ES2396671T3 - Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa - Google Patents

Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa Download PDF

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Maurice Van Eis
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Jean-Pierre Evenou
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 u 8 en donde n es 0, 1 o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;carboxi-alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo; 10 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NH-alquilo C1-4; N(di-alquilo C1-4)2; alquenilo C2-4;alquilo C1-4-carbamoilo; o di(alquilo C1-4)2 -carbamoilo; el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4; R es un radical de fórmula (a) o (d), en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxiC1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6carbonil; o es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde **Fórmula**

Description

Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa
La presente invención se relaciona con nuevos derivados de maleimida, los procesos para su producción y las composiciones farmacéuticas que los contiene. WO02/38561, WO03/103663 y WO2005/068455 describen los inhibidores de PKC que comprenden una fracción de
maleimida sustituida con ciertas estructuras y diferentes selectividades de las de la presente invención. La presente invención provee un compuesto de fórmula (I)
en donde
10 R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 o 8 en donde n es 0, 1 o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;
carboxi- alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo; 15 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NHalquilo C1-4; N(di-alquilo C1-4)2; alquenilo C2-4; alquilo C1-4-carbamoilo;
o di(alquilo C1-4)2-carbamoilo;
20 el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4; R es un radical de fórmula (a) o (d),
en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C16; mono(alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6
5 carbonilo;
o es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4
o es de fórmula -(CH2)o-NRvRw en donde cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo
10 C1-4-N(di- alquilo C1-4)2 y o es 1, 2, 3 o 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; a condición de que i) cuando R sea un radical de fórmula (a) y R1 esté en la posición 7, el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la
posición 5, 6 o 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; 15 ii) cuando R sea un radical de fórmula (b) o (c), entonces R1 esté en la posición 7; iii) cuando R sea un radical de fórmula (d), entonces R1 esté en la posición 7 y el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la posición 5 o 6;
o una sal, hidrato y/o solvato de este, así como a compuesto de la fórmula
20 o una sal de este farmacéuticamente aceptable, respectivamente. En incluso otra modalidad de la invención, se provee un compuesto de fórmula (III),
en donde cada uno de e, e’ y e", independientemente, es -CH= o N,
cada W es un -C-Re, uno de e, e’ y e" es N y los otros dos son cada uno -CH=;
o W es -C-Re, cada uno de e y e’ es N, y e" es -CH=;
o W es -N=, e es N, y cada uno de e’ y e" es -CH=;
o W es -N=, cada uno de e y e’ es -CH= y e" es N;
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen anteriormente;
R5 es hidrógeno o halógeno;
o un derivado de este hidrolizable fisiológicamente, una sal, hidrato y/o solvato de este. El halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br. Alquilo o alcoxi, como un grupo o presente en un grupo, puede ser lineal o ramificado. Cuando un alquilo o alcoxi es sustituido por ejemplo por OH, NH2 o un residuo heterocíclico, el sustituyente está
preferiblemente en la posición terminal de la cadena alquilo o alcoxi. Cuando alquilo o alcoxi, como un grupo o una fracción presente en un grupo, es sustituido por un halógeno, puede ser sustituido por 1 a 5 halógenos, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-O- o CF3-CH2-O-. El halógeno está preferiblemente en el final de la cadena alquilo.
Cuando un sustituyente, por ejemplo Ra o Rb, Rc, Rd, comprende alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno (Ra) o por uno o dos átomo(s) de oxígeno (Rb, Rc, Rd), entonces el alcoxi C1-12 preferiblemente se termina en -O-CH3.
Cuando un sustituyente, por ejemplo R3 o R4, es alquenilo C2-4, el enlace doble puede estar en cualquier posición en la cadena alquilo, preferiblemente en la posición terminal de la cadena.
El cicloalquilo C4-8, por ejemplo como Ra, puede contener de 4 a 8 carbonos, preferiblemente de 5 a 7 carbonos, más preferiblemente 6 carbonos. Opcionalmente este se fusiona a otro anillo de cinco a ocho miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico.
Por residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra o formado por R3 y R4 junto con N al cual se unen, o por Ra y Rb junto con la cadena
a la cual ellos se unen para formar un anillo,
respectivamente, o como un sustituyente de alquilo o alcoxi se entiende un anillo heterocíclico de cinco a ocho, preferiblemente de cinco a seis, miembros saturado, insaturado o aromático que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionado de N, O y S. El residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra se fusiona opcionalmente con otro anillo de cinco a ocho miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico, preferiblemente con un anillo de 6 miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico, más preferiblemente con un anillo de 6 miembros cíclico aromático o heterocíclico. En el caso de que el residuo heterocíclico no sea un ciclo aromático y sea un sustituyente de una cadena alquilo, por ejemplo como Ra, entonces la cadena alquilo comprende al menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se une al primer átomo de carbono de la cadena alquilo.
35 En el caso que el residuo heterocíclico sea un sustituyente de una cadena alquilo, por ejemplo como Ra, puede ser unido a la cadena alquilo a través de ya sea un/el heteroátomo en el anillo, por ejemplo N, o a través de un átomo de carbono en el anillo. En el caso que el residuo heterocíclico sea un aromático no ciclo y sea un sustituyente de una cadena alcoxi, por ejemplo como cualquiera de Rb, Rc o Rd, y se une a la cadena alcoxi a través de un/el heteroátomo en el anillo (por ejemplo átomo de N), entonces la cadena alcoxi contiene al menos 2 átomos de
40 carbono y el residuo heterocíclico no se une al primer átomo de carbono de la cadena alcoxi.
De acuerdo con la invención, el residuo heterocíclico es opcionalmente sustituido, sobre uno o más átomos de carbono en el anillo y/o, por ejemplo en el caso del residuo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de N al que ellos se unen, sobre un heteroátomo en el anillo cuando esté presente.
Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono en el anillo incluyen por ejemplo alquilo C1-6, por ejemplo CH3; cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclopropilo, además opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4;
en donde p es 1,2 o 3, preferiblemente 1; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-il; o pirrolidinil.
Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno en el anillo son por ejemplo alquilo C1-6; acil, por ejemplo R’x-CO en donde R’x es H, alquilo C1-6 o fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o amino, por
10 ejemplo formil; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4; fenil; fenil-alquilo C1-4 por ejemplo bencil; un residuo heterocíclico, por ejemplo como se revela anteriormente, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula 1
-
R5-Z (1)
en donde R5 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Z es OH, NH2, NH(alquilo C1-4) o N(alquilo C1-4)2.
15 Cuando el sustituyente sobre un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, este puede ser un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado, insaturado o aromático que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionado de N, O y S. Ejemplos incluyen por ejemplo 3- o 4-piridil, piperidil, por ejemplo piperidin-1-il, 3- o 4piperidil, homopiperidil, piperazinil, homopiperazinil, pirimidinil, morfolin-4-il, imidazolil, imidazolidinil, pirrolil o pirrolidinil.
20 Cuando Ra es un residuo heterocíclico, ejemplos apropiados de sustituyentes incluyen por ejemplo alquilo C1-4, preferiblemente sobre un átomo de carbono en el anillo.
Ejemplos apropiados de residuo heterocíclico incluyen piridil, por ejemplo 3- o 4-piridil, piperidil, por ejemplo piperidin-1-il, 3- o 4-piperidil, homopiperidil; imidazolil, por ejemplo imidazol-1-il; imidazolidinil ; piperazinil; homopiperazinil; morfolin-4-il ; piridinil; isoquinolinil, por ejemplo 4-isoquinolinil; pirrolil o pirrolidinil opcionalmente
25 sustituido, por ejemplo mono- o polisustituido, por ejemplo 4-metil-piperazin-1-il. Los residuos heterocíclicos preferidos son imidazolil, piperazinil, isoquinolinil, opcionalmente sustituidos.
Preferiblemente R3 y R4 forman un piperazinil, más preferiblemente un piperazinil sustituido, incluso más preferiblemente un piperazinil sustituido por un alquilo C1-4, por ejemplo sobre el átomo de N.
Ejemplos apropiados de Ra incluyen, isoquinolinil, por ejemplo 4-isoquinolinil.
30 Ejemplos apropiados de sustituyente de alquilo como Ra incluyen imidazol, por ejemplo imidazol-1-il.
Ejemplos apropiados de sustituyente de alcoxi como Rb incluyen imidazol, por ejemplo imidazol-1-il, piperazina opcionalmente sustituido por ejemplo por un alquilo C1-4, por ejemplo en la posición 4, por ejemplo 4-metil-piperazin1-il.
Los compuestos de la invención pueden existir en la forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con 35 por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético.
Será apreciado que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono en el anillo que lleva un sustituyente en la posición 3 del residuo piperazinil es asimétrico y puede tener la configuración R- o S-. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Los enantiómeros se prefieren sobre los racematos. Como se
40 menciona, consideraciones similares aplican en relación con los materiales iniciales que muestran átomos de carbono asimétrico.
De acuerdo con la invención, los siguientes significados se prefieren individualmente o en cualquier subcombinación:
1.
R es un radical de fórmula (a);
2.
cuando R es un radical de fórmula (a), Ra es H; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquilo C1-6 sustituido por OH, NH2, NH-alquilo C1-4, N(di-alquilo C1-4)2, grupo heterocíclico o alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un átomo de O y opcionalmente sustituido por OH o NH2; o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo piridinil
o quinolinil;
3. cuando R es un radical de fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; alquilo C1-6, por ejemplo metilo, etilo; alquilo C1-6 sustituido por un alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido por OH, NH2, halógeno (por ejemplo CH2F, CHF2, CF3), o mediante o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono(alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6-carbono;
y Rd, independientemente, es de fórmula
en donde
Rv es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6, por ejemplo alquilo C1-4-OCH3; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo C1-4N(di-alquilo C1-4)2, por ejemplo alquilo C1-4-N(CH3)2 y o es 1 o 2; y Re es H o alquilo C1-4;
5.
cuando R es un radical de fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4;
6.
cuando R es un radical de fórmula (a), Rc y Rd, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido por un OH;
7.
cuando R es un radical de fórmula (a), Re es hidrógeno;
8.
cuando R es un radical de fórmula (a), R1 está en la posición 7;
9.
cuando R es un radical de fórmula (a), R2 es H; halógeno, por ejemplo Cl; o alquilo C1-6, por ejemplo metilo;
10.
cuando R es un radical de fórmula (a), n es 1;
11.
cuando R es un radical de fórmula (a), cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquilo C1-6 sustituido por halógeno, o alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6; alquenilo C2-4; o carboxi-alcoxi C16; o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico, por ejemplo piperazinil
o pirrolidinil, opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, por ejemplo en el átomo de N del anillo, por ejemplo Nmetil piperazinil;
12.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd independientemente, es hidrógeno; o alquilo C1-6;
13.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquenilo C2-6; o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico;
14.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y R2 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo Cl;
15.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y el anillo B contiene hidrógeno o halógeno en la posición 4;
16.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene dos átomos de N en las posiciones 5 y 8, y R2 es H; halógeno, por ejemplo Cl; o OH;
17.
cuando R es un radical de fórmula (a), el anillo A contiene dos átomos de N en las posiciones 5 y 8, y cada uno de R3 y R4, independientemente, es H; o alquilo C1-6, por ejemplo metilo;
18.
R es un radical de fórmula (d);
19.
cuando R es un radical de fórmula (b), (c) o (d), cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; o alquilo C1-6, por ejemplo metilo;
20.
cuando R es un radical de fórmula (b), (c) o (d), cada uno de R3 y R4, independientemente, es H; o alquilo C1-6; o R3 y R4, forman junto con el átomo de N al cual se unen un residuo heterocíclico;
21.
cuando R es un radical de fórmula (b), (c) o (d), R2 es H; o halógeno, por ejemplo Cl;
22.
cuando R es un radical de fórmula (d), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5 y R2 es H; halógeno, por ejemplo Cl.
La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I’)
en donde R es como se define anteriormente,
con un compuesto de fórmula (I")
R"-CH2- CO - NH2 (I")
en donde R" es
en donde
R1 y R2 son como se definen anteriormente,
el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5, 6 o 8, y
el anillo B puede ser sustituido por un halógeno en la posición meta vis-a-vis R2;
20 con las condiciones de (i), (ii), (iii), (iv) y (v) como se indica anteriormente;
y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (I) resultante, obtenido en la forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
Los procesos convenientemente se pueden realizar en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por ejemplo como se revela en WO02/38561, WO2005/068454 y WO2005/068455, cuyos contenidos se incorporan en
25 este documento por referencia, y como se ilustran en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I’) y (I") se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se revela en WO02/38561 o WO 03/08259, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia, y como se ilustran en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I’) y (I") se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se
30 revela en WO02/38561 o WO 03/08259, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia, y como se ilustran en los Ejemplos.
