ES2359936T3

ES2359936T3 - Derivados de indolilmaleimada.

Info

Publication number: ES2359936T3
Application number: ES06754708T
Authority: ES
Inventors: Jürgen Wagner; Maurice Van Eis; Peter Von Matt; Jean-Pierre Evenou; Walter Schuler
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2011-05-30
Anticipated expiration: 2026-07-10
Also published as: GB0514204D0; CN101223162A

Abstract

Un compuesto de la formula (I) **Fórmula** en donde R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en la posicion 7 en donde n es 1; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrogeno o alquilo C1-4; o R3 y R4 forman junto con el atomo de nitrogeno al cual ellos se unen un residuo heterociclico; R2 es halogeno o alquilo C1-4; el anillo A no contiene atomo de nitrogeno; el anillo B no contiene atomo de nitrogeno y no se sustituye en la posicion 4; R es un radical de la formula (a), en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterociclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halogeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos atomo de oxigeno (s) y opcionalmente sustituido; carbamoil- alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4)carbamoil- alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil- alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6- carbonilo; o es de la formula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrogeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4 o es de la formula -(CH2)o-NRvRw en donde cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrogeno; alquilo C1-4alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo C1-4-N(di-alquilo C1-4)2 y o es 1, 2, 3 o 4; y Re es hidrogeno; halogeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; dado que por lo menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es diferente de hidrogeno y alquilo C1-4; o una sal, hidrato y/o solvato del mismo.

Description

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de maleimida y otras realizaciones, cada una de las cuales 5 es como se define adelante.

Los documentos WO 02/38561, WO 03/103663 y J. Med. Chem. 35, p. 177-184 (1992) describen inhibidores de PKC con base en por ejemplo maleimidas indolilo o naftil sustituidas. La WO 2005/068454 y WO 2005/068455 como documentos intermedios describen los compuestos que difieren de aquellos de la presente invención.

La materia caracterizada como “descrita” o “descripción” solo forma parte de la presente invención en lo que 10 corresponde a las reivindicaciones.

La invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (1)

imagen1

en donde R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en la posición 7

15 en donden es 1; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4;

o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico; R2 es halógeno o alquilo C1-4;

20 el anillo A no contiene átomo de nitrógeno; el anillo B no se sustituye en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a),

imagen1

en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-5 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s) y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono(alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6

5 carbonilo; o es de la fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde

cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y

p es 2, 3o 4

o es de la fórmula -(CH2)o-NRvRw en donde

cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo 10 C1-4-N (di-alquilo C1-4)2 y

o es 1, 2,3 o4;

y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;

dado que

por lo menos uno de Ra, Rb, Re, Rd y Re es diferente de hidrógeno y alquilo C1-4; o una sal, hidrato y/o solvato del 15 mismo.

La presente invención también se relaciona con compuestos como se muestra en las reivindicaciones 2 y 3 que se incorporan aquí como referencia.

La presente invención también se relaciona con los compuestos de la fórmula I definidos anteriormente o de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3 para uso como un producto farmacéutico.

20 La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente o de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador del mismo.

La presente invención también se relaciona con una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la

25 fórmula I como se definió anteriormente o de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado de agentes inmunosupresores, inmunomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéuticos, antiproliferativos y anti-diabéticos.

La presente invención también se relaciona con un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente o de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para 30 uso en un método para tratar o prevenir trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente o de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2

o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula (I)

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en donde R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 o 8,

3

en donde n es 0, 1o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por OH, halógeno, NH2, NHalquilo C1-4, N (di-alquilo C1-4)2, alcoxi C1-6, o

5 cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6; carboxi-alcoxi C1-6; alcoxi C1-6carbonilo; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo;

o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NHalquilo C1-4; N (di-alquilo C1-4)2; alquenilo C2-4; alquilo C1-4-carbamoilo; o di(alquilo C1-4)2-carbamoilo;

10 el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B se puede sustituir adicionalmente por halógeno en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a), (b), (c) o (d),

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en donde

15 Ra es hidrógeno; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por OH, NH2, NHalquilo C1-4, N (di-alquilo C1-4)2, grupo heterocíclico o alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y opcionalmente sustituido por OH

o NH2; cicloalquilo C4-8; grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y ya sea cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por OH, NH2, NHalquilo C1-4, N (di-alquilo C1-4)2 o

20 por alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s); alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s) y opcionalmente sustituido por halógeno, OH, NH2, o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono(alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C14)2carbamoil-alcoxi C1-6 (19); carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6-carbonilo; o de la fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde

cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y

25 p es 2, 3o 4;o de la fórmula -(CH2)o-NRvRw en donde cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4alcoxi C1-6 (32); alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o

alquilo C1-4-N(di-alquilo C1-4)2 (33) y

o es 1, 2,3 o4; 30 y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;

: o Rb y Rc forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren un grupo carbocíclico C5-8, y cada uno de Rd y Re, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;

: o Ra y Rb forman junto con la

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cadena a la cual ellos se adhieren

un grupo heterocíclico que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno y que es opcionalmente sustituido por ejemplo, cuyo grupo heterocíclico, y cada uno de Rc, Rd y Re, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo 5 C1-6; o alcoxi C1-6;

dado que

i) cuando R es un radical de la fórmula (a) y R1 está en la posición 7, si bien el anillo A no contiene heteroátomo, o contiene un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 o 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8;

ii) cuando R es un radical de la fórmula (b) o (c), entonces R1 está en la posición 7;

10 iii) cuando R es un radical de la fórmula (d), entonces R1 está en la posición 7 y el anillo A contiene o no un heteroátomo o un átomo de nitrógeno en la posición 5 o 6;

iv) cuando R1 está en la posición 6 o 7; n es 1; R2 es halógeno o alquilo C1-4; el anillo A no contiene átomo de nitrógeno; el anillo B no se sustituye en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y ya sea i) cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo C1-4 o ii) R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen

15 un residuo heterocíclico, then por lo menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es diferente de hidrógeno o alquilo C1-4;

v) cuando R1 está en la posición 6 y es -NH2; el anillo A no contiene átomo de nitrógeno; el anillo B no se sustituye en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a); y cada uno de R2, R3, R4, Rb, Rc, Rd y Re es hidrógeno, entonces Ra es diferente de hidrógeno o alquilo C1-4;

o un derivado hidrolizable fisiológico del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. 20 La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula (II),

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en donde ya sea i) cada uno de Yy Z es -CH=,o

25 ii) Yes -CH= yZ es N, o iii) Yes -N-yZes -OH=; y R1, R2, Ra, Rb, Re, Rd y Re son como se definieron aquí anteriormente; con la condición que cuando Z o Y es N, entonces Ra es hidrógeno;

o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.

La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula (IIa)

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en donde R1. R2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definieron aquí anteriormente;

con la condición que cuando R1 está en la posición 6 o 7; R2 es halógeno o alquilo C1-4; y ya sea i) cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo C1-4 o ii) R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico, entonces por lo menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es diferente de hidrógeno o alquilo C1-4; o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.

La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula (IIb) o (IIc)

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en donde R1, R2, Rb, Rc, Rd y Re son como se definieron aquí anteriormente;

o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. La presente descripción también proporciona un compuesto de la fórmula (III),

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15 en donde cada uno de e, e’ y e”, independientemente, es -CH= o N, si bien W es un -C-Re, uno de e, e’ y e” es N y los otros dos son cada uno -CH=;

: o W es -C-Re, cada uno de e y e’ es N, y e” es -CH=;

: o W es -N=, y cada uno de e, e’ y e” es -CH=;

: oW es -N=, ees N, y cada uno de e’ y e” es -CH=;

: oW es -N=,cadauno de e y e’ es -CH= y e”es N;

R1, R2 Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definieron aquí anteriormente;

5 R5 es hidrógeno o halógeno;

o un derivado fisiológicamente hidrolizable del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo. El halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br. El alquilo o alcoxi, como un grupo o presente en un grupo, puede ser recto o ramificado. Cuando un alquilo o alcoxi se sustituye por ejemplo por OH, NH2 o un residuo heterocíclico el sustituyente está

10 preferiblemente en la posición terminal de la cadena alquilo o alcoxi. Cuando el alquilo o alcoxi, como un grupo o un grupo funcional presente en un grupo, se sustituye por un halógeno, se puede sustituir por 1 a 5 halógeno, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-O-o CF3-CH2-O-. El halógeno está preferiblemente en el extremo de la cadena alquilo.

Cuando un sustituyente, por ejemplo Ra o Rb, Re, Rd, comprende alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un 15 átomo de oxígeno (Ra) o por uno o dos átomos de oxígeno (s) (Rb, Rc, Rd), entonces el alcoxi C1-12 se termina preferiblemente por -O-CH3.

Cuando un sustituyente descrito, por ejemplo R3 o R4, es alquenilo C2-4, el enlace doble puede estar en cualquier posición en la cadena alquilo, preferiblemente en la posición terminal de la cadena.

Un grupo carbocíclico como referencia en la presente descripción, por ejemplo cuando se forma por Rb y Rc junto

20 con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren, contiene por lo menos un enlace doble y puede contener 5 a 8 carbonos, preferiblemente 5 a 7 carbonos, más preferiblemente 6 carbonos. Opcionalmente contiene dos o más enlaces dobles, preferiblemente es aromático, por ejemplo arilo.

El cicloalquilo C4-8, por ejemplo como Ra, puede contener 4 a 8 carbonos, preferiblemente 5 a 7 carbonos, más preferiblemente 6 carbonos.

25 Por residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra o formado por R3 y R4 junto con N al cual ellos se unen, o por Ra y Rb junto con la

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cadena a la cual ellos se adhieren para formar un anillo, respectivamente, o cuando solo se describe como un sustituyente de alquilo o alcoxi, se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de cinco a ocho, 30 preferiblemente cinco a seis miembros 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionados de N, O y S. El residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra se fusiona opcionalmente con otro anillo cíclico o heterocíclico saturado, insaturado o aromático de cinco a ocho miembros, preferiblemente con un anillo cíclico o heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 6 miembros, más preferiblemente con un anillo cíclico o heterocíclico aromático de 6 miembros. En el caso en que el residuo heterocíclico sea un ciclo no aromático y sea un sustituyente de una cadena 35 alquilo, por ejemplo cuando Ra, entonces la cadena alquilo comprende por lo menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se liga al primer átomo de carbono de la cadena alquilo. En el caso del residuo heterocíclico es un sustituyente de una cadena alquilo, por ejemplo cuando Ra, se puede ligar a la cadena alquilo ya sea a través de un/el heteroátomo en el anillo, por ejemplo N, o a través de un átomo de carbono en el anillo. En el caso en que el residuo heterocíclico sea un ciclo no aromático y sea un sustituyente de una cadena alcoxi, por ejemplo cuando

40 cualquiera de Rb, Rc o Rd, y se liga a la cadena alcoxi a través de un/el heteroátomo en el anillo (por ejemplo átomo de N), entonces la cadena alcoxi contiene por lo menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se liga al primer átomo de carbono de la cadena alcoxi.

De acuerdo con la invención, el residuo heterocíclico es opcionalmente sustituido, en uno o más átomos de carbono en el anillo y/o, por ejemplo en el caso del residuo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de N a los cuales ellos se adhieren, en un heteroátomo en el anillo cuando está presente.

Ejemplos de un sustituyente en un átomo de carbono en el anillo incluyen por ejemplo alquilo C1-6, por ejemplo CH3; cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclopropilo, opcional y adicionalmente sustituido por alquilo C1-4;

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en donde p es 1,2 o 3, preferiblemente 1; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-ilo; o pirrolidinilo.

Ejemplos de un sustituyente en un átomo de nitrógeno en el anillo son por ejemplo alquilo C1-6; acilo, por ejemplo R’x-CO en donde R’x es H, alquilo C1-6 o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o amino, por

10 ejemplo formilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4; fenilo; fenil-alquilo C1-4 por ejemplo bencilo; un residuo heterocíclico, por ejemplo como se describió anteriormente, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de la fórmula β

-R5-Z (β)

en donde R5 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Z es OH, NH2, NH (alquilo C1-4) o N (alquilo C115 4)2.

Cuando el sustituyente en un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, puede ser un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o armático de cinco o seis miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionados de N, O y S. Ejemplos incluyen por ejemplo 3-o 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1-ilo, 3-o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo,

20 pirrolilo o pirrolidinilo.

Cuando Ra es un residuo heterocíclico, ejemplos adecuados de sustituyente incluyen por ejemplo alquilo C1-4, preferiblemente en un átomo de carbono en el anillo.

Cuando un residuo heterocíclico se forma por Ra y Rb junto con la cadena

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25 a la cual ellos se adhieren, ejemplos adecuados de sustituyente incluyen por ejemplo alquilo C1-4.

Los ejemplos adecuados de residuo heterocíclico incluyen piridilo, por ejemplo 3-o 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1-ilo, 3-o 4-piperidilo, homopiperidilo; imidazolilo, por ejemplo imidazol-1-ilo; imidazolidinilo; piperazinilo; homopiperazinilo; morfolin-4-ilo; piridinilo; isoquinolinilo, por ejemplo 4-isoquinolinilo; pirrolilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo mono-o polisustituido, por ejemplo 4-metil-piperazin-1-ilo. Los residuos

30 heterocíclicos preferidos son imidazolilo, piperazinilo, isoquinolinilo, opcionalmente sustituidos.

Preferiblemente R3 y R4 forman un piperazinilo, más preferiblemente un piperazinilo sustituido, aún más preferiblemente un piperazinilo sustituido por alquilo C1-4, por ejemplo en el átomo de N. Ejemplos adecuados para Ra incluyen, isoquinolinilo, por ejemplo 4-isoquinolinilo. Ejemplos adecuados para sustituyente de alquilo como Ra incluyen imidazol, por ejemplo imidazol-1-ilo. Ejemplos adecuados para sustituyente de alcoxi como Rb incluyen

35 imidazol, por ejemplo imidazol-1-ilo, piperazina opcionalmente sustituida por ejemplo por alquilo C1-4, por ejemplo en la posición 4, por ejemplo 4-metil-piperazin-1-ilo.

Preferiblemente el residuo heterocíclico descrito como referencia que se forma por Ra y Rb junto con la cadena

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a la cual ellos se adhieren, es un piperazinilo o quinolinilo.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético.

Se apreciará que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos o diastereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono en el anillo que soporta un sustituyente en la posición 3 del

5 residuo piperazinilo es asimétrico y puede tener la configuración R o S. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Los enantiómeros se prefieren sobre los racematos. Consideraciones similares aplican con relación a los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como se mencionó.

