KR20080023732A - 인돌릴말레이미드 유도체 - Google Patents

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KR20080023732A
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마우리체 반 아이스
페터 폰 마트
장-피에르 이브노
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 (식 중, R, R1 및 R2, 고리 A 및 고리 B는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 그들의 제조 방법, 그들의 용도 (특히 이식에 있어서의), 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008002227713-PCT00125
인돌릴말레이미드 유도체, T 림프구, PKC

Description

인돌릴말레이미드 유도체 {INDOLYLMALEIMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 새로운 말레이미드 유도체, 그들의 제조 방법, 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008002227713-PCT00001
[식 중,
R1은 위치 6, 7 또는 8 상에 있는 라디칼 -(CH2)n-NR3R4이고 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; OH, 할로겐, NH2, NHC1 -4알킬, N(디-C1 - 4알킬)2, C1 - 6알콕시 또는 C3 - 6시클로알킬로 치환된 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; 카르복시-C1 - 6알콕시; C1 - 6알콕시-카르보닐; C2 - 4알케닐 또는 C1 - 6알킬-카르보닐 이거나, 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성함);
R2는 수소; 할로겐; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; 임의로 치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알킬티오; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬-술폭시드; C1 - 4알킬-술폰; NHC1 - 4알킬; N(디-C1 - 4알킬)2; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬-카르바모일 또는 디(C1-4알킬)2-카르바모일이고;
고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고;
고리 B는 위치 4 상에서 할로겐으로 더 치환될 수 있고;
R은 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 라디칼이고;
Figure 112008002227713-PCT00002
Figure 112008002227713-PCT00003
Figure 112008002227713-PCT00004
Figure 112008002227713-PCT00005
(식 중,
Ra는 수소; C1 - 6알킬; OH, NH2, NHC1 - 4알킬, N(디-C1 - 4알킬)2, 헤테로시클릭기 또는 C1 - 12알콕시 (1개의 산소 원자가 임의로 개재되고, OH 또는 NH2로 임의로 치환됨)로 치환된 C1 - 6알킬; C4 - 8시클로알킬; 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로
수소; 할로겐; CF3; CN; C1 - 6알킬; OH, NH2, NHC1 - 4알킬, N(디-C1 - 4알킬)2, 또는 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재된 C1 - 12알콕시로 치환된 C1 - 6알킬; 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재되고, 할로겐, OH, NH2, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1 - 15알콕시; 카르바모일-C1 - 6알콕시; 모노(C1-4알킬)카르바모일-C1-6알콕시; 디(C1 - 4알킬)2카르바모일-C1 - 6알콕시 (19); 카르복시-C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알콕시-카르보닐이거나; 또는
화학식 O-(CH2)p-NRxRy (여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고; p는 2, 3 또는 4임)이거나; 또는
화학식 -(CH2)o-NRvRw (여기서, Rv 및 Rw는 각각 독립적으로 수소; C1 - 4알킬C1 - 6 알콕시 (32); C1 - 4알킬-NH-C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬-N(디-C1 - 4알킬)2 (33)이고, o는 1, 2, 3 또는 4임)이고;
Re는 수소; 할로겐; CF3; CN; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이거나; 또는
Rb 및 Rc는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5 - 8카르보시클릭기를 형성하고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이거나; 또는
Ra 및 Rb는 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00006
쇄와 함께, 1개 이상의 질소 원자를 포함하고 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시임)
단,
i) R이 화학식 (a)의 라디칼이고, R1이 위치 7 상에 있는 경우, 고리 A는 헤테로원자를 함유하지 않거나, 또는 위치 5, 6 또는 8에 1개의 질소 원자를 함유하거나, 또는 위치 5 및 8에 2개의 질소 원자를 함유하고;
ii) R이 화학식 (b) 또는 (c)의 라디칼인 경우, R1은 위치 7 상에 있고;
iii) R이 화학식 (d)의 라디칼인 경우, R1은 위치 7 상에 있고, 고리 A는 헤테로원자를 함유하지 않거나, 또는 위치 5 또는 6에 1개의 질소 원자를 함유하고;
iv) R1이 위치 6 또는 7 상에 있고; n이 1이고; R2가 할로겐 또는 C1 - 4알킬이 고; 고리 A가 질소 원자를 함유하지 않고; 고리 B가 위치 4 상에서 치환되지 않고; R이 화학식 (a)의 라디칼이고; i) R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 ii) R3 및 R4가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 적어도 하나는 수소 또는 C1 - 4알킬이 아니고;
v) R1이 위치 6 상에 있는 -NH2이고; 고리 A가 질소 원자를 함유하지 않고; 고리 B가 위치 4 상에서 치환되지 않고; R이 화학식 (a)의 라디칼이고; R2, R3, R4, Rb, Rc, Rd 및 Re가 각각 수소인 경우, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이 아님]
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008002227713-PCT00007
(식 중,
i) Y 및 Z는 각각 -CH=이거나, 또는 ii) Y는 -CH=이고 Z는 N이거나, 또는 iii) Y는 -N-이고 Z는 -CH=이고;
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같고;
단, Z 또는 Y가 N인 경우, Ra는 수소임)
다른 실시양태에 따라, 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008002227713-PCT00008
(식 중,
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같고;
단, R1이 위치 6 또는 7 상에 있고; R2가 할로겐 또는 C1 - 4알킬이고; i) R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 ii) R3 및 R4가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 적어도 하나는 수소 또는 C1 - 4알킬이 아님)
다른 실시양태에서, 화학식 IIb 또는 IIc의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008002227713-PCT00009
Figure 112008002227713-PCT00010
(상기 두 식 중, R1, R2, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112008002227713-PCT00011
(식 중,
e, e' 및 e"은 각각 독립적으로 -CH= 또는 N이고,
W는 -C-Re이고, e, e' 및 e" 중 하나는 N이고, 나머지 둘은 각각 -CH=이거나; 또는
W는 -C-Re이고, e 및 e'는 각각 N이고, e"는 -CH=이거나; 또는
W는 -N=이고, e, e' 및 e"은 각각 -CH=이거나; 또는
W는 -N=이고, e는 N이고, e' 및 e"은 각각 -CH=이거나; 또는
W는 -N=이고, e 및 e'은 각각 -CH=이고, e"은 N이고;
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 상기 정의된 바와 같고;
R5는 수소 또는 할로겐임)
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br일 수 있다.
알킬 또는 알콕시 (기로서, 또는 기에 존재하는)는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
알킬 또는 알콕시가, 예를 들어 OH, NH2 또는 헤테로시클릭 잔기로 치환되는 경우, 치환체는 알킬 또는 알콕시 쇄의 말단 위치에 있는 것이 바람직하다.
알킬 또는 알콕시 (기, 또는 기에 존재하는 부분 (moiety)으로서의)가 할로겐으로 치환되는 경우, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있다 (예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-O- 또는 CF3-CH2-O-). 할로겐은 알킬 쇄의 말단에 있는 것이 바람직하다.
치환체, 예를 들어 Ra 또는 Rb, Rc, Rd가 1개의 산소 원자 (Ra), 또는 1 또는 2개의 산소 원자 (Rb, Rc, Rd)가 임의로 개재된 C1 - 12알콕시를 포함하는 경우, C1 - 12알 콕시의 말단은 -O-CH3인 것이 바람직하다.
치환체, 예를 들어 R3 또는 R4가 C2 - 4알케닐인 경우, 이중 결합은 알킬 쇄 내의 어떤 위치에도 있을 수 있고, 쇄의 말단 위치에 있는 것이 바람직하다.
예를 들어, Rb 및 Rc가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 형성한 카르보시클릭기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 5 내지 8개의 탄소, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소, 보다 바람직하게는 6개의 탄소를 함유할 수 있다. 임의로, 상기 카르보시클릭기는 2개 이상의 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 방향족, 예를 들어 아릴이다.
C4 - 8시클로알킬 (예를 들어, Ra로서의)은 4 내지 8개의 탄소, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소, 보다 바람직하게는 6개의 탄소를 함유할 수 있다. 임의로, 상기 C4-8시클로알킬은 또다른 포화, 불포화 또는 방향족의 5 내지 8원 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된다.
예를 들어, Ra로서의, 또는 R3 및 R4가 그들이 결합된 N과 함께 형성한, 또는 Ra 및 Rb가 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00012
쇄와 함께 형성한 각각의 헤테로시클릭 잔기, 또는 알킬 또는 알콕시의 치환체로서의 헤테로시클릭 잔기는, 1 또는 2개의 헤테로원자 (바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택됨)를 포함하는, 포화, 불포화 또는 방향족의 5 내지 8원 (바람직하게는 5 내지 6원) 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테 로시클릭 잔기 (예를 들어, Ra로서의)는 또다른 포화, 불포화 또는 방향족의 5 내지 8원 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 포화, 불포화 또는 방향족의 6원 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 보다 바람직하게는 방향족의 6원 시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 임의로 융합된다. 헤테로시클릭 잔기가 비방향족 사이클이고, 알킬 쇄의 치환체인 경우 (예를 들어, Ra로서의), 알킬 쇄는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릭 잔기는 알킬 쇄의 제1 탄소 원자에 연결되지 않는다. 헤테로시클릭 잔기가 알킬 쇄의 치환체인 경우 (예를 들어, Ra로서의), 그것은 고리 헤테로원자 (예를 들어, N) 또는 고리 탄소 원자를 통해 알킬 쇄에 연결될 수 있다. 헤테로시클릭 잔기가 비방향족 사이클이고, 알콕시 쇄의 치환체이고 (예를 들어, Rb, Rc 또는 Rd 중 어느 하나로서의), 고리 헤테로원자 (예를 들어, N 원자)를 통해 알콕시 쇄에 연결되는 경우, 알콕시 쇄는 2개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 잔기는 알콕시 쇄의 제1 탄소 원자에 연결되지 않는다.
본 발명에 따라, 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에서 임의로 치환되고/되거나, 예를 들어 R3 및 R4가 그들이 부착된 N 원자와 함께 형성한 헤테로시클릭 잔기의 경우, 존재하는 고리 헤테로 원자 상에서 임의로 치환된다.
고리 탄소 원자 상의 치환체의 예로는, 예를 들어 C1 - 6알킬, 예를 들어 CH3; C3-6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 (C1 - 4알킬로 임의로 더 치환됨);
Figure 112008002227713-PCT00013
(여 기서, p는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 1임); CF3; 할로겐; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; 피페리딘-1-일 또는 피롤리디닐이 있다.
고리 질소 원자 상의 치환체의 예로는, 예를 들어 C1 - 6알킬; 아실, 예를 들어 R'x-CO (여기서, R'x는 H, C1 - 6알킬 또는 페닐 (C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 또는 아미노, 예를 들어 포르밀로 임의로 치환됨)임); C3 - 6시클로알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬; 페닐; 페닐-C1 - 4알킬, 예를 들어 벤질; 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 상기 개시된 것들, 예를 들어 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 잔기; 또는 화학식 β의 잔기가 있다.
<화학식 β>
Figure 112008002227713-PCT00014
(식 중, R5는 C1 - 4알킬렌 또는 C2 - 4알킬렌 (O가 개재됨)이고, Z는 OH, NH2, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1 - 4알킬)2임)
시클릭 질소 상의 치환체가 헤테로시클릭 잔기인 경우, 그것은 1 또는 2개의 헤테로원자 (바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택됨)를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족의 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 상기 예로는, 예를 들어 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴린-4-일, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴 또는 피롤리디닐이 있다.
Ra가 헤테로시클릭 잔기인 경우, 치환체의 적합한 예로는, 예를 들어 C1 - 4알킬 (바람직하게는 한 고리 탄소 원자 상에 있음)이 있다.
