DE60108633T2 - 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin v1b und v1a rezeptoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung hat neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a von Arginin-Vasopressin (AVP) auf.
  • AVP ist ein für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung bei der Regulierung des arteriellen Blutdrucks bekanntes Hormon. Es stimuliert mehrere Rezeptortypen: V1 (V1a, V1b), V2. Diese Rezeptoren sind insbesondere in der Leber, den Gefäßen (von Herz, Niere, Hirn), den Blutplättchen, der Niere, der Gebärmutter, den Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse, dem zentralen Nervensystem, der Hypophyse lokalisiert. AVP übt so kardiovaskuläre, hepatische, pankreatische, antidiuretische und Plättchen aggregierende Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale und periphäre Nervensystem und auf den Gebärmutterbereich aus.
  • Die Lokalisierung der verschiedenen Rezeptoren ist beschrieben in: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology, H. IMURA und K. SHIZURNE Hersg., Exporta Medica, Amsterdam, 1988, 1183–1188 sowie in den folgenden Artikeln: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617–632 und Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73–108.
  • Spezieller sind die Rezeptoren V1a von AVP in zahlreichen periphären Organen und im Hirn lokalisiert. Sie wurden bei der Ratte und beim Menschen geklont und sie regulieren die Mehrheit der bekannten Wirkungen von AVP: die Plättchenaggregation; die Gebärmutterkontraktionen; die Vasokontraktion; die Sekretion von Aldosteron, Cortison, CRF (vom Englischen corticotropin-releasing factor) und des adrenocorticotropen Hormons (ACTH, vom Englischen adrenocorticotrophic hormone); die hepatische Glycogenolyse, die Zellproliferation und die zentralen Hauptwirkungen von AVP (Hypothermie, Gedächtnis ...).
  • Die Rezeptoren V1b wurden anfänglich in der Adenohypophyse verschiedener Tierarten (Ratte, Schwein, Rind, Schaf ...) einschließlich beim Menschen identifiziert (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171–177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383–391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107–1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215–220), wo sie die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons durch AVP stimulieren und die Wirkungen von CRF auf die Freisetzung von ACTH potentialisieren (G. E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). Im Hypothalamus induzieren die Rezeptoren V1b auch eine direkte Freisetzung von CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503–508) und sind aus diesen verschiedenen Gründen bei Stresssituationen beteiligt.
  • Diese Rezeptoren V1b wurden bei der Ratte, dem Menschen und der Maus geklont (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215–220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088–27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751–757; S. J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783–6787; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular endocrinology, 1999, 22, 251–260) und verschiedene Studien (in situ-Hybridisierung, PCR, vom Englischen Polymerase Chain Reaction ...) decken eine ubiquitäre Lokalisierung dieser Rezeptoren in verschiedenen zentralen Geweben (insbesondere Hirn, Hypothalamus und Adenohypophyse) und periphären Geweben (Niere, Bauchspeicheldrüse, Nebennieren, Herz, Lunge, Darm, Magen, Leber, Dünndarm, Blase, Thymus, Milz, Gebärmutter, Netzhaut, Schilddrüse ...) und in bestimmten Tumoren (der Hypophyse, der Lunge) auf, was eine umfangreiche biologische und/oder pathologische Rolle dieser Rezeptoren und eine mögliche Beteiligung bei verschiedenen Erkrankungen nahe legt.
  • Als Beispiele haben bei der Ratte Arbeiten gezeigt, dass AVP über die Rezeptoren V1b die endokrine Bauchspeicheldrüse reguliert, indem es die Sekretion von Insulin und Glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095–E1100, 1995) oder die Produktion von Katecholaminen im Nebennierenmark, das der Sitz einer lokalen Synthese von AVP ist (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906–3914), stimuliert. So hätte in diesem letzteren Gewebe AVP über diese Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei bestimmten Typen von Nebennierenpheochromocytomen, die AVP sekretieren und dadurch eine ständige Produktion von Katecholaminen mit dem Aufkommen von Bluthochdruck induzieren, der gegen die Antagonisten der Rezeptoren von Angiotensin II und gegen die Inhibitoren des Konversionsenzyms resistent ist. Die Nebennierenrinde ist auch reich an Rezeptoren V1a, die bei der Produktion von Gluco- und Mineralocorticoiden (Aldosteron und Cortison) beteiligt sind. Über diese Rezeptoren kann AVP (zirkulierendes oder lokal synthetisiertes) eine Produktion von Aldosteron mit einer Wirksamkeit induzieren, die mit derjenigen von Angiotensin II vergleichbar ist (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285–1295). Cortison ist ein starker Regulator der Produktion von ACTH, dem Stresshormon.
  • Neuere Arbeiten haben auch gezeigt, dass die Nebennieren CRF und/oder ACTH über die Aktivierung der Rezeptoren V1b und/oder V1a, die von den Zellen des Marks getragen werden, direkt freisetzen können (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191–195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195–2203).
  • Die Rezeptoren V1b werden auch als ein Marker der ACTH sekretierenden Tumoren angesehen, welche bestimmte pituitäre Tumoren, bestimmte Karzinome der Bronchien (kleinzellige Lungenkrebserkrankungen oder SCLC, vom Englischen Small Cell Lung Cancers), der Bauchspeicheldrüse, der Nebenniere und der Schilddrüse sind, die in bestimmten Fällen ein Cushing-Syndrom induzieren (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991–994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934–2941). Die Rezeptoren V1a sind ein spezifischerer Marker der kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen (SCLC) (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66–73). So sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung offenkundige Diagnostikwerkzeuge und bieten einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Proliferation und der Detektion dieser Tumore, selbst in einem frühen Stadium (Radiomarkierung; SPECT, vom Englischen Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, vom Englischen Positron Emission Tomography Scanner).
  • Das reichliche Vorhandensein des Messagers der Rezeptoren V1b im Magen und Darm legt eine Beteiligung von AVP über diesen Rezeptor an der Freisetzung von gastrointestinalen Hormonen, wie Cholecystokinin, Gastrin oder Sekretin nahe (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA und S. YOSHIDA Hersg., Elsevier Science, 1995, 409–413).
  • 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onderivate wurden in einigen Patentanmeldungen als Liganden der Arginin-Vasopressin- und/oder Ocytocin-Rezeptoren beschrieben: man kann die Patentanmeldungen WO 93/15051, EP 636608 , EP 636609 , WO 95/18105, WO 97/15556 und WO 98/25901 anführen.
  • Bis heute ist keine nicht peptidische Verbindung mit einer Affinität und einer Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a von Arginin-Vasopressin bekannt.
  • Jetzt wurden neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-onderivate gefunden, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a von Arginin-Vasopressin aufweisen.
  • Diese Verbindungen können für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die sich bei der Behandlung oder der Vorbeugung jeglicher Erkrankung eignen, wo Arginin-Vasopressin und/oder die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig die Rezeptoren V1b und die Rezeptoren V1a beteiligt sind, insbesondere bei der Behandlung oder der Vorbeugung der Störungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise Bluthochdruck; des zentralen Nervensystems, beispielsweise Stress, Angst, Depression, Zwangsneurose, Panikanfälle; des Nierensystems; des gastrischen Systems sowie bei der Behandlung der kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen; von Dickleibigkeit; von Diabetes vom Typ II; von Insulinresistenz; von Hypertriglyceridämie, von Atherosklerose, des Cushing-Syndroms; von allen auf Stress und chronische Stresszustände folgenden Erkrankungen.
