanhyhdridillä ja sen jälkeen sopivalla heterosyklisellä yhdisteellä (esim. pyridiinil-35 lä), jolloin saadaan kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa W
96861 14 merkitsee sidosta. Alkyylisulfonyylioksialkyyliryhmälle voidaan tehdä lukuisia muutosreaktioita; se voidaan muuttaa esimerkiksi mono-, ti- tai trialkyyliaminoryhmäksi mono-, di- tai vastaavasti trialkyyliamiinin avulla; syaa-5 nialkyyliryhmäksi käyttäen alkalimetallisyanidia; alkyy- litioalkyyliryhmäksi käyttäen alkalimetalliaalkaanitio-laattia tai asyylitioalkyyliryhmäksi käyttäen alkalimetal-litioliasylaattia. Alkyylisulfonyylioksi-(C2-C6-alkyyli.)-ryhmä voidaan myös muuttaa tiourean avulla edellä esitetyn 10 kaavan (b) mukaiseksi ryhmäksi, jossa T on S, V on NH ja Z on amino, käyttäen tioureaa. Syaanialkyyliryhmän muuttaminen amidinoalkyyliryhmäksi ammoniakin avulla, asyylitioal-kyyliryhmän muuttaminen mekaptoalkyyliryhmäksi ammoniakin vesiliuoksen avulla sekä bentsyylioksisubstituoidun aryy-15 liryhmän muuttaminen hydroksisubstituoiduksi aryyliryhmäk- si hydrogenolyysin avulla voidaan mainita lisäesimerkkeinä substituenttien modifikaatioista, joita voidaan suorittaa. Edelleen kaavan (c) mukainen ryhmä voidaan muuttaa kaavan (b) mukaiseksi ryhmäksi, jossa T on NH, V on O ja Z on 20 amino, käyttäen ammoniakin alkoholiliuosta. On ymmärrettävä, että edellä esitetyt modifikaatiot on mainittu pelkästään esimerkkeinä ja myös muut alan ammattimiehen hallitsemat modifikaatiot ovat mahdollisia.
Kaavan I mukaisen happoyhdisteen muuttaminen far-. 25 maseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi menetelmän toteu tusmuodon (h) mukaisesti voidaan toteuttaa käsittelemällä sitä sopivalla emäksellä sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia suoloja ovat epäorgaanisista emäksistä johdettujen suolojen, esim. natrium-, kalium- tai kalsiumsuolojen, 30 lisäksi orgaanisista emäksistä, kuten etyleenidiamiinista, monoetanoliamiinistä tai dietanoliamiinista johdetut suolat. Kaavan I mukaisen emäsyhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi voidaan toteuttaa käsittelemällä yhdistettä sopivalla hapolla sinänsä tun-35 netulla tavalla. Sopivia suoloja ovat epäorgaanisista ha- 96861 15 poista johdettujen suolojen, esim. vetykloridien, vety-bromidien, fosfaattien tai sulfaattien lisäksi myös orgaanisista hapoista johdetut suolat, esim. asetaatit, sitraa-tit, fumaraatit, tartraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit 5 tai p-tolueenisulfonaatit.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on yleinen kaava · R7 R1 15 saaatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava:
HOO-CH2-R3 VII
20 joissa R1 - R7 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa modifioidaan funktionaalisesti saadussa kaavan II mukaisessa yhdisteessä oleva reaktiivinen substituentti samalla tavalla kuin edellä on kuvattu kaavan I mukaisessa 25 yhdisteessä olevan reaktiivisen substituentin modifioinnin yhteydessä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa toteutetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ensisijaisesti tertiaarisen 30 amiinin kuten trialkyyliamiinin (esim. trietyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin) läsnäollessa ja inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten halogenoidussa alifaattises-sa hiilivedyssä.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 35 saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava: 96861 16 R4 «yk_ jossa R1 - R7 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan ok-10 salyylikloridin kanssa, sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta liuottimen palautus jäähdy tyslämpötilaan. Muodostunut kaavan VI mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan in situ kaavan VII mu-15 kaisen yhdisteen kanssa tai se voidaan eristää ja puhdistaa ennen reaktiota kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa.
Kuten edellä mainittiin kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan edullisesti indolista tai sopivasti substituoidusta indolista, esim. kaavan VIII mukaisesta 20 yhdisteestä, jossa R1 on vety, ja sopivasta alkyylimagne-siumhalogenidista, kuten metyylimagnesiumbromidista tai jodidista tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä inerttiin liuottimeen, kuten aromaattiseen hiilivetyyn liuotettua kaavan VIII mukaista yhdistettä alkyylimagne-25 siumhalogenidin eetteriliuoksella noin huoneenlämpötilassa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R8 merkitsee samaa kuin edellä määritelty R3, voidaan valmistaa bromaa-malla yhdiste, jolla on yleinen kaava: 30 35 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä on esitetty.
• · 96861 17
Kaavan V mukaisia yhdisteitä (tai kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa Re on edellä esitetyn kaavan (i) mukainen ryhmä) voidaan valmistaa saattamalla edellä esitetyn kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan dibromima-5 leiinihappoimidin kanssa eli kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 on bromi.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen bromaus voidaan toteuttaa sopivasti käyttäen alkuainebromia niin että mukana on inerttiä orgaanista liuotinta, esim. allfaattista eet-10 teriä, tai ilman liuotinta. Bromaus suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa, esim. 100 - 120 °C:ssa, jos ei käytetä liuotinta, ja seoksen palautusjäähdytyslämpöti-lassa, jos käytetään liuotinta.
Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio dibromimale-15 iinihappoimidin kanssa voidaan toteuttaa analogisesti menetelmälle, joka on kuvattu edellä menetelmän toteutusmuodon (b) yhteydessä.
Kaavan I mukaiset pyrrolit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat proteiinikinaasi-inhibiit-20 toreita; ne inhiboivat soluprosesseja, esimerkiksi solujen jakaantumista, ja niitä voidaan käyttää kontrolloitaessa tai ehkäistäessä sairauksia, esim. tulehdussairauksia kuten niveltulehdusta, immuunisairauksia, elinsiirtojen yhteydessä ja myös onkologiassa. Ne inhiboivat solujen in-25 fektoitumista Ihmisen immuunikatoviruksella ja ne ovat täten käyttökelpoisia AIDSin hoitoon. Ne inhiboivat myös sileiden lihasten supistumista ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää sydän-verisuoni- ja keuhko-hengitystiehäiriötilo-jen hoitoon. Lisäksi ne ovat käyttökelpoisia myös astman 30 hoidossa.
Näiden yhdisteiden proteiinikinaasi-C:tä inhiboiva aktiivisuus voidaan osoittaa in vitro -koesysteemillä, joka on kuvattu esim. julkaisussa BBRC 19 (1979) s 1218.
Seuraavassa taulukossa annetut IC50-arvot tarkoit-35 tavat tutkitun yhdisteen pitoisuutta, joka vähentää 96861 18 50 %:lla proteiinikinaasin indusoimaa 32P:n liittymistä [ Y -32P]ATP:stä histoniin.
Taulukko 5
Yhdiste IC50 3-[l-(2-karbamoyylietyyli)-3-indolyyli]-4-(l- 0,5 μΜ 10 metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni 3-(5-amino-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(1- 0,6 μΜ metyyli-3-indolyyli-lH-pyrroli-2,5-dioni 15 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-(metyyli- 1,0 μΜ fenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni 3- [l-[3-(amidinotio)propyyli]-3-indolyyli]- 0,010 μΜ 4- (1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni 20 3- (l-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(2-nitro- 0,025 μΜ guanidino)propyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli- 2,5-dioni 25 3-[l-[3-isotiosyanaattopropyyli)-3-indolyyli]- 0,008 μΜ 4- (l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edellä mai-30 nittuja suoloja voidaan käyttää lääkkeinä esim. farmaseuttisina valmisteina, joita voidaan käyttää oraalisesti, esim. tabletteina, päällystettyinä tabletteina, rakeina, kovina tai pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Niitä voidaan käyttää myös rek-35 taalisesti (esim. peräpuikkoina) tai parenteraalisesti (esim. ruiskeliuoksina).
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi nämä yhdisteet voidaan formuloida terapeuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten kantoaineiden kanssa. Lak-40 toosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja voidaan käyttää tällaisina kantoaineina tabletteja, päällystettyjä tabletteja, rakeita ja kovia gelatiinikapseleita varten. Sopivia kantoai- - 96861 19 neita pehmeisiin gelatiinikapseleihin ovat kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät tai nestemäiset polyolit. Aktiiviaineen luonteen mukaisesti ei yleensä kuitenkaan tarvita lainkaan kantoainetta, kun kysymyksessä ovat peh-5 meät gelatiinikapselit. Sopivia kantoaineita liuosten ja siirappien valmistusta varten ovat vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi. Sopivia kantoaineita ruiskeliuoksiin ovat vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt. Sopivia kantoaineita peräpuikkoihin ovat 10 luonnon öljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat ja puoli-nestemäiset polyolit.
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös säilöntäaineita, liuottavia aineita, stabilisaattoreita, kos-tutusaineita, emulgaattoreita, makeutusaineita, väriainei-15 ta, mausteaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysaineita tai antioksidantteja. Ne voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaisia pyrro-20 leita ja niiden edellä mainittuja suoloja voidaan käyttää kontrolloitaessa ja ehkäistäessä sairauksia, erityisesti tulehdussairauksia, immunologisia häiriöitä, keuhkohengi-tystie-, ja sydän-verisuonihäiriötiloja. Annostus voi vaihdella laajalla alueella ja on luonnollisesti säädettä-25 vä kussakin tapauksessa erikseen vastaamaan yksilön tarpeita. Kun kysymyksessä on oraalinen anto aikuisille, noin 5 - 500 mg:n vuorokausiannoksen pitäisi yleensä olla sopiva, vaikkakin yläraja voidaan ylittää, jos tämä havaitaan edulliseksi. Vuorokausiannos voidaan antaa yksittäisan-30 noksena tai jaettuina annoksina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä:
Esimerkki 1
0,4 g 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-5-nit-35 ro-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 3 ml:11a DMF
96861 20 ja 20 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta ja kuumennettiin 140 *C:ssa 3,5 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja jäännös pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,29 g 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-5-nitro-3-5 indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 282 - 284 ®C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jonka muodosti 0,7 g l-metyyli-5-nitroin-doli-3-glyoksilyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, 10 käsiteltiin 0,85 ml:11a trietyyliamiinia ja 0,5 g:11a 1-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa. Seos jätettiin seisomaan huoneen lämpötilaan 16 tunniksi ja sen jälkeen väkevöi-tiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen 50 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saatiin 15 0,42 g furaanidionia, sp. 220 - 221 °C.
Esimerkki 2 56 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-naftyyli)fu-raani-2,5-dionia käsiteltiin 5 ml:11a DMF ja 5 ml:11a 33-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, ja seosta kuumen-20 nettiin 130 °C:ssa 5 tuntia. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 53 mg 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 1-naftyyli )-lH-pyrroli-2, 5-dionia, sp. 258 - 260 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin 25 seuraavasti:
Seokseen, jonka muodosti 1,1 g l-metyyli-indoli-3-glyoksilyylikloridia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,65 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,93 g 1-naftyyli-etikkahappoa liuotettuna 20 ml:aan dikloorimetaania. Kun 30 seosta oli sekoitettu 16 tuntia, se väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania, * jolloin saatiin 295 mg furaanidionia, sp. 217 - 219 °C.
Esimerkki 3 0,30 g 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-metyylifenyy-35 li)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 8 ml:11a DMF ja 96861 21 60 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta ja kuumennettiin 150 °C:ssa 5 tuntia ja annettiin sen jälkeen jäähtyä. Muodostunut sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 162 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-5 (3-metyylifenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 243 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jonka muodosti 1,5 g l-metyyli-indoli-3- glyoksilyylikloridla 30 ml:ssa dikloorimetaania 0 °C:ssa, 10 käsiteltiin 2,17 ml:11a trietyyliamiinia ja 1,02 g:11a 3-metyylifenyylietikkahappoa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yli yön. Seokseen » lisättiin piihappoa ja liuotin haihdutettiin. Piihappo ja adsorboituneet tuotteet puhdistettiin silikageelillä käyt-15 täen 20 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saatiin 307 mg furaanidionia, sp. 158 - 160 *C.
