CN101223162A - 吲哚基马来酰亚胺衍生物 - Google Patents

吲哚基马来酰亚胺衍生物 Download PDF

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CN101223162A
CN101223162A CNA2006800254035A CN200680025403A CN101223162A CN 101223162 A CN101223162 A CN 101223162A CN A2006800254035 A CNA2006800254035 A CN A2006800254035A CN 200680025403 A CN200680025403 A CN 200680025403A CN 101223162 A CN101223162 A CN 101223162A
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alkyl
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alkoxyl group
och
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J·瓦格纳
M·范艾斯
P·冯马特
J-P·埃弗努
W·舒勒
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Novartis AG
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Abstract

式(I)化合物，其中R、R1和R2、环A和环B如说明书所定义；它们的制造方法；它们的用途，特别是在移植中的用途；以及包含它们的药物组合物。

Description

吲哚基马来酰亚胺衍生物
本发明涉及新的马来酰亚胺衍生物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
更具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035D00011
其中
R1是位于6、7或8位的-(CH2)n-NR3R4基团，
其中
n是0、1或2；并且
R3和R4各自独立地是氢；C1-6烷基；被OH、卤素、NH2、NHC1-4烷基、N(二-C1-4烷基)2、C1-6烷氧基或C3-6环烷基所取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；羧基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-羰基；C2-4链烯基；或C1-6烷基-羰基；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；
R2是氢；卤素；CF3；OH；CN；SH；NH2；NO2；-CHO；C(O)NH2；任选地被取代的C1-4烷基；C1-4烷硫基；C1-4烷氧基；C1-4烷基-亚砜；C1-4烷基-砜；NHC1-4烷基；N(二-C1-4烷基)2；C2-4链烯基；C1-4烷基-氨基甲酰基；或二(C1-4烷基)2-氨基甲酰基；
环A可以包含一个或两个氮原子；
环B可进一步在4位被卤素所取代；
R是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团
Figure S2006800254035D00021
其中
Ra是氢；C1-6烷基；被OH、NH2、NHC1-4烷基、N(二-C1-4烷基)2、杂环基团或任选地被一个氧原子所间隔并且任选地被OH或NH2所取代的C1-12烷氧基所取代的C1-6烷基；C4-8环烷基；任选地被取代的杂环基团；
且
Rb、Rc和Rd各自独立地是氢；卤素；CF3；CN；C1-6烷基；被OH、NH2、NHC1-4烷基、N(二-C1-4烷基)2或者被任选地被一个或两个氧原子所间隔的C1-12烷氧基所取代的C1-6烷基；任选地被一个或两个氧原子所间隔且任选地被卤素、OH、NH2或任选地被取代的杂环基团所取代的C1-15烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；单(C1-4烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基；二(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-6烷氧基(19)；羧基-C1-6烷氧基；或C1-6烷氧基-羰基；或式O-(CH2)p-NRxRy，其中
Rx和Ry各自独立地是氢或C1-4烷基；并且
p是2、3或4；或
式-(CH2)o-NRvRw，其中
Rv和Rw各自独立地是氢；C1-4烷基C1-6烷氧基(32)；C1-4烷基-NH-C1-4烷基；或C1-4烷基-N(二-C1-4烷基)2(33)且
o是1、2、3或4；
并且Re是氢；卤素；CF3；CN；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
或者Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C5-8碳环基团，且Rd和Re各自独立地是氢；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
或者Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035D00031
链一起形成包含至少一个氮原子的杂环基团，且该基团任选地被取代，例如杂环基团，且Rc、Rd和Re各自独立地是氢；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
条件是
i)当R是式(a)的基团且R1在7位时，环A不包含杂原子或者其在5、6或8位包含一个氮原子，或在5位和8位包含两个氮原子；
ii)当R是式(b)或(c)的基团时，R1是在7位；
iii)当R是式(d)的基团时，R1是在7位并且环A不包含杂原子或者其在5或6位包含一个氮原子；
iv)当R1在6或7位；n是1；R2是卤素或C1-4烷基；环A不包含氮原子；环B在4位不被取代；R是式(a)的基团；且i)R3和R4各自独立地是H或C1-4烷基或者ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基时，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少有一个不是氢或C1-4烷基；
v)当R1在6位并且是-NH2；环A不包含氮原子；环B在4位不被取代；R是式(a)的基团；且R2、R3、R4、Rb、Rc、Rd和Re各自是氢时，Ra不是氢或C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035D00032
其中
i)Y和Z各自是-CH＝，或
ii)Y是-CH＝且Z是N，或
iii)Y是-N-且Z是-CH＝；
且R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上文所定义；
条件是当Z或Y是N时，Ra是氢。
依据另一个实施方案，提供了式(IIa)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035D00041
其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如上文所定义；
条件是当R1在6或7位；R2是卤素或C1-4烷基；且i)R3和R4各自独立地是H或C1-4烷基或者ii)R3和R4与和它们连接的氮原子一起形成杂环残基时，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一个不是氢或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，提供了式(IIb)或(IIc)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035D00042
Figure S2006800254035D00051
其中R1、R2、Rb、Rc、Rd和Re如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(III)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035D00052
其中
e、e’和e”各自独立地是-CH＝或N，
W是-C-Re，e、e’和e”中的一个是N且另外两个各自是-CH＝；
或者W是-C-Re，e和e’各自是N，且e”是-CH＝；
或者W是-N＝，且e、e’和e”各自是-CH＝；
或者W是-N＝，e是N，且e’和e”各自是-CH＝；
或者W是-N＝，e和e’各自是-CH＝且e”是N；
R1、R2、Ra、Rb、Re、Rd和Re如上文所定义；
R5是氢或卤素。
卤素可以是F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br。
烷基或烷氧基作为基团本身或存在于某基团中时，可以是直链的或支链的。
当烷基或烷氧基被例如OH、NH2或杂环基团所取代时，取代基优选在烷基或烷氧基链的末位取代。
当烷基或烷氧基作为基团本身或某基团的一部分被卤素取代时，其可以被1至5个卤素取代，例如CH2F、CHF2、CF3、CHF2-CH2-O-或CF3-CH2-O-。卤素优选在烷基链的末端取代。
当取代基，例如Ra或Rb、Rc、Rd，包含任选地被一个氧原子所间隔(Ra)或者被一个或两个氧原子所间隔(Rb、Rc、Rd)的C1-12烷氧基时，则该C1-12烷氧基优选终止于-O-CH3。
当取代基，例如R3或R4，是C2-4链烯基时，双键可以在烷基链的任何位置，优选在链的末位。
碳环基团，例如由Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成的碳环基团，包含至少一个双键且可以包含5至8个碳，优选5至7个碳，更加优选6个碳。其任选地包含两个或多个双键，优选其为芳香族的，例如芳基。
C4-8环烷基，例如Ra，可以包含4至8个碳，优选5至7个碳，更加优选6个碳。其任选地与另一个5至8元饱和、不饱和或芳香环或杂环稠合。
杂环残基，例如Ra、或由R3和R4与它们所连接的N一起形成的或由Ra和Rb与它们所连接的链一起形成的环、或者作为烷基或烷氧基的取代基，是指5至8元、优选5至6元饱和、不饱和或芳香族的杂环，其包含1或2个杂原子，所述杂原子优选选自N、O和S。该杂环残基，例如Ra，任选地与另一个5至8元饱和、不饱和或芳香环或杂环稠合，优选与6元饱和、不饱和或芳香环或杂环稠合，更优选与6元芳香环或杂环稠合。在杂环残基是非芳香环且是烷基链的取代基的情况中，例如Ra，该烷基链包含至少2个碳原子且杂环残基不连接于烷基链的首个碳原子。在杂环残基是烷基链的取代基的情况中，例如Ra，该杂环残基可通过环杂原子例如N，或通过环碳原子连接于烷基链。
在杂环残基是非芳香环和是烷氧基链的取代基，例如任何的Rb、Rc或Rd，并且是通过环杂原子(例如N原子)连接于烷氧基链的情况中，该烷氧基链包含至少2个碳原子且杂环残基不连接于烷氧基链的首个碳原子。
根据本发明，杂环残基任选地在一个或多个环碳原子上被取代和/或，例如在由R3和R4与它们所连接的N原子形成杂环残基的情况中，如果存在环杂原子，可在环杂原子上被取代。
环碳原子上的取代基的实例包括例如C1-6烷基，例如CH3；C3-6环烷基，例如环丙基，其任选地进一步被C1-4烷基所取代；
Figure S2006800254035D00071
其中p是1、2或3，优选1；CF3；卤素；OH；NH2；-CH2-NH2；-CH2-OH；哌啶-1-基；或吡咯烷基。
环氮原子上的取代基的实例是例如C1-6烷基；酰基，例如R’x-CO，其中的R’x是H、C1-6烷基或任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基所取代的苯基，例如甲酰基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-4烷基；苯基；苯基-C1-4烷基例如苄基；杂环残基，例如上文所公开的，例如包含1或2个氮原子的芳香族的杂环残基；或式β的残基
               -R5-Z                 (β)
其中R5是C1-4亚烷基或被O间隔的C2-4亚烷基且Z是OH、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2。
当环氮原子上的取代基是杂环残基时，其可以是包含1或2个杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂原子优选选自N、O和S。其实例包括例如3-或4-吡啶基、哌啶基，例如哌啶-1-基、3-或4-哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、嘧啶基、吗啉-4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基或吡咯烷基。
当Ra是杂环残基时，取代基的适宜的实例包括例如C1-4烷基，优选在一个环碳原子上。
当杂环残基是由Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035D00072
链一起形成的时，取代基的适宜的实例包括例如C1-4烷基。
杂环残基的适宜的实例包括吡啶基，例如3-或4-吡啶基、哌啶基，例如哌啶-1-基、3-或4-哌啶基、高哌啶基；咪唑基，例如咪唑-1-基；咪唑烷基；哌嗪基；高哌嗪基；吗啉-4-基；吡啶基；异喹啉基，例如4-异喹啉基；吡咯基或吡咯烷基，其任选地被取代，例如单-或多取代的，例如4-甲基-哌嗪-1-基。优选的杂环残基是任选地被取代的咪唑基、哌嗪基、异喹啉基。
优选R3和R4形成哌嗪基，更加优选地形成被取代的哌嗪基，甚至更加优选地形成例如在N原子上被C1-4烷基取代的哌嗪基。
Ra适宜的实例包括异喹啉基，例如4-异喹啉基。
烷基的取代基如Ra的适宜实例包括咪唑基，例如咪唑-1-基。
烷氧基的取代基如Rb的适宜实例包括咪唑基，例如咪唑-1-基、任选地例如在4位被例如C1-4烷基所取代的哌嗪基，例如4-甲基-哌嗪-1-基。
由Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035D00081
链一起形成的杂环残基优选是哌嗪基或喹啉基。
本发明的化合物可以以游离形式或以盐形式存在，例如与有机或无机酸，例如盐酸、乙酸、三氟乙酸形成的加成盐。
应当理解本发明的化合物可以以光学异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。例如，在哌嗪残基3位的带有取代基的环碳原子是不对称的且可具有R-或S-构型。应当了解，本发明包括所有对映异构体及它们的混合物。对映异构体比外消旋物更优选。类似的考虑也应用于具有所述的不对称碳原子的原料。
依据本发明，各自地或以任何亚组合的形式优选下列含义：
1.R是式(a)的基团；
2.当R是式(a)的基团时，Ra是H；C1-6烷基，例如甲基；被OH、NH2、NHC1-4烷基、N(二-C1-4烷基)2、杂环基团或任选地被一个O原子间隔并且任选地被OH或NH2所取代的C1-12烷氧基所取代的C1-6烷基；或者任选地被取代的杂环残基，例如吡啶基或喹啉基；或者Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035D00091
链一起形成杂环残基，例如哌嗪基，其任选地被C1-4烷基取代；
3.当R是式(a)的基团时，Rb、Rc和Rd各自独立地是H；卤素；C1-6烷基，例如甲基、乙基；被任选地被一或两个氧原子所间隔的C1-12烷氧基取代的C1-6烷基；任选地被一或两个氧原子所间隔并且任选地被OH、NH2、卤素(例如CH2F、CHF2、CF3)或任选地被取代的杂环基团所取代的C1-15烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；单(C1-4烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基；二(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；或C1-6烷氧基-羰基；
4.当R是式(a)的基团时，Rb、Rc和Rd各自独立地是式-(CH2)o-NHRv，其中Rv是氢；C1-4烷基C1-6烷氧基，例如C1-4烷基-OCH3；C1-4烷基-NH-C1-4烷基；或C1-4烷基-N(二-C1-4烷基)2，例如C1-4烷基-N(CH3)2；且o是1或2；且Re是H或C1-4烷基；
5.当R是式(a)的基团时，Rb、Rc和Rd各自独立地是式O-(CH2)p-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢或C1-4烷基；且p是2、3或4；
6.当R是式(a)的基团时，Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035D00092
链一起形成包含至少一个氮原子的杂环基团，该杂环基团任选地被取代，例如吡啶基或喹啉基，且Rc、Rd和Re各自独立地是氢；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
7.当R是式(a)的基团时，Rc和Rd各自独立地是氢；卤素；C1-6烷基；或任选地被一或两个氧原子间隔并且任选地被OH取代的C1-15烷氧基；
8.当R是式(a)的基团时，Re是氢；
9.当R是式(a)的基团时，Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C5-8碳环基团，且Rd和Re都是氢；
10.当R是式(a)的基团时，R1是在7位；
11.当R是式(a)的基团时，R2是H；卤素，例如Cl；或C1-6烷基，例如甲基；
12.当R是式(a)的基团时，n是1；
13.当R是式(a)的基团时，R3和R4各自独立地是氢；C1-6烷基，例如甲基；被卤素取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基；C3-6环烷基；C2-4链烯基；或羧基-C1-6烷氧基；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成的杂环残基，例如哌嗪基或吡咯烷基，其任选地被C1-4烷基取代，例如在N环原子上被取代，例如N-甲基哌嗪基；
14.当R是式(a)的基团时，环A在5、6或8位包含一个N原子，且Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢；或C1-6烷基；
15.当R是式(a)的基团时，环A在5、6或8位包含一个N原子，R3和R4各自独立地是氢；C1-6烷基，例如甲基；C2-6链烯基；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；
16.当R是式(a)的基团时，环A在5、6或8位包含一个N原子，且R2是氢或卤素，例如Cl；
17.当R是式(a)的基团时，环A在5、6或8位包含一个N原子，且环B在4位包含氢或卤素；
18.当R是式(a)的基团时，环A在5和8位包含两个N原子，且R2是H；卤素，例如Cl；或OH；
19.当R是式(a)的基团时，环A在5和8位包含两个N原子，且R3和R4各自独立地是H；或C1-6烷基，例如甲基；
20.R是式(b)的基团；
21.R是式(c)的基团；
22.R是式(d)的基团；
23.当R是式(b)、(c)或(d)的基团时，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是H；或C1-6烷基，例如甲基；
24.当R是式(b)、(c)或(d)的基团时，R3和R4各自独立地是H；或C1-6烷基；或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成杂环残基；
25.当R是式(b)、(c)或(d)的基团时，R2是H；或卤素，例如Cl；
26.当R是式(d)的基团时，环A在5位包含一个N原子且R2是H；卤素，例如Cl。
本发明还包括制备式(I)化合物的方法，该方法包括将式(I’)化合物
Figure S2006800254035D00111
其中R如上文所定义，
与式(I”)化合物反应，
                 R”-CH2-CO-NH2                (I”)
其中R”是
Figure S2006800254035D00112
其中
R1和R2如上文所定义，
环A可以在5、6或8位包含一或两个氮原子，且
环B可以被卤素在R2的间位取代；
并且具有如上所述的条件(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)；
并且，如果需要的话，酌情将所得的游离形式的式(I)化合物转化成盐形式或者反之亦然。
该方法可在强碱例如t-BuOK的存在下方便地进行，例如在WO02/38561、WO2005/068454和WO2005/068455中所公开的(其内容引入本文作为参考)和如实施例中所说明的。
式(I’)和(I”)的化合物可以依据已知的方法来制备，例如在WO02/38561或WO 03/08259中所公开的(其内容引入本文作为参考)和如实施例中所说明的。
式(I’)和(I”)的化合物可以依据已知的方法来制备，例如在WO02/38561或WO 03/08259中所公开的(其内容引入本文作为参考)和如实施例中所说明的。
此外，本发明还提供了式(II)化合物的制备方法，该方法包括将式(II’)化合物
Figure S2006800254035D00121
其中Ra至Re，Y和Z如上文所定义，
条件是当Z或Y是氮原子时，Ra是氢，
与式(II”)化合物反应，
                R2”-CH2-CO-NH2                (II”)