De acuerdo con la descripción, y, cuando caen bajo la reivindicación 1, de acuerdo con la presente invención, los 10 siguientes significados se prefieren individualmente o en cualquier sub-combinación:

1.: R es un radical de la fórmula (a);

2.: cuando R es un radical de la fórmula (a), Ra es H; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquilo C1-6 sustituido por OH, NH2, NHalquilo C1-4, N (di-alquilo C1-4)2, grupo heterocíclico o alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un átomo de O y opcionalmente sustituido por OH o NH2; o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo

15 piridinilo o quinolinilo; o Ra y Rb forman junto con la

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cadena a la cual ellos se adhieren un residuo heterocíclico, por ejemplo piperazinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-4;

3. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; alquilo

20 C1-6, por ejemplo metilo, etilo; alquilo C1-6 sustituido por alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s); alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s) y opcionalmente sustituido por OH, NH2, halógeno (por ejemplo CH2F, CHF2, CF3), o por o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di (alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6-carbono;

: 25 4. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es de la fórmula -(CH2)o-NHRv en donde Rv es hidrógeno; alquilo C1-4alcoxi C1-6, por ejemplo alquilo C1-4-OCH3; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo C1-4-N(di-alquilo C1-4)2, por ejemplo alquilo C1-4-N(CH3)2; y o es 1 o 2; y Re es H o alquilo C1-4;

5. cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es de la fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4;

: 30 6. cuando R es un radical de la fórmula (a), Ra y Rb forman junto con la

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cadena a la cual ellos se adhieren un grupo heterocíclico que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno y que es opcionalmente sustituido por ejemplo piridinilo o quinolinilo, y cada uno de Rc, Rd y Re, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;

35 7. cuando R es un radical de la fórmula (a), Rc y Rd , independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s) y opcionalmente sustituido por OH;

8.: cuando R es un radical de la fórmula (a), Re es hidrógeno;

9.: cuando R es un radical de la fórmula (a), Rb y Rc forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren un grupo carbocíclico C5-8 y Rd y Re son ambos hidrógeno;

40 10. cuando R es un radical de la fórmula (a), R1 está en la posición 7;

11.: cuando R es un radical de la fórmula (a), R2 es H; halógeno, por ejemplo Cl; o alquilo C1-6, por ejemplo metilo;

12.: cuando R es un radical de la fórmula (a), n es 1;

13.: cuando R es un radical de la fórmula (a), cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquilo C1-6 sustituido por halógeno, o alcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6; alquenilo C2-4; o carboxi-alcoxi

5 C1-6; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico, por ejemplo piperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, por ejemplo en el átomo de N en el anillo, por ejemplo N-metil piperazinilo;

14. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd independientemente, es hidrógeno; o alquilo C1-6;

10 15. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6, por ejemplo metilo; alquenilo C2-6; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico;

16. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y R2 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo Cl;

15 17. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5, 6 o 8, y el anillo B contiene hidrógeno o halógeno en la posición 4;

18. cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene dos N átomos en las posiciones 5 y 8, y R2 es H; halógeno, por ejemplo Cl; o OH;

19.: cuando R es un radical de la fórmula (a), el anillo A contiene dos N átomos en las posiciones 5 y 8, y cada uno 20 de R3 y R4, independientemente, es H; o alquilo C1-6, por ejemplo metilo;

20.: R es un radical de la fórmula (b);

21.: R es un radical de la fórmula (c);

22.: R es un radical de la fórmula (d);

23.: cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; o 25 alquilo C1-6, por ejemplo metilo;

24. cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), cada uno de R3 y R4, independientemente, es H; o alquilo C1-6;

o R3 y R4, forman junto con el átomo de N al cual ellos se unen un residuo heterocíclico;

25. cuando R es un radical de la fórmula (b), (c) o (d), R2 es H; o halógeno, por ejemplo Cl;

26. cuando R es un radical de la fórmula (d), el anillo A contiene un átomo de N en la posición 5 y R2 es H; halógeno, 30 por ejemplo Cl.

La presente descripción también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I’)

imagen1

en donde R es como se definió aquí anteriormente, 35 con un compuesto de la fórmula (I”)

R”-CH2 -CO -NH2 (I”) en donde R” es

imagen1

en donde

R1 y R2 son como se definieron aquí anteriormente,

5 el anillo A puede contener uno o dos átomos de Nitrógeno en las posiciones 5, 6 o 8, y el anillo B se puede sustituir por un halógeno en la posición meta con relación a R2;

con las salvedades (i), (ii), (iii), (iv) y (v) como se indicó anteriormente; y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) obtenido en forma libre a una forma de sal o viceversa, cuando sea apropiado.

Los procesos se pueden efectuar de forma conveniente en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por

10 ejemplo como se describe en la WO 02/38561, WO 2005/068454 y WO 2005/068455, los contenidos de las cuales se incorporan aquí como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos.

Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I’) y (I”) de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la WO 02/38561 o WO 03/08259, los contenidos de las cuales se incorporan aquí como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos.

15 Se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I’) y (I”) de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la WO 02/38561 o WO 03/08259, los contenidos de las cuales se incorporan aquí como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos.

Adicionalmente se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto

20 de la fórmula (II’)

imagen1

en donde Ra a Re, Y y Z son como se definieron aquí anteriormente, con la condición que cuando Z o Y es un átomo de nitrógeno, entonces Ra es hidrógeno con un compuesto de la fórmula (II”) 25 R2”-CH2 -CO -NH2 (II”) en donde R2” es

imagen1

en donde R1 y R2, el anillo A y el anillo B son como se definieron aquí anteriormente,

y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula (II) obtenido en forma libre a una forma de sal

o viceversa, cuando sea apropiado.

También se describe un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IIa), (IIb) y (IIc) cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IIa’), (II’b) o (II’c), respectivamente,

imagen2

con un compuesto de la fórmula (II”) como se definió aquí anteriormente

y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula (IIa), (IIb) y (IIc) obtenido en forma libre a una forma de sal o viceversa, cuando sea apropiado.

También se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (III), cuyo proceso 10 comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III’)

imagen1

en donde Ra a Rd y W son como se definieron aquí anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III”) R’3-CH2-CO -NH2 (III”) en donde R’3 es

imagen1

15

en donde

R1 , R2 y R5 son como se definieron aquí anteriormente,

e, e’ y e” son como se definieron aquí anteriormente y

el anillo A es un anillo aromático,

20 y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de la fórmula (III’) obtenido en forma libre a una forma de sal o viceversa, cuando sea apropiado.

En la medida en la que la producción de los materiales de partida no se describen particularmente, los compuestos se conocen o se pueden preparar de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describen aquí adelante.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin ninguna limitación. TA = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano DMF = dimetilformamida

5 EtOAc = acetato de etilo KOtBu = butóxido terciario de potasio FCC = cromatografía de columna flash HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño TLC = cromatografía de capa fina

10 Ejemplo 1: 3-{2-Cloro-7-[(2-fluoro-etilamino)-metil]-naftalen-1-il}-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

imagen1

Se agrega ácido trifluoroacético (0.5 ml) a TA bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de tercbutilo de ácido 7-cloro-8-[4-(1-metil-1H-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-naftalen-2-il-metil}-(2-fluoro-etil)carbámico (118 mg, 0.20 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). Después de 1 h a TA, la mezcla de reacción se concentra, y el 15 residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como su sal de trifluoroacetato. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.45 -3.10 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.22 -4.28 (br m, 2H), 4.48

4.64 (m, 2H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.46 -6.50 (m, 1H), 6.97 -7.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 -7.62 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 -8.18 (m, 3H), 9.0 -9.3 (br, 2H). ES+-MS: 462, 464 [M + H + H2O]+. ES--MS: 460, 462 [M -H] -.

20 Preparación de éster de terc-butilo de ácido {7-Cloro-8-[4-(1-metil-1H-indol-3-il) -2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3il]-naftalen-2-ilmetil}-( 2-fluoro-etil)-carbámico

Se disuelven éster de terc-butilo de ácido (8-carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (80 mg, 0.20 mmol) y éster de metilo de ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético (57 mg, 0.26 mmol) bajo una atmósfera de argón en THF seco (4 ml). Se agregan tamices moleculares activados de 3Å (100 mg). Después de 10

25 minutos a TA, una solución de KOtBu 1.0 M en THF (0.61 ml, 0.61 mmol) se agrega en una porción. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se vierte en una solución de NH4Cl acuosa saturada. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se utiliza directamente en la siguiente reacción. ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2O]+. ES --MS: 560.2, 561.5 [M -H] -.

Preparación de éster de terc-butilo de ácido (8-Carbamoilmetil-7-cloro-naftalen-2-ilmetil)-(2-fluoro-etil)-carbámico

30 Se agrega carbonil diimidazol (95 mg, 0.58 mmol) a TA bajo una atmósfera de argón a una solución de ácido (7{[terc-Butoxicarbonil-(2-fluoro-etil) -amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (210 mg, 0.53 mmol) en DMF (2.0 ml). Después de 2 h a TA, se agrega amoniaco acuoso concentrado (4.3 ml), y la mezcla se agita durante 15 minutos a TA. La emulsión se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina y se seca sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo se purifica por FCC (EtOAc) para proporcionar el compuesto del

35 título. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.38 + 1.46 (2 x br s, 9H), 3.3 -3.6 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.40 -4.65 (br m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.02 (br s, NH), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 -7.58 (br m, 3H), 7.80 -7.90 (br m, 2H), 7.95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412.3, 414.2 [M + H + H2O]+. ES --MS: 393.3, 395.3 [M -H] -.

Preparación de ácido (7-{[terc-Butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético Se agrega una solución acuosa de NaOH (2 M, 0.59 ml, 1.17 mmol) a TA bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de etilo de ácido (7-{[terc-Butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (249 mg, 0.59 mmol) en dioxano (2.7 ml). La mezcla ligeramente turbia se vuelve clara mediante la adición de 6 gotas de MeOH. Después de calentar a 45° C durante 2.5 h, el análisis HPLC indica el consumo completo del material de partida. La remoción del disolvente proporciona un residuo, que se toma en agua. Después de acidificación a pH 4 mediante la adición de HCl 1 M, la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El producto crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa. ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2O]+. ES --MS: 394.2, 396.2 [M -H] -.

Preparación de éster de etilo de ácido (7-{[terc-Butoxicarbonil-(2-fluoro-etil)-amino] -metil]-2-cloro-naftalen-1-il)acético

Se agrega anhídrido de terc-butiloxicarbonilo (135 mg, 0.62 mmol) a TA a una solución de éster de etilo de ácido 7{[(2-fluoro-etil)-amino]-metil}-2-cloro-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0.62 mmol) en CH2Cl2 (6 ml). Después de agitar a TA durante 2 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. La remoción del disolvente proporciona el producto de reacción crudo, que se purifica mediante FCC (EtOAc/ hexanos 3: 2) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 1.48 + 1.55 (2 x br s, 9H), 3.40 -3.62 (br m, 2H), 4.18 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.40 -4.70 (br m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.35 -7.48 (br m, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), ES+-MS: 441.3, 443.6 [M + H + H2O]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (7 -{[(2-fluoro-etil)-amino]-metil} -2-cloro-naftalen -1-il)-acético

Se agrega clorhidrato de 2-fluoroetilamina (94 mg, 0.94 mmol) bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de etilo de ácido (2-cloro -7-formil-naftalen-1-il)-acético (200 mg, 0.72 mmol) en 7.6 ml de THF. Se agrega trietilamina (0.13 ml, 0.94 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 18 h, antes se agregan una solución de cianoborohidruro de sodio (50 mg, 0.80 mmol) en MeOH (2.0 ml) y ácido acético glacial (0.21 ml, 3.61 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con agua y se ajusta a pH 8 mediante la adición de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La extracción con EtOAc, lavado con solución salina, secado sobre Na2SO4 y la remoción del disolvente produce el producto de reacción crudo. La purificación mediante FCC (EtOAc/ MeOH 9: 1) proporciona el compuesto del título.1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.92 -3.04 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.52 -4.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 -7.53 (m, 1H), 7.73 (d, J =9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). ES+-MS: 324.2, 326.1 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-cloro -7-formil-naftalen-1-il)-acético

Se disuelve éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético (5.53 g, 20.20 mmol) en una mezcla de agua (70 ml), piridina (130 ml) y ácido acético glacial (70 ml). Se agregan hipofisfito de sodio (17.13 g, 161.62 mmol) y níquel Raney (13 g) a TA. La mezcla de reacción se calienta a 100° C durante 1 h. El análisis TLC indi ca el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a TA, se filtra a través de Celita y se concentra sobre un evaporador rotatorio. El residuo se toma en HCl acuoso 2 M. La extracción con EtOAc, la remoción del disolvente y la purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 5:1) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (t, J =8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 -8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES --MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-ciano-naftalen-1-il) -acético

Se disuelve éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético (9.30 g, 23.43 mmol) en DMF (80 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agregan tetrakis (trifenilfosfano) de paladio (0) (1.08 g, 0.9375 mmol) y cianuro de zinc (II) (5.50 g, 46.87 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 125° C. Después de 1 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. La suspensión se enfría a TA y se vierte en agua. Después de agitación durante 15 minutos, la filtración y concentración proporciona el producto de reacción crudo. La purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 4: 1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ

1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J =

9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-trifluorometanosulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético

Se disuelve éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético (8.03 g, 30.33 mmol) bajo una atmósfera de argón en piridina (60 ml). Después de enfriar a 0°C, se agrega anhídrido de ácido trifluorometanos ulfónico (5.50 ml, 33.36 mmol) en forma de gota durante 15 minutos. Después de agitar a 0°C durante 15 minutos y a TA durante 1 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se vierte en solución de NaHCO3 acuosa 1 M. Después de la extracción con EtOAc, lavado con solución salina y secado de la capa orgánica sobre Na2SO4, la concentración produce el producto de reacción crudo. La purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 4:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 -7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H),

7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético

5 Se disuelven éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético (12.0 g, 43.10 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (20.7 g, 56.04 mmol) bajo una atmósfera de argón en CH2Cl2 (240 ml). La mezcla de reacción se enfría a -78° C y se agrega una solución 1 M de BBr 3 en CH2Cl2 (108 ml, 107.77 mmol) durante 30 minutos. Después de agitar a -78° C durante 15 minutos y a TA durante 1 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. Se agrega cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHCO3 (8 ml). La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante FCC (hexano /EtOAc 4:1 a 3:2) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J =

9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 -6.36 (br, 1H), 7.29 -7.32 (m, 1H), 7.48 -7.49 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES’-MS: 265.2, 267.2 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético

15 Una mezcla de éster de etilo de ácido [2-Cloro-7-metoxi -3,4-dihidro-2H-naftalen-(1E/Z)-ilideno]-acético y de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético (26.82 g, 95.52 mmol) se disuelve bajo una atmósfera de argón en dioxano (280 ml). Se agrega 2,3-Dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47.70 g, 210.16 mmol), y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h. El análisis TLC indica conversión completa del material de partida. Después de enfriar a TA, la adición de MeOH hace que la mezcla de reacción sea homogénea. Se agrega gel de sílice (250 g), y el disolvente se remueve mediante evaporación rotatoria. La purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 9:1) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H),

3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 -7.19 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético

25 Se disuelve éster de etilo de ácido (2-Cloro-1-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-acético (42.7 g,

142.9 mmol) bajo una atmósfera de argón en piridina (250 ml). Se agrega anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (30.7 ml, 185.8 mmol) durante 30 minutos, mientras que se mantiene la temperatura a 25°C con enfriamiento ocasional con un baño de hielo. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción se calienta a 50° C durante 2 h. El análisis TLC indica conversión completa del material de partida. Se agrega HCl acuoso 2 M (100 ml) cuidadosamente, y luego la mezcla de reacción se concentra hasta secado sobre el horno rotatorio. El residuo se toma en HCl acuoso 2 M (100 ml) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante FCC (EtOAc) proporciona el compuesto del título. ES+-MS: 281.2,

283.2 [M + H]+.