Ra 및 Rb가 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00015
쇄와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우, 치환체의 적합한 예로는, 예를 들어 C1 - 4알킬이 있다.
헤테로시클릭 잔기의 적합한 예로는 피리딜, 예를 들어 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜; 이미다졸릴, 예를 들어 이미다졸-1-일; 이미다졸리디닐; 피페라지닐; 호모피페라지닐; 모르폴린-4-일; 피리디닐; 이소퀴놀리닐, 예를 들어 4-이소퀴놀리닐; 피롤릴 또는 피롤리디닐 (임의로 치환됨, 예를 들어 일치환 또는 다중치환됨), 예를 들어 4-메틸-피페라진-1-일이 있다. 바람직한 헤테로시클릭 잔기는 이미다졸릴, 피페라지닐, 이소퀴놀리닐 (임의로 치환됨)이다.
R3 및 R4는, 바람직하게는 피페라지닐, 보다 바람직하게는 치환된 피페라지닐, 보다 더욱 바람직하게는, 예를 들어 N 원자 상에서 C1 - 4알킬로 치환된 피페라지닐을 형성한다.
Ra에 대한 적합한 예로는 이소퀴놀리닐, 예를 들어 4-이소퀴놀리닐이 있다.
Ra로서의 알킬의 치환체의 적합한 예로는 이미다졸, 예를 들어 이미다졸-1-일이 있다.
Rb로서의 알콕시의 치환체의 적합한 예로는 이미다졸, 예를 들어 이미다졸-1-일, 예를 들어 C1 - 4알킬로 임의로 치환 (예를 들어, 위치 4 상에서)된 피페라진, 예를 들어 4-메틸-피페라진-1-일이 있다.
Ra 및 Rb가 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00016
쇄와 함께 형성한 헤테로시클릭 잔기는 피페라지닐 또는 퀴놀리닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 유기 또는 무기산 (예컨대, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산)과의 부가염 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물이 광학이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 피페라지닐 잔기의 위치 3에 치환체를 함유하는 고리 탄소 원자는 비대칭이고, R- 또는 S-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 거울상이성질체는 라세미체에 비해 바람직하다. 언급한 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질에 대해서도 유사한 고려사항이 적용된다.
본 발명에 따라, 하기 의미들이 개별적으로, 또는 임의의 하위-조합으로 바람직하다.
1. R은 화학식 (a)의 라디칼이다;
2. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Ra는 H; C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸; OH, NH2, NHC1 - 4알킬, N(디-C1 - 4알킬)2, 헤테로시클릭기 또는 C1 - 12알콕시 (1개의 O 원자가 임의로 개재되고, OH 또는 NH2로 임의로 치환됨)로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 피리디닐 또는 퀴놀리닐이거나; 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00017
쇄와 함께 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 피페라지닐 (C1-4알킬로 임의로 치환됨)을 형성한다;
3. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H; 할로겐; C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸; 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재된 C1-12알콕시로 치환된 C1 - 6알킬; 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재되고, OH, NH2, 할로겐 (예를 들어, CH2F, CHF2, CF3), 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기로 임의로 치환된 C1 - 15알콕시; 카르바모일-C1 - 6알콕시; 모노(C1-4알킬)카르바모일-C1 - 6알콕시; 디(C1 - 4알킬)2카르바모일-C1 - 6알콕시; 카르복시-C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알콕시-탄소이다;
4. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)o-NHRv (여기서, Rv는 수소; C1 - 4알킬C1 - 6알콕시, 예를 들어 C1 - 4알킬-OCH3; C1 - 4알킬-NH-C1 - 4알킬; 또는 C1 - 4알킬-N(디-C1 - 4알킬)2, 예를 들어 C1 - 4알킬-N(CH3)2이고; o는 1 또는 2임)이고; Re는 H 또는 C1 - 4알킬이다;
5. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 화학식 O-(CH2)p-NRxRy (여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고; p는 2, 3 또는 4임)이다;
6. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Ra 및 Rb는 그들이 부착된
Figure 112008002227713-PCT00018
쇄와 함께 1개 이상의 질소 원자를 포함하고, 임의로 치환된 헤테로시클릭기, 예를 들어 피리디닐 또는 퀴놀리닐이고, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1-6알킬 또는 C1 - 6알콕시이다;
7. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소; 할로겐; C1-6알킬; 또는 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재되고, OH로 임의로 치환된 C1 -15알콕시이다;
8. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Re는 수소이다;
9. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, Rb 및 Rc는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C5 - 8카르보시클릭기를 형성하고, Rd 및 Re는 모두 수소이다;
10. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, R1은 위치 7에 있다;
11. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, R2는 H; 할로겐, 예를 들어 Cl; 또는 C1-6알킬, 예를 들어 메틸이다;
12. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, n은 1이다;
13. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸; 할로겐 또는 C1 - 6알콕시로 치환된 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; C2-4알케닐 또는 카르복시-C1 - 6알콕시이거나; 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, C1 - 4알킬로 임의로 치환 (예를 들어, N 고리 원자 상에서)된 헤테로시클릭 잔기 (예를 들어, 피페라지닐 또는 피롤리디닐), 예를 들어 N-메틸 피페라지닐을 형성한다;
14. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5, 6 또는 8 상에서 1개의 N 원자를 함유하고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이다;
15. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5, 6 또는 8 상에서 1개의 N 원자를 함유하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸; C2 - 6알케닐이거나; 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성한다;
16. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5, 6 또는 8 상에서 1 개의 N 원자를 함유하고, R2는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 Cl이다;
17. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5, 6 또는 8 상에서 1개의 N 원자를 함유하고, 고리 B는 위치 4 상에서 수소 또는 할로겐을 함유한다;
18. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5 및 8 상에서 2개의 N 원자를 함유하고, R2는 H; 할로겐, 예를 들어 Cl; 또는 OH이다;
19. R이 화학식 (a)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5 및 8 상에서 2개의 N 원자를 함유하고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸이다;
20. R은 화학식 (b)의 라디칼이다;
21. R은 화학식 (c)의 라디칼이다;
22. R은 화학식 (d)의 라디칼이다;
23. R이 화학식 (b), (c) 또는 (d)의 라디칼인 경우, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸이다;
24. R이 화학식 (b), (c) 또는 (d)의 라디칼인 경우, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 N 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성한다;
25. R이 화학식 (b), (c) 또는 (d)의 라디칼인 경우, R2는 H 또는 할로겐, 예를 들어 Cl이다;
26. R이 화학식 (d)의 라디칼인 경우, 고리 A는 위치 5 상에서 1개의 N 원자를 함유하고; R2는 H; 할로겐, 예를 들어 Cl이다.
또한, 본 발명은 화학식 I'의 화합물을 화학식 I"의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 생성된 화학식 I의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 필요한 경우 그 역으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I'>
Figure 112008002227713-PCT00019
(식 중, R은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I">
Figure 112008002227713-PCT00020
(식 중, R"은
Figure 112008002227713-PCT00021
이고, 여기서
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
고리 A는 위치 5, 6 또는 8에 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고,
고리 B는 R2에 대해 메타 위치상에서 할로겐으로 치환될 수 있고,
단서 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)는 상기 정의된 바와 같음)
상기 방법은 강염기, 예를 들어 t-BuOK의 존재하에, 예를 들어 WO 02/38561, WO 2005/068454 및 WO 2005/068455 (이 거명에 의해 그 내용이 본원에 포함됨)에 개시되고 실시예에 예시된 바와 같이 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 I' 및 I"의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/08259 (이 거명에 의해 그 내용이 본원에 포함됨)에 개시되고 실시예에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I' 및 I"의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/08259 (이 거명에 의해 그 내용이 본원에 포함됨)에 개시되고 실시예에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 화학식 II'의 화합물을 화학식 II"의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 생성된 화학식 II의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 필요한 경우 그 역으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II'>
Figure 112008002227713-PCT00022
(식 중, Ra 내지 Re, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
단, Z 또는 Y가 질소 원자인 경우, Ra는 수소임)
<화학식 II">
Figure 112008002227713-PCT00023
(식 중, R2"은
Figure 112008002227713-PCT00024
이고, 여기서 R1 및 R2, 고리 A 및 고리 B는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 IIa', II'b 또는 II'c의 화합물을, 각각 상기 정의된 화학식 II"의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 생성된 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 필요한 경우 그 역으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIa, IIb 및 IIc의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IIa'>
Figure 112008002227713-PCT00025
<화학식 II'b>
Figure 112008002227713-PCT00026
<화학식 II'c>
Figure 112008002227713-PCT00027
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III'의 화합물을 화학식 III"의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 생성된 화학식 III의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 필요한 경우 그 역으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 III'>
Figure 112008002227713-PCT00028
(식 중, Ra 내지 Rd, 및 W는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III">
Figure 112008002227713-PCT00029
(식 중, R'3은
Figure 112008002227713-PCT00030
이고, 여기서 R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, e, e' 및 e"는 상기 정의된 바와 같고, 고리 A는 방향족 고리임)
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않았다면, 그 화합물들은 공지되었 거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하지만, 어떠한 제한도 하지 않는다.
RT = 실온
THF = 테트라히드로푸란
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸아세테이트
KOtBu = 칼륨 3급 부톡시드
FCC = 플래시 컬럼 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
TLC = 박층 크로마토그래피
실시예 1: 3-{2- 클로로 -7-[(2- 플루오로 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-나프탈렌-1-일}-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00031
트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 실온에서 아르곤 대기하에 CH2Cl2 (5 ml) 중 7-클로로-8-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]- 나프탈렌-2-일-메틸}-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (118 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00032
{7-클로로-8-[4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-나프탈렌-2-일메틸}-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제법
(8-카르바모일메틸-7-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.20 mmol) 및 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (57 mg, 0.26 mmol)를 아르곤 대기하에 무수 THF (4 ml) 중에 용해시켰다. 활성화된 분자체 3Å (100 mg)를 첨가하였다. 실온에서 10분 후에, THF (0.61 ml, 0.61 mmol) 중 1.0 M KOtBu 용액을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 반응에 바로 사용하였다. ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 560.2, 561.5 [M - H]-.
(8-카르바모일메틸-7-클로로-나프탈렌-2-일메틸)-(2-플루오로-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제법
카르보닐 디이미다졸 (95 mg, 0.58 mmol)을 실온에서 아르곤 대기하에 DMF (2.0 ml) 중 (7-{[tert-부톡시카르보닐-(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산 (210 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 진한 수성 암모니아 (4.3 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에멀션을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후에, 잔류물을 FCC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00033
(7-{[tert-부톡시카르보닐-(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산의 제법
NaOH (2 M, 0.59 ml, 1.17 mmol) 수용액을 실온에서 아르곤 대기하에 디옥산 (2.7 ml) 중 (7-{[tert-부톡시카르보닐-(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (249 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 약간 탁한 상기 혼합물을 MeOH 6 방울을 첨가함으로써 깨끗해지게 하였다. 2.5시간 동안 45℃로 가온한 후에, HPLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 용매를 제거시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 물에 용해시켰다. 1 M HCl를 첨가함으로써 pH 4로 산성화시킨 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다. ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 394.2, 396.2 [M - H]-.
