PT1904482E - Derivados de indolilmaleimida - Google Patents

Derivados de indolilmaleimida Download PDF

Info

Publication number
PT1904482E
PT1904482E PT06754708T PT06754708T PT1904482E PT 1904482 E PT1904482 E PT 1904482E PT 06754708 T PT06754708 T PT 06754708T PT 06754708 T PT06754708 T PT 06754708T PT 1904482 E PT1904482 E PT 1904482E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
mmol
compound
formula
chloro
Prior art date
Application number
PT06754708T
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Wagner
Jean-Pierre Evenou
Maurice Van Eis
Peter Von Matt
Walter Schuler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0514204A external-priority patent/GB0514204D0/en
Priority claimed from GB0514205A external-priority patent/GB0514205D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1904482E publication Critical patent/PT1904482E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Description

ΡΕ1904482 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA" A presente invenção refere-se a novos derivados de maleimida e outras formas de realização, cada uma delas tal como definido adiante.
Os documentos WO 02/38561, WO 03/103663 e J. Med. Chem. 35, páginas 177-184 (1992) descrevem inibidores de PKC com base em e.g. maleimidas substituídas por indolilo ou naftilo. O WO 2005/068454 e WO 2005/068455 como documentos intermédios descrevem compostos que diferem dos da presente invenção.
Matéria caracterizada como "descrita" ou "descrição" só forma parte da presente invenção na medida em que se enquadra nas reivindicações. A invenção refere-se a um composto de fórmula (I)
<t) 2 ΡΕ1904482 em que
Ri é um radical - (CH2) n-NR3R4, localizado na posição 7 em que n é 1; e cada R3 e R4, independentemente, é hidrogénio ou Ci_4alquilo; ou R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R2 é halogéneo ou Ci-4alquilo; o anel A não contém átomos de azoto; 0 anel B não está substituído na posição 4; R é um radical de fórmula (a),
em que
Ra é hidrogénio; Ci-6alquilo opcionalmente substituído; 3 ΡΕ1904482 C4-8CÍcloalquilo ou resíduo heterocíclico opcionalmente substituído; cada um de Rb, Rc e Rd, independentemente, é H; halogéneo; CF3; CN; Ci-6alquilo opcionalmente substituído; Ci-5alcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio e opcionalmente substituído; carbamoil-Ci-6alcoxi; mono-(Ci-4alquil) carbamoil-Ci-6alcoxi; di (Ci-4alquil) 2-carbamoil-Ci_6alcoxi; carboxi-Ci-6alcoxi; ou Ci-6alcoxi-carbonilo; ou tem a fórmula 0- (CH2)p-NRxRy, em que cada um de Rx e Ry, independentemente, é hidrogénio ou Ci_4alquilo; e p é 2, 3 ou 4 ou tem a fórmula 0- (CH2) 0-NRvR„ em que cada um de Rv e Rw é independentemente hidrogénio; Ci-4alquilCi-6alcoxi; Ci-4alquil-NH-Ci-4alquilo; ou C4-4al-quil-N (di-Ci-4alquil) 2 e o é 1, 2, 3 ou 4; e Re é hidrogénio; halogéneo; CF3; CN; Ci-6alquilo; ou Ci-6alcoxi; desde que 4 ΡΕ1904482 pelo menos um de Ra, Rb, Rc, Rd e Re seja diferente de hidrogénio e Ci-4alquilo; ou um seu sal, hidrato e/ou solvato. A presente invenção também se relaciona com compostos como ilustrados nas reivindicações 2 e 3 que aqui são dadas como incorporadas por citação. A presente invenção também se relaciona com os compostos de fórmula I definidos acima ou de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 3 para utilização como um fármaco. A presente invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I tal como definido acima ou de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 3, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se relaciona com uma associação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I tal como definido acima ou de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e mais um agente selec-cionado de agentes imunossupressores, imunomoduladores, anti-inflamatórios, quimioterapêuticos, antiproliferativos e antidiabéticos. 5 ΡΕ1904482 A presente invenção também se relaciona com um composto de fórmula I tal como definido acima ou de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método para tratamento ou prevenção de patologias ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC, num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I tal como definido acima ou de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente descrição também proporciona um composto de fórmula (I)
em que
Ri é um radical - (CH2) n-NR3R4, localizado na posição 7 em que n é 1; e cada R3 e R4, independentemente, é 6 ΡΕ1904482 hidrogénio ou Ci-4alquilo; ou R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R2 é hidrogénio ou Ci-4alquilo; o anel A não contém átomos de azoto; o anel B não está substituído na posição 4; R é um radical de fórmula (a),
em que
Ri é um radical - (CH2) n-NR3R4 localizado nas posições 6, 7 ou 8, em que n é 0, 1 ou 2; e cada um de R3 e R4 independentemente é hidrogénio, Ci-6aiquíio substituído por OH, halogéneo, NH2, NHCi_4alquilo, N(di- 7 ΡΕ1904482
Ci-4alquilo) 2, Ci-6alcoxi, ou C3-6CÍcloalquilo; C3-6CÍcloalqui-lo: carboxi-Ci-6alcoxi; Ci-6alcoxicarbonilo; C2-4alcenilo; ou Ci-6alquil-carbonilo; ou R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R2 é hidrogénio; halogéneo; CF3; OH; CN; SH; NH2; N02;_CH0; C(0)NH2; Ci_4alquilo opcionalmente substituído; Ci-4alquil-tio; Ci_4alcoxi; Ci_4alquil-sulfóxido; Ci-4alquil-sulfona; NHCi-4alquilo; N (di-Ci-4alquilo) 2; C2-4alcenilo; Ci-4alquil-carbamoílo; ou di (Ci-4alquil) 2carbamoílo; o anel A pode conter um ou dois átomos de azoto; o anel B pode ainda estar substituído por um halogéneo na posição 4; R é um radical de fórmula (a), (b) , (c) ou (d),
em que
Ra é hidrogénio; Ci-6alquilo; Ci-6alquilo opcionalmente substituído por OH, NH2, NHCi-4alquilo, N (di-Ci_4alquilo) 2, ΡΕ1904482 grupo heterocíclico ou Ci-i2alcoxi opcionalmente interrompido por um átomo de oxigénio e opcionalmente substituído por OH ou NH2; C4-8CÍcloalquilo; grupo heterocíclico opcionalmente substituído; e cada um de Rb, Rc e Rb é independentemente hidrogénio; halogéneo; CF3; CN; Ci-6alquilo; Ci_6alquilo opcionalmente substituído por OH, NH2, NHCi-4alquilo, N (di-Ci-4alquilo) 2 ou por Ci-i2alcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio; Ci-isalcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio e opcionalmente substituído por halogéneo, OH, NH2, ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído; carbamoil-Ci-6-alcoxi; mono(Ci-4al-quil) carbamoil-Ci-6alcoxi; di (Ci-4alquil) 2carbamoil-Ci_6alco-xi; carboxi-Ci-6alcoxi; ou Ci-6alcoxi-carbonilo; ou de fórmula O-(CH2) p-NRxRy, em que cada um de Rx e Ry, independentemente, é hidrogénio ou Ci-4alquilo; e p é 2, 3 ou 4 ou de fórmula - (CH2) 0-NRvRw em que cada um de Rv e Rw, independentemente, é hidrogénio; Ci-4al-quilCi_6alcoxi; Ci_4alquil-NH-Ci-4alquilo; ou Ci_4alquil-N (di-Ci-4alquilo) 2 e o é 1, 2, 3 ou 4; e Re é hidrogénio; halogéneo; CF3; CN; Ci_6alquilo; ou Ci-6alcoxi; 9 ΡΕ1904482 ou Rb e Rc formam conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados um grupo C5-8carbocíclico, e cada um de Rd e Re, independentemente, é hidrogénio; halogéneo; Ci-6alquilo; ou Ci-6alcoxi; ou Ra e Rb formam conjuntamente com a cadeia à qual estão ligados um grupo heterociclico compreendendo pelo menos um átomo de azoto e que está opcionalmente substituído e.g. grupo hete-rocíclico esse, e cada um de Rc, Rd e Re, independentemente, é hidrogénio; halogéneo; Ci-6alquilo; ou Ci-6alcoxi; desde que i) quando R é um radical de fórmula (a) e Ri está na posição 7, o anel A ou não contém heteroátomos, ou contém um átomo de azoto na posição 5, 6 ou 8, ou dois átomos de azoto nas posições 5 e 8; ii) quando R é um radical de fórmula (b) ou (c) , então Ri está na posição 7; iii) quando R é um radical de fórmula (d) , então Ri está na posição 7 e o anel A ou não contém heteroátomos ou contém um átomo de azoto na posição 5 ou 6; 10 ΡΕ1904482 iv) quando Ri está na posição 6 ou 7; n é 1; R2 é halogéneo ou Ci-4alquilo; o anel A não contém um átomo de azoto; o anel B não está substituído na posição 4; R é um radical de fórmula (a); e ou i) cada um de R3 e R4, independentemente, é H ou Ci_ 4alquilo ou ii) R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico, então pelo menos um de Ra, Rb, Rc, Rd e Re é diferente de hidrogénio ou Ci_4alquilo; v) quando Ri está na posição 6 e é-NH2; o anel A não contém um átomo de azoto; o anel B não está substituído na posição 4; R é um radical de fórmula (a) ; e cada um de R2, R3, R4, Rb, Rc, Rd e Re é hidrogénio, então Ra é diferente de hidrogénio ou Ci_ 4alquilo; ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato. A presente descrição também proporciona um composto de fórmula (II)
m 11 ΡΕ1904482 em que ou i) cada de Y e Z é -CH=, ou ii) Y é -CH= e Z é N, ou iii) Y é -N- e Z é -CH=; e
Ri, r2, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como aqui definidos acima; com a condição de que quando Z ou Y é N, então Ra é hidrogénio; ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato. A presente descrição também proporciona um composto de fórmula (lia)
em que Ri, R2, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como aqui definidos acima; 12 ΡΕ1904482 com a condição de que quando Ri está na posição 6 ou 7; R2 é halogéneo ou Ci-4alquilo; e ou i) cada um de R3 e R4, independentemente, é H ou Ci-4alquilo ou ii) R3 e R4 formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um residuo heterocíclico, então pelo menos um de Ra, Rb, Rc, Rd e Re é diferente de hidrogénio ou C4-4alquilo; ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato. A presente descrição também proporciona um composto de fórmula (Ilb) ou (IIc)
(lie) em que Rlf R2, Rb, Rc, Rd e Re são como aqui definidos acima; ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato. 13 ΡΕ1904482 A presente descrição também proporciona um composto de fórmula (III),
em que cada um de e, e' e e", independentemente, é -CH= ou N, I é ou um -C-Re, um de e, e' e e" é N e os outros dois são cada um -CH=; ou W é -C-Re, cada um de e e e' é N, e e" é -CH=; ou W é -N=, e cada um de e, e' e e" é -CH=; ou W é -N=, e é N, e cada um de e' e e" é -CH=; ou W é -N=, cada um de e e e' é -CH= e e" é N;
Ri, R2, Ra, Rb, Rcr Rd e Re são como aqui definidos acima; R5 é hidrogénio ou halogéneo; ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato. 14 ΡΕ1904482
Halogéneo pode ser F, Cl, Br ou I, preferencialmente F, Cl ou Br.
Alquilo ou alcoxi, como um grupo ou presente num grupo, podem ser de cadeia linear ou ramificada.
Quando um alquilo ou alcoxi está substituído e.g. por OH, NH2 ou um resíduo heterocíclico, o substituinte está preferencialmente na posição terminal da cadeia alquilo ou alcoxi.
Quando alquilo ou alcoxilo, como um grupo ou uma unidade presente num grupo, está substituído por um halogéneo, pode ser substituído por 1 a 5 halogéneos, e.g. CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-0- ou CF3-CH2-O-. O halogéneo está preferencialmente na extremidade da cadeia alquilo.
Quando um substituinte, e.g. Ra ou Rb, Rc, Rd, compreende Ci-i2alcoxi opcionalmente interrompido por um átomo de oxigénio (Ra) ou por um ou dois átomos de oxigénio (Rb, Rc, Rc) , então o Ci-i2alcoxi está preferencialmente terminado por-0-CH3.
Quando um substituinte descrito, e.g. R3 ou R4, é C2-4alcenilo, a ligação dupla pode estar em qualquer posição da cadeia alquilo, preferencialmente na posição terminal da cadeia. 15 ΡΕ1904482
Um grupo carbocíclico tal como referido na presente descrição, e.g. como formado por Rb e Rc conjun tamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, contém pelo menos uma ligação dupla e pode conter 5 a 8 carbonos, preferencialmente 5 a 7 carbonos, mais preferencialmente 6 carbonos. Opcionalmente contém duas ou mais ligações duplas, preferencialmente é aromático, e.g. arilo. O C4-8CÍcloalquilo, e.g. como Ra, pode conter 4 a 8 carbonos, preferencialmente 5 a 7 carbonos, mais preferencialmente 6 carbonos.
Por residuo heterocíclico, e.g. como Ra ou formado por R3 e R4 conjuntamente com o N ao qual estão ligados, ou por Ra e Rb conjuntamente com a cadeia lí I § à qual estão ligados para formar um anel, respectivamente, ou quando meramente descrito como um substituinte de alquilo ou alcoxi, significa um anel heterocíclico com cinco a oito, preferencialmente cinco a seis membros, saturado, insaturado ou aromático compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, preferencialmente seleccionados de N, O e S. O resíduo heterocíclico, e.g. como Ra está opcionalmente fundido com outro anel cíclico ou heterocíclico com cinco a oito membros saturado, insaturado ou aromático, preferencialmente cíclico ou heterocíclico com 6 membros 16 ΡΕ1904482 saturado, insaturado ou aromático, mais preferencialmente um anel ciclico ou heterociclico com 6 membros aromático. No caso de o resíduo heterociclico ser um ciclo não aromático e ser um substituinte de uma cadeia alquilo, e.g. como Ra, então a cadeia alquilo compreende pelo menos 2 átomos de carbono e o resíduo heterociclico não está ligado ao primeiro átomo de carbono da cadeia alquilo. No caso de o resíduo heterociclico ser um substituinte de uma cadeia alquilo, e.g. como pode estar ligado à cadeia de alquilo, quer através de um heteroátomo do anel, e.g. N, ou através de um átomo de carbono do anel. No caso de 0 resíduo heterociclico ser um ciclo não aromático e ser um substituinte de uma cadeia alcoxi, e.g. como qualquer de Rb, Rc ou Rd, e estar ligado à cadeia alcoxi através de um/do heteroátomo do anel (e.g. átomo de N), então a cadeia alcoxi contém pelo menos 2 átomos de carbono e o resíduo heterociclico não está ligado ao primeiro átomo de carbono da cadeia alcoxi.
De acordo com a invenção, o resíduo heterociclico está opcionalmente substituído, em um ou mais átomos de carbono do anel e/ou, e.g. no caso de o resíduo heterociclico formado por R3 e R4 e o átomo de N aos quais estão ligados, num heteroátomo do anel quando presente.
Exemplos de um substituinte num átomo de carbono do anel incluem e.g. Ci-6alquilo, e.g. CH3; C3-6Cicloalquilo, e.g. ciclopropilo, opcionalmente ainda substituído por Ci-4alquilo; 17 ΡΕ1904482 em que p é 1, 2 ou 3, preferencialmente 1; CF3; halogéneo; OH; NH2; -CH2-NH2;-CH2-OH; piperidin-l-il; ou pirrolidinilo .
Exemplos de um substituinte num átomo de azoto do anel são, e.g. Ci-6alquilo; acilo, e.g. R'x-CO em que R'x é H, Ci-6alquilo ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi ou amino, e.g. formilo; C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquilo; fenilo; fenil-Ci-4alquilo e.g. benzilo; um resíduo heterocíclico, e.g. tal como descrito acima, e.g. um resíduo heterocíclico aromático compreendendo 1 ou 2 átomos de azoto; ou um resíduo de fórmula β -Rs-Z (β) em que R5 é Ci-4alcileno ou C2-4alcileno interrompido por 0, e Z é OH, NH2, NH (Ci-4alquilo) ou N (Ci-4alquilo) 2 ·
Quando o substituinte num azoto cíclico é um resíduo heterocíclico, pode ser um anel heterocíclico com cinco ou seis membros, saturado, insaturado ou aromático, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, preferencialmente seleccionados de N, 0 e S. Os exemplos incluem, e.g. 3- ou 4-piridilo, piperidilo, e.g. piperidin-l-ilo, 3- ou 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo ou pirrolidinilo. 18 ΡΕ1904482
Quando Ra é um resíduo heterocíclico, exemplos apropriados de substituinte incluem e.g. Ci-4alquilo, preferencialmente num átomo de carbono do anel.
Quando é formado um resíduo heterocíclico por Ra e Rb conjuntamente com a cadeia
I —N-C-C”" à qual estão ligados, exemplos apropriados do substituinte incluem e.g. Ci-4alquilo.
Exemplos adequados de resíduo heterocíclico incluem piridilo, e.g. 3- ou 4-piridilo, piperidilo, e.g. piperidin-l-ilo, 3- ou 4-piperidilo, homopiperidilo; imida-zolilo, e.g. imidazol-l-ilo; imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo; morfolin-4-ilo; piridinilo; isoquinoli-nilo, e.g. 4-isoquinolinilo; pirrolilo ou pirrolidinilo opcionalmente substituído, e.g. mono- ou poli-substituído, e.g. 4-metil-piperazin-l-ilo. Os resíduos heterocíclicos preferidos são imidazolilo, piperazinilo, isoquinolinilo, opcionalmente substituído.
Preferencialmente R3 e R4 formam um piperazinilo, mais preferencialmente um piperazinilo substituído, ainda mais preferencialmente um piperazinilo substituído por Ci-4alquilo, e.g. no átomo de N. 19 ΡΕ1904482
Exemplos apropriados para Ra incluem, isoqui- nolinilo, e.g. 4-isoquinolinilo.
Exemplos adequados para o substituinte de alquilo como Ra incluem imidazole, e.g. imidazol-l-ilo.
Exemplos adequados para o substituinte de alcoxi como Rb incluem imidazole, e.g. imidazol-l-ilo, piperazina opcionalmente substituída e.g. por Ci_4alquilo, e.g. na posição 4, e.g. 4-metil-piperazin-ilo.
Preferencialmente o resíduo heterocíclico descrito como referência que é formado por Ra e Rb conjuntamente com a cadeia
I C-C·— à qual estão ligados, é um piperazinilo ou quinolinilo.
Os compostos da invenção podem existir na forma livre ou na forma de sal, por exemplo, sais de adição com e.g. ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoro-acético.