  • So hat die vorliegende Erfindung nach einem ihrer Aspekte Verbindungen der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren:
    Figure 00050001
    zum Gegenstand, worin:
    das den Substituenten C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) hat;
    • – n 1 oder 2 ist;
    • – W ein Sauerstoffatom darstellt;
    • – R1 ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    • – R2 ein Wasserstoffatom darstellt oder in 6-Stellung des Indol-2-ons steht und ein Chloratom, einen Methylrest, einen Methoxyrest oder einen Trifluormethylrest darstellt;
    • – R3 in 2-Stellung des Phenylrings steht und einen Methoxyrest, ein Chloratom oder ein Fluoratom darstellt;
    • – R4 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Methoxyrest darstellt;
    • – oder R3 in 2-Stellung des Phenylrings steht, R4 in 3-Stellung des Phenylrings steht und R3 und R4 gemeinsam den Methylendioxyrest darstellen;
    • – R5 eine Dimethylaminogruppe oder einen Methoxyrest darstellt;
    • – R6 in 2-Stellung des Phenylrings steht und einen Methoxyrest darstellt;
    • – R7 einen Methoxyrest darstellt;
    sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Die folgenden Verbindungen:
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-[2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-[2,6-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[3-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5,6-Dimethyl-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres,
    • – (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    • – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres
    sowie deren Solvate und/oder Hydrate sind speziell bevorzugt.
  • Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, von deren Solvaten und/oder deren Hydraten zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass man:
    eine Verbindung der Formel:
    Figure 00070001
    worin das den Substituenten -C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) hat, n, W, R1, R2, R3, R4 und R5 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel:
    Figure 00080001
    worin R6 und R7 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  • Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid, oder ein Alkalialkoholat, wie Kalium-tert-butylat, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen –70°C und + 60°C. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III), worin Hal = Cl.
  • Gemäß einer Variante des Verfahrens und wenn R5 eine Dimethylaminogruppe darstellt und W ein Sauerstoffatom darstellt:
    • a) setzt man eine Verbindung der Formel:
      Figure 00080002
      worin das den Substituenten -CO2C(CH3)3 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) hat, n, R1, R2, R3, R4 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel;
      Figure 00080003
      um, worin R6 und R7 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00090001
      zu erhalten,
    • b) hydrolysiert man die Verbindung der Formel (I') durch Einwirkung einer Säure, um eine Verbindung der Formel:
      Figure 00090002
      zu erhalten,
    • c) setzt man die Verbindung der Formel (I'') mit Dimethylamin um.
  • Im Schritt a) erfolgt die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II') und dem Halogenid der Formel (III) wie zuvor für das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel (I') wird im Schritt b) durch eine starke Säure, wie Salzsäure, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur hydrolysiert.
  • Im Schritt c) erfolgt die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (I'') und Dimethylamin in Gegenwart eines Kopplungsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, können später vom Reaktionsmedium abgetrennt und nach den herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisieren oder Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel (II) oder (II') werden durch Reaktion einer 3-Halogen-1,3-dihydro-2H-indol-2-onverbindung der Formel:
    Figure 00100001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00110001
    worin das den Substituenten -C(W)R5 oder -CO2C(CH3)3 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) hat, n, W und R5 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, hergestellt. Die Reaktion erfolgt in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Methanol, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. In Abwesenheit von Base erfolgt die Reaktion unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel (V) oder (V').
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder werden durch bekannte Verfahren hergestellt, wie diejenigen, die beschrieben sind in EP-0 469 984 B und WO 95/18105. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (III) durch Halogenierung der entsprechenden Benzensulfonsäuren oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Natrium- oder Kaliumsalze, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines halogenierenden Mittels, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur zwischen –10°C und 200°C.
  • 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid wird gemäß J. Am. Soc., 1952, 74, 2008 hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und werden gemäß bekannten Verfahren, wie diejenigen, die in WO 95/18105 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispielsweise wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00120001
    worin R1, R2, R3 und R4 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, in eine Verbindung der Formel (IV), worin Hal = Cl, durch Einwirkung von Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur um.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00120002
    worin R1, R2, R3 und R4 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, in eine Verbindung der Formel (IV), worin Hal = Br, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, gemäß dem in Farm. Zh. (Kiew), 1976, 5, 30–33 beschriebenen Verfahren um.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt und werden gemäß bekannten Verfahren, wie diejenigen, die in WO 95/18105 beschrieben sind, hergestellt.
  • Beispielsweise stellt man eine Verbindung der Formel (VI) durch Reaktion eines 1H-Indol-2,3-dionderivats der Formel:
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind, mit einem magnesiumorganischen Derivat der Formel:
    Figure 00130002
    worin R3 und R4 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittel her.
  • Man kann auch eine Verbindung der Formel (VI), worin R3 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert ist und in 2-Stellung des Phenylrings steht und R4, das von Wasserstoff verschieden ist, in 3- oder 6-Stellung des Phenylrings steht, durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130003
    worin R3 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert ist und R4 in 2- oder 5-Stellung des Phenylrings steht, mit einem Lithiumderivat, wie n-Butyllithium, herstellen, dann wird das so erhaltene Lithiumzwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die 1H-Indol-2,3-dionderivate (VIII) sind käuflich oder werden gemäß den Verfahren hergestellt, die beschrieben sind in Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679–7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303–7306; J. Org. Chem., 1977, 42 (8), 1344–1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149–156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697–2703; Organic Synthesis, 1925, V, 71–74 und Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky und A. J. Boulton, Academic Press, New-York, 1975, 18, 2–58.
  • Die magnesiumorganischen Derivate (IX) werden gemäß den dem Fachmann gut bekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Man kann auch eine Verbindung der Formel (VI) durch Oxidation mit Luft einer Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, und in Gegenwart von Dimethyldisulfid herstellen.
  • Speziell kann man die Verbindungen der Formel (VI), worin R3 in 2-Stellung des Phenylrings steht und R3 = Methoxy und R4 = H oder R3 = R4 = Methoxy, wobei R4 in 3- oder 6-Stellung des Phenylrings steht, R2 von einem Chloratom verschieden ist und R1 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert ist, gemäß dem im SCHEMA 1 beschriebenen Verfahren herstellen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00140001
  • Im Schritt a1 von SCHEMA 1 setzt man zuerst eine Verbindung der Formel (X) mit einem Lithiumderivat, wie n-Butyllithium, in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie N,N,N',N'-Tetramethylethlyendiamin um, dann wird das so erhaltene Lithiumzwischenprodukt mit Diethyloxalat umgesetzt, um die Verbindung der Formel (XI) zu ergeben. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Im Schritt b1 setzt man zuerst eine Verbindung der Formel (XII) mit zwei Äquivalenten eines Lithiumderivats, wie tert-Butyllithium, um, dann wird das so erhaltene Lithiumzwischenprodukt mit der Verbindung der Formel (XI) umgesetzt, um die erwartete Verbindung der Formel (VI) zu ergeben. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Pentan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind käuflich oder werden herkömmlich synthetisiert.