(7-{[tert-부톡시카르보닐-(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
Tert-부틸옥시카르보닐 무수물 (135 mg, 0.62 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (6 ml) 중 7-{[(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 용매를 제거시켜 조질의 반응 생성물을 수득하였고, 이를 FCC (EtOAc/헥산 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008002227713-PCT00034
(7-{[(2-플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-2-클로로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (94 mg, 0.94 mmol)를 아르곤 대기하에 THF (7.6 ml) 중 (2-클로로-7-포르밀-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.94 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, MeOH (2.0 ml) 및 빙초산 (0.21 ml, 3.61 mmol) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 (50 mg, 0.80 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 1 M NaHCO3 수용액을 첨가함으로써 pH 8로 조정하였다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거시켜 조질의 반응 생성물을 수득하였다. FCC (EtOAc/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008002227713-PCT00035
(2-클로로-7-포르밀-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(2-클로로-7-시아노-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (5.53 g, 20.20 mmol)를 물 (70 ml), 피리딘 (130 ml) 및 빙초산 (70 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 나트륨 하이포포스파이트 (17.13 g, 161.62 mmol) 및 라니 (Raney) 니켈 (13 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 2 M 수성 HCl 중에 용해시켰다. EtOAc로 추출하고, 용매를 제거시키고, FCC (헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00036
(2-클로로-7-시아노-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(2-클로로-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (9.30 g, 23.43 mmol)를 아르곤 대기하에 DMF (80 ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스판) (1.08 g, 0.9375 mmol) 및 시안화아연 (II) (5.50 g, 46.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하였다. 1시간 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 15분 동안 교반한 후에, 여과시키고, 농축시켜 조질의 반응 생성물을 얻었다. FCC (헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008002227713-PCT00037
(2-클로로-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(2-클로로-7-히드록시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (8.03 g, 30.33 mmol)를 아르곤 대기하에 피리딘 (60 ml) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.50 ml, 33.36 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 0℃에서 15분 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC 분석이 출발 물질 이 모두 소비되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1 M NaHCO3 수용액에 부었다. EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후에, 조질의 반응 생성물을 수득하였다. FCC (헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112008002227713-PCT00038
(2-클로로-7-히드록시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(2-클로로-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (12.0 g, 43.10 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (20.7 g, 56.04 mmol)를 아르곤 대기하에 CH2Cl2 (240 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (108 ml, 107.77 mmol) 중 1 M BBr3 용액을 30분 동안 첨가하였다. -78℃에서 15분 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. NaHCO3 포화 수용액 (8 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. FCC (헥산/EtOAc 4:1에서 3:2까지)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00039
(2-클로로-7-메톡시-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
[2-클로로-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-(1E/Z)-일리덴]-아세트산 에틸 에스테르 및 (2-클로로-7-메톡시-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (26.82 g, 95.52 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 디옥산 (280 ml) 중에 용해시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ, 47.70 g, 210.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC 분석이 출발 물질이 모두 전환되었음을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에, MeOH를 첨가하여 반응 혼합물이 균질화되게 하였다. 실리카 겔 (250 g)을 첨가하고, 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하였다. FCC (헥산/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00040
(2-클로로-7-메톡시-3,4-디히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(2-클로로-1-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르 (42.7 g, 142.9 mmol)를 아르곤 대기하에 피리딘 (250 ml) 중에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (30.7 ml, 185.8 mmol)을, 가끔씩 얼음조로 냉각시켜 온도를 25℃로 유지하면서 30분 동안 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온하였다. TLC 분석이 출발 물질이 모두 전환되었음을 나타내었다. 2 M 수성 HCl (100 ml)을 조심스럽게 첨가한 후에, 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 2 M 수성 HCl (100 ml) 중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. FCC (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ES+-MS: 281.2, 283.2 [M + H]+.
(2-클로로-1-히드록시-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
THF (250 ml) 중 EtOAc (16.1 ml, 164.48 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤 대기하에 THF (250 ml) 중 리튬 디이소프로필아민 (디이소프로필아민 23.3 ml로부터 제조됨) (164.48 mmol), 및 헥산 (164.48 mmol) 중 1.6 M n-BuLi 102.8 ml의 용액에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, THF (250 ml) 중 2-클로로-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (31.5 g, 149.53 mmol)의 용액을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 출발 물질이 모두 전환되었음을 나타내었다. NH4Cl 포화 수용액 (250 ml)을 -78℃에서 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리시키고, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 용매를 제거시켰다. FCC (헥산/EtOAc 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00041
2-클로로-7-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온의 제법
THF (300 ml) 중 7-메톡시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (25.6 g, 145.28 mmol)의 용액을 -78℃에서 아르곤 대기하에 THF 중 리튬 디이소프로필 아민의 용액 (300 ml; 헥산 중 1.6 M n-BuLi 100 ml (160 mmol) 및 디이소프로필아민 22.6 ml (160 mmol)로부터 제조됨)에 서서히 첨가하였다. -78℃에서 30분 후에, THF (300 ml) 중 파라-톨릴술포닐 클로라이드 (30.5 g, 159.8 mmol)의 용액을 20분 동안 첨가하였다. 드라이 아이스 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 1시간 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타내었다. NH4Cl 포화 수용액 (100 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. FCC (헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008002227713-PCT00042
실시예 1의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하고, R3 및 R4가 모두 H가 아닌 경우, 아민 보호 / 탈보호 단계를 생략하여, Ra, Rb, Rc, Rd, R3 및 R4가 하기 표 1에 나타낸 바와 같고, Re가 H인 화학식 A의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00043
Figure 112008002227713-PCT00044
Figure 112008002227713-PCT00046
Figure 112008002227713-PCT00047
실시예 130: 3-(2- 클로로 -7- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-1-일)-4- 이미다졸[1,2-a]피리딘 -3-일-피롤-2,5- 디온
{2-(2-클로로-7-디메틸아미노메틸-나프탈렌-1-일)-아세트아미드}의 제법: WO 2005/068454에 개시됨 (실시예 1).
실시예 1에 개시된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-옥소-아세트산 메틸 에스테르에 대한 추가.
실시예 1의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Rb' 및 Rc'가 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 B의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00048
Figure 112008002227713-PCT00049
실시예 130의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Rb'가 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 화학식 C의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00050
Figure 112008002227713-PCT00051
실시예 135: 3-(6- 클로로 -3- 디메틸아미노메틸 -퀴놀린-5-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00052
무수 THF 중 2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴놀린-5-일)-아세트아미드 (100 mg, 0.36 mmol) 및 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.54 mmol)의 용액에, 0℃에서 아르곤 대기하에 THF (1.8 mL) 중 1 M t-BuOK 용액을 적가하였다. 생성된 진한 적색의 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 크기 배제 크로마토그래피 (세파덱스 (Sephadex) LH-20, MeOH)로 정제하여 오렌지색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (88.3 mg, 0.205 mmol, 57％).
Figure 112008002227713-PCT00053
2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴놀린-5-일)-아세트아미드의 제법
메탄올 (4 mL) 및 액체 암모니아 (20 mL)의 혼합물 중 (6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (462 mg, 1.58 mmol)의 용액을 실온에서 오토클레이브 중에 4일 동안 교반하였다. 암모니아를 조심스럽게 증발시킨 후에, 잔류한 용매를 진공에서 증발시켜 연갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (413 mg, 1.48 mmol, 94％).
Figure 112008002227713-PCT00054
(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
DMF (10 mL) 중 (3-브로모메틸-6-클로로-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.52 mmol)의 용액에, 에탄올 (547 ㎕, 3.04 mmol) 중 33％ 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 진공에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 100:0 에서 90:10까지의 구배)로 정제하여 보라색 (violet) 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (424 mg, 1.45 mmol, 95％).
Figure 112008002227713-PCT00055
(3-브로모메틸-6-클로로-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
테트라클로로메탄 (140 mL) 중 (6-클로로-3-메틸-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.70 g, 6.81 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.28 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 300 W UV 램프를 동시에 조사하면서 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지 구배)로 정제하여 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.34 g, 4.1 mmol, 60％).
Figure 112008002227713-PCT00056
(6-클로로-3-메틸-퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
무수 메탄올 (35 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-(2,2,2-트리클로로-에틸)퀴놀린 (4.11 g, 13.3 mmol)의 용액에, 아르곤 대기하에 메탄올 (10.7 mL) 중 30％ NaOMe 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 진한 H2SO4 (7 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성 (pH = 9)이 되게 하고, TBDM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지 구배)로 정제하여 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.22 g, 8.90 mmol, 67％).
Figure 112008002227713-PCT00057
6-클로로-3-메틸-5-(2,2,2-트리클로로-에틸)퀴놀린의 제법
아세토니트릴 (30 mL) 중 CuCl2·2 H2O (5.23 g, 30.1 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 아르곤 대기하에 t-부틸니트라이트 (5.52 mL, 37.6 mmol) 및 1,1-디클로로에텐 (30.7 mL, 376 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (40 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-아미노퀴놀린 (4.82 g, 24.0 mmol)의 현탁액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 진공에서 휘발성 물질을 제거시켰다. 잔류물을 NH4Cl 포화 수용액과 TBDM 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 TBDM로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 100:0에서 83:17까지 구배)로 정제하여 보라색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.11 g, 13.3 mmol, 53％).
Figure 112008002227713-PCT00058
6-클로로-3-메틸-5-아미노퀴놀린의 제법
메탄올 (45 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-니트로퀴놀린 (6.70 g, 30.1 mmol)의 용액에 철 분말 (5.55 g, 99.3 mmol)을 첨가한 후에, 진한 HCl 수용액 (15.6 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 33％ 암모니아 수용액을 사용하여 염기성화시켰다 (pH = 9). 생성된 갈색 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.92 g, 25.5 mmol, 85％).
Figure 112008002227713-PCT00059
6-클로로-3-메틸-5-니트로퀴놀린의 제법
진한 H2SO4 (22 mL) 중 6-클로로-3-메틸퀴놀린 (6.3 g, 35.6 mmol)의 용액에, 0℃에서 진한 H2SO4 (22 mL) 중 KNO3 (3.77 g, 37.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도가 10℃가 넘지 않도록 주의하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 얼음 (150 g)에 붓고 및 33％ 암모니아 수용액으로 염기성 (pH = 10)이 되게 하였다. 어두운 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과시키고, 물로 완전히 세정하고, 진공에서 건조시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (7.1 g, 31.9 mmol, 90％).
Figure 112008002227713-PCT00060
6-클로로-3-메틸퀴놀린의 제법
디옥산 (112 mL) 중 4-클로로아닐린 (9.59 g, 75.2 mmol)의 용액에 6 M HCl 수용액 (180 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 디옥산 (20 mL) 중 2-메틸-2-프로펜-1,1-디올 아세테이트 (15.5 g, 90.3 mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 분취액을 취하고, HPLC로 분석하였다. 약간의 출발 물질이 여전히 남아있었기 때문에, 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 추가량의 2-메틸-2-프로펜-1,1-디올 아세테이트 (5.2 g, 30 mmol)를 1시간 동안 첨가하였다. 120℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 다시 100℃로 냉각시키고, 마지막 양의 2-메틸-2-프로펜-1,1-디올 아세테이트 (5.2 g, 30 mmol)를 100℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 가열을 120℃에서 30분 동안 계속하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 2-메톡시-2-메틸프로판 (2×200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 4 M HCl 용액 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 수성상을 4 M NaOH 용액으로 pH 9로 염기성화시키고, TBME (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 95:5)로 정제하여 연갈색 결정질 고체로서의 6-클로로-3-메틸퀴놀린을 얻었다 (6.32 g, 35.6 mmol, 47％).
Figure 112008002227713-PCT00061
실시예 136-144
실시예 135의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Ra, Rb, R3, R4 및 X가 하기 표 4에 나타낸 바와 같고, Rc 및 Rd가 H인 화학식 D의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00062
Figure 112008002227713-PCT00063
실시예 145: 3-(6- 클로로 -3- 디메틸아미노메틸 -이소퀴놀린-5-일)-4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00064
무수 THF 중 2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트아미드 (47 mg, 0.17 mmol) 및 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (56 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 0℃에서 아르곤 대기하에 THF (1.8 mL) 중 1 M 칼륨 t-BuOK 용액을 적가하였다. 생성된 진한 적색 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/물/아세트산 7:1:1)로 정제하여 그의 아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다 (61 mg, 0.12 mmol, 70％). MS (ES+): 445 (M(C25H21 35ClN4O2)+H)+.