Entender-se-á que os compostos da invenção podem existir na forma de isómeros ópticos, racematos ou diaste-reoisómeros. Por exemplo, um átomo de carbono do anel tendo 20 ΡΕ1904482 um substituinte na posição 3 do resíduo de piperazinilo é assimétrico e pode ter a configuração R ou S. Entender-se-á que a presente invenção abrange todos os enantiómeros e suas misturas. Enantiómeros são preferidos em relação aos racematos. Considerandos semelhantes aplicam-se em relação a materiais de partida tendo átomos de carbono assimétricos conforme mencionado.
De acordo com a descrição, e quando abrangidos pela reivindicação 1, de acordo com a presente invenção, os significados seguintes são preferidos individualmente ou em qualquer subcombinação: 1. R é um radical de fórmula (a); 2. quando R é um radical de fórmula (a), Ra é H; Ci-4alquilo, e.g. metilo; Ci_6alquilo substituído por OH, NH2, NHCi-4alquilo, N (di-Ci-4alquilo) 2, grupo heterocíclico ou Ci-i2alcoxi opcionalmente interrompido por um átomo de O e opcionalmente substituído por OH ou NH2; ou resíduo heterocíclico opcionalmente substituído, e.g. piridinilo ou quinoleínilo; ou Ra e Rb formam conjuntamente com a cadeia à qual estão ligados um resíduo heterocíclico, e.g. piperazinilo, opcionalmente substituído por Ci-4alquilo; 21 ΡΕ1904482 3. quando R é um radical de fórmula (a), cada um de Rb, Rc e Rd é, independentemente, H; halogéneo; Ci-6alquilo, e.g. metilo, etilo; Ci-6alquilo substituído por Ci-i2alcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio; Ci-isalcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio e opcionalmente substituído por OH, NH2, halogéneo (e.g. CH2F, CHF2, CF3), ou por grupo he-terocíclico opcionalmente substituído; carbamoil-Ci-6alcoxi; mono (Ci-4alquil) carbamoil-Ci-6alcoxi; di (Ci_4alquil) 2carba-moil-Ci-6alcoxi; carboxi-Ci-6alcoxi; ou Ci-6alcoxi-carbono; 4. quando R é um radical de fórmula (a), cada um de Rb, Rc e Rd tem, independentemente, a fórmula -(CH2)0-NHRV em que Rv é hidrogénio; Ci-4alquil-Ci-6alcoxi, e.g.
Ci-4alquil-OCH3,· Ci-4alquil-NH-Ci-4alquilo; ou Ci_4alquil-N (di-Ci_4alquil) 2, e. g.Ci-4alquil-N (CH3) 2; e o é 1 ou 2; e Re é H ou Ci-4alquilo; 5. quando R é um radical de fórmula (a), cada um de Rb, Rc e Rd tem, independentemente, a fórmula 0-(CH2)p-NRxRy, em que cada um de Rx e Ry, independentemente, é hidrogénio ou Ci-4alquilo; e p é 2, 3 ou 4; 6. quando R é um radical de fórmula (a), Ra e Rb formam, conjuntamente com a cadeia
22 ΡΕ1904482 à qual estão ligados, um grupo heterocíclico contendo pelo menos um átomo de azoto e que está opcionalmente substituído, e.g., com piridinilo ou quinoleínilo, e cada um de Rc, Rd e Re, independentemente, é hidrogénio; halo-géneo; Ci-6alquilo; ou Ci-6alcoxi; 7. quando R é um radical de fórmula (a), Rc e Rd, independentemente, é hidrogénio; halogéneo; Ci-6alquilo; ou Ci-isalcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio e opcionalmente substituído por OH; 8. quando R é um radical de fórmula (a), Re é hidrogénio; 9. quando R é um radical de fórmula (a), Rb e Rc formam, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um grupo C5-8carbocíclico e Rd e Re são ambos hidrogénio; 10. quando R é um radical de fórmula (a), Ri está na posição 7; 11. quando R é um radical de fórmula (a), R2 é H; halogéneo, e.g. Cl; ou Ci-6alquilo, e.g. metilo; 12. quando R é um radical de fórmula (a), n é 1; 13. quando R é um radical de fórmula (a), cada um de R3 e R4 é, independentemente, hidrogénio; Ci-6alquilo, 23 ΡΕ1904482 e.g. metilo; Ci-6alquilo substituído por halogéneo, ou Ci-6alcoxi; C3-6CÍcloalquilo; C2-4alcenilo; ou carboxi-Ci-6alcoxi; ou R3 e R4 formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um resíduo heterocíclico, e.g. piperazinilo ou pirrolidinilo, opcionalmente substituídos por Ci_4alquilo, e.g. no átomo de N do anel, e.g. N-metil-piperazinilo; 14. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém um átomo de N na posição 5, 6 ou 8, e cada um de
Ra, Rb, Rc e Ra, independentemente, é hidrogénio; ou
Ci_6alquilo; 15. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém um átomo de N na posição 5, 6 ou 8, cada um de R3 e R4, independentemente, é hidrogénio; Ci-6alquilo, e.g. metilo; C2-6alcenilo; ou R3 e R4 formam, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um resíduo heterocíclico; 16. quando R é um radical de fórmula (a), 0 anel A contém um átomo de N na posição 5, 6 ou 8, e R2 é hidrogénio ou halogéneo, e.g. Cl; 17. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém um átomo de N na posição 5, 6 ou 8, e o anel B contém hidrogénio ou halogéneo na posição 4; 18. quando R é um radical de fórmula (a), o anel 24 ΡΕ1904482 A contém dois átomos de azoto nas posições 5 e 8, e R2 é H; halogéneo, e.g. Cl; ou OH; 19. quando R é um radical de fórmula (a), o anel A contém dois átomos de azoto nas posições 5 e 8, e cada um de R3 e R4, independentemente, é H; ou Ci-6alquilo, e.g. metilo; 20. R é um radical de fórmula (b); 21. R é um radical de fórmula (c); 22. R é um radical de fórmula (d); 23. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d) , cada um dos símbolos Ra, Rb? Rc e Rd, independentemente, é H; ou Ci-6alquilo, e.g. metilo; 24. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d), cada um de R3 e R4, independentemente, é H; ou Ci-6alquilo; ou R3 e R4 formam, conjuntamente com o átomo de N ao qual estão ligados, um resíduo heterocíclico; 25. quando R é um radical de fórmula (b), (c) ou (d), R2 é H; ou halogéneo, e.g. Cl; 26. quando R é um radical de fórmula (d), o anel A contém um átomo de N na posição 5 e R2 é H; halogéneo, e.g. Cl. 25 ΡΕ1904482 A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (!') % cr m em que R é como aqui definido acima, com um composto de fórmula (I") R"-CH2-CO-NH2 (I") em que R" é
em que
Ri e R2 são como aqui definidos acima, o anel A pode conter um ou dois átomos de azoto nas posições 5, 6 ou 8, e o anel B pode estar substituído por um halogéneo na posição meta em relação a R2; com as condições (i), (ii), (iii), (iv) e (v) tal como indicado acima; e, onde necessário, conversão do composto resultante de 26 ΡΕ1904482 fórmula (I) obtido em forma livre numa forma de sal, ou vice versa, consoante apropriado.
Os processos podem ser convenientemente efectua-dos na presença de uma base forte, e.g. t-BuOK, e.g. como descrito no WO02/38561, WO2005/068454 e WO2005/068455, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação, e tal como ilustrado nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (I') e (I") podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, e.g. como descrito no WO02/38561 ou WO 03/08259, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação, e tal como ilustrado nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (I') e (I") podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, e.g. como descrito no WO02/38561 ou WO 03/08259, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação, e tal como ilustrado nos Exemplos.
Além disso é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (II), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II') ΰ
m 27 ΡΕ1904482 em que Ra e Re, Y e Z são como aqui definidos anteriormente, com a condição de que quando Z ou Y é um átomo de azoto, então Ra é hidrogénio, com um composto de fórmula (II") R2"-CH2-CO-NH2 (II") em que R2" é
em que Ri e R2, o anel A e 0 anel B são como aqui definidos acima, e, onde necessário, conversão do composto resultante de fórmula (ii) obtido na forma livre para uma forma de sal, ou vice versa, consoante apropriado.
Também é descrito um processo para a preparação de um composto de fórmula (lia), (Ilb) e (IIc), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (lia'), (II'b) ou (II' c), respectivamente
28 ΡΕ1904482 com um composto de fórmula (II") tal como aqui definido acima e, quando necessário, conversão do composto resultante de fórmula (lia), (Ilb) e (IIc) obtido em forma livre numa forma de sal, ou vice versa, consoante apropriado.
Também é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula (III), processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (III')
m em que Ra a Rd e W são como aqui definidos anteriormente, com um composto de fórmula (III") R'3-CH2-CO-NH2 (III") em que R'3 é
em que 29 ΡΕ1904482
Ri, R2 e R5 são como aqui definidos acima, e, e' e e" são como aqui definidos acima e o anel A é um anel aromático, e, quando necessário, conversão do composto resultante de fórmula (III') obtido em forma livre numa forma de sal, ou vice versa, consoante apropriado.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não foi particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente a métodos conhecidos na arte ou tal como aqui descrito a seguir.
Os exemplos seguintes são ilustrativos da invenção sem qualquer limitação. TA = temperatura ambiente THF = tetra-hidrofurano DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo KOtBu = butóxido de potássio terciário FCC = cromatografia em coluna "flash" 30 ΡΕ1904482 HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho TLC = cromatografia em camada fina
Exemplo 1: 3-{2-Cloro-7-[(2-fluoro-etilamino)- metil]-naftalen-l-il}-4-(l-metil-lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona
Adiciona-se ácido trifluoroacético (0,5 mL) à TA em atmosfera de árgon a uma solução de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-8-[4-(l-metil-lH-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-naftalen-2-il-metil}-(2-fluo-ro-etil)-carbâmico (118 mg, 0,20 mmol) em CH2CI2 (5 mL) . Após 1 h à TA, a mistura reaccional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para dar 0 composto em epígrafe como o seu sal trifluoroacetato. NMR (dg-DMSO, 400 MHz): δ 2,45-3,10 (m largo, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,22-4,28 (m largo, 2H), 4,48-4,64 (m, 2H), 6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6, 46-6, 50 (m, 1H) , 6, 97-7,02 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,58-7,62 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H), 8,05-8,18 (m, 3H), 9,0-9,3 (largo, 2H). ES+-MS: 462, 464 [Μ + H + H20]+. ES"-MS: 460, 462 [M-H]". 31 ΡΕ1904482
Preparação do éster terc-butílico do ácido {7-cloro-8-[4-(l-metil-lH-indol-3-il)-2,5-dioxo-2, 5-di-hidro-lH-pirrol-3-il]-naftalen-2-ilmetil}-(2-fluoro-etil) -carbâmico Éster terc-butílico do ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil)-carbâmico (80 mg, 0,20 mmol) e éster metílico do ácido (l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético (57 mg, 0,26 mmol) são dissolvidos em atmosfera de árgon em THF seco (4 mL) . Adiciona-se crivos moleculares activados 3Â (100 mg) . Após 10 minutos à TA, adiciona-se uma solução de KOtBu 1,0 M em THF (0,61 mL, 0,61 mmol) numa porção. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1. A camada orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O resíduo é utilizado directamente na reacção seguinte. ES+-MS: 579,2, 580,5 [Μ + H + H20]+. ES"-MS: 560,2, 561,5 [M-H]-.
Preparação do éster terc-butílico do ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil) -carbâmico
Adicionou-se carbonil diimidazole (95 mg, 0,58 mmol) à TA em atmosfera de árgon a uma solução de ácido (7-{[terc-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-l-il)-acético (210 mg, 0,53 mmol) em DMF 32 ΡΕ1904482 (2,0 mL) . Após 2 h à TA, adiciona-se amoníaco aquoso concentrado (4,3 mL) e a mistura é agitada durante 15 minutos à TA. A emulsão é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2S04. Após concentração, o resíduo é purificado por FCC (EtOAc) para dar o composto em epígrafe. NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1,38 + 1,46 (2 x s largo, 9H), 3,3-3,6 (m largo, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 4,40-4,65 (m largo, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,02 (s largo, NH), 7,42 (d largo, J = 9
Hz, 1H) , 7,48-7,58 (m largo, 3H), 7,80-7, 90 (m largo, 2H) , 7,95 (d largo, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412,3, 414,2 [Μ + H + H20]+. ES'-MS: 393,3, 395,3 [M-H]".
Preparação de ácido (7-{[terc-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-l-il) -acético
Adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (2 M, 0,59 mL, 1,17 mmol) à TA em atmosfera de árgon a uma solução de éster etílico do ácido (7 —{[terc-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-l-il) -acético (249 mg, 0,59 mmol) em dioxano (2,7 mL). A mistura ligeiramente turva é tornada límpida pela adição de 6 gotas de MeOH. Após aquecimento a 45 °C durante 2,5 h, a análise por HPLC indicou o consumo completo do material de partida. A remoção do solvente deu um resíduo, que foi retomado em água. Após acidificação até pH 4 pela adição de HC1 1 M, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi 33 ΡΕ1904482 utilizado directamente no passo seguinte. ES+-MS: 413,3, 415,5 [Μ + H + H20]\ ES-MS": 394,2, 396,2 [M-H]\
Preparação do éster etílico do ácido (7-{[terc-butoxicarbonil- (2-fluoro-etil)-amino]-metil]-2-cloro-naftalen-l-íl)-acético
Adiciona-se anidrido terc-butoxicarbonílico (135 mg, 0,62 mmol) à TA a uma solução de éster etílico do ácido 7-{ [ (2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-l-il)-acético (200 mg, 0,62 mmol) em CH2CI2 (6 mL). Após agitação à TA durante 2 h, a análise por TLC indica consumo completo do material de partida. A remoção do solvente deu o produto reaccional em bruto, que foi purificado por FCC (EtOAc/he-xanos 3:2) para dar o composto em epígrafe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,29 (t, J = 8,4Hz, 3H) , 1,48 + 1, 55 (2 x s largo, 9H) , 3, 40-3, 62 (m largo, 2H) , 4,18 (q, J = 8,4Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,40-4,70 (m largo, 2H), 4,72 (s largo, 2H), 7,35-7,48 (m largo, 1H) , 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H) . ES+-MS: 441,3, 443, 6 [Μ + H + H20]+.
Preparação do éster etílico do ácido (7-{[ (2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-l-il) acético
Adiciona-se cloridrato de 2-fluoroetilamina (94 mg, 0,94 mmol) em atmosfera de árgon a uma solução de éster etílico do ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-l-il)-acético (200 mg, 0,72 mmol) em 7,6 mL de THF. Adiciona-se 34 ΡΕ1904482 trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 18 h, antes da adição de uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (50 mg, 0,80 mmol) em MeOH (2,0 mL) e ácido acético glacial (0,21 mL, 3,61 mmol). Após agitação à TA durante 1 h, a análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. A mistura reaccional é diluida com água e ajustada para pH 8 pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 1 Μ. A extracção com EtOAc, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem sobre Na2S04 e remoção de solvente dá o produto de reacção em bruto. A purificação por FCC (EtOAc/MeOH 9:1) dá o composto em epígrafe. 2H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,26 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2, 92-3, 04 (m, 2H) , 4,06 (s, 2H) , 4,19 (q, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,52- 4,68 (m, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). ES+-MS: 324,2, 326,1 [M + H]+.
Preparação do éster etílico do éster etílico do ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-l-il)-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-l-il) -acético (5,53 g, 20,20 mmol) numa mistura de água (70 mL), piridina (130 mL) e ácido acético glacial (70 mL). Adiciona-se hipofosfito de sódio (17,13 g, 161,62 mmol) e níquel de Raney (13 g) à TA. A mistura reaccional é aquecida a 100°C durante 1 h. A análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. A mistura reaccional é arrefecida à TA, filtrada através de 35 ΡΕ1904482
Celite e concentrada num evaporador rotativo. O resíduo é retomado em HC1 aquoso 2 Μ. A extracção com EtOAc, remoção do solvente e purificação por FCC (hexano/EtOAc 5:1) dá o composto em epígrafe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,28 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 4,22 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,68 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,95-8,03 (m, 2H), 8,48 (s, 1H) , 10,2 (s, 1H) . ES~-MS: 275,3, 277,3 [M + H] + .
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-l-il)-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido (2-cloro-7-trifluorometanossulfoniloxi-naftalen-l-il)-acético (9,30 g, 23,43 mmol) em DMF (80 mL) em atmosfera de árgon. Adiciona-se tetraquis(trifenilfosfano)paládio(0) (1,08 g, 0,9375 mmol) e cianeto de zinco (II) (5,50 g, 46, 87 mmol). A mistura reaccional é aquecida a 125°C. Após 1 h, a análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. A suspensão é arrefecida à TA e vertida em água. Após agitação durante 15 minutos, a filtração e a concentração dá o produto de reacção em bruto. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 4:1) dá o composto em epígrafe. XH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,26 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J= 9.9 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 8,32 (s, 1H) . ES+-MS: 274,2 [M + H]+. 36 ΡΕ1904482
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-7-trifluorometanos sulfoniloxi-naftalen-l-i1)-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-l-il)-acético (8,03 g, 30,33 mmol) em atmosfera de árgon em piridina (60 mL) . Após arrefecimento a 0°C, adiciona-se anidrido do ácido trifluorometanos-sulfónico (5,50 mL, 33,36 mmol) gota a gota durante 15
minutos. Após agitação a 0°C durante 15 minutos e à TA durante 1 h, a análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. A mistura reaccional é vertida em solução aquosa de NaHC03 1 M. Após extracção com EtOAc, lavagem com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secagem da camada orgânica sobre Na2S04, a concentração dá o produto da reacção em bruto. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 4:1) dá o composto em epígrafe. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1,13 (t, J = 9,4 Hz, 3H) , 4,08 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,48 (d, J= 11 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414,2, 416,0, 397,1 [M + H]+.
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-l-il)-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-l-il)-acético (12,0 g, 43,10 mmol) e iodeto de tetrabutilamónio (20,7 g, 56,04 mmol) em atmosfera de árgon em CH2CI2 (240 mL) . A mistura reaccional é arrefecida a -78°C e adiciona-se solução de BBr3 1 M em CH2C12 (108 mL, 107,77 mmol) durante 30 minutos. Após agitação a -78°C 37 ΡΕ1904482 durante 15 minutos e à TA durante 1 h, a análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. Adiciona-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de NaHC03 (8 mL) . A camada orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 4:1 até 3:2) dá o composto em epígrafe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,51 (t, J = 9,9 Hz, 3H), 4,43 (q, J = 9,9 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,28-6,36 (largo, 1H) , 7,29-7,32 (m, 1H) , 7,48- 7,49 (m, 1H), 7,58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 10 Hz, 1H) . ES+-MS: 265,2, 267,2 [M + H] + .