Adicionalmente se provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II), proceso que comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (II’)
en donde Ra a Re, Y y Z son como se definen anteriormente, con la condición que cuando Z o Y sean un átomo de nitrógeno, entonces Ra es hidrógeno con un compuesto de fórmula (II")
R2"-CH2- CO - NH2 (II") en donde R2" es
en donde R1 y R2, el anillo A y el anillo B son como se definen anteriormente,
10 y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (II) resultante, obtenido en la forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
En la presente divulgación se provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IIa), (IIb) y (IIc), proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIa’), (II’b) o (II’c), respectivamente,
15 con un compuesto de fórmula (II") como se define de ahora en adelante y,
cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (IIa), (IIb) y (IIc) resultante, obtenido en la forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
En incluso otra modalidad de la invención se provee un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III), proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III’)
en donde Ra a Rd y W son como se definen anteriormente,
con un compuesto de fórmula (III")
R’3-CH2- CO - NH2 (III")
en donde R’3 es
en donde
R1, R2 y R5 son como se definen anteriormente,
e, e’ y e" son como se definen anteriormente y el anillo A es un anillo aromático,
10 y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (III’) resultante, obtenido en la forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado. En la medida en que la producción de los materiales iniciales particularmente no se describe, los compuestos se
conocen o se pueden preparar análogamente con métodos conocidos en la técnica o como se describe en lo sucesivo. 15 Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin ninguna limitación. RT = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano DMF = dimetilformamida EtOAc = acetato de etilo 20 KOtBu = butóxido de potasio terciario FCC = cromatografía de columna instantánea HPLC = cromatografía líquida de alta resolución TLC = cromatografía de capa delgada
Ejemplo-Referencia 1: 3-{2-Cloro-7-[(2-fluoro-etilamino)-metil]-naftalen-1-il}-4-(1-metil-1H-indol- 3-il)-pirrolo2,5-diona
Se adiciona ácido trifluroacético (0.5 ml) a RT bajo una atmósfera de argón a una solución de terbutil éster del ácido
5 7 -cloro-8-[4-(1- metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-naftalen-2-il-metil}-(2-fluoro-etil)-carbámico (118 mg, 0.20 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Después de 1 h a RT, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa para producir el compuesto base como su sal de trifluoroacetato. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 8 2.45 - 3.10 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.22 - 4.28 (br m, 2H), 4.48 - 4.64 (m, 2H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.46 - 6.50 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H),
10 7.88 (s, 1H), 8.05 - 8.18 (m, 3H), 9.0 - 9.3 (br, 2H). ES+-MS: 462, 464 [M + H + H2O]+. ES--MS: 460, 462 [M - H]-.
Preparación del ter-butil éster del ácido {7-cloro-8-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]naftalen-2-ilmometil}-(2-fluoro-etil)-carbámico
Ter-butil éster del ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (80 mg, 0.20 mmol) y metil éster del ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético (57 mg, 0.26 mmol) se disuelven bajo una atmósfera de argón
15 en THF seco (4 ml). Se adiciona el tamiz molecular activado 3Å (100 mg). Después de 10 minutos a RT, se adiciona en una porción una solución de KOtBu 1.0 M en THF (0.61 ml, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se vierte en una solución saturada acuosa de NH4Cl. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se utiliza directamente en la siguiente reacción. ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 560.2, 561.5 [M - H]-.
20 Preparación de ter-butil éster del ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil)-carbámico
Se adicionó carbonil diimidazol (95 mg, 0.58 mmol) a RT bajo una atmósfera de argón a una solución de ácido (7{[ter-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)- acético (210 mg, 0.53 mmol) en DMF (2.0 ml). Después de 2 h a RT, se adiciona amoníaco acuoso concentrado (4.3 ml), y la mezcla se agita durante 15 minutos a RT. La emulsión se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Después de
25 la concentración, el residuo se purifica por FCC (EtOAc) para producir el compuesto base. 1H NMR (d6- DMSO, 400 MHz): 8 1.38 +1.46 (2 x br s, 9H), 3.3 - 3.6 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.40 - 4.65 (br m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.02 (br s, NH), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (br m, 3H), 7.80 - 7.90 (br m, 2H), 7.95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412.3, 414.2 [M + H + H2O]+. ES--MS: 393.3, 395.3 [M - H]-.
Preparación del ácido (7-{[ter-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)- acético
30 Una solución acuosa de NaOH (2 M, 0.59 ml, 1.17 mmol) se adicionó a RT bajo una atmósfera de argón a una solución de etil éster del ácido (7-{[ter-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (249 mg, 0.59 mmol) en dioxano (2.7 ml). La mezcla ligeramente turbia se vuelve clara, mediante la adición de 6 gotas de MeOH. Después de calentar a 45 °C, durante 2.5 h, el análisis de HPLC indicó el consumo completo del material inicial. La eliminación del solvente produjo un residuo, el cual se recogió en agua. Después de acidificar a pH 4
35 mediante la adición de HCl 1M, la mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se utilizó directamente en la siguiente etapa. ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 394.2, 396.2 [M - H]-.
Preparación del etil éster del ácido (7-{[ter-butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético
Ter-butiloxicarbonil anhídrido (135 mg, 0.62 mmol) se adiciona a RT a una solución de etil éster del ácido 7-{[(2fluoro-etil)-amino]- metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0.62 mmol) en CH2Cl2 (6 ml). Después de agitar a RT durante 2 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. La eliminación del solvente produjo el producto de reacción crudo, el cual se purificó por FCC (EtOAc / hexanos 3:2) para proveer el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 1.48 + 1.55 (2 x br s, 9H), 3.40 - 3.62 (br m, 2H), 4.18 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.40 - 4.70 (br m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.35 - 7.48 (br m, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 441.3, 443.6 [M + H + H2O]+.
Preparación del etil éster del ácido (7-{[(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético
Se adiciona bajo una atmósfera de argón 2-fluoroetilamina clorhidrato (94 mg, 0.94 mmol) a una solución de etil éster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0.72 mmol) en 7.6 ml de THF. Se adiciona trietilamina
(0.13 ml, 0.94 mmol), y la mezcla se agita a RT durante 18 h, antes se adicionan una solución de cianoborohidruro de sodio (50 mg, 0.80 mmol) en MeOH (2.0 ml) y ácido acético glacial (0.21 ml, 3.61 mmol). Después de agitar a RT durante 1 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta a pH 8 mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 1 M. La extracción con EtOAc, lavado con salmuera, secado sobre Na2SO4 y la eliminación del solvente produce el producto de reacción crudo. La purificación por FCC (EtOAc / MeOH 9:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). ES+-MS: 324.2, 326.1 [M + H]+.
Preparación de etil éster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético
El etil éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético (5.53 g, 20.20 mmol) se disuelve en una mezcla de agua (70 ml), piridina (130 ml) y ácido acético glacial (70 ml). Se adicionan a RT hipofosfito de sodio (17.13 g, 161.62 mmol) y níquel Raney (13 g). La mezcla de reacción se calienta a 100°C, durante 1 h., el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se enfría a RT, se filtra a través de Celite y se concentra en un rotavapor. El residuo se recoge en HCl acuoso 2M. La extracción con EtOAc, la eliminación del solvente y la purificación por FCC (hexano/EtOAc 5:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8
1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95
8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES--MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético
Etil éster del ácido (2-cloro-7-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético (9.30 g, 23.43 mmol) se disuelve en DMF (80 ml) bajo una atmósfera de argón. Se adicionan paladio (0) tetrakis(trifenilfosfano) (1.08 g, 0.9375 mmol) y cianuro de zinc(II) (5.50 g, 46.87 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 125 °C. Después de 1 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. La suspensión se enfría a RT y se vierte en agua. Después de agitar durante 15 minutos, la filtración y concentración produce el producto de reacción crudo. La purificación por FCC (hexano / EtOAc 4 :1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-7-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético
Etil éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético (8.03 g, 30.33 mmol) se disuelve bajo una atmósfera de argón en piridina (60 ml). Después de enfriar a 0°C, se adiciona gota a gota ácido trifluorometanosulfónico anhídrido
(5.50 ml, 33.36 mmol) durante 15 minutos. Después de agitar a 0°C, durante 15 minutos y a RT durante 1 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se vierte en solución acuosa de NaHCO3 1M. Después de la extracción con EtOAc, el lavado con salmuera y el secado de la capa orgánica sobre Na2SO4, la concentración produce el producto de reacción crudo. La purificación por FCC (hexano/EtOAc 4:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético
Etil éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético (12.0 g, 43.10 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (20.7 g,
56.04 mmol) se disuelven bajo una atmósfera de argón en CH2Cl2 (240 ml). La mezcla de reacción se enfría a -78 °C y una solución de BBr3 1M en CH2Cl2 (108 ml, 107.77 mmol) se adiciona durante 30 minutos. Después de agitar a 78 °C, durante 15 minutos y a RT durante 1 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. Una solución acuosa sat. de NaHCO3 (8 ml) se adiciona cuidadosamente. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por FCC (hexano/EtOAc 4:1 a 3:2) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28
6.36 (br, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 267.2 [M+H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético
Una mezcla del etil éster del ácido [2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-(1E/Z)-ilideno]-acético y de etil éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético (26.82 g, 95.52 mmol) se disuelve bajo una atmósfera de argón en dioxano (280 ml). Se adiciona 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47.70 g, 210.16 mmol), y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h. el análisis de TLC indica la conversión completa del material inicial. Después de enfriar a RT, la adición de MeOH suministra la mezcla de reacción homogénea. Se adiciona silica gel (250 g), y el solvente se retira mediante evaporación rotatoria. La purificación por FCC (hexano/EtOAc 9:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético
El etil éster del ácido (2-cloro-1-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético (42.7 g, 142.9 mmol) se disuelve bajo una atmósfera de argón en piridina (250 ml). Se adiciona ácido trifluorometanosulfónico anhídrido (30.7 ml, 185.8 mmol) durante 30 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 25 °C con enfriamiento ocasional con un baño de hielo. Después de que la adición se completa, la mezcla de reacción se calienta a 50 °C, durante 2 h. el análisis de TLC indica la conversión completa del material inicial. Se adiciona cuidadosamente HCl acuoso 2M (100 ml), y a continuación la mezcla de reacción se concentra a sequedad en el rotavapor. El residuo se recoge en HCl acuoso 2M (100 ml) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por FCC (EtOAc) produce el compuesto base. ES+-MS: 281.2, 283.2 [M + H]+.
Preparación del etil éster del ácido (2-cloro-1-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético
Una solución de EtOAc (16.1 ml, 164.48 mmol) en THF (250 ml) se adiciona lentamente bajo una atmósfera de argón a -78 °C, a una solución de litio diisopropilamina (preparada a partir de 23.3 ml de diisopropilamina (164.48 mmol) y 102.8 ml de n-BuLi 1.6 M en hexano (164.48 mmol) en THF (250 ml). Después de agitar a -78 °C, durante 30 minutos, una solución de 2-cloro- 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (31.5 g, 149.53 mmol) en THF (250 ml) se adiciona lentamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C, durante 1 h. el análisis de TLC indica la conversión completa del material inicial. Una solución sat. acuosa de NH4Cl (250 ml) se adiciona cuidadosamente a la mezcla de reacción a -78 °C. La mezcla se calienta a RT. La capa orgánica se separa, se diluye con EtOAc y se lava con salmuera. Después del secado sobre Na2SO4, el solvente se elimina. La purificación mediante FCC (hexano/EtOAc 4:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3,
283.3 [M + H - H2O]+.
Preparación de la 2-Cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Una solución de 7-Metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (25.6 g, 145.28 mmol) en THF (300 ml) se adiciona lentamente bajo una atmósfera de argón a -78 °C, a una solución de litio diisopropil amina en THF (300 ml; preparada a partir de 22.6 ml de diisopropilamina (160 mmol) y 100 ml de 1.6 M n-BuLi en hexano (160 mmol)). Después de 30 minutos a -78 °C, una solución de para-tolilsulfonil cloruro (30.5 g, 159.8 mmol) en THF (300 ml) se adiciona durante 20 minutos. El baño de enfriamiento de hielo seco se elimina, y la mezcla de reacción se deja alcanzar RT. Después de 1 h, el análisis de TLC indica el consumo completo del material inicial. Una solución sat. acuosa de NH4Cl (100 ml) se adiciona, y la mezcla se agita a RT durante 15 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación por FCC (hexano / EtOAc 3:1) produce el compuesto base. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]+.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo-Referencia 1, pero utilizando los materiales iniciales apropiados y omitiendo las etapas de protección/desprotección en los casos dónde ambos R3 y R4 # H, se pueden obtener como Ejemplos-Referencia los compuestos de fórmula A, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, R3 y R4 son como se indican en la siguiente Tabla 1, y Re es H,:
Tabla 1 (continuación)(continuación)(continuación)(continuación)(continuación)(continuación)
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
2.
CH3 CH2CH2 F CH3 H H H MH+ 477
3.
H CH2CH2 F H CH3 H H MH+ 463
4.
H CH2CH2 F H H CH3 H MH+ 463
5.
H CH2CH2 F H H H CH3 MH+ 463
6.
H CH2CH2 F H H H H MH+ 449
7.
CH3 CH2CH( CH2CH2 ) CH3 H H H MH+ 485
8.
H CH2CH( CH2CH2 ) CH3 H H H MH+ 471
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
9.
CH3 CH2CH2 OCH3 CH3 H H H MH+ 489
10.
H CH2CH2 OCH3 CH3 H H H MH+ 475
11.
H CH2CH2 OCH3 H CH3 H H MH+ 475
12.
H CH2CH2 OCH3 H H CH3 H MH+ 475
13.