2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트아미드의 제법
메탄올 (10 mL) 및 액체 암모니아 (10 mL)의 혼합물 중 (6-클로로-3-디메틸아미노메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (515 mg, 1.76 mmol)의 용액을 70℃에서 오토클레이브 중에 16시간 동안 교반하였다. 암모니아를 조심스럽게 증발시킨 후에, 잔류한 용매를 진공에서 증발시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (410 mg, 1.48 mmol, 84％). MS (ES+): 278 (M(C14H16 35ClN3O)+H)+.
(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
THF (50 mL) 중 (3-브로모메틸-6-클로로-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.52 mmol)의 용액에, THF (20 mL) 중 50％ 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 100:0에서 95:5까지 구배)로 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (445 mg, 1.52 mmol, 100％). MS (ES+): 293 (M(C15H17 35ClN2O2)+H)+.
(3-브로모메틸-6-클로로-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
테트라클로로메탄 (190 mL) 중 (6-클로로-3-메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.9 g, 7.63 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.36 g, 7.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 300 W UV 램프를 동시 주사하면서 1시간 동안 40℃로 가열하고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 80:20)로 정제하여 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.00 g, 3.05 mmol, 40％). MS (ES+): 328 (M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+.
(6-클로로-3-메틸-이소퀴놀린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
무수 메탄올 (64 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-(2,2,2-트리클로로-에틸)이소퀴놀린 (3.3 g, 10.7 mmol)의 용액에, 아르곤 대기하에 메탄올 (9.6 mL) 중 30％ NaOMe 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 진한 H2SO4 (5.7 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 염기성 (pH = 9)이 되게 하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 갈색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.91 g, 7.63 mmol, 70 ％). MS (ES+): 250 (M(C13H12 35ClNO2)+H)+.
6-클로로-3-메틸-5-(2,2,2-트리클로로-에틸)-이소퀴놀린의 제법
아세토니트릴 (175 mL) 중 CuCl2·2 H2O (5.96 g, 35.0 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 아르곤 대기하에 t-부틸니트라이트 (5.97 mL, 43.7 mmol) 및 1,1-디클로로에텐 (35.0 mL, 437 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 아세토니트릴 (175 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-아미노이소퀴놀린 (5.62 g, 29.2 mmol)의 현탁액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 진공에서 휘발성 물질을 제거시켰다. 잔류물을 NH4Cl 포화 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 시클로헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 어두운 황색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다 (3.3 g, 10.7 mmol, 37％). MS (ES+): 308 (M(C12H9 35Cl4N)+H)+.
6-클로로-3-메틸-5-아미노이소퀴놀린의 제법
메탄올 (200 mL) 중 6-클로로-3-메틸-5-니트로이소퀴놀린 (8.00 g, 36 mmol)의 용액에 철 분말 (6.68 g, 119 mmol)을 첨가한 후에, 진한 HCl 수용액 (18 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 회전식 증발기를 사용하여 감압에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 25％ 암모니아 수용액을 사용하여 염기성화시켰다 (pH = 9). 생성된 갈색 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 감압에서 농축시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (6.09 g, 31.6 mmol, 88％). MS (ES+): 193 (M(C10H9 35ClN2)+H)+.
6-클로로-3-메틸-5-니트로이소퀴놀린의 제법
진한 H2SO4 (100 mL) 중 6-클로로-3-메틸이소퀴놀린 (10.0 g, 57.5 mmol)의 용액에, 5℃에서 진한 H2SO4 (50 mL) 중 KNO3 (6.05 g, 60 mmol)의 용액을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물의 온도가 10℃가 넘지 않도록 주의하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음 (200 g)에 붓고, 33％ 암모니아 수용액으로 염기성 (pH = 10)이 되게 하였다. 어두운 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과시키고, 물로 완전히 세정하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜 연갈색 고체를 얻었다. 디클로로메탄/펜탄으로부터 재결정화시켜 연갈색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다 (9.2, 41.4 mmol, 72％). MS (ES+): 223 (M(C10H7 35ClN2O2)+H)+.
6-클로로-3-메틸이소퀴놀린의 제법
(4-클로로-벤질)-[2,2-디메톡시-1-메틸-에트-(Z)-일리덴]-아민 (120 g, 0.496 mol)을 130℃에서 10분 동안 폴리인산 (1000 g)에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 100℃ 미만으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음 (1 kg)에 붓고, 33％ NaOH 수용액으로 중화시켰다 (pH = 7). 추가의 얼음을 첨가함으로써 온도가 35℃가 넘지 않도록 주의하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3×1 L)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압에서 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 조 생성물을 벌브-투-벌브 (bulb-to-bulb) 증류 (105 내지 110℃, 2 mbar)로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (방치시 결정화됨)을 얻었다 (66.7 g, 0.375 mol, 76％). MS (ES+): 178 (M(C10H8 35ClN)+H)+.
(4-클로로-벤질)-[2,2-디메톡시-1-메틸-에트-(Z)-일리덴]-아민의 제법
딘 스타크 트랩 (Dean Stark trap) 및 환류 냉각기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (300 mL) 중 4-클로로벤질아민 (97.3 g, 0.687 mol) 및 1,1-디메톡시-프로판-2-온 (89.5 g, 0.758 mol)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거시켜, 연황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (166 g, 0.687 mol, 100％). MS (ES+): 242 (M(C12H16 35ClNO2)+H)+. MS (ES+): 242 (M+H)+.
실시예 146-150
실시예 145의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Ra, Rb, R3, R4 및 X가 하기 표 5에 나타낸 바와 같고, Rc 및 Rd가 H인 화학식 E의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00065
Figure 112008002227713-PCT00066
실시예 151: 3-(7- 클로로 -2- 디메틸아미노메틸 -퀴놀린-8-일)-4-(7- 메틸 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00067
칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0 M, 0.60 ml, 0.60 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 아르곤 대기하에 무수 테트라히드로푸란 (2.0 ml, 분자체 상에서 건조됨) 중 (7-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.30 mmol, 1.5 당량) 및 2-(7-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴놀린-8-일)-아세트아미드 (55 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 이를 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. EtOAc로 3회 추출한 후에, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다 (64 mg, 58％).
Figure 112008002227713-PCT00068
2-(7-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴놀린-8-일)-아세트아미드의 제법
포름아미드 (118 mg, 2.62 mmol, 3.35 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 (7-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르 (240 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 105℃로 가열한 후에, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 5.4 M, 0.14 ml, 0.78 mmol, 1.0 당량)를 20분 동안 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 96:4에서 60:40까지 구배)를 통해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (161 mg, 74％).
Figure 112008002227713-PCT00069
(7-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
디메틸아민 (EtOH 중 5.6 M 용액, 0.27 ml, 1.54 mmol, 1.5 당량)을 무수 THF (5 ml) 중 (7-클로로-2-포르밀-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르 (285 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 ml) 중 NaCNBH3 (77 mg, 1.23 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가한 직후에, 아세트산 (308 mg, 5.13 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 5분 후에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 진한 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99:1에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (245 mg, 78％).
Figure 112008002227713-PCT00070
(7-클로로-2-포르밀-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
아셀렌산 (Selenious acid) (193 mg, 1.50 mmol, 1.1 당량)을 디옥산 (12 ml) 중 (7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 20 및 40분 후에, 추가량의 아셀렌산 (각 88 mg)을 첨가하고, 총 90분 동안 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (292 mg, 77％).
Figure 112008002227713-PCT00071
(7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제법
(7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (650 mg, 2.23 mmol)를 HCl 기체로 포화된 에탄올 (13 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 10분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 95:5에서 80:20까지 구배)를 통해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (372 mg, 63％).
Figure 112008002227713-PCT00072
(7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제법
n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 5.3 ml, 8.52 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 아르곤 대기하에 톨루엔 (16 ml) 중 헥사메틸 디실라지드 (disilazide) (1.38 g, 8.52 mmol, 1.5 당량)의 탈기된 용액에 첨가하였다. -78℃에서 15분 및 실온에서 15분 동안 교반한 후에, Pd2(dba)3 (156 mg, 0.17 mmol, 0.03 당량) 및 (2'-디시클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민 (141 mg, 0.36 mmol, 0.063 당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 아세트산 tert-부틸 에스테르 (858 mg, 7.38 mmol, 1.3 당량)로 적가 처리하였다. -10℃에서 10분 동안 교반한 후에, 트리플루오로-메탄술폰산 7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일 에스테르 (1.85 g, 5.68 mmol)를 한번에 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 이후 30분 내에, 반응 혼합물의 온도가 29℃로 올라갔다. 40분 후에, TLC 분석이 원치않는 부산물 (예를 들어, 4-(7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일)-3-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르)의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 100:0에서 95:5까지 구배)를 통해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (662 mg, 40％).
Figure 112008002227713-PCT00073
트리플루오로-메탄술폰산 7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-일 에스테르의 제법
2,6-루티딘 (4.43 g, 41.32 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 아르곤 대기하에 무수 CH2Cl2 (65 ml) 중 7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-올 (3.20 g, 16.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5.60 g, 19.83 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.86 g, 35％).
Figure 112008002227713-PCT00074
7-클로로-2-메틸-퀴놀린-8-올의 제법
7-클로로-8-히드록시-2-메틸-퀴놀린-5-술폰산 (5.50 g, 20.09 mmol)을 아세트산 (30 ml) 및 황산 (3 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 72시간 동안 130℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 물 (300 ml)로 희석시키고, 고체 NaHCO3를 첨가함으로써 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95:5에서 70:30까지 구배)를 통해 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (3.20 g, 82％).
Figure 112008002227713-PCT00075
7-클로로-8-히드록시-2-메틸-퀴놀린-5-술폰산의 제법
8-히드록시-2-메틸-퀴놀린-5-술폰산 (14.0 g, 58.52 mmol)을 물 (136 ml) 중 수산화칼륨 (9.20 g, 164 mmol, 2.8 당량)의 용액에 첨가하여 황색 용액을 형성하였다. 나트륨 하이포클로라이트 (13％, 136 ml) 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물 (300 ml)로 희석시키면서, 혼합물을 앰버라이트 (amberlite) IR-120 (H+)를 통하여 여과시켰다. 물 (2 리터)로 컬럼을 세척한 후에, 용출액을 농축시키고 (약 200 ml로), 아세톤 (300 ml)으로 희석시켰다. 침전물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다 (5.51 g, 34％).
Figure 112008002227713-PCT00076
8-히드록시-2-메틸-퀴놀린-5-술폰산의 제법
올레움 (18 내지 24％ SO3, 20 ml)을 진한 황산 (40 ml) 중 2-메틸-퀴놀린-8-올 (10 g, 62.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 65℃로 가온한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 (200 g)에 부었다. 상기 현탁액을 아세톤 (60 ml)으로 희석시키고, 10분 동안 교반한 후에, 고체를 여과시켰다. 아세톤 (3×60 ml)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시킨 후에, 약간 황색을 띄는 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (14.13 g, 94％).
Figure 112008002227713-PCT00077
실시예 152-164
실시예 151의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Ra, Rb, R1, R2 및 R3이 하기 표 6에 나타낸 바와 같고, Rc, Rd, 및 Re가 H인 화학식 F의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00078
Figure 112008002227713-PCT00079
실시예 165: 3-(6- 클로로 -3- 디메틸아미노메틸 - 퀴녹살린 -5-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00080
칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0 M, 0.86 ml, 0.86 mmol, 4.0 당량)를 실온에서 아르곤 대기하에 무수 테트라히드로푸란 (3.0 ml, 분자체 상에서 건조됨) 중 (1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (66 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량) 및 2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드 (60 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 이를 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. EtOAc로 3회 추출한 후에, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 27％) 및 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서의 3-(3-디메틸아미노메틸-6-히드록시-퀴녹살린-5-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (14 mg, 12％)을 얻었다.