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-l-il)-acético
Dissolve-se uma mistura de éster etílico do ácido [2-cloro-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-(1E/Z)-ilideno]-acético e de éster etílico do ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-di-hidro-naftalen-l-il)-acético (26,82 g, 95,52 mmol) em atmosfera de árgon em dioxano (280 mL) . Adiciona-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47,70 g, 210,16 mmol) e a mistura reaccional é aquecida a refluxo durante 2 h. A análise por TLC indica a conversão completa do material de partida. Após arrefecimento até à TA, a adição de MeOH torna a mistura reaccional homogénea. Adiciona-se gel de sílica (250 g) e o solvente é removido por evaporação rotativa. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 9:1) dá o composto em epígrafe. ’ή NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,24 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H) , 4,19 (q, J = 8,8 38 ΡΕ1904482
Hz, 2H), 4,28 (s, 2H) , 7,16-7,19 (m, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279,2, 281,2 [M + H]+.
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-7-metoxi-3, 4-di-hidro-naftalen-l-il)-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido (2-cloro-l-hidroxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-acético (42,7 g, 142,9 mmol) em atmosfera de árgon em piridina (250 mL) . Adiciona-se anidrido do ácido trifluorometanos-sulfónico (30,7 mL, 185,8 mmol) durante 30 minutos, enquanto se mantém a temperatura a 25 °C com arrefecimento ocasional com um banho de gelo. Depois de completada a adição, a mistura reaccional é aquecida a 50"C durante 2 h. A análise por TLC indica a conversão completa do material de partida. Adiciona-se cuidadosamente HC1 aquoso 2 M (100 mL) e depois a mistura reaccional é concentrada até à secura no evaporador rotativo. O resíduo é retomado em HC1 aquoso 2 M (100 mL) e extraído com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por FCC (EtOAc) dá o composto em epígrafe. ES+-MS: 281,2, 283,2 [M + H] + .
Preparação do éster etílico do ácido (2-cloro-l-hidroxi-7-metoxi-l, 2r 3, 4-tetra-hidro-naftalen-l-il) -acético
Uma solução de EtOAc (16,1 mL, 164,48 mmol) em THF (250 mL) é lentamente adicionada em atmosfera de árgon 39 ΡΕ1904482
a -78°C a uma solução de lítio-diisopropilamina (preparada a partir de 23,3 mL de diisopropilamina (164,48 mmol) e 102,8 mL de n-BuLi 1,6 M em hexano (164,48 mmol) em THF (250 mL). Após agitação a -78°C durante 30 minutos, adiciona-se uma solução de 2-cloro-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona (31,5 g, 149,53 mmol) em THF (250 mL) lentamente durante 30 minutos. A mistura reaccional é agitada a -78°C durante 1 h. A análise por TLC indica a conversão completa do material de partida. Adiciona-se cuidadosamente uma solução de NH4C1 (250 mL) à mistura reaccional a -78"C. A mistura é aquecida até à TA. A camada orgânica é separada, diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre
Na2SC>4, o solvente é removido. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 4:1) dá o composto em epígrafe. 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,27 (t, J = 9,4 Hz, 3H), 2,32-2,48 (m, 2H) , 2,78-2,88 (m, 1H) , 2,86-3, 02 (m, 2H) , 3,05-3,14 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H), 4,18 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 5, 02-5, 08 (m, 1H) , 6,81-6,84 (m, 1H) , 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 7,18- 7,19 (m, 1H) . ES+-MS: 281,3, 283, 3 [Μ + H - H20]+.
Preparação da 2-cloro-7-metoxi-3, 4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona
Uma solução de 7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1-ona (25,6 g, 145,28 mmol) em THF (300 mL) é lentamente adicionada em atmosfera de árgon a -78°C a uma solução de diisopropil amina de lítio em THF (300 mL; preparada a partir de 22,6 mL de diisopropilamina (160 mmol) e 100 mL of n-BuLi 1,6 M em hexano (160 mmol)). Após 30 minutos a - 40 ΡΕ1904482 78 "C, adiciona-se uma solução de cloreto de para-tolilsulfonilo (30,5 g, 159,8 mmol) em THF (300 mL) durante 20 minutos. O banho de arrefecimento de gelo seco é retirado, e deixa-se que a mistura reaccional atinja a TA. Após 1 h, a análise por TLC indica o consumo completo do material de partida. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (100 mL) e a mistura é agitada à TA durante 15 minutos. A camada orgânica é separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada. A purificação por FCC (hexano/EtOAc 3:1) dá o composto em epígrafe. NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 2,32-2,52 (m, 2H) , 2, 82-2,90 (m, 2H) , 3,10-3,18 (m, 2H) , 3,78 (s, 1H) , 4,52-4,58 (m, 1H) , 7,01-7,05 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,48 (m, 1H) . ES+-MS: 211,3, 213,3 [M + H]+.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 1, mas por utilização dos materiais de partida apropriados e omitindo os passos de protecção/desprotecção da amina nos casos em ambos R3 e R4 + H, podem ser obtidos os compostos de fórmula A em que Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são como indicados na Tabela 1 adiante, e Re é H.
ΡΕ1904482 - 41 -
Tabela 1 S] % R, R» K * m 2 CH, CHÁ? OH) H H H V1NM7T 3. H w H ™> H H MH* 463 4, H chaf H H CH;;: H MH*403 5, H OisdtjF H H H ch3 MH* 403 i H CH» H H H « m*m l CH2CHp2CH^ <H H H H mm i H CH2CHÍCH2CH2) Gti H H H V1NM71 9. C»í CHj H H H mm to. H cweHs CMi H H H MH*475 11. H H CHS H H mm 12 H N H CHj H mm 13. H CH2CH20C:H, N H H CH< mm 14. H CH;C« H H H H MH* 461 10. W. chp=ch2 CHi H H H MH* 471 10. H GHpCH2 CHj H H H MHMS7 17. sh5 omm CH, H H H mm 18. H CHiCHiCH^S H H H MH*4? 15. a, CHS H OCH^PiCHgCHA H H MH* 500 20. 5¾ CHS (WWW H H MH*40J 21. Όψψρφψ^ H H H mm 22 H H H H MH* 488 23. CHS CHS H OCHjCNp^ H H MH* 510 24. CHS CHS H 0CH3 0¾ H MH+491 25. CHS H ««» CHj H MH+47S 26. CHS N «i och3 H mm ΡΕ1904482 - 42 - (continuação)
Rs S. K 8, K a* m 27. SHs GHv H ϋψψφ\2 H mm Ά CH( CH, H CHCHCHCH H MH *431 m C«í CH, H OGHjCHjpCHj H H MH* 505 1. CH, CH, H OQH2GHjH(CH3jj H H MH-518 31 CH, CH, H OC:H'>CH:OCHXH.;OCH;( H H MH* 540 32. SHs CH;, H ΜβφψψΜι H H MH* SIS 33, CH, CH, H H H MH* 531 Μ. CH, CH, H OCHjCHjpCH^ H H MH* 573 35. CHS CH, H OGH2OH2OÍCHji2OCHs H H MH* 546 ch3 CH, H H H MH* 474 37. n* CH, H OOH?1 H H MH* 460 33, SH, CH, H H OCH^QCHj H MH* 504 39, SH, CH, H H OCHj H MH*4ffi 4(1 CH, OH, CHp2OOH3 H H H MH* 433 41 CH, CH, CH'; OCH^OCH^Hj H H MH* 553 41 SHs CH, CH^CH^ H H H MH* 501 43. CH, CH, £ £ OOHj H H MH* 518 44. SH, CH, H QCH$CHp4 H H MH* 518 4S. 0¾ CH, CfijCP^OH H H H MH* 502 45. CH, OH, Γυ.Λ,Λϋι.ιΜ|4, H H H MH* 473 47. CHS OHj H OCHjSyty H H MH* 459 43. CH, CH, CHj OCH2C(CH3uOCH3 H H MH* 518 41. CH, CH, H OCHgC^F H H MH* 402 50. CH3 CH* H (¾¾ H H MH* 528 51. CH, CH, H OCF, H H MH* 514 - 43 - ΡΕ1904482 (continuação)
Rj: j Rj Rj J Rg | :¾ m 52. CH3 j C% R 1 w, i H í “ \ H MH4 510 53. H | 0¾ Η I Η | H MH*§34 54. H i CH, j: v H | | 9 H MH+490 55, Η | CH? R j H | OC^OCH, H MHM90 56, H CHj R | OSÍij | 9 H MHf446 5?. H | Cfy R I OTAOC^SCH, 1 9 5 JÍ jí ύ ύ V j H MH* 584 £8, «% j «* 1 9 ! h i 4. i ύ. A1 J ;j H MH* 517 5S, CH;, 1 CHx ...................í...................y..............: H | | 9 ...............................................A....................t:.....ΐ........ΐ;.....*..................i.......................................................... H MH* 584 i _ wvwwww» 62, _ lí h | a 0¾ 1 % "«Γί _ | % H i h j se, R | | 9 R | OCHAÍX^íXH | H R 1 9 I «pRXpHj wwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww^wwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww^wwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwwww CRXHXH ! H | H ___________________lU__________________i________________________________________________________________1__________________________________________________________ ii H WVVVVVVVVVVVVVVVA H tuuuuuuuuw N wwwwwwwww N liii l*ií iWVVVVVVVVVVVVVVVVI MH * 66? MH* 848 MH*474 68, 5¾ | 4, CN^ON^OCH ‘>0H>OCH>: \ OCR* | H ........:;.....;;.........:;.....:;.........;„;...................................;;...........................;........................................................... M mm 66, 5¾ | 4 j wmum! h | h M hwm "67...... ..............|.......................... 9φμο | h | S H "m€ i..... m* í e& H "i*i" 60, 0¾ ! Cfi R í SRjÔC'^GH^U1.9n, | 9 9 mm 70. 0¾ j Ct^. 1 ÍC%C<C9Çv09 S 9 : Λ S 9 MH* §32 71, ONí j C^CHídCHíCKzCCfi 1 S% | H H MHU546 11 0¾ | CHj, ®2®2«ii2e^®i,l h | n 9 MH45S2 n. CH3 I GHà. 1’ S^CffiS | SHj | H H MH4S02 li eu3 | H | ÕCiRjfíR^^CíCRj j 0¾ H MH* 562 75. GHj j CKj, R 1 OS^OHpGRj | Ci§ H MH*S1S 76. ^ | 0¾ R 1 | H _!_í_, MH*S62 ΡΕ1904482 - 44 - (continuação) * k h «► B. fid I1S η. CHs CH, H om.fwp% H CH,, MH+518 li ch3 CH, H H Cl H mm η SH, CH, H H H Cl ffi+484 ®. C«, CH, H CpOCHj H H MH*48& 81. ch3 CH, CHj OCH-jCHjOH N H MH*5E4 82. C«, tf OGH2GH£Cfp H H M4 & CH, tf H OCp^ÕH H l#4i 84 a. CH, tf H OCNjCiCNp H 81 1 m:i tf H H mm 8?. % CH, i ct H H mm 88. eHs CH, i CHj (Μβ^ N mm 8¾ CHj CH, i SH, mm 1 CHí tf 0¾ H OGHj mm At, «» 0¾ δ H 0¾ 0¾ mm «, SH, CH, tf 0GtfsGH5jipiÉ.pipera;in4-il) H H M§ 1 CH, ....................0¾.................... QCHjGHp^CHjOH ............................H............................ H W SH, ch?; tf <Μββ$%) H N mm & SH, CH, tf H H MHÍ40 1. CHs % QHp2:(»í41-il) H H H MM"524 1..... SH, CHs tf OCHjCH^CHj H 0¾ MH+534 SÊ. CH, CH, H DC^CH^CHzG^OGHj N CH, MH+57S 1 CH, CH, CHa H OCHjOiCHsP H MH+532 1Θ0. CHs 0¾ H H Οΰφ$Μ@\β\ H MH+S34 101, SH, CH, H % OCHjC^OCHj SH, bwm ΡΕ1904482 - 45 - (continuação) R, *» 8, \ R, «( m 11. CH, CH, H CH, OCH2CH2OCH2CH2OCH3, CH, mm m SHj CH, H: CCHj osh2ch2dch2ch2cch, H mm m CH, CH, H CCH, ΟΟψψΆ; H MH+:o4 1G6. CH, CH, H CH, OCH2CH2QCH, H mm 106. CH, H CH, OCH2CH2OCH2CH2CCH3 H MHÍ62: 1f. CHf CH, H CCH, H F mm m. CH, CHs H omp\pm:i H F MH+S22 m CH,S CH, H: ΜψψΖψψΜι H F MH+5Í tt «, CH, H H DCH^H^CÍCHjjjOCH, H mm 111. ffl. CH, CH, H OCHftOC^CfCH^CCH, H mm 112. w, CH* CH, H OCppip^H H ura 113. CHS CH, CH,CHwaCH2C:H2OCHJ OCH^OCHjCHjOCHj w Cl MH+684 114. OH, CH, H CCH, H Cl MH+494 115. CHs CH, CH^CHjOCH 3 OCHiCHíOCHj H d MH+ã« 110. CH, CH, H: ΜββφψΜι H Cl mm 117. CH, CH, H DCHjCHjCCH, H Cl 116. CH, CH, CH, H mmiM H mm 1t CH. CH, CH$p CH, H H MH+48S 11. CH, CH, CH2CH2CH2OH H H H mm 121, CH, CH, CH2GHp2OH CH, H H mm 122. CH, CH, οφφ\ CCH, H H mm 123. CH, CHjH QCH^OCHftOC^ H m MH* 676 124. CH, CH, H OCH^CH, H CHft mm 11. CH, CH, H CCHj H CHp, MH+4S0 m. CH, CH, CH$p H H CH, mm ΡΕ1904482 - 46 - (continuação) % 1. n R. m 127, ch3 CHS CtíjCip H CH; μ mm 126,, CiOlCR; CHj CHj H H H MH+472 12Õ, iiP3 CHj H H H μ mm 47 ΡΕ1904482
Exemplo 130: 3-(2-cloro-7-dimetilaminometil-na- ftalen-l-il)-4-imidazol[1,2-a]piridin-3-il-pirrole-2,5-diona
Preparação da (2-(2-cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-l-il)-acetamida): descrita no WO2005/068454 (exemplo 1) .
Adição ao éster metilico do ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-oxo-acético como descrito no Exemplo 1.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 1, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, pode obter-se os compostos de fórmula B em que Rb< e Rc- são como indicado na Tabela 2 adiante.
Tabela 2
Rii' Rç* MS 130. H H MH* 432 131. ch3 H MH* 446 132. H CHj. MH+446
Seguindo os procedimentos do Exemplo 130, mas 48 ΡΕ1904482 utilizando os materiais de partida apropriados, pode obter-se os compostos de fórmula C em que Rb é como indicado na Tabela 3 adiante.
Tabela 3 MS 133. H MH* 432 134. oh3 MH* 446
Exemplo de referência 135: 3-(6-cloro-3- dimetilaminometil-quinolin-5-il)-4-(lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona \
A uma solução de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il) -acetamida (100 mg, 0,36 mmol) e éster metilico do ácido (lH-indol-3-il)-oxo-acético (110 mg, 0,54 mmol) em THF anidro adicionou-se gota a gota uma solução de 49 ΡΕ1904482 t-BuOK 1 M em THF (1,8 mL) em atmosfera de árgon a 0°C. A mistura reaccional vermelha escura resultante foi agitada durante 30 min a 0°C, vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1 e extraida duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um sólido cor de laranja. A purificação por cromatografia de exclusão de tamanhos (Sephadex LH-20, MeOH) deu o composto em epígrafe como um sólido cor de laranja (88,3 mg, 0,205 mmol, 57%). 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 11,88 (s largo, 1H), 11,25 (s largo, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,85 (s largo, 1H) , 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,88 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,36 (sistema AB: δΑ = 3,48 (d, JAB = -13,2 Hz, 1H) , δΒ = 3,25 (d, JAB = -13,2 Hz, 1H) ) , 1,78 (s, 6H) . MS (ES+) : 431 (M(C24H1935C1N402)+H) + .
Preparação da 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-qui-olin-5-il)-acetamida
Uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acético (462 mg, 1,58 mmol) numa mistura de metanol (4 mL) e amoníaco líquido (20 mL) foi agitada durante 4 dias num autoclave à temperatura ambiente. Após evaporação cuidadosa do amoníaco, 0 solvente remanescente foi evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho pálido (413 mg, 1,48 mmol, 50 ΡΕ1904482 94%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO -d6, 298 K) : δ = 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (s largo, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = = 9,1 Hz, 1H), 7,62 (s largo, 1H), 7,08 (s largo, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,67 (s largo, 2H), 2,23 (s largo, 6H) . MS (ES+) : 278 (M (Ci4Hi635C1N30)+H)+ .
Preparação do éster metálico do ácido 6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il-acético A uma solução de éster metílico do ácido (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético (500 mg, 1,52 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se uma solução de dimetil-amina a 33% em etanol (547 pL, 3,04 mmol). A mistura reac-cional foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, seguida pela remoção dos solventes em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, gradiente de CH2Cl2/MeOH 100:0 até 90:10) para dar o composto em epígrafe como um sólido violeta (424 mg, 1,45 mmol, 95%). 3H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (s largo, 1H) , 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,69 (s largo, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,24 (s largo, 6H) . MS (ES+): 293 (M(Ci5H1735C1N202)+H) + .
Preparação do éster metílico do ácido (3-bromo-metil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético A uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético (1,70 g, 6,81 mmol) em 51 ΡΕ1904482 tetraclorometano (140 mL) adicionou-se N-bromossuccinimida (1,28 g, 6,8 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 40°C durante 1 h com irradiação simultânea por uma lâmpada de UV de 300 W. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, gradiente de ciclo-hexano/EtOAc 100:0 até 80:20) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (1,34 g, 4,1 mmol, 60 %) . NMR (400 MHz, CDC13, 298 K): δ = 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). MS (ES+) : 328 (M (Ci3Hn79Br35ClN02) +H) +.
Preparação do éster metilico do ácido (S-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tri-cloro-etil)quinolina (4,11 g, 13,3 mmol) em metanol anidro (35 mL) adicionou-se uma solução de NaOMe a 30% em metanol (10,7 mL) em atmosfera de árgon. A solução castanha resultante foi aquecida durante 4 h a 70°C. Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se cuidadosamente H2SO4 concentrado (7 mL) e a mistura reaccional resultante foi aquecida durante 1 h a 70°C. Após arrefecimento a mistura reaccional foi tornada básica (pH = 9) com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída três vezes com TBDM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um sólido castanho. A purificação por cromatografia em coluna "flash" 52 ΡΕ1904482 (gel de sílica, gradiente de ciclo-hexano/EtOAc 100:0 até 80:20) deu o composto em epígrafe como um pó branco (2,22 g, 8,90 mmol, 67%). 3H NMR (400 MHz, CDC13, 298 K) : δ = 8,80 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) . MS (ES+) : 250 (M (Ci3Hi235ClN02) +H) +.