H CH2CH2 OCH3 H H H CH3 MH+ 475
14.
H CH2CH2 OCH3 H H H H MH+ 461
15.
CH3 CH2CH= CH2 CH3 H H H MH+ 471
16.
H CH2CH= CH2 CH3 H H H MH+ 457
17.
CH3 CH(CH2 CH2) CH3 H H H MH+ 471
18.
H CH(CH2 CH2) CH3 H H H MH+ 457
19.
CH3 CH3 H OCH2C(O)N(CH2CH3)2 H H MH+ 560
20.
CH3 CH3 (N)-CH2CH2CH2O-(C) H H MH+ 487
21.
CH2CH2N(CH3) CH2CH2 H CH3 H H MH+ 500
22.
CH2CH2N(CH3) CH2CH2 H H H H MH+ 486
23.
CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OCH3 H H MH+ 519
24.
CH3 CH3 H OCH3 OCH3 H MH+ 491
25.
CH3 CH3 H OCH3 CH3 H MH+ 475
26.
CH3 CH3 H CH3 OCH3 H MH+ 475
27.
CH3 CH3 H CH2CH2CH2CH2 H MH+ 485
28.
CH3 CH3 H CHCHCHCH H MH+ 481
29.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H H MH+ 505
30.
CH3 CH3 H OCH2CH2N(CH3)2 H H MH+ 518
31.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 549
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
32.
CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2OCH3 H H MH+ 518
33.
CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2 H H MH+ 531
34.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CF3 H H MH+ 572
35.
CH3 CH3 H OCH2CH2C(CH3)2OCH3 H H MH+ 546
36.
CH3 CH3 H OCH2CH3 H H MH+ 474
37.
CH3 CH3 H OCH3 H H MH+ 460
38.
CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH3 H MH+ 504
39.
CH3 CH3 H H OCH3 H MH+ 460
40.
CH3 CH3 CH2CH2OCH3 H H H MH+ 488
41.
CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 562
42.
CH3 CH3 CH2CH2N(CH H H H MH+ 501
43.
CH3 CH3 CH2CH2OCH3 OCH3 H H MH+ 518
44.
CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2OH H H MH+ 518
45.
CH3 CH3 CH2C(CH3)2OH H H H MH+ 502
46.
CH3 CH3 CH2CH2NH2 H H H MH+ 473
47.
CH3 CH3 H OCH2CH2NH2 H H MH+ 489
48.
CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OCH3 H H MH+ 518
49.
CH3 CH3 H OCH2CH2F H H MH+ 492
50.
CH3 CH3 H OCH2CF3 H H MH+ 528
51.
CH3 CH3 H OCF3 H H MH+ 514
52.
CH3 CH3 H OCHF2 H H MH+ 510
53.
H CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 534
54.
H CH3 H OCH2CH2OCH3 H H MH+ 490
55.
H CH3 H OCH2CH2OCH3 H H MH+ 490
56.
H CH3 H OCH3 H H MH+ 446
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
57.
H CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 534
58.
CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2NH2 H H H MH+ 517
59.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OH H H MH+ 534
60.
H CH3 H H OCH3 H MH+ 446
61.
CH3 CH3 H OCH2CH2CH2NH2 H H MH+ 503
62.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2C(CH3)2OH H H MH+ 562
63.
CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 548
64.
CH3 CH3 CH2CH2OH H H H MH+ 474
65.
CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 OCH3 H H MH+ 562
66.
CH3 CH3 CH2CH2OCH2CH2O H H H H MH+ 518
67.
CH3 CH3 3-quinolinil H H H MH+ 557
68.
CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH2CH2O CH3 H H MH+ 562
69.
CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 518
70.
CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OH H H MH+ 532
71.
CH3 CH3 CH2CH2OCH2CH2O CH3 CH3 H H MH+ 546
72.
CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 H H H MH+ 532
73.
CH3 CH3 CH2CH2OCH3 CH3 H H MH+ 502
74.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2O CH3 H MH+ 562
75.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 CH3 H MH+ 518
76.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH3 MH+ 562
77.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH3 MH+ 518
78.
CH3 CH3 H H Cl H MH+ 464
79.
CH3 CH3 H H H Cl MH+ 464
80.
CH3 CH3 H C(O)OCH3 H H MH+ 488
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
81.
CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OH H H MH+ 504
82.
CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OH H H MH+ 504
83.
CH3 CH3 H H OCH2CH2OH H MH+ 490
84.
CH3 CH3 H H OCH2C(CH3)2O H H MH+ 518
85.
CH3 CH3 H H H H MH+ 572
86.
CH3 CH3 H O(CH2)4CH3 H H MH+ 516
87.
CH3 CH3 H Cl H H MH+ 464
88
CH3 CH3 . H CH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 518
89.
CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 562
90.
CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 MH+ 490
91.
CH3 CH3 H H OCH3 OCH3 MH+ 490
92.
CH3 CH3 H O CH2CH2(4-metil-piperazin-1il) H H MH+ 556
93.
CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OCH2CH2OH H H MH+ 548
94.
CH3 CH3 H OCH2CH2NH(CH3) H H MH+ 503
95.
CH3 CH3 H O CH2CH2(2-imidazol-1-il) H H MH+ 540
96.
CH3 CH3 CH2CH2(2-imidazol1-il) H H H MH+ 524
97.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 OCH3 H MH+ 534
98.
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH3 MH+ 578
99.
CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2O H H MH+ 532
100
CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OH H MH+ 534
101
CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 CH3 MH+ 532
102
CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 CH3 MH+ 576
103
CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 578
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
104
CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 534
105
CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 518
106
CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 562
107
CH3 CH3 H OCH3 H F MH+ 478
108
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H F MH+ 522
109
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H F MH+ 566
110
CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O CH3 H MH+ 576
111
CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O CH3 H MH+ 590
112
CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O H H MH+ 576
113
CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 684
114
CH3 CH3 H OCH3 H Cl MH+ 494
115
CH3 CH3 CH2CH2OCH3 OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 596
116
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 582
117
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 538
118
CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2O CH3 H MH+ 546
119
CH3 CH3 CH2CH2OH CH3 H H MH+ 488
120
CH3 CH3 CH2CH2CH2OH H H H MH+ 488
121
CH3 CH3 CH2CH2CH2OH CH3 H H MH+ 502
122
CH3 CH3 CH2CH2OH OCH3 H H MH+ 504
123
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH2CH3 MH+ 576
124
CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH2CH3 MH+ 532
125
CH3 CH3 H OCH3 H CH2CH3 MH+ 488
126
CH3 CH3 CH2CH2OH H H CH3 MH+ 488
R3
R4 Ra Rb Rc Rd MS
127
CH3 CH3 CH2CH2OH H CH3 H MH+ 488
128
C(O) CH3 CH3 CH3 H H H MH+ 472
129
C(O) CH3 CH3 H H H H MH+ 458
Ejemplo-Referencia 130: 3-(2-cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il)-4-imidazol[1,2-a]piridin-3-il-pirrolo- 2,55 diona
Preparación de la {2-(2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il)-acetamida}: se revela en WO2005/068454 (ejemplo 1). Adición al metil éster del ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-il-oxo- acético como se revela en Ejemplo-Referencia 1.
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo-Referencia 1, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se pueden obtener como los Ejemplos-Referencia los compuestos de fórmula B en donde Rb’ y Rc’ son como se indican 10 en la siguiente Tabla 2;
Tabla 2
Rb’
Rc ’ MS
130
H H MH+ 432
131
CH3 H MH+ 446
132
H CH3 MH+ 446
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo-Referencia 130, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se 15 pueden obtener como los Ejemplos Referencia, los compuestos de fórmula C en donde Rb’ es como se indicó en la Tabla 3 a continuación:
Tabla 3
Rb,
MS
133
H MH+ 432
134
CH3 MH+ 446
Ejemplo 135: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
A una solución de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida (100 mg, 0.36 mmol) y metil éster del ácido (1Hindol-3-il)-oxo- acético (110 mg, 0.54 mmol) en THF anhidro se le adicionó gota a gota una solución 1M de t-BuOK en THF (1.8 mL) bajo una atmósfera de argón a 0 ºC. La mezcla de reacción de color rojo profundo resultante se agitó durante 30 min. a 0 ºC, se vertió en una solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo dos veces con 10 EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido de color naranja. La purificación mediante cromatografía de exclusión molecular (Sephadex LH-20, MeOH proporcionó el compuesto base como un sólido de color naranja (88.3 mg, 0.205 mmol, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 8 = 11.88 (bs, 1H), 11.25 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J =
15 7.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.36 (AB-sistema: 8A = 3.48 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H), 8B = 3.25 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H)), 1.78 (s, 6H). MS (ES+): 431 (M(C24H19 35CIN4O2)+H)+.
Preparación de la 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida
Una solución de metil éster del ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)- acético (462 mg, 1.58 mmol) en una mezcla de metanol (4 mL) y amoníaco líquido (20 mL) se agitó durante 4 días en un autoclave a temperatura
20 ambiente. Después de la evaporación cuidadosa del amoníaco, el solvente remanente se evaporó in vacuo para proveer el compuesto base como un sólido de color marrón pálido (413 mg, 1.48 mmol, 94 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 8 = 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H). MS (ES+): 278 (M(C14H1635CIN3O)+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)- acético
25 A una solución de metil éster del ácido de (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)- acético (500 mg, 1.52 mmol) en DMF (10 mL) se le adicionó una solución de dimetilamina al 33 % en etanol (547 mL, 3.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, seguido por la eliminación de los solventes in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (silica gel, gradiente de CH2Cl2 / MeOH 100 : 0 a 90 : 10) para proveer el compuesto base como un sólido de color violeta (424 mg, 1.45 mmol, 95 %). %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): 8 = 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 6H). MS (ES+): 293 (M (C15H1735CIN2O2)+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (3-Bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)- acético
A una solución de metil éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)- acético (1.70 g, 6.81 mmol) en tetraclorometano (140 mL) se adicionó N-bromosuccinimida (1.28 g, 6.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC, durante 1 h bajo irradiación simultánea por una lámpara UV a 300 W. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea (silica gel, gradiente de ciclohexano/EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) para proveer el compuesto base como un polvo de color blanco (1.34 g, 4.1 mmol,, 60 %). %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): 8 = 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES+): 328 (M(C13H1179Br35CINO2)+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-Cloro-3-metil-quinolin-5-il)- acético
A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)quinolina (4.11 g, 13.3 mmol) en metanol anhidro (35 mL) se le adicionó una solución al 30 % de NaOMe en metanol (10.7 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución de color marrón resultante se calentó durante 4 h a 70 ºC. Después de enfriar a 0 ºC, se adicionó cuidadosamente H2SO4 concentrado (7 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 h a 70 ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción se hizo básica (pH = 9) con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrae tres veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido de color marrón. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, gradiente de ciclohexano/EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) proporcionó el compuesto base como un polvo de color blanco
(2.22 g, 8.90 mmol, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): 8 = 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 250 (M(C13H12 35CINO2)+H)+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)quinolina
A una suspensión de CuCL2·2 H2O (5.23 g, 30.1 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se le adicionó t-butilnitrito (5.52 mL,
37.6 mmol) y 1,1-dicloroetano (30.7 mL, 376 mmol) a 0 ºC, bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 minutos, una suspensión de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina (4.82 g, 24.0 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se adicionó gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, seguido por la eliminación de los volátiles in vacuo. El residuo se sometió a partición entre una solución saturada acuosa de NH4Cl y TBDM. Las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída dos veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido de color marrón. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, gradiente de ciclohexano / EtOAc
100 : 0 a 83 : 17) proporcionó el compuesto base como un sólido de color violeta ((4.11 g, 13.3 mmol, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): 8 = 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES+): 308 (M(C12H9 35CI4N)+H)+.