  • Die Verbindungen der Formel (XII) werden durch Reaktion der entsprechenden Anilinderivate mit Di-tert-butyldicarbonat gemäß den herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt, wie diejenigen, die in WO 95/18105 oder in J. Org. Chem., 1968, 33, 1640–1643 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt. So werden beispielsweise die Verbindungen der Formel (V), worin W ein Sauerstoffatom darstellt und R5 eine Dimethylaminogruppe darstellt, gemäß dem folgenden SCHEMA 2, worin Pr eine N-Schutzgruppe, insbesondere tert-Butoxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl darstellt und n wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert ist, hergestellt.
  • SCHEMA 2
    Figure 00160001
  • Im Schritt a2 von SCHEMA 2 schützt man das Stickstoffatom der Verbindung der Formel (XIII) gemäß den herkömmlichen Verfahren, um eine Verbindung der Formel (XIV) zu erhalten. Unter den Verbindungen der Formel (XIV) sind einige käuflich.
  • Die Säure (XIV) wird im Schritt b2 mit Dimethylamin gemäß den herkömmlichen Verfahren der Peptidkopplung umgesetzt, um die Verbindung der Formel (XV) zu ergeben, bei der im Schritt c2 die Schutzgruppe gemäß den bekannten Verfahren entfernt wird, um die erwartete Verbindung der Formel (V) zu ergeben. Insbesondere führt man das Entfernen der Schutzgruppe, wenn Pr eine 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe darstellt, aus, indem man das in Synthetic Communications, 1994, 24 (2), 187–195 beschriebene Verfahren verwendet.
  • Die Verbindungen der Formel (V), worin R5 ein Methoxy darstellt, oder die Verbindungen der Formel (V') sind bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Veresterungsreaktion aus Säuren der Formel (XIII), hergestellt.
  • Die Säuren der Formel (XIII) sind käuflich.
  • Wenn man eine optisch reine Verbindung der Formel (I) herstellen möchte, setzt man bevorzugt eine optisch reine Verbindung der Formel (II) oder (II') gemäß dem Verfahren der Erfindung oder der Variante des Verfahrens ein.
  • Die optisch reinen Verbindungen der Formel (II) oder (II') werden durch Reaktion der racemischen Verbindung der Formel (IV) mit einer optisch reinen Verbindung der Formel (V) oder (V'), dann Trennung des Gemischs der Diastereoisomeren gemäß den herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Kristallisieren oder Chromatographie, hergestellt.
  • Alternativ kann man das Gemisch der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (II) oder (II') umsetzen und das so erhaltene Gemisch der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (I) trennen.
  • Im Verlauf eines beliebigen Schritts zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder der Zwischenverbindungen der Formel (II), (II'), (IV), (V), (V') oder (VI) kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, die reaktiven oder empfindlichen funktionellen Gruppen, wie die Amin-, Hydroxy- oder Carboxygruppen, die an einem beliebigen der betreffenden Moleküle vorhanden sind, zu schützen. Dieser Schutz kann erfolgen, indem man die herkömmlichen Schutzgruppen verwendet, wie diejenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Verl. Plenum Press, 1973, in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene und P. G. M. Wutts, Verl. John Wiley and sons, 1991 oder in Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. Das Entfernen der Schutzgruppen kann in einem passenden späteren Schritt unter Anwendung der dem Fachmann bekannten Verfahren, die den Rest des betreffenden Moleküls nicht beeinträchtigen, erfolgen.
  • Die gegebenenfalls verwendeten N-Schutzgruppen sind die dem Fachmann gut bekannten herkömmlichen N-Schutzgruppen, wie beispielsweise die tert-Butoxycarbonyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryliden- oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und sind Teil der Erfindung.
  • So hat die Erfindung gemäß einem weiteren ihrer Aspekte Verbindungen der Formel:
    Figure 00180001
    zum Gegenstand, worin:
    • – das den Substituenten -C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) hat;
    • – n, W, R1, R2, R3, R4 und R5 wie für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, definiert sind;
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in Form von optisch reinen Isomeren oder in Form eines Gemischs von Diastereoisomeren oder in Form eines racemischen Gemischs.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (II) umfassen diejenigen mit anorganischen oder organischen Säuren, die ein geeignetes Trennen oder Kristallisieren der Verbindungen der Formel (II) ermöglichen, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Oxalat, Maleat, Succinat, Fumarat, Citrat, Acetat.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, umfassen auch diejenigen, worin ein oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt wurden. Solche markierten Verbindungen sind bei Arbeiten zum Forschen, zum Metabolismus oder zur Pharmakokinetik, bei biochemischen Versuchen als Rezeptorliganden nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer Untersuchungen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, für die Rezeptoren V1b von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung des von Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215–220 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Dieses Verfahren besteht darin, in vitro die Verdrängung von tritiiertem Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) an den Rezeptoren V1b, die auf Adenohypophysemembran- oder Zellpräparaten, die die Rezeptoren V1b tragen, von Ratte oder Menschen vorhanden sind, zu untersuchen. Die 50% der Fixierung von tritiiertem Arginin-Vasopressin inhibierenden Konzentrationen (CI50) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gering und variieren von 10–7 bis 10–9 M.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, für die Rezeptoren V1a von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung des von M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304–3310 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Dieses Verfahren besteht darin, in vitro die Verdrängung von tritiiertem Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) an den Rezeptoren V1a, die auf Membran- oder Zellpräparaten, die die Rezeptoren V1a tragen, von Ratte oder Menschen vorhanden sind, zu untersuchen. Unter den Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, weisen einige auch eine Affinität für die Rezeptoren V1a von Arginin-Vasopressin auf mit CI50, die von 10–7 bis 10–9 M variieren.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, für die Rezeptoren V2 von Vasopressin wurde ebenfalls untersucht (Verfahren, das beschrieben ist von M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992, 357, 333–335). Die untersuchten Verbindungen sind wenig oder nicht affin für die Rezeptoren V2 mit CI50 von allgemein höher als 10–6 M.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, deren Toxizität mit ihrer Verwendung als Arzneimittel vereinbar ist.
  • Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, von deren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten zur Herstellung von Arzneimitteln, die dazu bestimmt sind, jegliche Erkrankung zu behandeln, wo Arginin-Vasopressin und/oder dessen Rezeptoren V1b oder gleichzeitig dessen Rezeptoren V1b und dessen Rezeptoren V1a beteiligt sind.
  • Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, von deren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten zur Herstellung von Arzneimitteln, die dazu bestimmt sind, die Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, des zentralen Nervensystems, des Nierensystems, des gastrischen Systems sowie die kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen, Dickleibigkeit, Diabetes vom Typ II, Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, Cushing-Syndrom, alle auf Stress und chronische Stresszustände folgenden Erkrankungen zu behandeln.