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-(2, 2, 2-tricloro-etil)quinolina A uma suspensão de CUCI2.2H2O (5,23 g, 30,1 mmol) em acetonitrilo (30 mL) adicionou-se nitrito de t-butilo (5,52 mL, 37,6 mmol) e 1,1-dicloroeteno (30,7 mL, 37 6 mmol) a 0°C em atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se uma suspensão de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina (4,82 g, 24,0 mmol) em acetonitrilo (40 mL) gota a gota a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, seguida pela remoção dos voláteis em vácuo. O resíduo foi partilhado entre uma solução aquosa saturada de NH4C1 e TBDM. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com TBDM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um sólido castanho. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, gradiente de ciclo- hexano/EtOAc 100:0 até 83:17) deu o composto em epígrafe como um sólido violeta (4,11 g, 13,3 mmol, 53%). 3H NMR (400 MHz, CDCls, 298 K) : δ = 8,56 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,50 (s, 2H), 2,35 (s, 3H) . MS (ES+) : 308 (M (Ci2H935C14N)+H)+. 53 ΡΕ1904482
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina (6,70 g, 30,1 mmol) em metanol (45 mL) adicionou-se pó de ferro (5,55 g, 99,3 mmol), seguido pela adição cuidadosa de uma solução aquosa concentrada de HC1 (15,6 mL) . A mistura reaccional resultante foi aquecida durante 1 h a 50°C e concentrada a pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água e basificado (pH = 9) utilizando uma solução aquosa de amoníaco a 33%. A suspensão castanha resultante foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre
Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (4,92 g, 25.5 mmol, 85%). 3H NMR (400 MHz, CDC13, 298 K) : δ = 8,75
(S, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J 9,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H) . MS (ES+) : 193 (M(C10H935C1N2)+H) + .
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina A uma solução de 6-cloro-3-metilquinolina (6,3 g, 35.6 mmol) em H2S04 concentrado (22 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de KNO3 (3,77 g, 37,2 mmol) em H2S04 concentrado (22 mL) a 0°C. Tomou-se cuidado para que a temperatura da mistura reaccional não subisse acima de 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 1 h a 0°C e 54 ΡΕ1904482 12 h à temperatura ambiente. Foi então vertida em gelo (150 g) e tornada básica (pH = 10) com uma solução aquosa de amoníaco a 33%. Formou-se um precipitado amarelo escuro, que foi separado por filtração, muito bem lavado com água e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (7,1 g, 31, 9 mmol, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDC13, 298 K) : δ = 8,89 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 9, 0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7 ,72 (s, 1H) , 2,59 (s, 3H) . MS (ES+) : 223 (M(CioH735C1N202)+H) + .
Preparação de 6-cloro-3-metilquinolina A uma solução of 4-cloroanilina (9,59 g, 75,2 mmol) em dioxano (112 mL) adicionou-se uma solução aquosa de HC1 β M (180 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100 °C e adicionou-se uma solução de acetato de 2-metil-2-propeno-1,1-diol (15,5 g, 90,3 mmol) em dioxano (20 mL) gota a gota durante 1 h em atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada durante 2 h a 120°C após o que foi retirada uma alíquota e analisada por HPLC. Uma vez que ainda havia material de partida, a mistura reaccional foi arrefecida a 100°C e adicionou-se outra porção de acetato de 2-metil-2-propeno-l,1-diol (5,2 g, 30 mmol) durante 1 h. Após aquecimento durante 2 h a 120°C, a mistura reaccional foi novamente arrefecida a 100°C e adicionou-se uma porção final de acetato de 2-metil-2-propeno-l,1-diol (5,2 g, 30 mmol) durante lha 100°C. O aquecimento foi continuado durante 30 min a 120 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura reaccional foi diluída com 55 ΡΕ1904482 água (100 mL) e extraída com 2-metoxi-2-metilpropano (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram extraídas com uma solução de HC1 4 M (100 mL). As fases aquosas combinadas foram basificadas até pH 9 com uma solução de NaOH 4 M e extraídas com TBME (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um óleo castanho. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, ciclo-hexano/EtOAc 95:5) para dar 6-cloro-3-metilquinolina como um sólido cristalino castanho pálido (6,32 g, 35,6 mmol, 47%) . XH NMR (400 MHz, CDCls , 298 K) : δ = 8,78 (d , J = 2,2 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,86 (s largo, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8, 8 Hz, 2,2 Hz, 1H) , 2,55 (S, 3H) . MS (ES+) : 178 (M (Cio H835C1N) +H) +.
Exemplos de referência 136-144
Seguindo os procedimentos do Exemplo 135, mas utilizando os materiais de partida apropriados, pode obter-se os compostos de fórmula D em que Ra, Rb, R3, R4 e X são como indicados na Tabela 4 adiante, e Rc e Rd é H.
H 56 ΡΕ1904482
Tabela 4 % R* x» % X MS 136. ch3 CHS H CHS CH MH* 445 137. gh3 ch3 ch3 H H MH + 445 138, ch3 ch3 H H N MH+432 139, H ^ch2chch2- H H CH MH+443 140. H -CH2CHCHr H ch3 CH MH* 457 141. H -ch2chch2- H H N MH* 444 142. ch2ch2ch2ch2 H H CH MH+ 4S7 143. i. ώ. ji H CHo CH MH+471 144, ch2ch2ch2ch2 H H N MH+458
Exemplo de referência 145: 3-(6-Cloro-3-dimetil-aminometil-isoquinolin-5-il)-4-(l-metil-lH-indol-3-il)-pir-role-2,5-diona \ N“*-»
A uma solução de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida (47 mg, 0,17 mmol) e éster metílico do ácido (l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético (56 mg, 0,26 mmol) em THF anidro adicionou-se gota a gota uma solução de t-BuOK 1 M em THF (1,8 mL) em atmosfera de árgon a 0°C. A mistura reaccional vermelha escura resultante foi agitada durante 1,5 h a 0°C, desactivada com uma solução 57 ΡΕ1904482 aquosa saturada de NH4CI solução e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, EtOAc/água/ácido acético 7:1:1) deu o composto em epígrafe como o seu sal acetato (61 mg, 0,12 mmol, 70%). MS (ES+) : 445 (M (C25H2i35ClN402)+H) +.
Preparação de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-iso-quinolin-5-il)-acetamida
Uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético (515 mg, 1,76 mmol) numa mistura de metanol (10 mL) e amoníaco líquido (10 mL) foi agitada durante 16 h num autoclave a 70°C. Após evaporação cuidadosa do amoníaco, o restante solvente foi evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (410 mg, 1,48 mmol, 84 %) . MS (ES+) : 278 (M(Ci4Hi635C1N30)+H) + .
Preparação do éster metílico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético A uma solução de éster metílico do ácido (3- bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético (500 mg, 1,52 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se uma solução de dimetilamina a 50% em THF (20 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente, seguida pela 58 ΡΕ1904482 remoção dos solventes em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, gradiente de CH2Cl2/MeOH 100:0 até 95:5) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (445 mg, 1,52 mmol, 100 %) . MS (ES+) : 293 (M(Ci5Hi735ClN202)+H) + .
Preparação do éster metílico do ácido (3-bro-mometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético A uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético (1,9 g, 7,63 mmol) em tetraclorometano (190 mL) adicionou-se N-bromossucci-nimida (1,36 g, 7,63 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 40 °C durante 1 h com irradiação simultânea por uma lâmpada de UV de 300 W, filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, ciclo-hexano/EtOAc 80:20) para dar o composto em epígrafe como um pó branco (1,00 g, 3,05 mmol, 40 %) . MS (ES+) : 328 (M (Ci3Hn79Br35ClN02) +H) +.
Preparação do éster metílico do ácido (6cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-triclo-ro-etil)isoquinolina (3,3 g, 10,7 mmol) em metanol anidro (64 mL) adicionou-se uma solução de NaOMe a 30% em metanol (9,6 mL) em atmosfera de árgon. A solução castanha resultante foi aquecida durante 3 h a 70°C. Após arrefecimento a 59 ΡΕ1904482 0°C, H2SO4 concentrado (5,7 mL) foi cuidadosamente adicionado e a mistura reaccional resultante foi aquecida durante 1 h a 70°C. Após arrefecimento a mistura reaccional foi tornada básica (pH = 9) com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um sólido castanho. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (gel de sílica, ciclo-hexano/acetato de etilo 70:30) deu o composto em epígrafe como um pó castanho (1,91 g, 7,63 mmol, 70 %) . MS (ES+) : 250 (M (Ci3Hi235C1N02H) +H)+.
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-(2, 2, 2-tricloro-etil)-isoquinolina A uma suspensão de CuCl2.2H20 (5,96 g, 35,0 mmol) em acetonitrilo (175 mL) adicionou-se nitrito de t-butilo (5,97 mL, 43,7 mmol) e 1,1-dicloroeteno (35,0 mL, 437 mmol) a 0°C em atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, uma suspensão de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoqui-nolina (5,62 g, 29,2 mmol) em acetonitrilo (175 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, seguida pela remoção dos voláteis em vácuo. O resíduo foi partilhado entre uma solução saturada de NH4C1 e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um sólido castanho. A purificação por croma- 60 ΡΕ1904482 tografia em coluna "flash" (gel de sílica, ciclo-hexa-no/EtOAc 50:50) deu o composto em epígrafe como um pó amarelo escuro (3,3 g, 10,7 mmol, 37 %) . MS (ES+) : 308 (M(Ci2H935C14N)+H) + .
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina A uma solução de 6-cloro-3-metil-5-nitroiso-quinolina (8,00 g, 36 mmol) em metanol (200 mL) adicionou-se pó de ferro (6,68 g, 119 mmol), seguido pela adição cuidadosa de uma solução aquosa concentrada de HCl (18 mL). A mistura reaccional resultante foi aquecida durante lha 50°C e concentrada a pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em água e basificado (pH = 9) utilizando uma solução aquosa de amoníaco a 25%. A suspensão castanha resultante foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (6,09 g, 31,6 mmol, 88%). MS (ES+) : 193 (M (Ci0H935C1N2)+H) +.
Preparação de 6-cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina A uma solução de 6-cloro-3-metilisoquinolina (10,0 g, 57,5 mmol) em H2S04 concentrado (100 mL) adicionou-se gota a gota durante 10 min uma solução de KNO3 (6,05 g, 60 mmol) em H2S04 concentrado (50 mL) a 5°C. Tomou-se 61 ΡΕ1904482 cuidado para que a temperatura da mistura reaccional não subisse acima de 10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, vertida em gelo (200 g) e tornada básica (pH = 10) com uma solução aquosa de amoniaco a 33%. Formou-se um precipitado amarelo escuro, que foi separado por filtração, muito bem lavado com água e retomado em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e seca em vácuo para dar um sólido castanho pálido. A recristalização de diclorometano/pentano deu o composto em epigrafe como cristais castanhos pálidos (9,2, 41,4 mmol, 72%). MS (ES+) : 223 (M (CioH735C1N202) +H)+.
Preparação de 6-cloro-3-metilisoquinolina
Durante 10 min adicionou-se (4-cloro-benzil)-[2,2-dimetoxi-l-metil-et-(Z)-ilideno]-amina (120 g, 0,496 mol) gota a gota a ácido polifosfórico (1000 g) a 130°C. A mistura reaccional resultante foi aquecida durante 3 h a 140°C. Após arrefecimento abaixo de 100°C a mistura reaccional foi vertida em gelo (1 kg) e neutralizada (pH = 7) com uma solução aquosa de amoniaco a 33%. Tomou-se cuidado para que a temperatura não subisse acima de 35°C por adição de mais gelo. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano (3 x 1 L) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas a pressão reduzida para dar um óleo preto. O produto em bruto foi purificado por destilação bolbo-a-bolbo (105-110"C, 2 mbar) para dar o composto em epigrafe como um óleo incolor 62 ΡΕ1904482 que cristalizou em repouso (66,7 g, 0,375 mol, 76%). MS (ES+) : 178 (M(Ci0H835C1N)+H)+.
Preparação de (4-cloro-benzil)-[2,2-dimetoxi-l-metil-et- (Z)-ilideno]-amina
Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com uma trapa de Dean Stark e condensador de refluxo, aqueceu-se uma solução de 4-clorobenzilamina (97,3 g, 0,687 mol) e 1,l-dimetoxi-propan-2-ona (89,5 g, 0,758 mol) em tolueno (300 mL) durante 3 h a refluxo. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente removido em vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (166 g, 0,687 mol, 100%). MS (ES+) : 242 (M(Ci2Hi635C1N02) +H)+. MS (ES+): 242 (M+H)+.
Exemplos de referência 146-150
Seguindo os procedimentos do Exemplo 145, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, podem ser obtidos os compostos de fórmula E em que Ra, Rb/ R3/ R4 e X são como indicados na Tabela 5 adiante, e Rc e Rd é H.
H ΡΕ1904482 63
Tabela 5 R3 R4 R* Rb X MS 146. ch3 CHj H H CH MH* 431 147. ch3 CH3 H H N MH*432 148. H -CH2CHCH2- M H CH MH*443 149. ch2ch2ci -LCtb H H CH MH* 457 150. H -CH2CHCH2- H ch3 CH MH* 457
Exemplo 151: 3-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-qui- nolin-8-il)-4-(7-metil-lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,60 mL, 0,60 mmol, 3,0 equiv) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução de éster metilico do ácido (7-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético (65 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv) e de 2-(7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida (55 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2,0 mL, seco sobre crivos moleculares). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Foi depois diluída com EtOAc e vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1. Após três extracções com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por HPLC preparativa deu o composto 64 ΡΕ1904482 em epígrafe (64 mg, 58%) como o seu sal trifluoroacetato. 1E NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 11,90 (s largo, 1H) , 11,18 (s, 1H), 9,72 (s largo, 1H), 8,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 2,69 (s largo, 6H) , 2,38 (s, 3H) . MS (ES+) : 445,3 (M+H) +.
Preparação de 2- (7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida
Adicionou-se formamida (118 mg, 2,62 mmol, 3,35 equiv) a uma solução de éster etílico do ácido (7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético (240 mg, 0,78 mmol) em N, N-dimetilformamida (1,0 mL). A solução foi aquecida a 105°C, e depois adicionou-se metóxido de sódio (5,4 M em MeOH, 0,14 mL, 0,78 mmol, 1,0 equiv) gota a gota ao longo de 20 minutos. Após 1 hora, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc e CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia "flash" (gradiente de C^CWMeOH 96:4 até 60:40) deu o composto em epígrafe (161 mg, 74%) como um sólido branco. ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (s largo, 1H) , 6,88 (s 65 ΡΕ1904482 largo, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 2,21 (s, 6H) . MS (ES+) : 278,3 (M+H)+.
Preparação do éster etílico do ácido (7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético
Adicionou-se dimetilamina (solução 5,6 M em EtOH, 0,27 mL, 1,54 mmol, 1,5 equiv) a uma solução de éster etílico do ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético (285 mg, 1,03 mmol) em THF anidro (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução de NaCNBH3 (77 mg, 1,23 mmol, 1,2 equiv) em metanol (2 mL) , imediatamente seguida pela adição de ácido acético (308 mg, 5,13 mmol, 5,0 equiv). Após 5 minutos à temperatura ambiente, a análise por TLC indicou conversão completa. A mistura reaccional foi diluída com água, ajustada para pH = 8 com solução aquosa concentrada de NaHCCb, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (gradiente de CíbCWMeOH 99:1 até 90:10) para dar o composto em epígrafe (245 mg, 78%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 6H) , 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+): 307,3 (M+H)+. 66 ΡΕ1904482
Preparação do éster etílico do ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético
Adicionou-se ácido selenioso (193 mg, 1,50 mmol, 1.1 equiv) a uma solução de éster etilico do ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético em dioxano (12 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100°C. Após 20 e 40 minutos, adicionou-se mais porções de ácido selenioso (88 mg cada) e continuou-se o aquecimento durante um total de 90 minutos. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluida com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 80:20) para dar o composto em epígrafe (292 mg, 77%). XH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 10,18 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS (ES+) : 278,2 (M+H)+.
Preparação do éster etílico do ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético
Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético (650 mg, 2,23 mmol) em etanol (13 mL) saturado com HC1 gasoso. A solução foi aquecida a 90°C durante 10 minutos. Após arrefecimento, os 67 ΡΕ1904482 voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano: EtOAc 95:5 até 80:20) para dar o composto em epígrafe (372 mg, 63%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCla) : δ = 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,52 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS (ES+) : 264,2 (M+H)+.
Preparação do éster terc-butílico do ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético
Adicionou-se terc-butil-lítio (1,6 M em hexano, 5.3 mL, 8,52 mmol, 1,5 equiv) a -78°C em atmosfera de árgon a uma solução desgaseificada de hexametil dissilazida (1,38 g, 8,52 mmol, 1,5 equiv) em tolueno (16 mL). Após agitação a -78°C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 15 minutos, adicionou-se Pd2(dba)3 (156 mg, 0,17 mmol, 0,03 equiv) e (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (141 mg, 0,36 mmol, 0,063 equiv). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida a -10°C e tratada gota a gota com éster terc-butílico do ácido acético (858 mg, 7,38 mmol, 1.3 equiv). Após agitação durante 10 minutos a -10°C, adicionou-se éster 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ílico do ácido trifluoro-metanossulfónico (1,85 g, 5,68 mmol) numa porção, e o banho de arrefecimento foi retirado. A temperatura da mistura reaccional subiu para 29°C dentro dos 30 minutos seguintes. Após 40 minutos, a análise por 68 ΡΕ1904482 TLC indicou a formação de produtos secundários indesejados (e.g. éster terc-butilico do ácido 4-(7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-3-oxo-butírico). A mistura reaccional foi diluída com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de tolueno/EtOAc 100:0 a 95:5) para dar o composto em epígrafe (662 mg, 40%) como um óleo amarelo. NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,98 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,72 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) . MS (ES+) : 292,2 (M+H) + .
Preparação do éster 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ílico do ácido trifluoro-metanossulfónico
Adicionou-se 2,6-lutidina (4,43 g, 41,32 mmol, 2,5 equiv) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol (3,20 g, 16,53 mmol) em CH2CI2 anidro (65 mL) . A 0°C, adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (5,60 g, 19,83 mmol, 1,2 equiv) gota a gota, e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos. A mistura reaccional foi diluída com água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 69 ΡΕ1904482 80:20) para dar o composto em epígrafe (1,86 g, 35%). 1E NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 2,78 (s, 3H) . MS (ES+) : 326 (M+H)+.