Preparación de éster de etilo de ácido (2-Cloro-1-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-acético

35 Se agrega una solución de EtOAc (16.1 ml, 164.48 mmol) en THF (250 ml) lentamente bajo una atmósfera de argón a -78°C a una solución de diisopropilamina de liti o (preparada de 23.3 ml de diisopropilamina (164.48 mmol) y 102.8 ml de n-BuLi 1.6 M en hexano (164.48 mmol) en THF (250 ml). Después de agitar a -78°C durante 30 minu tos, se agrega lentamente una solución de 2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (31.5 g, 149.53 mmol) en THF (250 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 h. El análisis TLC indi ca conversión completa del material de partida. Una solución acuosa saturada de NH4Cl (250 ml) se agrega cuidadosamente a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla se calienta a TA. La capa orgánica se separa, se diluye con EtOAc y se lava con solución salina. Después de secado sobre Na2SO4, el disolvente se remueve. La purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 4:1) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32

2.48 (m, 2H), 2.78 -2.88 (m, 1H), 2.86 -3.02 (m, 2H), 3.05 -3.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02

45 -5.08 (m, 1H), 6.81 -6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 -7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3, 283.3 [M + H H2O]+.

Preparación de 2-Cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona

Se agrega una solución de 7-Metoxi-3,4-dihidro -2H-naftalen-1-ona (25.6 g, 145.28 mmol) en THF (300 ml) lentamente bajo una atmósfera de argón a -78° C a u na solución de diisopropil amina de litio en THF (300 ml; preparada de 22.6 ml de diisopropilamina (160 mmol) y 100 ml de n-BuLi 1.6 M n en hexano (160 mmol)). Después de 30 minutos a -78°C, se agrega una solución de cloruro de para-tolilsulfonilo (30.5 g, 159.8 mmol) en THF (300 ml) durante 20 minutos. Se remueve el baño frío con hielo seco, y se deja que la mezcla de reacción alcance TA. Después de 1 h, el análisis TLC indica el consumo completo del material de partida. Se agrega una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml), y la mezcla se agita a TA durante 15 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. La purificación mediante FCC (hexano/ EtOAc 3:1) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 -2.52 (m, 2H), 2.82 -2.90 (m, 2H), 3.10 -3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 -4.58 (m, 1H), 7.01 -7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 -7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]+.

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero al utilizar los materiales de partida apropiados y al omitir las etapas de protección/ desprotección de amina en los casos donde ambos R3 y R4 ≠ H, se pueden obtener los compuestos de la fórmula A en donde Ra, Rb, Rc, Rd, R3 y R4 son como se indican en la Tabla 1 adelante, y Re es H.

imagen1

Tabla 1

R3: R4 Ra Rb Rc Rd MS

2.: CH3 CH2CH2F CH3 H H H MH+ 477

3.: H CH2CH2F H CH3 H H MH+ 463

4.: H CH2CH2F H H CH3 H MH+ 463

.: H CH2CH2F H H H CH3 MH+ 463

6.: H CH2CH2F H H H H MH+ 449

7.: CH3 CH2CH(CH2CH2) CH3 H H H MH+ 485

8.: H CH2CH(CH2CH2) CH3 H H H MH+ 471

9.: CH3 CH2CH2OCH3 CH3 H H H MH+ 489

.: H CH2CH2OCH3 CH3 H H H MH+ 475

11.: H CH2CH2OCH3 H CH3 H H MH+ 475

12.: H CH2CH2OCH3 H H CH3 H MH+ 475

13.: H CH2CH2OCH3 H H H CH3 MH+ 475

14.: H CH2CH2OCH3 H H H H MH+ 461

.: CH3 CH2CH=CH2 CH3 H H H MH+ 471

16.: H CH2CH=CH2 CH3 H H H MH+ 457

17.: CH3 CH(CH2CH2) CH3 H H H MH+ 471

18.: H CH(CH2CH2) CH3 H H H MH+457

19.: CH3 CH3 H OCH2C(O)N(CH2CH3)2 H H MH+ 560

.: CH3 CH3 (N)-CH2CH2CH2O-(C) H H MH+ 487

21.: CH2CH2N(CH3)CH2CH2 H CH3 H H MH+ 500

22.: CH2CH2N(CH3)CH2CH2 H H H H MH+ 486

23.: CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OCH3 H H MH+ 519

24.: CH3 CH3 H OCH3 OCH3 H MH+491

.: CH3 CH3 H OCH3 CH3 H MH+ 475

26.: CH3 CH3 H CH3 OCH3 H MH+ 475

27.: CH3 CH3 H CH2CH2CH2CH2 H MH+ 485

28.: CH3 CH3 H CHCHCHCH H MH+481

29.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H H MH+ 505

.: CH3 CH3 H OCH2CH2N(CH3)2 H H MH+ 518

31.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 549

32.: CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2OCH3 H H MH+ 518

33.: CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2 H H MH+ 531

34.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CF3 H H MH+ 572

R3: R4 Ra Rb Rc Rd MS

35.: CH3 CH3 H OCH2CH2C(CH3)2OCH3 H H MH+ 546

36.: CH3 CH3 H OCH2CH3 H H MH+ 474

37.: CH3 CH3 H OCH3 H H MH+ 460

38.: CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH3 H MH+ 504

39.: CH3 CH3 H H OCH3 H MH+ 460

40.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 3 H H H MH+ 488

41.: CH3 CH3 CH3. OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 562

42.: CH3 CH3 CH2CH2N(CH 3)2 H H H MH+ 501

43.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 3 OCH3 H H MH+ 518

44.: CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2OH H H MH+ 518

45.: CH3 CH3 CH2C(CH3)2O H H H H MH+ 502

46.: CH3 CH3 CH2CH2NH2 H H H MH+ 473

47.: CH3 CH3 H OCH2CH2NH2 H H MH+ 489

48.: CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OCH3 H H MH+ 518

49.: CH3 CH3 H OCH2CH2F H H MH+ 492

50.: CH3 CH3 H OCH2CF3 H H MH+ 528

51.: CH3 CH3 H OCF3 H H MH+ 514

52.: CH3 CH3 H OCHF2 H H MH+ 510

53.: H CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 534

54.: H CH3 H OCH2CH2OCH3 H H MH+ 490

55.: H CH3 H H OCH2CH2OCH3 H MH+ 490

56.: H CH3 H OCH3 H H MH+ 446

57.: H CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 534

58.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2NH2 H H H MH+ 517

59.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OH H H MH+ 534

60.: H CH3 H H OCH3 H MH+ 446

61.: CH3 CH3 H OCH2CH2CH2NH2 H H MH+ 503

62.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2C(CH3)2O H H H MH+ 562

63.: CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 548

64.: CH3 CH3 CH2CH2OH H H H MH+ 474

65.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 OCH3 H H MH+ 562

66.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OH H H H MH+ 518

67.: CH3 CH3 3-quinolinil H H H MH+ 557

68.: CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH2CH2O CH3 H H MH+ 562

R3: R4 Ra Rb Rc Rd MS

69.: CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH3 H H MH+ 518

70.: CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OH H H MH+ 532

71.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2CCH3 CH3 H H MH+ 546

72.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 H H H MH+ 532

73.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 3 CH3 H H MH+ 502

74.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 CH3 H MH+ 562

75.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 CH3 H MH+ 518

76.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH3 MH+ 562

77.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH3 MH+ 518

78.: CH3 CH3 H H Cl H MH+ 464

79.: CH3 CH3 H H H Cl MH+ 464

80.: CH3 CH3 H C(O)OCH3 H H MH+ 488

81.: CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OH H H MH+ 504

82.: CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OH H H MH+ 504

83.: CH3 CH3 H H OCH2CH2OH H MH+ 490

84.: CH3 CH3 H H OCH2C(CH3)2O H H MH+ 518

85.

86.: CH3 CH3 H O(CH2)4CH3 H H MH+ 516

87.: CH3 CH3 H Cl H H MH+ 464

88.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 518

89.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 562

90.: CH3 CH3 H OCH3 H OCH3 MH+ 490

91.: CH3 CH3 H H OCH3 OCH3 MH+ 490

92.: CH3 CH3 H O CH2CH2(4-metil-piperazin1-il) H H MH+ 556

93.: CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OCH2CH2OH H H MH+ 548

94.: CH3 CH3 H OCH2CH2NH(CH3) H H MH+503

95.: CH3 CH3 H O CH2CH2(2-imidazol-1-il) H H MH+ 540

96.: CH3 CH3 CH2CH2(2 imidazol-1-il) H H H MH+ 524

97.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H OCH3 MH+ 534

98.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCHzCH2OCH3 H CH3 MH+ 578

99.: CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2O H H MH+ 532

100.: CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 CH2OH H MH+ 534

101.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 CH3 MH+ 532

R3: R4 Ra Rb Rc Rd MS

102.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 CH3 MH+ 576

103.: CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 578

104.: CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 534

105.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 H MH+ 518

106.: CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2 CH2OCH3 H MH+ 562

107.: CH3 CH3 H OCH3 H F MH+ 478

108.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H F MH+ 522

109.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H F MH+ 566

110.: CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O CH3 H MH+ 576

111.: CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O CH3 H MH+ 590

112.: CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2 C(CH3)2O H H MH+ 576

113.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 2CH2OCH3 OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 684

114.: CH3 CH3 H OCH3 H Cl MH+ 494

115.: CH3 CH3 CH2CH2OCH 3 OCH2CH2OCH3 H cl MH+ 596

116.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 582

117.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H Cl MH+ 538

118.: CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2O CH3 H MH+ 546

119.: CH3 CH3 CH2CH2OH CH3 H H MH+ 488

120.: CH3 CH3 CH2CH2CH2 OH H H H MH+ 488

121.: CH3 CH3 CH2CH2CH2 OH CH3 H H MH+ 502

122.: CH3 CH3 CH2CH2OH OCH3 H H MH+ 504

123.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH2C H3 MH+ 576

124.: CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH2C H3 MH+ 532

125.: CH3 CH3 H OCH3 H CH2C H3 MH+ 488

126.: CH3 CH3 CH2CH2OH H H CH3 MH+ 488

127.: CH3 CH3 CH2CH2OH H CH3 H MH+ 488

128.: C(O)C H3 CH3 CH3 H H H MH+ 472

129.: C(O)C H3 CH3 H H H H MH+ 458

Ejemplo 130: 3-(2-cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il)-4-imidazol [1,2-a] piridin-3-il-pirrol -2,5-diona

Preparación de (2-(2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il)-acetamida): descrita en la WO 2005/068454 (ejemplo 1).

Adición a éster de etilo de ácido Imidazo [1,2-a] piridin-3-il-oxo-acético como se describe en el Ejemplo 1.

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula B en donde Rb’ y Rc’ son como se indican en la Tabla 2 adelante.

imagen1

Tabla 2

Rb’: Rc ’ MS

130.: H H MH+ 432

131.: CH3 H MH+ 446

132.: H CH3 MH+ 446

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 130, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula C en donde Rb es como se indica en la Tabla 3 adelante.

imagen1

Tabla 3

Rb’: MS

133.: H MH+ 432

134.: CH3 MH+ 446

Ejemplo de Referencia 135: 3-(6-cloro -3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

imagen1

A una solución de 2-(6-cloro -3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida (100 mg, 0.36 mmol) y éster de metilo de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (110 mg, 0.54 mmol) en THF anhidro se agrega en forma de gota una solución 1 M de t-BuOK en THF (1.8 mL) bajo una atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacción rojo profundo result ante se agita durante 30 min. a 0°C, se vierte en una solu ción de NH4Cl acuosa saturada y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un sólido naranja. La purificación mediante cromatografía de exclusión de tamaño (Sephadex LH-20, el MeOH proporciona el compuesto del título como un sólido naranja (88.3 mg, 0.205 mmol, 57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 11.88 (bs, 1H), 11.25 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.36 (sistema AB: δA = 3.48 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H), δB = 3.25 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H)), 1.78 (s, 6H). MS (ES+): 431 (M(C24H19 35ClN4O2)+H)+.

Preparación de 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acetamida

Una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro -3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acético (462 mg, 1.58 mmol) en una mezcla de metanol (4 mL) y amoniaco líquido (20 mL) se agita durante 4 días en un autoclave a temperatura ambiente. Después de evaporación cuidadosa del amoniaco, el disolvente restante se evapora en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (413 mg, 1.48 mmol). 94 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H). MS (ES+): 278 (M(C14H16 35ClN3O)+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-cloro -3-dimetilaminometil-quinolin-5-il)-acético

A una solución de éster de metilo de ácido (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético (500 mg, 1.52 mmol) en DMF (10 mL) se agrega una solución al 33% de dimetilamina en etanol (547 µL, 3.04 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente, seguida por la remoción de los disolventes en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de CH2Cl2/ MeOH 100: 0 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color violeta (424 mg, 1.45 mmol, 95 %). %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H),

4.36 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 6H). MS (ES+): 293 (M (C15H17 35ClN2O2)+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (3-bromometil-6-cloro-quinolin-5-il)-acético

A una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético (1.70 g, 6.81 mmol) en tetraclorometano (140 mL) se agrega N-bromosuccinimida (1.28 g, 6.8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 1 h bajo irradiación simultánea media nte una lámpara UV de 300 W. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de ciclohexano /EtOAc 100: 0 a 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1.34 g, 4.1 mmol, 60 %). %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J =

9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES+): 328 (M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+

.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-cloro-3-metil-quinolin-5-il)-acético

A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil) quinolina (4.11 g, 13.3 mmol) en metanol anhidro (35 mL) se agrega una solución al 30% de NaOMe en metanol (10.7 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución marrón resultante se calienta durante 4 h a 70° C. Después de enfriar a 0° C, se agrega cuidadosamente H 2SO4 concentrado (7 mL) y la mezcla de reacción resultante se calienta durante 1 h a 70°C. Después de enfr iar la mezcla de reacción se hace básica (pH = 9) con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se extrae tres veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de ciclohexano/ EtOAc 100: 0 a 80: 20) proporciona el compuesto del título como un polvo blanco (2.22 g, 8.90 mmol, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 250 (M(C13H12 35ClNO2)+H)+.

Preparación de 6-Cloro -3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil) quinolina

A una suspensión de CuCl2·2 H2O (5.23 g, 30.1 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se agrega t-butilnitrito (5.52 mL, 37.6 mmol) y 1,1-dicloroeteno (30.7 mL, 376 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 minutos, una suspensión de 6-cloro-3-metil-5-aminoquinolina (4.82 g, 24.0 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agrega 5 en forma de gota a 0° C. La mezcla de reacción se a gita durante 16 h a temperatura ambiente, seguida por la remoción de los volátiles en vacío. El residuo se divide en partes entre una solución de NH4Cl acuosa saturada y TBDM. Las capas se separan y la capa acuosa se extraen dos veces con TBDM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de ciclohexano/ EtOAc 100: 0 a 83: 17) proporciona el compuesto del título como un sólido de color violeta ((4.11 g, 13.3 mmol, 53%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H),

2.35 (s, 3H). MS (ES+): 308 (M(C12H9 35Cl 4N)+H)+.

Preparación de 6-Cloro-3 -metil-5-aminoquinolina

A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitroquinolina (6.70 g, 30.1 mmol) en metanol (45 mL) se agrega hierro en polvo

15 (5.55 g, 99.3 mmol), seguido por adición cuidadosa de una solución de HCl acuosa concentrada (15.6 mL). La mezcla de reacción resultante se calienta durante 1 h a 50° C y se concentra a presión reducida utiliz ando un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en agua y se basifica (pH = 9) utilizando una solución de amoniaco acuosa al 33%. La suspensión marrón resultante se extrae dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (4.92 g, 25:5 mmol, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ES+): 193 (M(C10H9

35ClN2)+H)+

.