Esimerkki 4 160 mg 3-(l-bentsotiofen-3-yyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 2 ml:11a DMF ja 20 20 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, ja seosta kuu mennettiin 140 °C:ssa 5 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja jäännös pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine puhdistettiin silikageelillä käyttäen 50 % etyyliasetaattia petrolieetterissä, jolloin saatiin 20 mg 3-(l-25 bentsotiofen-3-yyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrro- li-2,5-dionia, sp. 250 - 255 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jonka muodosti 1,0 g 1-metyyli-indoli-3-30 glyoksilyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1,6 ml:11a trietyyliamiinia ja 0,87 g:11a 1-bentso-tiofen-3-yylietikkahappoa liuotettuna dikloorimetaaniin. Kun seoksen oli annettu seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, se väkevöitiin ja jäännös kromatografoltiin sili-35 kageelillä käyttäen 50 % etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin 0,33 g furaanidionia, sp. 165 eC.
- 96861 22
Esimerkki 5 0,28 g 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-tienyyli)fu-raani-2,5-dionia käsiteltiin 10 ml:lla DMF ja 40 ml:lla 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta. Seosta kuumennettiin 5 140 °C:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt liuos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,15 g 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-tienyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 211 - 212 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin 10 seuraavasti:
Seosta, jonka muodosti 1,1 g 1-metyyli-indoli-3-glyoksilylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1,65 ml:11a trietyyliamiinia ja 0,71 g:11a 3-tiofee-nietikkahappoa liuotettuna dikloorimetääniin. Kun seosta 15 oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2 tuntia, se väkevöi- tiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania, jolloin saatiin 0,42 g furaanidionia, sp. 162 - 164 "C.
Esimerkki 6 20 0,17 g 3-(5-amino-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-me- tyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 4 ml:11a DMF ja 30 ml:lla 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, ja seosta kuumennettiin 140 eC:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin ja jäännös pesteiin vedellä, jolloin saatiin 25 0,08 g 3-(5-amino-1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-3- indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 254 - 256 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jonka muodosti 0,2 g 3-(1-metyyli-3-indo-30 lyyli)-4-( 1-metyyli-5-nitro-3-indolyyli)furaani-2, 5-dionia 50 ml:ssa THF, hydrattiin 0,3 g:11a 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla 23 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,17 g furaanidionia, sp. 130 - 134 °C.
- 96861 23
Esimerkki 7 0,050 g esimerkin 6 tuotetta käsiteltiin 10 ml:11a etikkahappoanhyhdridiä huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Etikkahappoanhydrldi ylimäärä haihdutettiin, jolloin saa-5 tiin 0,039 g 3-(5-asetamido-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 276 -279 eC.
Esimerkki 8 0,058 g 3-(5-hydroksi-l-raetyyli-3-indolyyli)-4-( Ι-ΙΟ metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 1,5 ml:11a DMF ja 20 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, ja seosta kuumennettiin 140 °C:ssa 3 tuntia. Liuotin poistettiin jäähtyneestä liuoksesta ja jäännöstä trituroi-tiin vedellä. Saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 0,018 g 3-(5-hydroksi-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 284 - 287 °C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 20 Seosta, jonka muodosti 7,85 g 5-metoksi-l-metyyli- indoli-3-glyoksilyylikloridia 100 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 10,8 ml:lla trietyyliamiinia ja sen jälkeen 5,86 g:lla l-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa. 16 tunnin jälkeen seos väkevöitiin ja jäännös kromatografoitiin si-25 likageelillä käyttäen 1 % metanolia dikloorimetaanissa.
0,10 g saatua 3-(5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli)- 4-(l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia (sp. 234 -237 eC) käsiteltiin 3 ml:11a pyridiiniä ja 0,40 g:11a py-ridiinivetykloridia, ja seosta kuumennettiin 220 °C:ssa 3 30 tuntia. Seosta jako-uutettiin dikloorimetaanilla ja vedellä ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja sen jälkeen 0,5M suolahapolla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 % metanolia dikloorimetaanissa. Furaanidionin saanto oli 35 0,058 g, sp. 128 - 132 eC.
96861 24
Esimerkki 9
Liuosta, jonka muodostivat 800 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-2-pyrrolyyli)furaani-2,5-dlonia 6 ml:ssa DMF ja 50 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, 5 kuumennettiin 130 eC:ssa 3 tuntia. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 400 mg 3-(l-metyyli-3-indo-lyyli )-4-( l-metyyli-2-pyrrolyyli )-lH-pyrroli-2, 5-dionia, sp. 248 - 250 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin 10 seuraavasti:
Seokseen, jonka muodostivat 6,4 g 1-metyyli-indoli-3-glyoksilyylikloridia 120 ml:ssa dikloorimetaania ja 8,0 ml trietyyliamiinia, lisättiin 4,0 g 1-metyylipyrroli- 2-etlkkahappoa typpiatmosfäärissä. Kun seosta oli sekoi-15 tettu 16 tuntia, liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdis tettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petro-lieetterin seosta (1:2), jolloin saatiin 800 mg furaani-dionia, sp. 163 - 165 “C.
Esimerkki 10 20 Liuokseen, jonka muodosti 250 mg 3,4-bis(3-indolyy- li)-lH-pyrroli-2,5-dionia 40 ml:ssa kloroformia, lisättiin 1,4 ml asetaldehydridimetyyliasetaalia ja 10 mg p-toluee-nisulfonihappoa. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia käyttäen typpeä suojakaasuna. Saatu 25 liuos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelil lä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta (1:2). Uudelleenkiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 165 mg 3,4-bis[l-(1-metoksi-etyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 222 -30 224 eC.
Esimerkki 11
Liuokseen, jonka muodosti 150 mg esimerkin 10 tuotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 220 mg tiofe-nolia ja 1 pisara väkevää suolahappoa. Liuosta sekoitet-35 tiin käyttäen typpeä suojakaasuna 2 tuntia. Liuotin haih- 25 96861 dutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiln dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 190 mg 3,4-bis[l-( 1-fenyylitioetyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 102 - 105 °C.
5 Esimerkki 12
Liuosta, jonka muodosti 4,12 g 2-metyyli-indolia 75 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 9,2 ml:lla 3M metyyli-magnesium jodidin dietyylieetteriliuosta, ja saatua liuosta sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna 0,5 tuntia.
10 Seokseen lisättiin 2,0 g dibromimaleimidiä ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Jäähtynyt seos haihdutettiin, liuotettiin 200 ml:aandikloorimetaania ja tehtiin happameksi 100 ml:11a 2M suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 100 ml:11a vettä, kuivattiin ja 15 haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin dikloorimetaanilla ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiln asetonin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 1,1 g 3,4-bis(2-metyyli- 3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 311 - 313 "C.
Esimerkki 13 20 Liuokseen, jonka muodosti 1,0 g 3,4-bis(3-indolyy- li)-lH-pyrroli-2,5-dionia 140 ml:ssa THF, lisättiin 20 ml IM LiAlH4:n dietyylieetteriliuosta. Seosta sekoitettiin 18 tuntia käyttäen typpeä suojakaasuna. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, reaktio vaimennettiin 50 ml:lla vettä, tehtiin 25 sen jälkeen happameksi säätäen pH arvoon 2 2M suolahapolla ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikagee-lillä käyttäen 5 - 10 % metanolia dikloorimetaanissa. En-30 simmäiseksi eluoitunutta tuotetta trituroitiin etyyliase taatin ja heksaanin seoksella, jolloin saatiin 175 mg 3,4-bis(3-indolyyli)-3-pyrrolin-2-onia, sp. 290 - 293 eC (hajoaminen). Toiseksi eluoitunut tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja kloroformin seoksesta, jolloin saatiin 490 mg 35 5-hydroksi-3,4-bis(3-indolyyli)-3-pyrrolin-2-onia, sp. yli 250 eC (hajoaminen).
96861 26 Lähtöaineena käytetty pyrrolidioni valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jonka muodosti 18,72 g indolia 240 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 48 ml:11a 3M metyylimagnesiumjodi-5 din dietyylieetteriliuosta ja sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna 0,5 tuntia. Lisättiin 10,2 g dibromimaleimi-diä ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 65 tuntia, jäähdytettiin ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännöstä ja-kouutettiin dikloorimetaanilla ja 2M suolahapolla ja liu-10 kenematon aine suodatettiin pois. Dikloorimetaaniuute erotettiin ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Tuote puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja pet-rolieetterin seosta, jolloin saatiin 6,0 g pyrrolidionia, sp. 252 - 253 °C, sen jälkeen kun tuote oli saostettu me-15 tanolin ja veden seoksesta.
Esimerkki 14
Liuokseen, jonka muodosti 330 mg 3,4-bis(3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia 50 ml:ssa dimetoksietaania, lisättiin 820 mg Lawesson'in reagenssia, ja seosta kuumen-20 nettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Sen jälkeen lisättiin 410 mg Lawesson'in reagenssia ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:4). Uudelleenkiteytyksen 25 jälkeen dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta saatiin 30 mg 5-tiokso-3,4-bis(3-indolyyli)-3-pyrrolin-2-onia, sp. 254 - 257 eC.
Esimerkki 15
Liuokseen, jonka muodosti 295 mg bentsimidatsolia 30 10 ml:ssa DMF, lisättiin 260 mg 60 % natriumhydridin di spersiota mineraaliöljyssä, ja seosta sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna 0,5 tuntia. Lisättiin 582 mg 2-bromi-4-(3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia ja seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 18 tuntia. Lisättiin liuosta, jon-35 ka muodosti 767 mg bentsimidatsolia ja 260 mgt natriumhyd-ridiä 10 ml:ssa DMF, ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 18 96861 27 tuntia käyttäen typpeä suojakaasuna. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin diklooriraetaanilla ja 2M suolahapolla. Sakka puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta. Uudelleenkiteytet-5 tiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 25 mg 3-(l-bents-imidatsolyyli)-4-(3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 310 - 320 °C.
Lähtöaineena käytetty pyrrolidioni valmistettiin seuraavasti: 10 Liuosta, jonka muodosti 2,34 g indolia 25 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 13,4 ml:11a 3M metyylimagnesium-bromidin dietyylieetteriliuosta. Liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia käyttäen typpeä suojakaasuna, minkä jälkeen se lisättiin liuokseen, jonka muodosti 5,12 g dibromimaleimidiä 15 75 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia, haih dutettiin ja jäännöstä jakouutettiin dikloorimetaanilla ja 2M suolahapolla. Sakka suodatettiin ja trituroitiin di-etyylieettterillä, jolloin saatiin 1,8 g haluttua ainetta, sp. 204 - 205 *C, sen jälkeen kun tuote oli uudelleen-20 kiteytetty etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.
Esimerkki 16
Liuosta, jonka muodostivat 804 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-metyyli-2-(metyylitio)-3-indolyyli]furaa-ni-2,5-dionia 12 ml:ssa DMF ja 50 ml 33-%:sta ammoniakin 25 vesiliuosta, kuumennettiin 130 °C:ssa 2 tuntia. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 675 mg 3-(l-me-tyyli-3-indolyyli)-4-[l-metyyli-2-(metyylitio)-3-indolyyli] -lH-pyrroli-2, 5-dionia, sp. 281 - 283 °C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin 30 seuraavasti:
Liuokseen, jonka muodosti 1,77 g 1-metyyli-2-metyy-litioindolia 45 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,40 g oksalyylikloridia 0 °C:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja liuotin haihdutettiin. Liuokseen, 35 jonka muodosti tuote dikloorimetaanissa, lisättiin 2,02 g trietyyliamiinia ja 1,89 g l-metyyli-indol-3-yylietikka- 96861 28 happoa käyttäen typpeä suojakaasuna. Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia, liuotin haihdutettii. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 1,32 g furaani-2,5-dionia, sp.
5 230 - 232 °C, sen jälkeen kun tuote oli uudelleenkiteyfcet- ty dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta.
Esimerkki 17
Liuokseen, jonka muodosti 500 mg esimerkin 16 tuotetta 250 ml:ssa dikloorimetaania, ja jota sekoitettiin, 10 lisättiin 270 mg m-klooriperbentsoehappoa 0 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin. Jäännöstä trituroitiin metanolilla, jolloin saatiin 505 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[1-metyy-15 li-2-(metyylisulfinyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dio nia, sp. 300 eC.