3-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00081
3-(3-디메틸아미노메틸-6-히드록시-퀴녹살린-5-일)-4-(1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00082
2-(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트아미드의 제법
물 (2 ml) 중 수산화리튬 (28 mg, 1.16 mmol, 1.2 당량)의 용액을 디옥산 (6 ml) 중 (6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (283 mg, 0.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 1시간 후에, 추가량의 수산화리튬 (물 1 ml 중 28 mg)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 50℃로 가열을 계속하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+): 280.2 (M+H)+.
염산 (디옥산 중 4 M, 8 방울)을 상기 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 (6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 카르보닐 디이미다졸 (188 mg, 1.16 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 수성 암모니아 (25％, 10 ml)를 첨가하고, 실온에서 10분 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95:5에서 70:30까지 구배)를 통해 정제하여 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다 (180 mg, 67％).
Figure 112008002227713-PCT00083
(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
디메틸아민 (EtOH 중 5.6 M 용액, 1.0 ml, 5.6 mmol, 1.5 당량)을 무수 THF (23 ml) 중 (6-클로로-3-포르밀-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (966 mg, 3.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올 (6 ml) 중 NaCNBH3 (275 mg, 4.37 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가한 직후에, 아세트산 (1.10 g, 18.25 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 후에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 진한 NaHCO3 수용액으로 pH = 8로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99:1에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 무색 고체로서의 표제 화합물 (303 mg, 28％) 및 위치이성질체 (6-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르 (48 mg, 5％)를 얻었다.
(6-클로로-3-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00084
(6-클로로-2-디메틸아미노메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00085
(6-클로로-3-포르밀-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
아셀렌산 (645 mg, 5.00 mmol, 1.1 당량)을 디옥산 (30 ml) 중 (6-클로로-3-메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 60분 후에, 추가량의 아셀렌산 (645 mg)을 첨가하고, 추가 60분 동안 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (966 mg, 81％). MS (ES+): 264 (M+H)+.
(6-클로로-3-메틸-퀴녹살린-5-일)-아세트산 메틸 에스테르의 제법
NaOMe (MeOH 중 5.4 M, 8.3 ml, 44.71 mmol, 4.5 당량)를 실온에서 메탄올 (24 ml) 중 7-클로로-2-메틸-8-(2,2,2-트리클로로-에틸)-퀴녹살린 (3.08 g, 9.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 메탄올 (20 ml) 중에 용해된 황산 (4.7 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 70:30까지 구배)를 통해 정제하여 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.14 g, 46％).
Figure 112008002227713-PCT00086
7-클로로-2-메틸-8-(2,2,2-트리클로로-에틸)-퀴녹살린의 제법
염화주석 (II) 2수화물 (21.7 g, 96.12 mmol, 5.4 당량)을 실온에서 EtOAc (56 ml) 및 에탄올 (28 ml)의 혼합물 중 7-클로로-2-메틸-8-니트로-퀴녹살린 (3.98 g, 17.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 80℃에서 40분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물로 희석시키고, 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진한 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 6-클로로-3-메틸-퀴녹살린-5-일아민을 얻었고, 이를 다음 변화에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES+): 194.2 (M+H)+.
Tert-부틸니트라이트 (2.74 g, 26.60 mmol, 1.5 당량)를 무수 아세토니트릴 (25 ml) 중 염화구리 (II) (2.86 g, 21.28 mmol, 1.2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 1,1-디클로로에텐 (25.8 g, 266 mmol, 15 당량) 및 무수 아세토니트릴 (16 ml) 중 6-클로로-3-메틸-퀴녹살린-5-일아민 (3.43 g, 17.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 진한 NH4Cl 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (3.08 g, 56％).
Figure 112008002227713-PCT00087
7-클로로-2-메틸-8-니트로-퀴녹살린의 제법
2-옥소-프로피온알데히드 (40％ 수용액, 3.03 ml, 20.15 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 THF (600 ml) 및 수성 HCl (5 N, 9.5 ml) 중 4-클로로-3-니트로-벤젠-1,2-디아민 (3.78 g, 20.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 65℃로 가온한 후에, 이를 대략 200 ml로 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 묽은 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9:1에서 7:3까지 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.86 g, 81％, 7-클로로-2-메틸-8-니트로-퀴녹살린과 6-클로로-2-메틸-5-니트로-퀴녹살린의 92:8 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00088
4-클로로-3-니트로-벤젠-1,2-디아민의 제법
요오드화수소산 (48％, 25 ml) 수용액을 실온에서 진한 수성 염산 (76 ml) 중 5-클로로-4-니트로-벤조[1,2,5]셀레나디아졸 (8.14 g, 31.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 5％ NaHSO3 수용액 (150 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 0℃에서, 진한 NaOH 수용액을 pH 값이 8에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (4.98 g, 86％)을 얻었고, 이를 다음 변화에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112008002227713-PCT00089
5-클로로-4-니트로-벤조[1,2,5]셀레나디아졸의 제법
0 내지 5℃에서, HNO3 (6.5 g, 103.5 mmol, 3.3 당량) 65％ 수용액을 황산 (95 내지 97％, 100 ml) 중 5-클로로-벤조[1,2,5]셀레나디아졸 (6.82 g, 31.35 mmol;
Figure 112008002227713-PCT00090
)의 용액에 첨가하였다. 5℃에서 2시간 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (8.14 g, 99％).
Figure 112008002227713-PCT00091
실시예 166-168
실시예 165의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Ra, R1, R2 및 R3이 하기 표 7에 나타낸 바와 같고, Rc, Rd 및 Re가 H인 화학식 G의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00092
Figure 112008002227713-PCT00093
실시예 169: 3-(3- 클로로 -8- 디메틸아미노메틸 -나프탈렌-2-일)-4-(1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5- 디온
Figure 112008002227713-PCT00094
칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0 M, 0.26 ml, 0.26 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 아르곤 대기하에 무수 테트라히드로푸란 (2.5 ml, 분자체 상에서 건조됨) 중 (1-메틸-1H-인돌-3-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르 (24 mg, 0.11 mmol, 1.3 당량) 및 조질의 2-(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-아세트아미드 (24 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 포화 수용액에 부었다. EtOAc로 3회 추출한 후에, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.9 mg, 두 단계에 대해 4％).
Figure 112008002227713-PCT00095
2-(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-아세트아미드의 제법
염화팔라듐 (II) (4.3 mg, 0.024 mmol, 0.1 당량) 및 아세트아미드 (60 mg, 1.0 mmol, 4.2 당량)를 THF (0.75 ml) 및 물 (0.25 ml) 중 (3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-아세토니트릴의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 농축 건조시키고, 두 플래시 컬럼을 통해 정제하였다. 실리카 겔 상의 정제가 반응하지 않은 아세트아미드를 제거하는데 실패하였기 때문에, 생성된 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ES+): 277 (M+H)+.
(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-아세토니트릴의 제법
트리에틸아민 (0.12 ml, 0.87 mmol, 2.0 당량)을 CH2Cl2 (1.5 ml) 중 (3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올 (109 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후에 -25℃에서, CH2Cl2 (1.5 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 ml, 0.66 mmol, 1.5 당량)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 15분 후에, 찬 물 (4℃, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2×40 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 메실레이트를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 시안화칼륨 (39 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타낼 때까지 교반하였다. 물 (50 ml)로 희석시킨 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (2×200 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 80:20까지)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (54 mg, 48％, 2개의 위치이성질체의 혼합물). 위치이성질체들은 정제용 HPLC로 분리시킬 수 있다.
(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-아세토니트릴에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00096
(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올의 제법
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1 M, 4.2 ml, 4.1 mmol, 9.0 당량)를 0℃에서 무수 THF (3.2 ml) 중 3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (133 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 전환되었음을 나타내었다. 물 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 97:3에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (109 mg, 96％, 2개의 위치이성질체의 혼합물).
(3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올에 대한 데이터:
Figure 112008002227713-PCT00097
3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
디메틸아민 (EtOH 중 5.6 M, 0.36 ml, 2.0 mmol, 1.5 당량)의 용액을 THF (6.5 ml) 중 3-클로로-8-포르밀-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (350 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, MeOH (3.0 ml) 및 아세트산 (0.38 ml, 6.7 mmol, 5.0 당량) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 (101 mg, 1.6 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (75 ml)로 희석시킨 후에, 혼합물을 CH2Cl2 (총 400 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 진한 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 1:2까지 구배)를 통해 정제하여 위치이성질체의 혼합물 (분석 목적으로 분리시킬 수 있음)로서의 표제 화합물을 얻었다 (133 mg, 34％).
3-클로로-8-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure 112008002227713-PCT00098
3-클로로-5-디메틸아미노메틸-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르:
Figure 112008002227713-PCT00099
3-클로로-8-포르밀-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
NaH2PO2×H2O (2.12 g, 20.02 mmol, 8.0 당량) 및 라니 니켈 (1.50 g)을 실온에서 피리딘 (16 ml)/AcOH (8 ml)/H2O (8 ml) 중 3-클로로-8-시아노-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.65 g, 2.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물을 2시간 동안 125℃로 가열하였다. 냉각시키고, 라니 니켈 촉매를 여과시켜 제거한 후에, 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석시켰다. EtOAc (2×400 ml)로 추출한 후에, 합한 유기층을 염수 (2×50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (350 mg, 53％, 위치이성질체 A:B의 분리가 불가능한 1:1.5 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00100
3-클로로-8-시아노-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
Zn(CN)2 (1.50 g, 12.80 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (296 mg, 0.26 mmol, 0.04 당량)을 실온에서 아르곤 대기하에 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 3-클로로-8-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.45 g, 6.40 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃로 가열하였다. 30분 후에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 90:10까지 구배)를 통해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.43 g, 86％, 위치이성질체 A:B의 1:1.3 혼합물). 분석 목적으로, 위치이성질체들은 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 조심스럽게 분리시킬 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00101
3-클로로-8-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 당량)을 -20℃에서 아르곤 대기하에 피리딘 (55 ml) 중 3-클로로-8-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.82 g, 7.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 추가량의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 0℃에서 추가 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 찬 물 (4℃, 100 ml)을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (총 1 리터)로 추출하였다. 합한 유기층을 진한 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 90:10까지 서서히 구배)를 통해 정제하여 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.45 g, 88％, 위치이성질체 A:B의 분리가 불가능한 1:1.3 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00102
3-클로로-8-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.74 g, 10.12 mmol, 1.3 당량)를 무수 CH2Cl2 (39 ml) 중 3-클로로-8-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.06 g, 7.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃로 냉각시킨 후에, BCl3 (CH2Cl2 중 1 M 용액, 19.46 ml, 19.46 mmol, 2.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온되게 하였다. 실온에서 2시간 후에, 찬 물 (4℃, 40 ml)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 강력하게 교반한 후에, 이를 EtOAc (총 800 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 진한 NaHCO3 수용액 (100 ml) 및 진한 NH4Cl 수용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 6:4까지 구배)를 통해 정제하여 약간 황색의 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.84 g, 95％, 위치이성질체 A:B의 분리가 불가능한 1:1.3 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00103
3-클로로-8-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
물 (20 ml) 중 NaNO2 (884 mg, 12.81 mmol, 1.45 당량)의 용액을 0℃에서 18％ 수성 HCl (50 ml) 중 3-아미노-8-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2.165 g, 8.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 -20℃에서 진한 수성 HCl (90 ml) 중 Cu(I)Cl (2.62 g, 26.50 mmol, 3.0 당량)의 새로 제조된 용액에 적가하였다. -10℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 후에, 고체 NaHCO3을 pH가 7.0이 넘을 때까지 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 물 (200 ml)로 희석시킨 후에, 수성상을 EtOAc (총 2 리터)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (300 ml) 및 진한 NH4Cl 수용액 (100 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:0에서 9:1까지 구배)를 통해 정제하여 약간 황색의 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.36 g, 58％, 위치이성질체 A:B의 분리가 불가능한 약 1:1 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00104
3-아미노-8-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
탄소-상-팔라듐 (10％, 1.281 g, 1.204 mol, 0.1 당량)을 아르곤 대기하에 EtOH (50 ml) 중 8-메톡시-3-니트로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.313 g, 12.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 대기를 수소 기체로 대체시키고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다 (수소 벌룬). 대기를 다시 아르곤으로 바꾸고, 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 다음 변화에서 직접 사용하기에 적절한 순도의 표제 화합물을 얻었다 (2.820 g, 96％, 위치 이성질체 A:B의 분리가 불가능한 1:1.15 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00105
8-메톡시-3-니트로-나프탈렌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제법
EtOH (150 ml) 중 3-니트로-프로피온산 에틸 에스테르 (16.25 g, 110.45 mmol, 4.0 당량)의 용액을 0℃에서 아르곤 대기하에 EtOH (110 ml) 중 나트륨 (2.54 g, 110.45 mmol, 4.0 당량)의 새로 제조된 용액에 첨가하였다. 15분 후에, EtOH (150 ml) 중 3-메톡시-벤젠-1,2-디카르브알데히드 (4.53 g, 27.61 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 40분 후에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 2 N 수성 HCl (55 ml, 4 당량)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (총 1.5 리터)로 추출하였다. 합한 유기층을 진한 NH4Cl 수용액 (200 ml), 염수 (400 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/헥산 5:5에서 10:0까지 구배)를 통해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.942 g, 12％, 위치이성질체 A:B의 분리가 불가능한 1:1.15 혼합물).