Preparación de 6-Cloro-3-metil-5-aminoquinolina
A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina (6.70 g, 30.1 mmol) en metanol (45 mL) se adicionó polvo de hierro
(5.55 g, 99.3 mmol), seguido por la adición cuidadosa de una solución acuosa concentrada de HCl (15.6 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 h a 50 ºC y se concentró a presión reducida utilizando un rotavapor. El residuo se disolvió en agua y se basificó (pH = 9) utilizando una solución acuosa de amoníaco al 33%. La suspensión de color marrón resultante fue extraída dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer el compuesto base como un sólido de color marrón (4.92 g, 25.5 mmol, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): 8 =
8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ES+): 193 (M(C10Hg35CIN2)+H)+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metil-5-nitroquinolina
A una solución de 6-cloro-3-metilquinolina (6.3g, 35.6 mmol) en H2SO4 concentrado (22 mL) se le adicionó gota a gota una solución de KNO3 (3.77 g, 37.2 mmol) en H2SO4 concentrado (22 mL) a 0 ºC. Se tuvo cuidado de que la temperatura de la mezcla de reacción no subiera por encima de 10 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 ºC y 12 h a temperatura ambiente. A continuación se vertió sobre hielo (150 g) y se basificó (pH = 10) con una solución acuosa de amoníaco al 33%. Se formó un precipitado de color amarillo oscuro, el cual se filtró completamente, se aclaró a fondo con agua y se secó in vacuo para proveer el compuesto base como un sólido de color marrón (7.1 g, 31.9 mmol, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 298 K): 8 = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 223 (M(C10H735CIN2O2)+H+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metilquinolina
A una solución de 4-cloroanilina (9.59 g, 75.2 mmol) en dioxano (112 mL) se le adicionó una solución acuosa 6 M de HCl (180 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y una solución de 2-metil-2-propeno-1,1-diol acetato (15.5 g, 90.3 mmol) en dioxano (20 mL) se adicionó gota a gota durante 1 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de 5 reacción se agitó durante 2 h a 120 ºC después de lo cual una alícuota se tomó y analizó mediante HPLC. Dado que todavía quedaba algo del material inicial, la mezcla de reacción se enfrió a 100 ºC y se adicionó durante 1 h, otra porción de 2-metil-2-propeno-1,1-diol acetato (5.2 g, 30 mmol). Después de calentar durante 2 h a 120 ºC, la mezcla de reacción se enfrió otra vez a 100 ºC y se adicionó durante 1 h a 100 ºC una porción final de 2-metil-2-propeno1,1-diol acetato (5.2 g, 30 mmol). El calentamiento se continúo durante 30 min. a 120 ºC. Después de enfriar a 10 temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con 2-metoxi-2-metilpropano (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con una solución de HCl 4 M (100 mL). Las fases acuosas combinadas se basificaron a pH 9 con una solución 4 M de NaOH y se extrajeron con TBME (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un aceite de color marrón. El producto crudo se purificó mediante 15 cromatografía de columna instantánea (silica gel, ciclohexano / EtOAc 95 : 5) para proveer la 6-cloro-3-metilquinolina como un sólido cristalino de color marrón pálido (6.32 g, 35.6 mmol, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): 8 =
8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ES+):178 (M(C10H835CIN)+H)+.
Ejemplos 136-144
20 Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 135, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se pueden obtener los compuestos de fórmula D, en donde Ra, Rb, R3, R4 y X son como se indican en la siguiente Tabla 4, y Rc y Rd es H.
Tabla 4
R3
R4 Ra Rb X MS
136.
CH3 CH3 H CH3 CH MH+ 445
137.
CH3 CH3 CH3 H H MH+ 445
138.
CH3 CH3 H H N MH+ 432
139.
H -CH2CHCH2- H H CH MH+ 443
140.
H -CH2CHCH2- H CH3 CH MH+ 457
141.
H -CH2CHCH2- H H N MH+ 444
142.
CH2CH2CH2CH2 H H CH MH+ 457
143.
CH2CH2CH2CH2 H CH3 CH MH+ 471
144.
CH2CH2CH2CH2 H H N MH+ 458
Ejemplo 145: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
A una solución de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida (47 mg, 0.17 mmol) y metil éster del ácido (1- metil-1H-indol-3-il)-oxo- acético (56 mg, 0.26 mmol) en THF anhidro se le adicionó gota a gota una solución 1M de potasio t-BuOK en THF (1.8 mL) bajo una atmósfera de argón a 0 ºC. La mezcla de reacción de color rojo profundo resultante se agitó durante 1.5 h a 0 ºC, se apagó con una solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, EtOAc / agua / ácido acético 7:1:1) proporcionó el compuesto base como su sal de acetato (61 mg, 0.12 mmol, 70 %). MS (ES+): 445 (M(C25H2135CIN4O2)+H)+.
Preparación de la 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida
Una solución de metil éster del ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)- acético (515 mg, 1.76 mmol) en una mezcla de metanol (10 mL) y amoníaco líquido (10 mL) se agitó durante 16 h en un autoclave a 70 °C. Después de la evaporación cuidadosa del amoníaco, el solvente remanente se evaporó in vacuo para proveer el compuesto base como un sólido de color marrón (410 mg, 1.48 mmol, 84 %). MS (ES+): 278 (M(C14H1635CIN3O)+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-Cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)- acético
A una solución del metil éster del ácido (3-bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)- acético (500 mg, 1.52 mmol) en THF (50 mL) se le adicionó una solución de dimetilamina al 50 % en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente, seguido por la eliminación de los solventes in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, gradiente de CH2Cl2 / MeOH 100:0 a 95:5) para proveer el compuesto base como un aceite de color amarillo (445 mg, 1.52 mmol, 100%). MS (ES+): 293 (M(C15H1735ClN2O2)+H+.
Preparación del metil éster del ácido (3-bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)- acético
A una solución del metil éster del ácido (6-cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)- acético (1.9 g, 7.63 mmol) en tetraclorometano (190 mL) se le adicionó N-bromosuccinimida (1.36 g, 7.63 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC, durante 1 h bajo irradiación simultánea por una lámpara UV a 300 W, se filtra y el filtrado se concentra in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, ciclohexano / EtOAc 80:20) para proveer el compuesto base como un polvo de color blanco (1.00 g, 3.05 mmol, 40 %). MS (ES+): 328 (M(C13H1179Br35CINO2)+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-Cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)- acético
A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)isoquinolina (3.3 g, 10.7 mmol) en metanol anhidro (64 mL) se le adicionó una solución al 30 % de NaOMe en metanol (9.6 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución de color marrón resultante se calentó durante 3 h a 70 ºC. Después de enfriar a 0 ºC, se adicionó cuidadosamente H2SO4 concentrado (5.7 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 h a 70 ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción se hizo básica (pH = 9) con una solución saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo tres veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido de color marrón. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, ciclohexano / acetato de etilo 70:30) proporcionó el compuesto base como un polvo de color marrón (1.91 g, 7.63 mmol, 70 %). MS (ES+): 250 (M(C13H1235CINO2)+H)+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil)-isoquinolina A una suspensión de CuCl2·2 H2O (5.96 g, 35.0 mmol) en acetonitrilo (175 mL) se le adicionó t-butilnitrito (5.97 mL,
43.7 mmol) y 1,1-dicloroetano (35.0 mL, 437 mmol) a 0 ºC bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 5 minutos, se adicionó gota a gota a 0 ºC una suspensión de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina (5.62 g, 29.2 mmol) en acetonitrilo (175 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, seguido por la eliminación de los volátiles in vacuo. El residuo se sometió a partición entre una solución saturada de NH4Cl y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un sólido de color marrón. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (silica gel, ciclohexano/EtOAc 50:50) proporcionó el compuesto base como un polvo de color amarillo oscuro ((3.3 g, 10.7 mmoi, 37 %). MS (ES+): 308 (M(C12H935Cl4N) +H)+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina
A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina (8.00 g, 36 mmol) en metanol (200 mL), se le adicionó polvo de hierro (6.68 g, 119 mmol), seguido por la adición cuidadosa de una solución acuosa concentrada de HCl (18 mL). La mezcla de reacción resultante se calentó durante 1 h a 50 ºC y se concentró a presión reducida utilizando un rotavapor. El residuo se disolvió en agua y se basificó (pH = 9) utilizando una solución acuosa al 25% de amoníaco. La suspensión de color marrón resultante fue extraída dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer el compuesto base como un sólido de color marrón (6.09 g, 31.6 mmol, 88%). MS (ES+): 193 (M(C10H9 35CIN2)+H)+.
Preparación de la 6-Cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina
A una solución de 6-cloro-3-metilisoquinolina (10.0 g, 57.5 mmol) en H2SO4 concentrado (100 mL), se le adicionó gota a gota durante 10 min. una solución de KNO3 (6.05 g, 60 mmol) en H2SO4 concentrado (50 mL) a 5 ºC. Se tuvo cuidado de que la temperatura de la mezcla de reacción no subiera por encima de 10 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo (200 g) y se basificó (pH = 10) con una solución acuosa de amoníaco al 33%. Se formó un precipitado de color amarillo oscuro, el cual se filtró completamente, se aclaró a fondo con agua y se recogió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se secó in vacuo para proveer un sólido de color marrón pálido. La re-cristalización a partir del diclorometano/pentano proporcionó el compuesto base como cristales de color marrón pálido (9.2 , 41.4 mmol, 72 %). MS (ES+): 223 (M(C10H735CIN2O2)+H)+.
Preparación de 6-Cloro-3-metilisoquinolina
Durante 10 min. (4-cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1-metil-eth-(Z)-ilidenol-amina (120 g, 0.496 mol) se adicionó gota a gota al ácido polifosfórico (1000 g) a 130 ºC. La mezcla de reacción resultante se calentó durante 3 h a 140 ºC. Después de enfriar por debajo de 100 ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (1 kg) y se neutralizó (pH = 7) con una solución acuosa al 33 % de NaOH. Se tuvo cuidado de que la temperatura no subiera por encima de 35 ºC mediante la adición de hielo adicional. La mezcla de reacción fue extraída con diclorometano (3 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida para proveer un aceite color negro. El producto crudo se purificó por destilación bulbo a bulbo (105 -110 ºC, 2 mbar) para proveer el compuesto base como aceite incoloro, el cual se cristalizó en reposo (66.7 g, 0.375 mol, 76%). MS (ES+): 178 (M(C10H835CIN)+H)+.
Preparación de la (4-Cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1-metil-eth-(Z)-ilidenol-amina
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con una trampa Dean Stark y enfriador de reflujo, una solución de 4-clorobencilamina (97.3 g, 0.687 mol) y 1,1-dimetoxi-propan-2-ona (89.5 g, 0.758 mol) en tolueno (300 mL) se calentó durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y el solvente se retiró in vacuo para producir el compuesto base como un aceite de color amarillo pálido (166 g, 0.687 mol, 100%). MS (ES+): 242 (M(C12H1635CINO2)+H)+. MS (ES+): 242 (M+H)+.
Ejemplos 146-150
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 145, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se pueden obtener los compuestos de fórmula E en donde Ra, Rb, R3, R4 y X son como se indican en la siguiente Tabla 5, y Rc y Rd es H.
Tabla 5
R3
R4 Ra Rb X MS
146.
CH3 CH3 H H CH MH+ 431
147.
CH3 CH3 H H N MH+ 432
148.
H -CH2CHCH2- H H CH MH+ 443
149.
CH2CH2CH2CH2 H H CH MH+ 457
150.
H -CH2CHCH2- H CH3 CH MH+ 457
Ejemplo 151: 3-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
Se adicionó ter-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.60 ml, 0.60 mmol, 3.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de metil éster del ácido (7-metil-1H-indol-3-il)-oxo- acético (65 mg, 0.30 mmol, 1.5 equiv) y de 2-(7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida (55 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(2.0 ml, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura
10 ambiente. A continuación se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución saturada acuosa de NH4Cl. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía HPLC preparativa proporcionó el compuesto base (64 mg, 58%) como su sal de trifluoroacetato. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 11.90 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J
15 = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.69 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ES+):
445.3 (M+H)+.
Preparación de la 2-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida
Se adicionó formamida (118 mg, 2.62 mmol, 3.35 equiv) a una solución de etil éster del ácido (7-cloro-2dimetilaminometilquinolin- 8-il)-acético (240 mg, 0.78 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 ml). La solución se calentó 20 a 105 °C, y a continuación se adicionó gota a gota metóxido de sodio (5.4 M en MeOH, 0.14 ml, 0.78 mmol, 1.0 equiv) durante 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía cromatografía instantánea (gradiente de CH2Cl2 / MeOH 96 : 4 a 60 : 40) proporcionó el compuesto base (161 mg, 74%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ES+): 278.3 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido (7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético
Se adicionó dimetilamina (solución 5.6 M en EtOH, 0.27 ml, 1.54 mmol, 1.5 equiv) a una solución del etil éster del ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético (285 mg, 1.03 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó una solución de NaCNBH3 (77 mg, 1.23 mmol, 1.2 equiv) en metanol (2 ml), inmediatamente seguido por la adición de ácido acético (308 mg, 5.13 mmol, 5.0 equiv). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis de TLC indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH = 8 con solución acuosa concentrada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de CH2Cl2 / MeOH 99 : 1 a 90 : 10) para proveer el compuesto base (245 mg, 78%) como un sólido incoloro. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 =
8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 307.3 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido (7-Cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético
Se adicionó ácido selenioso (193 mg, 1.50 mmol, 1.1 equiv) a una solución de etil éster del ácido (7-cloro-2-metilquinolin-8-il)-acético en dioxano (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Después de 20 y 40 minutos, se adicionaron porciones adicionales de ácido selenioso (88 mg cada una), y el calentamiento se continúo durante un total de 90 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) para proveer el compuesto base (292 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 10.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 278.2 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido (7-Cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético
Ter-butil éster del ácido (7-Cloro-2-metil-quinolin-8-il)- acético (650 mg, 2.23 mmol) se disolvió en etanol (13 ml) saturado con gas HCl. La solución se calentó a 90 °C, durante 10 minutos. Después de enfriar, los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano : EtOAc 95 : 5 a 80 : 20) para proveer el compuesto base (372 mg, 63%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 =
8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 264.2 (M+H)+.