Esimerkki 18
Liuosta, jonka muodosti 4,9 g indolia 50 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 19 ml:11a 3M metyylimagnesiumjodi-20 din dietyylieetteriliuosta ja sekoitettiin 15 minuuttia käyttäen typpeä suojakaasuna. Lisättiin 3,5 g 3-bromi-4-fenyyli-lH-pyrroli-2,5-dionia, ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja 50 ml:aan 2M suolahappoa. 25 Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdu tettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta. Trituroitiin dikloorimetaanilla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,40 g 3-(3-indolyyli)-4-fenyyli-lH-pyr-30 roli-2,5-dionia, sp. 256 °C.
Lähtöaineena käytetty pyrrolidioni valmistettiin seuraavasti: 5,0 g fenyylisukkinimidiä kuumennettiin 100 eC:seen ja siihen lisättiin 3,1 ml bromia tipoittain. Sen jälkeen 35 lämpötila nostettiin 120 °C:seen 15 minuutiksi. Kun seos oli jäähdytetty, siihen lisättiin 25 ml vettä ja sitä se- - 96861 29 koitettiin 10 minuuttia ennen kuin tuote suodatettiin. Uudelleenkiteytettiin etanolin ja veden seoksesta, jolloin saatiin 3,55 g haluttua tuotetta, sp. 181 °C.
Esimerkki 19 5 Suspensioon, jonka muodosti 105 mg indolia 20 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 0,6 ml 3M metyylimagne-siumbromidin dietyylieetteriliuosta käyttäen typpeä suoja-kaasuna. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Lisättiin 100 mg 3-bromi-4-(5-metoksi-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioniaja 10 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 vuorokautta.
Jäähdyttämisen jälkeen jäännöstä jakouutettiin dikloori-metaanilla ja 2M suolahapolla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen 1 % metanolia dikloorimetaa-15 nissa ja sen jälkeen 50 % metanoiin, 0,1 % trifluorietik-kahapon ja veden seosta valmisteessa Spherisorb, jolloin saatiin 3 mg 3-(3-indolyyli)-4-(5-metoksi-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 280 eC.
Lähtöaineena käytetty 3-bromi-4-(5-metoksi-3-indo-20 lyyli)-lH-pyrroli-2,5-pyrrolidioni valmistettiin seuraavasti :
Liuokseen, jonka muodosti 2,00 g 5-metoksi-indolia 25 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 4,0 ml 3M metyylimagne-siumbromidin dietyylieetteriliuosta käyttäen typpeä suoja-25 kaasuna. Saatua liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Kun seokseen oli lisätty 0,87 g dibromimaleimidiä, sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin dikloori-metaanilla ja 2M suolahapolla. Orgaaniset uutteet pestiin 30 vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen 5-%:sta metanolin dikloori-metaaniliuosta, 2-%:sta metanolin dikloorimetaaniliuosta ja etyylisetaatin ja petrolieetterin seosta (1:2), jolloin saatiin 100 mg pyrrolidionia, sp. 225 °C (hajoaminen).
30 96861
Esimerkki 20
Liuokseen, jonka muodosti 360 mg indolia 20 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 1,4 ml 3M metyylimagnesiumjodidin dietyylieetteriliuosta käyttäen typpeä suojakaasuna. Kun 5 seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, siihen lisättiin 300 mg 3-bromi-4-(4-nitrofenyyli)-lH-pyr-roli-2,5-dionia ja saatua seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 vuorokautta. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutettiin ja jäännöstä jakouutettiin dikloorimetaanil-10 la ja 2M suolahapolla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin sili-kageelillä käyttäen dikloorimetaania ja 1 % metanolia di-kloorimetaanissa ja sen jälkeen 20 % metanolin ja veden seosta valmisteessa Hypersil, jolloin saatiin 3 mg 3-(3-15 indolyyli)-4-(4-nitrofenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp.
125 °C (hajoaminen).
Lähtöaineena käytetty pyrrolidioni valmistettiin seuraavasti:
Liuokseen, jonka muodosti 2,33 g p-nitrofenyylisuk-20 kinimidiä 150 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 1,2 ml bromia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 vuorokautta siten, että ensimmäisen vuorokauden jälkeen lisättiin vielä 1,2 ml bromia ja toisen vuorokauden jälkeen vielä saman verran. Jäähdyttämisen jälkeen seos pestiin 25 kylläisellä natriumtiosulfaatilla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dietyylieetterin ja petrolieetterin seosta. Uudelleenkiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 350 mg pyrrolidionia, sp. 165 "C.
30 Esimerkki 21
Seosta, jonka muodostivat 200 mg 3-[l-(3-asetoksi-propyyli )-3-indolyyli]-4-( l-metyyli-3-indolyyli )furaani- 2,5-dionia liuotettuna 1 ml:aan DMF ja 2 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. 35 Lisättiin 50 ml vettä ja saatu kiinteä aine suodatettiin, 4 > 96861 31 kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 85 mg 3-[l-(3-hydroksipropyyli)-3-indo-lyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-diönia, sp. 185 - 187 eC.
5 Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Seokseen, jonka muodosti 868 mg l-(3-asetoksipro-pyyli)indolia liuotettuna 10 ml:aan dikloorimetaania 0 °C:ssa, lisättiin 367 μΐ oksalyylikloridia. Liuosta se-10 koitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja siihen lisättiin trietyyliamiinia ja 756 mg l-metyyli-indol-3-yylietikka-happoa käyttäen typpeä suojakaasuna. Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdis-15 tettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petro-lieetterin seosta. Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seokseseta, jolloin saatiin 290 mg furaani-dionia, sp. 94 - 96 °C.
Esimerkki 22 20 Seosta, jonka muodostivat 200 mg 3-[l-(2-metoksi- karbonyylietyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-furaani-2,5-dionia liuotettuna 1 ml:aan DMF ja 2 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin 100 °C:ssa 0,75 tuntia. Jäähtyneeseen liuokseen lisättiin 30 ml etyy-25 liasetaattia ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 40 mg 3-[l-(2-karbamoyylietyyli)-3-indolyy-30 li]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 243 - 247 °C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jonka muodosti 622 μΐ oksalyylikloridia ja 35 1,5 g l-[2-(metoksikarbonyyli)etyyli]indolia 20 ml:ssa di- 96861 32 kloorimetaania, sekoitettiin 0 eC:ssa 10 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja siihen lisättiin 2,03 ml trietyyliamiinia ja 1,4 g 1-5 metyyli-indol-3-yylietikkahappoa käyttäen typpeä suojakaa-suna. Kun seosta oli sekoitettu 18 tuntia, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja sen jälkeen etyyliasetaatin ja petro-lieetterin seosta. Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin 10 ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 590 mg fu-raanidionia, sp. 150 - 152 °C.
Esimerkki 23
Liuosta, jonka muodostivat 150 mg 3-[l-(2-karbok-setyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)furaani-15 2,5-dionia liuotettuna 1 ml:aan DMF ja 2 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosa, kuumennettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Jäähtynyt liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 90 mg 3-[1—(2-karboksetyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyy-20 li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 256 - 258 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jonka muodosti 200 mg 3-[l-(2-metoksikar-bonyylietyyli )-3-indolyyli]-4-( 1-metyyli-3-indolyyli )fu-25 raani-2,5-dionia 4 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 tunti yhdessä 180 mg:n kanssa Κ0Η. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tehtiin happameksi 2M suolahapolla ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöstä 30 trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 170 mg furaanidionia, sp. 222 - 224 °C.
Esimerkki 24
Liuosta, jonka muodosti 40 mg esimerkin 23 tuotetta 5 ml:ssa metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 35 tuntia yhdessä 10 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa.
96861 33
Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyylise-taatista, jolloin saatiin 25 mg 3-[l-(2-metoksikarbonyyli-etyyli )-3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrro-li-2,5-dionia, sp. 209 - 211 eC.
5 Esimerkki 25
Liuosta, jonka muodostivat 2,50 g 3-[l-(3-atsido-propyyli )-3-indolyyli]-4-( 1-metyyli-3-indolyyli) furaani- 2,5-dionia 13 ml:ssa DMF ja 18 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin 140 °C:ssa 4 tuntia. Tuote suoda-10 tettiin jäähtyneestä seoksesta, jolloin saatiin 2,27 g 3-[ 1-(3-atsidopropyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 222 - 224 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 15 a) Liuokseen, jonka muodosti 23,4 g indolia 200 ml:ssa DMF ja joka oli jäähdytetty 10 ®C:seen, lisättiin 22,4 g kaliumhyhdroksidia ja 101 g 1,3-dibromipropaa-nia. Seosta sekoitettiin 3 vuorokautta käyttäen typpeä suojakaasuna. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin pois 20 ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttäen 5 % dietyylieetteriä petrolieetterissä, jolloin saatiin 14,7 g l-(3-bromipropyyli)indolia.
b) Liuokseen, jonka muodosti 11,75 g l-(3-bromi-propyyli)indolia 125 ml:ssa dikloorimetaania 0 °C:ssa, li-25 sättiin 4,2 ml oksalyylikloridia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetään!in ja sitä käsiteltiin 17,4 ml:11a di-isopropyylietyyliamiinia ja 9,45 g:11a l-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa käyttäen 30 typpeä suojakaasuna. Kun seosta oli sekoitettu 3 vuorokautta, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania. Uudelleenkitey-tettiin etyylisetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 5,09 g 3-[l-(3-bromipropyyli)-3-indolyyli]-35 4-(1-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, sp. 168 - 170 °C.
34 96861 c) Liuosta, jonka muodosti 2,8 g kohdan b) tuotetta 50 ml:ssa DMF, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen 60 °C:ssa 2 tuntia yhdessä 1,25 g:n kanssa natriumatsidia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä jako-5 uutettiin dikloorimetaanilla ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin sdaatiin 2,5 g haluttua furaa-nidionia, sp. 154 - 156 °C.
Esimerkki 26 10 a) Liuosta, jonka muodosti 1,9 g esimerkin 25 tuo tetta 300 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrattiin 190 mg:11a 10-%:sella Pd/C-katalysdaattorilla 3 vuorokautta. Liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,57 g 15 3-[l-(3-aminopropyyli )-3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 195 - 197 eC.
b) 1,3 g kohdan a) tuotetta vietiin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja seosta käsiteltiin kylläisellä vety-kloridihapon etyyliasetaattiliuoksella kunnes sakkaa ei 20 ollut enää havaittavissa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin, jolloin saatiin 1,5 g 3—[1—(3— aminopropyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridia, sp. 215 - 220 °C.
Esimerkki 27 25 Liuokseen, jonka muodosti 327 mg 3,4-bis(3-indolyy- li)-lH-pyrroli-2,5-dionia 5 mlrssa DMF, lisättiin 40 mg 60 % natriumhydridin suspensiota mineraaliöljyssä 0 °C:ssa käyttäen typpeä suojakaasuna. 0,5 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin -20 °C:seen ja siihen lisättiin 108 mg tri-30 metyylisilyylikloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten se jäähdytettiin 0 eC:seen ja sen jälkeen siihen lisättiin vielä 80 mg natriumhydridiä. Kun seos oli seissyt 0,5 tuntia 0 °C:ssa, siihen lisättiin 116 mg propyleenioksidia ja sitä sekoitettiin yli yön.
35 Lisättiin 5 ml vettä ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös
: ill dii; I ι i “I
96861 35 puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta. Uudelleenkiteytettiin dietyyli-eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 30 mg 3,4-bis[l-(2-hydroksipropyyli)-3-indolyyli]-lH-pyr-5 roli-2,5-dionia, sp. 133 - 135 °C.
Esimerkki 28 3,4-bis( l-metoksimetyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli- 2,5-dioni, sp. 178 - 182 eC, valmistettiin analogisesti esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa.
10 Esimerkki 29
Analogisesti esimerkissä 11 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3.4- bis[l-[1-(1-hydroksietyylitio)etyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 191 - 194 eC; 15 3,4-bis[l-[l-(2-merkaptoetyylitio)etyyli]-3-indolyyli]- lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 97 - 99 °C; ja 3.4- bis[1-[1-(karboksimetyylitio)etyyli]-3-indolyyli]-1H-pyrroli-2,5-dioni, sp. 111 - 114eC.