  • So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen oder beim Tier verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung verschiedener Vasopressin abhängiger Störungen, wie kardiovaskuläre Störungen, wie Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder koronarer Vasospasmus, insbesondere beim Raucher, Raynaud-Krankheit, instabile Anginen und PTCA (vom Englischen percutaneous transluminal coronary angioplasty), kardiale Ischämie, Unregelmäßigkeiten der Hämostase; Störungen des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise Migräne, zerebraler Vasospasmus, zerebrale Hämorrhagie, Hirnödeme, Depression, Angst, Stress, Zwangsneurose, Panikattacken, psychotische Zustände, Gedächtnisstörungen; Störungen des Nierensystems, wie renaler Vasospasmus, Nierenrindennekrose, nephrogener Diabetes insipidus; Störungen des gastrischen Systems, wie gastrischer Vasospasmus, Leberzirrhose, Geschwüre, Erbrechen, beispielsweise Übelkeit einschließlich Übelkeit auf Grund einer Chemotherapie, Reisekrankheit; diabetische Nephropathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung der Störungen des Sexualverhaltens verwendet werden; bei der Frau können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Dysmenorrhoe oder vorzeitigen Wehen verwendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch verwenden bei der Behandlung von kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen; hyponatriämischen Enzephalopathien; Lungensyndrom, Ménière-Krankheit; Glaukom, Katarakt; Dickleibigkeit; Diabetes vom Typ II; Atherosklerose; Cushing-Syndrom; Insulinresistenz; Hypertriglyceridämie; bei den post-operativen Behandlungen, insbesondere nach einem bauchchirurgischen Eingriff.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von allen auf Stress folgenden Erkrankungen, wie Ermüdung und ihre Syndrome, ACTH-abhängigen Störungen, Herzstörungen, Schmerzen, Veränderungen der Magenentleerung, der fäkalen Exkretion (Colitis, Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn), der Magensäuresekretion, Hyperglycämie, Immunsuppression, entzündlichen Prozessen (rheumatische Arthritis und Osteoarthritis), multiplen Infektionen, Krebserkrankungen, Asthma, Psoriasis, Allergien und verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie, Stimmungsstörungen, Depression, Angst, Schlafstörungen, Panikzuständen, Phobien, Obsession, Schmerzwahrnehmungsstörungen (Fibromyalgie), neurodegenerativen Krankheiten (Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit), Substanzabhängigkeit, hämorrhagischem Stress, Muskelkrämpfen, Hyperglycämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung oder der Vorbeugung von chronischen Stresszuständen, wie Immundepression, Fruchtbarkeitsstörungen, Dysfunktionalitäten der Achse Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Psychostimulantien verwendet werden, die die Steigerung der Aufmerksamkeit, die emotionale Reaktivität gegenüber der Umgebung bewirken und die Adaptation erleichtern.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, deren pharmazeutisch annehmbare Solvate und/oder Hydrate können mit Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilo Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise mit Tagesdosen von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,1 bis 4000 mg pro Tag, spezieller von 0,5 bis 1000 mg je nach Alter des zu behandelnden Patienten oder der Art der Behandlung: prophylaktisch oder kurativ, variieren.
  • Für ihre Verwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, im Allgemeinen in Dosiseinheiten verabreicht. Besagte Dosiseinheiten sind vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt ist.
  • So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren ihrer Aspekte pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die orale, sublinguale, inhalierte, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale, lokale oder rektale Darreichung können die Wirkstoffe in Einzeldarreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einzeldarreichungsformen umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und die oralen Lösungen oder Suspensionen, die sublingualen und buccalen Darreichungsformen, die Aerosole, die topischen Darreichungsformen, die Implantate, die subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokulären Darreichungsformen und die rektalen Darreichungsformen.
  • Stellt man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln her, setzt man dem Wirkstoff, der mikronisiert ist oder nicht, ein Gemisch pharmazeutischer Hilfsstoffe zu, das aus Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Dicalciumphosphat, Bindemitteln, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Trennmitteln, wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylcellulose, Fließmitteln, wie Siliciumdioxid, Talk, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerintribehenat, Natriumstearylfumarat bestehen kann.
  • Benetzungsmittel oder Tenside, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Poloxamer 188, können der Formulierung zugesetzt werden.
  • Die Tabletten können durch verschiedene Verfahren, direktes Pressen, trockenes Granulieren, feuchtes Granulieren, Schmelzen in der Hitze (hot-melt) hergestellt werden.
  • Die Tabletten können ohne Überzug oder dragiert (beispielsweise mit Saccharose) oder mit verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Stoffen umhüllt sein.
  • Die Tabletten können eine unmittelbare, verzögerte oder lang anhaltende Freisetzung haben, indem man Polymermatrices herstellt oder indem man spezifische Polymere beim Ummanteln verwendet.
  • Die Gelatinekapseln können weich oder hart, ummantelt oder nicht ummantelt sein, um eine unmittelbare, verlängerte oder verzögerte Aktivität (beispielsweise durch eine darmlösliche Form) zu bekommen.
  • Sie können nicht nur eine feste Formulierung, die wie zuvor für die Tabletten formuliert ist, sondern auch Flüssigkeiten oder halbfeste Formen enthalten.
  • Ein Präparat in Form von Sirup oder Saft kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem geschmacksgebenden Mittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmacksverbesserern enthalten.
  • Für eine rektale Darreichung greift man auf Zäpfchen zurück, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglycol, hergestellt werden.
  • Für eine parenterale, intranasale oder intraokuläre Darreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die pharmazeutisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Solubilisierungsmittel, beispielsweise Propylenglycol, enthalten.
  • So kann man, um eine intravenös injizierbare wässrige Lösung herzustellen, ein Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glycol, wie Polyethylenglycol oder Propylenglycol, und ein hydrophiles Tensid, wie Polysorbat 80 oder Poloxamer 188, verwenden. Um eine intramuskulär injizierbare Öllösung herzustellen, kann man den Wirkstoff mit einem Triglycerid oder einem Glycerinester lösen.
  • Für die lokale Darreichung kann man Cremes, Salben, Gels, Augentropfen, Sprays verwenden.
  • Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in Mehrlagenform oder mit Reservoir, worin der Wirkstoff in alkoholischer Lösung vorliegen kann, Sprays verwenden.
  • Für eine Darreichung durch Inhalieren verwendet man ein Aerosol, das beispielsweise Sorbitan-trioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Freonersatzstoffe oder jedes andere biologisch verträgliche Treibgas enthält; man kann auch ein System verwenden, das den Wirkstoff allein oder kombiniert mit einem Hilfsstoff in Form von Pulver enthält.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α,β,γ-Cyclodextrin, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, dargereicht werden.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen formuliert werden.
  • Unter den Formen mit verlängerter Freisetzung, die im Fall von chronischen Behandlungen nützlich sind, kann man Implantate verwenden. Diese können in Form einer Ölsuspension oder in Form einer Suspension von Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium hergestellt werden.
  • In jeder Dosierungseinheit liegt der Wirkstoff der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in den an die angestrebten Tagesdosen angepassten Mengen vor. Allgemein ist jede Dosierungseinheit je nach Dosierung und vorgesehenem Darreichungstyp, beispielsweise Tabletten, Kapseln und Ähnliches, Beutel, Ampullen, Sirups und Ähnliches, Tropfen, passend abgestimmt, so dass eine solche Dosierungseinheit 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg Wirkstoff enthält, die ein bis vier Mal pro Tag verabreicht werden müssen.
  • Obwohl diese Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen sind, kann es Sonderfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungen geeignet sind, wobei solche Dosierungen auch zu der Erfindung gehören. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis vom Arzt je nach der Darreichungsform, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besagten Patienten festgesetzt.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können neben den Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, deren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten weitere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
  • So hat die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen zum Gegenstand, die mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, von denen einer eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • So kann man gemäß der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen herstellen, die eine erfindungsgemäße Verbindung, kombiniert mit einer auf die Rezeptoren von CRF wirkenden Verbindung enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten auch zur Herstellung von Zusammensetzungen für eine Anwendung in der Tiermedizin verwendet werden.