Figure 112008002227713-PCT00106
3-메톡시-벤젠-1,2-디카르브알데히드의 제법
CH2Cl2 (190 ml) 중 DMSO (63.35 g, 810.8 mmol, 4.4 당량)의 용액을 -78℃에서 아르곤 대기하에 CH2Cl2 (600 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (51.46 g, 405.4 mmol, 2.2 당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. CH2Cl2 (250 ml) 중 (2-히드록시메틸-6-메톡시-페닐)-메탄올 (30.97 g, 184.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 -68℃ 밑으로 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 후 90분에, 트리에틸아민 (335.65 g, 3.317 mol, 18 당량)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였고, 이 시점에 TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (총 4 리터)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100:0에서 0:100까지의 구배)를 통해 정제하여 오렌지-갈색 고체 28.78 g을 얻었고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 제1 수확물의 순수한 표제 화합물 (갈색 고체, 9.68 g)을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 및 재결정화를 통해 모액을 추가로 정제하여 순수한 표제 화합물 추가 7.95 g을 얻었다 (총: 17.63 g, 58％).
Figure 112008002227713-PCT00107
(2-히드록시메틸-6-메톡시-페닐)-메탄올의 제법
무수 THF (200 ml) 중 7-메톡시-3H-이소벤조푸란-1-온 (16.65 g, 101.4 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 대기하에 THF (100 ml) 중 LiAlH4 (7.70 g, 202.8 mmol, 2.0 당량)의 새로 제조된 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 후에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 기체 발생이 중지될 때까지 적가하였다. 물 (500 ml) 및 CH2Cl2 (500 ml)를 첨가하여 백색 현탁액을 형성하였다. 여과시킨 후에, 여액을 CH2Cl2 (총 4 리터)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 다음 변화에 직접 사용하기에 적절한 순도의 표제 화합물을 얻었다 (15.34 g, 90％).
Figure 112008002227713-PCT00108
7-메톡시-3H-이소벤조푸란-1-온의 제법
고체 나트륨 보로하이드라이드 (14.02 g, 370.5 mmol, 1.75 당량)를 0℃에서 메탄올 (800 ml) 중 N,N-디에틸-2-포르밀-6-메톡시-벤즈아미드 (49.81 g, 211.7 mmol)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, TLC 분석이 출발 물질이 모두 소비되었음을 나타낼 때까지, 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6 N 수성 HCl (134 ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 90분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 물 (500 ml)에 용해시키고, EtOAc (총 1.6 리터)로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 다음 변화에 직접 사용하기에 적절한 순도의 표제 화합물을 얻었다 (33.92 g, 98％).
Figure 112008002227713-PCT00109
N,N-디에틸-2-포르밀-6-메톡시-벤즈아미드의 제법
Sec-부틸 리튬 (99.6 ml, 시클로헥산 중 1.3 M, 129.45 mmol, 1.3 당량)을 -78℃에서 아르곤 대기하에 무수 THF (400 ml) 중 N,N,N',N'-테트라메틸-에탄-1,2-디아민 (15.04 g, 129.45 mmol, 1.3 당량)의 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 후에, THF (100 ml) 중 N,N-디에틸-2-메톡시-벤즈아미드 (20.64 g, 99.58 mmol)의 용액을 50분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2시간 후에, N,N-디메틸포름아미드 (8.74 g, 119.49 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후 30분에, TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었다. 6 N 수성 HCl (90 ml)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 상을 분리시킨 후에, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 다음 변화에 직접 사용하기에 적절한 순도의 표제 화합물을 수득하였다 (24.71 g, 정량적 수율).
Figure 112008002227713-PCT00110
N,N-디에틸-2-메톡시-벤즈아미드의 제법
N,N-디메틸포름아미드 (0.52 ml, 6.70 mmol, 0.034 당량)를 실온에서 아르곤 대기하에 티오닐 클로라이드 (200 ml) 중 2-메톡시-벤조산 (30.0 g, 197.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 (2×100 ml)과 공비혼합하였다. 산 클로라이드를 무수 THF (220 ml) 중에 용해새키고, 0℃로 냉각시키고, 디에틸아민 (105 ml, 1.01 mol, 5.1 당량)을 적가하였다. TLC 분석이 전환이 완료되었음을 나타내었을 때, 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물 (100 ml) 및 진한 NH4Cl 수용액 (50 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6:4에서 3:7까지 구배)를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (40.87 g, 정량적 수율).
Figure 112008002227713-PCT00111
실시예 170-177
실시예 169의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, Ra, Rb, R1, R2, R3 및 R4가 하기 표 8에 나타낸 바와 같고, Rc, Rd 및 Re가 H인 화학식 H의 화합물이 얻어질 수 있다.
Figure 112008002227713-PCT00112
Figure 112008002227713-PCT00113
실시예 178
실시예 1의 절차에 따라, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여 화학식 D의 화합물이 얻어질 수 있다. MH+ 487.
<화학식 D>
Figure 112008002227713-PCT00114
본 발명의 화합물들, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc 및 III의 화합물은, 예를 들어 시험관내 및 생체내 시험에서 나타나는 바와 같이 가치있는 약리학적 특성을 나타내는데, 예를 들어 단백질 키나제 C (PKC), 예를 들어 α, β, δ, ε, η 또는 θ 활성과 같은 PKC 동형체 (isoform), 특히 동형체 α 및 β를 억제하고; 예를 들어, 사이토카인 (예를 들어, IL-2)에 대한 T-세포의 증식성 반응을 억제하여 T-세포 또는 사이토카인 (예를 들어, IL-2)에 의한 생성을 억제함으로써, T-세포 활성화 및 증식을 억제하고; 따라서 치료를 위해 처방된다.
A. 시험관내 시험
1. 단백질 키나제 C 분석법
본 발명의 화합물을 하기 방법에 따라 여러 PKC 동형체 상에서의 그들의 활성에 대해 시험하였다. 분석을 비-결합 표면을 갖는 투명 바닥의 백색 384-웰 마이크로타이터플레이트 중에서 수행하였다. 반응 혼합물 (25 ㎕)은 20 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4) + 0.1％ BSA 중에, Ala → Ser 치환을 수반한 PKC α의 유사 기질 서열과 유사한 1.5 μM의 트리데카펩티드 수용체 기질, 10 μM 33P-ATP, 10 mM Mg(NO3)2, 0.2 mM CaCl2, 25 내지 400 ng/ml로 변화되는 단백질 농도 (사용된 이소형에 따라 달라짐)의 PKC, 최종 지질 농도 0.5 mM의 지질 소낭 (vesicle) (30 mol％ 포스파티딜세린, 5 mol％ DAG 및 65 mol％ 포스파티딜콜린을 함유함)을 함유하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션을 수행하였다. 반응을 50 ㎕의 정지 혼합물 (Ca, Mg를 함유하지 않는 포스페이트 완충 염수 중 100 mM EDTA, 200 μM ATP, 0.1％ 트리톤 (Triton) X-100, 0.375 mg/웰 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드)을 첨가함으로써 중지시켰다. 실온에서 10분 동안 인큐베이션한 후에, 현탁액을 300 g에서 10분 동안 회전시켜 가라앉혔다. 혼입된 방사능을 1분 동안 트릴룩스 (Trilux) 계수기에서 측정하였다. IC50의 측정을 1 내지 1000 μM 범위의 농도에서 연속 희석된 억제제를 인큐베이션함으로써 통상적인 기준에서 수행하였다. IC50 값을 XL fit (등록상표) 소프트웨어로 피팅한 곡선에 의한 그래프로부터 계산하였다.
2. 단백질 키나제 Cθ 분석법
인간 재조합 PKCθ를 상기 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 PKCθ를 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다.
3. 단백질 키나제 Cα 분석법
인간 재조합 PKCα (옥스포드 바이오메디컬 리서치 (Oxford Biomedical Research)로부터 얻음)를 상기 섹션 A.1 하에 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 PKCα를 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다. 예를 들어, 실시예 20의 화합물은 PKCα를 28 nM의 IC50으로 억제하였고; 실시예 37의 화합물은 3 nM의 IC50으로, 실시예 38의 화합물은 9 nM의 IC50으로 억제하였다.
4. 단백질 키나제 Cβ1 분석법
인간 재조합 PKCβ1 (옥스포드 바이오메디컬 리서치로부터 얻음)을 상기 섹션 A.1 하에 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 PKCβ1을 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다. 예를 들어, 실시예 20의 화합물은 PKCβ1을 12.4 nM의 IC50으로 억제하였고; 실시예 136의 화합물은 51 nM의 IC50으로; 실시예 146의 화합물은 25 nM의 IC50으로; 실시예 163의 화합물은 41 nM의 IC50으로 억제하였다.
5. 단백질 키나제 Cδ 분석법
인간 재조합 PKCδ (옥스포드 바이오메디컬 리서치로부터 얻음)를 상기 섹션 A.1 하에 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 PKCδ를 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다.
6. 단백질 키나제 Cε 분석법
인간 재조합 PKCε (옥스포드 바이오메디컬 리서치로부터 얻음)를 상기 섹션 A.1 하에 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 PKCε를 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다.
7. 단백질 키나제 Cη 분석법
인간 재조합 PKCη (팬베라 (PanVera)로부터 얻음)을 상기 섹션 A.1 하에 기재된 분석 조건하에 사용하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 PKCη을 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다.