Esimerkki 30 20 Analogisesti esimerkissä 16 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3.4- bis(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 355 °C; 3-(4-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indo-25 lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 288 - 290 °C; 3-(1-metyyli-5-metyylitio-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-3-indo lyy li )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 260 eC; 3-( 6-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 267 eC; 30 3-(7-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 255 eC; 3.4- bis(l-bentsyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 108 °C; ja 3-( 5-kloori-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-indo-35 lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 270 - 271 °C.
36 96361
Esimerkki 31 3-( l-metyyli-5-metyylisulfinyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 292 eC, valmistettiin analogisesti esimerkissä 17 kuvatun menetel-r 5 män kanssa.
Esimerkki 32
Analogisesti esimerkissä 21 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-[l-(4-hydroksibutyyli )-3-indolyyli] -4-( 1-metyyli-3-in-10 dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 185 - 188 °C; 3-(l-a-D-glukopyranosyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-in-dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 210 - 215 eC; 3,4-bis[l-(4-hydroksibutyyli-3-indolyyli) ] -lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 192 - 193 eC; ja 15 3—[1-(5-hydroksipentyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-in- dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 179 - 181 °C.
Esimerkki 33 3- [l-(4-karbamoyylibutyyli )-3-indolyyli] -4-( 1-me-tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 247 - 249 eC, 20 valmistettiin analogisesti esimerkissä 22 kuvatun menetelmän kanssa.
Esimerkki 34
Analogisesti esimerkissä 23 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 3-[l-(3-karboksipropyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-in- dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 238 - 240 °C; ja 3-[l-(4-karboksibutyyli )-3-indolyyli] -4-(1-metyyli-3-indo lyy li )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 234 - 238 °C.
Esimerkki 35 30 Analogisesti esimerkissä 24 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-[1-[3-(metoksikarbonyyli)propyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 208 -210 eC; ja 35 3-[1-[4-(metoksikarbonyyli)butyyli]-3-indolyyli]-4-(1-me- tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 138 - 140 °C.
96861 37
Esimerkki 36
Analogisesti esimerkissä 25 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3 - [ 1 - (4-atsidobu tyyli) - 3 - indolyyl i ] - 4-(1 -metyyl i-3 - indo-5 lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 196 - 198 °C; ja 3-[l-(5-atsidopentyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2, 5-dioni, sp. 170 - 172 °C.
Esimerkki 37
Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kansio sa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(1-bentsyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dioni, sp. 261 - 262 "C; 3-( 5-metoksi-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 240 - 245 °C; 15 3-(5-bentsyylioksi-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3- indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 215 - 218 °C; 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-7-nitro-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 264 - 266 °C; 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-6-nitro-3-indolyy-20 li)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 285 - 287 eC; 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 1,5-dimetyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 283 - 285 eC; 3-( 1,7-dimetyyli-3-indolyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli ) -lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. yli 300 °C; 25 3-( 6-kloori-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 280 - 282 °C; 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(1-metyyli-4-nitro-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 315 - 316 °C; ja 3-( 1,4-dimetyyli-3-indolyyli )-4- (l-metyyli-3-indolyyli) -30 lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 292 - 293 eC.
Esimerkki 38
Analogisesti esimerkissä 3 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-fenyyli-lH-pyrroli-2,5-dioni, 35 sp. 234 °C (hajoaminen); 96861 38 3-(4-metoksifenyyli )-4-( 1-metyyli-3-indolyyli)-ΙΗ-pyrro-li-2,5-dioni, sp. 262 eC; 3-(4-kloorifenyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 268 - 270 eC; 5 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[4-(metyylitio)fenyyli]-1H- pyrroli-2,5-dioni, sp. 266 - 267 °C; 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-(2-nitrofenyyli )-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 230 - 231 eC; 3-(4-aminof enyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-10 2,5-dioni, sp. 297 °C; 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 3-nitrofenyyli )-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 248 °C; 3-( 3-kloorifenyyli )-4-( 1-metyyli—3-indolyyli)-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 224 - 225 eC; 15 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 2-metyylifenyyli )-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 245 - 247 °C; 3-(3-bromifenyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 219 - 220 °C; 3-( 2,5-dimetyylifenyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyr-20 roli-2,5-dioni, sp. 262 - 263 °C; 3-(2-kloorifenyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 2.5- dioni, sp. 238 - 239 eC; 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(2-trifluorimetyylifenyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 237 - 238 °C; ja 25 3-(l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 3-trif luorimetyylif enyyli )- lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 187 - 188 eC.
Esimerkki 39 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(2-naftyyli)-lH-pyrro-li-2,5-dioni, sp. 289 °C (hajoaminen), valmistettiin ana-30 logisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän kanssa. Esimerkki 40 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(2-tienyyli)-lH-pyrro-li-2,5-dioni, sp. 244 - 246 °C, valmistettiin analogisesti esimerkissä 5 kuvatun menetelmän kanssa.
96861 39
Esimerkki 41
Analogisesti esimerkissä 6 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(7-amino-l-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyy-5 li)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. yli 300 eC; 3-(6-amino-1-metyyli-3-indolyyli )-4-(1-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2, 5-dioni, sp. 264 - 267 eC; ja 3-(3-aminofenyyli )-4-( 1-metyyli-3-indolyy li )-lH-pyrroli- 2,5-dioni, sp. 259 eC.
10 Esimerkki 42
Analogisesti esimerkissä 7 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-( 7-asetamido-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 1-metyyli-3-in-dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. yli 300 *C; ja 15 3-( 6-asetamido-l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 1-metyyli-3-in dolyy li )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. yli 300 eC.
Esimerkki 43
Analogisesti esimerkissä 17 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 3-(l-metyyli-3-indolyyli )-4-[4-(metyylisulfonyyli )fenyy- li]-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 265 eC; ja 3-(l-metyyli-3-indolyyli )-4- [4-(metyylisulfinyyli )fenyy-li]-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 256 - 258 eC.
Esimerkki 44 25 Analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kans sa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- (1-metyyli-3-indolyyli) -4- (1,2-dimetyyli-3-indolyyli) -lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 305 - 306 eC; ja 3 - (1-metyyli-2-indolyyli)-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-30 pyrroli-2,5-dioni, sp. 300 °C.
Esimerkki 45
Analogisesti esimerkissä 3 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 2,3-dimetyylifenyyli )-lH-pyr-35 roll-2,5-dioni, sp. 275 - 276 eC; 96861 40 3-(3,5-dikloorifenyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr-roli-2,5-dioni, sp. 197 - 200 eC? 3- (2,3,6-trikloorif enyyli )-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 306 - 309 eC; ja 5 3-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyr- roli-2,5-dioni, sp. 285 - 286 eC.
Esimerkki 46
Seosta, jonka muodostivat 163 mg 3-(l-indolyyli)- 4- (l-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia, 2,6 g heksa-10 metyylidisilatsaania, 0,6 g metanolia ja 50 ml tolueenia, sekoitettiin 40°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen 110 °C:ssa 1 tunti. Seos haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 75 mg 3-(1-indolyyli)-4-(l-metyyli-3-in-15 dolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 235 - 236 °C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 876 mg indol-l-yylietikkahappoa 50 ml:ssa dikloori-metaania käsiteltiin ensin 1,65 ml:11a di-isopropyyli-20 etyyliamiinia ja sen jälkeen 1,10 g:lla 1-metyyli-indoli-3-glyoksilyylikloridia liuotettuna 50 ml:aan dikloorime-taania. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen väke-vöitiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaania, jolloin saatiin 430 mg furaanidionia, 25 sp. 164 - 166 °C.
“ Esimerkki 47 3-(3-bentsofuranyyli)-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 183 - 185 °C, valmistettiin analogisesti esimerkissä 46 kuvatun menetelmän kanssa.
30 Esimerkki 48 200 mg esimerkin 26b) tuotetta 10 ml:ssa DMF käsiteltiin seoksella, jonka muodosti 85 mg 1,1'-tiokarbonyy-lidi-imidatsolia liuuotettuna 2 ml:aan THF, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Sen jälkeen liuottimet haihdutettiin 35 ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % 96861 41 metanolia dikloorimetäänissä, jolloin saatiin 129 mg 3-[1-(3-isotiosyanaattopropyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 219 - 221 eC.
Esimerkki 49 5 Liuosta, jonka muodosti 100 mg esimerkin 26b) tuo tetta 10 ml:ssa DMF, käsiteltiin 40 mg:11a 1,1’-karbonyy-lidi-imidatsolia liuotettuna 2 ml:aan THF. Seosta sekoitettiin 16 tuntia. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen kloroformin, 10 metanolin, etikkahapon ja veden seosta (60:18:2:3), jolloin saatiin 90 mg 3-[l-[3-(1-imidatsolyylikarboksamido)-propyyli] -3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyr-roli-2,5-dionia, sp. 145 - 148 °C.
Esimerkki 50 15 Seokseen, jonka muodosti 116 mg natriumkarbonaattia ja 177 mg dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaattia, lisättiin 500 mg esimerkin 26b) tuotetta suspendoituna 100 ml:aan etanolia. 16 tunnin jälkeen lisättiin vielä 160 mg dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaattia ja sekoit-20 tamista jatkettiin 2 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen ensin dikloorimetaania ja sen jälkeen etyyliasetaattia, jolloin saatiin 120 mg 3-[l-[(3-syano-2-metyyli-isotioureido)pro-pyyli]-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-25 2,5-dionia, sp. 236 - 238 eC.
Esimerkki 51
Liuosta, jonka muodosti 200 mg esimerkin 26a) tuotetta 10 ml:ssa DMF, käsiteltiin 83 mg:lla 1,l-bis(metyy-litio)-2-nitroetyleeniä liuotettuna 10 ml:aan asetonitrii-30 Hä, ja seosta kuumennettiin 85 °C:ssa 3 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 154 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-[[l-(metyyli tio )-2-ni t rovinyy 1 i ] amino ] propyy 1 i ] - 3 - indolyy 1 i ] - 1H-35 pyrroli-2,5-dionia, sp. 144 - 146 °C.
96861 42
Esimerkki 52
Liuosta, jonka muodosti 175 mg esimerkin 49 tuotetta 10 ml:ssa DMF, käsiteltiin 10 ml:11a ammoniakin etano-liliuosta. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen 5 liuottimet haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin silika-geelillä käyttäen 1 - 20 % metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 43 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-(3-ureidopropyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp.
10 248 - 250 °C.
Esimerkki 53
Liuosta, jonka muodosti 150 mg 3,5-dimetyylipyrat-soli-l-karboksamidiininitraattia 10 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 200 mg:11a esimerkin 26a) tuotetta, ja seosta kuu-15 mennettiin palautusjäähdyttäen 3 vuorokautta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaanin, metanoiin, etikkahapon ja veden seosta (60:18:2:3), jolloin saatiin 53 mg 3-[l-(3-guanidi-nopropyyli )-3-indolyyli] -4-( 1-me tyyli-3-indolyyli )-lH-pyr-20 roli-2,5-dioninitraattia, sp. 179 - 181 °C.
Esimerkki 54
Liuosta, jonka muodosti 0,411 g 3-[l-(3-asetoksi-propyyli)-3-indolyyli] -4- (2-nitrof enyyli) f uraani-2,5-di-onia 50 ml:ssa kloroformia, käsiteltiin seoksella, jonka 25 muodostivat 1,53 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsaania ja 0,3 g metanoiia, ja seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 1 tunti. Lisättiin vielä 1,53 g heksametyylidisilatsaania ja 0,3 g metanolia ja kuumentamista jatkettiin yli yön, minkä jälkeen lisättiin vielä 1,53 g heksametyylidisilat-30 saania ja 0,3 g metanolia. Seosta kuumennettiin vielä 1 tunti. Liuottimet poistettiin alipaineessa ja jäännös kro-‘ matografoitiin silikageelillä käyttäen 5 % metanolia di kloorimetaanissa, jolloin saatiin 130 mg 3-[1-(3-asetok-sipropyyli )-3-indolyyli] -4-( 2-nitrofenyyli )-lH-pyrroli-35 2,5-dionia, sp. 77 - 78 °C.
96861 43 Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti:
Liuokseen, jonfka muodosti 5,0 g l-(3-asetoksipro-pyyli)indolia 100 ml:ssa dikloorimetaania 0 °C:ssa, lisät-5 tiin 3,2 g oksalyylikloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 3 tuntia ennen kuin se haihdutettiin. Saatua kiinteää ainetta käsiteltiin dikloorimetaanilla ja 5,5 g:11a trietyyliamiinia ja sen jälkeen 3,9 g:11a 2-nitrofenyylietikkahappoa. Seosta se-10 koitettiin 16 tuntia ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia, jolloin saatiin haluttu furaanidioni.