  • Die folgenden HERSTELLUNGEN und BEISPIELE veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
  • In den Herstellungen und in den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Ether: Diethylether
    Isoether: Diisopropylether
    DMF: N,N-Dimethylformamid
    THF: Tetrahydrofuran
    DCM: Dichlormethan
    AcOEt: Ethylacetat
    TMEDA: N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    DIPEA: Diisopropylethylamin
    TFA: Trifluoressigsäure
    Boc: tert-Butoxycarbonyl
    Cbz: Benzyloxycarbonyl
    Bzl: Benzyl
    BOP: Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat
    PyBOP: Benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat
    DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol Hydrat
    Ethylether: gesättigte Salzsäurelösung in Diethylether
    F: Schmelzpunkt
    RT: Raumtemperatur
    Kp: Siedetemperatur
    HPLC: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
  • Die kernmagnetischen Protonenresonanzspektren (1H-NMR) werden bei 200 MHz in DMSO-d6 aufgenommen, indem man den Peak von DMSO-d6 als Bezug nimmt. Die chemischen Verschiebungen δ werden in parts per million (ppm) ausgedrückt. Die beobachteten Signale werden so ausgedrückt: s: Singulett; se: verbreitertes Singulett; d: Dublett; d.d: doppeltes Dublett; t: Triplett; td: doppeltes Triplett; q: Quadruplett; m: Berg; mt: Multiplett.
  • HERSTELLUNGEN
  • Herstellungen der Verbindungen der Formel (IV).
  • Herstellung 1.1
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 beschriebenen Arbeitsweise her. Man stellt eine 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 16 g Magnesium in 35 ml Ether und aus einer Lösung von 124 g 1-Brom-2-methoxybenzen in 175 ml Ether her. Man fügt tropfenweise unter Argonatmosphäre diese Lösung zu einem Gemisch von 30 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 250 ml THF, das zuvor im Eisbad abgekühlt wurde, hinzu, lässt dann unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Nach 1 Stunde Rühren bei RT gießt man das Reaktionsgemisch langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung und verdampft das THF unter Vakuum. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isoether. Man erhält 42 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in WO 95/18105 beschriebenen Arbeitsweise her. Man kühlt ein Gemisch von 9 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 3,74 ml Pyridin in 100 ml DCM auf 0°C ab, fügt tropfenweise und in 3 Minuten eine Lösung von 3,45 ml Thionylchlorid in 3 ml DCM hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu und verdampft das DCM unter Vakuum bei RT. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn viermal mit Wasser, dann mit kaltem Isoether und trocknet ihn. Man erhält 8,8 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung 1.2
  • 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 3-OCH3; Hal = Cl.
  • A) 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-oxoessigsäure-ethylester.
  • Man kühlt ein Gemisch von 27,6 g 1,2-Dimethoxybenzen in 160 ml Ether auf –40°C ab, fügt tropfenweise 250 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzu, lässt dann 24 Stunden unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf –20°C ab, fügt schnell 136 ml Diethyloxalat hinzu und lässt unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Nach 30 Minuten Rühren bei RT gießt man das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte NHaCl-Lösung, dekantiert, extrahiert die wässrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Man entfernt das überschüssige Diethyloxalat durch Destillation unter Vakuum (Kp = 90°C unter 2400 Pa). Man chromatographiert das resultierende Rohprodukt über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch Heptan/Isoether (90/10; v/v) eluiert. Man erhält 25 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • a) tert-Butyl-4-chlorphenylcarbamat. Man lässt ein Gemisch von 12,7 g 4-Chloranilin und 22 g Di-tert-Butyldicarbonat in 60 ml Dioxan 24 Stunden unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit Pentan wieder auf, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 22,5 g des erwarteten Produkts.
    • b) Man kühlt ein Gemisch von 11,4 g tert-Butyl-4-chlorphenylcarbamat in 100 ml Ether auf –40°C unter trockener Stickstoffatmosphäre ab, fügt tropfenweise 80 ml einer 1,5 M tert-Butyllithium-Lösung in Pentan hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei –20°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf –40°C ab, fügt in einer Stunde eine Lösung von 14 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 50 ml THF hinzu und lässt 4 Tage unter Rühren bei RT. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 10,2 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einem Gemisch von 2 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 50 ml DCM fügt man bei RT 0,8 ml Pyridin, dann 1,2 ml Thionylchlorid hinzu und lässt bis zur Auflösung unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit einer 1 N HCl-Lösung, dann zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert. Man erhält 1,2 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellung 1.3
  • 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 2,4-Dimethoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 2,2 g Magnesium in 10 ml THF und aus einer Lösung von 18 g 1-Brom-2,4-dimethoxybenzen in 40 ml THF her. Man fügt diese Lösung tropfenweise zu einem Gemisch von 5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 50 ml THF bei einer Temperatur von 30°C hinzu, erhitzt dann 2 Stunden zum Rückfluss. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf RT ab, gießt es auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 7,2 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in heißem Isoether.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 1,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,4 ml Pyridin in 20 ml DCM auf eine Temperatur unter 10°C ab, fügt tropfenweise 0,45 ml Thionylchlorid hin zu und lässt 15 Minuten unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verwendet diese Lösung so, wie sie ist, bei den Herstellungen 3.6 und 3.7.
  • Herstellung 1.4
  • 3,5-Dichlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 5-OCH3; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 2,5-Dimethoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 2,2 g Magnesium und 18 g 1-Brom-2,5-dimethoxybenzen und 50 ml Ether her. Man fügt diese Lösung tropfenweise zu einem Gemisch von 5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 50 ml THF bei einer Temperatur unter 30°C hinzu, erhitzt dann 3 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT, gießt man das Reaktionsgemisch auf eine 1 N HCl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 7,1 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in heißem Isoether.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,2 ml Pyridin in 50 ml DCM auf eine Temperatur unter 20°C ab, fügt 0,8 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM eluiert. Man erhält 1,9 g des erwarteten Produkts, was man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellung 1.5
  • 3,5-Dichlor-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-OCH3; Hal = Cl.
  • A) 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-oxoessigsäure-ethylester.
  • Man kühlt ein Gemisch von 28 g 1,3-Dimethoxybenzen und 24,3 g TMEDA in 400 ml Hexan auf eine Temperatur unter 10°C ab, fügt tropfenweise 132 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 0°C ab, fügt in 15 Minuten 140 ml Diethyloxalat hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren bei RT. Man gießt das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch einer konzentrierten HCl-Lösung und Eis, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man entfernt das überschüssige Diethyloxalat durch Destillation unter Vakuum (Kp = 90°C unter 2400 Pa). Man chromatographiert das resultierende Rohprodukt über Kieselgel, indem man mit Heptan, dann mit DCM eluiert. Man erhält 34,5 g des erwarteten Produkts.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 28,5 g tert-Butyl-4-chlorphenylcarbamat (erhalten in Stufe B a) der Herstellung 1.2) in 300 ml Ether auf –40°C ab, fügt tropfenweise 191 ml einer 1,5 M tert-Butyllithium-Lösung in Pentan hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei –20°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf –60°C ab, fügt tropfenweise eine Lösung von 34,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF hinzu und lässt 48 Stunden unter Rühren bei RT. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert. Man erhält 8,7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether, F = 182°C.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einem Gemisch von 4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,8 ml Pyridin in 250 ml DCM fügt man 1 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1,8 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • Herstellung 1.6
  • 3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; Hal = Cl.