8. CD28 공동자극 분석법
이 분석은 문헌 [Baumann G et al. in Transplant. Proc. 1992;24:43-8]에 기재된 바와 같이 인간 인터류킨-2 프로모터/리포터 유전자 구조물 (construct)로 형질감염된 저캣 세포 (Jurkat cell)를 사용하여 수행하였다 (여기서, β-갈락토시다제 리포터 유전자는 루시퍼라제 유전자로 대체됨) (문헌 [de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737]). 세포를, 하기와 같이 고체상-커플링된 항체 또는 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA) 및 Ca++ 이오노포어 이오노마이신에 의해 자극하였다. 항체-매개 자극을 위해, 마이크로라이트 (Microlite) TM1 마이크로타이터 플레이트 (다이나테크 (Dynatech))를 실온에서 3시간 동안 웰당 55 ㎕의 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중에서 3 ㎍/ml의 염소 항-마우스 IgG Fc 항체 (잭슨 (Jackson))로 코팅하였다. 항체를 제거시킨 후에, 실온에서 2시간 동안 PBS (웰당 300 ㎕) 중에서 2％ 소 혈청 알부민 (BSA)과 함께 인큐베이션함으로써 플레이트를 블로킹하였다. 웰당 300 ㎕의 PBS로 3회 세척한 후에, 50 ㎕의 2％ BSA/PBS 중의 10 ng/ml의 항-T 세포 수용체 항체 (WT31, 벡톤 앤 디킨슨 (Becton ＆ Dickinson)) 및 300 ng/ml의 항-CD28 항체 (15E8)를 자극 항체로서 첨가하였고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 최종적으로, 플레이트를 웰당 300 ㎕의 PBS로 3회 세척하였다. 별개의 플레이트에서, 분석 배지 (50 μM 2-머캅토에탄올, 100 유닛/ml의 페니실린 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640/10％ 송아지 태아 혈청 (FCS)) 중에서 시험 화합물의 3배 연속 희석액 7가지를 2배수로 제조하고, 형질감염된 저캣 세포 (클론 K22 290_H23)와 혼합하고, 5％ CO2 중에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 1×105개의 세포를 함유하는 상기 혼합물 100 ㎕를 항체-코팅된 분석 플레이트에 옮겼다. 동시에, 100 ㎕를 40 ng/ml의 PMA 및 2 μM 이오노마이신과 함께 인큐베이션하였다. 5％ CO2 중에 37℃에서 5.5시간 동안 인큐베이션한 후에, 루시퍼라제의 수준을 생물발광 측정법으로 측정하였다. 플레이트를 500 g에서 10분 동안 원심분리시키고, 상층액을 플리킹 (flicking)에 의해 제거하였다. 25 mM 트리스-포스페이트 (pH 7.8), 2 mM DTT, 2 mM 1,2-디아미노시클로헥산-N,N,N',N-테트라아세트산, 10％ (v/v) 글리세롤 및 1％ (v/v) 트리톤 X-100을 함유하는 용해 (lysis) 완충액을 첨가하였다 (웰당 20 ㎕). 플레이트를 일정하게 진탕시키면서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 루시퍼라제 활성을, 20 mM 트리신 (Tricine), 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린 (케미 브룬슈비히 아게 (Chemie Brunschwig AG)), 530 μM ATP를 함유하는 루시퍼라제 반응 완충액 (pH 7.8)을 웰당 50 ㎕ 자동 첨가한 후에, 생물발광 판독기 (랩시스템 (Labsystem; Helsinki, Finland))로 평가하였다. 지체 시간 (lag time)은 0.5초이고, 총 측정 시간은 1 또는 2초이었다. 낮은 대조값은 항-T 세포 수용체- 또는 PMA-자극된 세포로부터의 광 유닛 (light unit)이고, 높은 대조값은 어떠한 시험 샘플에도 존재하지 않는 항-T 세포 수용체/항-CD28- 또는 PMA/이오노마이신-자극된 세포로부터 얻은 것이다. 낮은 대조값은 모든 값들에서 빼준다. 시험 화합물의 존재하에 얻어진 억제는 높은 대조값의 억제율로 계산하였다. 50％ 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도 (IC50)는 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다. 이 분석에서, 본 발명의 화합물은 항-T 세포 수용체/항-CD28 및 PMA/이오노마이신 자극된 저캣 세포를 1 μM 이하의 IC50으로 억제하였다.
9. 동종이계 ( Allogeneic ) 혼합 림프구 반응 ( MLR )
2원 (two-way) MLR을 표준 절차 (문헌 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279] 및 문헌 [Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39])에 따라 수행하였다. 요약하면, CBA 및 BALB/c 마우스로부터 유래한 비장 세포 (편평바닥 조직배양 마이크로타이터 플레이트 내 웰당, 각 계통으로부터 유래한 1.6×105개의 세포, 총 3.2×105개)를 10％ FCS, 100 U/ml의 페니실린, 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신 (깁코 BRL (Gibco BRL; Basel, Switzerland)), 50 μM 2-머캅토에탄올 (플루카 (Fluka; Buchs, Switzerland)) 및 연속 희석된 화합물들을 함유하는 RPMI 배지 중에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물 당 3배 희석을 7 단계로 수행하였다 (2배수로 수행). 인큐베이션 4일 후에, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하였다. 세포를 추가 5시간의 인큐베이션 기간 후에 수확하였고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절차에 따라 측정하였다. MLR 배경값 (background value) (낮은 대조값)은 BALB/c 세포 단독의 증식이다. 낮은 대조값은 모든 값들에서 빼준다. 어떠한 샘플에도 존재하지 않는 높은 대조값을 100％ 증식으로 채택하였다. 샘플에 의한 억제율을 계산하고, 50％ 억제를 위해 요구되는 농도 (IC50 값)를 측정하였다.
결과
사용된 분석법은 상기에 기재되어 있다.
본 발명의 몇몇 화합물에 대해 얻어진, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCβ에 대한 IC50 값의 비율, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCδ에 대한 IC50 값의 비율, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCδ에 대한 IC50 값의 비율, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCε에 대한 IC50 값의 비율, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCη에 대한 IC50 값의 비율, PKCα에 대한 IC50 값을 기준으로 한 PKCθ에 대한 IC50 값의 비율, BM 분석법에 의해 측정된 IC50 값을 기준으로 한 MLR 분석법에 의해 측정된 IC50 값의 비율이 표 11에 나타나 있다.
PKCα, β, δ, ε, η 및 θ 분석법, MLR 및 BM 분석법은 상기 기재된 바와 같다.
Figure 112008002227713-PCT00115
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 PKC 동형체에 비해 (예를 들어, δ, ε, η 및 θ로부터 선택된 하나 이상의 PKC 동형체에 비해, 바람직하게는 PKC 동형체 δ에 비해, 보다 바람직하게는 PKC 동형체 ε 및 η에 비해, 보다 더욱 바람직하게는 PKC 동형체 δ, ε 및 η에 비해), PKC α 및 β, 및 임의로 θ에 대해 10배, 보다 바람직하게는 20배, 가장 바람직하게는 100배 이상의 선택성을 나타내었다.
하나 이상의 다른 PKC 동형체에 비한 PKC의 α, β 또는 θ 동형체에 대한 선택성은 다른 PKC 동형체 (예를 들어, δ, ε, η)에 대한 화합물의 IC50을 기준으로 하여 α, β 또는 θ PKC에 대한 화합물의 IC50을 비교함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 선택성은 α, β 또는 θ PKC에 대한 화합물의 IC50을 기준으로 하여 δ, ε 또는 η에 대한 화합물의 IC50의 비율을 계산함으로써 측정될 수 있다.
IC50 값은, 예를 들어 하기 기재된 PKC 분석법에 따라 얻어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 언급된 분석에서, α 및 β, 및 임의로 θ PKC에 대해 1 μM 이하, 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
B. 생체내 시험
래트 심장 이식
사용된 계통 조합: 수컷 루이스 (Lewis) (RT1 반수체형) 및 BN (RT1 반수체형). 동물들을 흡입용 이소플루오란을 사용하여 마취시켰다. 대동맥을 통해 동시 실혈 (exsanguination)시키면서 복부 하대정맥을 통하여 공여자 래트를 헤파린처리한 후에, 흉부를 개방하고, 심장을 신속하게 냉각시켰다. 대동맥을 결찰하고, 제1 브랜치 (branch)에 대해 원위부를 분할하고, 완두동맥을 제1 분지 (bifurcation)에서 분할하였다. 좌폐동맥을 결찰하고, 분할하고, 우측은 분할하지만 개방된 채로 두었다. 다른 모든 혈관들은 자유롭게 절개하고, 결찰하고, 분할하였고, 공여자 심장을 얼음 냉각된 염수로 적출하였다.
수용자는 신장하 복부 대동맥 및 대정맥의 절개 및 교차-클램핑 (cross-clamping)으로 준비하였다. 이식편은 10/0 모노필라멘트 봉합사를 사용하여, 공여자 완두동맥과 수용자 대동맥 사이, 및 공여자 우폐동맥에서 수용자 대정맥으로 말단-대-측부 문합술로 이식하였다. 클램프를 제거하고, 이식편을 후복부적으로 속박하고, 복부 내용물을 따뜻한 염수로 세척하고, 동물을 봉합하고 가열 램프 하에 회복되도록 하였다. 이식편 생존은 복부 벽을 통해 박동하는 공여자 심장을 매일 촉진 (palpation)함으로써 모니터링하였다. 거부 반응은 심장 박동이 정지된 경우 완료된 것으로 간주하였다. 이식편 생존의 증가는 본 발명의 화합물을 1일 2회 1 내지 30 mg/kg의 1일 용량으로 경구 투여하여 처치된 동물에서 얻었다.