Preparação de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol
Dissolveu-se ácido 7-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolino-5-sulfónico (5,50 g, 20,09 mmol) em acético (30 mL) e ácido sulfúrico (3 mL) , e a solução resultante foi aquecida a 130°C durante 72 horas. Por arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com água (300 mL) e neutralizada pela adição de NaHC03 sólido. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 95:5 até 70:30) para dar o composto em epígrafe (3,20 g, 82%) como um sólido amarelo. XH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10,6-10,1 (largo, 1H), 8,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,43 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H) . MS (ES") : 192,2 (M-H_) .
Preparação do ácido 7-cloro-8-hidroxi~2-metil-quinolino-5-sulfónico
Adicionou-se ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolino-5-sulfónico (14,0 g, 58,52 mmol) a uma solução de hidróxido 70 ΡΕ1904482 de potássio (9,20 g, 164 mmol, 2,8 equiv) em água (136 mL) para formar uma solução amarela. Adicionou-se uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (13%, 136 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Por diluição com água (300 mL), a mistura foi filtrada através de amberlite IR-120 (H+) . Após lavagem da coluna com água (2 litros) , o eluente foi concentrado (até -200 mL) e diluído com acetona (300 mL) . O precipitado foi separado por filtração e lavado com acetona para dar o composto em epígrafe (5,51 g, 34%). XH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 1 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 2,58 (s, 3H) . MS (ES") : 274 (M-H)".
Preparação do ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolino-5-sulfónico
Adicionou-se ácido sulfúrico fumante (18-24% de SO3, 20 mL) a uma solução de 2-metil-quinolin-8-ol (10 g, 62,8 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (40 mL). Após aquecimento a 65°C durante 2 horas, a mistura reaccional foi vertida em 200 g de gelo picado. A suspensão foi diluída com acetona (60 mL) e agitada durante 10 minutos, após o que os sólidos foram separados por filtração. Após lavagem com acetona (3 x 60 mL) e secagem em alto vácuo, o composto em epígrafe (14,13 g, 94%) foi obtido como um sólido ligeiramente amarelado. XH NMR (400 MHz, dô-DMSO): δ = 9,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02-7, 94 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 2,94 (s, 3H) . MS (ES+) : 240,2(M+H) + . ΡΕ1904482 71
Exemplos de referência 152-164
Seguindo os procedimentos do Exemplo 151, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, pode obter-se os compostos de fórmula F em que Ra, Rb, Ri, R2 e R3 são como indicado na Tabela 6 adiante e Rc, Rd, e Re é H.
«1 r2 % *. Rt MS 152, H Cl -CH2N(CHg)2 ch3 H MH* 445 153. Cli Cl -CH2N(CH3Í2 ch3 Hi MH* 480 154, H Cl -CH2N(CH3)2 H H MH* 431 155, OH H -CH2N(CH3fe ch3 Hi MH* 481 158, Ct Cl -CH2N(CH3Í2 H Hi MH* 468 157. H Cl -CH2N(CH3)2 H ch3 MH* 445 158. OH Cl -CH2NfCH3Í2 H CHj MH* 461 158. Cli Cl -CH2N(CH^2 H CHS MH* 480 ISO. OH H -CH2N(CH3)2 ch3 Hi MH* 427 161. OH H -CH2N(CHí3}2 H H MH* 413 152. Cli H “CH2N(CH3)a H Hi MH* 431 163, Ct H -CH2N(CHí3}2 ch3 H MH* 445 154. H H -CH2M(CH3)2 H ch3 MH* 411 72 ΡΕ1904482
Exemplo de referência 165: 3-(6-Cloro-3-dimetil-aminometil-quinoxalin-5-il)-4-(lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,86 mL, 0,86 mmol, 4,0 equiv) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução de éster metilico do ácido (lH-indol-3-il) -oxo-acético (66 mg, 0,32 mmol, 1,5 equiv) e 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida (60 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3,0 mL, seco sobre crivos moleculares). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Foi depois diluída com EtOAc e vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1. Após três extracções com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo através de HPLC preparativa via deu o composto em epígrafe (32 mg, 27%) e 3-(3-dimetilaminometil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4- (lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona (14 mg, 12%) como os seus sais trifluoroacetato. Dados para 3-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona: ΧΗ NMR (400 MHz, dô-DMSO) : δ = 11,97 (s, 1H), 11,26 (s, 1H) , 9,86 (s, 1H) , 9,01 (s, 1H) 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,06-8,04 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 73 ΡΕ1904482 8.0 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 7,6 / 1,0 Hz, 1H) , 6,49 (dt, J = 8.1 / 1,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H)1 4,68 (s, 2H), 2,66 (s, 6H) . MS (ES+) : 432,2 (M+H) + . Dados para 3- (3- dimetilaminometil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4-(lH-indol-3-il)-pirrole-2,5-diona: XH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,80 (s, 1H) , 11,01 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H) , 8, 08 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7, 95 (d , J = 2, 9 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = = 8,1 Hz, 1H) , 6, 93 (dt, J = 7,6 / 0 , 9 Hz, 1H), 6,48 (dt, J = 8,1 / 1,0 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 8,3 Hz) , 4,58 (s, 2H) , 2,67 (s, 6H) . MS (ES+) : 414,3 (M+H)+.
Preparação de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-qui-noxalin-5-il)-acetamida
Adicionou-se uma solução de hidróxido de litio (28 mg, 1,16 mmol, 1,2 equiv) em água (2 mL) a uma solução de éster metilico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético (283 mg, 0,96 mmol) em dioxano (6 mL) . Após 1 hora a 50 °C, adicionou-se outra porção de hidróxido de litio (28 mg em 1 mL de água) e continuou-se o aquecimento a 50°C durante outra hora. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi utilizado directamente no passo seguinte. MS (ES+) : 280,2 (M+H) + .
Adicionou-se ácido clorídrico (4 M em dioxano, 8 gotas) a uma solução do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético acima referido em N,N-dimetil-formamida (3 mL) . Adicionou-se uma solução de carbonil 74 ΡΕ1904482 diimidazole (188 mg, 1,16 mmol, 1,2 equiv) em N,N-dimetil-formamida (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se amoníaco aquoso concentrado (25%, 10 mL) e após 10 minutos à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de CH2Cl2/MeOH 95:5 até 70:30) para dar o composto em epígrafe (180 mg, 67%) como uma espuma. 1H NMR (400 MHz, dg-DMSO) : δ = 9,02 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,54 (s largo, 1H) , 6,98 (s largo, 1H) , 4,7-4,5 (largo, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,78 (s largo, 6H). MS (ES+) : 279, 2 (M+H) + .
Preparação de éster metílico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalín-5-il)-acético
Adicionou-se dimetilamina (solução 5,6 M em EtOH, 1,0 mL, 5,6 mmol, 1,5 equiv) a uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético (966 mg, 3,65 mmol) em THF anidro (23 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se uma solução de NaCNBH3 (275 mg, 4,37 mmol, 1,2 equiv) em metanol (6 mL) , imediatamente seguida pela adição de ácido acético (1,10 g, 18,25 mmol, 5,0 equiv). Após 5 minutos à temperatura ambiente, a análise por TLC mostrou conversão completa. A mistura reaccional foi diluída com água, ajustada para pH = 8 com solução aquosa concentrada de NaHC03 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, 75 ΡΕ1904482 filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de CíhC^/MeOH 99:1 até 90:10) para dar o composto em epígrafe (303 mg, 28%) como um sólido incolor e o éster metílico do ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético regio-isomérico (48 mg, 5%). Dados para o éster metílico do ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 9,13 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 2,80 (s, 6H) . MS (ES+) : 294,2 (M+H) + . Dados para o éster metílico do ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 9,30 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,71 (S, 3H), 2,34 (s, 6H) . MS (ES+) : 294,2 (M+H)\
Preparação do éster metílico do ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético
Adicionou-se ácido selenioso (645 mg, 5,00 mmol, 1,1 equiv) a uma solução de éster metílico do ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acético em dioxano (30 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 100°C. Após 60 minutos, adicionou-se mais uma porção de ácido selenioso (645 mg) e continuou-se o aquecimento durante mais 60 minutos. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi diluída com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de 76 ΡΕ1904482 cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 80:20) para dar o composto em epígrafe (966 mg, 81%). MS (ES+) : 264 (M+H)\
Preparação do éster metílico do ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il) -acético
Adicionou-se NaOMe (5,4 M em MeOH, 8,3 mL, 44,71 mmol, 4,5 equiv) à temperatura ambiente a uma solução de 7-cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina (3,08 g, 9,94 mmol) em metanol (24 mL) . A mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se ácido sulfúrico (4,7 mL) dissolvido em metanol (20 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a 70°C durante uma hora. Após arrefecimento e diluição com EtOAc e H2O, a mistura foi filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 70:30) para dar o composto em epígrafe (1,14 g, 46%) como um sólido. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 2,74 (s, 3H) . MS (ES+) : 251,1 (M+H)\
Preparação de 7-cloro-2-metil-8-(2, 2, 2-tricloro-etil) -quinoxalina
Adicionou-se di-hidrato de cloreto de estanho(II) (21,7 g, 96,12 mmol, 5,4 equiv) à temperatura ambiente a 77 ΡΕ1904482 uma solução de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina (3,98 g, 17,80 mmol) numa mistura de EtOAc (56 mL) e etanol (28 mL). Após 40 minutos a 80°C, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água gelada, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa concentrada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina, que foi utilizada na transformação seguinte sem purificação. MS (ES+) : 194,2 (M+H) +.
Adicionou-se nitrito de terc-butilo (2,74 g, 26, 60 mmol, 1,5 equiv) a uma suspensão de cloreto de cobre (II) (2,86 g, 21,28 mmol, 1,2 equiv) em acetonitrilo anidro (25 mL) . Adicionou-se 1,1-dicloroeteno (25,8 g, 266 mmol, 15 equiv) e uma solução de 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina (3,43 g, 17,74 mmol) em acetonitrilo anidro (16 mL) . Após 4 horas à temperatura ambiente, adicionou-se solução aquosa concentrada de NH4C1 e EtOAc. A mistura foi filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 90:10) para dar o composto em epígrafe (3,08 g, 56%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,71 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,98 (s, 2H), 2,77 (s, 3H) . MS (ES+) : 310 (M+H) + . 78 ΡΕ1904482
Preparação de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina À temperatura ambiente, adicionou-se 2-oxo-pro-pionaldeído (solução aquosa a 40%, 3,03 mL, 20,15 mmol, 1,0 equiv) a uma solução de 4-cloro-3-nitro-benzeno-l,2-diamina (3,78 g, 20,15 mmol) em THF (600 mL) e HC1 aquoso (5 N, 9,5 mL) . A mistura foi aquecida a 65 °C durante 10 minutos, depois foi concentrada até aproximadamente 200 mL e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa diluída de NaHCCp e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 9:1 até 7:3) para dar o composto em epígrafe (3,86 g, 81%, mistura 92:8 de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina e 6-cloro-2-metil-5-nitro-quinoxalina). XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H) . MS (ES+) : 224 (M+H) + .
Preparação de 4-cloro-3-nitro-benzeno-l ,2- diamina A temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de ácido iodídrico (48%, 25 mL) a uma solução de 5-cloro-4-nitro-benzo[1,2,5]selenadiazole (8,14 g, 31,01 mmol) em ácido clorídrico aquoso concentrado (76 mL) . Após 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de NaHS03 a 5% (150 mL) e a mistura foi agitada 79 ΡΕ1904482 durante 15 minutos. A 0°C, adicionou-se solução aquosa concentrada de NaOH até o valor do pH atingir 8. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe (4,98 g, 86%), que foi utilizado na transformação seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, d6-acetona) : δ = 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,12 (s largo, 2H), 4,78 (s largo, 2H) . MS (ES_) : 186,2 (M-H)".
Preparação de 5-cloro-4-nitro-benzo[1,2, 5]sele- nadiazole A 0-5°C, adicionou-se uma solução aquosa de HNO3 a 65% (6,5 g, 103,5 mmol, 3,3 equiv) a uma solução de 5-cloro-benzo[1,2,5]selenadiazole (6,82 g, 31,35 mmol; XH NMR (400 MHz, de-DMSO) : δ = 7,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 10,2/1,4 Hz, 1H)) em ácido sulfúrico (95-97%, 100 mL) . Após 2 horas a 5°C, a mistura reaccional foi vertida em água gelada e o precipitado foi separado por filtração. O sólido foi lavado com água e seco em alto vácuo para dar o composto em epígrafe (8,14 g, 99%). 2H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) .
Exemplos de referência 166-168
Seguindo os procedimentos do Exemplo 165, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, pode 80 ΡΕ1904482 obter-se os compostos de fórmula G em que Ra, Ri, R2 e R3 são como indicado na Tabela 7 adiante e Rc, Rd, e Re é H.
Tabela 7 R, Rz R& MS 166. OH -GH^NÍCH^ H MH+ 414 167. OH -ch2ni;ch.5í2 ch3 MH* 428 168. Cl ^GH2N{CH;3)2 CH3 MH+446
Exemplo de referência 169: 3-(3-cloro-8-dimetil-aminometil-naftalen-2-il)-4-(l-metil-lH-indol-3-il)-pirro-le-2,5-diona
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,26 mL, 0,26 mmol, 3,0 equiv) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução de éster metilico do ácido (l-metil-lH-indol-3-il)-oxo-acético (24 mg, 0,11 mmol, 1,3 equiv) e de 2-(3-cloro-8-dimetilaminometil-nafta-len-2-il)-acetamida em bruto (24 mg) em tetra-hidrofurano anidro (2,5 mL, seco sobre crivos molecular). A mistura 81 ΡΕ1904482 reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi depois diluida com EtOAc e vertida numa solução aquosa saturada de NH4C1. Após três extracções com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do residuo através de HPLC preparativa deu o composto em epígrafe (4,9 mg, 4% para dois passos) como o seu sal trifluoroacetato. XH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,20 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,01-7,92 (m, 1H) , 7,80-7,70 (m, 1H), 7, 62-7,57 (m, 1H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85-4,65 (d largo, 2H), 3,87 (s, 3H) , 2,85 (s largo, 3H), 2,76 (s largo, 3H). MS (ES+) : 444 (M+H)+.
Preparação de 2- (3-cloro-8-dimetilaminometil-na-ftalen-2-il)-acetamida
Adicionou-se cloreto de paládio(II) (4,3 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv) e acetamida (60 mg, 1,0 mmol, 4,2 equiv) a uma solução de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il) -acetonitrilo em THF (0,75 mL) e água (0,25 mL). Após 18 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi adsorvida em gel de sílica, concentrada até à secura e purificada através de duas colunas " flash". Uma vez que a purificação em gel de sílica não removeu a acetamida que não reagiu, a mistura resultante foi utilizada directamente no passo seguinte. MS (ES+) : 277 (M+H)+. 82 ΡΕ1904482
Preparação de (3-cloro-8-dimetilaminometil-nafta-len-2-il)-acetonitrilo
Adicionou-se trietilamina (0,12 mL, 0,87 mmol, 2,0 equiv) a uma solução de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol (109 mg, 0,44 mmol) em CH2CI2 (1,5 mL) . A -25°C, adicionou-se então solução de cloreto de metanossulfonilo (0,05 mL, 0,66 mmol, 1,5 equiv) em CH2CI2 (1,5 mL) gota a gota. Após 15 minutos a 0°C, adicionou-se água fria (4°C, 10 mL) e a mistura foi extraída com CH2C12 (2 x 4 0 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O mesilato em bruto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e tratado a 0°C com cianeto de potássio (39 mg, 0,60 mmol, 1,0 equiv). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, até a análise por TLC mostrar conversão completa. Após diluição com água (50 mL) , a mistura foi extraída com CH2C12 (2 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (hexano/EtOAc 100:0 até 80:20) deu 0 composto em epígrafe (54 mg, 48%, mistura de 2 regioisómeros) . Os regioisómeros puderam ser separados por HPLC preparativa. Dados para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo: XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,20 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 6,6
Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4/6,6 Hz, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 3,96 (s, 2H), 2,78 (s, 6H) . MS (ES+) : 259 (M+H) + . 83 ΡΕ1904482
Preparação de (3-cloro-8-dimetilaminometil-nafta-len-2-il)-metanol
Adicionou-se hidreto de diisobutilaluminio (1 M em THF, 4,2 mL, 4,1 mmol, 9,0 equiv) a uma solução de éster etílico do ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-carboxílico (133 mg, 0,46 mmol) m 3,2 mL de THF anidro a 0°C. Após 15 minutos a 0°C, a análise por TLC mostrou a conversão completa do material de partida. Adicionou-se água (30 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (gradiente de CH2Cl2/MeOH 97:3 até 90:10) deu o composto em epígrafe (109 mg, 96%, mistura de 2 regioisómeros) como um óleo incolor. Dados para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol: NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,36 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,74 (dd, J = 7,1/1,9 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,45 (s, 6H) . MS (ES+) : 250 (M+H) + .
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-carboxílico
Adicionou-se uma solução de dimetilamina (5,6 M em EtOH, 0,36 mL, 2,0 mmol, 1,5 equiv) a uma solução de éster etílico do ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-carboxílico (350 mg, 1,33 mmol) em THF (6,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, 84 ΡΕ1904482 adicionou-se uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (101 mg, 1,6 mmol, 1,2 equiv) em MeOH (3,0 mL) e ácido acético (0,38 mL, 6,7 mmol, 5,0 equiv) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após diluição com água (75 mL), a mistura foi extraida com CH2CI2 (total de 400 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa concentrada de NaHCCb, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 1:2) para dar o composto em epígrafe (133 mg, 34%) como uma mistura de regioisómeros, que puderam ser separados para fins analíticos. Éster etílico do ácido 3-cloro-8-dimetil-aminometil-naftaleno-carboxílico: 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,61-7,55 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s largo, 2H) , 2,33 (s, 6H) , 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ES+) : 292 (M+H)+. Éster etílico do ácido 3-cloro-5-dimetilaminometil-naftaleno-carboxílico: XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H) , 7,94 (d , J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 4,41 (q, J = = 7,1 Hz, 2H) , 3,81 (s, 2H), 2,24 (s, 6H) , , 1,40 (t, j = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+) : 292 (M+H) +.