Preparación de 6-Cloro -3-metil-5-nitroquinolina

A una solución de 6-cloro-3-metilquinolina (6.3g, 35.6 mmol) en H2SO4 concentrado (22 mL) se agrega en forma de

25 gota una solución de KNO3 (3.77 g, 37.2 mmol) en H2SO4 concentrado (22 mL) a 0° C. Se debe tener cuidado d e que la temperatura de la mezcla de reacción no se eleve por encima de 10° C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 0°C y 12 h a temperatura ambiente. Luego se vierte en hielo (150 g) y se hace básica (pH = 10) con una solución de amoniaco acuosa al 33%. Se forma un precipitado amarillo oscuro, que se filtra, se enjuaga a fondo con agua y se seca en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (7.1 g, 31.9 mmol, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 223 (M(C10H7 35ClN2O2)+H)+.

Preparación de 6-Cloro-3-metilquinolina

A una solución de 4-cloroanilina (9.59 g, 75.2 mmol) en dioxano (112 mL) se agrega una solución de HCL acuosa 6 M (180 mL). La mezcla de reacción se calienta a 100° C y una solución de acetato de 2-metil-2-propeno -1,1-diol 35 (15.5 g, 90.3 mmol) en dioxano (20 mL) se agrega en forma de gota durante 1 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 120° C de spués de lo cual se toma una alícuota y se analiza mediante HPLC. Debido a que algunos materiales de partida quedan todavía, la mezcla de reacción se enfría por debajo de 100°C y se agrega otra porción de acetato de 2-met il-2-propeno-1,1-diol (5.2 g, 30 mmol) durante 1 h. Después de calentardurante 2h a 120°C,la mezcla de reacción se enfría de nuevo a 100°C y unaporción final de acetato de2metil-2-propeno-1,1 -diol (5.2 g, 30 mmol) se agrega durante 1 h a 100°C. Se continúa el calentamiento durante 30 min. a 120°C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluye con agua (100 mL) y se extrae con 2-metoxi-2-metilpropano (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se extraen con una solución de HCl 4 M (100 mL). Las fases acuosas combinadas se basifican a pH 9 con una solución de NaOH 4 M y se extrae con TBME (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina (100 mL), se secan sobre 45 Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, ciclohexano/ EtOAc 95: 5) para proporcionar 6-cloro3-metilquinolina como un sólido cristalino marrón pálido (6.32 g, 35.6 mmol, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz,

2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ES+): 178 (M(C10H8 35ClN)+H)+. Ejemplos de Referencia 136-144

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 135, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula D en donde Ra, Rb, R3, R4 y X son como se indican en la Tabla 4 adelante, y Rc y Rd es H.

imagen1

Tabla 4

R3: R4 Ra Rb X MS

136.: CH3 CH3 H CH3 CH MH+ 445

137.: CH3 CH3 CH3 H H MH+ 445

138.: CH3 CH3 H H N MH+ 432

139.: H -CH2CHCH2 - H H CH MH+ 443

140.: H -CH2CHCH2 - H CH3 CH MH+ 457

141.: H -CH2CHCH2 - H H N MH+ 444

142.: CH2CH2CH2CH2 H H CH MH+ 457

143.: CH2CH2CH2CH2 H CH3 CH MH+ 471

144.: CH2CH2CH2CH2 H H N MH+ 458

Ejemplo de Referencia 145: 3-(6-cloro -3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5diona

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A una solución de 2-(6-cloro -3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida (47 mg, 0.17 mmol) y éster de metilo de ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético (56 mg, 0.26 mmol) en THF anhidro se agrega en forma de gota una solución 1 M de t-BuOK de potasio en THF (1.8 mL) bajo una atmósfera de argón a 0°C. La mezcla de reacc ión rojo 10 profundo resultante se agita durante 1.5 h a 0°C, se apaga con una solución de NH4Cl acuosa saturada y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice,

EtOAc/ agua/ ácido acético 7:1:1) proporciona el compuesto del título como su sal de acetato (61 mg, 0.12 mmol, 70 %). MS (ES+): 445 (M(C25H21 35ClN4O2)+H)+.

Preparación de 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acetamida

Una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro -3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético (515 mg, 1.76 mmol)

5 en una mezcla de metanol (10 mL) y amoniaco líquido (10 mL) se agita durante 16 h en un autoclave a 70° C. Después de evaporación cuidadosa del amoniaco, el disolvente restante se evapora en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (410 mg, 1.48 mmol, 84 %). MS (ES+): 278 (M(C14H16 35ClN3O)+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-isoquinolin-5-il)-acético

A una solución de éster de metilo de ácido (3-bromometil-6-cloro-isoquinolin-5-il)-acético (500 mg, 1.52 mmol) en

10 THF (50 mL) se agrega una solución al 50% de dimetilamina en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agita durante 30 min. a temperatura ambiente, seguida por la remoción de los disolventes en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, gradiente de CH2Cl2/ MeOH 100: 0 a 95: 5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (445 mg, 1.52 mmol, 100 %). MS (ES+): 293 (M(C15H17

35ClN2O2)+H)+

.

15 Preparación de éster de metilo de ácido (3-Bromometil-6--cloro-isoquinolin-5-il)-acético

A una solución de éster de metilo de ácido (6-Cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético (1.9 g, 7.63 mmol) en tetraclorometano (190 mL) se agrega N-bromosuccinimida (1.36 g, 7.63 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 1 h bajo irradiación simultánea mediante una lámpara UV de 300W, se filtra y el filtrado se concentra en vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, ciclohexano/ EtOAc

20 80: 20) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (1.00 g, 3.05 mmol, 40 %). MS (ES+): 328 (M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-Cloro-3-metil-isoquinolin-5-il)-acético

A una solución de 6-cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro-etil) isoquinolina (3.3 g, 10.7 mmol) en metanol anhidro (64 mL) se agrega una solución al 30% de NaOMe en metanol (9.6 mL) bajo una atmósfera de argón. La solución marrón 25 resultante se calienta durante 3 h a 70° C. Después de enfriar a 0° C, se agrega H 2SO4 concentrado (5.7 mL) cuidadosamente y la mezcla de reacción resultante se calienta durante 1 h a 70°C. Después de enfriar la mezcla de reacción se hace básica (pH = 9) con una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se extrae tres veces con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, ciclohexano/

30 acetato de etilo 70: 30) proporciona el compuesto del título como un polvo marrón (1.91 g, 7.63 mmol, 70 %). MS (ES+): 250 (M(C13H12 35ClNO2)+H)+.

Preparación de 6-Cloro-3-metil-5-(2,2,2-tricloro -etil)-isoquinolina

A una suspensión de CuCl2·2 H2O (5.96 g, 35.0 mmol) en acetonitrilo (175 mL) se agrega t-butilnitrito (5.97 mL, 43.7 mmol) y 1,1-dicloroeteno (35.0 mL, 437 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitación durante 5 35 minutos, una suspensión de 6-cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina (5.62 g, 29.2 mmol) en acetonitrilo (175 mL) se agrega en forma de gota a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente, seguida por la remoción de los volátiles en vacío. El residuo se divide en partes entre una solución de NH4Cl saturada y EtOAc. Las capas se separan y la capa acuosa se extraen dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un sólido marrón. La

40 purificación mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice, ciclohexano/ EtOAc 50: 50) proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo oscuro ((3.3 g, 10.7 mmol, 37 %). MS (ES+): 308 (M (C12H9 35Cl 4N)+H)+.

Preparación de 6-Cloro-3-metil-5-aminoisoquinolina

A una solución de 6-cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina (8.00 g, 36 mmol) en metanol (200 mL) se agrega hierro en polvo (6.68 g, 119 mmol), seguido por adición cuidadosa de una solución de HCl acuosa concentrada (18 mL). La 45 mezcla de reacción resultante se calienta durante 1 h a 50° C y se concentra a presión reducida utiliz ando un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en agua y se basifica (pH = 9) utilizando una solución de amoniaco acuoso al 25%. La suspensión marrón resultante se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (6.09 g, 31.6 mmol, 88%). MS (ES+): 193 (M(C10H9

50 35ClN2)+H)+.

Preparación de 6-Cloro-3-metil-5-nitroisoquinolina

A una solución de 6-cloro-3-metilisoquinolina (10.0 g, 57.5 mmol) en H2SO4 concentrado (100 mL) se agrega en forma de gota durante 10 min. Una solución de KNO3 (6.05 g, 60 mmol) en H2SO4 concentrado (50 mL) a 5° C. Se debe tener cuidado de que la temperatura de la mezcla de reacción no se eleve por encima de 10°C. La mezcla de 5 reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se vierte en hielo (200 g) y se hace básica (pH =10) con una solución de amoniaco acuosa al 33%. Se forma un precipitado amarillo oscuro, que se filtra, se enjuaga a fondo con agua y se toma en diclorometano. La fase orgánica se lava con agua y solución salina, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se seca en vacío para proporcionar un sólido marrón pálido. La recristalización a partir de diclorometano/ pentano proporciona el compuesto del título como cristales marrones pálidos (9.2, 41.4 mmol, 72 %). MS (ES+): 223

10 (M(C10H7 35ClN2O2)+H)+.

Preparación de 6-Cloro -3-metilisoquinolina

Durante 10 min se agrega. (4-cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1-metil-et-(Z)-ilideno] -amina (120 g, 0.496 mol) en forma de gota a ácido polifosfórico (1000 g) a 130°C. La mezcla de reacción resultante se calienta durante 3 h a 140° C. Después de enfriar por debajo de 100°C la mezcla d e reacción se vierte en hielo (1 kg) y se neutraliza (pH = 7) con

15 una solución de NaOH acuos al 33%. Se debe tener cuidado de que la temperatura no se eleve por encima de 35°C al agregar hielo adicional. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano (3 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar un aceite negro. El producto crudo se purifica destilación balón a balón (105 -110°C, 2 mbar) para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro que se cristaliza luego de reposo (66.7 g, 0.375 mol, 76%). MS (ES+): 178 (M(C10H8

20 35ClN)+H)+.

Preparación de (4-Cloro-bencil)-[2,2-dimetoxi-1-metil-et-(Z)-ilideno] -amina

En un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con una trampa Dean Stark y refrigerador de reflujo, se calienta una solución de 4-clorobencilamina (97.3 g, 0.687 mol) y 1,1-dimetoxi-propan-2-ona (89.5 g, 0.758 mol) en tolueno (300 mL) durante 3 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfría y el disolvente se remueve en vacío para

25 proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (166 g, 0.687 mol, 100%). MS (ES+): 242 (M(C12H16 35ClNO2)+H)+.MS (ES+): 242 (M+H)+.

Ejemplos de Referencia 146-150

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 145, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula E en donde Ra, Rb, R3, R4 y X son como se indican en la Tabla 5 adelante, y

30 Rc y Rd es H.

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Tabla 5

R3: R4 Ra Rb X MS

146.: CH3 CH3 H H CH MH+ 431

147.: CH3 CH3 H H N MH+ 432

148.: H -CH2CHCH2 - H H CH MH+ 443

149.: CH2CH2CH2CH2 H H CH MH+ 457

150.: H -CH2CHCH2 - H CH3 CH MH+ 457

Ejemplo 151: 3-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

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Se agrega terc-Butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.60 ml, 0.60 mmol, 3.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una

5 atmósfera de argón a una solución de éster de metilo de ácido (7-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético (65 mg, 0.30 mmol, 1.5 equiv) y de 2-(7-cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida (55 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.0 ml, se seca sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se diluye con EtOAc y se vierte en una solución de NH4Cl acuosa saturada. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se

10 concentran en vacío. La purificación del residuo a través de HPLC preparativo proporciona el compuesto del título (64 mg, 58%) como su sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.90 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.69 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ES+): 445.3 (M+H)+.

15 Preparación de 2-(7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acetamida

Se agrega formamida (118 mg, 2.62 mmol, 3.35 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido (7-cloro-2dimetilaminometilquinolin-8-il)-acético (240 mg, 0.78 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 ml). La solución se calienta a 105°C, y luego se agrega metóxido de so dio (5.4 M en MeOH, 0.14 ml, 0.78 mmol, 1.0 equiv) en forma de gota durante 20 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con 20 agua, y se extrae con EtOAc y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran en vacío. La purificación del residuo a través de cromatografía flash (gradiente de CH2Cl2/ MeOH 96: 4 a 60: 40) proporciona el compuesto del título (161 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.35 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H),

7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ES+): 278.3 25 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido (7-Cloro-2-dimetilaminometil-quinolin-8-il)-acético

Se agrega dimetilamina (solución 5.6 M en EtOH, 0.27 ml, 1.54 mmol, 1.5 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido (7-cloro-2-formil-quinolin-8-il)-acético (285 mg, 1.03 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega una solución de NaCNBH3 (77 mg, 1.23 mmol, 1.2 equiv) 30 en metanol (2 ml), inmediatamente seguido por la adición de ácido acético (308 mg, 5.13 mmol, 5.0 equiv). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis TLC indica conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con agua, se ajusta a pH = 8 con solución de NaHCO3 acuosa concentrada, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de CH2Cl2/ MeOH 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el 35 compuesto del título (245 mg, 78%) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ= 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H),

2.50 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 307.3 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido (7-Cloro-2-formil-quinolin-B-il)-acético

Se agrega ácido de selenio (193 mg, 1.50 mmol, 1.1 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido (7-cloro-2

40 metil-quinolin-8-il)-acético en dioxano (12 ml). La mezcla de reacción se calienta a 100° C. Después de 20 y 40 minutos, se agregan porciones adicionales de ácido de selenio (88 mg cada una), y se continúa el calentamiento durante un total de 90 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (292 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 10.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 278.2 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido (7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético

Se disuelve éster de terc-butilo de ácido (7-Cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético (650 mg, 2.23 mmol) en etanol (13 ml) saturado con gas de HCl. La solución se calienta a 90°C durante 10 minutos. Después de enfriar, s e remueven los volátiles en vacío, y el residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano: EtOAc 95: 5 a

80: 20) para proporcionar el compuesto del título (372 mg, 63%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H),

4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 264.2 (M+H)+.

Preparación de éster de terc-butilo de ácido (7-Cloro-2-metil-quinolin-8-il)-acético

Se agrega n-Butil litio (1.6 M en hexano, 5.3 ml, 8.52 mmol, 1.5 equiv) a -78°C bajo una atmósfera de argón a una solución desgasificada de disilazida de hexametilo (1.38 g, 8.52 mmol, 1.5 equiv) en tolueno (16 ml). Después de agitar a -78° C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregan Pd2(dba)3 (156 mg,

0.17 mmol, 0.03 equiv) y (2’-diciclohexilfosfanil- bifenil-2-il)-dimetil-amina (141 mg, 0.36 mmol, 0.063 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfría a -10° C y se trata en forma de gota con éster de terc-butilo de ácido acético (858 mg, 7.38 mmol, 1.3 equiv). Después de agitación durante 10 minutos a -10° C, se agrega éster de 7-c loro-2-metil-quinolin-8-ilo de ácido trifluoro-metanosulfónico

(1.85 g, 5.68 mmol) en una porción, y se remueve el baño frío. La temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 29° C en los siguientes 30 minutos. Después de 4 0 minutos, el análisis TLC indica la formación de productos secundarios no deseados (por ejemplo éster de terc- butilo de ácido 4-(7-cloro-2-metil-quinolin-8-il)-3-oxo-butírico). La mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de tolueno/ EtOAc 100: 0 a 95: 5) para proporcionar el compuesto del título (662 mg, 40%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ES+): 292.2 (M+H)+.