Preparación del ter-butil éster del ácido (7-Cloro-2-metil-quinolin-8-il)- acético
n-Butil litio (1.6 M en hexano, 5.3 ml, 8.52 mmol, 1.5 equiv) se adicionó a -78 °C, bajo una atmósfera de argón a una solución desgasificada de hexametil disilazida (1.38 g, 8.52 mmol, 1.5 equiv) en tolueno (16 ml). Después de agitar a -78 °C, durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionaron Pd2(dba)3 (156 mg, 0.17 mmol, 0.03 equiv) y (2’-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (141 mg, 0.36 mmol, 0.063 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se trató gota a gota con ácido acético terbutil éster (858 mg, 7.38 mmol, 1.3 equiv). Después de agitar durante 10 minutos a -10 °C, 7cloro-2-metil-quinolin-8-il éster del ácido trifluoro-metanosulfonico (1.85 g, 5.68 mmol) se adicionó en una porción, y el baño de enfriamiento se retiró. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 29 °C dentro de los siguientes 30 minutos. Después de 40 minutos, el análisis de TLC indicó la formación de productos secundarios no deseados (por ejemplo ter-butil éster del ácido 4-(7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-3-oxo-butirico). La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de tolueno / EtOAc 100 : 0 a 95 : 5) para proveer el compuesto base (662 mg, 40%) como un aceite de color amarillo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 7.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ES+): 292.2 (M+H)+.
Preparación 7-cloro-2-metil-quinolin-8-il éster del ácido Trifluoro-metanosulfónico
Se adicionó 2,6-Lutidina (4.43 g, 41.32 mmol, 2.5 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol (3.20 g, 16.53 mmol) en CH2Cl2 anhidro (65 ml). A 0 °C, se adicionó gota a gota trifluorometanosulfónico anhídrido (5.60 g, 19.83 mmol, 1.2 equiv), y la solución resultante se agitó a 0 °C, durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y la fase acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) para proveer el compuesto base (1.86 g, 35%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
5 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ES+): 326 (M+H)+.
Preparación del 7-Cloro-2-metil-quinolin-8-ol
Ácido 7-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico (5.50 g, 20.09 mmol) se disolvió en ácido acético (30 ml) y ácido sulfúrico (3 ml), y la solución resultante se calentó a 130 °C, durante 72 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido. La fase acuosa fue 10 extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc
95 : 5 a 70 : 30) para proveer el compuesto base (3.20 g, 82%) como un sólido de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 10.6 -10.1 (br, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). MS (ES-): 192.2 (M-H)-.
15 Preparación del ácido 7-cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico
Se adicionó ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico (14.0 g, 58.52 mmol) a una solución de hidróxido de potasio
(9.20 g, 164 mmol, 2.8 equiv) en agua (136 ml) para formar una solución de color amarillo. Se adicionó una solución acuosa de hipoclorito de sodio (13%, 136 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Bajo dilución con agua (300 ml), la mezcla se filtró a través de amberlite IR-120 (H+). Después de lavar la columna con
20 agua (2 litros), el eluente se concentró (a - 200 ml) y se diluyó con acetona (300 ml). El precipitado se filtró completamente y se lavó con acetona para proveer el compuesto base (5.51 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ES-): 274 (M-H)-.
Preparación del ácido 8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico
Se adicionó oleum (18 - 24% de SO3 20 ml) a una solución de 2-metil-quinolin-8-ol (10 g, 62.8 mmol) en ácido
25 sulfúrico concentrado (40 ml). Después de calentar a 65 °C, durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en 200 g de hielo picado. La suspensión se diluyó con acetona (60 ml) y se agitó durante 10 minutos, después de lo cual los sólidos se filtraron completamente. Después del lavado con acetona (3 x 60 ml) y el secado bajo alto vacío, el compuesto base (14.13 g, 94%) fue obtenido como un sólido ligeramente amarillento. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 9.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ES+): 240.2(M+H)+.
30 Ejemplos 152-164
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 151, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se pueden obtener los compuestos de fórmula F en donde Ra, Rb, R1, R2 y R3, son como se indican en la Tabla 6 a continuación, y Rc, Rd, y Re es H.
Tabla 6
R1
R2 R3 Ra Rb MS
152.
H Cl -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 445
153.
Cl Cl -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 480
154.
H Cl -CH2N(CH3)2 H H MH+ 431
155.
OH H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 461
156.
Cl Cl -CH2N(CH3)2 H H MH+ 466
157.
H Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 445
158.
OH Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 461
159.
Cl Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 480
160.
OH H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 427
161.
OH H -CH2N(CH3)2 H H MH+ 413
162.
Cl H -CH2N(CH3)2 H H MH+ 431
163.
Cl H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 445
164.
H H -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 411
Ejemplo 165: 3-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona
5 Se adicionó ter-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.86 ml, 0.86 mmol, 4.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución del metil éster del ácido (1H-indol-3-il)-oxo- acético (66 mg, 0.32 mmol, 1.5 equiv) y de 2-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida (60 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3.0 ml, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución saturada acuosa de NH4Cl. Después de tres
10 extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía HPLC preparativa proporcionó el compuesto base (32 mg, 27%) y 3-(3dimetilaminometil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona (14 mg, 12%) como sus sales de trifluoroacetato. Datos para 3-(6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 11.97 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.04
15 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.6 / 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 8.1 / 1.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 6H). MS (ES+): 432.2 (M+H)+. Datos para 3-(3-dimetilaminometil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)4-(1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 11.80 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.6 / 0.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 8.1 /1.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.67 (s, 6H). MS (ES+): 414.3 (M+H)+.
Preparación de la 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida
Una solución de hidróxido de litio (28 mg, 1.16 mmol, 1.2 equiv) en agua (2 ml) se adicionó a una solución del metil éster del ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético (283 mg, 0.96 mmol) en dioxano (6 ml). Después de 1 hora a 50 °C, se adicionó otra porción de hidróxido de litio (28 mg en 1 ml de agua), y el calentamiento a 50 °C se continúo por otra hora. Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): 280.2 (M+H)+.
Se adicionó ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 8 gotas) a una solución del anterior ácido (6-cloro-3dimetilaminometil- quinoxalin-5-il)- acético en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se adicionó una solución de carbonilo diimidazol (188 mg, 1.16 mmol, 1.2 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó amoníaco acuoso concentrado (25%, 10 ml), y después de 10 minutos a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de CH2Cl2 / MeOH 95 : 5 a 70 : 30) para proveer el compuesto base (180 mg, 67%) como una espuma. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.7 - 4.5 (br, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (br s, 6H). MS (ES+): 279.2 (M+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético
Se adicionó dimetilamina (solución 5.6 M en EtOH, 1.0 ml, 5.6 mmol, 1.5 equiv) a una solución de metil éster del ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)- acético (966 mg, 3.65 mmol) en THF anhidro (23 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó una solución de NaCNBH3 (275 mg, 4.37 mmol, 1.2 equiv) en metanol (6 ml), inmediatamente seguido por la adición de ácido acético (1.10 g, 18.25 mmol, 5.0 equiv). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis de TLC indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH = 8 con solución acuosa concentrada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de CH2Cl2 / MeOH 99 : 1 a 90 : 10) para proveer el compuesto base (303 mg, 28%) como un sólido incoloro y el metil éster del ácido (6-cloro-2dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético regioisomérico (48 mg, 5%). Datos para el metil éster del ácido (6-cloro-3dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+. Datos para el metil éster del ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)- acético: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 9.30 (s, 1H),
7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). MS (ES+):
294.2 (M+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)- acético
Se adicionó ácido selenioso (645 mg, 5.00 mmol, 1.1 equiv) a una solución del metil éster del ácido (6-cloro-3-metilquinoxalin-5-il)- acético en dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C. Después de 60 minutos, una porción adicional de ácido selenioso (645 mg) se adicionó, y el calentamiento se continúo durante otros 60 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) para proveer el compuesto base (966 mg, 81 %). MS (ES+): 264 (M+H)+.
Preparación del metil éster del ácido (6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)- acético
Se adicionó NaOMe (5.4 M en MeOH, 8.3 ml, 44.71 mmol, 4.5 equiv) a temperatura ambiente a una solución de 7cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina (3.08 g, 9.94 mmol) en metanol (24 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C, durante 3 horas. Después de enfriar a 0 °C, se adicionó ácido sulfúrico (4.7 ml) disuelto en metanol (20 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 70°C, durante una hora. Después de enfriar y diluir con EtOAc y H2O, la mezcla se filtró y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 70 : 30) para proveer el compuesto base (1.14 g, 46%) como un sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+): 251.1 (M+H)+.
Preparación de la 7-Cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina
Se adicionó cloruro dihidrato de estaño (II) (21.7 g, 96.12 mmol, 5.4 equiv) a temperatura ambiente a una solución de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina (3.98 g, 17.80 mmol) en una mezcla de EtOAc (56 ml) y etanol (28 ml).
Después de 40 minutos a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada, se filtró, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa concentrada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y concentraron in vacuo para proveer la 6-cloro-3-metilquinoxalin-5-ilamina, la cual se utilizó en la siguiente transformación sin purificación. MS (ES+): 194.2 (M+H)+.
Se adicionó ter-butilnitrito (2.74 g, 26.60 mmol, 1.5 equiv) a una suspensión de cloruro de cobre(II) (2.86 g, 21.28 mmol, 1.2 equiv) en acetonitrilo anhidro (25 ml). Se adicionaron 1,1-dicloroetano (25.8 g, 266 mmol, 15 equiv) y una solución de 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina (3.43 g, 17.74 mmol) en acetonitrilo anhidro (16 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se adicionaron solución acuosa concentrada de NH4Cl y EtOAc. La mezcla se filtró y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a
90 : 10) para proveer el compuesto base (3.08 g, 56%) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.71 (s, 1H),
8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). MS (ES+): 310 (M+H)+.
Preparación de la 7-Cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina
A temperatura ambiente, se adicionó 2-oxo-propionaldehido (40% solución acuosa, 3.03 ml, 20.15 mmol, 1.0 equiv) a una solución de 4-cloro-3-nitro-benzene-1 ,2-diamina (3.78 g, 20.15 mmol) en THF (600 ml) y HCl acuoso (5N, 9.5 ml). La mezcla se calentó a 65°C, durante 10 minutos, a continuación se concentró a aproximadamente 200 ml y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 9 : 1 a 7 : 3) para proveer el compuesto base (3.86 g, 81%, 92 : 8 mezcla de 7-cloro-2metil-8-nitro-quinoxalina y 6-cloro-2-metil-5-nitro-quinoxalina). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). MS (ES+): 224 (M+H)+.
Preparación de 4-Cloro-3-nitro-benceno-1,2-diamina
A temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de ácido yodhídrico (48%, 25 ml) a una solución de 5cloro-4-nitro-benzo[1,2,5]selenadiazol (8.14 g, 31.01 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (76 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de NaHSO3 al 5% (150 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A 0 °C, se adicionó solución acuosa concentrada de NaOH hasta que el valor de pH alcanzó 8. La mezcla fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo para proveer el compuesto base (4.98 g, 86%), el cual se utilizó en la siguiente transformación sin una purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, d6-acetona): 8 = 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H). MS (ES-): 186.2 (M-H).
Preparación del 5-Cloro-4-nitro-benzo[1,2,5]selenadiazol
A 0 - 5 °C, se adicionó una solución acuosa de HNO3 al 65% (6.5 g, 103.5 mmol, 3.3 equiv) a una solución de 5cloro-benzo[1,2,5]selenadiazol (6.82 g, 31.35 mmol; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.2/1.4 Hz, 1H)) en ácido sulfúrico (95 - 97%, 100 ml). Después de 2 horas a 5 °C, la mezcla de reacción se vertió sobre agua helada, y el precipitado se filtró completamente. El sólido se lavó con agua y se secó bajo alto vacío para proveer el compuesto base (8.14 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 =
8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
Ejemplos 166-168
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 165, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se pueden obtener los compuestos de fórmula G en donde Ra, R1, R2 y R3, son como se indican en la siguiente Tabla 7, y Rc, Rd, y Re es H,.
Tabla 7
R1
R2 Ra MS
166.
OH -CH2N(CH3)2 H MH+ 414
167.
OH -CH2N(CH3)2 CH3 MH+ 428
168.
Cl -CH2N(CH3)2 CH3 MH+ 446
Ejemplo-Referencia 169: 3-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5diona
Se adicionó ter-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.26 ml, 0.26 mmol, 3.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de (1-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-metil éster del ácido acético (24 mg, 0.11 mmol, 1.3 equiv) y de 2-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida crudo (24 mg) en tetrahidrofurano anhidro (2.5 ml, secado sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A 10 continuación se diluyó con EtOAc y se vertió en una solución saturada acuosa de NH4Cl. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía HPLC preparativa proporcionó el compuesto base (4.9 mg, 4% para dos etapas) como su sal de trifluoroacetato. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 11.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),
8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz,
15 1H), 6.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (br d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2.76 (br s, 3H). MS (ES+): 444 (M+H)+.
Preparación de la 2-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida
Se adicionaron cloruro de paladio (II) (4.3 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv) y acetamida (60 mg, 1.0 mmol, 4.2 equiv) a una solución de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo en THF (0.75 ml) y agua (0.25 ml). Después de
20 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se adsorbió sobre silica gel, se concentró a sequedad, y se purificó vía dos columnas instantáneas. Dado que con la purificación sobre silica gel no se pudo eliminar la acetamida sin reaccionar, la mezcla resultante se utilizó directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): 277 (M+H)+.