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-l-carboxílico
Adicionou-se NaH2P02 x H20 (2,12 g, 20, 02 mmol, 8,0 equiv) e níquel de Raney (1,50 g) à temperatura ambiente a uma solução de éster etílico do ácido 3-cloro-8- 85 ΡΕ1904482 ciano-naftaleno-2-carboxílico (0,65 g, 2,50 mmol) em piri-dina (16 mL)/AcOH (8 mL)/H2O (8 mL) . A mistura heterogénea foi aquecida a 125°C durante 2 horas. Após arrefecimento e remoção por filtração do catalisador niquel de Raney, a mistura reaccional foi diluida com água (100 mL) . Após extracção com EtOAc (2 x 400 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 50 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 90:10) para dar o composto em epígrafe (350 mg, 53%, mistura inseparável 1:1,5 de regioisómeros A:B) como um sólido branco. 1R NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 10,35 (s, 1H do isómero B) , 10,33 (s, 1H do isómero A), 9,70 (s, 1H do isómero B) , 9,41 (s, 1H do isómero A), 8,39 (s, 1H do isómero A), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H do isómero A), 8,08 (dd, J = 7,1/1,2 Hz, 1H do isómero B), 8,04-8,01 (m, 1H do isómero A + 1H do isómero B), 7,99 (1H do isómero B), 7,77-7,70 (m, 1H do isómero A + 1H do isómero B), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H do isómero B) , 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H do isómero A), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero B), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero A). MS (ES+) : 263 (M+H) + .
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8- ciano-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se Zn(CN)2 (1,50 g, 12,80 mmol, 2,0 equiv) e Pd(PPh3)4 (296 mg, 0,26 mmol, 0,04 equiv) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução 86 ΡΕ1904482 desgaseificada de éster etílico do ácido 3-cloro-8-trifluorometanossulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico (2,45 g, 6,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) . A mistura foi aquecida a 125°C. Após 30 minutos, a análise por TLC mostrou conversão completa. Após arrefecimento, adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 90:10) deu o composto em epígrafe (1,43 g, 86%, mistura 1:1,3 de regioisómeros A:B) como um sólido branco. Para fins analíticos, os regioisómeros puderam ser separados por cromatografia em gel de sílica cuidadosa. Regioisómero A^H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,41 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,13 (d largo, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 7,1/1,0 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,3/7,3 Hz, 1H) , 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ES+) : 260 (M+H) + .
Regioisómero B^H NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,65 (s, 1H) , 8, 02 (d, J = 8, ,3 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7, 96 (dd, J = 7, 4/1, 3 Hz, 1H) , 7, 65 (dd, J = 8,3/7,4 Hz, 1H) , 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS (ES+) : 260 (M+H)+.
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8-trifluorometanossulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (2,46 g, 8,73 mmol, 1,2 equiv) a -20 °C em atmosfera de 87 ΡΕ1904482 árgon a uma solução de éster etílico do ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico (1,82 g, 7,28 mmol) em piridina (55 mL) . Após 1 hora a 0°C, adicionou-se mais uma porção de anidrido trifluorometanossulfónico (2,46 g, 8,73 mmol, 1,2 equiv) e continuou-se a agitação a 0°C durante mais 1,5 horas. Adicionou-se cuidadosamente água fria (4°C, 100 mL) e a mistura reaccional foi extraída com EtOAc (1 litro no total) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa concentrada de NH4C1 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (gradiente lento de hexano/EtOAc 100:0 até 90:10) deu o composto em epígrafe (2,45 g, 88%, mistura 1:1,3 inseparável de regioisómeros A:B) como um óleo. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 8,56 (s, 1H do isómero B) , 8,40 (s, 1H do isómero A), 8,12 (s, 1H do isómero A), 8,01 (s, 1H do isómero B), 7,93-7,91 (m, 1H do isómero A), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H do isómero B), 7,62-7,51 (m, 2H do isómero A + 2H do isómero B) , 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H do isómero A + 2H do isómero B) , 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero A + 3H do isómero B) . 19F NMR (377 MHz, CDC13) : δ = -73,02. MS (ES+) : 383 (M+H) + .
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8-hidroKÍ-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se iodeto de tetrabutilamónio (3,74 g, 10,12 mmol, 1,3 equiv) a uma solução de éster etílico do ácido 3-cloro-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (2,06 g, 88 ΡΕ1904482 7,79 mmol) em CH2CI2 anidro (39 mL) . Após arrefecimento a -78°C, adicionou-se BCI3 (solução 1 M em CH2CI2, 19,46 mL, 19,46 mmol, 2,5 equiv) gota a gota. A mistura reaccional foi agitada a -78"C durante 30 minutos e depois deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente água fria (4°C, 40 mL) e a mistura resultante foi agitada
vigorosamente durante 30 minutos antes de ser extraída com EtOAc (800 mL no total). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa concentrada de NaHC03 (100 mL) e solução aquosa concentrada de NH4C1 (100 mL) , secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 6:4) deu o composto em epígrafe (1,84 g, 95%, mistura 1:1,3 inseparável de regioisómeros A:B) como um sólido ligeiramente amarelo. XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ = 10,69 (s largo, 1H do isómero B), 10,55 (s largo, 1H do isómero A), 8,60 (s, 1H do isómero B) , 8,35 (s, 1H do isómero A), 8,16 (s, 1H do isómero A), 8,06 (s, 1H do isómero B) , 7,55-7,36 (m, 2H do isómero A + 2H do isómero B), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H do isómero A), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H do isómero B) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H do isómero A + 2H do isómero B), 1,37-1,33 (m, 3H do isómero A + 3H do isómero B) . MS (ES+) : 251 (M+H) + .
Preparação do éster etílico do ácido 3-cloro-8-metoxí-naftaleno2-carboxílico
Adicionou-se uma solução de NaNC>2 (884 mg, 12,81 mmol, 1,45 equiv) em água (20 mL) gota a gota a 0°C a uma 89 ΡΕ1904482 solução de éster etílico do ácido 3-amino-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (2,165 g, 8,83 mol) em HC1 aquoso a 18% (50 mL) . Depois de ser agitada durante 30 minutos a 0°C, esta mistura foi adicionada gota a gota a -20°C a uma solução Cu(I)Cl (2,62 g, 26,50 mmol, 3,0 equiv) preparada de fresco em HCl aquoso concentrado (90 mL). Após 1 hora a -10°C e 1 hora à TA, adicionou-se cuidadosamente NaHCCh sólido à mistura reaccional até o pH ser >7,0. Após diluição com água (200 mL), a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e solução aquosa concentrada de NH4C1 (100 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 10:0 até 9:1) deu o composto em epígrafe (1,36 g, 58%, mistura 1:1 inseparável de regioisómeros A:B) como um óleo ligeiramente amarelo. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,76 (s, 1H do isómero AJB) , 8,31 (s, 1H do isómero A/B), 7,85 (s, 1H do isómero A/B), 7,50-7,40 (m, 3H do isómero A/B), 7,32 (d, J =8,6 Hz, 1H do isómero A/B), 6,90 (dd, J = 6,6/2,0 Hz, 1H do isómero A/B), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H do isómero A/B), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H do isómero A/B), 4,00 (s, 3H do isómero A/B), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero A/B), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero A/B). MS (ES+) : 265 (M+H) +.
Preparação do éster etílico do ácido 3-amino-8-metoxi-nâftaleno-2-carboxílíco
Adicionou-se paládio sobre carvão (10%, 1,281 g, 90 ΡΕ1904482 1,204 mol, 0,1 equiv) em atmosfera de árgon a uma solução de éster etílico do ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico (3,313 g, 12,04 mmol) em EtOH (50 mL) . A atmosfera foi substituída por hidrogénio gasoso e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas (balão de hidrogénio). A atmosfera foi novamente mudada para árgon, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar o composto em epígrafe (2,820 g, 96%, mistura inseparável 1:1,15 de regioisómeros A:B) de pureza adeguada para utilização directa na transformação seguinte. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 8,88 (s, 1H do isómero B) , 8,44 (s, 1H do isómero A), 7,36 (s, 1H do isómero A), 7,32-7,26 (m, 1H do isómero A + 1H do isómero B) , 6,91 (s, 1H do isómero B), 6,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H do isómero A), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H do isómero B), 4,41 (g, J = 7,0 Hz, 2H do isómero B), 4,40 (g, J = 7,1 Hz, 2H do isómero A), 3,97 (s, 3H do isómero B), 3,96 (s, 3H do isómero A), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H do isómero B) , 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H do isómero A). MS (ES+) : 246 (M+H)\
Preparação do éster etílico do ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico
Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido 3-nitro-propiónico (16,25 g, 110,45 mmol, 4,0 eguiv) em EtOH (150 mL) a 0°C em atmosfera de árgon a uma solução preparada de fresco de sódio (2,54 g, 110,45 mmol, 4,0 eguiv) em EtOH (110 mL) . Após 15 minutos, adicionou-se uma 91 ΡΕ1904482 solução de 3-metoxi-benzeno-l,2-dicarbaldeído (4,53 g, 27,61 mmol) em EtOH (150 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e após 40 minutos a análise por TLC mostrou conversão completa. Adicionou-se cuidadosamente HC1 aquoso 2 N (55 mL, 4 equiv) a 0°C e a mistura foi extraída com EtOAc (1,5 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa concentrada de NH4C1 (200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (400 mL) , secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia "flash" (gradiente de tolue-no/hexano 5:5 até 10:0) para dar o composto em epígrafe (0,942 g, 12%, mistura 1:1,15 inseparável de regioisómeros A:B) como um óleo amarelo. NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,87 (s, 1H do isómero A), 8,69 (s, 1H do isómero B), 8,33 (s, 1H do isómero B), 8,15 (s, 1H do isómero A), 7,64-7,59 (m, 1H do isómero A + 1H do isómero B) , 7,53 (d, J = 8,1
Hz, 1H do isómero B) , 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H do isómero A), 7,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H do isómero B), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H do isómero A), 4,42 (q, J = 7,3 Hz, 2H do isómero A), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H do isómero B) , 4,04 (s, 3H do isómero A), 4,03 (s, 3H do isómero B), 1,38 (t, J = 6,3 Hz, 3H do isómero A + 3H do isómero B) . MS (ES+) : 276 (M+H)+.
Preparação de 3-metoxi-benzene-l, 2-dicarbaldeído
Adicionou-se uma solução de DMSO (63, 35 g, 810,8 mmol, 4,4 equiv) em CH2CI2 (190 mL) lentamente a -78 °C em atmosfera de árgon a uma solução de cloreto de oxalilo 92 ΡΕ1904482 (51,46 g, 405, 4 mmol, 2,2 equiv) em CH2CI2 (600 mL) . Adicionou-se gota a gota uma solução de (2-hidroximetil-6-metoxi-fenil)-metanol (30,97 g, 184,3 mmol) em CH2CI2 (250 mL) , enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional abaixo de -68°C. 90 minutos depois de completada a adição, adicionou-se lentamente trietilamina (335,65 g, 3,317 mol, 18 equiv) a -78 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas, altura em que a análise por TLC mostrou conversão completa. Adicionou-se água (500 mL) e a mistura foi extraida com CH2CI2 (4 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 até 0:100) deu 28,78 g de um sólido cor de laranja acastanhado, que foi recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar uma primeira colheita de composto em epígrafe puro (sólido castanho, 9,68 g) . A purificação adicional das águas mães através de cromatografia "flash" e recristalização deu mais 7,95 g de composto em epígrafe puro (total: 17,63 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 10,64 (s, 1H) , 10,42 (s, 1H) , 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5/0,9 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) . MS (ES+) : 165 (M+H)\
Preparação de (2-hidroximetil-6-metoxi-fenil)- metanol
Adicionou-se uma solução de 7-metoxi-3H-isoben-zofuran-l-ona (16,65 g, 101,4 mmol) em THF anidro (200 mL) 93 ΡΕ1904482 à temperatura ambiente em atmosfera de árgon a uma solução preparada de fresco de LÍAIH4 (7,70 g, 202,8 mmol, 2,0 equiv) em THF (100 mL) . Após 30 minutos à temperatura ambiente, a análise por TLC mostrou conversão completa. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se água gota a gota até cessar a libertação de gás. Adicionou-se água (500 mL) e CH2CI2 (500 mL) para formar uma suspensão branca. Após filtração, o filtrado foi extraído com CH2CI2 (4 litros no total) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe (15,34 g, 90%) com pureza adequada para utilização directa na transformação seguinte. 2H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,83 (s, 2H); 4,72 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,8-2,6 (s largo, 2H). MS (ES+) : 169 (M+H) +.
Preparação do 7-metoxi-3H-isobenzofuran-l-ona
Adicionou-se boro-hidreto de sódio sólido (14,02 g, 370,5 mmol, 1,75 equiv) em porções a uma solução de N,N-dietil-2-formil-6-metoxi-benzamida (49,81 g, 211,7 mmol) em metanol (800 mL) a 0°C. Depois de completada a adição, continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, até a análise por TLC indicar o consumo completo de material de partida. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e adicionou-se cuidadosamente HCl aquoso 6 N (134 mL). A solução foi aquecida a 90°C durante 90 minutos. Após arrefecimento, os voláteis foram removidos em vácuo. O 94 ΡΕ1904482 resíduo foi retomado em água (500 mL) e extraído quatro vezes com EtOAc (1,6 litros no total). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe (33,92 g, 98%) com pureza adequada para utilização directa na transformação seguinte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H) . MS (ES+) : 165 (M+H) +.
Preparação de N,N-dietil-2-formil-6-metoxi- benzamída filtradas e
Adicionou-se sec-butil-lítio (99,6 mL, 1,3 M em ciclo-hexano, 129,45 mmol, 1,3 equiv) gota a gota a -78°C a uma solução de N,N,N',N'-tetrametil-etano-1,2-diamina (15,04 g, 129,45 mmol, 1,3 equiv) em THF anidro (400 mL) em atmosfera de árgon. Após 30 minutos a -78°C, adicionou-se uma solução de N,N-dietil-2-metoxi-benzamida (20,64 g, 99,58 mmol) em THF (100 mL) gota a gota durante 50 minutos. Após 2 horas a -78°C, adicionou-se N,N-dimetilformamida (8,74 g, 119,49 mmol, 1,2 equiv) gota a gota. 30 minutos depois de completada a adição, a análise por TLC mostrou conversão completa. Adicionou-se cuidadosamente HC1 aquoso 6 N (90 mL) a 0°C. Após a separação de fases, a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 100 mL), secas sobre Na2S04, 95 ΡΕ1904482 concentradas em vácuo para dar o composto em epígrafe (24,71 g, quant.) com pureza adequada para utilização directa na transformação seguinte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 9,99 (s, 1H) , 7,52 (dd, J = 6,6/1,0 Hz, 1H) , 7,46 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3/1,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,78-3,68 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ES+) : 236 (M+H) +.
Preparação de N,N-dietil-2-metoxi-benzamida
Adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,52 mL, 6,70 mmol, 0,034 equiv) gota a gota a uma solução de ácido 2-metoxi-benzóico (30,0 g, 197,2 mmol) em cloreto de tionilo (200 mL) à temperatura ambiente em atmosfera de árgon. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi azeotropado com tolueno (2 x 100 mL) . O cloreto de ácido foi dissolvido em THF anidro (220 mL) , arrefecido a 0°C e adicionou-se dietilamina (105 mL, 1,01 mol, 5,1 equiv) gota a gota. A suspensão foi agitada a 0°C durante 10 minutos, quando a análise por TLC mostrou conversão completa. A mistura reaccional foi diluída com água (50 mL) e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e solução aquosa concentrada de NH4C1 (50 mL) , secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo através de cromatografia "flash" (gradiente de hexano/EtOAc 6:4 até 3:7) deu o composto em epígrafe (40,87 g, quant.). 1E NMR 96 ΡΕ1904482 (400 ΜΗζ, CDC13) : δ = 7,31 (ddd, J = 9,0/7,3/1,7 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 7,1 Hz/1,5 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 7,5/1,0 Hz, 1H) , 6,89 (d largo, J = 8,3 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,62- 3,48 (m largo, 2H), 3,13 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ES+) : 208 (M+H)+.
Exemplos 170-177
Seguindo os procedimentos do Exemplo 169, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, pode obter-se os compostos de fórmula H em que Ra, Rb? Ri, R2? R3 e R4 são como indicados na Tabela 8 adiante, e Rc, Rd e Re é
Tabela 8 K-t R, Ri" Ra Rb m 170.. H -ch£nh2 H H ch3 H MH4· 382 171. H H H -CH^NHi CHg H MH4 382 172. O 'CH2N(CHg)2 H H H H MH+43Q 173. Cl H ^CH2N(CH3)2 H N H MH4· 43S 174.. C! - -CH^CHgfe H H CH,. MH4 444 175. CÍ ~CH2N.(CHg)2 H H H CHg. MH4 444 176. Cl H ~GH2N(CH3)2 H C:Hg H MH4 444 177.. Cl -CH2N{CH3)2 H H CHg H MH4 444 97 ΡΕ1904482
Exemplo de referência 178
Seguindo os procedimentos do Exemplo 1, mas por utilização dos materiais de partida apropriados, pode obter-se o composto de fórmula D. MH+ 487.