Esimerkki 55
Liuokseen, jonka muodosti 400 mg esimerkin 54 tuo-15 tetta 10 ml:ssa etanolia, lisättiin 40 mg natriumhydrok-sidia liuotettuna 5 ml:aan etanolia. Kun seosta oli sekoitettu 3 tuntia, liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 190 mg 3-20 [l-(3-hydrokslpropyyli)-3-indolyyli]-4-(2-nitrofenyyli )- lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 193 - 195 eC.
Esimerkki 56
Liuosta, jonka muodosti 128 mg esimerkin 51 tuotetta 30 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 10 ml:11a kylläistä 25 ammoniakin etanoliliuosta, ja seoseta kuumennettiin 80 °C:ssa 3 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetanaanissa, jolloin saatiin 39 mg 3-[ 1- [3- (l-amino-2-nitrovinyyliamino )propyyli] -3-indolyyli] -30 4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 206- 209 eC (hajoaminen).
Esimerkki 57
Suspensiota, jonka muodosti 100 mg esimerkin 48 tuotetta 10 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 4 ml:11a DMF ja 35 sen jälkeen 10 ml:11a kylläistä ammoniakin etanoliliuosta.
96861 44
Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 18 mg 3-(l-metyyli-3-indolyy-li)—4—[ 1 — (3-tioureidopropyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-5 2,5-dionia, sp. 166 - 168 eC (hajoaminen).
Esimerkki 58
Liuokseen, jonka muodostivat 399 mg esimerkin 21 tuotetta ja 1 ml pyridiiniä 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 190 mg metaanisulfonihappoanhydridiä. 2 tunnin 10 kuluttua lisättiin vielä 40 mg metaanisulfonihappoanhyhd-ridiä ja 1 ml pyridiiniä, ja sekoittamista jatkettiin 16 tuntia. Seos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 350 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(me-15 tyylisulfonyylioksl )propyyli] -3-indolyyli] -lH-pyrroli-2,5- dionia, sp. 202 - 204 °C.
Esimerkki 59 7 mg natriumhydridin 80-%:sta dispersiota mineraaliöljyssä lisättiin jäähdytettyyn seokseen, jonka muodosti 20 23 mg 2-merkaptoimidatsolia liuotettuna 10 ml:aan DMF.
Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia samalla jäähdyttäen. Seokseen lisättiin 100 mg esimerkin 58 tuotetta ja sitä sekoitettiin 2 tuntia samalla jäähdyttäen. Sen jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 25 yli yön. Liuottimet poistettiin alipaineessa ja jäännös ' kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 20 mg 3-[l-[3-(2-imidatsolyylitio)propyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 130 - 132 °C.
30 Esimerkki 60
Analogisesti esimerkissä 59 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin 27 mg:sta 2-merkaptotiatsoliinia ja 100 mg:sta esimerkin 59 tuotetta 18 mg 3-(l-metyyli-3-in-dolyyli)-4-[1-[3-(2-tiatsolin-2-yylitio)propyyli]-3-indo-35 lyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 170 - 173 eC.
45 9686Ί
Esimerkki 61
Analogisesti esimerkissä 59 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin 25 mg:sta 2-merkaptopyrimidiiniä ja 100 mg:sta esimerkin 58 tuotetta 45 mg 3-(l-metyyli-3-in-5 dolyyli)-4-[l-[3-(2-pyrimidinyylitio)propyyli]-3-indolyy- li]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 125 - 127 eC.
Esimerkki 62
Natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu 51 mg:sta natriumia ja 20 ml:sta metanolia, lisättiin 10 315 mg 2-merkaptopyridiini-N-oksidia ja 200 mg esimerkin 58 tuotetta. Seosta kuumennettiin 55 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatilla. Saatu kiinteä aine pestiin 2N natrium-hydroksidilla ja sen jälkeen vedellä. Kromatografoltiin 15 silikageelillä käyttäen 1 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 49 mg 2—[3—[3—[3—(1-metyyli-3-indolyyli- 2.5- diokso-lH-pyrrol-4-yyli] -l-indolyyli]propyylitio]pyri-diini-l-oksidia, sp. 165 - 167 eC.
Esimerkki 63 20 100 mg esimerkin 50 tuotetta kuumennettiin yhdessä 30 ml:n kanssa etanolia, 2 ml:n kanssa DMF ja 40 ml:n kanssa kylläistä ammoniakin etanolilluosta 100 °C:ssa 16 tuntia. Liuottimet poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 % metanolia 25 dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 10 mg 3-[l-[3-(2-sya- noguanidino)propyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 168 - 170 °C.
Esimerkki 64
Liuosta, jonka muodosti 100 mg 3-[l-(3-aminopro-30 pyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli- 2.5- dioniasetaattia, joka sisälsi ylimääräisen ekvivalentin etikkahappoa, 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO), käsiteltiin 35 mg:11a natriuimvetykarbonaattia ja 36 mg:11a 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Seosta kuumennettiin 35 60 °C:ssa 1 tunti ja 100 °C:ssa 2 tuntia. Liuoksen annet- 96861 46 tiin jäähtyä, siihen lisättiin vettä ja sakka suodatettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 - 5 % meta-nolia diklooriraetaanissa. Tuote puhdistettiin vielä kiteyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta, jol-5 loin saatiin 60 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(3-nitro-2-pyridyyliamino)propyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli- 2,5-dionia, sp. 218 - 220 °C.
Esimerkki 65
Analogisesti esimerkissä 64 kuvatun menetelmän 10 kanssa valmistettiin 100 mg:sta esimerkin 26a) tuotetta ja 36 mg:sta 2-kloori-5-nitropyridiiniä 45 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[1—[3—(5-nitro-2-pyridyyliamino)propyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 245 - 247 eC.
Esimerkki 66 15 Seosta, jonka muodosti 100 mg 3-[l-(3-aminopropyy- li)-3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dioniasetaattia, joka sisälsi ylimääräisen ekvivalentin etikkahappoa, 75 mg 2-klooripyrimidiiniä ja 100 mg natriumkarbonaattia 100 ml:ssa DMSO, kuumennettiin 80 eC:ssa 20 2 tuntia. Lisättiin 50 ml vettä jäähtyneeseen liuokseen ja sakka suodatettiin ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 5 % metanolia dikloorimetäänissä, jolloin saatiin 60 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(2-pyrimidinyyli-amino)propyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp.
25 214 - 215 eC.
‘ Esimerkki 67
Liuosta, jonka muodosti 560 mg esimerkin 26a) tuotetta, joka sisälsi kaksi ekvivalenttia etikkahappoa, 20 ml:ssa DMF, käsiteltiin 180 mg:11a natriumvetykarbo-30 naattia ja 300 mg:11a metyyli-4-bentsyylioksibentsimidaat- tivetykloridia huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 - 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 275 mg 3-[l-[3-(4-bentsyylioksi-a-iminobentsyyli-35 amino)propyyli]-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)- lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridia, sp. 254 - 256 “C.
96861 47
Edellä käytetty metyyli-4-bentsyylioksibentsimi-daattivetykloridi valmistettiin seuraavasti: 0 °C:seen jäähdytetty liuos, jonka muodostivat 560 mg 4-bentsyylioksibentsonltriiliä 16 ml:ssa THF ja 5 0,2 ml:aan metanolia, tehtiin kylläiseksi vetykloridilla ja seosta pidettiin 4 °C:ssa 16 tuntia. Sakka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 357 mg metyyli-4-bentsyylioksibentsimidaattivety-kloridia, sp. 179 - 180 eC.
10 Esimerkki 68
Liuokseen, jonka muodosti 0,46 mmol esimerkin 55 tuotetta 25 ml:ssa dlkloorimetaania, lisättiin 93 mg me-taanisulfonihappoanhydridiä. Lisättiin 0,5 ml pyridiiniä ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia, sen jälkeen pestiin 15 vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaa-nissa, jolloin saatiin 160 mg 3-[l-[3-(metyylisulfonyyli-oksi Jpropyyli]-3-indolyyli]-4-(2-nitrofenyyli )-lH-pyrroli- 2.5- dionia, sp. 177 - 178 °C.
20 Esimerkki 69
Liuokseen, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja jonka muodosti 150 mg esimerkin 68 tuotetta 15 ml:ssa etanolia, lisättiin 50 mg tioureaa. Seosta kuumennettiin 1 tunti ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös kro-25 matografoitiin silikageelillä käyttäen 20 % metanolia di-kloorimetaanissa, jolloin saatiin 10 mg 3-[l-[3-(amidino-tio)propyyli]-3-indolyyli]-4-(2-nitrofenyyli)-lH-pyrroli- 2.5- dionimetaanisulfonattia, sp. 164 - 165 °C.
Esimerkki 70 30 150 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(l-fenyyli-3- indolyyli)furaani-2,5-dionia käsiteltiin 3 ml:11a DMF ja 10 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta 80 eC:ssa 4 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin ja väkevöitiin. 35 Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 120 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4- 96861 48 (l-fenyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 135 -137 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 5 Liuokseen, jonka muodosti 1,0 g 1-fenyyli-indolia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,7 g oksalyyliklo-ridia 0 °C:ssa. Kun seos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan ja sitä oli sekoitettu 16 tuntia, liuotin poistettiin alipaineessa. Saatua kumimaista tuotetta käsiteltiin 10 50 ml:11a dikloorimetaania, 1,4 g:11a trietyyliamiinia ja 1,0 g:11a l-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saatiin 190 mg furaanidionia, 15 sp. 94 - 96 eC.
Esimerkki 71
Liuosta, jonka muodosti 50 mg esimerkin 50 tuotetta 10 ml:ssa DMF, käsiteltiin 4 ml:11a 33-%:sta metyyliamiinin etanoliliuosta. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sen 20 jälkeen liuottimet poistettiin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia, jollkoin saatiin 46 mg 3-[l-[3-(2-syano-3-metyyliguanidi-no)propyyli]-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 190 - 193 °C.
25 Esimerkki 72 100 mg esimerkin 50 tuotetta käsiteltiin 10 ml:11a etanolia, 10 ml:11a DMF ja 20 ml:11a 40-prosenttista di-etyyliamiinin vesiliuosta 16 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silika-30 geelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 53 mg 3-[l-[3-(2-syano-3,3-dimetyyliguanidi-no)propyyli]-3-indolyy1i]-4-(1-metyy1i-3-indolyy1i)-1H-pyrroli-2,5-dionia, sp. 150 - 153 °C.
Esimerkki 73 35 Liuosta, jonka muodosti 107 mg esimerkin 67 tuotet ta 30 ml:ssa etanolia, käsiteltiin 10 mg:11a 10-%:sta 96861 49
Pd/C-katalysaattoria ja ravistettiin yhden atmosfäärin vetypaineessa 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 -10 % metanolia dikloorimetaanissa. Aikaansaatu tuote puh-5 distettiin liuottamalla metanoliin, suodattamalla, väke-vöimällä suodos, trituroimalla jäännös etyyliasetaatilla, suodattamalla ja kuivaamalla suodatusjäännös, jolloin saatiin 22 mg 3-[l-[3-(4-hydroksi-a-iminobentsyyliamino)pro-pyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. yli 300 eC. 10 Esimerkki 74 150 mg esimerkin 58 tuotetta ja 50 mg 2-imidatsoli-diinitionia kuumennettiin yhdessä palautusjäähdyttäen 24 tuntia 5 ml:ssa etanolia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 - 25 % meta-15 nolla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 50 mg 3-[l-[3-(2-imidatsolin-2-yylitio)propyyli] -3-indolyyli] -4-( 1-me-tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaat-tia, sp. 134 - 136 eC.
Esimerkki 75 20 0,5 g 3-[l-(3-aminopropyyli)-3-indolyyli]-4-(l-me- tyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioniasetaattia, 110 mg natriumvetykarbonaattia ja 242 mg 3,5-dimetyyli-N2-nitro- 1-pyratsoli-l-karboksamidiinia kuumennettiin yhdessä palautus jäähdyttäen 25 ml:ssa etanolia 4 tuntia. Liuotin 25 poistettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 1 - 5 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 500 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[1— [3— (2-nitroguanidino)propyyli] -3-indolyyli] -lH-pyrroli- 2,5-dionia, sp. 268 - 270 °C (hajoaminen).