其中R2”是
Figure S2006800254035D00122
其中R1和R2，环A和环B如上文所定义，
并且，如果需要的话，酌情将所得的游离形式的式(II)化合物转化成盐形式或者反之亦然。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物的制备方法，该方法包括将式(IIa’)、(II’b)或(II’c)的化合物分别与如上文所定义的式(II”)的化合物反应，并且，如果需要的话，酌情将所得的游离形式的式(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物转化成盐形式或者反之亦然。
Figure S2006800254035D00131
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(III)化合物的制备方法，该方法包括将式(III’)的化合物，
Figure S2006800254035D00132
其中Ra至Rd和W如上文所定义，
与式(III”)的化合物反应，
                 R’3-CH2-CO-NH2               (III”)
其中R’3是
Figure S2006800254035D00133
其中
R1、R2和R5如上文所定义，
e、e’和e”如上文所定义，且
环A是芳香环，
并且，如果需要的话，酌情将所得的游离形式的式(III’)化合物转化成盐形式或者反之亦然。
如果没有详细描述原料的制备，则这些化合物是已知的或者可通过类似于本领域公知的或如下文所述的方法进行制备。
以下实施例是本发明的举例性说明，没有对本发明的任何限制。
RT       ＝室温
THF      ＝四氢呋喃
DMF      ＝二甲基甲酰胺
EtOAc    ＝乙酸乙酯
KOtBu    ＝叔丁醇钾
FCC      ＝快速柱色谱
HPLC     ＝高效液相色谱
TLC      ＝薄层色谱
实施例1：3-{2-氯-7-[(2-氟-乙基氨基)-甲基]-萘-1-基}-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure S2006800254035D00141
将三氟乙酸(0.5ml)于室温下在氩气中加入到7-氯-8-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-萘-2-基-甲基}-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.20mmol)在CH2Cl2(5ml)的溶液中。在室温下1小时后，浓缩反应混合物，并将残余物通过反相HPLC纯化以获得其三氟乙酸盐形式的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ2.45-3.10(br m，2H)，3.82(s，3H)，4.22-4.28(br m，2H)，4.48-4.64(m，2H)，6.10(d，J＝9Hz，1H)，6.46-6.50(m，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.72(d，J＝10Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.05-8.18(m，3H)，9.0-9.3(br，2H)。ES+-MS：462，464[M+H+H2O]+。ES--MS：460，462[M-H]-。
{7-氯-8-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-萘-2-基甲基}-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(8-氨基甲酰基甲基-7-氯-萘-2-基甲基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.20mmol)和(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(57mg，0.26mmol)在氩气中溶于干燥的THF(4ml)中。加入活化的分子筛3(100mg)。在室温下10分钟后，一次性加入1.0M KOtBu在THF(0.61ml，0.61mmol)中的溶液。用EtOAc稀释反应混合物并倒入饱和的NH4Cl水溶液中。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。残余物直接用于下一步反应。ES+-MS：579.2，580.5[M+H+H2O]+。ES--MS：560.2，561.5[M-H]-。
(8-氨基甲酰基甲基-7-氯-萘-2-基甲基)-(2-氟-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将羰基二咪唑(95mg，0.58mmol)于室温下在氩气中加入到(7-{[叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸(210mg，0.53mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液中。在室温下2小时后，加入浓氨水(4.3ml)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。用EtOAc萃取该乳浊液。用盐水洗涤有机层并通过Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物通过FCC(EtOAc)纯化以获得标题化合物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ1.38+1.46(2 x br s，9H)，3.3-3.6(br m，2H)，4.08(s，2H)，4.40-4.65(br m，2H)，4.61(s，2H)，7.02(br s，NH)，7.42(br d，J＝9Hz，1H)，7.48-7.58(br m，3H)，7.80-7.90(br m，2H)，7.95(br d，J＝9Hz，1H)。ES+-MS：412.3，414.2[M+H+H2O]+。ES--MS：393.3，395.3[M-H]-。
(7-{[叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸的制备
将NaOH水溶液(2M，0.59ml，1.17mmol)于室温下在氩气中加入到(7-([叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯(249mg，0.59mmol)在二烷(2.7ml)的溶液中。通过加入6滴MeOH使轻度混浊的该混合物变清。在加温到45℃持续2.5小时后，HPLC分析表明原料完全消耗。除去溶剂得到残余物，向其中加入水。在通过加入1M HCl酸化到pH4之后，用EtOAc萃取该混合物。有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。粗产物直接用于下一步。ES+-MS：413.3，415.5[M+H+H2O]+。ES--MS：394.2，396.2[M-H]-。
(7-{[叔丁氧羰基-(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将叔丁氧羰基酐(135mg，0.62mmol)在室温下加入到7-{[(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯(200mg，0.62mmol)在CH2Cl2(6ml)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，TLC分析表明原料完全消耗。除去溶剂得到反应粗产物，其通过FCC(EtOAc/己烷3∶2)纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ1.29(t，J＝8.4Hz，3H)，1.48+1.55(2 x br s，9H)，3.40-3.62(br m，2H)，4.18(q，J＝8.4Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.40-4.70(br m，2H)，4.72(br s，2H)，7.35-7.48(br m，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)。ES+-MS：441.3，443.6[M+H+H2O]+。
(7-{[(2-氟-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将2-氟乙胺盐酸盐(94mg，0.94mmol)在氩气中加入到溶于7.6ml THF的(2-氯-7-甲酰基-萘-1-基)-乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)溶液中。加入三乙胺(0.13ml，0.94mmol)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，之后加入氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)在MeOH(2.0ml)中的溶液和冰醋酸(0.21ml，3.61mmol)。在室温下搅拌1小时后，TLC分析表明原料全部消耗。将反应混合物用水稀释并通过加入1M的NaHCO3水溶液调节至pH8。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并除去溶剂，获得了反应粗产物。通过FCC(EtOAc/MeOH 9∶1)纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(t，J＝8.4Hz，3H)，2.92-3.04(m，2H)，4.06(s，2H)，4.19(q，J＝8.4Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.52-4.68(m，2H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.73(d，J＝9.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，1H)，7.88(s，1H)。ES+-MS：324.2，326.1[M+H]+。
(2-氯-7-甲酰基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将(2-氯-7-氰基-萘-1-基)-乙酸乙酯(5.53g，20.20mmol)溶于水(70ml)、吡啶(130ml)和冰醋酸(70ml)的混合物中。在室温下加入次磷酸钠(17.13g，161.62mmol)和阮内镍(13g)。将反应混合物加热至100℃持续1小时。TLC分析表明原料全部消耗。将反应混合物冷却至室温，通过Celite过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物吸收在2M HCl水溶液中。用EtOAc萃取，除去溶剂并通过FCC(己烷/EtOAc 5∶1)纯化获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.28(t，J＝8.8Hz，3H)，4.22(q，J＝8.8Hz，2H)，4.39(s，2H)，7.68(d，J＝9.9Hz，1H)，7.83(d，J＝9.9Hz，1H)，7.95-8.03(m，2H)，8.48(s，1H)，10.2(s，1H)。ES--MS：275.3，277.3[M+H]+。
(2-氯-7-氰基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将(2-氯-7-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯(9.30g，23.43mmol)在氩气中溶于DMF(80ml)中。加入钯(0)四(三苯基膦)(1.08g，0.9375mmol)和氰化锌(II)(5.50g，46.87mmol)。将反应混合物加热至125℃。1小时后，TLC分析表明原料全部消耗。将该混悬液冷却至室温并倒入水中。搅拌15分钟后，过滤并浓缩以提供反应粗产物。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化提供了标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.26(t，J＝8.8Hz，3H)，4.19(q，J＝8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，7.62-7.66(m，2H)，7.79(d，J＝9.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.9Hz，1H)，8.32(s，1H)。ES+-MS：274.2[M+H]+。
(2-氯-7-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将(2-氯-7-羟基-萘-1-基)-乙酸乙酯(8.03g，30.33mmol)在氩气中溶于吡啶(60ml)。冷却至0℃后，历经15分钟逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(5.50ml，33.36mmol)。在0℃搅拌15分钟且在室温下搅拌1小时后，TLC分析表明原料全部消耗。将反应混合物倒入1M NaHCO3水溶液中。用EtOAc萃取，用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥有机层，浓缩获得反应粗产物。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化以提供标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.13(t，J＝9.4Hz，3H)，4.08(q，J＝9.4Hz，2H)，4.15(s，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.48(d，J＝11Hz，1H)，7.69(d，J＝11Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.82(d，J＝11Hz，1H)。ES+-MS：414.2，416.0，397.1[M+H]+。
(2-氯-7-羟基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将(2-氯-7-甲氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯(12.0g，43.10mmol)和碘化四丁基铵(20.7g，56.04mmol)在氩气中溶于CH2Cl2(240ml)。将反应混合物冷却至-78℃并历经30分钟加入1M的BBr3在CH2Cl2(108ml，107.77mmol)中的溶液。在-78℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌1小时后，TLC分析表明原料全部消耗。小心加入饱和的NaHCO3(8ml)水溶液。将有机层分离，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1到3∶2)纯化以获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.51(t，J＝9.9Hz，3H)，4.43(q，J＝9.9Hz，2H)，4.48(s，2H)，6.28-6.36(br，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.48-7.49(m，1H)，7.58(d，J＝10Hz，1H)，7.89(d，J＝10Hz，1H)，7.96(d，J＝10Hz，1H)。ES+-MS：265.2，267.2[M+H]+。
(2-氯-7-甲氧基-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将[2-氯-7-甲氧基-3，4--二氢-2H-萘-(1E/Z)-亚基]-乙酸乙酯和(2-氯-7-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-乙酸乙酯(26.82g，95.52mmol)的混合物在氩气下溶于二烷(280ml)中。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌(DDQ，47.70g，210.16mmol)，并将反应混合物回流2小时。TLC分析表明原料完全转化。在冷却到室温后，加入MeOH使反应混合物均一化。加入硅胶(250g)，并通过旋转蒸发除去溶剂。通过FCC(己烷/EtOAc 9∶1)纯化得到了标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24(t，J＝8.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.19(q，J＝8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.22(s，1H)，7.38(d，J＝10Hz，1H)，7.68(d，J＝10Hz，1H)，7.75(d，J＝10Hz，1H)。ES+-MS：279.2，281.2[M+H]+。
(2-氯-7-甲氧基-3，4-二氢-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将(2-氯-1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯(42.7g，142.9mmol)在氩气下溶于吡啶(250ml)。历经30分钟加入三氟甲烷磺酸酐(30.7ml，185.8mmol)，期间用冰浴不时冷却，以保持温度在25℃。加入完成后，将反应混合物加温到50℃两小时。TLC分析表明原料完全转化。小心加入2M HCl水溶液(100ml)，接着在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物来干燥。将残余物吸收在2M HCl水溶液(100ml)中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过FCC(EtOAc)纯化提供标题化合物。ES+-MS：281.2，283.2[M+H]+。
(2-氯-1-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸乙酯的制备
将EtOAc(16.1ml，164.48mmol)在THF(250ml)中的溶液在氩气下于-78℃缓慢加入到二异丙氨基锂(由23.3ml二异丙胺(164.48mmol)和102.8ml在己烷中的1.6M n-BuLi(164.48mmol)制得)在THF(250ml)的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，将2-氯-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(31.5g，149.53mmol)在THF(250ml)中的溶液历经30分钟缓慢加入。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。TLC分析表明原料完全转化。在-78℃下向反应混合物中小心加入饱和NH4Cl水溶液(250ml)。将混合物加温到室温。分离有机层，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。在通过Na2SO4干燥后，除去溶剂。通过FCC(己烷/EtOAc 4∶1)纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.27(t，J＝9.4Hz，3H)，2.32-2.48(m，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.86-3.02(m，2H)，3.05-3.14(m，1H)，3.82(s，3H)，4.18(q，J＝9.4Hz，2H)，5.02-5.08(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.03(d，J＝10.5Hz，1H)，7.18-7.19(m，1H)。ES+-MS：281.3，283.3[M+H-H2O]+。
2-氯-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的制备
将7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(25.6g，145.28mmol)在THF(300ml)中的溶液在氩气中于-78℃下缓慢加入在THF中的二异丙氨基锂溶液(300ml；由22.6ml二异丙胺(160mmol)和100ml在己烷中的1.6M n-BuLi(160mmol)制得)中。于-78℃下30分钟后，历经20分钟加入对-甲苯磺酰氯(30.5g，159.8mmol)在THF(300ml)中的溶液。移去干冰冷却浴，使混合物达到室温。1小时后，TLC分析表明原料完全消耗。加入饱和NH4Cl水溶液(100ml)并在室温下搅拌混合物15分钟。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过FCC(己烷/EtOAc 3∶1)纯化获得标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.32-2.52(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.78(s，1H)，4.52-4.58(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.48(m，1H)。ES+-MS：211.3，213.3[M+H]+。