Preparación de éster de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ilo de ácido Trifluoro-metanosulfónico

Se agregan 2,6-Lutidina (4.43 g, 41.32 mmol, 2.5 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de 7-cloro-2-metil-quinolin-8-ol (3.20 g, 16.53 mmol) en CH2Cl2 anhidro (65 ml). a 0° C, se agrega anhídrido trifluorometanosulfónico (5.60 g, 19.83 mmol, 1.2 equiv) en forma de gota, y la solución resultante se agita a 0° C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (1.86 g, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ES+): 326 (M+H)+.

Preparación de 7-Cloro-2-metil-quinolin-8-ol

Se disuelve ácido 7-Cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico (5.50 g, 20.09 mmol) en ácido acético (30 ml) y ácido sulfúrico (3 ml), y la solución resultante se calienta a 130° C durante 72 horas. Luego de enfri amiento, la mezcla de reacción se diluye con agua (300 ml) y se neutraliza mediante la adición de NaHCO3 sólido. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 95: 5 a 70: 30) para proporcionar el compuesto del título (3.20 g, 82%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.6 -10.1 (br, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 -7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). MS (ES -): 192.2 (M-H) -.

Preparación de ácido 7-Cloro-8-hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico

Se agrega ácido 8-Hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico (14.0 g, 58.52 mmol) a una solución de hidróxido de potasio

(9.20 g, 164 mmol, 2.8 equiv) en agua (136 ml) para formar una solución amarilla. Se agrega una solución acuosa de hipoclorito de sodio (13%, 136 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Luego de dilución con agua (300 ml), la mezcla se filtra a través de amberlita IR-120 (H+). Después de lavar la columna con agua (2 litros), el eluyente se concentra (a -200 ml) y se diluye con acetona (300 ml). El precipitado se filtra y se lava con acetona para proporcionar el compuesto del título (5.51 g, 34%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.52 (d, J =

8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ES -): 274 (M-H) -.

Preparación de ácido 8-Hidroxi-2-metil-quinolina-5-sulfónico

Se agrega aceite (18 -24% de SO3, 20 ml) a una solución de 2-metil-quinolin-8-ol (10 g, 62.8 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (40 ml). Después de calentar a 65°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en 200 g de hielo molido. La suspensión se diluye con acetona (60 ml) y se agita durante 10 minutos, después de lo cual se 5 filtran los sólidos. Después de lavar con acetona (3 x 60 ml) y secar bajo alto vacío, el compuesto del título (14.13 g, 94%) se obtiene como un sólido ligeramente amarillento. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H),

8.02 -7.94 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ES+): 240.2 (M+H)+.

Ejemplos de Referencia 152-164

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 151, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden 10 obtener los compuestos de la fórmula F en donde Ra, Rb, R1, R2 y R3 son como se indican en la Tabla 6 adelante, y Rc, Rd, y Re es H.

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Tabla 6

R1: R2 R3 Ra Rb MS

152.: H Cl -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 445

153.: Cl Cl -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 480

154.: H Cl -CH2N(CH3)2 H H MH+ 431

155.: OH H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 461

156.: Cl Cl -CH2N(CH3)2 H H MH+ 466

157.: H Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 445

158.: OH Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 461

159.: Cl Cl -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 480

160.: OH H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 427

161.: OH H -CH2N(CH3)2 H H MH+ 413

162.: Cl H -CH2N(CH3)2 H H MH+ 431

163.: Cl H -CH2N(CH3)2 CH3 H MH+ 445

164.: H H -CH2N(CH3)2 H CH3 MH+ 411

Ejemplo de Referencia 165: 3-(6-cloro -3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona

imagen1

Se agrega Terc-Butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.86 ml, 0.86 mmol, 4.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de metilo de ácido (1H-indol-3-il)-oxo-acético (66 mg, 0.32 mmol,

1.5 equiv) y de 2-(6-cloro -3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida (60 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3.0 ml, se seca sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se diluye con EtOAc y se vierte en una solución de NH4Cl acuosa saturada. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación del residuo a través de HPLC preparativo proporciona el compuesto del título (32 mg, 27%) y 3-(3-dimetilaminometil-6-hidroxi-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (14 mg, 12%) as their trifluoroacetate salts. Datos para 3-(6-cloro -3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.97 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H),

8.06 -8.04 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.6/ 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 8.1/1.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J =

8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 6H). MS (ES+): 432.2 (M+H)+. Datos para 3-(3-dimetilaminometil-6-hidroxiquinoxalin-5-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H), 11.01 (s, 1H),

10.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H),

7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.6/ 0.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 8.1/1.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz), 4.58 (s, 2H),

2.67 (s, 6H). MS (ES+): 414.3 (M+H)+.

Preparación de 2-(6-Cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acetamida

Se agrega una solución de hidróxido de litio (28 mg, 1.16 mmol, 1.2 equiv) en agua (2 ml) a una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro-3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético (283 mg, 0.96 mmol) en dioxano (6 ml). Después de 1 hora a 50°C, se agrega otra porción de hidróxido de litio (28 mg en 1 ml de agua), y se calienta a 50° C se continúa durante otra hora. Se remueven los volátiles en vacío, y el residuo se utiliza directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): 280.2 (M+H)+.

Se agrega ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 8 gotas) a una solución del ácido (6-cloro -3-dimetilaminometilquinoxalin-5-il)-acético anterior en N,N -dimetilformamida (3 ml). Se agrega una solución de carbonil diimidazol (188 mg, 1.16 mmol, 1.2 equiv) en N,N-dimetilformamida (5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega amoniaco acuoso concentrado (25%, 10 ml), y después de 10 minutos a temperatura ambiente, se remueven los volátiles en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de CH2Cl2/ MeOH

95: 5 a 70: 30) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 67%) como una espuma. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO): δ = 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.7 -4.5 (br, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (br s, 6H). MS (ES+): 279.2 (M+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-cloro -3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético

Se agrega dimetilamina-(solución 5.6 M en EtOH, 1.0 ml, 5.6 mmol, 1.5 equiv) a una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro-3-formil-quinoxalin-5-il)-acético (966 mg, 3.65 mmol) en THF anhidro (23 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega una solución de NaCNBH3 (275 mg, 4.37 mmol, 1.2 equiv) en metanol (6 ml), inmediatamente seguido por la adición de ácido acético (1.10 g, 18.25 mmol, 5.0 equiv). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis TLC indica conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con agua, se ajusta a pH = 8 con solución de NaHCO3 acuosa concentrada, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de CH2Cl2/ MeOH 99: 1 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (303 mg, 28%) como un sólido incoloro y el éster de metilo de ácido (6-cloro-2dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético regioisomérico (48 mg, 5%). Datos para éster de metilo de ácido (6-cloro 3-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H),

7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+. Datos para éster de metilo de ácido (6-cloro-2-dimetilaminometil-quinoxalin-5-il)-acético: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 9.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-Cloro -3-formil-quinoxalin-5-il)-acético Se agrega ácido de selenio (645 mg, 5.00 mmol, 1.1 equiv) a una solución de éster de metilo de ácido (6-cloro-3metil-quinoxalin-5-il-) acético en dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se calienta a 100° C. Desp ués de 60 minutos, se agrega una porción adicional de ácido de selenio (645 mg), y se continúa el calentamiento durante otros 60 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 80: 20) para proporcionar el compuesto del título (966 mg, 81%). MS (ES+): 264 (M+H)+.

Preparación de éster de metilo de ácido (6-Cloro-3-metil-quinoxalin-5-il)-acético

Se agrega NaOMe (5.4 M en MeOH, 8.3 ml, 44.71 mmol, 4.5 equiv) a temperatura ambiente a una solución de 7cloro-2-metil-8-(2,2,2-tricloro-etil)-quinoxalina (3.08 g, 9.94 mmol) en metanol (24 ml). La mezcla de reacción se calienta a 70° C durante 3 horas. Después de enfria r a 0°C, se agrega ácido sulfúrico (4.7 ml) disuel to en metanol (20 ml), y la mezcla de reacción se calienta a 70° C durante una hora. Después de enfriamiento y dilución con EtOAc y H2O, la mezcla se filtra y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 70: 30) para proporcionar el compuesto del título (1.14 g, 46%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H),

3.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+): 251.1 (M+H)+.

Preparación de 7-Cloro-2-metil-8-(2,2,2 -tricloro-etil)-quinoxalina

Se agrega dihidrato de cloruro de estaño (II) (21.7 g, 96.12 mmol, 5.4 equiv) a temperatura ambiente a una solución de 7-cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina (3.98 g, 17.80 mmol) en una mezcla de EtOAc (56 ml) y etanol (28 ml). Después de 40 minutos a 80°C, la mezcla de reacció n se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua helada, se filtra, y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaHCO3 acuosa concentrada y solución salina, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y se concentra en vacío para proporcionar 6-cloro-3metil-quinoxalin-5-ilamina, que se utiliza en la siguiente transformación sin purificación. MS (ES+): 194.2 (M+H)+.

Se agrega terc-Butilnitrito (2.74 g, 26.60 mmol, 1.5 equiv) a una suspensión de cloruro de cobre (II) (2.86 g, 21.28 mmol, 1.2 equiv) en acetonitrilo anhidro (25 ml). Se agregan 1,1-Dicloroeteno (25.8 g, 266 mmol, 15 equiv) y una solución de 6-cloro-3-metil-quinoxalin-5-ilamina (3.43 g, 17.74 mmol) en acetonitrilo anhidro (16 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se agregan solución de NH4Cl acuosa concentrada y EtOAc. La mezcla se filtra y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (3.08 g, 56%) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ =

8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). MS (ES+): 310 (M+H)+.

Preparación de 7-Cloro -2-metil-8-nitro-quinoxalina

A temperatura ambiente, 2-oxo-propionaldehído (solución acuosa al 40%, 3.03 ml, 20.15 mmol, 1.0 equiv) se agrega a una solución de 4-cloro-3-nitro-benceno -1,2-diamina (3.78 g, 20.15 mmol) en THF (600 ml) y HCl acuoso (5 N, 9.5 ml). La mezcla se calienta a 65°C durante 10 minutos, luego se concentra a aproximadamente 200 ml y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaHCO3 acuosa diluida y solución salina, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 9: 1 a 7: 3) para proporcionar el compuesto del título (3.86 g, 81%, 92: 8 mezcla de 7cloro-2-metil-8-nitro-quinoxalina y 6-cloro-2-metil-5-nitro-quinoxalina). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). MS (ES+): 224 (M+H)+.

Preparación de 4-Cloro -3-nitro-benceno -1,2-diamina

A temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa de ácido yodhídrico (48%, 25 ml) a una solución de 5-cloro4-nitro-benzo [1,2,5] selenadiazol (8.14 g, 31.01 mmol) en ácido clorhídrico acuoso concentrado (76 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa al 5% de NaHSO3 (150 ml), y la mezcla se agita durante 15 minutos. a 0°C, se agrega solución de NaOH acuosa concentrada hasta que el valor del pH alcanza 8. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto del título (4.98 g, 86%), que se utiliza en la siguiente transformación sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, d6-acetona): δ = 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H). MS (ES -): 186.2 (M-H) -.

Preparación de 5-Cloro-4-nitro-benzo [1,2,5] selenadiazol Se agrega a 0 -5° C, una solución acuosa al 65% de HNO3 (6.5 g, 103.5 mmol, 3.3 equiv) a una solución de 5clorobenzo [1,2,5] selenadiazol (6.82 g, 31.35 mmol; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H),

7.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.2/1.4 Hz, 1H)) en ácido sulfúrico (95 -97%, 100 ml). Después de 2 horas a 5°C, la mezcla de reacción se vierte en agua helada, y el precipitado se filtra. El sólido se lava con agua y se seca

5 bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (8.14 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

Ejemplos de Referencia 166-168

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 165, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula G en donde Ra, R1, R2 y R3, son como se indican en la Tabla 7 adelante, y Rc, 10 Rd, y Re es H.

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Tabla 7

R1: R2 Ra MS

166.: OH -CH2N(CH3)2 H MH+ 414

167.: OH -CH2N(CH3)2 CH3 MH+ 428

168.: Cl -CH2N(CH3)2 CH3 MH+ 446

Ejemplo de Referencia 169: 3-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,515 diona

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Se agrega terc-Butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.26 ml, 0.26 mmol, 3.0 equiv) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de metilo de ácido (1-metil-1H-indol-3-il)-oxo-acético (24 mg, 0.11 mmol, 1.3 equiv) y de 2-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida cruda (24 mg) en tetrahidrofurano 20 anhidro (2.5 ml, se seca sobre tamices moleculares). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se diluye con EtOAc y se vierte en una solución de NH4Cl acuosa saturada. Después de tres extracciones con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación del residuo a través de HPLC preparativo proporciona el compuesto del título (4.9 mg, 4% durante dos etapas) como su sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),

25 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 -7.92 (m, 1H), 7.80 -7.70 (m, 1H), 7.62 -7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 -4.65 (br d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2.76 (br s, 3H). MS (ES+): 444 (M+H)+.

Preparación de 2-(3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetamida Se agregan cloruro de paladio (II) (4.3 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv) y acetamida (60 mg, 1.0 mmol, 4.2 equiv) a una solución de (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo en THF (0.75 ml) y agua (0.25 ml). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se adsorbe en gel de sílice, se concentra hasta secado, y se purifica a través de dos columnas flash. Debido a que la purificación en gel de sílice falla en remover la acetamida que no reacciona, la mezcla resultante se utiliza directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): 277 (M+H)+.

Preparación de (3-Cloro -8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo

Se agrega trietilamina (0.12 ml, 0.87 mmol, 2.0 equiv) a una solución de (3-cloro -8-dimetilaminometilnaftalen-2-il)metanol (109 mg, 0.44 mmol) en CH2Cl2 (1.5 ml). a -25° C, luego se agrega una solución d e cloruro de metanosulfonilo (0.05 ml, 0.66 mmol, 1.5 equiv) en CH2Cl2 (1.5 ml) en forma de gota. Después de 15 minutos a 0°C, se agrega agua fría (4°C, 10 ml), y la mezcla se e xtrae con CH2Cl2 (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El mesilato crudo se disuelve en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se trata a 0° C con cianuro de potasio (39 mg, 0.60 mm ol, 1.0 equiv). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, hasta que el análisis TLC indica conversión completa. Después de la dilución con agua (50 ml), la mezcla se extrae con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (hexano/ EtOAc 100: 0 a 80: 20) proporciona el compuesto del título (54 mg, 48%, mezcla de 2 regioisómeros). Los regioisómeros se pueden separar mediante HPLC preparativo. Datos para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-acetonitrilo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4/ 6.6 Hz, 1H),

4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ES+): 259 (M+H)+.