  • A) 4-Brom-1,3-benzodioxol.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413–6414 beschriebenen Verfahren her.
  • B) 5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 1,3-Benzodioxol-4-ylmagnesiumbromid-Lösung aus 0,85 g Magnesium in 10 ml THF und aus einer Lösung von 6,7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml THF her. Man fügt diese Lösung tropfenweise und bei einer Temperatur unter 40°C zu einem Gemisch von 3 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 50 ml THF hinzu, lässt dann eine Stunde unter Rühren. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1,12 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in DCM, F = 271°C.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einem Gemisch von 1,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,4 ml Pyridin in 20 ml DCM fügt man bei einer Temperatur unter 25°C 0,3 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 0,62 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in DCM, F = 241°C.
  • Herstellung 1.7
  • 3-Brom-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-F; R4 = H; Hal = Br.
  • A) DL-2-Fluormandelsäure.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in J. Org. Chem., 1968, 33, 2565–2566 beschriebenen Verfahren her. Man kann diese Verbindung auch herstellen, indem man der folgenden Arbeitsweise folgt. Man kühlt ein Gemisch von 17,4 g 2-Fluorbenzaldehyd und 9,6 g Kaliumcyanid in 30 ml Ether auf eine Temperatur unter 10°C ab, fügt in 30 Minuten 15 ml konzentrierte HCl hinzu und lässt 2 Stunden unter Rühren bei RT. Nach Dekantieren trocknet man die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt das so erhaltene Rohprodukt in 20 ml konzentrierter HCl wieder auf und erhitzt 5 Stunden lang zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Ether, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 17,5 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • B) N-p-Chlorphenyl-DL-2-fluormandelsäureamid.
  • Man erhitzt ein Gemisch von 17,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 13 g p-Chloranilin in 100 ml 1,2-Dichlorbenzen 3 Stunden lang zum Rückfluss, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Nach Abkühlen auf RT lässt man kristallisieren. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab, löst ihn in AcOEt, wäscht die organische Phase zweimal mit einer 4 N HCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 16,2 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • C) 5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydroindol-2-on.
  • Zu einem Gemisch von 64 ml konzentrierter H2SO4 (95%ig) und 16 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum 30%ig) fügt man bei RT 16,1 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung hinzu, lässt dann 8 Stunden unter Rühren. Man gießt das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch Eis/Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 12,2 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • D) 3-Brom-5-chlor-3-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einer Lösung von 4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Chloroform fügt man bei RT und langsam eine Lösung von 0,78 ml Brom in 20 ml Chloroform hinzu. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum und erhält 4 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • Herstellung 1.8
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-CH3; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 2-Methoxy-6-methylphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 2,2 g Magnesium in 10 ml THF und aus einer Lösung von 16 g 1-Brom-2-methoxy-6-methylbenzen in 40 ml THF her. Man fügt diese Lösung tropfenweise und bei RT zu einem Gemisch von 6 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 50 ml THF hinzu, erhitzt dann 1 Stunde zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT gießt man das Reaktionsgemisch auf 200 ml einer 3 N HCl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 5,7 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1 ml Pyridin in 20 ml DCM auf eine Temperatur unter 10°C ab, fügt 1,3 g Thionylchlorid hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in Isoether.
  • Herstellung 1.9
  • 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697–2703 beschriebenen Arbeitsweise oder gemäß der in J. Org. Chem, 1952, 17, 149–156 beschriebenen Arbeitsweise her.
  • B) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einer Suspension von 0,72 g Magnesium in 15 ml Ether, der einige Iodkristalle enthält, fügt man tropfenweise 5,57 g 1-Brom-2-methoxybenzen hinzu, wobei man den Rückfluss, wenn dieser begonnen hat, aufrechterhält. Am Ende der Zugabe erhitzt man 2 Stunden zum Rückfluss. Man fügt dann eine Suspension von 2,7 g 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion in 30 ml THF hinzu und erhitzt 30 Minuten lang zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT gießt man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch Wasser/Eis/konzentrierte HCl, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man schlämmt den Rückstand in heißem Isoether auf, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Ether. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts.
  • C) 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 1,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM im Eisbad ab, fügt 0,56 ml Pyridin, dann 0,5 ml Thionylchlorid hinzu. Nach 1 Stunde unter Rühren bei RT verdünnt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser bis zu neutralem pH, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1,5 g des erwarteten Produkts in Form von Schaum, den man so, wie er ist, verwendet.
  • Herstellung 1.10
  • 3-Brom-5,6-dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-Cl; R4 = H; Hal = Br.
  • A) N-3,4-Dichlorphenyl-DL-2-chlormandelsäureamid.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß der in der Stufe B der Herstellung 1.7 beschriebenen Arbeitsweise aus 3,4-Dichloranilin und DL-2-Chlormandelsäure her, F = 160–163°C.
  • B) 5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydroindol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 53 ml konzentrierter Schwefelsäure und 12 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum 30%ig) auf 0°C ab und fügt portionsweise 13 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung hinzu. Man lässt 24 Stunden unter Rühren bei RT, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man löst den Niederschlag in AcOEt auf, wäscht die organische Phase mit Wasser bis pH = 7, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum teilweise. Man nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab und kristallisiert in dem Gemisch THF/DCM/AcOEt um. Man erhält 1,3 g des erwarteten Produkts, F = 198–201°C.
  • C) 3-Brom-5,6-dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydroindol-2-on.
  • Zu einer Suspension von 1,95 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml Chloroform fügt man tropfenweise eine Lösung von 0,32 g Brom in 1 ml Chloroform hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit DCM wieder auf und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser bis pH = 7, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält das erwartete Produkt nach Kristallisation in DCM, F = 215–218°C.
  • Herstellung 1.11
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-oxoessigsäure-ethylester.
  • Man kühlt eine Lösung von 27 g 1-Brom-2-methoxybenzen in 270 ml Ether unter Argonatmosphäre auf –70°C ab, fügt tropfenweise 90 ml einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung in Pentan hinzu, lässt dann 45 Minuten unter Rühren. Man fügt schnell 78 ml Diethyloxalat hinzu und lässt unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Nach 1 Stunde Rühren bei RT, fügt man zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte NH4Cl-Lösung hinzu, dekantiert, extrahiert die wässrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Man entfernt das überschüssige Diethyloxalat durch Destillation unter Vakuum (Kp = 87°C unter 2000 Pa). Man chromatographiert das resultierende Produkt über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/Hexan (50/50; v/v), dann mit DCM eluiert. Das erhaltene Produkt wird durch Destillation unter Vakuum gereinigt. Man erhält 13 g des erwarteten Produkts, Kp = 110°C unter 3 Pa.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • a) tert-Butyl-4-chlor-3-methylphenylcarbamat. Man lässt ein Gemisch von 10 g 4-Chlor-3-methylanilin und 15,26 g Di-tert-Butyldicarbonat in 50 ml Dioxan 24 Stunden unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gradienten des Gemischs DCM/Hexan von (50/50; v/v) bis (70/30; v/v) eluiert. Man erhält 5,6 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, verwendet.