遵循实施例1的方法，但使用适宜的原料并在R3和R4都不是H的情况下略去胺的保护/脱保护的步骤，可获得其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3和R4如下表1中所述且Re是H的式A化合物。
表1
 R3   R4   Ra   Rb   Rc   Rd   MS
  2.  CH3   CH2CH2F   CH3   H   H   H   MH+477
  3.  H   CH2CH2F   H   CH3   H   H   MH+463
  4.  H   CH2CH2F   H   H   CH3   H   MH+463
  5.  H   CH2CH2F   H   H   H   CH3   MH+463
  6.  H   CH2CH2F   H   H   H   H   MH+449
  7.  CH3   CH2CH(CH2CH2)   CH3   H   H   H   MH+485
  8.  H   CH2CH(CH2CH2)   CH3   H   H   H   MH+471
  9.  CH3   CH2CH2OCH3   CH3   H   H   H   MH+489
  10.  H   CH2CH2OCH3   CH3   H   H   H   MH+475
  11.  H   CH2CH2OCH3   H   CH3   H   H   MH+475
  12.  H   CH2CH2OCH3   H   H   CH3   H   MH+475
  13.  H   CH2CH2OCH3   H   H   H   CH3   MH+475
  14.  H   CH2CH2OCH3   H   H   H   H   MH+461
  15.  CH3   CH2CH＝CH2   CH3   H   H   H   MH+471
  16.  H   CH2CH＝CH2   CH3   H   H   H   MH+457
  17.  CH3   CH(CH2CH2)   CH3   H   H   H   MH+471
  18.  H   CH(CH2CH2)   CH3   H   H   H   MH+457
  19.  CH3   CH3   H   OCH2C(O)N(CH2CH3)2   H   H   MH+560
  20.  CH3   CH3   (N)-CH2CH2CH2O-(C)   H   H   MH+487
  21.  CH2CH2N(CH3)CH2CH2   H   CH3   H   H   MH+500
  22.  CH2CH2N(CH3)CH2CH2   H   H   H   H   MH+486
  23.  CH3   CH3   H   OCH2CH2CH2OCH3   H   H   MH+519
  24.  CH3   CH3   H   OCH3   OCH3   H   MH+491
  25.  CH3   CH3   H   OCH3   CH3   H   MH+475
  26.  CH3   CH3   H   CH3   OCH3   H   MH+475
  27.   CH3   CH3   H   CH2CH2CH2CH2   H   MH+485
  28.   CH3   CH3   H   CHCHCHCH   H   MH+481
  29.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   H   MH+505
  30.   CH3   CH3   H   OCH2CH2N(CH3)2   H   H   MH+518
  31.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   H   MH+549
  32.   CH3   CH3   H   CH2N(H)CH2CH2OCH3   H   H   MH+518
  33.   CH3   CH3   H   CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2   H   H   MH+531
  R3   R4   Ra   Rb   Rc   Rd   MS
  34.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CF3   H   H   MH+572
  35.   CH3   CH3   H   OCH2CH2C(CH3)2OCH3   H   H   MH+546
  36.   CH3   CH3   H   OCH2CH3   H   H   MH+474
  37.   CH3   CH3   H   OCH3   H   H   MH+460
  38.   CH3   CH3   H   H   OCH2CH2OCH3   H   MH+504
  39.   CH3   CH3   H   H   OCH3   H   MH+460
  40.   CH3   CH3   CH2CH2OCH3   H   H   H   MH+488
  41.   CH3   CH3   CH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   H   MH+562
  42.   CH3   CH3   CH2CH2N(CH3)2   H   H   H   MH+501
  43.   CH3   CH3   CH2CH2OCH3   OCH3   H   H   MH+518
  44.   CH3   CH3   H   OCH2C(CH3)2OH   H   H   MH+518
  45.   CH3   CH3   CH2C(CH3)2OH   H   H   H   MH+502
  46.   CH3   CH3   CH2CH2NH2   H   H   H   MH+473
  47.   CH3   CH3   H   OCH2CH2NH2   H   H   MH+489
  48.   CH3   CH3   CH3   OCH2C(CH3)2OCH3   H   H   MH+518
  49.   CH3   CH3   H   OCH2CH2F   H   H   MH+492
  50.   CH3   CH3   H   OCH2CF3   H   H   MH+528
  51.   CH3   CH3   H   OCF3   H   H   MH+514
  52.   CH3   CH3   H   OCHF2   H   H   MH+510
  53.   H   CH3   H   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   MH+534
  54.   H   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   H   MH+490
  55.   H   CH3   H   H   OCH2CH2OCH3   H   MH+490
  56.   H   CH3   H   OCH3   H   H   MH+446
57.   H   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   H   MH+534
  58.   CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2NH2   H   H   H   MH+517
  59.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OH   H   H   MH+534
  60.   H   CH3   H   H   OCH3   H   MH+446
  61.   CH3   CH3   H   OCH2CH2CH2NH2   H   H   MH+503
  62.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2C(CH3)2OH   H   H   MH+562
  63.   CH3   CH3   H   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   MH+548
  64.   CH3   CH3   CH2CH2OH   H   H   H   MH+474
  65.   CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2OCH3   OCH3   H   H   MH+562
  66.   CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2OH   H   H   H   MH+518
  67.   CH3   CH3   3-喹啉基   H   H   H   MH+557
  68.   CH3   CH3   H   CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   H   MH+562
  69.   CH3   CH3   H   CH2OCH2CH2OCH3   H   H   MH+518
  70.   CH3   CH3   CH3   OCH2C(CH3)2OH   H   H   MH+532
  71.   CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2OCH3   CH3   H   H   MH+546
  72.   CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2OCH3   H   H   H   MH+532
  73.   CH3   CH3   CH2CH2OCH3   CH3   H   H   MH+502
  74.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   CH3   H   MH+562
  75.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   CH3   H   MH+518
  76.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   CH3   MH+562
  77.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   CH3   MH+518
  78.   CH3   CH3   H   H   Cl   H   MH+464
  79.   CH3   CH3   H   H   H   Cl   MH+464
  80.   CH3   CH3   H   C(O)OCH3   H   H   MH+488
  81.   CH3   CH3   CH3   OCH2CH2OH   H   H   MH+504
  82.   CH3   CH3   H   OCH2CH2CH2OH   H   H   MH+504
  83.   CH3   CH3   H   H   OCH2CH2OH   H   MH+490
  84.   CH3   CH3   H   H   OCH2C(CH3)2OH   H   MH+518
  85.   CH3   CH3   H   H   H   MH+572
  86.   CH3   CH3   H   O(CH2)4CH3   H   H   MH+516
  87.   CH3   CH3   H   Cl   H   H   MH+464
  88.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH3   H   MH+518
  89.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   MH+562
  90.   CH3   CH3   H   OCH3   H   OCH3   MH+490
  91.   CH3   CH3   H   H   OCH3   OCH3   MH+490
  92.   CH3   CH3   H   OCH2CH2(4-甲基-哌嗪-1-基)   H   H   MH+556
  93.   CH3   CH3   CH3   OCH2CH2OCH2CH2OH   H   H   MH+548
  94.   CH3   CH3   H   OCH2CH2NH(CH3)   H   H   MH+503
  95.   CH3   CH3   H   OCH2CH2(2-咪唑-1-基)   H   H   MH+540
  96.   CH3   CH3   CH2CH2(2-咪唑-1-基)   H   H   H   MH+524
  97.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   OCH3   MH+534
  98.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   CH3   MH+578
  99.   CH3   CH3   CH3   H   OCH2C(CH3)2OH   H   MH+532
  100.   CH3   CH3   H   H   OCH2CH2OCH2CH2OH   H   MH+534
  101.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH3   CH3   MH+532
  102.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   CH3   MH+576
  103.   CH3   CH3   H   OCH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   MH+578
  104.   CH3   CH3   H   OCH3   OCH2CH2OCH3   H   MH+534
  105.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH3   H   MH+518
  106.   CH3   CH3   H   CH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   MH+562
  107.   CH3   CH3   H   OCH3   H   F   MH+478
  108.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   F   MH+522
  109.   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   F   MH+566
  110.   CH3   CH3   H   H   OCH2CH2OCH2C(CH3)2OCH3   H   MH+576
  111.  CH3   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2C(CH3)2OCH3   H   MH+590
  112.  CH3   CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2C(CH3)2OH   H   MH+576
  113.  CH3   CH3   CH2CH2OCH2CH2OCH3   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   Cl   MH+684
  114.  CH3   CH3   H   OCH3   H   Cl   MH+494
  115.  CH3   CH3   CH2CH2OCH3   OCH2CH2OCH3   H   Cl   MH+596
  116.  CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   Cl   MH+582
  117.  CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   Cl   MH+538
  118.  CH3   CH3   CH3   H   OCH2C(CH3)2OCH3   H   MH+546
  119.  CH3   CH3   CH2CH2OH   CH3   H   H   MH+488
  120.  CH3   CH3   CH2CH2CH2OH   H   H   H   MH+488
  121.  CH3   CH3   CH2CH2CH2OH   CH3   H   H   MH+502
  122.  CH3   CH3   CH2CH2OH   OCH3   H   H   MH+504
  123.  CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH2CH2OCH3   H   CH2CH3   MH+576
  124.  CH3   CH3   H   OCH2CH2OCH3   H   CH2CH3   MH+532
  125.  CH3   CH3   H   OCH3   H   CH2CH3   MH+488
  126.  CH3   CH3   CH2CH2OH   H   H   CH3   MH+488
  127.  CH3   CH3   CH2CH2OH   H   CH3   H   MH+488
  128.  C(O)CH3   CH3   CH3   H   H   H   MH+472
  129.  C(O)CH3   CH3   H   H   H   H   MH+458
实施例130：3-(2-氯-7-二甲氨基甲基-萘-1-基)-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-吡咯-2，5-二酮
{2-(2-氯-7-二甲氨基甲基-萘-1-基)-乙酰胺}的制备：在WO2005/068454(实施例1)中公开。
按照实施例1中所公开的方法对咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-氧代-乙酸甲酯进行加成。
遵循实施例1的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Rb’和Rc’如下表2中所述的式B化合物。
Figure S2006800254035D00261
表2
  Rb’   Rc’   MS
  130.   H   H   MH+432
  131.   CH3   H   MH+446
  132.   H   CH3   MH+446
遵循实施例130的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Rb’如下表3所述的式C化合物。
表3
  Rb’   MS
  133.   H   MH+432
  134.   CH3   MH+446
实施例135：3-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹啉-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure S2006800254035D00271
将1M t-BuOK在THF(1.8ml)中的溶液于0℃下在氩气中逐滴加入2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹啉-5-基)-乙酰胺(100mg，0.36mmol)和(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(110mg，0.54mmol)在无水THF中的溶液中。将所得深红色反应混合物于0℃下搅拌30分钟，倒入饱和的NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到橙色固体。通过分子排阻色谱(Sephadex LH-20，MeOH)纯化得到橙色固体状的标题化合物(88.3mg，0.205mmol，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝11.88(bs，1H)，11.25(bs，1H)，8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(bs，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(t，J＝7.4Hz，1H)，6.44(t，J＝7.4Hz，1H)，6.12(d，J＝8.1Hz，1H)，3.36(AB-系统：A＝3.48(d，JAB＝-13.2Hz，1H)，B＝3.25(d，JAB＝-13.2Hz，1H))，1.78(s，6H)。MS(ES+)：431(M(C24H19 35ClN4O2)+H)+。
2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹啉-5-基)-乙酰胺的制备