Preparación de (3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol

Se agrega hidruro de diisobutilaluminio (1 M en THF, 4.2 ml, 4.1 mmol, 9.0 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido 3-cloro -8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico (133 mg, 0.46 mmol) en 3.2 ml THF anhidro a 0° C. Después de 15 minutos a 0° C, el análisis TLC revel a la conversión completa del material de partida. Se agrega agua (30 ml), y la mezcla se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (gradiente de CH2Cl2/ MeOH 97: 3 a 90: 10) proporciona el compuesto del título (109 mg, 96%, mezcla de 2 regioisómeros) como un aceite incoloro. Datos para (3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-metanol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1/ 1.9 Hz, 1H), 7.44 -7.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). MS (ES+): 250 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-Cloro-8-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico

Se agrega una solución de dimetilamina (5.6 M en EtOH, 0.36 ml, 2.0 mmol, 1.5 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido 3-cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico (350 mg, 1.33 mmol) en THF (6.5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregan una solución de cianoborohidruro de sodio (101 mg, 1.6 mmol,

1.2 equiv) en MeOH (3.0 ml) y ácido acético (0.38 ml, 6.7 mmol, 5.0 equiv), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de dilución con agua (75 ml), la mezcla se extrae con CH2Cl2 (total de 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaHCO3 acuosa concentrada, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 1: 2) para proporcionar el compuesto del título (133 mg, 34%) como una mezcla de regioisómeros, que se puede separar para propósitos analíticos. éster de etilo de ácido 3-Cloro-8-dimetilaminometilnaftaleno-2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.72 (s, 1H), 8:08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61

7.55 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+. éster de etilo de ácido 3-Cloro-5-dimetilaminometil-naftaleno-2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,57 -7.50 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.24 (s, 6H),

1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-Cloro-8-formil-naftaleno-2-carboxílico

Se agregan NaH2PO2 x H2O (2.12 g, 20.02 mmol, 8.0 equiv) y níquel Raney (1.50 g) a temperatura ambiente a una solución de éster de etilo de ácido 3-cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico (0.65 g, 2.50 mmol) en piridina (16 ml)/ AcOH (8 ml)/ H2O (8 ml). La mezcla heterogénea se calienta a 125° C durante 2 horas. Después de enfriar y filtrar el catalizador de níquel Raney, la mezcla de reacción se diluye con agua (100 ml). Después de la extracción con EtOAc (2 x 400 ml), las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina (2 x 50 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 90: 10) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, 53%, inseparable 1: 1.5 mezcla de regioisómeros A: B) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 10.35 (s, 1H isómero B), 10.33 (s, 1H isómero A), 9.70 (s, 1H isómero B), 9.41 (s, 1H isómero A), 8.39 (s, 1H isómero A), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H isómero A). 8.08 (dd, J = 7.1 /1.2 Hz, 1H isómero B), 8.04 -8.01 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.99 (1H isómero B), 7.77 -7.70 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A). MS (ES+): 263 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-cloro-8-ciano-naftaleno-2-carboxílico

Se agregan Zn(CN)2 (1.50 g, 12.80 mmol, 2.0 equiv) y Pd(PPh3)4 (296 mg, 0.26 mmol, 0.04 equiv) a temperatura

5 ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución desgasificada de éster de etilo de ácido 3-cloro-8trifluorometanosulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico (2.45 g, 6.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml). La mezcla se calienta a 125° C. Después de 30 minutos, el aná lisis TLC indica conversión completa. Después de enfriar, se agrega agua, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 90: 10) proporciona el compuesto del título (1.43 g, 86%, 1: 1.3 mezcla de regioisómeros

A: B) como un sólido blanco. Para propósitos analíticos, los regioisómeros se pueden separar mediante cromatografía cuidadosa sobre gel de sílice. Regioisómero A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1 /1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3/7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H),

1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+. Regioisómero B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.65 (s, 1H), 8.02 15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4/1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3/7.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H),

1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-Cloro-8-trifluorometanosulfoniloxi-naftaleno-2-carboxílico

Se agrega anhídrido trifluorometanosulfónico (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 equiv) a -20°C bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de etilo de ácido 3-cloro-8-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico (1.82 g, 7.28 mmol) en piridina (55 ml). Después de 1 hora a 0°C, se agrega una porción adicional de anhídrido trifluorometanosulfónico (2.46 g, 8.73 mmol, 1.2 equiv), y se continúa la agitación a 0°C durante otras 1.5 horas. Se agrega cuidadosamente agua fría (4° C, 100 ml), y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (1 litro en total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NH4Cl acuosa concentrada y solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (gradiente lento de hexano/ EtOAc 100: 0 a 90: 10) proporciona 25 el compuesto del título (2.45 g, 88%, inseparable 1: 1.3 mezcla de regioisómeros A: B) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, 1H isómero B), 8.40 (s, 1H isómero A), 8.12 (s, 1H isómero A), 8.01 (s, 1H isómero B),

7.93 -7.91 (m, 1H isómero A), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero B), 7.62 -7.51 (m, 2H isómero A + 2H isómero B),

4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ = -73.02. MS (ES+): 383 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-cloro-8-hidroxi -naftaleno-2-carboxílico

Se agrega yoduro de tetrabutilamonio (3.74 g, 10.12 mmol, 1.3 equiv) a una solución de éster de etilo de ácido 3cloro-8-metoxinaftaleno-2-carboxílico (2.06 g, 7.79 mmol) en CH2Cl2 anhidro (39 ml). Después de enfriar a -78°C, se agrega BCl3 (solución 1 M en CH2Cl2, 19.46 ml, 19.46 mmol, 2.5 equiv) en forma de gota. La mezcla de reacción se agita a -78° C durante 30 minutos y luego se dej a calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas a

35 temperatura ambiente, se agrega lentamente agua fría (4°C, 40 ml), y la mezcla resultante se agita vi gorosamente durante 30 minutos antes se extrae con EtOAc (800 ml total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaHCO3 acuosa concentrada (100 ml) y solución de NH4Cl acuosa concentrada (100 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 6: 4) proporciona el compuesto del título (1.84 g, 95%, inseparable 1: 1.3 mezcla de regioisómeros A: B) como un sólido levemente amarillo. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.69 (br s, 1H isómero B), 10.55 (br s, 1H isómero A), 8.60 (s, 1H isómero B), 8.35 (s, 1H isómero A), 8.16 (s, 1H isómero A), 8.06 (s, 1H isómero B), 7.55 -7.36 (m, 2H isómero A + 2H isómero B), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H isómero B), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A + 2H isómero B), 1.37 -1.33 (m, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES+): 251 (M+H)+.

45 Preparación de éster de etilo de ácido 3-Cloro -8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico

Se agrega una solución de NaNO2 (884 mg, 12.81 mmol, 1.45 equiv) en agua (20 ml) en forma de gota a 0°C a una solución de éster de etilo de ácido 3-amino-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico (2.165 g, 8.83 mmol) en 18% de HCl acuoso (50 ml). Después se agita durante 30 minutos a 0° C, esta mezcla se agrega en forma de gota a -20° C a una solución de Cu(I)Cl frescamente preparado (2.62 g, 26.50 mmol, 3.0 equiv) en HCl acuoso concentrado (90 ml). Después de 1 hora a -10°C y 1 hora a TA, se agrega NaHCO3 sólido cuidadosamente a la mezcla de reacción hasta que el pH es >7.0. Después de dilución con agua (200 ml), la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (300 ml) y solución de NH4Cl acuosa concentrada (100 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 10: 0 a 9: 1) proporciona el compuesto del título (1.36 g, 58%, inseparable ~1: 1 mezcla de

55 regioisómeros A: B) como un aceite ligeramente amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, 1H isómero A/B),

8.31 (s, 1H isómero A/B), 7.85 (s, 1H isómero A/B), 7.50 -7.40 (m, 3H isómero A/B), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H isómero A/B), 6.90 (dd, J = 6.6/2.0 Hz, 1H isómero A/B), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero A/B), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H isómero A/B), 4.00 (s, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero A/B). MS (ES+): 265 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 3-amino-8-metoxi-naftaleno-2-carboxílico

Se agrega paladio sobre carbono (10%, 1.281 g, 1.204 mol, 0.1 equiv) bajo una atmósfera de argón a una solución de éster de etilo de ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2--carboxílico (3.313 g, 12.04 mmol) en EtOH (50 ml). La atmósfera se reemplaza por gas de hidrógeno, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas (balón de hidrógeno). La atmósfera se cambia de nuevo a argón, el catalizador se filtra y el filtrado se concentra en vacío para proporcionar el compuesto del título (2.820 g, 96%, inseparable 1: 1.15 mezcla de regioisómeros A: B) de pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.88 (s, 1H isómero B), 8.44 (s, 1H isómero A), 7.36 (s, 1H isómero A), 7.32 -7.26 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 6.91 (s, 1H isómero B), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H isómero A), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H isómero B), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H isómero B), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero A), 3.97 (s, 3H isómero B), 3.96 (s, 3H isómero A), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H isómero B), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H isómero A). MS (ES+): 246 (M+H)+.

Preparación de éster de etilo de ácido 8-metoxi-3-nitro-naftaleno-2-carboxílico

Se agrega una solución de éster de etilo de ácido 3-nitro -propiónico (16.25 g, 110.45 mmol, 4.0 equiv) en EtOH (150 ml) a 0° C bajo una atmósfera de argón a una soluci ón preparada frescamente de sodio (2.54 g, 110.45 mmol, 4.0 equiv) en EtOH (110 ml). Después de 15 minutos, se agrega una solución de 3-metoxi-benceno -1,2-dicarbaldehído

(4.53 g, 27.61 mmol) en EtOH (150 ml) a 0° C. La mez cla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y después de 40 minutos, el análisis TLC indica conversión completa. Se agrega HCl acuoso 2 N (55 ml, 4 equiv) cuidadosamente a 0° C, y la mezcla se extrae con EtO Ac (1.5 litro en total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NH4Cl acuosa concentrada (200 ml), solución salina (400 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. El residuo se purifica a través de cromatografía flash (gradiente de tolueno/ hexano

5: 5 a 10: 0) para proporcionar el compuesto del título (0.942 g, 12%, inseparable 1: 1.15 mezcla de regioisómeros

A: B) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 8.87 (s, 1H isómero A), 8.69 (s, 1H isómero B), 8.33 (s, 1H isómero B), 8.15 (s, 1H isómero A), 7.64 -7.59 (m, 1H isómero A + 1H isómero B), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H isómero B), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H isómero A), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H isómero B), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H isómero A),4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H isómero A), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H isómero B), 4.04 (s, 3H isómero A), 4.03 (s, 3H isómero B), 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H isómero A + 3H isómero B). MS (ES+): 276 (M+H)+.

Preparación de 3-Metoxi -benceno -1,2-dicarbaldehído

Se agrega lentamente una solución de DMSO (63.35 g, 810.8 mmol, 4.4 equiv) en CH2Cl2 (190 ml) a -78°C bajo una atmósfera de argón a una solución de oxalyl chloride (51.46 g, 405.4 mmol, 2.2 equiv) en CH2Cl2 (600 ml). Se agrega una solución de (2-hidroximetil-6-metoxi-fenil)-metanol (30.97 g, 184.3 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) en forma de gota, mientras que se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -68° C. 90 min utos después de completada la adición, se agrega lentamente trietilamina (335.65 g, 3.317 mol, 18 equiv) a -78° C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante 2 horas, en cuyo punto el análisis TLC indica conversión completa. Se agrega agua (500 ml), y la mezcla se extrae con CH2Cl2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación del residuo a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) proporciona 28.78 g de un sólido marrón-naranja, que se recristaliza a partir de CH2Cl2/ hexano para dar un primer cultivo del compuesto del título puro (sólido marrón, 9.68 g). La purificación adicional del licor madre a través de cromatografía flash y la recristalización proporciona otros 7.95 g del compuesto del título puro (total: 17.63 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J =8.5/0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.

Preparación de (2-Hidroximetil-6-metoxi-fenil)-metanol

Una solución de 7-metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (16.65 g, 101.4 mmol) en THF anhidro (200 ml) se agrega a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón a una solución frescamente preparada de LiAlH4 (7.70 g, 202.8 mmol, 2.0 equiv) en THF (100 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el análisis TLC indica conversión completa. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega agua en forma de gota hasta que cesa la evolución del gas. Se agrega agua (500 ml) y CH2Cl2 (500 ml) para formar una suspensión blanca. Después de filtración, el filtrado se extrae con CH2Cl2 (4 litros en total). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto del título (15.34 g, 90%) en pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J =

7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H); 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 -2.6 (br s, 2H). MS (ES+): 169 55 (M+H)+.

Preparación de 7-Metoxi-3H-isobenzofuran-1-ona

Se agrega borohidruro de sodio sólido (14.02 g, 370.5 mmol, 1.75 equiv) en porciones a una solución de N,N-dietil2-formil-6-metoxi-benzamida (49.81 g, 211.7 mmol) en metanol (800 ml) a 0°C. Después de completar la adición, se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, hasta que el análisis TLC indica consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega cuidadosamente HCl acuoso 6N (134 ml). La solución se calienta a 90° C durant e 90 minutos. Después de enfriar, se remueven los volátiles en vacío. El residuo se toma en agua (500 ml) y se extrae cuatro veces con EtOAc (1.6 litro en total). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina (2 x 100 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto del título (33.92 g, 98%) en pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.

Preparación de N,N-Dietil-2-formil-6-metoxi-benzamida

Se agrega Sec-butil litio (99.6 ml, 1.3 M en ciclohexano, 129.45 mmol, 1.3 equiv) en forma de gota a -78°C a una solución de N,N,N’,N’-tetrametil-etano-1,2-diamina (15.04 g, 129.45 mmol, 1.3 equiv) en THF anhidro (400 ml) bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos a -78°C, una solución de N,N-dietil-2-metoxi-benzamida (20.64 g,

99.58 mmol) en THF (100 ml) se agrega en forma de gota durante 50 minutos. Después de 2 horas a -78° C , se agrega N,N-dimetilformamida (8.74 g, 119.49 mmol, 1.2 equiv) en forma de gota. 30 minutos después de completar la adición, el análisis TLC indica conversión completa. Se agrega cuidadosamente HCl acuoso 6N (90 ml) a 0° C. Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina (2 x 100 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar el compuesto del título (24.71 g, cuant.) en pureza adecuada para uso directo en la siguiente transformación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 9.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6 /1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3 /1.2 Hz, 1H),

3.86 (s, 3H), 3.78 -3.68 (m, 1H), 3.58 -3.49 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.

Preparación de N,N-Dietil-2-metoxi-benzamida

Se agrega N,N-dimetilformamida (0.52 ml, 6.70 mmol, 0.034 equiv) en forma de gota a una solución de ácido 2metoxibenzoico (30.0 g, 197.2 mmol) en cloruro de tionilo (200 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La solución se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se remueven los volátiles en vacío, y el residuo se hace azeotrópica con tolueno (2 x 100 ml). El cloruro de ácido se disuelve en THF anhidro (220 ml), se enfría a 0°C, y se agrega dietilamina (105 ml, 1.01 mol, 5.1 equiv) en forma de gota. La suspensión se agita a 0°C durante 10 minutos, cuando el análisis TLC indica conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con agua (50 ml) y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (100 ml) y solución de NH4Cl acuosa concentrada (50 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran en vacío. La purificación del residuo a través de cromatografía flash (gradiente de hexano/ EtOAc 6: 4 a 3: 7) proporciona el compuesto del título (40.87 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 (ddd, J = 9.0 /7.3/1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.1 Hz /1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.5/1.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,62 -3.48 (br m, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 208 (M+H)+.