    • b) Man kühlt eine Lösung von 5 g tert-Butyl-4-chlor-3-methylphenylcarbamat in 45 ml Ether unter Argonatmosphäre auf –70°C ab, fügt tropfenweise 30 ml einer 1,5 M tert-Butyllithium-Lösung in Pentan hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren, wobei man die Temperatur auf –10°C ansteigen lässt, und lässt 1 Stunde 45 Minuten unter Rühren bei –10°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf –70°C ab, fügt tropfenweise eine Lösung von 5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 25 ml THF hinzu, lässt 1 Stunde unter Rühren, wobei man die Temperatur auf –30°C ansteigen lässt, dann eine Nacht, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Man fügt eine gesättigte NH4Cl-Lösung zu dem Reaktionsgemisch hinzu, verdampft das THF, extrahiert die resultierende wässrige Phase dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel teilweise und nutscht das kristallisierte Produkt ab. Man erhält 2,6 g des erwarteten Produkts, F = 254–256°C.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 2,0 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 45 ml DCM auf 0°C ab, fügt 0,77 ml Pyridin, dann 1,17 g Thionylchlorid hinzu und lässt 2 Stunden unter Rühren, nachdem man die Temperatur auf RT ansteigen ließ. Man fügt Wasser und DCM zu dem Reaktionsgemisch hinzu, wäscht nach Dekantieren die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält das erwartete Produkt, das man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellung 1.12
  • 3,5-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = 2-Cl; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 4-Chlor-3-methoxyanilin.
  • In einer Parr-Apparatur hydriert man 4 Stunden lang bei 35°C und unter einem Druck von 1,3 bar ein Gemisch von 36 g 2-Chlor-5-nitroanisol und Raney®-Nickel in 150 ml MeOH und 200 ml THF. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Man erhält 28 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, verwendet.
  • B) N-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-DL-2-chlormandelsäureamid.
  • Man erhitzt ein Gemisch von 28 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 33,13 g DL-2-Chlormandelsäure in 128 ml 1,2-Dichlorbenzen 4 Stunden lang auf 230°C, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum teilweise und lässt kristallisieren. Man nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab und wäscht es mit Isoether. Man erhält 40 g des erwarteten Produkts.
  • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man fügt schnell 40 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 550 g Polyphosphorsäure hinzu, dann erhitzt man 8 Stunden lang auf 60°C und lässt eine Nacht unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT zurückkommen lässt. Man fügt Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man nimmt den Niederschlag in AcOEt wieder auf, nutscht das nach Aufschlämmen erhaltene weiße Produkt ab und wäscht es mit Isoether. Man erhält 17,2 g des erwarteten Produkts, F = 243–247°C.
  • D) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Zu einer Lösung von 17,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 220 ml THF fügt man bei RT unter Argonatmosphäre 2,56 g Natriumhydrid, 60%ig in Öl, hinzu. Nach Aufhören der Gasentwicklung fügt man 6,85 g Dimethyldisulfid hinzu, lässt Luft durch das Reaktionsgemisch strömen und lässt 72 Stunden unter Rühren bei RT. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, verdampft das THF unter Vakuum, extrahiert die verbleibende wässrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in DCM auf, konzentriert das Lösungsmittel teilweise, lässt kristallisieren und nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab. Man erhält 6 g des erwarteten Produkts, F = 237–240°C.
  • E) 3,5-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 2,0 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM im Eisbad ab, fügt 0,5 ml Pyridin, dann 0,44 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren. Am Reaktionsende erhält man eine Lösung des erwarteten Produkts und verwendet diese Lösung direkt bei den Herstellungen 3.22 und 3.23.
  • Herstellung 1.13
  • 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • In 320 ml DCM, das auf –70°C abgekühlt ist, führt man 8,5 ml Chlor ein, fügt dann in 20 Minuten und bei –70°C eine Lösung von 24 ml Methylthioessigsäureethylester in 60 ml DCM hinzu und lässt 15 Minuten unter Rühren bei –70°C. Man fügt dann bei –70°C und in 30 Minuten eine Lösung von 52,64 g 3-Chlor-4-methylanilin in 100 ml DCM hinzu und lässt 1 Stunde 45 Minuten unter Rühren bei –70°C. Man fügt schließlich bei –70°C 41,3 ml Triethylamin hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Man wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit 250 ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 600 ml Ether und 130 ml 2 N HCl wieder auf und lässt 72 Stunden unter Rühren bei RT. Man filtriert das Unlösliche ab, dekantiert das Filtrat, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert. Man chromatographiert das erhaltene Gemisch von neuem über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert. Man trennt die beiden Isomeren:
    • – das weniger polare Isomere, das das 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ist, und erhält 1,16 g,
    • – das stärker polare Isomere, das das 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ist, und erhält 0,72 g.
  • B) 6-Chlor-5-methyl-1H-indol-2,3-dion.
  • Man erhitzt ein Gemisch von 1,16 g 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, und 0,681 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff 1 Stunde lang zum Rückfluss. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einem Gemisch von 80 ml THF und 20 ml Wasser wieder auf, erhitzt dann 16 Stunden lang zum Rückfluss. Man verdampft das THF unter Vakuum, extrahiert die verbleibende wässrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gradienten des Gemischs DCM/AcOEt bis (85/15; v/v) eluiert. Man erhält 0,793 g des erwarteten Produkts, F = 264°C.
  • C) 6-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 0,687 g Magnesium in 1,5 ml Ether und aus einer Lösung von 5,35 g 1-Brom-2-methoxybenzen in 7,55 ml Ether her. Man fügt diese Lösung tropfenweise unter Argonatmosphäre zu einem Gemisch von 1,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 14 ml THF, das zuvor im Eisbad abgekühlt wurde, hinzu, lässt dann unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Nach 1 Stunde Rühren bei RT gießt man das Reaktionsgemisch langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, verdampft das THF unter Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das AcOEt unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man erhält 1,6 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in dem Gemisch THF/MeOH, F = 266°C.
  • D) 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 0,913 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM im Eisbad ab, fügt 0,36 ml Pyridin, dann 0,33 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 20 Minuten unter Rühren. Man verdünnt das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50 ml DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und konzentriert unter Vakuum teilweise bis auf ein Volumen von 5 ml. Man verwendet diese Lösung des erwarteten Produkts so, wie sie ist, bei den Herstellungen 3.24 und 3.25.
  • Herstellung 1.14
  • 3-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-2(1H)-on.
    • (IV): R1 + R2 = 5,6-CH2CH2CH2-; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) N-(2,3-Dihydro-1H-iden-5-yl)-2-(hydroxyimino)acetamid.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in Organic Synthesis, 1925, V, 71–74 beschriebenen Verfahren her. Zu einem Gemisch von 25 g 5-Aminoindan, 35 g Chloralhydrat, 22 g Na2SO4 in 600 ml Wasser fügt man eine Lösung von 16,5 ml konzentrierter HCl in 120 ml Wasser und eine Lösung von 41,5 g Hydroxylamin Hydrochlorid in 70 ml Wasser hinzu, erhitzt dann 30 Minuten lang zum Rückfluss. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf RT extrahiert man mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand in dem Gemisch Pentan/Isoether wieder auf und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 23 g des erwarteten Produkts.