将(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹啉-5-基)-乙酸甲酯(462mg，1.58mmol)在甲醇(4ml)和液氨(20ml)的混合物中的溶液在高压釜中于室温下搅拌4天。在小心的蒸发去氨之后，剩余溶剂在真空中蒸发得到浅褐色固体状的标题化合物(413mg，1.48mmol，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31(bs，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.75(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62(bs，1H)，7.08(bs，1H)，4.10(s，2H)，3.67(bs，2H)，2.23(bs，6H)。MS(ES+)：278(M(C14H16 35ClN3O)+H)+。
(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将33％的二甲胺在乙醇中的溶液(547μL，3.04mmol)加入(3-溴甲基-6-氯-喹啉-5-基)-乙酸甲酯(500mg，1.52mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，接着在真空中除去溶剂。残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH梯度100∶0到90∶10)得到紫罗兰色固体状的标题化合物(424mg，1.45mmol，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)：δ＝8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(bs，1H)，8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.69(bs，2H)，3.63(s，3H)，2.24(bs，6H)。MS(ES+)：293(M(C15H17 35ClN2O2)+H)+。
(3-溴甲基-6-氯-喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(1.28g，6.8mmol)加入(6-氯-3-甲基-喹啉-5-基)-乙酸甲酯(1.70g，6.81mmol)在四氯甲烷(140ml)中的溶液中。将反应混合物用300W的紫外灯照射的同时加热到40℃持续1小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc梯度100∶0到80∶20)纯化得到白色粉末状的标题化合物(1.34g，4.1mmol，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.30(s，2H)，3.73(s，3H)。MS(ES+)：328(M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+。
(6-氯-3-甲基-喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将30％的NaOMe在甲醇(10.7ml)中的溶液在氩气中加入6-氯-3-甲基-5-(2，2，2-三氯-乙基)喹啉(4.11g，13.3mmol)在无水甲醇(35ml)中的溶液中。将所得棕色溶液在70℃下加热4小时。冷却到0℃后，小心地加入浓H2SO4(7ml)并将所得反应混合物在70℃下加热1小时。冷却后用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物呈碱性(pH＝9)并用TBDM萃取三次。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体。通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc梯度100∶0到80∶20)纯化得到白色粉末状的标题化合物(2.22g，8.90mmol，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.80(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.73(s，3H)，2.59(s，3H)。MS(ES+)：250(M(C13H12 35ClNO2)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-(2，2，2-三氯-乙基)喹啉的制备
将亚硝酸叔丁酯(5.52ml，37.6mmol)和1，1-二氯乙烯(30.7ml，376mmol)在氩气中于0℃下加入CuCl2·2H2O(5.23g，30.1mmol)在乙腈(30ml)中的混悬液中。在搅拌5分钟后，在0℃下逐滴加入6-氯-3-甲基-5-氨基喹啉(4.82g，24.0mmol)在乙腈(40ml)中的混悬液。反应混合物在室温下搅拌16小时，接着在真空中除去挥发物。将残余物在饱和NH4Cl水溶液和TBDM之间进行分配。分离各层并用TBDM萃取水层两次。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体。通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc梯度100∶0到83∶17)纯化得到紫罗兰色固体状的标题化合物(4.11g，13.3mmol，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.56(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES+)：308(M(C12H9 35Cl4N)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-氨基喹啉的制备
向6-氯-3-甲基-5-硝基喹啉(6.70g，30.1mmol)在甲醇(45ml)中的溶液中加入铁粉(5.55g，99.3mmol)，接着小心地加入浓盐酸的水溶液(15.6ml)。将所得反应混合物在50℃加热1小时并使用旋转蒸发仪减压浓缩。将残余物溶于水并用33％的氨水溶液碱化(pH＝9)。所得棕色混悬液用EtOAc萃取两次并将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体状的标题化合物(4.92g，25.5mmol，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.75(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，2.56(s，3H)。MS(ES+)：193(M(C10H9 35ClN2)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-硝基喹啉的制备
将在浓H2SO4(22ml)中的KNO3(3.77g，37.2mmol)溶液在0℃下逐滴加入6-氯-3-甲基喹啉(6.3g，35.6mmol)在浓H2SO4(22ml)中的溶液中。注意反应混合物的温度不能高于10℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌12小时。接着将其倒在冰(150g)上并用33％的氨水溶液使之碱化(pH＝10)。形成暗黄色沉淀，将其滤出，用水充分清洗并在真空中干燥得到棕色固体状的标题化合物(7.1g，31.9mmol，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.89(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，2.59(s，3H)。MS(ES+)：223(M(C10H7 35ClN2O2)+H)+。
6-氯-3-甲基喹啉的制备
将6M HCl水溶液(180ml)加入4-氯苯胺(9.59g，75.2mmol)在二烷(112ml)中的溶液中。将反应混合物加热到100℃并在氩气中历经1小时逐滴加入2-甲基-2-丙-1，1-二醇乙酸酯(15.5g，90.3mmol)在二烷(20ml)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌2小时，之后取样并用HPLC进行分析。由于还有一些原料残留，将反应混合物冷却到100℃并历经1小时加入另一份2-甲基-2-丙-1，1-二醇乙酸酯(5.2g，30mmol)。在120℃下加热2小时后，将反应混合物再次冷却到100℃并在100℃历经1小时加入最后一份2-甲基-2-丙-1，1-二醇乙酸酯(5.2g，30mmol)。在120℃下继续加热30分钟。在冷却到环境温度后，用水(100ml)稀释反应混合物并用2-甲氧基-2-甲基丙烷(2×200ml)萃取。合并的有机相用4M的HCl溶液(100ml)萃取。合并的水相用4M NaOH溶液碱化到pH9并用TBME(3×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc 95∶5)纯化得到浅棕色结晶体的6-氯-3-甲基喹啉(6.32g，35.6mmol，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)：δ＝8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(bs，1H)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，2.55(s，3H)。MS(ES+)：178(M(C10H8 35ClN)+H)+。
实施例136-144
遵循实施例135的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Ra、Rb、R3、R4和X如下表4中所述且Rc和Rd是H的式D化合物。
Figure S2006800254035D00311
表4
 R3   R4  Ra   Rb   X   MS
  136.  CH3   CH3  H   CH3   CH   MH+445
  137.  CH3   CH3  CH3   H   H   MH+445
  138.  CH3   CH3  H   H   N   MH+432
  139.  H   -CH2CHCH2-  H   H   CH   MH+443
  140.  H   -CH2CHCH2-  H   CH3   CH   MH+457
  141.  H   -CH2CHCH2-  H   H   N   MH+444
  142.  CH2CH2CH2CH2  H   H   CH   MH+457
  143.  CH2CH2CH2CH2  H   CH3   CH   MH+471
  144.  CH2CH2CH2CH2  H   H   N   MH+458
实施例145：3-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-异喹啉-5-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure S2006800254035D00312
将1M叔丁醇钾在THF(1.8ml)中的溶液在0℃下在氩气中逐滴加入2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-异喹啉-5-基)-乙酰胺(47mg，0.17mmol)和(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(56mg，0.26mmol)在无水THF中的溶液中。将所得深红色反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，用NH4Cl饱和水溶液终止反应并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，EtOAc/水/乙酸7∶1∶1)纯化得到乙酸盐形式的标题化合物(61mg，0.12mmol，70％)。MS(ES+)：445(M(C25H21 35ClN4O2)+H)+。
2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-异喹啉-5-基)-乙酰胺的制备
将(6-氯-3-二甲基氨基甲基-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯(515mg，1.76mmol)在甲醇(10ml)和液氨(10ml)的混合物中的溶液在高压釜中于70℃下搅拌16小时。在小心地蒸发氨后，残余溶剂在真空中蒸发得到棕色固体状的标题化合物(410mg，1.48mmol，84％)。MS(ES+)：278(M(C14H16 35ClN3O)+H)+。
(6-氯-3-二甲基氨基甲基-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将50％的二甲胺在THF(20ml)中的溶液加入(3-溴甲基-6-氯-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯(500mg，1.52mmol)在THF(50ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着在真空中除去溶剂。残余物通过快速柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH梯度100∶0到95∶5)纯化得到黄色油状的标题化合物(445mg，1.52mmol，100％)。MS(ES+)：293(M(C15H17 35ClN2O2)+H)+。
(3-溴甲基-6-氯-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(1.36g，7.63mmol)加入(6-氯-3-甲基-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯(1.9g，7.63mmol)在四氯甲烷(190ml)中的溶液中。将反应混合物在用300W紫外灯照射的同时加热到40℃持续1小时，过滤并在真空中浓缩滤液。粗产物用快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc 80∶20)纯化得到白色粉末状的标题化合物(1.00g，3.05mmol，40％)。MS(ES+)：328(M(C13H11 79Br35ClNO2)+H)+。
(6-氯-3-甲基-异喹啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将30％的NaOMe在甲醇(9.6ml)中的溶液在氩气下加入6-氯-3-甲基-5-(2，2，2-三氯-乙基)异喹啉(3.3g，10.7mmol)在无水甲醇(64ml)中的溶液中。将所得棕色溶液在70℃下加热3小时。冷却到0℃后，小心地加入浓H2SO4(5.7ml)并将所得反应混合物在70℃下加热1小时。冷却后，用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物呈碱性(pH＝9)并用乙醚萃取3次。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体。通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯70∶30)纯化得到棕色粉末状的标题化合物(1.91g，7.63mmol，70％)。MS(ES+)：250(M(C13H12 35ClNO2)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-(2，2，2-三氯-乙基)-异喹啉的制备
将亚硝酸叔丁酯(5.97ml，43.7mmol)和1，1-二氯乙烯(35.0ml，437mmol)于0℃下在氩气中加入CuCl2·2H2O(5.96g，35.0mmol)在乙腈(175ml)中的混悬液中。搅拌5分钟后，在0℃下逐滴加入6-氯-3-甲基-5-氨基异喹啉(5.62g，29.2mmol)在乙腈(175ml)中的混悬液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，接着在真空中除去挥发物。将残余物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间进行分配。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体。通过快速柱色谱(硅胶，环己烷/EtOAc 50∶50)纯化得到暗黄色粉末状的标题化合物(3.3g，10.7mmol，37％)。MS(ES+)：308(M(C12H9 35Cl4N)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-氨基异喹啉的制备
向6-氯-3-甲基-5-硝基异喹啉(8.00g，36mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入铁粉(6.68g，119mmol)，接着小心加入浓HCl水溶液(18ml)。将所得反应混合物在50℃下加热1小时并用旋转蒸发仪减压浓缩。将残余物溶于水并用25％氨水溶液碱化(pH＝9)。所得棕色悬浮液用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到棕色固体状的标题化合物(6.09g，31.6mmol，88％)。MS(ES+)：193(M(C10H9 35ClN2)+H)+。
6-氯-3-甲基-5-硝基异喹啉的制备
将KNO3(6.05g，60mmol)在浓H2SO4(50ml)中的溶液在5℃下历经10分钟逐滴加入6-氯-3-甲基异喹啉(10.0g，57.5mmol)在浓H2SO4(100ml)中的溶液中。注意该反应混合物的温度不能高于10℃。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倒在冰上(200g)并用33％的氨水溶液使之呈碱性(pH＝10)。形成了暗黄色沉淀，将其滤出，用水充分清洗并吸收于二氯甲烷中。将有机相用水和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中干燥得到浅棕色固体。从二氯甲烷/戊烷中重结晶得到浅棕色晶体状的标题化合物(9.2g，41.4mmol，72％)。MS(ES+)：223(M(C10H7 35ClN2O2)+H)+。
6-氯-3-甲基异喹啉的制备
将(4-氯-苄基)-[2，2-二甲氧基-1-甲基-乙-(Z)-亚基]-胺(120g，0.496mol)在130℃下历经10分钟逐滴加入聚磷酸(1000g)中。将所得反应混合物在140℃下加热3小时。在冷却到低于100℃后，将反应混合物倒在冰上(1kg)并用33％的NaOH溶液中和(pH＝7)。注意通过额外加冰使温度不高于35℃。用二氯甲烷(3×1L)萃取反应混合物，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到黑色油。粗产物通过减压蒸馏(105-110℃，2mbar)进行纯化得到无色油状的标题化合物，其在静置后结晶(66.7g，0.375mol，76％)。MS(ES+)：178(M(C10H8 35ClN)+H)+。
(4-氯-苄基)-[2，2-二甲氧基-1-甲基-乙-(Z)-亚基]-胺的制备
在装有Dean Stark分水器和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中，将4-氯苄胺(97.3g，0.687mol)和1，1-二甲氧基-丙-2-酮(89.5g，0.758mol)在甲苯中(300ml)的溶液在回流下加热3小时。将反应混合物冷却并在真空中除去溶剂以得到浅黄色油状的标题化合物(166g，0.687mol，100％)。MS(ES+)：242(M(C12H16 35ClNO2)+H)+。MS(ES+)：242(M+H)+。
实施例146-150
遵循实施例145的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Ra、Rb、R3、R4和X如下表5中所述且Rc和Rd是H的式E化合物。
Figure S2006800254035D00351
表5
 R3   R4   Ra   Rb   X   MS
  146.  CH3   CH3   H   H   CH   MH+431
  147.  CH3   CH3   H   H   N   MH+432
  148.  H   -CH2CHCH2-   H   H   CH   MH+443
  149.  CH2CH2CH2CH2   H   H   CH   MH+457
  150.  H   -CH2CHCH2-   H   CH3   CH   MH+457
实施例151：3-(7-氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-基)-4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure S2006800254035D00352
将叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，0.60ml，0.60mmol，3.0当量)于室温下在氩气中加入(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(65mg，0.30mmol，1.5当量)和2-(7-氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-基)-乙酰胺(55mg，0.20mmol)在无水四氢呋喃(2.0ml，通过分子筛干燥)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。接着将其用EtOAc稀释并倒入饱和的NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取3次后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经制备型HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(64mg，58％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.90(br s，1H)，11.18(s，1H)，9.72(br s，1H)，8.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.33(t，J＝7.3Hz，1H)，5.94(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.69(br s，6H)，2.38(s，3H)。MS(ES+)：445.3(M+H)+。
2-(7-氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-基)-乙酰胺的制备
将甲酰胺(118mg，2.62mmol，3.35当量)加入(7-氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯(240mg，0.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)的溶液中。将溶液加热到105℃，接着历经20分钟逐滴加入甲醇钠(5.4M，在MeOH中，0.14ml，0.78mmol，1.0当量)。1小时后，将反应混合物冷却到室温，用水稀释，并用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH梯度96∶4到60∶40)纯化得到白色固体状的标题化合物(161mg，74％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.35(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(br s，1H)，6.88(br s，1H)，4.26(s，2H)，3.69(s，2H)，2.21(s，6H)。MS(ES+)：278.3(M+H)+。
(7-氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯的制备
将二甲胺(在EtOH中的5.6M溶液，0.27ml，1.54mmol，1.5当量)加入(7-氯-2-甲酰基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯(285mg，1.03mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入NaCNBH3(77mg，1.23mmol，1.2当量)在甲醇(2ml)中的溶液，接着立即加入乙酸(308mg，5.13mmol，5.0当量)。室温下5分钟后，TLC分析表明完全转化。用水稀释反应混合物，用浓NaHCO3水溶液调节到pH＝8，并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH梯度99∶1到90∶10)纯化得到无色固体状的标题化合物(245mg，78％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，2.50(s，6H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)：307.3(M+H)+。
(7-氯-2-甲酰基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯的制备
将硒酸(193mg，1.50mmol，1.1当量)加入(7-氯-2-甲基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯在二烷(12ml)中的溶液中。将反应混合物加热到100℃。在20和40分钟后，加入另外部分的硒酸(每次88mg)，并继续加热到总计为90分钟。冷却后，用水稀释反应混合物，过滤并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到80∶20)纯化得到标题化合物(292mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.18(s，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)：278.2(M+H)+。
(7-氯-2-甲基-喹啉-8-基)-乙酸乙酯的制备
将(7-氯-2-甲基-喹啉-8-基)-乙酸叔丁酯(650mg，2.23mmol)溶于用HCl气体饱和的乙醇(13ml)中。将溶液加热到90℃持续10分钟。冷却后，在真空中除去挥发物，并将残余物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc梯度95∶5到80∶20)得到黄色固体状的标题化合物(372mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)；4.52(s，2H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)：264.2(M+H)+。
(7-氯-2-甲基-喹啉-8-基)-乙酸叔丁酯的制备
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，5.3ml，8.52mmol，1.5当量)在-78℃下在氩气中加入脱气的六甲基二硅烷氨基锂(1.38g，8.52mmol，1.5当量)在甲苯(16ml)中的溶液中。在-78℃搅拌15分钟并在室温搅拌15分钟后，加入Pd2(dba)3(156mg，0.17mmol，0.03当量)和(2′-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺(141mg，0.36mmol，0.063当量)。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物冷却到-10℃并用乙酸叔丁酯(858mg，7.38mmol，1.3当量)滴加处理。在-10℃搅拌10分钟后，一次性加入三氟甲烷磺酸7-氯-2-甲基-喹啉-8-基酯(1.85g，5.68mmol)并移去冷却浴。在随后的30分钟之内反应混合物的温度升至29℃。40分钟后，TLC分析表明形成了不需要的副产物(例如4-(7-氯-2-甲基-喹啉-8-基)-3-氧代-丁酸叔丁酯)。用水稀释反应混合物，过滤并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(甲苯/EtOAc梯度100∶0到95∶5)纯化得到黄色油状的标题化合物(662mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.98(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(d，J＝12.8Hz，1H)，7.47(d，J＝12.8Hz，1H)，7.26(d，J＝12.8Hz，1H)，4.43(s，2H)，2.72(s，3H)，1.47(s，9H)。MS(ES+)：292.2(M+H)+。
三氟甲烷磺酸7-氯-2-甲基-喹啉-8-基酯的制备
将2，6-二甲基吡啶(4.43g，41.32mmol，2.5当量)在室温下在氩气中加入7-氯-2-甲基-喹啉-8-酚(3.20g，16.53mmol)在无水CH2Cl2(65ml)中的溶液中。在0℃下，滴加三氟甲烷磺酸酐(5.60g，19.83mmol，1.2当量)，并将所得溶液在0℃搅拌10分钟。用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到80∶20)纯化得到标题化合物(1.86g，35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，2.78(s，3H)。MS(ES+)：326(M+H)+
7-氯-2-甲基-喹啉-8-酚的制备
将7-氯-8-羟基-2-甲基-喹啉-5-磺酸(5.50g，20.09mmol)溶于乙酸(30ml)和硫酸(3ml)中，并将所得溶液加热到130℃持续72小时。冷却后将反应混合物用水(300ml)稀释并通过加入固体NaHCO3来中和。用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度95∶5到70∶30)纯化得到黄色固体状的标题化合物(3.20g，82％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.6-10.1(br，1H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，2.77(s，3H)。MS(ES-)：192.2(M-H)-。
7-氯-8-羟基-2-甲基-喹啉-5-磺酸的制备
将8-羟基-2-甲基-喹啉-5-磺酸(14.0g，58.52mmol)加入氢氧化钾(9.20g，164mmol，2.8当量)的水(136ml)溶液中以形成黄色溶液。加入次氯酸钠的水溶液(13％，136ml)。将混合物在室温下搅拌90分钟。用水(300ml)稀释后，混合物通过Amberlite IR-120(H+)过滤。在用水(2升)清洗柱子后，浓缩洗脱液(到约200ml)并用丙酮(300ml)稀释。滤出沉淀并用丙酮洗涤得到标题化合物(5.51g，34％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，2.58(s，3H)。MS(ES-)：274(M-H)-。
8-羟基-2-甲基-喹啉-5-磺酸的制备
将发烟硫酸(18-24％ SO3，20ml)加入2-甲基-喹啉-8-酚(10g，62.8mmol)在浓硫酸(40ml)中的溶液中。在加温到65℃持续2小时后，将反应混合物倒在200g碎冰上。混悬液用丙酮(60ml)稀释并搅拌10分钟，随后滤出固体。在用丙酮(3×60ml)洗涤和在高真空中干燥后，获得了微黄色固体状的标题化合物(14.13g，94％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02-7.94(m，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，2.94(s，3H)。MS(ES+)：240.2(M+H)+。
实施例152-164
遵循实施例151的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Ra、Rb、R1、R2和R3如下表6中所述且Rc、Rd和Re是H的式F化合物。
Figure S2006800254035D00401
表6
  R1   R2   R3   Ra   Rb   MS
  152.   H   Cl   -CH2N(CH3)2   CH3   H   MH+445
  153.   Cl   Cl   -CH2N(CH3)2   CH3   H   MH+480
  154.   H   Cl   -CH2N(CH3)2   H   H   MH+431
  155.   OH   H   -CH2N(CH3)2   CH3   H   MH+461
  156.   Cl   Cl   -CH2N(CH3)2   H   H   MH+466
  157.   H   Cl   -CH2N(CH3)2   H   CH3   MH+445
  158.   OH   Cl   -CH2N(CH3)2   H   CH3   MH+461
  159.   Cl   Cl   -CH2N(CH3)2   H   CH3   MH+480
  160.   OH   H   -CH2N(CH3)2   CH3   H   MH+427
  161.   OH   H   -CH2N(CH3)2   H   H   MH+413
  162.   Cl   H   -CH2N(CH3)2   H   H   MH+431
  163.   Cl   H   -CH2N(CH3)2   CH3   H   MH+445
  164.   H   H   -CH2N(CH3)2   H   CH3   MH+411
实施例165：3-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
Figure S2006800254035D00411
将叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，0.86ml，0.86mmol，4.0当量)于室温下在氩气中加入(1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(66mg，0.32mmol，1.5当量)和2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺(60mg，0.22mmol)在无水四氢呋喃(3.0ml，通过分子筛干燥)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。接着用EtOAc稀释并将其倒入饱和的NH4Cl水溶液中。在用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经制备型HPLC纯化得到均为三氟乙酸盐形式的标题化合物(32mg，27％)和3-(3-二甲基氨基甲基-6-羟基-喹喔啉-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(14mg，12％)。3-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的数据为：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.97(s，1H)，11.26(s，1H)，9.86(s，1H)，9.01(s，1H)8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06-8.04(m，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(dt，J＝7.6/1.0Hz，1H)，6.49(dt，J＝8.1/1.0Hz，1H)，6.09(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(s，2H)，2.66(s，6H)。MS(ES+)：432.2(M+H)+。3-(3-二甲基氨基甲基-6-羟基-喹喔啉-5-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的数据为：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.80(s，1H)，11.01(s，1H)，10.64(s，1H)，9.79(s，1H)，8.75(s，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，7.95(d，J＝2.9Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dt，J＝7.6/0.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝8.1/1.0Hz，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz)，4.58(s，2H)，2.67(s，6H)。MS(ES+)：414.3(M+H)+。
2-(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酰胺的制备
将氢氧化锂(28mg，1.16mmol，1.2当量)在水(2ml)中的溶液加入(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯(283mg，0.96mmol)在二烷(6ml)中的溶液中。在50℃下1小时后，加入另一部分的氢氧化锂(28mg在1ml水中)，并加热到50℃再持续1小时。在真空中除去挥发物，并将残余物直接用于下一步。MS(ES+)：280.2(M+H)+。
将盐酸(4M的二烷溶液，8滴)加入上述的(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中。加入羰基二咪唑(188mg，1.16mmol，1.2当量)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。加入浓氨水(25％，10ml)，在室温下10分钟后，在真空中除去挥发物。残余物经快速色谱(CH2Cl2/MeOH梯度95∶5到70∶30)纯化得到泡沫样的标题化合物(180mg，67％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝9.02(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(br s，1H)，6.98(br s，1H)，4.7-4.5(br，2H)，4.32(s，2H)，2.78(brs，6H)。MS(ES+)：279.2(M+H)+。
(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将二甲胺(5.6M的在EtOH中的溶液，1.0ml，5.6mmol，1.5当量)加入(6-氯-3-甲酰基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯(966mg，3.65mmol)在无水THF(23ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入NaCNBH3(275mg，4.37mmol，1.2当量)在甲醇(6ml)中的溶液，随后立即加入乙酸(1.10g，18.25mmol，5.0当量)。室温下5分钟后，TLC分析表明完全转化。反应混合物用水稀释，用浓NaHCO3水溶液调节至pH＝8，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度99∶1到90∶10)纯化得到无色固体状的标题化合物(303mg，28％)和位置异构的(6-氯-2-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯(48mg，5％)。(6-氯-3-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.13(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.39(s，2H)，3.68(s，3H)，2.80(s，6H)。MS(ES+)：294.2(M+H)+。(6-氯-2-二甲基氨基甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：＝9.30(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.82(s，2H)，3.71(s，3H)，2.34(s，6H)。MS(ES+)：294.2(M+H)+。
(6-氯-3-甲酰基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将亚硒酸(645mg，5.00mmol，1.1当量)加到(6-氯-3-甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯在二烷(30ml)的溶液中。将反应混合物加热至100℃。60分钟后，加入另一部分亚硒酸(645mg)，并继续加热另外60分钟。冷却后，反应混合物用水稀释，过滤，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到80∶20)纯化得到标题化合物(966mg，81％)。MS(ES+)：264(M+H)+。
(6-氯-3-甲基-喹喔啉-5-基)-乙酸甲酯的制备
将NaOMe(5.4M的甲醇溶液，8.3ml，44.71mmol，4.5当量)在室温下加到7-氯-2-甲基-8-(2，2，2-三氯-乙基)-喹喔啉(3.08g，9.94mmol)在甲醇(24ml)的溶液中。将反应混合物加热至70℃持续3小时。冷却至0℃后，加入溶于甲醇的(20ml)的硫酸(4.7ml)，并将反应混合物加热至70℃持续1小时。冷却并用EtOAc和H2O稀释后，将混合物过滤并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到70∶30)纯化得到固体状的标题化合物(1.14g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.70(s，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.70(s，3H)，2.74(s，3H)。MS(ES+)：251.1(M+H)+。
7-氯-2-甲基-8-(2，2，2-三氯-乙基)-喹喔啉的制备
将二水合氯化锡(II)(21.7g，96.12mmol，5.4当量)在室温下加到7-氯-2-甲基-8-硝基-喹喔啉(3.98g，17.80mmol)在EtOAc(56ml)和乙醇(28ml)混合物中的溶液中。在80℃下40分钟后，将反应混合物冷却至室温，用冰水稀释，过滤，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用浓的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩得到6-氯-3-甲基-喹喔啉-5-基胺，其不经纯化即用于下一步转化。MS(ES+)：194.2(M+H)+。