Preparación del (3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo
Se adicionó trietilamina (0.12 ml, 0.87 mmol, 2.0 equiv) a una solución de (3-cloro-8-dimetilaminometilnaftalen-2-il)
25 metanol (109 mg, 0.44 mmol) en CH2Cl2 (1.5 ml). A -25°C, a continuación se adicionó gota a gota una solución de metanosulfonil cloruro (0.05 ml, 0.66 mmol, 1.5 equiv) en CH2Cl2 (1.5 ml). Después de 15 minutos a 0 °C, se adicionó agua fría (4°C, 10 ml), y la mezcla fue extraída con CH2Cl2 (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El mesilato crudo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se trató a 0 °C con cianuro de potasio (39 mg, 0.60 mmol, 1.0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
30 ambiente durante 2 horas, hasta que el análisis de TLC indicó una conversión completa. Después de diluir con agua (50 ml), la mezcla fue extraída con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (hexano / EtOAc 100 : 0 a 80 : 20) proporcionó el compuesto base (54 mg, 48%, mezcla de 2 regioisómeros). Los regioisómeros se podrían separar por HPLC preparativa. Datos para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 =
35 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 / 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ES+): 259 (M+H)+.
Preparación del (3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol
Se adicionó hidruro de diisobutilaluminio (1 M en THF, 4.2 ml, 4.1 mmol, 9.0 equiv) a una solución de etil éster del ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico (133 mg, 0.46 mmol) en 3.2 ml de THF anhidro a 0 °C. Después de 15 minutos a 0 °C, el análisis de TLC reveló la conversión completa del material inicial. Se adicionó agua (30 ml), y la mezcla fue extraída con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (gradiente de CH2Cl2 / MeOH 97 : 3 a 90 : 10) proporcionó el compuesto base (109 mg, 96%, mezcla de 2 regioisómeros) como un aceite incoloro. Datos para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 / 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H),
4.06 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). MS (ES+): 250 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionó una solución de dimetilamina (5.6 M en EtOH, 0.36 ml, 2.0 mmol, 1.5 equiv) a una solución de etil éster del ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico (350 mg, 1.33 mmol) en THF (6.5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se adicionaron una solución de cianoborohidruro de sodio (101 mg, 1.6 mmol, 1.2 equiv) en MeOH (3.0 ml) y ácido acético (0.38 ml, 6.7 mmol, 5.0 equiv), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de diluir con agua (75 ml), la mezcla fue extraída con CH2Cl2 (total de 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa concentrada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 1 : 2) para proveer el compuesto base (133 mg, 34%) como una mezcla de regioisómeros, los cuales se podrían separar para propósitos analíticos. Etil éster del ácido 3-cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2carboxílico: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H),
4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+. Etil éster del ácido 3-Cloro-5-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),
7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,57 - 7.50 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionaron a temperatura ambiente NaH2PO2 x H2O (2.12 g, 20.02 mmol, 8.0 equiv) y níquel Raney (1.50 g) a una solución de etil éster del ácido 3-cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico (0.65 g, 2.50 mmol) en piridina (16 ml) / AcOH (8 ml) / H2O(8 ml). La mezcla heterogénea se calentó a 125 °C, durante 2 horas. Después de enfriar y filtrar completamente el catalizador níquel Raney, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml). Después de la extracción con EtOAc (2 x 400 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 90 : 10) para proveer el compuesto base (350 mg, 53%, inseparable 1 : 1.5 mezcla de regioisómeros A : B) como un sólido de color blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 10.35 (s, 1H isómero B), 10.33 (s, 1H isómero A), 9.70 (s, 1H isómero B), 9.41 (s, 1H isómero A), 8.39 (s, 1H isómero A), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H isómero A). 8.08 (dd, J = 7.1 / 1.2 Hz, 1H isómero B), 8.04 - 8.01 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.99 (1H isómero B), 7.77 - 7.70 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A). MS (ES+): 263 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-Cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón Zn(CN)2 (1.50 g, 12.80 mmol, 2.0 equiv) y Pd(PPh3)4 (296 mg, 0.26 mmol, 0.04 equiv) a una solución desgasificada de etil éster del ácido 3-cloro-8trifluorometanosulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico (2.45 g, 6.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). La mezcla se calentó a 125 °C. Después de 30 minutos, el análisis de TLC indicó una conversión completa. Después de enfriar, se adicionó agua, y la mezcla fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 90 : 10) proporcionó el compuesto base (1.43 g, 86%, 1 : 1.3 mezcla de regioisómeros
A : B) como un sólido de color blanco. Para propósitos analíticos, los regioisómeros se podrían separar por cuidadosa cromatografía sobre silica gel. Regioisómero A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H),
8.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1 / 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3 / 7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+. Regioisómero B: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4 / 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 / 7.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-Cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionó trifluorometanosulfónico anhídrido (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 equiv) a -20 °C bajo una atmósfera de argón a una solución de etil éster del ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico (1.82 g, 7.28 mmol) en piridina (55 ml).
Después de 1 hora a 0 °C, una porción adicional de trifluorometanosulfónico anhídrido (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 equiv) se adicionó, y la agitación se continúo a 0 °C, durante otras 1.5 horas. Se adicionó cuidadosamente agua fría (4°C, 100 ml), y la mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (1 litro en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa concentrada de NH4Cl y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (gradiente lento de hexano / EtOAc 100:0 a 90 : 10) proporcionó el compuesto base (2.45 g, 88%, inseparable 1:1.3 mezcla de regioisómeros A : B) como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.56 (s, 1H isómero B), 8.40 (s, 1H isómero A), 8.12 (s, 1H isómero A), 8.01 (s, 1H isómero B), 7.93 - 7.91 (m, 1H isómero A), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero B), 7.62 - 7.51 (m, 2H isómero A + 2H isómero B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). 19F NMR (377 MHz, CDCl3): 8 = -73.02. MS (ES+): 383 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionó yoduro de tetrabutilamonio (3.74 g, 10.12 mmol, 1.3 equiv) a una solución del etil éster del ácido 3-cloro8-metoxinaftaleno-2-carboxílico (2.06 g, 7.79 mmol) en CH2Cl2 anhidro (39 ml). Después de enfriar a -78°C, se adicionó gota a gota BCl3 (solución 1M en CH2Cl2, 19.46 ml, 19.46 mmol, 2.5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -78°C, durante 30 minutos y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, se adicionó lentamente agua fría (4°C, 40 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos antes fue extraída con EtOAc (800 ml total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa concentrada de NaHCO3 (100 ml) y solución acuosa concentrada de NH4Cl (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano/EtOAc 100:0 a 6:4) proporcionó el compuesto base (1.84 g, 95%, inseparable 1 : 1.3 mezcla de regioisómeros A : B) como un sólido de color ligeramente amarillo. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 = 10.69 (br s, 1H isómero B), 10.55 (br s, 1H isómero A), 8.60 (s, 1H isómero B), 8.35 (s, 1H isómero A), 8.16 (s, 1H isómero A), 8.06 (s, 1H isómero B), 7.55 - 7.36 (m, 2H isómero A + 2H isómero B), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H isómero B), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.37 - 1.33 (m, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES+): 251 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-Cloro-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico
Una solución de NaNO2 (884 mg, 12.81 mmol, 1.45 equiv) en agua (20 ml) se adicionó gota a gota a 0 °C a una solución del etil éster del ácido 3-amino-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (2.165 g, 8.83 mmol) en HCl acuoso al 18 % (50 ml). Después de esto se agitó durante 30 minutos a 0 °C, esta mezcla se adicionó gota a gota a -20 °C a una solución de Cu (I) Cl preparada recientemente (2.62 g, 26.50 mmol, 3.0 equiv) en HCl acuoso concentrado (90 ml). Después de 1 hora a -10°C y 1 hora a rt, se adicionó cuidadosamente NaHCO3 sólido a la mezcla de reacción hasta que el pH fue >7.0. Después de diluir con agua (200 ml), la fase acuosa fue extraída con EtOAc (2 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 ml) y solución acuosa concentrada de NH4Cl (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 10 : 0 a 9 : 1) proporcionó el compuesto base (1.36 g, 58%, inseparable - 1 : 1 mezcla de regioisómeros A : B) como un aceite de color ligeramente amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.76 (s, 1H isómero A/B), 8.31 (s, 1H isómero A/B), 7.85 (s, 1H isómero A/B), 7.50 - 7.40 (m, 3H isómero A/B), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero A/B), 6.90 (dd, J = 6.6 / 2.0 Hz, 1H isómero A/B), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A/B), 4.44 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H isómero A/B), 4.00 (s, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B). MS (ES+): 265 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 3-amino-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico
Se adicionó paladio-sobre-carbono (10%, 1.281 g, 1.204 mol, 0.1 equiv) bajo una atmósfera de argón a una solución de etil éster del ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico (3.313 g, 12.04 mmol) en EtOH (50 ml). La atmósfera se reemplazó por gas hidrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (balón de hidrógeno). La atmósfera se cambió de nuevo a argón, el catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo para proveer el compuesto base (2.820 g, 96%, inseparable 1:1.15 mezcla de regioisómeros A : B) de pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.88 (s, 1H isómero B),
8.44 (s, 1H isómero A), 7.36 (s, 1H isómero A), 7.32 - 7.26 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 6.91 (s, 1H isómero B), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H isómero A), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero B), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H isómero B), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 3.97 (s, 3H isómero B), 3.96 (s, 3H isómero A), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H isómero A). MS (ES+): 246 (M+H)+.
Preparación del etil éster del ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico
Una solución del etil éster del ácido 3-nitro-propionico (16.25 g, 110.45 mmol, 4.0 equiv) en EtOH (150 ml) se adicionó a 0 °C bajo una atmósfera de argón a una solución de sodio preparada recientemente (2.54 g, 110.45 mmol, 4.0 equiv) en EtOH (110 ml). Después de 15 minutos, una solución de 3-metoxi-benceno-1,2-dicarbaldehido
(4.53 g, 27.61 mmol) en EtOH (150 ml) se adicionó a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, el análisis de TLC indicó una conversión completa. Se adicionó cuidadosamente a 0 °C HOl 2 N acuoso (55 ml, 4 equiv), y la mezcla fue extraída con EtOAc (1.5 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa concentrada de NH4Cl (200 ml), salmuera (400 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea (gradiente de tolueno / hexano 5 : 5 a 10 : 0) para proveer el compuesto base (0.942 g, 12%, inseparable 1 : 1.15 mezcla de regioisómeros A : B) como un aceite de color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 8.87 (s, 1H isómero A), 8.69 (s, 1H isómero B), 8.33 (s, 1H isómero B), 8.15 (s, 1H isómero A), 7.64 -7.59 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H isómero B), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H isómero A), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H isómero B), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H isómero A),4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H isómero A), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.04 (s, 3H isómero A), 4.03 (s, 3H isómero B), 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES+): 276 (M+H)+.
Preparación del 3-Metoxi-benceno-1,2-dicarbaldehido
Una solución de DMSO (63.35 g, 810.8 mmol, 4.4 equiv) en CH2Cl2 (190 ml) se adicionó lentamente a -78°C bajo una atmósfera de argón a una solución de oxalil cloruro (51.46 g, 405.4 mmol, 2.2 equiv) en CH2Cl2 (600 ml). se adicionó gota a gota una solución de (2-hidroximetil-6-metoxi-fenil)-metanol (30.97 g, 184.3 mmol) en CH2Cl2 (250 ml), mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -68 °C. 90 minutos después de que la adición se completó, se adicionó trietilamina (335.65 g, 3.317 mol, 18 equiv) lentamente a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, momento en el cual el análisis de TLC indicó la conversión completa. Se adicionó agua (500 ml), y la mezcla fue extraída con CH2Cl2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 0 : 100) proporcionó 28.78 g de un sólido de color marrón-naranja, el cual fue recristalizado a partir de CH2Cl2 / hexano para proporcionar una primera cosecha del compuesto base puro (sólido de color marrón, 9.68 g). Otra purificación del licor madre a través de cromatografía instantánea y la recristalización proporcionó otros 7.95 g del compuesto base puro (total: 17.63 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5 / 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
Preparación del (2-hidroximetil-6-metoxi-fenil)-metanol
Una solución de 7-metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (16.65 g, 101.4 mmol) en THF anhidro (200 ml) se adicionó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución preparada recientemente de LiAIH4 (7.70 g, 202.8 mmol, 2.0 equiv) en THF (100 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el análisis de TLC indicó una conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se adicionó gota a gota agua hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se adicionó agua (500 ml) y CH2Cl2 (500 ml) para formar una suspensión de color blanco. Después de la filtración, el filtrado fue extraído con CH2Cl2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo para proveer el compuesto base (15.34 g, 90%) en la pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H); 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 - 2.6 (br s, 2H). MS (ES+): 169 (M+H)+.