30 Esimerkki 76
Liuokseen, jonka muodosti 50 mg esimerkin 26a) tuotetta 35 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,5 ml pyri-diiniä ja 115 mg metaanisulfonyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin yli yön. Sen jälkeen lisättiin 2 ml pyridii-35 niä ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos pestiin 2 M suolahapolla, 96861 50 kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanin, dietyy-lieetterin ja heksaanin seoksesta. Saanto oli 40 mg 3-(l-5 metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(metyylisulfonamido)propyy- li]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 135 - 138 °C.
Esimerkki 77 3-[1-[3-(bentseenisulfonamido)propyyli]-3-indolyy-li]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp.
10 125 - 128 °C, valmistettiin analogisesti esimerkissä 76 kuvatun menetelmän kanssa.
Esimerkki 78
Liuokseen, jonka muodosti 50 mg esimerkin 26a) tuotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 30 μΐ bentso-15 yylikloridia. Sen jälkeen lisättiin 200 μΐ pyridiiniä ja seosta sekoitettiin 5 tuntia. Sitten seos pestiin 2M suolahapolla ja kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 20 45 mg 3-[l-(3-bentsamidopropyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyy- li-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 138 - 140 °C.
Esimerkki 79
Liuokseen, jonka muodosti 50 ma esimerkin 26a) tuotetta 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 102 mg etikka-25 happoanhydridiä. Saatua liuosta sekoitettiin 1 tunti. Seos pestiin 2M suolahapolla ja kylläisellä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 45 mg 3-[l-(3-asetamidopropyyli)-3-indolyy-30 li]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 132 - 136 °C.
Esimerkki 80
Seosta, jonka muodostivat 300 mg esimerkin 58 tuotetta ja 2 ml 33-%:sta dimetyyliamiinin etanoliuliuosta, 35 kuumennettiin 90 eC:ssa 1 tunti. Seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, liuos pestiin 96861 51 kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja seosta käsiteltiin 10 ml:11a vetykloridihappoa etyyliasetaatissa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silika-geelillä käyttäen di kloor imet äänin, met anoi in, etikkahapon 5 ja veden seosta (60:18:2:3). Kiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 40 mg 3-[l-(3-(dimetyyliamino Jpropyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indo lyy li )-lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridia, sp. 268 -270 °C.
10 Esimerkki 81 173 mg esimerkin 58 tuotetta ja 2 ml 33-%:sta tri-etyyliamiinin etanoliliuosta, kuumennettiin 90 °C:ssa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen dikloor imet äänin, metanolin, etik-15 kahapon ja veden seosta (60:18:2:3). Trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 75 mg trimetyyli-[3-[3-[3-(1-metyyli-3-indolyyli)-2,5-diokso-3-pyrrolin-4-yyli] -1-indolyyli]propyyli]ammoniummetyylisulfonaattia, sp. 180 -185 °C.
20 Esimerkki 82
Liuosta, jonka muodostivat 500 mg 3-[l-[3-[(t-but-oksikarbonyyli )-(metyyli)amino]propyyli] -3-indolyyli] -4-(1-metyyli-3-indolyyli)furaani-2,5-dionia 1 mlrssa DMF ja 2 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin 25 140 eC:ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös vie tiin 30 ml:aan etyyliasetaattia. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodokseen lisättiin kylläistä vetyklori-din etyyliasetaattiliuosta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dikloorime-30 taanin, metanolin, etikkahapon ja veden seosta (60:18:2:3). Kiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 75 mg 3-(l-metyyli-3-indolyy-li )-4-[1- [3-(metyyliamino)propyyli] -3-indolyyli] -lH-pyrro-li-2,5-dionivetykloridia, sp. 273 - 275 °C.
35 Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 96861 52 a) 3 g 1-(3-bromipropyyli)indolia käsiteltiin 33-%: sella metyyli ami ini n etanoliliuoksella. Saatua liuosta sekoitettiin 6 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin kylläi- 5 sellä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,30 g l-(3-metyyliaminopropyyli)indolia.
b) Liuokseen, jonka muodosti 2,3 g l-(3-metyyliami-nopropyyli)indolia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 10 2,67 g di(t-butyyli)dikarbonaattia ja 1,24 g trietyyli- amiinia 0 eC:ssa. 4 tunnin kuluttua seos pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,68 g 1-[3-[(t-butoksikar-bonyyli)(metyyli)amino]propyyli]indolia.
15 c) Liuokseen, jonka muodosti 3 g kohdan b) tuotetta 40 ml:ssa dietyylieetteriä, lisättiin 1,14 ml oksalyylik-loridia 0 °C:ssa. Saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 120 ml:aan dikloorimetaania ja sitä käsitel-20 tiin 3,44 ml:11a trietyyliamiinia ja 2,36 g:11a 1-metyyli-indol-3-yylietikkahappoa. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 18 tuntia, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta (1:2). Liuottimet haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin 1,4 g haluttua furaanidionia, sp. 73 - 80 eC.
Esimerkki 83
Liuokseen, jonka muodosti 170 mg esimerkin 21 tuotetta 8 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 75 mg metaanisulfo-30 nyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin 4 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja petrolieetterin seosta (1:1). Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 40 mg 3-[l-(3-kloo-35 ripropyyli)-3-indolyyli]-4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyr-roli-2,5-dionia, sp. 254 - 256 °C.
96861 53
Esimerkki 84
Analogisesti esimerkissä 26 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-[1-(2-aminoetyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyy-5 li)-lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridi, sp. 245 - 247 eC; 3-[ 1-(4-aminobutyyli)-3-indolyyli] -4-(1-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridi, sp. 190 - 192 °C? ja 3-[1-(5-aminopentyyli)-3-indolyyli] -4-( 1-metyyli-3-indo-lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 180 - 182 *C.
10 Esimerkki 85
Liuosta, jonka muodostivat 1,6 g 3-[l-(2-asetoksi-etyyli) -3-indolyyli] -4- (1-me tyyli-3-indolyyli) f uraani-2,5-dionia 4 ml:ssa DMF ja 8 ml 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta, kuumennettiin 160 °C:ssa 4 tuntia. Sakka suodatettiin 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,04 g 3-[l-(2-hydroksi- etyyli)-3-indolyyli] -4-( 1-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli- 2,5-dionia, sp. 250 - 252 °C.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 20 a) 11,7 g indolia 500 ml:ssa DMF käsiteltiin 4 g:11a natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä. 1 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 10 ml etyleenioksidia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 2 25 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a vettä ja neutraloitiin 2M suolahapolla. Tuotetta uutettiin dikloorimetaanilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoltiin etyyliasetaatin ja petrolieette-rin seoksella, jolloin sdaatiin 7,6 g l-(2-hyhdroksietyy-30 li)indolia.
b) Jäällä jäähdytettyä liuosta, jonka muodosti 4,6 g l-(2-hydroksietyyli)indolia 10 ml:ssa dietyylieette-riä, käsiteltiin 1 ml:11a pyridiiniä ja 4 ml:11a etikka-happoanhydrldiä. 2 tunnin kuluttua lisättiin 50 ml vettä, 35 seosta uutettiin 100 ml:11a dikloorimetaania ja dikloori- 96861 54 metaaniuute kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5,7 g l-(2-asetoksietyyli)indolia.
c) Liuokseen, jonka muodosti 5,7 g l-(2-asetoksi-etyyli)indolia 70 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 5 2,57 ml oksalyylikloridia 0 °C:ssa. Saatua liuosa sekoi tettiin 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännökseen, joka oli liuotettu 210 mitään dikloorimetaania, lisättiin 7,7 ml trietyyliamiinia ja 5,29 g 1-metyyli -indoli-3-etikkahappoa typpiatmosfäärissä. Kun seosta 10 oli sekoitettu 18 tuntia, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin silikageelillä käyttäen etyylisetaatin ja petrolieetterin seosta (1:2). Kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,87 g 3-[l-(2-asetoksietyyli)-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-indolyyli)-15 furaani-2,5-dionia, sp. 198 - 199 eC.
Esimerkki 86 200 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(4-pyridyyli)-furaani-2,5-dionia käsiteltiin 5 ml:11a DMF ja 5 ml:11a 33-%:sta ammoniakin vesiliuosta. Saatua liuosta kuumennet-20 tiin 140 °C:ssa 17 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suspensio laimennettiin vedellä. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 144 mg 3-(l-metyy-li-3-indolyyli)-4-(4-pyridyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 332 - 334 eC.
25 Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin seuraavasti: 5 g 4-pyridyylietikkahappovetykloridia ja 3,72 g di-isopropyylietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania käsiteltiin 0 °C:ssa ensin 6,37 g:11a l-metyyli-indoli-3-30 glyoksilyylikloridilla 50 ml:ssa dikloorimetaania ja sen jälkeen 7,5 g:11a di-isopropyylietyyliamiinia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 65 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös vietiin dikloorimetaaniin ja kromatografoitiin 35 silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia. Tuotetta sisäl- 55 96861 tävät fraktiot väkevöitiin. Kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 940 mg 3-(l-me-tyyli-3-indolyyli)-4-(4-pyridyyli)furaani-2,5-dionia, sp. 217 - 219 eC.
5 Esimerkki 87
Analogisesti esimerkissä 86 kuvatun menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-pyridyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 278 - 279 eC; ja 10 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-(2-pyridyyli)-lH-pyrroli-2,5- dioni, sp. 242 - 244 eC.
Esimerkki 88 135 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-(3-pyrrolyyli)-furaani-2,5-dionia käsiteltiin 5 ml:11a DMF ja 5 ml:11a 15 33-%:sta ammoniakin vesiliuosa. Liuosta kuumennettiin 140 °C:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt liuos laimennettiin vedellä ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuut-teet kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seos-20 ta (1:1) ja sen jälkeen suoritettiin kiteyttäminen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 50 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli )-4-( 3-pyrrolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 240 - 241 eC.
Lähtöaineena käytetty furaanidioni valmistettiin 25 seuraavasti: : a) 1 g l-(bentseenisulfonyyli)-3-pyrrolyylietikka- happoa 25 ml:ssa dikloorimetaania käsiteltiin 0 °C:ssa liuoksella, jonka muodosti 837 mg l-metyyli-indoli-3-gly-oksilyylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania, ja sen jäl-30 keen 975 mg:11a di-isopropyylietyyliamiinia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 22 tuntia. Kun seos oli väkevöity ja kromato-grafoitu silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1), saatiin 540 mg 3-[l-(bentseenisulfo-35 nyyli)-3-pyrrolyyli] -4-(1-metyyli-3-indolyyli) furaani-2,5- dionia.
96861 56 b) 255 mg kohdan a) tuotetta 10 ml:ssa etanolia käsiteltiin 2,5 ml:lla 2,5M natriumhydroksidin vesiliuosta. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Kun seos oli laimennettu 10 ml:11a vettä, sitä uutet-5 tiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 140 mg haluttua furaanidionia, m/e 292 (M*).
Esimerkki 89 10 1,455 g esimerkin 58 tuotetta 45 ml:ssa etanolia käsiteltiin 364 mg:11a tioureaa ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja dietyylieetteril-lä. Kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 1,33 g 3-[l-15 [3-(amidinotio)propyyli]-3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaattia, sp. 236 -238 "C (hajoaminen).
Esimerkki 90
Analogisesti esimerkissä 89 kuvatun menetelmän 20 kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3- [1- [2-(amidinotio)etyyli] -3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaatti, sp.
238 - 240 eC (hajoaminen); 3-[1-[4-(amidinotio)butyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli-3-25 indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaatti, sp.
150 eC (hajoaminen); ja 3-[ 1-C 5-(amidinotio )pentyyli] -3-indolyyli] -4-(1-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionimetaanisulfonaatti, sp. 130 °C (hajoaminen).
30 Esimerkki 91 450 mg esimerkin 58 tuotetta 20 ml:ssa DMS0 käsiteltiin 116 mg:11a natriumsyanidia. Seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 8 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet 35 kuivattiin. Väkevöitiin ja kromatografoitiin silikageelil- lä käyttäen tolueenin ja etikkahapon seosta (9:1), jolloin 96861 57 saatiin kiinteä aine, jota trituroitiin dietyylieetteril-lä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto oli 69 mg 3-[l-(3-syanopropyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 245 - 247 eC.