Os compostos da invenção, i.e. de fórmulas (I), (II), (Ha) , (Ilb) , (IIc) e (III), em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, apresentam propriedades farmacológicas valiosas, e.g. inibindo Proteína Quinase C (PKC), e.g. isoformas de PKC tais como actividade α, β, δ, ε,ηου Θ, em particular as isoformas α e βε, inibindo a activação e proliferação das células T, e.g. por inibição da produção pelas células T ou citoquinas, e.g. IL-2, por inibição da resposta proliferativa de células T a citoquinas, e.g. IL-2, e.g. como indicado em ensaios in vitro e in vivo e estão portanto indicados para terapêutica. A. In vitro
1. Ensaio de proteína quinase C
Os compostos da invenção são testados quanto à sua actividade em diferentes isoformas de PKC de acordo com 98 ΡΕ1904482 o método seguinte. O ensaio é realizado em placas de microtitulação brancas com 384 poços de fundo transparente de superfície não ligante. A mistura reaccional (25 pL) contém 1,5 pM de um substrato aceitador tridecapéptido que imita a sequência do pseudo substrato de PKC α com a substituição Ala -> Ser, 33P-ATP 10 pM, Mg(N03)2 10 mM, CaCl2 0,2 mM, PKC numa concentração de proteínas que varia de 25 a 400 ng/mL (dependendo do isotipo utilizado), vesículas lipídicas (contendo fosfatidilserina a 30% molar, DAG a 5% molar e fosfatidilcolina a 65% molar) a uma concentração final de lípidos de 0,5 mM, em tampão Tris-HCl 20 mM pH 7,4 + BSA a 0,1%. A incubação é realizada durante 60 min à temperatura ambiente. A reacção é parada por adição de 50 pL de mistura de paragem (EDTA 100 mM, ATP 200 pM, Triton X-1000 a 0,1%, 0,375 mg/poço de contas de SPA revestidas com estreptavidina em soro fisiológico tamponado com fosfato sem Ca, Mg. Após 10 min de incubação à temperatura ambiente, a suspensão é centrifugada durante 10 min a 300 g. A radioactividade incorporada é medida num contador Trilux durante 1 min. A determinação da IC5o é realizada de forma rotineira por incubação de uma diluição em série de inibidor em concentrações na gama entre 1-1000 pM. Os valores da IC50 são calculados a partir do gráfico por ajustamento à curva com o software XL fit®. 2. Ensaio da proteína quinase C9
Utiliza-se PKC0 recombinante humana nas condições de ensaio descritas acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem a PKC Θ com uma IC5o <1 pM. 99 ΡΕ1904482 3. Ensaio da proteína quinase Ca PKCa recombinante humana foi obtida de Oxford Biomedical Research e é utilizada nas condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem PKCa com uma IC50 <1 μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 20 inibe PKCa com uma IC50 de 28 nM; o composto do exemplo 37 com uma IC5o de 3 nM, o composto do exemplo 38 com uma IC50 de 9 nM. 4. Ensaio da proteína quinase Οβί PKCal recombinante humana foi obtida de Oxford Biomedical Research e é utilizada nas condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem ΡΚΟβΙ com uma IC50 <1 μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 20 inibe PKCa com uma IC50 de 12,4 nM; o composto do exemplo 136 com uma IC5o de 51 nM; o composto do exemplo 14 6 com uma IC50 de 25nM; o composto do exemplo 163 com uma IC50 de 41 nM. 5. Ensaio da proteína quinase C5 PKCô recombinante humana foi obtida de Oxford Biomedical Research e é utilizada nas condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem PKCô com uma IC50 £1 μΜ. 100 ΡΕ1904482 6. Ensaio da proteína quinase Ce PKCs recombinante humana foi obtida de Oxford Biomedical Research e é utilizada nas condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. Neste ensaio, os compostos de fórmula (I), (II) e (III) inibem PKCscom uma IC5o <1 μΜ. 7. Ensaio da proteína quinase Οη ΡΚΟη recombinante humana foi obtida de PanVera e é utilizada nas condições de ensaio descritas na Secção A.l acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem a ΡΚΟη com uma IC5o <1 μΜ. 8. Ensaio de co-estimulação com CD28 O ensaio é realizado com células Jurkat trans-fectadas com uma construção do gene promotor/repórter da interlecuina-2 humana tal como descrito por Baumann G. et al. em Transplant. Proc. 1992; 24:43-8, estando o gene repórter da β-galactosidase substituído pelo gene da luciferase (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). As células são estimuladas por anticorpos acoplados a uma fase sólida ou miristato acetato de forbol (PMA) e o ionóforo de Ca++ ionomicina como a seguir. Para a estimulação mediada por anticorpos placas de microtitulação Microlite TMl (Dynatech) são revestidas com 3 pg/mL de anticorpos anti-IgG Fc de murganho de cabra (Jackson) em 55 pL de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) por poço durante três horas à TA. As placas são bloqueadas após 101 ΡΕ1904482 remoção dos anticorpos por incubação com albumina de soro de bovino (BSA) a 2% em PBS (300 pL por poço) durante 2 horas à TA. Após lavagem três vezes com 300 pL de PBS por poço, adiciona-se 10 ng/mL de anticorpos anti-receptores das células T (WT31, Becton & Dickinson) e 300 ng/mL de anticorpos anti-CD28 (15E8) em 50 pL de BSA a 2%/PBS como anticorpos estimuladores e incuba-se de um dia para o outro a 4°C. Finalmente as placas são lavadas três vezes com 300 pL de PBS por poço. São preparadas diluições em série de setenta e três vezes dos compostos de teste em duplicado em meio de ensaio (RPM1 1640/soro fetal de vitelo a 10% (FCS) contendo 2-mercaptoetanol 50 pM, 100 unidades/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina) em placas separadas, misturadas com células Jurkat transfectadas (clone K22 290_H23) e incubadas durante 30 minutos a 37°C em 5% de CO2. 100 pL desta mistura contendo lxlO5 células são depois transferidos para as placas de ensaio revestidas com anticorpos. Em paralelo 100 pL são incubados com PMA a 40 ng/mL e ionomicina 2 pM. Após incubação durante 5,5 horas a 37°C em 5% de CO2, o nivel de luciferase é determinado por medição da bioluminescência. As placas são centrifugadas durante 10 min a 500 g e o sobrenadante é removido sacudindo-o. Adiciona-se tampão de lise contendo Tris-fosfato 25 mM, pH 7,8, DDT 2 mM, ácido 1,2-diaminociclohexano-N,N,N', N-tetraacético 2 mM, glicerol a 10% (v/v) e Triton X-100 a 1% (v/v) (20 pL por poço) . As placas são incubadas à TA durante 10 minutos com agitação constante. A actividade de luciferase é avaliada com um leitor de bioluminescência (Labsystem, Helsínquia, Finlândia) após adição automática de 50 pL por poço de 102 ΡΕ1904482 tampão da reacção de luciferase contendo Tricina 20 mM, (MgCCR) 4Mg (OH) 2x5H20 1,07 mM, MgS04 2, 67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A 270 μΜ, luciferina 470 μΜ (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 μΜ, pH 7,8. O tempo de latência é 0,5 segundos, o tempo de medição total é 1 ou 2 segundos. Os valores de controlo baixos são unidades de luz de células anti-receptores de células T ou estimuladas por PMA, os controlos altos são de células anti-receptores de células T/anti-CD-28 ou estimuladas por PMA/ionomicina sem qualquer amostra de teste. Os controlos baixos são subtraídos de todos os valores. A inibição obtida na presença de um composto de teste é calculada como percentagem de inibição do controlo alto. A concentração dos compostos de teste resultante em 50% de inibição (IC50) é determinada a partir das curvas de resposta à dose. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem as células Jurkat estimuladas por anti-receptores de células T/anti-CD28 e PMA/ionomicina com uma IC50 <1 μΜ. 9. Reacção aloqénica de linfócitos mistos (MLR) A MLR a dois factores é realizada de acordo com procedimentos correntes (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, células de baço de murganhos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada estirpe por poço em placas de microtitulação de cultura de tecidos com fundo plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% de FCS, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina (Gibco BRL, Basileia, Suíça), 50 μΜ de 2- 103 ΡΕ1904482 mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos diluídos em série. São efectuados, por composto de teste, sete passos de diluição de três vezes em duplicado. Após quatro dias de incubação adiciona-se 1 yC de 3H-timidina. As células são colhidas depois de um período adicional de cinco horas de incubação e a 3H-timidina incorporada é determinada de acordo com procedimentos correntes. Os valores de fundo (controlo baixo) da MLR são a proliferação de células de BALB/c só. Os controlos baixos são subtraídos de todos os valores. Os controlos altos sem qualquer amostra são considerados como 100% de proliferação. A percentagem de inibição pelas amostras é calculada, e são determinadas as concentrações necessárias para 50% de inibição (valores da IC50) .
Resultados
Os ensaios utilizados estão aqui descritos acima.
As razões do valor da IC5o de PKC β para o valor da IC5o de PKCa, do valor da IC5o de PKC δ para o valor da IC50 de PKCa, do valor da IC50 de PKC δ para o valor da IC50 de PKCa, do valor da IC50 de PKC ε para o valor da IC50 de PKCa, do valor da IC50 de PKCs para o valor da IC50 de PKCa, do valor da IC50 de PKC0para o valor da IC50 de PKCa, do valor da IC50 determinado pelo ensaio da MLR e para o valor da IC50 determinado pelo ensaio de BM, obtidos para alguns dos compostos da invenção estão indicados na Tabela 11. 104 ΡΕ1904482
Os ensaios de PKC α, β, δ, ε e Θ, ensaios de MLR e BM são como aqui descritos acima.
Tabela 11
Exemplo β/α δ/α ε/α η/α θ/α BM/MLR (D 0,5 7,1 19,4 39,3 2,9 41,3 (7) 0,4 28,0 >28,3 >28,3 13,6 12,2 (18) 0,3 5,8 6,6 22,4 2,0 6,0 (20) 0,4 30, 6 >35, 7 >35,7 14,2 >10 (23) 1,4 67,8 >88, 5 >88,5 26,1 17,6 (31) 2,1 90,6 133,2 >145 25,4 >63,3
Os compostos da invenção preferencialmente apresentam uma selectividade de pelo menos 10 vezes, mais preferencialmente 20 vezes, mais preferencialmente ainda 100 vezes para as PKC ae β, e opcionalmente Θ, em relação a uma ou mais das outras isoformas de PKC, e.g. em relação a uma ou mais isoformas de PKC seleccionadas de δ, ε, η e θ, preferencialmente em relação à isoforma de PKC δ, mais preferencialmente em relação às isoformas de se η, e ainda mais preferencialmente em relação às isoformas de PKC δ, εe η. A selectividade para as isoformas α, β ou Θ de PKC em relação a uma ou mais das outras isoformas de PKC pode ser medida por comparação da IC5o do composto para a PCK a, β ou Θ com a IC50 do composto para as outras isoformas de PKC, e.g. δ, ε, η. Preferencialmente, a selectividade pode ser determinada por cálculo da razão da IC5o do composto para as isoformas de PCK δ, ε ou η para a IC5o do composto 105 ΡΕ1904482 para a PCK α, β ou Θ. Os valores da IC50 podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o ensaio de PKC descrito adiante.
Os compostos preferidos da invenção apresentam um valor da IC50 para as PCK α e β, e opcionalmente Θ, de <1 μΜ, preferencialmente <10 nM no ensaio aqui mencionado acima. B. In vivo
Transplantação do coração de rato
Combinação de estirpes utilizada: machos Lewis (haplotipo RT1) e BN (haplotipo RT1) . Os animais são anestesiados utilizando isoflurano por inalação. Após a heparinização do rato doador através da veia cava inferior abdominal com dessangramento através da aorta, o peito é aberto e o coração arrefecido rapidamente. A aorta é ligada e dividida distai em relação ao primeiro ramo e o tronco braquiocefálico é dividido na primeira bifurcação. A artéria pulmonar esquerda é ligada e dividida e o lado direito dividido mas deixado aberto. Todos os outros vasos são libertados por dissecção, ligados e divididos e o coração do doador é retirado para soro fisiológico gelado. 0 recipiente é preparado por dissecção e pinçagem cruzada da aorta abdominal infrarrenal e veia cava. O enxerto é implantado como anastomoses termino-laterais, utilizando sutura monofilamento 10/0, entre o tronco braquicefálico do doador e a aorta do recipiente e a artéria pulmonar direita 106 ΡΕ1904482 do doador para a veia cava do recipiente. As pinças são retiradas, o enxerto seguro retroabdominalmente, o conteúdo abdominal lavado com soro fisiológico morno e o animal é fechado e deixado recuperar sob uma lâmpada de aquecimento. A sobrevivência do enxerto é monitorizada por apalpação diária do batimento do coração do doador através da parede abdominal. A rejeição é considerada como sendo completa quando para o batimento cardíaco. Obtém-se aumentos da sobrevivência dos enxertos em animais tratados com um composto da invenção administrado oralmente numa dose diária de 1 a 30 mg/kg bid.
Modelo do enxerto contra o hospedeiro Células de baço (2xl07) de ratos Wistar/F são injectadas subcutaneamente na almofada plantar traseira direita de ratos híbridos (Wistar/F x Fischer 344J)Fi. A almofada plantar esquerda é deixada sem tratamento. Os animais são tratados com os compostos de teste em 4 dias consecutivos (0-3) . Os nódulos linfáticos popliteais são removidos no dia 7 e são determinadas as diferenças de peso entre dois nódulos linfáticos correspondentes. Os resultados são expressos como a inibição do aumento dos nódulos linfáticos (dada em percentagem) comparando as diferenças de peso dos nódulos linfáticos nos grupos experimentais como as diferenças de peso entre os correspondentes nódulos linfáticos de um grupo de animais deixados sem tratamento com um composto de teste.
Os compostos da invenção são, portanto, úteis no 107 ΡΕ1904482 tratamento e/ou prevenção de doenças ou patologias mediadas por linfócitos T e/ou PKC, e.g. rejeição aguda ou crónica de alo- ou xeno-enxertos de orgãos ou tecidos, doenças do enxerto contra o hospedeiro, aterosclerose, oclusão vascular devida a lesão vascular tal como angioplastia, restenose, obesidade, sindrome X, intolerância à glucose, sindrome do ovário poliquistico, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crónica, doenças do SNC tais como doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, cancro, doenças infecciosas tais como SIDA, choque séptico ou sindrome do esforço respiratório no adulto, isquémia/lesão de reperfusão e.g. enfarte do miocárdio, acidente vascular, isquémia do intestino, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático, e.g. lesão cerebral traumática. Os compostos da invenção também são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou patologias inflamatórias agudas ou crónicas mediadas por células T ou doenças autoimunes e.g. artrite reumatóide, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes de tipo I ou II e as doenças a elas associadas, doenças respiratórias tais como asma ou lesão pulmonar inflamatória, lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de patologias ou doenças mediadas imunologicamente, doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite alérgica de contacto, dermatite de contacto irritante, e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica) , doenças 108 ΡΕ1904482 inflamatórias dos olhos, e.g. sindrome de Sjoegren, queratoconjuntivite ou uveite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerosa. Para as utilizações acima referidas a dosagem necessária vai, é claro, variar dependendo do modo de administração, da doença especifica a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemicamente a doses diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma dosagem diária indicada num mamifero maior, e.g. seres humanos, está na gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, administrada convenientemente, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retard.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças e patologias cardiovasculares, e.g. hipertensão, isquémia cardiovascular, ou para melhorar a função cardíaca após isquémia.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças e patologias oculares, e.g. envolvendo inflamação e neovascularização.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g. oralmente, e.g. na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentericamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis, topicamente, e.g. na forma de loções, geles, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supo- 109 ΡΕ1904482 sitórios. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser fabricadas de modo convencional por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. As formas de dosagem unitárias para administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância activa. A administração tópica é e.g. na pele. Outra forma de administração tópica é no olho.
Os compostos da invenção podem ser administrados em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e.g. tal como indicado acima. Esses sais podem ser preparados de modo convencional e apresentam a mesma ordem de actividade do que os compostos livres.
De acordo com a descrição anterior, a presente memória descritiva proporciona ou, quando se enquadra nas reivindicações, inclui como uma forma de realização da invenção: 1.1 Um método para prevenção ou tratamento de patologias ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC, e.g. tal como indicado acima, num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um 110 ΡΕ1904482 composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 1.2 Um método para prevenção ou tratamento de rejeição de transplante aguda ou crónica ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T e.g. tal como indicado acima, num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 1.3 Um método para prevenção ou tratamento de doenças e patologias cardiovasculares, e.g. hipertensão, isquémia cardiovascular, ou para melhorar a função cardíaca após isquémia; num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 1.4 Um método para prevenção ou tratamento de doenças e patologias oculares, e.g. envolvendo inflamação e neovascularização, e.g. tal como indicado acima, num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; 111 ΡΕ1904482 2. Um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um fármaco, e.g. em qualquer dos métodos indicados em 1.1 a 1.4 acima. 3. Uma composição farmacêutica, e.g. para utilização em qualquer dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima, compreendendo um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, em forma livre ou numa forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 4. Um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização na preparação de uma composição farmacêutica para utilização em qualquer dos métodos como 1.1 a 1.4 acima.
Os compostos da invenção ou de outro modo descritos podem ser administrados como o único ingrediente activo ou conjuntamente com outros fármacos em regimes de imunomodulação ou outros agentes anti-inflamatórios e.g. para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crónica de alo- ou xeno-enxertos ou doenças inflamatórias ou autoimunes. Por exemplo, podem ser utilizados em associação com ciclosporinas, ou ascomicinas ou os seus análogos ou 112 ΡΕ1904482 derivados imunossupressores, e.g. ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; um inibidor de mTOR, e.g. rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CC1779, ABT578, ou um rapálogo, e.g. AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 ou biolimus 9, etc.; corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agonista dos receptores EDG tendo propriedades de aceleração do retorno de linfócitos, e.g. FTY720 ou um seu análogo; leflunomide ou os seus análogos; mizoribina; ácido micofenólico ou um seu sal, e.g. o sal de sódio; micofenolato mofetil; 15-desoxispergualina ou os seus análogos; anticorpos monoclonais imunossupressores, e.g., anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, e.g., MHC, CD2, CD3, CD4, CDlla/CDl8, CD7, CD25, CD27, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB ou os seus ligandos, e.g. CD154; ou outros compostos imunomoduladores, e.g. uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um seu mutante, e.g. uma pela menos porção extracelular de CTLA4 ou um seu mutante ligado a uma sequência de proteína não-CTLA4, e.g. CTLA41g (por exemplo designada ATCC 68629) ou um seu mutante, e.g. LEA29Y, ou outros inibidores das moléculas de adesão, e.g. mAbs ou inibidores de baixo peso molecular incluindo antagonistas de LFA-1, antagonistas de selectina e antagonistas de VLA-4. Os compostos da invenção também podem ser administrados conjuntamente com um fármaco antiproliferativo, e.g. um fármaco quimioterapêutico, e.g. tal como utilizado no tratamento do cancro, incluindo mas não limitado a inibidores 113 ΡΕ1904482 de aromatase, antiestrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes activos sobre microtúbulos, agentes alquilantes, inibidores de histona desacetilase, inibidores de farnesil transferase, inibidores de COX-2, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos que diminuem a actividade de proteína quinase e outros compostos anti-angiogénicos, agonistas de gonado-relina, anti-androgénios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temozolomida, ou com um fármaco anti-diabético, um secretagogo de insulina ou potenciador da secreção de insulina, e.g. uma sulfonil ureia, e.g. tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, 4-cloro-N- [ (1-pirrolidinilamino)carbonil]-benzenossulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanililureia, carbutamida, glibonurida, glipizi-da, gliquidona, glisoxepid, glibutiazole, glibuzole, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida ou tolilci-clamida, um derivado agente insulinotrópico oral, e.g. um estimulador de insulina de acção curta, e.g. meglitinida, repaglinida, um derivado do ácido fenil acético, e.g. nateglinida, um inibidor de DPP IV, e.g. dicloridrato de 1-{2- [ (5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}-acetil-(2S)-ciano-pirrolidina di-hidrochloride, LAF237, GLP-1 ou um análogo de agonista de GLP-1, ou um sensibilizador de insulina e.g. um agonista de receptores γ activados pelo proliferador peroxissomal (PPARy), e.g. uma glitazona, um tipo não glitazona tal como um análogo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, e.g. GI-262570, ou uma oxoli- 114 ΡΕ1904482 dinodiona, e.g. JTT501, um agonista duplo PPARy/PPARa, e.g. DRF-554158, NC-2100 ou NN-622, um agonista de receptores X de retinóides ou um rexinóide, e.g. ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridino-5-carboxilico, ácido 4-[ (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzóico, ácido 9-cis retinóico ou um seu análogo, derivado ou sal farmaceuticamente aceitável, em terapêutica da diabetes,
De acordo com a descrição anterior a presente invenção proporciona ainda num outro aspecto 5. Um método tal como definido acima compreendendo a co-administração, e.g. concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PKC ou da activação e proliferação das células T, e.g. um composto da invenção em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância farmacológica, sendo a referida segunda substância farmacológica um fármaco imunossupressor, imunomodulador, anti-inflamatório antiproliferativo ou anti-diabético, e.g. tal como indicado acima. A invenção também se relaciona com uma associação terapêutica, e.g. um kit, compreendendo a) um inibidor de PKC ou da activação e proliferação das células T, e.g. um composto da invenção, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um segundo 115 ΡΕ1904482 agente seleccionado de um fármaco imunossupressor, imuno-modulador, anti-inflamatório, antiproliferativo e antidia-bético. O componente a) e o componente b) podem ser utilizados concomitantemente ou em sequência. O kit pode incluir instruções para a sua administração.