Preparación de la 7-Metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona
Se adicionó en porciones borohidruro de sodio sólido (14.02 g, 370.5 mmol, 1.75 equiv) a una solución de N,N-dietil2-formil-6-metoxi-benzamida (49.81 g, 211.7 mmol) en metanol (800 ml) a 0 °C. Después de completar la adición, la agitación se continúo a temperatura ambiente durante 30 minutos, hasta que el análisis de TLC indicó el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se adicionó cuidadosamente HCl 6N acuoso (134 ml). La solución se calentó a 90 °C, durante 90 minutos. Después de enfriar, los volátiles se retiraron in vacuo. El residuo se recogió en agua (500 ml) y se extrajo cuatro veces con EtOAc (1.6 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo para proveer el compuesto base (33.92 g, 98%) en la pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
Preparación del N,N-Dietil-2-formil-6-metoxi-benzamida
Se adicionó gota a gota a -78 °C sec-butil litio (99.6 ml, 1.3 M en ciclohexano, 129.45 mmol, 1.3 equiv) a una solución de N,N,N’,N’-tetrametil-etano-1,2-diamina (15.04 g, 129.45 mmol, 1.3 equiv) en THF anhidro (400 ml) bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos a -78 °C, se adicionó gota a gota durante 50 minutos una solución de N,N-dietil-2-metoxi-benzamida (20.64 g, 99.58 mmol) en THF (100 ml). Después de 2 horas a -78 °C, se adicionó gota a gota N,N-dimetilformamida (8.74 g, 119.49 mmol, 1.2 equiv). 30 minutos después de completar la adición, el análisis de TLC indicó la conversión completa. Se adicionó cuidadosamente a 0 °C HCl 6N acuoso (90 ml). Después de la separación de la fase, la fase acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo para producir el compuesto base (24.71 g, cuant.) en la pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 9.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6 / 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3 / 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.
5 Preparación de N,N-Dietil-2-metoxi-benzamida
N,N-dimetilformamida (0.52 ml, 6.70 mmol, 0.034 equiv) se adicionó gota a gota a una solución de ácido 2metoxibenzoico (30.0 g, 197.2 mmol) en tionil cloruro (200 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Los volátiles se retiraron in vacuo, y el residuo formó el azeotropo con tolueno (2 x 100 ml). El cloruro ácido se disolvió en THF anhidro (220 ml), se enfrió a 0 °C, y 10 se adicionó gota a gota dietilamina (105 ml, 1.01 mol, 5.1 equiv). La suspensión se agitó a 0 °C, durante 10 minutos, cuando el análisis de TLC indicó la conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y solución acuosa concentrada de NH4Cl (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación del residuo vía cromatografía instantánea (gradiente de hexano / EtOAc 6 : 4 a 3 : 7) proporcionó el compuesto base 15 (40.87 g, cuant.). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 = 7.31 (ddd, J = 9.0/7.3/1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.1 Hz /1.5 Hz, 1H),
6.95 (dt, J = 7.5/1.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,62 - 3.48 (br m, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H),
1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 208 (M+H)+. Ejemplos-Referencia 170-177
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo-Referencia 169, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se
20 pueden obtener como los Ejemplos-Referencia, los compuestos de fórmula H en donde Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se indican en la siguiente Tabla 8, y Rc, Rd, y R es H:
Tabla 8
R2
R1 R1’ R1" Ra Rb MS
170.
H -CH2NH2 H H CH3 H MH+ 382
171.
H H H -CH2NH2 CH3 H MH+ 382
172.
Cl -CH2N(CH3)2 H H H H MH+ 430
173.
Cl H -CH2N(CH3)2 H H H MH+ 430
174.
Cl - -CH2N(CH3)2 H H CH3 MH+ 444
175.
Cl -CH2N(CH3)2 H H H CH3 MH+ 444
176.
Cl H -CH2N(CH3)2 H CH3 H MH+ 444
177.
Cl -CH2N(CH3)2 H H CH3 H MH+ 444
Ejemplo 178
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo-Referencia 1, pero utilizando los materiales iniciales apropiados, se puede obtener el compuesto de fórmula D. MH+ 487.
5 Los compuestos de la invención, i.e. de fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc) y (III), en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, muestran valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo la inhibición de la Proteína Quinasa C (PKC), por ejemplo isoformas de PKC como actividad a, 1, 8, s, T o e, en particular las isoformas a y 1, la inhibición de la proliferación y activación de la célula T, por ejemplo mediante la inhibición de la producción por las células T o citoquinas, por ejemplo IL-2, mediante la inhibición de la respuesta proliferativa de células T a
10 citoquinas, por ejemplo IL-2, por ejemplo como se indicó en pruebas in vitro e in vivo y por lo tanto se indican para terapia.
A. In vitro
1. Ensayo de Proteína Quinasa C
Los compuestos de la invención se prueban para su actividad sobre diferentes isoformas de PKC de acuerdo con el
15 siguiente método. El ensayo se realiza en una placa de microtitulación blanca con 384-pozos de fondo claro con superficie de no-enlace. La mezcla de reacción (25 !l) contiene 1.5 !M de un sustrato aceptor tridecapéptido que imita la secuencia pseudo sustrato de PKC a con el reemplazo Ala - Ser, 33P-ATP 10 !M, Mg(NO3)2 10 mM, CaCl2
0.2 mM, PKC a una concentración de la proteína que varía de 25 a 400 ng/ml (dependiendo del isotipo utilizado), vesículas de lípidos (que contienen 30 % mol de fosfatidilserina, 5 % mol de DAG y 65 % mol de fosfatidilcolina) a 20 una concentración de lípidos final de 0.5 mM, en solución reguladora de Tris-HCl 20mM pH 7.4 + 0.1 % de BSA. La incubación se realiza durante 60 min a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 50 !l de mezcla de parada (EDTA 100 mM, ATP 200 mM, 0.1% de Triton X-100, 0.375 mg/pozo perlas de SPA cubiertas con estreptavidina en solución salina estandarizada con fosfato w/o de Ca, Mg. Después de 10 min de incubación a temperatura ambiente, la suspensión se centrifuga durante 10 min a 300g. La radioactividad incorporada se mide en
25 un contador Trilux durante 1 min. La medida de IC50 se realiza sobre una base rutinaria mediante la incubación de una dilución en serie de inhibidor a concentraciones que varían entre valores de IC50 de 1-1000 !M se calculan de la gráfica, mediante el ajuste de curva con software XL fit®.
2. Ensayo de Proteína Quinasa C e
PKCe recombinante humana se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe anteriormente. En este 30 ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKC e con una IC50 : 1 !M.
3. Ensayo de Proteína Quinasa Ca
PKCa recombinante humana fue obtenida de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe en la anterior Sección A.1. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKCa con una IC50 : 1 !M. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 inhibe PKCa con una IC50 de 28nM; el compuesto
35 del ejemplo 37 con una IC50 de 3nM, el compuesto de ejemplo 38 con una IC50 de 9nM.
4. Ensayo de Proteína Quinasa C11
PKC11 recombinante humana fue obtenida de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe en la anterior Sección A.1. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKC11 con una IC50 : 1 !M. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 inhibe PKCa con una IC50 de 12.4 nM; el
compuesto del ejemplo 136 con una IC50 de 51 nM; compuesto del ejemplo 146 con una IC50 de 25nM; el compuesto del ejemplo 163 con una IC50 de 41 nM.
5.
Ensayo de Proteína Quinasa C8
PKC8 recombinante humana fue obtenida de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describen en la anterior Sección A.1. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKC8 con una IC50 : 1 !M.
6.
Ensayo de Proteína Quinasa Cs
PKCs recombinante humana fue obtenida de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe en la anterior Sección A.1. En este ensayo, los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) inhiben PKCs con una IC50 : 1 !M.
7.
Ensayo de Proteína Quinasa CT
PKCT recombinante humana fue obtenida de PanVera y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe en la anterior Sección A.1. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKCT con una IC50 : 1 !M.
8.
Ensayo de coestimulación vía CD28
El ensayo se realiza con células Jurkat transfectadas con una construcción de gen indicador/promotor interleucina-2 humana como se describe por Baumann G et al. in Transplant. Proc. 1992;24:43-8, el gen indicador de 1galactosidasa que se reemplaza por el gen luciferasa (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Las células se estimulan mediante anticuerpos acoplados a la fase sólida o acetato de forbol miristato (PMA) y la ionóforo de Ca++ ionomicina de la siguiente manera. Para la estimulación mediada de anticuerpo, las placas de microtitulación TM1 Microlite (Dynatech) se cubrieron con 3 !g/ml de anticuerpos IgG Fc cabra anti-ratón (Jackson) en 55 !l de solución salina estandarizada de fosfato (PBS) por pozo, durante tres horas a RT. Las placas se bloquean después de eliminar los anticuerpos mediante la incubación con albúmina de suero de bovino al 2% (BSA) en PBS (300 !l por pozo) durante 2 horas a RT. Después de lavar tres veces con 300 !l de PBS por pozo, 10 ng/ml de anticuerpos del receptor de anti célula T (WT31, Becton & Dickinson) y 300 ng/ml de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 !l de 2% BSA/PBS se adicionan como anticuerpos estimulantes y se incuban durante la noche a 4°C. Finalmente las placas se lavan tres veces con 300 !l de PBS por pozo. Siete diluciones en serie de tres veces de los compuestos de prueba en duplicados en medio de ensayo (RPMI 1640/10% de suero de ternera fetal (FCS) que contiene 2-mercaptoetanol 50 !M, 100 unidades/ml de penicilina y 100 !g/ml de estreptomicina) se preparan en placas separadas, se mezclan con células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23) y se incuban durante 30 minutos a 37°C en 5% de CO2. 100 !l de esta mezcla que contiene 1X105 células a continuación se transfieren a las placas de ensayo cubiertas con anticuerpo. En paralelo 100 !l se incuban con 40 ng/ml de PMA e ionomicina 2 !M. Después de la incubación durante 5.5 horas a 37°C en 5% de CO2, el nivel de luciferasa se determina mediante la determinación de la bioluminiscencia. Las placas se centrifugan durante 10 min a 500 g y el sobrenadante se retira con un movimiento rápido. La solución reguladora de lisis que contiene Tris-fosfato 25 mM, pH 7.8, DTT 2 mM, ácido1.2-diaminociclohexano-N,N,N’,N-tetra acético 2 mM, 10 % (v/v) de glicerol y 1 % (v/v) de Triton X-100 se adiciona (20 !l por pozo). Las placas se incuban a RT durante 10 minutos bajo agitación constante. La actividad de luciferasa se evalúa con un lector de bioluminiscencia (Labsystem, Helsinki, Finland) después de la adición automática de 50 !l por pozo de solución reguladora de reacción de luciferasa que contiene Tricina 20 mM, 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2x5H2O, MgSO4 2.67 mM, EDTA 0.1 mM, DTT 33.3 mM, coenzima A 270 mM, luciferina 470 mM (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 mM, pH 7.8. El tiempo de retraso es 0.5 segundos, tiempo de medición total es 1
o 2 segundos. Los valores de control bajos son unidades de luz de las células estimuladas de PMA o receptor anti célula T, los controles altos son del receptor anti célula T/anti-CD28- o PMA/células estimuladas con ionomicina sin ninguna muestra de prueba. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de un compuesto de prueba se calcula como porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que resultan en el 50% de inhibición (IC50) se determina de las curvas dosis-respuesta. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben el receptor de anti -célula T/anti-CD28 y células Jurkat estimuladas con ionomicina/PMA con una IC50 : 1 !M.
9. Reacción de Mezcla de Linfocito Alogénico (MLR)
La MLR de dos vías se realiza de acuerdo con procedimientos estándar (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo
T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). En resumen, las células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 X 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2 X 105 en total) se incuban en medio RPMI que contiene 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 !g/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Switzerland), 2-mercaptoetanol 50 !M (Fluka, Buchs, Switzerland) y los compuestos se diluyen en serie. Se llevan a cabo siete etapas de dilución de tres veces en duplicados por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se adiciona 1 !Ci de 3H-timidina. Las células se cultivaron después de un periodo adicional de incubación de cinco horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con procedimientos estándar. Los valores de fondo (control bajo) de la MLR son la proliferación de
5 células BALB/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como 100% de proliferación. Se calcula el porcentaje de inhibición por las muestras, y se determinan las concentraciones necesarias para el 50% de inhibición (valores de IC50).
Resultados
Los ensayos utilizados se describen anteriormente en este documento.
10 Las relaciones del valor IC50 para PKC 1 con el valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKC 8 con el valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKC 8 con el valor IC50 para PKC a, del valor IC50 para PKC s con el valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKC T con el valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKC e con el valor IC50 para PKCa, del valor IC50 según se determina mediante el ensayo MLR y con el valor IC50 según se determina mediante el ensayo BM, obtenido apara algunos compuestos de la invención se indican en la tabla 11.
15 Los ensayos de PKC a, 1, 8, s, T y e, los ensayos MLR y BM, son como se describen anteriormente.
Tabla 11
Ejemplo
1/a 8/a s/a T/a e/a BM/MLR
(1) (Ref.)
0.5 7.1 19.4 39.3 2.9 41.3
(7) (Ref.)
0.4 28.0 > 28.3 > 28.3 13.6 12.2
(18) (Ref.)
0.3 5.8 6.6 22.4 2.0 6.0
(20) (Ref.)
0.4 30.6 > 35.7 > 35.7 14.2 >10
(23) (Ref.)
1.4 67.8 > 88.5 > 88.5 26.1 17.6
(31) (Ref.)