将亚硝酸叔丁酯(2.74g，26.60mmol，1.5当量)加到氯化铜(II)(2.86g，21.28mmol，1.2当量)在无水乙腈(25ml)的混悬液中。加入1，1-二氯乙烯(25.8g，266mmol，15当量)和6-氯-3-甲基-喹喔啉-5-基胺(3.43g，17.74mmol)在无水乙腈(16ml)中的溶液。室温下4小时后，加入浓NH4Cl水溶液和EtOAc。将混合物过滤并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到90∶10)纯化得到油状的标题化合物(3.08g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.71(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，2.77(s，3H)。MS(ES+)：310(M+H)+。
7-氯-2-甲基-8-硝基-喹喔啉的制备
在室温下，将2-氧代-丙醛(40％的水溶液，3.03ml，20.15mmol，1.0当量)加到4-氯-3-硝基-苯-1，2-二胺(3.78g，20.15mmol)在THF(600ml)和HCl水溶液(5N，9.5ml)中的溶液中。混合物加温至65℃持续10分钟，然后将其浓缩至约200ml并用EtOAc萃取。将合并的有机层用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度9∶1到7∶3)纯化得到标题化合物(3.86g，81％，7-氯-2-甲基-8-硝基-喹喔啉和6-氯-2-甲基-5-硝基-喹喔啉的92∶8的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.81(s，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，2.79(s，3H)。MS(ES+)：224(M+H)+。
4-氯-3-硝基-苯-1，2-二胺的制备
在室温下，将氢碘酸水溶液(48％，25ml)加到5-氯-4-硝基-苯并[1，2，5]硒二唑(8.14g，31.01mmol)在浓盐酸水溶液(76ml)中的溶液中。室温下2小时后，加入5％ NaHSO3水溶液(150ml)，并将混合物搅拌15分钟。在0℃下，加入浓NaOH水溶液直至pH值达到8。混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到标题化合物(4.98g，86％)，其不经过进一步纯化即用于下一步转化。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ＝6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，5.12(br s，2H)，4.78(br s，2H)。MS(ES-)：186.2(M-H)-。
5-氯-4-硝基-苯并[1，2，5]硒二唑的制备
在0-5℃下，将65％的HNO3水溶液(6.5g，103.5mmol，3.3当量)加到5-氯-苯并[1，2，5]硒二唑(6.82g，31.35mmol；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝7.96(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝10.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.2/1.4Hz，1H))在硫酸(95-97％，100ml)中的溶液中。在5℃下2小时后，将反应混合物倒入冰水中，滤出沉淀。固体用水洗涤并在高真空下干燥得到标题化合物(8.14g，99％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)。
实施例166-168
遵循实施例165的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Ra、R1、R2和R3如下表7中所述且Rc、Rd和Re是H的式G化合物。
表7
  R1   R2   Ra   MS
  166.   OH   -CH2N(CH3)2   H   MH+414
  167.   OH   -CH2N(CH3)2   CH3   MH+428
  168.   Cl   -CH2N(CH3)2   CH3   MH+446
实施例169：3-(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，0.26ml，0.26mmol，3.0当量)在室温下在氩气中加到(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸甲酯(24mg，0.11mmol，1.3当量)和粗制的2-(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙酰胺(24mg)在无水四氢呋喃(2.5ml，通过分子筛干燥)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用EtOAc稀释并倒入饱和的NH4Cl水溶液中。用EtOAc萃取三次后，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的标题化合物(4.9mg，两步骤4％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝11.20(s，1H)，8.56(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，8.01-7.92(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(t，J＝7.9Hz，1H)，6.45(t，J＝7.5Hz，1H)，6.23(d，J＝8.0Hz，1H)，4.85-4.65(br d，2H)，3.87(s，3H)，2,85(br s，3H)，2.76(br s，3H)。MS(ES+)：444(M+H)+。
2-(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙酰胺的制备
将氯化钯(II)(4.3mg，0.024mmol，0.1当量)和乙酰胺(60mg，1.0mmol，4.2当量)加到(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙腈在THF(0.75ml)和水(0.25ml)中的溶液中。室温下18小时后，将反应混合物吸附在硅胶上，浓缩至干，并经过两次快速柱色谱纯化。由于在硅胶上纯化不能除去未反应的乙酰胺，所以将所得混合物直接用于下一个步骤。MS(ES+)：277(M+H)+。
(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙腈的制备
将三乙胺(0.12ml，0.87mmol，2.0当量)加到(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-甲醇(109mg，0.44mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中。然后在-25℃下，逐滴加入在CH2Cl2(1.5ml)中的甲磺酰氯(0.05ml，0.66mmol，1.5当量)溶液。在0℃下15分钟后，加入冷水(4℃，10ml)，混合物用CH2Cl2萃取(2×40ml)。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗的甲磺酸酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并在0℃下用氰化钾(39mg，0.60mmol，1.0当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直到TLC分析表明完全转化。在用水(50ml)稀释后，混合物用CH2Cl2(2×200ml)萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱纯化(己烷/EtOAc 100∶0到80∶20)得到标题化合物(54mg，48％，两种位置异构体的混合物)。这两种位置异构体可通过制备型HPLC进行分离。(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-乙腈的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4/6.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.96(s，2H)，2.78(s，6H)。MS(ES+)：259(M+H)+。
(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-甲醇的制备
将氢化二异丁基铝(1M的THF溶液，4.2ml，4.1mmol，9.0当量)在0℃下加入3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-甲酸乙酯(133mg，0.46mmol)在3.2ml无水THF中的溶液中。在0℃下15分钟后，TLC分析显示原料完全转化。加入水(30ml)，并用EtOAc(2×100ml)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH梯度97∶3到90∶10)得到无色油状的标题化合物(109mg，96％，两种位置异构体的混合物)。(3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-基)-甲醇的数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.36(s，1H)，7.85(s，1H)，7.74(dd，J＝7.1/1.9Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，4.94(s，2H)，4.06(s，2H)，2.45(s，6H)。MS(ES+)：250(M+H)+。
3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将二甲胺溶液(5.6M的EtOH溶液，0.36ml，2.0mmol，1.5当量)加入3-氯-8-甲酰-萘-2-甲酸乙酯(350mg，1.33mmol)在THF(6.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌16小时后，加入氰基硼氰化钠(101mg，1.6mmol，1.2当量)在MeOH(3.0ml)中的溶液和乙酸(0.38ml，6.7mmol，5.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在用水(75ml)稀释后，将混合物用CH2Cl2(共计400ml)萃取。合并的有机层用浓NaHCO3水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0到1∶2)得到位置异构体的混合物形式的标题化合物(133mg，34％)，可对其进行分离以用于分析的目的。3-氯-8-二甲基氨基甲基-萘-2-甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.55(m，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97(br s，2H)，2.33(s，6H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+)：292(M+H)+。3-氯-5-二甲基氨基甲基-萘-2-甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7，57-7.50(m，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.24(s，6H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：292(M+H)+。
3-氯-8-甲酰基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将NaH2PO2×H2O(2.12g，20.02mmol，8.0当量)和阮内镍(1.50g)在室温下加入3-氯-8-氰基-萘-2-甲酸乙酯(0.65g，2.50mmol)在吡啶(16ml)/AcOH(8ml)/H2O(8ml)中的溶液中。将该多相的混合物加热到125℃持续2小时。在冷却和滤出阮内镍催化剂后，用水(100ml)稀释反应混合物。在用EtOAc(2×400ml)萃取后，合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0到90∶10)得到白色固体状的标题化合物(350mg，53％，不可分离的位置异构体A∶B为1∶1.5的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.35(s，1H异构体B)，10.33(s，1H异构体A)，9.70(s，1H异构体B)，9.41(s，1H异构体A)，8.39(s，1H异构体A)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H异构体A)，8.08(dd，J＝7.1/1.2Hz，1H异构体B)，8.04-8.01(m，1H异构体A+1H异构体B)，7.99(1H异构体B)，7.77-7.70(m，1H异构体A+1H异构体B)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H异构体B)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H异构体A)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H异构体B)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H异构体A)。MS(ES+)：263(M+H)+。
3-氯-8-氰基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将Zn(CN)2(1.50g，12.80mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)4(296mg，0.26mmol，0.04当量)在室温下于氩气中加入3-氯-8-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-甲酸乙酯(2.45g，6.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的脱气的溶液中。将混合物加热到125℃。30分钟后，TLC分析表明完全转化。在冷却后加入水，并用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱纯化(己烷/EtOAc梯度100∶0到90∶10)得到白色固体状的标题化合物(1.43g，86％，位置异构体A∶B为1∶1.3的混合物)。为了分析的目的，可将这些位置异构体在硅胶上通过仔细的色谱进行分离。位置异构体A：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.1/1.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3/7.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：260(M+H)+。位置异构体B：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.65(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.96(dd，J＝7.4/1.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3/7.4Hz，1H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)：260(M+H)+。
3-氯-8-三氟甲烷磺酰氧基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将三氟甲烷磺酸酐(2.46g，8.73mmol，1.2当量)在-20℃下于氩气中加入3-氯-8-羟基-萘-2-甲酸乙酯(1.82g，7.28mmol)在吡啶(55ml)中的溶液中。在0℃下1小时后，加入另一部分三氟甲烷磺酸酐(2.46g，8.73mmol，1.2当量)，并在0℃下再继续搅拌1.5小时。小心地加入冷水(4℃，100ml)，并用EtOAc(共计1升)萃取反应混合物。合并的有机层用浓NH4Cl水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱(己烷/EtOAc缓慢的梯度100∶0到90∶10)纯化得到油状的标题化合物(2.45g，88％，不可分离的位置异构体A∶B为1∶1.3的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.56(s，1H异构体B)，8.40(s，1H异构体A)，8.12(s，1H异构体A)，8.01(s，1H异构体B)，7.93-7.91(m，1H异构体A)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H异构体B)，7.62-7.51(m，2H异构体A+2H异构体B)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H异构体A+2H异构体B)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H异构体A+3H异构体B)。19F NMR(377MHz，CDCl3)：δ＝-73.02。MS(ES+)：383(M+H)+。
3-氯-8-羟基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将碘化四丁基铵(3.74g，10.12mmol，1.3当量)加入3-氯-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯(2.06g，7.79mmol)在无水CH2Cl2(39ml)中的溶液中。在冷却到-78℃后，逐滴加入BCl3(1M在CH2Cl2中的溶液，19.46ml，19.46mmol，2.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟并接着使之升温到室温。在室温下2小时后，缓慢加入冷水(4℃，40ml)，并将所得混合物充分搅拌30分钟，之后用EtOAc(共计800ml)萃取。合并的有机层用浓NaHCO3水溶液(100ml)和浓NH4Cl水溶液(100ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到6∶4)纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(1.84g，95％，不可分离的位置异构体A∶B为1∶1.3的混合物)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝10.69(br s，1H异构体B)，10.55(br s，1H异构体A)，8.60(s，1H异构体B)，8.35(s，1H异构体A)，8.16(s，1H异构体A)，8.06(s，1H异构体B)，7.55-7.36(m，2H异构体A+2H异构体B)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H异构体A)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H异构体B)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H异构体A+2H异构体B)，1.37-1.33(m，3H异构体A+3H异构体B)。MS(ES+)：251(M+H)+。
3-氯-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将NaNO2(884mg，12.81mmol，1.45当量)在水中(20ml)的溶液在0℃下逐滴加入在18％的HCl水溶液(50ml)中的3-氨基-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯(2.165g，8.83mmol)溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，将该混合物在-20℃下逐滴加入到新制备的在浓HCl水溶液(90ml)中的Cu(I)Cl(2.62g，26.50mmol，3.0当量)溶液中。在-10℃下1小时和在室温下1小时后，将固体NaHCO3小心地加入到反应混合物中直到pH＞7.0。在用水(200ml)稀释后，用EtOAc(共计2升)萃取水相。合并的有机层用水(300ml)和浓NH4Cl水溶液(100ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经快速色谱纯化(己烷/EtOAc梯度10∶0到9∶1)得到浅黄色油状的标题化合物(1.36g，58％，不可分离的位置异构体A∶B约为1∶1的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H异构体A/B)，8.31(s，1H异构体A/B)，7.85(s，1H异构体A/B)，7.50-7.40(m，3H异构体A/B)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H异构体A/B)，6.90(dd，J＝6.6/2.0Hz，1H异构体A/B)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H异构体A/B)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，4.01(s，3H异构体A/B)，4.00(s，3H异构体A/B)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H异构体A/B)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H异构体A/B)。MS(ES+)：265(M+H)+。