Quando um inibidor de PKC ou da activação e proliferação das células T, e.g. um composto da invenção, e.g. um inibidor selectivo de PKC α e β, e opcionalmente Θ, é administrado em conjunto com outra terapêutica imunos-supressora/imunomoduladora, anti-inflamatória, antiproli-ferativa ou antidiabética, e.g. para prevenção ou tratamento de rejeição de enxerto aguda ou crónica ou doenças inflamatórias ou autoimunes tal como aqui especificado acima, as dosagens do composto imunossupressor, imunomodu-lador, anti-inflamatório, antiproliferativo ou antidiabé-tico co-administrado via, é claro, variar dependendo do tipo de co-fármaco utilizado, e.g. se é um esteróide ou uma ciclosporina, do fármaco especifico utilizado, da patologia a ser tratada e assim por diante.
Os compostos da invenção, i.e. de fórmulas (I), (II), (Ha), (Ilb) , (IIc) e (III), têm um perfil farmacoci-nético interessante e actividades in vitro e in vivo interessantes.
Lisboa, 25 de Março de 2011

Claims (7)

  1. ΡΕ1904482 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
    em que Ri é um radical - (0¾) n_NR3R4, localizado na posição 7 em que n é 1; e cada um de R3 e R4, independentemente, é hidrogénio ou Ci-4alquilo; ou R3 e R4 formam conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um resíduo heterocíclico; R2 é halogéneo ou Ci_4alquilo; o anel A não contém átomos de azoto; o anel B não está substituído na posição 4; 2 ΡΕ1904482 R é um radical de fórmula (a),
    e fâ) em que Ra é H; Ci-6alquilo opcionalmente substituído; C4-8CÍclo-alquilo ou resíduo heterocíclico opcionalmente substituído; cada um de Rb, Rc e Rd, independentemente, é H; halogéneo; CF3; CN; Ci_6alquilo opcionalmente substituído; Ci_5alcoxi opcionalmente interrompido por um ou dois átomos de oxigénio e opcionalmente substituído; carbamoil-Ci-6alcoxi; mono (Ci-4alquil) carbamoil-Ci-6alcoxi; di (Ci_4alquil) 2-carba-moil-Ci-6alcoxi; carboxi-Ci-6alcoxi; ou Ci-6alcoxi-carbonilo; ou tem a fórmula O- (CH2)p-NRxRy, em que cada um de Rx e Ry, independentemente, é hidrogénio ou Ci_4alquilo; e p é 2, 3 ou 4 ou tem a fórmula O- (CH2) 0-NRvRw em que 3 ΡΕ1904482 cada um de Rv e Rw, independentemente, é hidrogénio; Ci-4alquilCi-6alcoxi; Ci-4alquil-NH-Ci-4alquilo; ou Ci-4al-quil-N (di-Ci-4alquil) 2 e o é 1, 2, 3 ou 4; e Re é hidrogénio; halogéneo; CF3; CN; Ci-6alquilo; ou Ci-6alcoxi; desde que pelo menos um de Ra, Rb, Rc, Rd e Re seja diferente de hidrogénio e Ci_4alquilo; ou um seu sal, hidrato e/ou solvato.
  2. 2. Composto seleccionado do grupo de compostos com as fórmulas seguintes:
    um composto de fórmula A 4 ΡΕ1904482
    em que os substituintes são como definidos na tabela seguinte Composto % Rj K Rb Rc ) 4_ .. ch3 OH2CH2F CH3 H H H 3, H ch2ch2f H CHg H H 4, H ch2ch2f H H ch3 H 5. N CH:£CH2F H H N CHg 6; H ch2ch2f H H H H 7.. CH3 CH2CHíCH2CN2) ch3 H H H 8. H OH2CH(CH2CH2) CHâ H H H 9, CHS ch2ch2och3 ch3 H N H Hl H ch2ch2och3 CHS H H H 11 H ch2ch2och3 H CHg H H 12, H H H cb3 H 13. H CH2CH2OCNg N H H ch3 14. H QH2CH2OCH3 H H H H 15. ch3 GH2CHsCH2 CHg H H H 16. N ch2ch=ch2 ch3 H N H 17. €H3 CHt€H2CH2í ch3 H H H 18. H GH(CH2CH2) CH3 H H H 18. ch3 GHg H OCH2C(G)N(GH2CH3)2 H H 2:0. ch3 CHg ÍNiCH2CH2GH2G-ÍC) H H ΡΕ1904482 5 (continuação) Composto R* R. % R, £ R4 21. CH2CH2N(CHgtCH2CH2 H CHj H H 22.. CH2GH2NSCH5)CH2CH2 H H H H 23, CHj CHj H 0CH2GH2CH20CH3 H H 24. ch3 CHj N OCHÍj OCHj H 25,. ch3 CHa H och3 CHj H 25. CHç. CHj H CHj och3 H 27. CHj CHj N ch2ch2ch2ch2 H 28,. ch3 CH3 H CHCHCHCH H 29.. CHj CHj H OCH2CH2OCHj H H 30. CHS CHj N OCH2C^N(CH3)2 H H 31, ch3 ch3 H OCHtCHjOCHjCHjOCHj H H 32. CHj CHj H CH2N(H)GHsCH2OCHa H H 33. CHj CH, N CH2NíH)CH2CH2N(CHa)2 H H e um composto de fórmula B
    em que os substituintes são como definidos na tabela seguinte: Composto 5 % M, | H H 35. | CHj H 34 j H CHj e um composto de fórmula C 6 ΡΕ1904482
    em que o substituinte é como definido na tabela seguinte:
    ou um seu derivado fisiologicamente hidrolisável, um seu sal, hidrato e/ou solvato.
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a rei vindicação 1 seleccionado do grupo de compostos com as seguintes fórmulas ou nomes: um composto de fórmula A,
    em que os substituintes são como definidos na tabela seguinte : ΡΕ1904482 - 7 - Rs Hd 39. CH.3 CHj Η OCHjC^OCH^j H H 40. ch3 ch3 H OCH2CH2C(CH^OCHj H H 41. CH.J CHj H 0CH2QHj H H 41. ch3 CHj H OCHj H H 4a. CHj CHj H H OCH2Ctt2OCHr H 44. ch3 CHj H H OCHj H 45. CHj CHj CHprOOH3 H H H 46.. ch3 CHj ch3 OCHjCH-jOCH^O-CHj H H 47. OH, CHj C^CHfN|CHj)2 H H H 48. ch3 CHj CHprOOH3 OCHj H H 49,. ch3 CHj H H H 50. CHj CHj CH^GH^OH H H H 51. ch3 CHj CH2CHr!% H H H 52,. CHj CHj H ogh2ch2mh2 H H 53. CH,j CHj CHj OCH2CPj)2OCHj H H 54. CH.3 CHj H OCHjCHaF H H 55, CH| CHj H och2cf3 H H 56. CHj CHj H OCFj H H 57. CHj CHj H oghf2 H H 58. H CHj H H OCH2C^OCH2^0'CH3 B 59. H CHj H OCHgCHjOCHj H H i. H CHj H H GCHjCHjGCHj H 51. H CHj H OCHj H H 62. H CHj H DCH2CH20CH2CH2O-CHj H H a CHj CHj CH,CHtOCH,-CH,NH:, 1 £ L ± L H H H ΡΕ1904482 (continuação) Composto Ri Ri % R. Ri 64, % CHj Η OO^OCHjCH^t H H 65. H ch3 H H OCHj H 86, CHj CHj H OCM2CH2GHp2 H H §?, OH, CHj H OCH2GH2OCH2G(CH3)fOH H H 68. CHj ch3 H H ϋΰφψΜ^ψ^ H §, CHj CHj CH2CMrOH H H H π CHj CH.j CH2CHz;GGH2.;CH2D^H3 DCHj H H li CHS CHj CH2GHrOCH2CH2OH H H H 72. CHS CH3 ^quWinilo H H H 71 Cttj CHj H CH2DCH2CH2OCH2CHfDCHj H H li CHj gh3 H ch2och2ch2cch3 H H 75, CHj ch3 CHj OCHjCsCH^OH H H li ch3 CHj CH2CH^CH2„CH^CHj CH, H H 77. CHj CHj CH2CHfOCH2-CH20-CHj H H H li ch3 ch3 CfyCfyOCH; CHj H H li «3 CHj H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 CHj H 60, «3 CHj H OCHjCHjOCHj CHj H 81. CHj ch3 H OCH2CH2OCH2CH2OCHj H CHj 82, ch3 CH,; H OCHjCHjOCHj H CHj 83. CHj CHj H H Ct H 84, CHj ch3 H H H Cl 85, CKj CHj H CfOjGCHj H H i. CHj ch3 CHj ODH^CHgOH H H 87, CHj CHj H OCfyCfyCfyOH H H 68, CHj CHj H H OCHjCHjOH H ΡΕ1904482 (continuação) Composto % K * Rt 89. ch3 CNj H H OCHjCÍCH^OH H §0., ch3 CH* H cíCH2p3 H H 91, ch3 CHj H Cl H H 92.. ch3 CHj H CHj OOHjCB-jQOHj H 1., ch3 cu H CHj OCH2C^OCH2iH2OCH3 H 94.. ch3 CH* H DCHg H OC H| 95.. CHj CHj H H gch3 OC i. mj CHS H 0 CH2CH 2(4-m âti l-piperazin-1-il) H H3H 97, ch3 CHj CHj OOH2CB2QCH2CHp H H 98. ch3 CHj H QCH2CH2NH(GHjJ H H 1.E cb3 CHj H DCH2CH2(2«mH1-ÍI) H H ia ch3 CHj CBsCH2pmM-1-il) H H H il ch3 CHj H OCHjCHjOCHj H OC Hj 102. CHj CR \í H OCH2CH2DCH^CH2O^CH^ H CHj m ch3 CHj CHj H OCHjCPjp H » ch3 CHj H H OCH2OH2OGHrCH2OH H 105. ch3 CHo tf H CHj OCHmOCH, L ± J CHj ia ch3 CHj H CHj OCHjCHgOCH^OCHg CHj i7. ch3 CHj H OCR, OCB^OGH^OCR. H 108, ch3 CHj H OCKg OCHjCHoOCHj H «. ch3 CHj H CHj OCHjCHjOCHj H na CHj CHj H CHj OCHjC^OCH^HoOCHj H 111, CHg CHo \·( H OCKg H F 112. ch3 CHj H OCHsCH2OCHj H F 113. OCH,. CHj H OC^CtyJOHjC^CHj H F ΡΕ1904482 - 10 - (continuação) Composto (¾ R, Re R* 114. ch3 CH, v H H OCH2CH2OCH^C(CHj)2OCHj H im ch3 CHj CHj H OCH2CH2OCH2-C(CH3)2DCH3 H 111. ch3 CHj CHj H OCHjCHgOCHs-CP^H H 117. CH3 CH, v CH2CHf0CH^CH,0-CH3 OCH2CH2OCH2CH2C-CHj H Cl m, ch3 CHj H OCHj H Cl im ch3 CHj CHps-OOHj QCH2CH2OCHj H Cl 120. CH3 CHj H och2ch2qoh2ch2q-ch3 H Cl 121, Otj 0¾ H OCH2CH2DCHj H Cl 122. ch3 CHj CHj H OCHjCíeH^O-CHj H m ch3 CH, \* CHjCHfCH CH, v! H H 124.·, ch3 CHj CH2CH,-CH20H H H H 121 CHj CHj CH2CHrCHp ch2 H H 121 ch3 CH, CH2CHfCH OCHj H H 127, ch3 CHj H 0€H2CH2GCH2CH£0CH3 H CH2CHj 128. CHj CHj H QCH2CH2OCHj H ch2ch2 121. CHj CH, H OCHj H CH2CHj m CHj CHj ΟΗ,ΟΗτΟΗ H H CHj 131. CHj CHj CH2CHrOH H CHj H 132. (WH, CH, \* CHj H H H 183,, 0(0)-¾ CHj H H H H 11 ΡΕ1904482 um composto com o nome 3-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(l-metil-lH-indol-3-il)-pirrole-2, 5-diona; um composto de fórmula H,
    em que os substituintes são como definidos na tabela seguinte: Composto R* Ri Rt. Rj ·> R, R„ 134, H -GH2NH2 H H ch3 H 135 H H H •CHjNHg ch3 H 136. Cl -CH2Ni'CH3)2 H H H H 137. Cl H -ch2n(ch3:.2 H H H 138,. Cl - -CN2N(CH3)2 H H ch3 139, Cl -CH2NÍCHjí2 H H H ch3 140, CJ H -CH2N(CH:3)2 H ch3 H 141, Cl -CH2N*CH3),j H H ch3 H
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
  5. 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, 12 ΡΕ1904482 em forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Associação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e um agente adicional seleccionado de agentes imunossupressores, imunomoduladores, anti-inflamatórios, quimioterapêuticos, antiproliferativos e antidiabéticos.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento ou prevenção de patologias ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC, num indivíduo necessitado desse tratamento, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 25 de Março de 2011 1 ΡΕ1904482 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WÕ0238SSÍ A * WO 2005068455 A * WO03t83S8SA * WDS30S25SA * WO20Q§S88454A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * . 1973,-vçi 2.279 « ® «£ ai. 24, 4 Msò 7. si »L J.te&ods. Â<áife?c ,¾¾ Press 19i'S. 227-39 ♦ rf« >Vst J. aí M Ce? 1987. vas. 7 <2>. '"725-737
PT06754708T 2005-07-11 2006-07-10 Derivados de indolilmaleimida PT1904482E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0514204A GB0514204D0 (en) 2005-07-11 2005-07-11 Organic compounds
GB0514205A GB0514205D0 (en) 2005-07-11 2005-07-11 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1904482E true PT1904482E (pt) 2011-04-01

Family

ID=37202261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06754708T PT1904482E (pt) 2005-07-11 2006-07-10 Derivados de indolilmaleimida

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7781438B2 (pt)
EP (2) EP2246346B1 (pt)
JP (2) JP2009501172A (pt)
KR (1) KR20080023732A (pt)
AT (1) ATE496044T1 (pt)
AU (1) AU2006268908A1 (pt)
BR (1) BRPI0613064A2 (pt)
CA (1) CA2611607A1 (pt)
DE (1) DE602006019732D1 (pt)
ES (1) ES2396671T3 (pt)
MX (1) MX2008000463A (pt)
PL (1) PL1904482T3 (pt)
PT (1) PT1904482E (pt)
RU (1) RU2008104510A (pt)
WO (1) WO2007006533A2 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193236B2 (en) 2006-12-19 2012-06-05 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
EP2493889B1 (en) 2009-10-30 2017-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
EP2552428A1 (en) * 2010-03-30 2013-02-06 Novartis AG Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
ES2607184T3 (es) 2012-07-09 2017-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10
CN104812415A (zh) 2012-11-29 2015-07-29 诺华股份有限公司 药物组合
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36736A (en) * 1862-10-21 Improvement in curry-combs
IL89167A (en) * 1988-02-10 1994-02-27 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
PT817627E (pt) * 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
MXPA03004037A (es) * 2000-11-07 2003-08-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de proteina de cinasa c.
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
BE1014306A6 (fr) 2001-07-19 2003-08-05 Project 21C Dispositif de stationnement d'un cycle avec antivol.
IL163777A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
AR039209A1 (es) * 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
WO2003103663A2 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrrolines as kinase inhibitors
MXPA04012188A (es) * 2002-06-05 2005-07-25 Johnson & Johnson Derivados de bisindolil-maleimida como inhibidores de cinasa.
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
CA2552738A1 (en) * 2004-01-19 2005-07-28 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012121901A (ja) 2012-06-28
EP1904482A2 (en) 2008-04-02
JP2009501172A (ja) 2009-01-15
CA2611607A1 (en) 2007-01-18
AU2006268908A1 (en) 2007-01-18
EP2246346A1 (en) 2010-11-03
US20100273774A1 (en) 2010-10-28
RU2008104510A (ru) 2009-08-20
US8426440B2 (en) 2013-04-23
PL1904482T3 (pl) 2011-06-30
WO2007006533A3 (en) 2007-05-24
WO2007006533A2 (en) 2007-01-18
BRPI0613064A2 (pt) 2010-12-21
ES2396671T3 (es) 2013-02-25
KR20080023732A (ko) 2008-03-14
EP2246346B1 (en) 2012-10-24
DE602006019732D1 (de) 2011-03-03
MX2008000463A (es) 2008-03-11
ATE496044T1 (de) 2011-02-15
US7781438B2 (en) 2010-08-24
US20080318975A1 (en) 2008-12-25
EP1904482B1 (en) 2011-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1904482E (pt) Derivados de indolilmaleimida
AU2005205182B2 (en) Indolylmaleimide derivatives
JP4234426B2 (ja) プロテインキナーゼｃインヒビターとしてのインドリルマレイミド誘導体
ES2410955T3 (es) Derivados de indolilmaleimida como inhibidores de la quinasa
PT1490355E (pt) Derivados de indolilmaleimida
AU2002221810A1 (en) Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors
ES2343115T3 (es) Derivados de indolilmaleimida.
ES2359936T3 (es) Derivados de indolilmaleimada.
KR20070020401A (ko) 인돌릴말레이미드 유도체
MXPA06008159A (en) Indolylmaleimide derivatives