2.1 90.6 133.2 > 145 25.4 > 63.3
Los compuestos de la invención preferiblemente muestran una selectividad de al menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, más preferiblemente 100 veces para las PKCs a y 1, y opcionalmente e, sobre una o más
20 de las otras isoformas de PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas de PKC seleccionadas de 8, s, T y e, preferiblemente sobre la isoforma de PKC 8, más preferiblemente sobre las isoformas de PKC s y T, e incluso más preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8, s y T.
La selectividad para las isoformas a, 1 o e de la PKC sobre una o más de las otras isoformas de PKC se puede determinar, mediante la comparación de la IC50 del compuesto para la PKC a, 1 o e con la IC50 del compuesto para
25 las otras isoformas de PKC, por ejemplo 8, s, T. Preferiblemente, la selectividad se puede determinar calculando la relación de IC50 del compuesto para las isoformas de PKC a, s o T con la IC50 del compuesto para la PKC a, 1 o e. Los valores de IC50 se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el ensayo de PKC descrito a continuación.
Los compuestos de la invención preferidos muestran un valor de IC50 para la a y 1, y opcionalmente e, PKCs de :1 !M, preferiblemente :10 nM en el ensayo mencionado anteriormente.
30 B. In vivo
Trasplante de Corazón en ratas
La combinación de cepa utilizada: Lewis Machos (haplotipo RT1) y BN (haplotipo RT1). Los animales se anestesiaron utilizando isofluorano por inhalación. Después la heparinización de la rata donante a través de la vena cava inferior abdominal con desangramiento simultáneo a través de la aorta, se abre el pecho y el corazón se enfría 35 rápidamente. La aorta se liga y divide distal a la primera rama y el tronco branquiocefálico se divide en la primera
bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y divide y se divide el lado derecho pero se deja abierto. Todos los otros vasos se diseccionan libres, se ligan y dividen y el corazón donante se extrae en solución salina congelada.
El receptor se prepara por disección y sujeción cruzada de la vena cava y aorta abdominal infra-renal. El injerto se implanta con anastomosis de extremo a lado, utilizando sutura de monofilamento 10/0, entre el tronco branquiocefálico del donante y la aorta receptora y la arteria pulmonar derecha del donante a la vena cava del receptor. Las grapas se retiran, el injerto se ata de forma retroabdominal, los contenidos abdominales se lavan con solución salina caliente y el animal se cierra y se deja recuperar bajo una lámpara de calentamiento. La supervivencia del injerto se monitorea mediante la palpación diaria del latido del corazón donante a través de la pared abdominal. Se considera que el rechazo es completo cuando el latido del corazón se detiene. Los incrementos de supervivencia del injerto se obtienen en los animales tratados con un compuesto de la invención administrado por vía oral a una dosis diaria de 1 a 30 mg/kg bid.
Modelo Injerto v. Huésped
Las células del bazo (2x107) de ratas Wistar/F se inyectaron por vía subcutánea en la almohadilla de la pata trasera derecha de ratas hibridas F1 (Wistar/F x Fischer 344). La almohadilla de la pata izquierda se deja sin tratar. Los animales se trataron con los compuestos de prueba en 4 días consecutivos (0-3). Los ganglios linfáticos poplíteos se retiran el día 7, y se determinan las diferencias de peso entre dos correspondientes ganglios linfáticos. Los resultados se expresan como la inhibición de ampliación del ganglio linfático (dado en porcentaje) comparando las diferencias de peso del ganglio linfático en los grupos experimentales con la diferencia de peso entre los correspondientes ganglios linfáticos a partir de un grupo de animales sin tratamiento con un compuesto de prueba.
Los compuestos de la invención, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo rechazo agudo o crónico de órgano o tejido allo- o xenoinjertos, injerto versus enfermedades huésped, aterosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastia, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del CNS tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SIDA, shock séptico o síndrome de dificultad respiratoria de adulto, lesión por reperfusión/isquemia por ejemplo infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia del intestino, falla renal o shock hemorrágico, o shock traumático, por ejemplo lesión cerebral traumática. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de transtornos o enfermedades inflamatorias crónicas o agudas mediadas por célula T o enfermedades autoinmunes por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroides de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes del tipo I o II y los trastornos asociados con esta, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, manifestaciones cutáneas de enfermedades o trastornos mediados inmunológicamente, enfermedades de la piel hiperproliferativa e inflamatoria (tal como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y otras dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Para los usos anteriores la dosificación necesaria por su puesto variará dependiendo del modo de administración, la condición particular que se trata y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistemáticamente a dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en los mamíferos superiores, por ejemplo humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardíaca después de la isquemia. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades oculares, por ejemplo involucrando inflamación y neovascularización.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular por vía enteral, por ejemplo por vía oral, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectable, por vía tópica, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o una de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluente del producto farmacéutico aceptable se pueden fabricar de manera convencional mediante la mezcla con un portador o diluente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa.
La administración tópica es por ejemplo a la piel. Otra forma de administración tópica es al ojo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo como se indica anteriormente. Tales sales se pueden preparar de manera convencional y muestran el mismo orden de actividad que los compuestos libres.
De acuerdo con lo anterior la presente divulgación además describe:
1.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo tal como se indica anteriormente, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
1.2 Un método para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico del trasplante o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por célula T, por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
1.3 Un método para prevenir o tratar trastornos y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardíaca después de la isquemia; en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
1.4
Un método para prevenir o tratar trastornos y enfermedades oculares, por ejemplo que involucra la inflamación y la neovascularización, por ejemplo como se indica anteriormente, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, o una sal de este farmacéuticamente aceptable;
2.
(Como modalidad de la invención) un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para utilizar como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos como se indicó anteriormente bajo 1.1 a 1.4.
3.
(Como modalidad de la invención) una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizar en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriormente que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, en la forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable para este.
4.
Un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, o una sal de este farmacéuticamente aceptable para utilizar en la preparación de una composición farmacéutica para utilizar en cualquiera de los métodos como en 1.1 a 1.4 anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el ingrediente activo solo o junto con otros fármacos en regímenes inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo agudo o crónico allo- o xenoinjerto o trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, pueden ser utilizados en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas o sus derivados o análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, o un rapalogo, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9 etc.; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agonista del receptor de EDG que tienen propiedades acelerantes de la migración del linfocito, por ejemplo FTY 720 o un análogo de este; leflunomida o análogos de esta; mizoribina; ácido micofenólico o una sal de este, por ejemplo sal de sodio; micofenolato mofetil; 15-desoxiespergualina o análogos de esta; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocito, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 41BB o sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tiene al menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de este, por ejemplo una porción al menos extracelular de CTLA4 o un mutante de este unido a una secuencia de proteína no-CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ej. designada ATCC 68629) o un mutante de este, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de molécula de adhesión, por ejemplo mAbs o inhibidores de bajo peso molecular incluyendo antagonistas de LFA-1, antagonistas de Selectina y antagonistas de VLA-4. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con un fármaco antiproliferativo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo como se utiliza en el tratamiento del cáncer, incluyendo pero no limitado a inhibidores de la aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos del microtúbulo, agentes alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de la gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida, o con un fármaco anti-diabético, un secretagogo de insulina o potenciador de la secreción de la insulina, por ejemplo una sulfonil urea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloroN-[(1-pirolidinilamino)carbonil]-benzensulfonamida (glicopiramida), glibenclamida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida o tolilciclamida, un derivado del agente insulinotrópico oral, por ejemplo un potenciador de de la insulina de acción corta, por ejemplo meglitinida, repaglinida, un derivado del ácido fenil acético, por ejemplo nateglinida, un inhibidor de DPP IV, por ejemplo 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino)acetil-(2S)-ciano-pirrolidina dihidrocloruro, LAF237, GLP-1 o un análogo del agonista de GLP-1, o un sensibilizador de la insulina por ejemplo un receptor activado por proliferador de la peroxisoma y agonista (PPARy), por ejemplo una glitazona, un tipo noglitazona tal como un análogo de la N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570, o una oxolidindiona, por ejemplo JTT501, un agonista de PPARy/PPARa doble, por ejemplo DRF-554158, NC-2100 o NN-622, un agonista del receptor del retinoide X o un rexinoide, por ejemplo ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)ciclopropil]-piridina-5-carboxílico, ácido 4-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico, ácido 9-cis retinoico o un análogo, derivado o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en terapia de diabetes,
De acuerdo con lo anterior la presente divulgación provee en incluso otro aspecto:
5.
Un método como se define anteriormente que comprende la co-administración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC o de proliferación y activación de la célula T, por ejemplo un compuesto de la invención en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia farmacéutica, siendo dicha segunda sustancia farmacéutica un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o anti-diabético, por ejemplo como se indica anteriormente.
6.
(Como modalidad de la invención) una combinación terapéutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un inhibidor de PKC o de proliferación y activación de la célula T, por ejemplo un compuesto de la invención, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un segundo agente seleccionado de fármaco un inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y anti-diabético. El componente a) y el componente b) se pueden utilizar concomitantemente o en secuencia. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Cuando un inhibidor de PKC o de proliferación y activación de la célula T, por ejemplo un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs a y 1, y opcionalmente e, se administra en conjunto con otra terapia inmunosupresora/inmunomoduladora, anti-inflamatoria, antiproliferativa o anti-diabética, por ejemplo para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico del injerto o trastornos inflamatorios o autoinmunes como se ha especificado, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o anti-diabético co-administrado por su puesto variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide
o una ciclosporina, del fármaco específico empleado, de la condición que se trata y así sucesivamente.
Los compuestos de la invención, i.e. de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc) y (III), tienen un interesante perfil farmacocinético e interesantes actividades in vitro e in vivo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en donde
    5 R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 u 8 en donde n es 0, 1 o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;
    carboxi-alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo; 10 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido;
    alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NH-alquilo C1-4; N(di-alquilo C1-4)2; alquenilo C2-4; alquilo C1-4-carbamoilo; o di(alquilo C1-4)2 -carbamoilo; el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno;
    15 el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4; R es un radical de fórmula (a) o (d),
    en donde
    Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    20 cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C16; mono (alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6 carbonil;
    o es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde
    cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4
    o es de fórmula -(CH2)o-NRvRw en donde
    cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo 5 C1-4-N(di-alquilo C1-4)2 y
    o es 1, 2, 3 o 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; a condición de que i) cuando R sea un radical de fórmula (a) y R1 esté en la posición 7, el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la
    10 posición 5, 6 u 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; ii) cuando R sea un radical de fórmula (b) o (c), entonces R1 esté en la posición 7; iii) cuando R sea un radical de fórmula (d), entonces R1 esté en la posición 7 y el anillo A contenga un átomo de
    nitrógeno en la posición 5 o 6;
    o una sal, hidrato y/o solvato de estos.
    15 2. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1,
    en donde
    cada uno de e, e’ y e", independientemente, es -CH= o N,
    cada W es un -C-Re, uno de e, e’ y e" es N y los otros dos son cada uno -CH=; 20 o W es -C-Re, cada uno de e y e’ es N, y e" es -CH=;
    o W es -N=, e es N, y cada uno de e’ y e" es -CH=;
    o W es -N=, cada uno de e y e’ es -CH= y e" es N; R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen en la reivindicación 1; R5 es hidrógeno o halógeno;
    25 o una sal, hidrato y/o solvato de este.
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de fórmula (a),
    o una sal, hidrato y/o solvato de este.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde
    el anillo A comprende un átomo de nitrógeno en la posición 6 u 8;
    cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6; alquenilo C2-4; o carboxi-alcoxi C1-6; o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo 5 heterocíclico opcionalmente sustituido;
    R2 es H; halógeno; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
    o una sal, hidrato y/o solvato de este.
  4. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde
    Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y ya sea cada uno
    10 de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono(alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di (alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6carbono; o cada uno de Rb, Rc y Rd es de fórmula - (CH2)o-NHRv en donde Rv es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6, por ejemplo alquilo C1-4-OCH3; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo C1-4-N(di-alquilo C1-4)2, por ejemplo alquilo C1-4
    15 N(CH3)2; y O es 1 o 2; y Re es H o alquilo C1-4; o cada uno de Rb, Rc y Rd es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4; y
    Re es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;
    o
    Ra y Rb forman juntos con la cadena
    a la cual ellos se unen, un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y
    cada uno de Rc, Rd y Re, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; o una sal, hidrato y/o solvato de este.
  5. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de fórmula (d).
    25 7. 3-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrolo-2,5-diona o el compuesto de la fórmula
    o una sal de este farmacéuticamente aceptable, respectivamente.
  6. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico.
    30 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluente o portador de este farmacéuticamente aceptable.
  7. 10.
    Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y otro agente seleccionado de agentes inmunosupresivos, inmunomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéutico, antiproliferativo y anti-diabético.
  8. 11.
    Un proceso para la producción del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I’)
    en donde R es como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (I") R"-CH2 - CO - NH2 (I") 10 en donde R" es
    en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1,
    el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5, 6 u 8, y
    15 el anillo B puede ser sustituido por un halógeno en la posición meta vis-à-vis R2, con las condiciones (i), (ii), (iii) , (iv) y (v) tal como se definen en la reivindicación 1; y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (I) resultante, obtenido en la forma libre a una
    forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
  9. 12. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    20 en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico para tratar o prevenir los trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos T y/o PKC, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento.
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