Ejemplos 170-177

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 169, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la fórmula H en donde Ra, Rb, R1, R2, R3 y R4 son como se indican en la Tabla 8 adelante, y Rc, Rd, y Re es H.

imagen1

Tabla 8

R2: R1 R1’ R1 " Ra Rb MS

170.: H -CH2NH2 H H CH3 H MH+ 382

171.: H H H -CH2NH2 CH3 H MH+ 382

172.: Cl -CH2N(CH3)2 H H H H MH+ 430

173.: Cl H -CH2N(CH3)2 H H H MH+ 430

174.: Cl - -CH2N(CH3)2 H H CH3 MH+ 444

175.: Cl -CH2N(CH3)2 H H H CH3 MH+ 444

176.: Cl H -CH2N(CH3)2 H CH3 H MH+ 444

177.: Cl -CH2N(CH3)2 H H CH3 H MH+ 444

Ejemplo de Referencia 178

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero al utilizar los materiales de partida apropiados, se puede obtener el compuesto de la fórmula D. MH+ 487.

imagen1

Los compuestos de la invención, es decir de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc) y (III), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo la inhibición de Proteína Cinasa C (PKC), por ejemplo actividad de las isoformas PKC como α, β, δ, ε, η o θ, en particular las

10 isoformas α y β, que inhiben al activación y proliferación de la célula T, por ejemplo al inhibir la producción mediante células T citocinas, por ejemplo IL-2, al inhibir la respuesta proliferativa de las células T a citocinas, por ejemplo IL-2, por ejemplo como se indica en las pruebas in vitro e in vivo y se indican por lo tanto para terapia.

A. In Vitro

1. Ensayo de Proteína Cinasa C

15 Los compuestos de la invención o descritos de otra forma se prueban para su actividad en diferentes isoformas PKC de acuerdo con el siguiente método. Se desarrolla el ensayo en una microplaca de título blanca con fondo claro de 384 pozos con superficie de no unión. La mezcla de reacción (25 µl) contiene 1.5 µM de un sustrato aceptor de tridecapéptido que imita la secuencia de seudo sustrato del PKC α con el reemplazo Ala → Ser, 10 µM 33P-ATP, 10 mM de Mg(NO3)2, 0.2 mM de CaCl2, el PKC en una concentración de proteína que varía de 25 a 400 ng/ml

20 (dependiendo del isotipo utilizado), vesículas de lípido (que contienen 30 mol % de fosfatidilserina, 5 mol% de DAG y 65 mol% de fosfatidilcolina) a una concentración de lípido final de 0.5 mM, en 20 mM de amortiguador Tris-HCl pH

7.4 +0.1% de BSA. Se desarrolla incubación durante 60 min a temperatura ambiente. Se detiene la reacción al agregar 50 µl de mezcla de detención (100 mM de EDTA, 200 µM de ATP, 0.1% de Triton X-100, 0.375 mg/pozo de microesferas de SPA recubiertas con estreptavidina en solución salina amortiguada con fosfato w/o Ca, Mg.

25 Después de 10 min de incubación a temperatura ambiente, la suspensión se hace girar durante 10 min a 300 g. Se mide la radioactividad incorporada en un contador Trilux durante 1 min. La medición IC50 se realiza en una forma rutinaria al incubar una dilución en serie del inhibidor en concentraciones que varían entre 1-1000 µM. Se calculan los valores IC50 a partir de la gráfica de ajuste de la curva con el software XL fit®.

2.: Ensayo de Proteína Cinasa Cθ

Se utiliza PKCθ recombinante humano bajo las condiciones de ensayo como se describió anteriormente. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben el PKC θ con un IC50 ≤ 1 µM.

3.: Ensayo de Proteína Cinasa Cα

Se obtiene PKCα recombinante humano de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe de acuerdo con la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKCα con un IC50 ≤ 1 µM Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 inhibe el PKCα con un IC50 de 28 nM; el compuesto del ejemplo 37 con un IC50 de 3 nM, el compuesto del ejemplo 38 con un IC50 de 9 nM.

4.: Ensayo de Proteína Cinasa Cβ1

Se obtiene PKCβ1 recombinante humano de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe de acuerdo con la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben el PKCβ1 con un IC50 ≤ 1 µM Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 inhibe el PKCα con un IC50 de 12.4 nM; el compuesto del ejemplo 136 con un IC50 de 51 nM; el compuesto del ejemplo 146 con un IC50 de 25 nM; el compuesto del ejemplo 163 con un IC50 de f 41 nM.

5.: Ensayo de Proteína Cinasa Cδ

Se obtiene PKCδ recombinante humano de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe de acuerdo con la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben el PKCδ con un IC50 ≤ 1 µM

6.: Ensayo de Proteína Cinasa Cε

Se obtiene el PKCε recombinante humano de Oxford Biomedical Research y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe de acuerdo con la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la fórmula (I),

(II) y (III) inhiben el PKCε con un IC50 ≤ 1 µM.

7.: Ensayo de Proteína Cinasa Cη

Se obtiene PKCη) recombinante humano de PanVera y se utiliza bajo las condiciones de ensayo como se describe de acuerdo con la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben PKCη con un IC50 ≤ 1 µM

8.: Ensayo de coestimulación de CD28

El ensayo se desarrolla con células Jurkat transfectadas con una construcción de gen promotor/reportero de interleuquina-humana como se describe por Baumann G et al. en Transplant. Proc. 1992; 24:43-8, el gen reportero ß-galactosidasa se reemplaza por el gen luciferasa (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Se estimulan las células mediante los anticuerpos acoplados a fase sólida o acetato de forbol miristato (PMA) y el ionóforo de ionomicina de Ca++ como sigue. Para la estimulación mediada por anticuerpo, se recubren placas de microtítulo Microlite TM1 (Dynatech) con 3 µg/ml de anticuerpos IgG Fc anti-ratón de cabra (Jackson) en 55 µl de salina amortiguada con fosfato (PBS) por pozo durante tres horas a TA. Se bloquean placas después de remover los anticuerpos mediante incubación con 2% de albúmina de suero bovina (BSA) en PBS (300 µl por pozo) durante 2 horas a TA. Después de lavar tres veces con 300 µl de PBS por pozo, 10 ng/ml de anticuerpos del receptor de célula anti-T (WT31, Becton & Dickinson) y 300 ng/ml de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 µl 2% de BSA/PBS se agregan como anticuerpos estimulamntes y se incuban durante la noche a 4°C. Finalmente las placas se lavan tres veces con 300 µl de PBS por pozo. Siete diluciones seariales de tres veces de los compuestos de prueba en duplicados en medio de ensayo (RPMI 1640/10% de suero de becerro fetal (FCS) que contiene 50 µM de 2mercaptoetanol, 100 unidades/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina) se preparan en placas separadas, se mezclan con células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23) y se incuban durante 30 minutos a 37° C en 5% de CO2. 100 µl de esta mezcla que contiene 1 x105 de células luego se transfiere a las placas de ensayo recubiertas con anticuerpo. En paralelo 100 µl se incuban con 40 ng/ml de PMA y 2 µM de ionomicina. Después de incubación durante 5.5 horas a 37° C en 5% de CO 2, el nivel de luciferasa se determina mediante medición de bioluminescencia. Las placas se centrifugan durante 10 min a 500 g y el sobrenadante se remueve con golpes pequeños. Se agrega el amortiguador de lisis que contiene 25 mM de Tris-fosfato, pH 7.8, 2 mM de DTT, 2 mM de ácido 1.2-diaminociclohexano-N,N,N’,N-tetraacético, 10 % de (v/v) glicerol y 1 % (v/v) de Triton X-100 (20 µl por pozo). Las placas se incuban a TA durante 10 minutos bajo agitación constante. Se evalúa la actividad de luciferasa con un lector de bioluminescencia (Labsystem, Helsinki, Finlandia) después de adición automática de 50 µl por pozo del amortiguador de reacción de luciferasa que contiene 20 mM de Tricina, 1.07 mM de (MgCO3)4 Mg(OH)2x 5H2O,

2.67 mM de MgSO4, 0.1 mM de EDTA, 33.3 mM de DTT, 270 µM de coenzima A, 470 µM de luciferina (Chemie Brunschwig AG), 530 µM de ATP, pH 7.8. El tiempo Lag es de 0.5 segundos, el tiempo medido total es de 1 o 2 segundos. Los valores de control bajos son unidades de luz de las células estimuladas por PMA o por el receptor de 5 célula anti T, los contrles altos son de recetor de célula anti-T /anti-CD28-o células estimuladas con PMA/ionomicina sin ninguna nuestra de prueba. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de un compuesto de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición de alto control. La concentración de los compuestos de prueba que resulta en el 50% de inhibición (tC50) se determina partir de las curvas de respuesta de dosis. En este ensayo, los compuestos de la invención inhiben el receptor de células anti-T /anti-CD28

10 y las células Jurkat estimuladas por PMA/ionomicina con un IC50 ≤ 1 µM.

9. Reacción de Linfocito Mezclado Alogénico (MLR)

El MLR de dos vías se realiza de acuerdo con procedimientos estándar (J. Inmunol. Methods, 1973, 2, 279 y Meo T. et al., Inmunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39). Brevemente, las células de bazo de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtítulo de cultivo de tejido de 15 fondo plano, 3.2 x 105 En total) se incuban en medio RPMI que contiene 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suiza), 50 µM de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suiza) y se diluyen serialmente los compuestos. Se realizan siete etapas de dilución de tres veces en duplicado por compuesto de prueba. Después de cuatro días de incubación se agrega 1 µCl de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un periodo de incubación de cinco horas adicionales, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los

20 procedimientos estándar. Los valores antecedentes (control bajo) del MLR son la proliferación de células BALB/c solas. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como 100% de proliferación. El porcentaje de inhibición se calcula por las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para el 50% de inhibición (valores IC50).

Resultados

25 Se describen los ensayos utilizados anteriormente.

Se indican las relaciones del valor IC50 para PKC β al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 para PKC δ al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 para PKC δ al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 para PKC ε al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 para PKC η al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 para PKC θ al valor IC50 para PKCα, del valor IC50 cuando se determina por el ensayo MLR y al valor IC50 -cuando se determina por el ensayo BM, obtenidas para

30 algunos de los compuestos de la invención en la Tabla 11.

Los ensayos PKC α, β, δ, ε,y θ, ensayos MLR y BM, son como se describió anteriormente.

Tabla 11

Ejemplo: β/α δ/α ε/α η/α θ/α BM/MLR

(1): 0.5 7.1 19.4 39.3 2.9 41.3

(7): 0.4 28.0 > 28.3 > 28.3 13.6 12.2

(18): 0.3 5.8 6.6 22.4 2.0 6.0

(20): 0.4 30.6 > 35.7 > 35.7 14.2 > 10

(23): 1.4 67.8 > 88.5 > 88.5 26.1 17.6

(31): 2.1 90.6 133.2 > 145 25.4 > 63.3

Los compuestos de la invención preferiblemente muestran una selectividad de por lo menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, más preferiblemente 100 veces para los PKCs α y β, y opcionalmente θ, sobre una más de las otras isoformas PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas PKC seleccionadas de δ, ε, η y θ, preferiblemente sobre la isoforma PKC δ, más preferiblemente sobre las isoformas ε y η, y aún más preferiblemente sobre las isoformas PKC δ, ε y η.

La selectividad para las isoformas α, β o θ del PKC cobre una o más de las otras isoformas PKC se puede medir al comparar el IC50 del compuesto para el PKC α, β o θ al IC50 del compuesto para las otras isoformas PKC, por ejemplo δ, ε, η. Preferiblemente, la selectividad se puede determinar al calcular la relación del IC50 del compuesto para las isoformas PKC δ, ε o η al IC50 del compuesto para PKC α, β o θ. Los valores IC50 se pueden obtener, por

5 ejemplo, de acuerdo con el ensayo de PKC descrito adelante.

Los compuestos preferidos de la invención muestran un valor IC50 para el α y β, y opcionalmente θ, los PKC de ≤1 µM, preferiblemente ≤10 nM en el ensayo mencionado anteriormente.

B. In vivo

Trasplante de corazón de Rata

10 La combinación de cepa utilizada: Lewis Macho (haplotipo RT1) y BN (haplotipo RT1). Se anestesian los animales utilizando isofluorano inhalado. Luego de la heparinización de la rata donadante a través de la vena cava abdominal inferior con exsanguinación simultanea a través de la aorta, el pecho se abre y se enfría el corazón rápidamente. Se liga la aorta y se divide distal hacia la primera ramificación y se divide el tronco branquioencefálico en la primera bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y se divide y el lado derecho se divide pero el lado izquierdo se

15 deja abierto. Todos los otros vasos se disectan libres, se ligan y se dividen y el corazón donante se remueve en solución salina con hielo.

El receptor se prepara mediante disección y pinzamiento cruzado de la aorta abdominal infra-renal y la vena cava. El injerto se implanta con anastomosis de extremo a lado, utilizando 10/0 de sutura con monofilamento, entre el tronco branquiencefálico del donante y la aorta del receptor y la arteria pulmonar derecha del donante con la vena cava del 20 receptor. Se remueven las pinzas, el injerto se ata retroabdominalmemnte, los contenidos abdominales se lavan con solución salina caliente y se cierra el animal y se le permite recuperarse bajo lámpara de calefacción. La supervivencia del injerto se monitorea mediante palpación diaria del corazón donante que golpea la pared abdominal. Se considera que el rechazo se completa cuando se detiene el latido del corazón. Se obtienen los incrementos de la supervivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de la invención administrado

25 oralmente en una dosis diaria de 1 a 30 mg/kg dos veces al día.

Modelo del Injerto versus Anfitrión

Células de bazo (2x107) de ratas Wistar/F se inyectan subcutáneamente en la pata trasera derecha de ratas híbridas F1 (Wistar/F x Fischer 344). La pata izquierda se deja sin tratar. Los animales se tratan con los compuestos de prueba en 4 días consecutivos (0-3). Se remueven los ganglios linfáticos poplíteos en el día 7, y se determinan las

30 diferencias en peso entre dos ganglios linfáticos correspondientes. Los resultados se expresan como la inhibición del aumento del ganglio linfático (dado en porcentaje) que compara las diferencias en peso del ganglio linfático en los grupos experimentales con la diferencia en peso entre los ganglios linfáticos correspondientes de un grupo de animales que se han dejado sin tratamiento con un compuesto de prueba.

Los compuestos de la invención son, por lo tanto útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o

35 trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo o xenoinjertos de tejido u órgano, enfermedades del injerto versus anfitrión, aterosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular, tales como angioplastia, reestenosis, obesidad, síndrome del cromosoma X, tolerancia a la glucosa deteriorada, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del SNC, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedades infecciosas

40 tales como SIDA, choque séptico o síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión por isquemia/ reperfusión por ejemplo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico o choque traumático, por ejemplo, lesión traumática del cerebro. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento y / o la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes mediadas por células T por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico,

45 tiroides de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I o II y los trastornos de enfermedades asociadas con ellas, enfermedades respiratorias tales como el asma o lesión inflamatoria de los pulmones, lesión hepático inflamatoria, lesiones glomerulares inflamatorias, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y adicionalmente dermatitis

50 eccematosa, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias del ojo, por ejemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis y uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa. Para los usos anteriores la dosificación requerida por supuesto variará dependiendo del modo de administración, la afección particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, se indican los resultados satisfactorios que se van a obtener sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.