5 Esimerkki 92 3— C1—(4-syanobutyyli)-3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni, sp. 195 - 198 °C, valmistettiin analogisesti esimerkissä 91 kuvatun menetelmän kanssa.
10 Esimerkki 93 100 mg esimerkin 91 tuotetta 20 ml:ssa etanolia käsiteltiin vetykloridikaasulla kunnes saatiin aikaan kylläistä liuosta. 6 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan etanolia. Liuos jäähdytet-15 tiin 0 °C:seen, tehtiin kylläiseksi ammoniakkikaasulla ja annettiin sen jälkeen lämmetä huoneen lämpötilaan. Kun seos oli seissyt 17 tuntia, liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi lyofilisoitiin, jolloin saatiin 84 mg 3-[l-(3-20 amidinopropyyli )-3-indolyyli] -4-(l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2,5-dionivetykloridia, sp. 175 - 177 °C.
Esimerkki 94 100 mg esimerkin 58 tuotetta 10 ml:ssa DMSO käsiteltiin 120 mg:11a 5-merkapto-l-metyylitetratsolinatrium-25 suolaa. Liuosta kuumennettiin 55 °C:ssa 6 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivattiin ja väkevöitiin. Kromatografoitiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1), jolloin 30 saatiin 48 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(1-metyyli -5- tetratsolyylitio )propyyli]-3-indolyyli]-1H-pyrroli- 2,5-dionia, sp. 95 - 97 °C.
Esimerkki 95 600 mg esimerkin 21 tuotetta 60 ml:ssa dikloorime-35 taania käsiteltiin 237 mg:11a pyridiiniä. Seos lisättiin 5-10 °C:ssa seokseen, jonka muodosti 855 mg trifluorime- 96861 58 taanisulfonihappoanhydridiä liuotettuna 15 ml:aan dikloo-rimetaania. 1 tunnin kuluttua seos lisättiin 5-10 eC:ssa seokseen, jonka muodosti 944 mg 1,2-diaminoetaania 20 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 15 minuuttia ja sen jälkeen pestiin natrium-vetykarbonaattiliuoksella. Dikloorimetaaniliuos kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen kloroformin, metanolin, etikkahapon ja veden seosta (60:18:2:3), jolloin saatiin kumimainen tuote, joka 10 liuotettiin 50 ml:aan etanolia. Liuosta käsiteltiin 25 ml:11a IM suolahappoa ja väkevöitiin. Jäännöstä tritu-roitiin dietyylieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 221 mg 3-[l-[3-(2-aminoetyyliamino)propyy-li] -3-indolyyli] -4-( l-metyyli-3-indolyyli )-lH-pyrroli-2, 5-15 dionia, sp. 190 - 193 eC.
Esimerkki 96 100 mg esimerkin 58 tuotetta 5 ml:ssa DMSO käsiteltiin 30 mg:11a natriummetaanitiolaattia. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen se laimennettiin vedellä. 20 Sakka suodatettiin, pesetiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 52 mg 3-(1-metyyli-3-indolyyli)-4-[1-[3-(me-tyylitio)propyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 222 - 224 eC.
Esimerkki 97 25 116 mg esimerkin 96 tuotetta 5 ml:ssa dikloorime taania käsiteltiin 0 °C:ssa 60 mg:11a 85 % metaklooriper-bentsoehappoa 5 ml:ssa dikloorimetaania. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 1 tunti. Liuos pestiin natriumvetykarbonaatin 30 vesiliuoksella ja kuivattiin. Liuos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 84 mg rac-3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[1 — (3— metyyli sulf inyy1ipropyyli)-3-indolyy1i]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 140 eC.
96861 59
Esimerkki 98 90 mg esimerkin 97 tuotetta 5 mlrssa dikloorimetaa-nia käsiteltiin 60 mg:11a 85 % metaklooriperbentsoehappoa 5 mltssa dikloorimetaanla. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia 5 ja sen jälkeen pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kromato-grafoltiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta,jolloin saatiin 10 25 mg 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-(3-metyylisulfonyyli- propyyli)-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 225 -227 °C.
Esimerkki 99 838 mg esimerkin 58 tuotetta 15 ml:ssa DMSO käsi-15 teltiin 600 mg:11a kaliumtioliasetaattia. Liuosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen se laimennettiin vedellä. Liuosta uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiuut-teet kuivattiin. Väkevöitiin ja kromatografoltiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia, jolloin saatiin 723 mg 20 3-[1-[3-(asetyylitio)propyyli]-3-indolyyli]-4-(1-metyyli- 3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 210 - 213 eC.
Esimerkki 100 350 mg esimerkin 99 tuotetta 20 ml:ssa 50 % metano-lin ja DMF seosta käsiteltiin 0,5 ml:11a 33-prosenttista 25 ammoniakin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 17 tuntia, sen jälkeen laimennettiin 20 ml:11a natriumkloridiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta 30 (3:1), jolloin saatiin 266 mg 3-[1—(3-merkaptopropyyli)- 3-indolyyli]-4-(l-metyyli-3-indolyyli)-lH-pyrroli-2,5-dionia, sp. 155 - 157 °C.
Esimerkki 101
Liuokseen, jonka muodosti 0,5 g esimerkin 21 tuo-35 tetta 10 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 0,71 g trifluorime- 96861 60 taanisulfonihappoanhydridiä 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassas 3 vuorokautta ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen 10 % metanolia dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 5 0,11 g 3-(l-metyyli-3-indolyyli)-4-[l-[3-(l-pyridino)pro- pyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dionitrifluoriroetaani-sulfonaattia, sp. 87 - 88 eC.
Esimerkki 102
Kromatografoitiin esimerkin 26a) vapaa emäs sili-10 kageelillä käyttäen dikloorimetaania, metanolia, etikka-happoa ja vettä (60:18:2:3), jolloin saatiin vastaava ase-taatti, jota käytettiin lähtöaineena esimerkeissä 64, 66 ja 75.
Seuraavat esimerkit valaisevat tyypillisiä farma-15 seuttisia valmisteita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Tabletteja ja kapseleita, jotka sisältävät seuraavat aineosat, voidaan tuottaa tavanomaisella menetelmällä: Esimerkki A
20 Aineosa Per tabletti
Kaavan I mukaista yhdistettä 5,0 mg
Laktoosia 125,0 mg
Maissitärkkiä 75,0 mg
Talkkia 4,0 mg 25 Magnesiumstearaattia 1,0 mg
Tabletin paino 210,0 mg
Esimerkki B
Aineosa Per kapseli
Kaavan I mukaista yhdistettä 10,0 mg 30 Laktoosia 165,0 mg
Maissitärkkiä 20,0 mg
Talkkia 5,0 mg
Kapselin täyttöpaino 200,0 mg

Claims (3)

96861 61
1 K5' u> A1’ l7' jossa R1’, R2 ja R4 - R7 merkitsevät samaa kuin R1, R2 ja R4 - R7,
10 R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät itsenäisesti vetyä, halogeenia, alkyyliä, hydroksia, alkoksia, aryylioksia, halogeenial-kyyliä, nitroa, aminoa, asyyliaminoa, monoalkyyliaminoa, dialkyyliaminoa, alkyylitioa, alkyylisulfinyyliä tai al-kyylisulfonyyliä; ja 15 toinen radikaaleista X ja Y on 0 ja toinen on O, S tai (H,OH); jolloin alkyyli, yksin tai yhdistelmissä, merkitsee CX_A-alkyyliryhmää, ellei muuta ole ilmoitettu, ja aryyli, yksin tai yhdistelmissä, merkitsee substituoimatonta fenyy-20 liä tai fenyyliä, joka on substituoitu hydroksilla tai bentsyy1ioksi11a, sillä edellytyksellä, että R1 on muu kuin vety, silloin kun R2 on vety, R3 on 3-indolyyli tai 6-hydroksi-3-indolyyli, R4, R5 ja R7 merkitsevät itsenäisesti vetyä, R6 on vety tai 25 hydroksi ja X ja Y ovat kumpikin O, ja silloin kun R2 on vety, R3 on 3-indolyyli, R4, R5, R6 ja R7 merkitsevät kukin vetyä ja Y on O; sekä kaavan 1 mukaisten happoyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi ja kaavan I mukaisten emäsyhdisteiden farmaseutti-30 sesti hyväksyttävien happosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X ja Y merkitsevät kumpikin happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava: 35 64 96861 R4 y°\ VVÄ
5. I II n7 D1 R R 10 jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa paineessa tai hek-sametyylidisilatsaanin ja metanolin kanssa, tai (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 merkitsee vetyä ja X ja Y merkitsevät kumpikin 15 happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava: R4 *VSl- I I 20 p? MgHal jossa R2, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä ja Hai merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kans-25 sa, jolla on yleinen kaava: H o=>Y^^N=o IV
30 Br R8 jossa Re:lla on sama merkitys kuin R3:lla edellä tai se merkitsee bromia, tai (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 35 jossa R3 on 1-bentsimidatsolyyli ja X ja Y merkitsevät kumpikin happiatomia, yhdiste, jolla on yleinen kaava: « sa t *1*1 I t *:2fe : . 96861 65 H R4 /V "ώ5^· · R6<<y/iN' N '"'^R2 K jossa R1, R2, R4, R5, R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä, saa-10 tetaan reagoimaan bentsimidatsolin alkalimetallijohdannai sen kanssa, tai (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toinen radikaaleista X ja Y on happiatomi ja toinen rikkiatomi, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X 15 ja Y kumpikin merkitsevät happiatomia, reagoimaan sulfo-nointiaineen kanssa, tai (e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa toinen radikaaleista X ja Y on happiatomi ja toinen (H,OH), pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa X ja 20. kumpikin merkitsevät happiatomia, kompleksimetallihydri-dillä, tai (f) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 merkitsee alkyyliä, aralkyyliä, alkoksialkyyliä tai hydroksialkyyliä, N-substituoidaan kaavan I mukainen 25 yhdiste, jossa R1 on vety, ja (g) haluttaessa modifioidaan funktionaalisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä läsnäoleva reaktiivinen substituentti, j a (h) haluttaessa muutetaan kaavan 1 mukainen happo- 30 yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi emäk sellä tai muutetaan kaavan I mukainen emäsyhdiste farma- : seuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi hapolla.
1. Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrroli-5 johdannaisten valmistamiseksi H R4 yJÄ'
10 LII R7 k1 jossa R1 merkitsee vetyä, C^-alkyyliä, aryyliä, aralkyy-15 liä, alkoksialkyyliä, hydroksialkyyliä, halogeenialkyyliä, aminoalkyyliä, monoalkyyliaminoalkyyliä, dialkyyliaminoal-kyyliä, trialkyyliaminoalkyyliä, aminoalkyyliaminoalkyy-liä, atsidoalkyyliä, alkanoyyliaminoalkyyliä, bentsoyyli-aminoalkyyliä, alkanoyylitioalkyyliä, alkyylisulfonyyli-20 aminoalkyyliä, aryylisulfonyyliaminoalkyyliä, merkaptoal-kyyliä, alkyylitioalkyyliä, alkyylisulfinyylialkyyliä, alkyylisulfonyylialkyyliä, alkyylisulfonyylioksialkyyliä, alkyylikarbonyylioksialkyyliä, syaanialkyyliä, amidinoal-kyyliä, isotiosyanaattoalkyyliä, glukopyranosyyliä, kar-25 boksialkyyliä, alkoksikarbonyylialkyyliä, aminokarbonyyli-alkyyliä, hydroksialkyylitioalkyyliä, merkaptoalkyylitio-alkyyliä, aryylitioalkyyliä tai karboksialkyylitioalkyyliä tai ryhmää, jolla on kaava:
30 V II -(CH2)n-W-Het , -(CH2)n-T-C-Z (a) (b) ? r 35 - (CH2 )n-NH-C-Im tai -(CH2)n-NH-C-Ar (c) (d) 62 96861 jossa Het merkitsee heterosyklistä radikaalia, joka on valittu imidatsolyylistä, imidatsolinyylistä, tiatsolinyylistä, tetratsolyylistä, pyridyylistä ja pyrimidinyylistä, jotka 5 voivat olla substituoituja alkyylillä tai nitrolla ja jotka voivat olla myös N-oksidin muodossa, tai Het on pyridi-nio, H on NH, S tai sidos, T on NH tai S, 10. on O, S, NH, NN02, NCN tai CHN02, Z on alkyylitio, amino, monoalkyyliamino tai dialkyyli-amino. Im on 1-imidatsolyyli, Ar on aryyli ja 15 n on 2 — 6; R2 merkitsee vetyä, alkyyliä, aralkyyliä, alkoksialkyyliä, hydroksialkyyliä, halogeenialkyyliä, aminoalkyyliä, mono-alkyyliaminoalkyyliä, dialkyyliaminoalkyyliä, asyyliami-noalkyyliä, alkyylisulfonyyliaminoalkyyliä, aryylisulfo-20 nyyliaminoalkyyliä, merkaptoalkyyliä, alkyylitioalkyyliä, karboksialkyyliä, alkoksikarbonyylialkyyliä, aminokarbo-nyylialkyyliä, alkyylitioa tai alkyylisulfinyyliä; R3 on naftyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu ha-25 logeenista, alkyylistä, alkoksista, halogeenialkyylistä, nitrosta, aminosta, alkyylitiosta, alkyylisulfinyylistä ja alkyylisulfonyylistä, tai R3 on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen aromaattinen ryhmä, joka voi sisältää fuusioituneen bentseenirenkaan ja 30 joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 substituen tilla, jotka on valittu halogeenista, alkyylistä, hydrok-sista, alkoksista, halogeenialkyylistä, nitrosta, aminosta, alkanoyyliaminosta, bentsoyyliaminosta, mono- tai di-alkyyliaminosta, alkyylitiosta, alkyylisulfinyylistä ja 35 alkyylisulfonyylistä, tai R3 on 3-indolyyliryhmä, jolla on kaava 96861 63 R4’
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 merkitsee vetyä, alkyyliä, 35 aralkyyliä, alkoksialkyyliä, hydroksialkyyliä, halogeeni- alkyyliä, aminoalkyyliä, monoalkyyliaminoalkyyliä, dial- 96861 66 kyyliaminoalkyyliä, atsidoalkyyliä, asyyliaminoalkyyliä, alkyylisulfonyyliaminoalkyyliä, aryylisulfonyyliaminoal-kyyliä, merkaptoalkyyliä, alkyylitioalkyyliä, glukopyra-nosyyliä, karboksialkyyliä, alkoksikarbonyylialkyyliä, 5 aminokarbonyylialkyyliä, hydroksialkyylitioalkyyliä, mer-kaptoalkyylitioalkyyliä, aryylitioalkyyliä tai karboksi-alkyylitioalkyyliä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10 3— [ 1 — (3-aminopropyyli )-3-indolyyli] -4- (1-metyyli-3-indo- lyyli)-lH-pyrroli-2,5-dioni tai 3-( l-metyyli-3-indolyyli )-4-[l-[3-( 2-nitroguanidino)pro-pyyli]-3-indolyyli]-lH-pyrroli-2,5-dioni. 96861 67
FI890652A 1988-02-10 1989-02-10 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi FI96861C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803048A GB8803048D0 (en) 1988-02-10 1988-02-10 Substituted pyrroles
GB8803048 1988-02-10
GB888827565A GB8827565D0 (en) 1988-02-10 1988-11-25 Substituted pyrroles
GB8827565 1988-11-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890652A0 FI890652A0 (fi) 1989-02-10
FI890652A FI890652A (fi) 1989-08-11
FI96861B true FI96861B (fi) 1996-05-31
FI96861C FI96861C (fi) 1996-09-10

Family

ID=26293462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890652A FI96861C (fi) 1988-02-10 1989-02-10 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5057614A (fi)
EP (1) EP0328026B1 (fi)
JP (1) JPH0730071B2 (fi)
AU (1) AU623630B2 (fi)
CA (1) CA1320194C (fi)
CZ (1) CZ280738B6 (fi)
DE (1) DE58904168D1 (fi)
DK (1) DK171891B1 (fi)
DZ (1) DZ1323A1 (fi)
ES (1) ES2054890T3 (fi)
FI (1) FI96861C (fi)
HU (1) HU201054B (fi)
IE (1) IE63489B1 (fi)
IL (1) IL89167A (fi)
IS (1) IS1941B (fi)
MC (1) MC2010A1 (fi)
NO (1) NO172540C (fi)
NZ (1) NZ227850A (fi)
PH (1) PH25185A (fi)
PT (1) PT89661B (fi)
SK (1) SK75289A3 (fi)
YU (1) YU47101B (fi)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
WO1993018765A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5290777A (en) * 1993-02-24 1994-03-01 Regents Of The Univ. Of California Use for topsentin compounds and pharmaceutical compositions containing same
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW270114B (fi) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
UA44690C2 (uk) * 1993-12-07 2002-03-15 Елі Ліллі Енд Компані Макроциклічна сполука іміду біс-індол-малеїнової кислоти, спосіб її одержання та фармацевтична композиція, макроциклічні сполуки іміду біс-індол-малеїнової кислоти та біс-індол-малеїнового ангідриду, спосіб одержання (варіанти)
IL111851A (en) * 1993-12-07 1998-09-24 Lilly Co Eli Improved synthesis of bisindolylsimilides and process for its preparation
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ES2236702T3 (es) * 1993-12-23 2005-07-16 Eli Lilly And Company Inhibidores de la proteina quinasa c.
AU2771395A (en) * 1994-06-14 1996-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ceramide-activated protein kinase and methods of use of effectors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE172463T1 (de) * 1994-08-04 1998-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazol
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
AU6836696A (en) * 1995-09-05 1997-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
BR9611724A (pt) * 1995-11-20 1999-06-01 Lilly Co Eli Inibidor de quinase c de proteína
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
BR9710648A (pt) * 1996-03-20 1999-08-17 Lilly Co Eli S¡ntese de indolilmaleimidas
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
PL329851A1 (en) 1996-05-01 1999-04-12 Lilly Co Eli Treatment of diseases associated with vegf
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6093709A (en) * 1996-08-22 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for sexual dysfunctions
IL128376A0 (en) * 1996-08-23 2000-01-31 Lilly Co Eli Synthesis of bisindolylmalimides
US6107327A (en) * 1996-08-30 2000-08-22 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for HIV infection
US5962446A (en) * 1996-08-30 1999-10-05 Eli Lilly And Company Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
SE9603284D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
CA2268399C (en) * 1996-10-31 2008-08-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
US6133452A (en) * 1997-08-22 2000-10-17 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
WO1999042100A1 (fr) * 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
TR200002580T2 (tr) * 1998-03-17 2000-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler
SE9802538D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab New pharmaceutically active compounds
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6719520B2 (en) 1998-10-08 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Method and compounds
ATE284387T1 (de) * 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
NZ514158A (en) * 1999-03-31 2000-03-29 Vernalis Ltd Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
EP1224932A4 (en) * 1999-08-20 2002-10-16 Sagami Chem Res DRUGS INHIBITING CELL DEATH
US6559164B1 (en) 1999-10-12 2003-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
US7129250B2 (en) * 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2417277A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3.beta.
US6482847B2 (en) 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6469179B1 (en) * 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
KR100748386B1 (ko) * 2000-11-07 2007-08-10 노파르티스 아게 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
CA2431166A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
EP1441772A2 (en) * 2001-10-29 2004-08-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
CA2477967C (en) * 2002-03-05 2010-08-10 Eli Lilly And Company Purine derivatives as kinase inhibitors
EP1487822B1 (en) * 2002-03-08 2007-08-01 Eli Lilly And Company Pyrrole-2,5-dione derivatives and their use as gsk-3 inhibitors
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
WO2003095452A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
EP1900738A3 (en) * 2002-05-08 2008-04-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
MXPA04012188A (es) 2002-06-05 2005-07-25 Johnson & Johnson Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
ES2312785T3 (es) * 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US6800655B2 (en) * 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2004094422A1 (en) * 2003-03-27 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
ATE406365T1 (de) * 2003-06-13 2008-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte indazolyl(indolyl)maleimid-derivate als kinase inhibitoren
JP2007501774A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スタウロスポリンを含む組み合わせ
AU2005205182B2 (en) * 2004-01-19 2009-07-16 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
EP1734952A1 (en) * 2004-04-08 2006-12-27 Novartis AG Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
JP5289769B2 (ja) * 2004-12-08 2013-09-11 ヨハネス、グーテンベルク−ウニフェルジテート、マインツ ３−（インドリル）−４−アリールマレイミド誘導体および脈管形成阻害剤としてのそれらの使用
WO2006078421A2 (en) * 2005-01-04 2006-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of increasing cerebral blood flow
US7713969B2 (en) * 2005-02-09 2010-05-11 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
KR20080023732A (ko) * 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
WO2007027974A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for reducing risk of and extent of injury due to stroke in hypertensive subjects
JP2009508868A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 シェーリング コーポレイション テモゾロミドおよびプロテインキナーゼインヒビターを用いる薬学的組成物および方法
EP2125683B1 (en) * 2006-12-19 2013-10-23 The Board of Trustees of the University of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl-maleimides as potent gsk-3 inhibitors for neurodegenerative disorders
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
CA2912546A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
EP2173724B1 (en) * 2007-06-22 2012-12-05 ArQule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
US8304421B2 (en) * 2008-09-30 2012-11-06 Vanderbilt University Indole compounds and their use as radiation sensitizing agents and chemotherapeutic agents
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
CA2892927A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
JP2016508962A (ja) * 2012-12-10 2016-03-24 セントジーン アーゲー ガンを予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
CN103382199A (zh) * 2013-06-28 2013-11-06 北京理工大学 一种n-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法
JP2017524739A (ja) 2014-07-17 2017-08-31 アンセルムＩｎｓｅｒｍ 神経筋接合部関連疾患の処置方法
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN109535158B (zh) * 2016-04-26 2021-04-23 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US20230203017A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Kamal D. Mehta Protein Kinase C Beta Inhibitors and Uses Thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
IL94274A0 (en) * 1989-05-05 1991-03-10 Goedecke Ag Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL89167A0 (en) 1989-09-10
SK278989B6 (sk) 1998-05-06
HU201054B (en) 1990-09-28
CZ280738B6 (cs) 1996-04-17
EP0328026A1 (de) 1989-08-16
IE63489B1 (en) 1995-05-03
FI890652A0 (fi) 1989-02-10
YU28489A (en) 1991-06-30
NO172540B (no) 1993-04-26
SK75289A3 (en) 1998-05-06
NO890568D0 (no) 1989-02-09
FI890652A (fi) 1989-08-11
NZ227850A (en) 1991-11-26
CZ75289A3 (en) 1995-12-13
ES2054890T3 (es) 1994-08-16
CA1320194C (en) 1993-07-13
AU623630B2 (en) 1992-05-21
IS1941B (is) 2004-07-30
IS3433A7 (is) 1989-08-11
JPH01233281A (ja) 1989-09-19
IL89167A (en) 1994-02-27
EP0328026B1 (de) 1993-04-28
DZ1323A1 (fr) 2004-09-13
IE890416L (en) 1989-08-10
AU2965889A (en) 1989-08-10
DK171891B1 (da) 1997-08-04
DK55889D0 (da) 1989-02-07
DK55889A (da) 1989-08-11
MC2010A1 (fr) 1990-02-16
NO890568L (no) 1989-08-11
PH25185A (en) 1991-03-27
DE58904168D1 (de) 1993-06-03
JPH0730071B2 (ja) 1995-04-05
PT89661B (pt) 1994-02-28
YU47101B (sh) 1994-12-28
NO172540C (no) 1993-08-04
FI96861C (fi) 1996-09-10
HUT49348A (en) 1989-09-28
PT89661A (pt) 1989-10-04
US5057614A (en) 1991-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96861B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
CA2534921C (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
SK16352000A3 (sk) Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
AU638795B2 (en) 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
US20090054407A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
CZ283018B6 (cs) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
AU2017228385A1 (en) Substituted indole Mcl-1 inhibitors
AU2014209853B2 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
CA2491248A1 (en) 1-heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2209936A1 (en) Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
KR20000029640A (ko) 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
AU681695B2 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
EP0501568B1 (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
AU2012204650A1 (en) Novel indole or indazole derivative or salt thereof
KR0139913B1 (ko) 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제
AU3726701A (en) Substituted pyrroles
MXPA00010739A (en) Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

MA Patent expired