3-氨基-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将钯/碳(10％，1.281g，1.204mol，0.1当量)在氩气中加入8-甲氧基-3-硝基-萘-2-甲酸乙酯(3.313g，12.04mmol)在EtOH(50ml)的溶液中。用氢气替代氩气，并将混合物在室温下搅拌3小时(氢气瓶)。将气氛换回氩气，滤出催化剂并在真空中浓缩滤液，得到具有足够纯度以直接用于下一步转化的标题化合物(2.820g，96％，不可分离的位置异构体A∶B约为1∶1.15的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.88(s，1H异构体B)，8.44(s，1H异构体A)，7.36(s，1H异构体A)，7.32-7.26(m，1H异构体A+1H异构体B)，6.91(s，1H异构体B)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H异构体A)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H异构体B)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H异构体B)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H异构体A)，3.97(s，3H异构体B)，3.96(s，3H异构体A)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H异构体B)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H异构体A)。MS(ES+)：246(M+H)+。
8-甲氧基-3-硝基-萘-2-甲酸乙酯的制备
将3-硝基-丙酸乙酯(16.25g，110.45mmol，4.0当量)在EtOH(150ml)中的溶液在0℃下在氩气中加到新制备的钠(2.54g，110.45mmol，4.0当量)在EtOH(110ml)中的溶液中。15分钟后，在0℃下加入3-甲氧基-苯-1，2-二甲醛(4.53g，27.61mmol)在EtOH(150ml)中的溶液。将反应混合物加温至室温，40分钟后，TLC分析表明全部转化。在0℃下小心地加入2N HCl(55ml，4当量)水溶液，并将混合物用EtOAc(共计1.5升)萃取。合并的有机层用浓NH4Cl水溶液(200ml)、盐水(400ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(甲苯/己烷梯度5∶5到10∶0)纯化得到黄色油状的标题化合物(0.942g，12％，不可分离的位置异构体A∶B混合物1∶1.15)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.87(s，1H异构体A)，8.69(s，1H异构体B)，8.33(s，1H异构体B)，8.15(s，1H异构体A)，7.64-7.59(m，1H异构体A+1H异构体B)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H异构体B)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H异构体A)，7.02(d，J＝6.5Hz，1H异构体B)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H异构体A)，4.42(q，J＝7.3Hz，2H异构体A)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H异构体B)，4.04(s，3H异构体A)，4.03(s，3H异构体B)，1.38(t，J＝6.3Hz，3H异构体A+3H异构体B)。MS(ES+)：276(M+H)+。
3-甲氧基-苯-1，2-二甲醛的制备
将DMSO(63.35g，810.8mmol，4.4当量)在CH2Cl2(190ml)中的溶液在-78℃下在氩气中缓慢加到草酰氯(51.46g，405.4mmol，2.2当量)在CH2Cl2(600ml)中的溶液中。逐滴加入(2-羟基甲基-6-甲氧基-苯基)-甲醇(30.97g，184.3mmol)在CH2Cl2(250ml)中的溶液，同时保持反应混合物的温度低于-68℃。完成滴加后90分钟，在-78℃下缓慢加入三乙胺(335.65g，3.317mol，18当量)。反应混合物历经2小时加温至室温，此时TLC分析表明完全转化。加入水(500ml)，混合物用CH2Cl2(共计4升)萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度100∶0到0∶100)纯化得到28.78g橙褐色固体，其从CH2Cl2/己烷中重结晶得到第一批纯的标题化合物(褐色固体，9.68g)。通过快速色谱和重结晶对母液进一步纯化得到另一批7.95g纯的标题化合物(共计：17.63g，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.64(s，1H)，10.42(s，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5/0.9Hz，1H)，3.97(s，3H)。MS(ES+)：165(M+H)+。
(2-羟基甲基-6-甲氧基-苯基)-甲醇的制备
将7-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(16.65g，101.4mmol)在无水THF(200ml)中的溶液在室温下于氩气中加入新制备的LiAlH4(7.70g，202.8mmol，2.0当量)在THF(100ml)中的溶液中。在室温下30分钟后，TLC分析表明完全转化。反应混合物冷却至0℃并逐滴加入水直到气体停止产生。加入水(500ml)和CH2Cl2(500ml)以形成白色混悬液。过滤后，滤液用CH2Cl2(共计4升)萃取。合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到具有足够纯度可直接用于下一步转化的标题化合物(15.34g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(s，2H)；4.72(s，2H)，3.85(s，3H)，2.8-2.6(br s，2H)。MS(ES+)：169(M+H)+。
7-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮的制备
将硼氢化钠固体(14.02g，370.5mmol，1.75当量)在0℃下分批加入N，N-二乙基-2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酰胺(49.81g，211.7mmol)在甲醇(800ml)中的溶液中。加入完毕后，在室温下持续搅拌30分钟，直至TLC分析表明原料完全消耗。将反应混合物冷却至0℃，小心地加入6N的HCl水溶液(134ml)。将该溶液加热至90℃持续90分钟。冷却后，在真空中除去挥发物。将残余物吸收在水(500ml)中并用EtOAc(共计1.6升)萃取四次。合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到具有足够纯度可直接用于下一步转化的标题化合物(33.92g，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.98(s，3H)。MS(ES+)：165(M+H)+。
N，N-二乙基-2-甲酰基-6-甲氧基-苯甲酰胺的制备
将仲丁基锂(99.6ml，1.3M的环己烷溶液，129.45mmol，1.3当量)在-78℃下于氩气中逐滴加入N，N，N′，N′-四甲基-乙烷-1，2-二胺(15.04g，129.45mmol，1.3当量)在无水THF(400ml)中的溶液中。在-78℃下30分钟后，历经50分钟逐滴加入N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(20.64g，99.58mmol)在THF(100ml)中的溶液。在-78℃下2小时后，逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(8.74g，119.49mmol，1.2当量)。加入完毕30分钟后，TLC分析表明全部转化。在0℃下小心加入6N的HCl水溶液(90ml)。将各相分离后，水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到具有足够纯度可直接用于下一步转化的标题化合物(24.71g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.99(s，1H)，7.52(dd，J＝6.6/1.0Hz，1H)，7.46(t，7.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3/1.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.68(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES+)：236(M+H)+。
N，N-二乙基-2-甲氧基-苯甲酰胺的制备
将N，N-二甲基甲酰胺(0.52ml，6.70mmol，0.034当量)在室温下于氩气中逐滴加入2-甲氧基-苯甲酸(30.0g，197.2mmol)在亚硫酰氯(200ml)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌45分钟。在真空中除去挥发物，并将残余物与甲苯(2×100ml)共沸。将酰氯溶于无水THF(220ml)，冷却至0℃，逐滴加入二乙胺(105ml，1.01mol，5.1当量)。将混悬液于0℃搅拌10分钟，此时TLC分析表明完全转化。将反应混合物用水(50ml)稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水(100ml)和浓NH4Cl水溶液(50ml)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物经快速色谱(己烷/EtOAc梯度6∶4到3∶7)纯化得到标题化合物(40.87g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.31(ddd，J＝9.0/7.3/1.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.1Hz/1.5Hz，1H)，6.95(dt，J＝7.5/1.0Hz，1H)，6.89(br d，J＝8.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，3，62-3.48(br m，2H)，3.13(q，J＝7.4Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES+)：208(M+H)+。
实施例170-177
遵循实施例169的方法，但使用适宜的原料，可获得其中Ra、Rb、R1、R2、R3和R4如下表8所述且Rc、Rd和Re是H的式H化合物。
Figure S2006800254035D00561
表8
  R2   R1   R1’   R1”   Ra   Rb   MS
  170.   H   -CH2NH2   H   H   CH3   H   MH+382
  171.   H   H   H   -CH2NH2   CH3   H   MH+382
  172.   Cl   -CH2N(CH3)2   H   H   H   H   MH+430
  173.   Cl   H   -CH2N(CH3)2   H   H   H   MH+430
  174.   Cl   -   -CH2N(CH3)2   H   H   CH3   MH+444
  175.   Cl   -CH2N(CH3)2   H   H   H   CH3   MH+444
  176.   Cl   H   -CH2N(CH3)2   H   CH3   H   MH+444
  177.   Cl   -CH2N(CH3)2   H   H   CH3   H   MH+444
实施例178
遵循实施例1的方法，但使用适宜的原料，可获得式D的化合物。MH+487。
Figure S2006800254035D00562
本发明的化合物，即游离形式或可药用盐形式的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(III)的化合物，显示出有价值的药理学特性，例如抑制蛋白激酶C(PKC)，例如PKC的同工型如α、β、δ、ε、η或θ的活性，特别是α和β同工型的活性；例如通过抑制T细胞或细胞因子如IL-2的产生，通过抑制T细胞响应细胞因子如IL-2的增殖反应，来抑制T细胞的激活和增殖；例如体外和体内试验所述的那样，并因此可用于治疗。
A.体外
1.蛋白激酶C的试验
根据以下方法测试本发明的化合物在不同PKC同工型上的活性。在具有非结合性表面的透明底的白色384-孔微孔板中进行测试。反应混合物(25μl)在20mM Tris-HCl缓冲液、pH 7.4和0.1％ BSA中包含1.5μM的十三肽受体底物(其模拟PKCα的假底物序列，具有Ala→Ser的替换)、10μM33P-ATP、10mM Mg(NO3)2、0.2mM CaCl2、蛋白浓度从25到400ng/ml的PKC(取决于所用的同工型)、脂质的终浓度为0.5mM的脂囊泡(包含30mol％的磷脂酰丝氨酸、5mol％的二酰基甘油(DAG)和65mol％的磷脂酰胆碱)。在室温下孵育60分钟。通过加入50μl的终止混合物(100mM EDTA、200μM ATP、0.1％ Triton X-100、0.375mg/孔的抗生蛋白链霉素包被的SPA珠，在不含Ca、Mg的磷酸盐缓冲盐水中)来终止反应。在室温下孵育10分钟后，将混悬液在300g离心10分钟。在Trilux计数器中测定所掺入的放射性1分钟。按常规方法通过孵育一系列的浓度范围为1-1000μM的抑制剂稀释液，进行IC50的测定。利用XL fit软件，通过曲线拟合从图中计算IC50值。
2.蛋白激酶Cθ的试验
在上述测定条件下使用人重组PKCθ。在本试验中，本发明化合物抑制PKCθ的IC50≤1μM。
3.蛋白激酶Cα的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCα，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCα的IC50≤1μM。例如，实施例20的化合物抑制PKCα的IC50为28nM；实施例37的化合物的IC50为3nM；实施例38的化合物的IC50为9nM。
4.蛋白激酶Cβ1的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCβ1，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCβ1的IC50≤1μM。例如，实施例20的化合物抑制PKCβ1的IC50为12.4nM；实施例136的化合物的IC50为51nM；实施例146的化合物的IC50为25nM；实施例163的化合物的IC50为41nM。
5.蛋白激酶Cδ的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCδ，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCδ的IC50≤1μM。
6.蛋白激酶Cε的试验
从Oxford Biomedical Research获得人重组PKCε，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明的式(I)、式(II)、式(III)的化合物抑制PKCε的IC50≤1μM。
7.蛋白激酶Cη的试验
从PanVera获得人重组PKCη，用于如上述A.1节下所述的测定条件。在本试验中，本发明化合物抑制PKCη的IC50≤1μM。
8.CD28共同刺激的试验
利用按照Baumann G等人在Transplant.Proc.1992；24：43-8中的描述用人白介素-2启动子/报告基因构建体转染的Jurkat细胞进行测定，将β-半乳糖苷酶报告基因用萤光素酶基因代替(参见Wet J.等，Mol.Cell Biol.1987，7(2)，725-737)。用固相-偶联的抗体或乙酸肉豆蔻酸佛波醇(PMA)和Ca++离子载体离子霉素刺激细胞如下。就抗体介导的刺激而言，在室温下用每孔3μg/ml山羊抗-小鼠IgG Fc抗体(Jackson)在55μl磷酸缓冲盐水(PBS)中的溶液包被Microlite TM1微量滴定平板(Dynatech)达三小时。除去抗体后，用2％牛血清白蛋白(BSA)在PBS中的溶液(300μl每孔)在室温下温育2小时来封闭平板。用每孔300μl PBS洗涤三次后，加入10ng/ml抗-T细胞受体抗体(WT31，Becton&Dickinson)和300ng/ml抗-CD28抗体(15E8)的50μl 2％ BSA/PBS溶液作为刺激性抗体，并在4℃下温育过夜。最后，将平板用每孔300μl PBS洗涤三次。在另一个平板中制备供试化合物在测定培养基(RPMI 1640/10％胎牛血清(FCS)，含有50μM 2-巯基乙醇，100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中的七份三倍系列稀释液，一式两份，与所转染的Jurkat细胞(克隆K22 290 H23)混合，在37℃下和5％ CO2中孵育30分钟。然后将含有1×105个细胞的100μl该混合物转移至抗体包被的测定平板中。以平行方式将100μl混合物与40ng/ml PMA和2μM离子霉素一起温育。在37℃下和5％ CO2中温育5.5小时后，借助生物发光测量法测定萤光素酶的水平。将平板在500g下离心10分钟，轻轻弹去上清液。加入裂解缓冲液，其含有25mM Tris-磷酸盐pH 7.8、2mM DTT、2mM 1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N-四乙酸、10％(v/v)甘油和1％(v/v)Triton X-100(20μl每孔)。在恒定摇动下，将平板在室温下温育10分钟。在自动加入每孔50μl萤光素酶反应缓冲液后，利用生物发光读数器(Labsystem，Helsinki，Finland)评估萤光素酶活性，所述反应缓冲液含有20mM Tricine、1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2×5H2O、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、33.3mM DTT、270μM辅酶A、470μM萤光素(ChemieBrunschwig AG)、530μM ATP，pH 7.8。延滞时间为0.5秒，总测量时间为1或2秒。低对照值是来自抗-T细胞受体-或PMA-刺激的细胞的光学单位，高对照来自没有任何供试样品的抗-T细胞受体/抗-CD28-或PMA/离子霉素-刺激的细胞。从所有数值中减去低对照值。在供试化合物的存在下所获得的抑制作用被计算为高对照的抑制百分率。从剂量-反应曲线测定供试化合物导致50％抑制的浓度(IC50)。在本试验中，本发明的化合物抑制抗-T细胞受体/抗-CD28和PMA/离子霉素刺激的Jurkat细胞的IC50≤1μM。
9.同种异体的混合淋巴细胞反应(MLR)试验
按照标准规程进行双向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)。简而言之，在RPMI培养基中培养来自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(平底组织培养微孔板的每孔中有来自每种品系的1.6×105个细胞，总计3.2×105个)，该培养基含有10％ FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)和经过系列稀释的化合物。每种供试化合物进行七个三倍稀释步骤，一式两份。培养四天后，加入1μCi 3H-胸苷。经过另外五小时的温育期后收获细胞，按照标准步骤测定所掺入的3H-胸苷。MLR的背景值(低对照)是仅BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照值。没有任何样品的高对照被视为100％增殖。计算样品的抑制百分率，确定50％抑制所需浓度(IC50值)。
结果
所用试验如上文所描述。