55 Una dosificación diaria indicada para un mamífero grande, por ejemplo humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 2000 mg, administrada de manera conveniente, por ejemplo, en dosis dividida hasta cuatro veces al día o en forma retardante.

Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardiaca luego de 5 isquemia.

Los compuestos de la invención también son útiles en l tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos oculares, por ejemplo que involucran inflamación y neovascularización.

Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos o cápsulas, o parenteralmente, por 10 ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o una forma de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un portador farmacéutico aceptable o diluyente se pueden fabricar en una forma convencional al mezclarlas con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación

15 unitarias para la administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa.

La administración tópica es por ejemplo para la piel. Una forma adicional de administración tópica es para los ojos.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable por ejemplo como se indicó anteriormente. Tales sales se pueden preparar en forma convencional y 20 exhiben el mismo orden de actividad como los compuestos libres.

De acuerdo con lo anterior la presente descripción proporciona o, cuando cae bajo las reivindicaciones, incluye como una realización de la invención:

1.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo tales como se indicó anteriormente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a

25 dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

1.2 Un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por célula T, por ejemplo como se indicó anteriormente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la

30 invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

1.3 Un método para prevenir o tratar enfermedades y trastornos cardiovasculares, por ejemplo hipertensión, isquemia cardiovascular, o para mejorar la función cardiaca luego de isquemia; en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la

35 invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

1.4 Un método para prevenir o tratar enfermedades y trastornos oculares, por ejemplo que involucran inflamación y neovascularización, por ejemplo como se indicó anteriormente, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo

40 un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

2. Un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, en forma libre

o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un producto farmacéutico, por ejemplo en cualquiera de los métodos como se indica bajo los numerales 1.1 a 1.4 anteriores.

3. Una composición farmacéutica, por ejemplo para uso en cualquiera de los métodos como en los numerales 1.1 a

45 1.4 anteriores que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β,y opcionalmente θ, en forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador del mismo.

4. Un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la preparación de una composición farmacéutica para uso en 50 cualquiera de los métodos como 1.1 a 1.4 anteriores. Los compuestos de la invención o descritos de otra forma se pueden administrar como solo el ingrediente activo o junto con otros fármacos en regímenes inmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios por ejemplo para el tratamiento o prevención de rechazo crónico o agudo de alo-o xenoinjerto o trastornos inflamatorios o autoimmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas o sus análogos inmunosupresores o derivados, por ejemplo ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CC1779, ABT578, o un rapálogo, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 o biolimus 9 etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un agonista del receptor de EDG que tiene propiedades de alojamiento de linfocito aceleradas, por ejemplo FTY 720 o un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo sal de sodio; micofenolatomofetil; 15-desoxispergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB o sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de unión recombinante que tiene por lo menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo, por ejemplo por lo menos una porción extracelular de CTLA4 o un mutante del mismo unida a una secuencia de proteína no-CTLA4, por ejemplo CTLA41g (por ejemplo designada ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de molécula de adhesión , por ejemplo mAbs o inhibidores de bajo peso molecular que incluyen antagonistas LFA-1, antagonistas de Selectina y antagonistas de VLA-4. Los compuestos de la invención también se pueden administrar junto con un fármaco antiproliferativo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo cuando e utiliza en tratamiento para cáncer, que incluye pero no se limita a inhibidores de aromatasa, antiestrogenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulo, agentes de alquilación, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, los compuestos que reducen la actividad de proteína cinasa y adicionalmente compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida, o con un fármaco anti-diabético, un secretagogo de insulina o mejorador de secreción de insulina, por ejemplo una sulfonil urea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1-pirolidinilamino) carbonil]bencensulfonamida (glucopiramida), glibenclamida (gluburide), gliclazida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida o tolilciclamida, un derivado de agente insulinotrópico oral, por ejemplo un mejorador de insulina de actuación breve, por ejemplo meglitinida, repaglinida, un derivado de ácido fenil acético, por ejemplonateglinida, un inhibidor de DPP IV, por ejemplo diclorhidrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il)amino] etilamino} acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1 o un análogo agonista de GLP-1, o un sensibilizador de insulina por ejemplo un agonista γ del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPARγ), por ejemplo una glitazona, un tipo no glitazona tal como ana´logo de a N-(2-benzoilfenil) -L-tirosina, por ejemplo GI-262570, o una oxolidinediona, por ejemplo JTT501, un agonista PPARγ/ PPARα dual, por ejemplo DRF-554158, NC-2100 o NN-622, un agonista del receptor X retinoide o un rexinoide, por ejemplo ácido 2-[1-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil) -ciclopropil]-piridina-5-carboxílico, ácido 4[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil) -2-carbonil]-benzoico, ácido 9-cis retinoicoo o un análogo, derivado

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en terapia para diabetes, De acuerdo con lo anterior la presente descripción proporciona e un aspecto todavía adicional:

5. Un método como se definió anteriormente que comprende la co-administración, por ejemplo concomitantemente o en secuencia de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PKC o de activación o proliferación de célula T, por ejemplo un compuesto de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, dicha segunda sustancia de fármaco es un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o anti-diabético, por ejemplo como se indicó anteriormente.

La invención también se relaciona con una combinación terapéutica, por ejemplo un equipo, que comprende a) un inhibidor de PKC o de la activación y proliferación de célula T, por ejemplo un compuesto de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) por lo menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo y anti-diabético. Se puede utilizar el componente a) y el componente b) concomitantemente o en secuencia. El equipo puede comprender instrucciones para su administración.

Cuando se administra un inhibidor de PKC o de la activación y proliferación de célula T, por ejemplo un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKCs α y β, y opcionalmente θ, en conjunto con otra terapia inmunosupresora/ inmunomoduladora, anti-inflamatoria, antiproliferativa o anti-diabética, por ejemplo para prevenir o tratar rechazo de injerto crónico o agudo o trastornos inflamatorios o autoimmunes como se especificó anteriormente, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o anti-diabético co-administrado por supuesto variará dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si este es un esteroide o una ciclosporina, en el fármaco específico empleado, en la afección que se trata y así sucesivamente.

Los compuestos de la invención, es decir de las fórmulas (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc) y (III), tiene un perfil farmacocinética interesante en actividades in vitro e in vivo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I)

imagen1

en donde

5 R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4, localizado en la posición 7

en donde

n es 1; y

cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4;

o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se unen un residuo heterocíclico;

10 R2 es halógeno o alquilo C1-4; el anillo A no contiene átomo de nitrógeno; el anillo B no contiene átomo de nitrógeno y no se sustituye en la posición 4; R es un radical de la fórmula (a),

imagen1

en donde 15 Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo de oxígeno (s) y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6carbonilo;

20 o es de la fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3o 4o es de la fórmula -(CH2)o-NRvRw en donde cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo

25 C1-4-N(di-alquilo C1-4)2 y

o es 1, 2,3 o4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; dado que por lo menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd y Re es diferente de hidrógeno y alquilo C1-4; o una sal, hidrato y/o solvato del

mismo.
2. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos con las siguientes fórmulas:

imagen1

un compuesto de la fórmula A

imagen1

10 en donde los sustituyentes son como se define en la siguiente tabla Compuesto

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd
2.

CH3 CH2CH2F CH3 H H H
3.

H CH2CH2F H CH3 H H
4.

H CH2CH2F H H CH3 H
5.

H CH2CH2F H H H CH3
6.

H CH2CH2F H H H H
7.

CH3 CH2CH(CH2CH2) CH3 H H H
8.

H CH2CH(CH2CH2) CH3 H H H
9.

CH3 CH2CH2OCH3 CH3 H H H
10.

H CH2CH2OCH3 CH3 H H H
11.

H CH2CH2OCH3 H CH3 H H
12.

H CH2CH2OCH3 H H CH3 H
13.

H CH2CH2OCH3 H H H CH3
14.

H CH2CH2OCH3 H H H H
15.

CH3 CH2CH=CH2 CH3 H H H
16.

H CH2CH=CH2 CH3 H H H

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd
17.

CH3 CH(CH2CH2) CH3 H H H
18.

H CH(CH2CH2) CH3 H H H
19.

CH3 CH3 H OCH2C(O)N(CH2CH3)2 H H
20.

CH3 CH3 (N)-CH2CH2CH2O-(C) H H
21.

CH2CH2N(CH3)CH2CH2 H CH3 H H
22.

CH2CH2N(CH3)CH2CH2 H H H H
23.

CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OCH3 H H
24.

CH3 CH3 H OCH3 OCH3 H
25.

CH3 CH3 H OCH3 CH3 H
26.

CH3 CH3 H CH3 OCH3 H
27.

CH3 CH3 H CH2CH2CH2CH2 H
28.

CH3 CH3 H CHCHCHCH H
29.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H H
30.

CH3 CH3 H OCH2CH2N(CH3)2 H H
31.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H
32.

CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2OCH3 H H
33.

CH3 CH3 H CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2 H H

y un compuesto de la fórmula

imagen1

en donde los sustituyentes son como se define en la siguiente tabla:

Compuesto

Rb’ Rc ’
34.

H H
35.

CH3 H
36.

H CH3

y un compuesto de la fórmula C

46

imagen1

en donde el sustituyente es como se define en la siguiente tabla:

Compuesto

Rb’
37.

H
38.

CH3

o un derivado hidrolizable fisiológico del mismo, una sal, hidrato y/o solvato del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos con las siguientes fórmulas o nombres:

un compuesto de la fórmula A,

imagen1

en donde los sustituyentes son como se define en la siguiente tabla:

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd
39.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CF3 H H
40.

CH3 CH3 H OCH2CH2C(CH3)2OCH3 H H
41.

CH3 CH3 H OCH2CH3 H H
42.

CH3 CH3 H OCH3 H H
43.

CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH3 - H
44.

CH3 CH3 H H OCH3 H
45.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH3 H H H
46.

CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H
47.

CH3 CH3 CH2CH2-N(CH3)2 H H H
48.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH3 OCH3 H H
49.

CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2OH H H
50.

CH3 CH3 CH2C(C H3)2OH H H H
51.

CH3 CH3 CH2CH2-NH2 H H H
52.

CH3 CH3 H OCH2CH2NH2 H H
53.

CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OCH3 H H
54.

CH3 CH3 H OCH2CH2F H H
55.

CH3 CH3 H OCH2CF3 H H
56.

CH3 CH3 H OCF3 H H
57.

CH3 CH3 H OCHF2 H H
58.

H CH3 H H OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 H
59.

H CH3 H OCH2CH2OCH3 H H
60.

H CH3 H H OCH2CH2OCH3 H
61.

H CH3 H OCH3 H H
62.

H CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H
63.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH2CH2NH2 H H H
64.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OH H H
65.

H CH3 H H OCH3 H
66.

CH3 CH3 H OCH2CH2CH2NH2 H H
67.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2C(CH3)2OH H H
68.

CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 H
69.

CH3 CH3 CH2CH2-OH H H H
70.

CH3 CH3 CH2CH2’-OCH2CH2O-CH3 OCH3 H H
71.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH2 H H H

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd

CH2OH
72.

CH3 CH3 3-quinolinilo H H H
73.

CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H H
74.

CH3 CH3 H CH2OCH2CH2OCH3 H H
75.

CH3 CH3 CH3 OCH2C(CH3)2OH H H
76.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH2CH2O-CH3 CH3 H H
77.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH2CH2O-CH3 H H H
78.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH3 CH3 H H
79.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OC H3 CH3 H
80.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 CH3 H
81.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OC H3 H CH3
82.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH3
83.

CH3 CH3 H H Cl H
84.

CH3 CH3 H H H Cl
85.

CH3 CH3 H C(O)OCH3 H H
86.

CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OH H H
87.

CH3 CH3 H OCH2CH2CH2OH H H
88.

CH3 CH3 H H OCH2CH2OH H
89.

CH3 CH3 H H OCH2C(CH3)2OH H
90.

CH3 CH3 H O(CH2)4CH3 H H
91.

CH3 CH3 H Cl H H
92.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 H
93.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 H
94.

CH3 CH3 H OCH3 H OC H3
95.

CH3 CH3 H H OCH3 OC
96.

CH3 CH3 H O CH2CH2(4-metilpiperazin-1-il) H H3H
97.

CH3 CH3 CH3 OCH2CH2OCH2CH2OH H H
98.

CH3 CH3 H OCH2CH2NH(CH3) H H
99. E

CH3 CH3 H O CH2CH2(2-imidazol-1il) H H
100.

CH3 CH3 CH2CH2-(2imidazol-1-il) H H H
101.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H OC H3

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd
102.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H CH3
103.

CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2OH H
104.

CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2-CH2OH H
105.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 CH3
106.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 CH3
107.

CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 H
108.

CH3 CH3 H OCH3 OCH2CH2OCH3 H
109.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH3 H
110.

CH3 CH3 H CH3 OCH2CH2OCH2-CH2OCH3 H
111.

CH3 CH3 H OCH3 H F
112.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H F
113.

OCH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H F
114.

CH3 CH3 H H OCH2CH2OCH2C(CH3)2OCH3 H
115.

CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2C(CH3)2OCH3 H
116.

CH3 CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2C(CH3)2OH H
117.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH2CH2O-CH3 OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl
118.

CH3 CH3 H OCH3 H Cl
119.

CH3 CH3 CH2CH2-OCH3 OCH2CH2OCH3 H Cl
120.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 H Cl
121.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H Cl
122.

CH3 CH3 CH3 H OCH2C(CH3)2O-CH3 H
123.

CH3 CH3 CH2CH2-OH CH3 H H
124.

CH3 CH3 CH2CH2-CH2OH H H H
125.

CH3 CH3 CH2CH2-CH2OH CH3 H H
126.

CH3 CH3 CH2CH2-OH OCH3 H H
127.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OC H3 H CH2 CH3
128.

CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 H CH2 CH3
129.

CH3 CH3 H OCH3 H CH2 CH3
130.

CH3 CH3 CH2CH2-OH H H CH3
131.

CH3 CH3 CH2CH2-OH H CH3 H
132.

C(O)CH3 CH3 CH3 H H H

Compuesto

R3 R4 Ra Rb Rc Rd
133.

C(O)CH3 CH3 H H H H

un compuesto con el nombre 3-(3-cloro-8-dimetilaminometil-naftalen-2-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; un compuesto de la fórmula H,

imagen1

en donde los sustituyentes son como se define en la siguiente tabla:

Compuesto

R2 R1 R1’ R1" Ra Rb
134.

H -CH2NH2 H H CH3 H
135.

H H H -CH2NH2 CH3 H
136.

Cl -CH2N(CH3)2 H H H H
137.

Cl H -CH2N(CH3)2 H H H
138..

Cl - -CH2N(CH3)2 H H CH3
139.

Cl -CH2N(CH3)2 H H H CH3
140.

Cl H -CH2N(CH3)2 H CH3 H
141.

Cl -CH2N(CH3)2 H H CH3 H
4.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un producto farmacéutico.
5.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

10 reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador del mismo.
6. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado de agentes inmunosupresores, inmunomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéuticos,

15 antiproliferativos y anti-diabéticos.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T y/o PKC, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal

20 farmacéuticamente aceptable del mismo.