이식편 대 숙주 모델
위스타 (Wistar)/F 래트로부터의 비장 세포 (2×107개)를 (위스타/F × 피셔 (Fischer) 344)F1 하이브리드 래트의 우측 뒷발바닥에 피하 주사하였다. 좌측 발바닥은 처치하지 않고 놔두었다. 동물들을 연속 4일 동안 (0일차 내지 3일차) 시험 화합물로 처치하였다. 7일차에 슬와 (popliteal) 림프절을 적출하고, 두 상응하는 림프절 간의 중량 차이를 측정하였다. 결과는, 시험군의 림프절 중량 차이를 시험 화합물로 처치하지 않고 놔둔 동물군으로부터의 상응하는 림프절 간의 중량 차이와 비교하여 림프절 비대의 억제율 (％로 주어짐)로 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 기관 또는 조직 동종이식 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 이식편 대 숙주 질환, 아테롬성동맥경화증, 혈관 손상, 예컨대 혈관성형술에 기인한 혈관 폐쇄, 재협착, 비만증, 증후군 X, 글루코스 내성 장애, 다낭성 난소 증후군, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, CNS 질환, 예컨대 알츠하미어 질환 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예컨대 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색, 뇌졸중, 장 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크, 또는 외상성 쇼크, 예를 들어 외상성 뇌 손상의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 T-세포 매개 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroidis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 당뇨병 유형 I 또는 II 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역학적으로-매개된 장애 또는 질병의 피부 증상, 염증성 및 과증식성 피부 질환 (예컨대, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안구 질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 각결막염 또는 포도막염, 염증성 장 질환, 크론 질환 (Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 상기 사용을 위하여, 요구되는 투여량은 투여 방식, 치료되는 특정 증상 및 원하는 효과에 따라 물론 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 1일 투여량에 의해 전신적으로 얻어지는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에 있어서의 처방되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위이고, 이 투여량은, 예를 들어 1일 4회까지 분할된 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환 및 장애, 예를 들어 고혈압, 심혈관 허혈의 치료 및/또는 예방, 또는 허혈 후 심장 기능의 개선에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 안구 질환 및 장애 (예를 들어, 염증 및 혈관신생을 수반함)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 소화기내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비내 투여 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은, 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여에 대한 단위 투여형은, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
국소 투여는, 예를 들어 피부에 대한 것이다. 추가 형태의 국소 투여는 눈에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같이 투여될 수 있다. 상기 염은 통상적인 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낼 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 추가로
1.1 T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 장애 또는 질환, 예를 들어 상기 나타낸 것들의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법;
1.2 급성 또는 만성 이식 거부 반응, 또는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들어 상기 나타낸 것들의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 반응 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법;
1.3 심혈관 질환 및 장애, 예를 들어 고혈압, 심혈관 허혈의 치료가 필요하거나, 또는 허혈 후 심장 기능의 개선이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 심혈관 질환 및 장애를 예방 또는 치료하거나, 또는 허혈 후 심장 기능을 개선하는 방법;
1.4 안구 질환 및 장애 (예를 들어, 염증 및 혈관신생을 수반함), 예를 들어 상기 나타낸 것들의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 및 장애를 예방하거나 치료하는 방법;
2. 예를 들어, 상기 1.1 내지 1.4 하에 나타낸 임의의 방법에 약제로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제;
3. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 상기 1.1 내지 1.4의 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물;
4. 상기 1.1 내지 1.4의 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKC α 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 동종이식 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부 반응, 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해 단독 활성 성분으로, 또는 면역조절 요법 (regimen)에서의 여타 약물 또는 여타 항염증제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 시클로스포린, 또는 아스코마이신 또는 그들의 면역억제 유사체 또는 유도체, 예를 들어 시클로스포린 A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, 또는 라팔로그 (rapalog), 예를 들어 AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 비올리무스 7 또는 비올리무스 9 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 림프구 귀소 촉진 특성을 갖는 EDG 수용체 효능제, 예를 들어 FTY 720 또는 그의 유사체; 레플루노미드 또는 그의 유사체; 미조리빈; 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사체; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB, 또는 그들의 리간드 (예를 들어, CD154)에 대한 모노클로날 항체; 또는 여타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부분을 갖는 재조합 결합 분자 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된, CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 일부분을 갖는 것, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y, 또는 여타 부착 (adhesion) 분자 억제제, 예를 들어 mAb, 또는 LFA-1 길항제, 셀렉틴 (Selectin) 길항제 및 VLA-4 길항제를 비롯한 저분자량 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 항증식성 약물, 예를 들어 화학요법 약물, 예를 들어 아로마타제 억제제, 항에스트로겐제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 대사길항물질, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 및 추가로 항맥관형성 화합물, 고나도렐린 (gonadorelin) 효능제, 항안드로겐제, 벤가미드, 비스포스포네이트, 항증식성 항체 및 테모졸로미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암 치료에 사용된 약물과 함께 투여될 수 있거나; 또는 당뇨병 치료에 있어서, 항당뇨병성 약물, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 분비 증진제, 예를 들어 술포닐 우레아, 예를 들어 톨부타미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드 또는 톨릴시클라미드, 경구 인슐린분비제 (insulinotropic agent) 유도체, 예를 들어 단기 작용 인슐린 증진제, 예를 들어 메글리티니드, 레파클리니드, 페닐 아세트산 유도체, 예를 들어 나테글리니드, DPP IV 억제제, 예를 들어 1-{2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노}아세틸-(2S)-시아노-피롤리딘 디히드로클로라이드, LAF237, GLP-1 또는 GLP-1 효능제 유사체, 또는 인슐린 감작제, 예를 들어 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 γ 효능제 (PPARγ), 예를 들어 글리타존, N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유사체와 같은 비-글리타존 유형, 예를 들어 GI-262570, 또는 옥솔리딘디온, 예를 들어 JTT501, 2중 PPARγ/PPARα 효능제, 예를 들어 DRF-554158, NC-2100 또는 NN-622, 레티노이드 X 수용체 효능제 또는 렉시노이드, 예를 들어 2-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-시클로프로필]-피리딘-5-카르복실산, 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-카르보닐]-벤조산, 9-시스 레티노산 또는 그의 유사체, 유도체 또는 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 하기의 더 추가의 측면,
5. 치료 유효량의 PKC의 억제제 또는 T-세포 활성화 및 증식의 억제제, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 및 제2 약물 (면역억제성, 면역조절성, 항염증성, 항증식성 또는 항당뇨병성 약물, 예를 들어 상기 나타낸 것들)을 공동-투여, 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의된 방법;
6. a) PKC의 억제제 또는 T-세포 활성화 및 증식의 억제제, 예를 들어 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 및 b) 면역억제성, 면역조절성, 항염증성, 항증식성 및 항당뇨병성 약물로부터 선택된 하나 이상의 제2 제제를 포함하는 치료 조합물, 예를 들어 키트 [성분 a) 및 성분 b)는 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있음. 상기 키트는 그의 투여를 대한 설명서를 포함할 수 있음]
를 제공한다.
PKC의 억제제 또는 T-세포 활성화 및 증식의 억제제, 예를 들어 본 발명의 화합물, 예를 들어 PKCα 및 β, 및 임의로 θ의 선택적 억제제가, 예를 들어 상기에 구체화된 급성 또는 만성 이식 거부 반응, 또는 염증성 또는 자가면역 장애를 예방하거나 치료하기 위해 여타 면역억제/면역조절, 항염증, 항증식 또는 항당뇨병 요법과 함께 투여되는 경우에, 공동-투여되는 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 항증식제 또는 항당뇨병제 화합물의 투여량은 사용되는 공동-약물의 유형 (예를 들어, 그것이 스테로이드인지 시클로스포린인지에 따라), 사용되는 특정 약물, 치료되는 증상 등에 따라 물론 달라질 것이다.
본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, II, IIa, IIb, IIc 및 III의 화합물은 흥미있는 약동학적 프로파일 및 흥미있는 시험관내 및 생체내 활성을 갖는다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008002227713-PCT00116
    식 중,
    R1은 위치 6, 7 또는 8 상에 있는 라디칼 -(CH2)n-NR3R4이고 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고; R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; 카르복시-C1 - 6알콕시; C2 - 4알케닐 또는 C1 - 6알킬-카르보닐이거나; 또는 R3 및 R4는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성함);
    R2는 수소; 할로겐; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; 임의로 치환된 C1 - 4알킬; C1 - 4알킬티오; C1 - 4알콕시; C1 - 4알킬-술폭시드; C1 - 4알킬-술폰; NHC1 - 4알킬; N(디-C1 - 4알킬)2; C2 - 4알케닐; C1 - 4알킬-카르바모일 또는 디(C1-4알킬)2-카르바모일이고;
    고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고;
    고리 B는 위치 4 상에서 할로겐으로 더 치환될 수 있고;
    R은 화학식 (a), (b), (c) 또는 (d)의 라디칼이고;
    <화학식 a>
    Figure 112008002227713-PCT00117
    <화학식 b>
    Figure 112008002227713-PCT00118
    <화학식 c>
    Figure 112008002227713-PCT00119
    <화학식 d>
    Figure 112008002227713-PCT00120
    (식 중,
    Ra는 H; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; C4 - 8시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로
    H; 할로겐; CF3; CN; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 1 또는 2개의 산소 원자가 임 의로 개재되고, 임의로 치환된 C1 - 15알콕시; 카르바모일-C1 - 6알콕시; 모노(C1-4알킬)카르바모일-C1 - 6알콕시; 디(C1 - 4알킬)2카르바모일-C1 - 6알콕시; 카르복시-C1 - 6알콕시 또는 C1-6알콕시-카르보닐이거나; 또는
    화학식 O-(CH2)p-NRxRy (여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고; p는 2, 3 또는 4임)이거나; 또는
    화학식 -(CH2)o-NRvRw (여기서, Rv 및 Rw는 각각 독립적으로 수소; C1 - 4알킬C1 - 6알콕시; C1 - 4알킬-NH-C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬-N(디-C1 - 4알킬)2이고, o는 1, 2, 3 또는 4임)이고;
    Re는 수소; 할로겐; CF3; CN; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시임)
    단,
    i) R이 화학식 (a)의 라디칼이고, R1이 위치 7 상에 있는 경우, 고리 A는 헤테로원자를 함유하지 않거나, 또는 위치 5, 6 또는 8에 1개의 질소 원자를 함유하거나, 또는 위치 5 및 8에 2개의 질소 원자를 함유하고;
    ii) R이 화학식 (b) 또는 (c)의 라디칼인 경우, R1은 위치 7 상에 있고;
    iii) R이 화학식 (d)의 라디칼인 경우, R1은 위치 7 상에 있고, 고리 A는 헤테로원자를 함유하지 않거나, 또는 위치 5 또는 6에 1개의 질소 원자를 함유하고;
    iv) R1이 위치 6 또는 7 상에 있고; n이 1이고; R2가 할로겐 또는 C1 - 4알킬이 고; 고리 A가 질소 원자를 함유하지 않고; 고리 B가 위치 4 상에서 치환되지 않고; R이 화학식 (a)의 라디칼이고; i) R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 ii) R3 및 R4가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성하는 경우, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 적어도 하나는 수소 또는 C1 - 4알킬이 아니고;
    v) R1이 위치 6 상에 있는 -NH2이고; 고리 A가 질소 원자를 함유하지 않고; 고리 B가 위치 4 상에서 치환되지 않고; R이 화학식 (a)의 라디칼이고; R2, R3, R4, Rb, Rc, Rd 및 Re가 각각 수소인 경우, Ra는 수소 또는 C1 - 4알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R이 화학식 (a)의 라디칼인 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A가 위치 6 또는 8 상에서 1개의 질소 원자를 포함하고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; C2-4알케닐; 또는 카르복시-C1 - 6알콕시이거나; 또는 R3 및 R4가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고;
    R2가 H; 할로겐; 또는 임의로 치환된 C1 - 6알킬인 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및/또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 H; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기이고; Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H; 할로겐; 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 1 또는 2개의 산소 원자가 임의로 개재되고, 임의로 치환된 C1 - 15알콕시; 카르바모일-C1 - 6알콕시; 모노(C1-4알킬)카르바모일-C1 - 6알콕시; 디(C1 - 4알킬)2카르바모일-C1 - 6알콕시; 카르복시-C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알콕시-탄소이거나; 또는 Rb, Rc 및 Rd가 각각 화학식 -(CH2)o-NHRv (여기서, Rv는 수소; C1 - 4알킬C1 - 6알콕시, 예를 들어 C1 - 4알킬-OCH3; C1 - 4알킬-NH-C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬-N(디-C1 - 4알킬)2, 예를 들어 C1 - 4알킬-N(CH3)2이고; o는 1 또는 2임)이고; Re가 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는 Rb, Rc 및 Rd가 각각 화학식 O-(CH2)p-NRxRy (식 중, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 4알킬이고; p는 2, 3 또는 4임)이고; Re가 수소; 할로겐; C1 - 6알킬; 또는 C1 - 6알콕시이거나; 또는
    Ra 및 Rb가 그들이 부착된
    Figure 112008002227713-PCT00121
    쇄와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고; Rc, Rd 및 Re가 각각 독립적으로 수소; 할로겐; C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시인 화합물, 또는 그의 생리학상 가수분해가능한 유도체, 그의 염, 수화물 및 /또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R이 화학식 (b), (c) 또는 (d)의 라디칼인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  7. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  8. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 면역억제제, 면역조절제, 항염증제, 화학요법제, 항증식제 및 항당뇨병제로부터 선택되는 추가의 제제를 포함하는 제약 조합물.
  9. 화학식 I'의 화합물을 화학식 I"의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 유리 형태로 얻어진 생성된 화학식 I의 화합물을 염 형태로 전환시키거나, 또는 필요한 경우 그 역으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I'>
    Figure 112008002227713-PCT00122
    식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다.
    <화학식 I">
    Figure 112008002227713-PCT00123
    식 중, R"은
    Figure 112008002227713-PCT00124
    이고, 여기서
    R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고,
    고리 A는 위치 5, 6 또는 8에 1 또는 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고,
    고리 B는 R2에 대해 메타 위치상에서 할로겐으로 치환될 수 있고,
    단서 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)는 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. T 림프구 및/또는 PKC에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
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