一些本发明化合物所得的对PKCβ的IC50值与PKCα的IC50值之比、对PKCδ的IC50值与PKCα的IC50值之比、对PKCδ的IC50值与PKCα的IC50值之比、对PKCε的IC50值与PKCα的IC50值之比、对PKCη的IC50值与PKCα的IC50值之比、对PKCθ的IC50值与PKCα的IC50值之比、根据MLR试验所测定的IC50值与根据BM试验所测定的IC50值之比如表11所示。
PKCα、β、δ、ε、η与θ试验、MLR和BM试验如上文所述。
表11
  实施例  β/α   δ/α   ε/α   η/α   θ/α   BM/MLR
  (1)(7)(18)(20)(23)(31)  0.50.40.30.41.42.1   7.128.05.830.667.890.6   19.4＞28.36.6＞35.7＞88.5133.2   39.3＞28.322.4＞35.7＞88.5＞145   2.913.62.014.226.125.4   41.312.26.0＞1017.6＞63.3
本发明的化合物优选对α和β型、以及任选地θ型的PKC，相对于一种或多种其他PKC同工型，例如一种或多种其他选自δ、ε、η与θ的PKC同工型、优选相对于δ型PKC、更优选相对于ε和η型、仍更优选相对于δ、ε和η型而言，表现出至少10倍、更优选20倍、最优选100倍的选择性。
对α、β或θ同工型的PKC相对于一种或多种其他PKC同工型的选择性可通过比较化合物对α、β或θ型PKC的IC50值与对其他PKC同工型，例如δ、ε、η的IC50值进行测定。优选通过计算化合物对δ、ε或η的PKC同工型的IC50值与化合物对α、β或θ型PKC的IC50值之比来确定选择性。
IC50值可根据例如下面所述的PKC试验获得。
本发明优选的化合物显示出对α和β型、以及任选地θ型的PKC的IC50值≤1μM，优选在上文所述试验中IC50值≤10nM的化合物。
B.体内
大鼠心脏移植术
所使用的品系组合：雄性Lewis(RT1单体型)和BN(RT1单体型)。将动物用吸入异氟烷麻醉。用肝素处理供体大鼠的腹部下腔静脉，同时经由主动脉放血之后，打开胸腔，迅速冷却心脏。结扎主动脉，分开远端到第一分支，在第一分叉处分开头臂干。结扎左肺动脉并分开，将右侧分开但保持开放。剥离所有其他血管，结扎，分开，取出供体心脏置于冰盐水中。
受体作如下准备：剥离并交叉夹紧肾下腹部主动脉和腔静脉。植入移植物，使用10/0单丝缝合线，在供体头臂干与受体主动脉之间和供体右肺动脉与受体腔静脉之间进行末端-一侧吻合术。除去夹子，在腹部后系住移植物，将腹部内容物用温盐水洗涤，缝合动物，在加热灯下复苏。每日通过腹壁触诊跳动的供体心脏，来监测移植物的存活。当心脏跳动停止时，认为排斥是完全的。在以1至30mg/kg bid的日剂量口服施用本发明化合物进行处理的动物中，获得了移植物存活率的增加。
移植物抗宿主模型
将来自Wistar/F大鼠的脾细胞(2×107)皮下注射到(Wistar/F×Fischer344)F1杂交大鼠的右后足垫内。其左足垫未作处理。将动物用供试化合物连续处理4天(0-3)。在第7天除去腘淋巴结，测定两个对应的淋巴结之间的重量差异。比较实验组淋巴结重量差异与未用供试化合物处理的动物组对应的淋巴结重量差异，结果表示为对淋巴结增大的抑制率(以百分率给出)。
因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的疾病或病症，例如器官或组织的同种异体移植或异种移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、动脉粥样硬化、由血管损伤(例如血管成形术)引起的血管闭塞、再狭窄、肥胖、X综合征、糖耐量减低、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病(例如阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化)、癌症、感染性疾病(例如AIDS、脓毒性休克或成人呼吸窘迫综合征)、局部缺血/再灌注损伤(例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克)或者创伤性休克(例如创伤性脑损伤)。本发明的化合物也可用于治疗和/或预防T-细胞介导的急性或慢性炎性疾病或病症或者自身免疫病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病以及与之有关的病症、呼吸系统疾病(例如哮喘或炎性肺损伤)、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫学-介导的病症或疾病的皮肤表现、炎性与过度增殖的皮肤疾病(例如银屑病、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎以及湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼睛疾病(例如干燥综合征、角膜结膜炎或葡萄膜炎)、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。就以上用途而言，所需剂量当然将因给药方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。一般而言，按照约0.1至约100mg/kg体重的每日剂量全身给药，可以获得令人满意的结果。适用于大型哺乳动物、例如人类的推荐每日剂量在约0.5mg至约2000mg的范围内，例如以最多一天四次的分份剂量或以缓释方式方便地进行施用。
本发明的化合物也用于治疗和/或预防心血管疾病和病症，例如高血压、心血管缺血或用于在缺血后改善心脏功能。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防眼部疾病和病症，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和病症。
本发明的化合物可以通过任何常规途径给药，特别是胃肠内方式，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或者肠胃外方式，例如以可注射的溶液或混悬剂形式，或者局部方式，例如以洗剂、凝胶剂、软膏或霜剂形式，或者以鼻用或栓剂形式给药。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可以按照常规方式，通过与可药用的载体或稀释剂混合来制备。用于口服给药的单位剂型含有例如约0.1mg至约500mg的活性物质。
局部给药是例如施用于皮肤。另一种局部给药是施用于眼睛。
本发明的化合物可以以游离形式或可药用盐的形式给药，例如如上所示。这类盐可以按照常规方式制备并表现出与游离化合物相同级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供了：
1.1在需要这种治疗的个体中预防或治疗由T淋巴细胞和/或PKC介导的病症或疾病例如上述的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.2在需要这种治疗的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或T细胞介导的炎性或自身免疫疾病例如上述疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.3在需要这种治疗的个体中预防或治疗心血管疾病和病症，例如高血压、心血管缺血，或用于在缺血后改善心脏功能的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
1.4在需要这种治疗的个体中预防或治疗眼部疾病和病症，例如涉及炎症和新生血管形成的眼部疾病和病症，例如上述的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐；
2.用作药物例如用于上文1.1到1.4下所示的任何方法的游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂。
3.药物组合物，例如用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的药物组合物，其包含游离形式或其可药用盐形式的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，以及可药用的稀释剂或载体。
4.用于制备用于如上1.1到1.4下所示的任何方法的药物组合物的本发明的化合物，例如PKC的α和β、以及任选地θ型的选择性抑制剂，或其可药用盐形式。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或者与免疫调控方案中的其他药物或其他抗炎药物一起给药，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫病症。例如，它们可以与环孢菌素类或子囊菌素类或它们的免疫抑制性类似物或衍生物联合使用，例如环孢菌素A、ISA Tx247、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或者雷帕类似物(rapalog)，例如AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus 7或biolimus 9等；皮质甾类；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；具有加速淋巴细胞归巢特性的EDG受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；霉酚酸或其盐，例如钠盐；霉酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；免疫抑制性单克隆抗体，例如，抗白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或它们的配体的单克隆抗体，例如CD154；或者其他免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外结构域的重组结合分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y，或者其他粘连分子抑制剂，例如mAbs或者低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂。本发明的化合物也可以与抗增殖药一起给药，所述抗增殖药如化疗药物，例如用在癌症治疗中的化疗药物，包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性药物、烷化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成的抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物、高那瑞林激动剂、抗雄激素、bengamide、二膦酸盐、抗增殖的抗体和替莫唑胺，或者与下列抗糖尿病药物、胰岛素促分泌剂或胰岛素分泌增强剂一起用于糖尿病治疗中：例如磺酰脲，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]苯磺酰胺(格列吡脲)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲或甲苯磺环己脲；口服促胰岛素剂衍生物，例如短效胰岛素增强剂，例如美格列奈、瑞格列奈；苯基乙酸衍生物，例如纳格列奈；DPP IV抑制剂，例如1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基}乙酰基-(2S)-氰基-吡咯烷二盐酸盐、LAF237、GLP-1或GLP-1激动剂类似物；或者胰岛素增敏剂，例如过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂(PPARγ)，例如格列酮，非格列酮类，例如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如GI-262570，或者唑烷二酮，例如JTT501；PPARγ/PPARα双重激动剂，例如DRF-554158、NC-2100或NN-622；类视黄醛X受体激动剂或rexinoid，例如2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]-吡啶-5-甲酸、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸、9-顺式视黄酸或其类似物、衍生物或可药用盐。
按照上述，本发明在更进一步的方面提供了：
5.如上所定义的方法，其包括将治疗有效量的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，与第二种药物共同给药，例如相伴或顺序给药，所述第二种药物是如上文所示的免疫抑制、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药或抗糖尿病药物。
6.治疗组合，例如药盒，其包含a)PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗增殖药和抗糖尿病药的第二种药物。组分a)和组分b)可以相伴或顺序使用。该药盒可以包含其给药说明书。
若本发明的PKC或T细胞活化和增殖的抑制剂，例如本发明的化合物，例如α、β和任选地θ型PKC的选择性抑制剂与其他免疫抑制/免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病的疗法联合施用，例如用于预防或治疗如上所说明的急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫病症，所述的共同施用的免疫抑制、免疫调节、抗炎、抗增殖或抗糖尿病化合物的剂量当然将因所用共同药物的类型(例如它是甾类还是环孢菌素)、所用的具体药物、所治疗的病症等而异。
本发明的化合物，即式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(III)的化合物，具有令人感兴趣的药代动力学特性和令人感兴趣的体外与体内活性。

Claims (10)

1.式(I)的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，
Figure S2006800254035C00011
其中
R1是位于6、7或8位的-(CH2)n-NR3R4基团，
其中
n是0、1或2；并且
R3和R4各自独立地是氢；任选地被取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；羧基-C1-6烷氧基；C2-4链烯基；或C1-6烷基-羰基；
或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基；
R2是氢；卤素；CF3；OH；CN；SH；NH2；NO2；-CHO；C(O)NH2；任选地被取代的C1-4烷基；C1-4烷硫基；C1-4烷氧基；C1-4烷基-亚砜；C1-4烷基-砜；NHC1-4烷基；N(二-C1-4烷基)2；C2-4链烯基；C1-4烷基-氨基甲酰基；或二(C1-4烷基)2-氨基甲酰基；
环A可以包含一个或两个氮原子；
环B可进一步在4位被卤素所取代；
R是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团
Figure S2006800254035C00012
其中
Ra是氢；任选地被取代的C1-6烷基；C4-8环烷基或任选地被取代的杂环残基；
Rb、Rc和Rd各自独立地是氢；卤素；CF3；CN；任选地被取代的C1-6烷基；任选地被一个或两个氧原子所间隔的且任选地被取代的C1-15烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；单(C1-4烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基；二(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；或C1-6烷氧基-羰基；或式O-(CH2)p-NRxRy，其中
Rx和Ry各自独立地是氢或C1-4烷基；并且
p是2、3或4；
或式-(CH2)o-NRvRw，其中
Rv和Rw各自独立地是氢；C1-4烷基C1-6烷氧基；C1-4烷基-NH-C1-4烷基；或C1-4烷基-N(二-C1-4烷基)2且
o是1、2、3或4；
并且Re是氢；卤素；CF3；CN；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；
条件是
i)当R是式(a)的基团且R1在7位时，环A不包含杂原子或者其在5、6或8位包含一个氮原子，或在5位和8位包含两个氮原子；
ii)当R是式(b)或(c)的基团时，R1是在7位；
iii)当R是式(d)的基团时，R1是在7位并且环A不包含杂原子或者其在5或6位包含一个氮原子；
iv)当R1在6或7位；n是1；R2是卤素或C1-4烷基；环A不包含氮原子；环B在4位不被取代；R是式(a)的基团；且i)R3和R4各自独立地是H或C1-4烷基或者ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环残基时，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少有一个不是氢或C1-4烷基；
v)当R1在6位并且是-NH2；环A不包含氮原子；环B在4位不被取代；R是式(a)的基团；且R2、R3、R4、Rb、Rc、Rd和Re各自是氢时，Ra不是氢或C1-4烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，其中R是式(a)。
3.根据权利要求1或2的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，其中
环A在6位或8位包含一个氮原子；
R3和R4各自独立地是氢；任选地被取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；C2-4链烯基；或羧基-C1-6烷氧基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的杂环残基；
R2是氢；卤素；或任选地被取代的C1-6烷基。
4.根据以上权利要求的任意一项的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂合物，其中
Ra是H；任选地被取代的C1-6烷基；或者任选地被取代的杂环残基；且Rb、Rc和Rd各自独立地是H；卤素；任选地被取代的C1-6烷基；任选地被一或两个氧原子所间隔的且任选地被取代的C1-15烷氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基；单(C1-4烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基；二(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-6烷氧基；羧基-C1-6烷氧基；或C1-6烷氧基-羰基；或Rb、Rc和Rd各自独立地是式-(CH2)o-NHRv，其中Rv是氢；C1-4烷基C1-6烷氧基，例如C1-4烷基-OCH3；C1-4烷基-NH-C1-4烷基；或C1-4烷基-N(二-C1-4烷基)2，例如C1-4烷基-N(CH3)2；且o是1或2；且Re是H或C1-4烷基；或Rb、Rc和Rd各自是式O-(CH2)p-NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢或C1-4烷基；且p是2、3或4；且Re是氢；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基；或
Ra和Rb与它们所连接的
Figure S2006800254035C00031
链一起形成任选地被取代的杂环残基；且
Rc、Rd和Re各自独立地是H；卤素；C1-6烷基；或C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R是式(b)、(c)或(d)。
6.用作药物的权利要求1到5中任意一项的游离形式或可药用盐形式的化合物。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1到5中任意一项的游离形式或可药用盐形式的化合物，以及可药用的稀释剂或载体。
8.药物组合形式，其包含根据权利要求1到5中任意一项的游离形式或可药用盐形式的化合物，以及另一种选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂、抗增殖剂和抗糖尿病剂的药物。
9.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(I’)的化合物
Figure S2006800254035C00041
其中R如权利要求1所定义，
与式(I”)的化合物反应，
                   R”-CH2-CO-NH2                (I”)
其中R”是
Figure S2006800254035C00042
其中
R1和R2如权利要求1所定义，
环A可以在5、6或8位包含一或两个氮原子，且
环B可以被卤素在R2的间位所取代；
并且具有权利要求1所定义的条件(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)；
并且，如果需要的话，酌情将所得的游离形式的式(I)化合物转化成盐形式或者反之亦然。
10.一种在需要这种治疗的个体中治疗或预防由T淋巴细胞和/或PKC介导的病症或疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的权利要求1到5的任意一项的化合物或其可药用盐。
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