  • B) 1,5,6,7-Tetrahydrocyclopenta[f]indol-2,3-dion.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß dem in Organic Synthesis, 1925, V, 71–74 beschriebenen Verfahren her. Man fügt in kleinen Anteilen 23 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 250 ml konzentrierter Schwefelsäure hinzu, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs auf 60°C steigt. Am Ende der Zugabe erhitzt man 50 Minuten lang auf 90°C. Nach Abkühlen auf RT gießt man das Reaktionsgemisch auf einen Liter Eis, fügt 500 ml AcOEt hinzu und filtriert das Gemisch über Celite®. Nach Dekantieren des Filtrats trocknet man die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Isoether wieder auf und nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab. Man erhält 4,2 g des erwarteten Produkts.
  • C) 3-Hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-2(1H)-on.
  • Man stellt eine 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 2,4 g Magnesium, 16,5 g 1-Brom-2-methoxybenzen und 50 ml Ether her. Man fügt diese Lösung tropfenweise und bei einer Temperatur unter 30°C zu einem Gemisch von 6,3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml THF hinzu, erhitzt dann 2 Stunden lang zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT gießt man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch 3 N HCl/Eis, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit Isoether in der Hitze wieder auf, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit siedendem Isoether. Man erhält 3,5 g des erwarteten Produkts.
  • D) 3-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-3,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-2(1H)-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 3,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM auf 10°C ab, fügt 0,8 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 15 Minuten unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält das erwartete Produkt, das man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellung 1.15
  • 3-Chlor-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-5,6-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-CH3; Hal = Cl.
  • A) 5,6-Dimethyl-1H-indol-2,3-dion.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß den in den Stufen A und B der Herstellung 1.14 beschriebenen Arbeitsweisen aus 3,4-Dimethylanilin her.
  • B) 3-Hydroxy-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-5,6-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt eine 2-Methoxy-6-methylphenylmagnesiumbromid-Lösung aus 13,75 g 1-Brom-2-methoxy-6-methylbenzen, 1,9 g Magnesium und 30 ml THF her. Man fügt diese Lösung bei RT und tropfenweise zu einer Suspension von 5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml THF hinzu, erhitzt dann 1 Stunde 30 Minuten lang zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT fügt man 200 ml einer 3 N HCl-Lösung hinzu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt/THF (70/20/10; v/v/v) eluiert. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation, F = 288°C.
  • C) 3-Chlor-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-5,6-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt ein Gemisch von 1,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM im Eisbad ab, fügt 0,4 ml Pyridin, dann 0,5 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 15 Minuten unter Rühren in der Kälte, dann 15 Minuten bei RT. Man erhält eine Suspension des erwarteten Produkts in DCM, die man so, wie sie ist, bei der Herstellung 3.26 verwendet.
  • Herstellung 1.16
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • (IV): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = 2-OCH3; R4 = H; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • a) tert-Butyl-4-chlor-3-trifluormethylphenylcarbamat. Man stellt diese Verbindung gemäß der in der Stufe B a) der Herstellung 1.2 beschriebenen Arbeitsweise aus 4-Chlor-3-trifluormethylanilin und Di-tert-butyldicarbonat in Dioxan her. Man erhält das erwartete Produkt in Form von Öl, das sich verfestigt, F = 90°C.
    • b) Man kühlt eine Lösung von 4 g tert-Butyl-4-chlor-3-trifluormethylphenylcarbamat in 30 ml Ether unter Argonatmosphäre auf –70°C ab, fügt tropfenweise 22 ml einer 1,5 M tert-Butyllithium-Lösung in Pentan hinzu, lässt 1 Stunde unter Rühren, wobei man die Temperatur auf –10°C ansteigen lässt und lässt 2 Stunden 30 Minuten unter Rühren bei –10°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf –70°C ab, fügt tropfenweise eine Lösung von 3,05 g der in der Stufe A der Herstellung 1.19 erhaltenen Verbindung in 15 ml THF hinzu, lässt 1 Stunde unter Rühren, wobei man die Temperatur auf –30°C ansteigen lässt, dann 16 Stunden, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Man fügt zu dem Reaktionsgemisch eine gesättigte NH4Cl-Lösung hinzu, verdampft den Ether und das THF, extrahiert die resultierende wässrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert. Man erhält 1,48 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in dem Gemisch Isoether/Hexan, F = 230–231°C.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 1,3 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 8 ml DCM auf 0°C ab, fügt 0,43 ml Pyridin, dann 0,4 ml Thionylchlorid hinzu und lässt 15 Minuten unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch dreimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1,2 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (V).
  • Herstellung 2.1
  • (2S)-N,N-Dimethylpiperidin-2-carboxamid Hydrochlorid.
    • (V), HCl: R5 = N(CH3)2; W = O; n = 2.
  • A) (2S)-N,N-Dimethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-carboxamid.
  • Zu einer Lösung von 10 g (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure (käuflich) in 130 ml DCM, fügt man bei RT 6,2 g HOBT, dann 9,45 g DCC hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren. Man kühlt das Reaktionsgemisch im Eisbad ab, fügt Dimethylamin-Gas durch Einblasen während zweimal 10 Minuten hinzu, lässt dann eine Nacht unter Rühren bei RT. Man filtriert das Unlösliche ab und konzentriert das Filtrat unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gradienten des Gemischs DCM/MeOH von (98/2; v/v) bis (96/4; v/v) eluiert. Man nimmt das erhaltene Produkt in Ether wieder auf und nutscht den Niederschlag ab. Man erhält 8,5 g des erwarteten Produkts.
  • B) (2S)-N,N-Dimethylpiperidin-2-carboxamid Hydrochlorid.
  • Man lässt ein Gemisch von 8,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 85 ml 4 N Salzsäure-Ether 1 Stunde 30 Minuten unter Rühren. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mehrere Male mit DCM wieder auf und verdampft jedes Mal das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 6,25 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung 2.2
  • N,N-Dimethylpiperidin-2-carboxamid Hydrochlorid.
    • (V), HCl: R5 = N(CH3)2; W = O; n = 2.
  • Man stellt diese Verbindung gemäß den in den Stufen A und B der Herstellung 2.1. beschriebenen Arbeitsweisen aus der racemischen 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure (käuflich) her.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (II').
  • Herstellung 3.1
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Zu einer Suspension von 8,8 g der in der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung in 120 ml Chloroform und 30 ml THF fügt man 4,1 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid (käuflich) hinzu und lässt 30 Minuten unter Rühren bei RT. Dann fügt man 3,7 g DIPEA hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei RT. Dann fügt man von neuem 0,4 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid hinzu und lässt 48 Stunden unter Rühren. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei RT, nimmt den Rückstand mit Wasser wieder auf, fügt 300 ml AcOEt hinzu, lässt unter Rühren und nutscht den vorhandenen Niederschlag ab (stärker polare Verbindung bei DSC auf Aluminiumoxid DCM/MeOH (96/4; v/v). Man nimmt den Niederschlag mit 100 ml AcOEt wieder auf, lässt 2 Stunden unter Rühren und nutscht ihn ab. Man nimmt ihn in 100 ml siedendem AcOEt wieder auf, lässt 1 Stunde unter Rühren und nutscht ihn ab. Man löst den Niederschlag in einem Gemisch von 100 ml THF, 50 ml MeOH und 10 ml Wasser in der Hitze, filtriert die resultierende Lösung, konzentriert das Filtrat unter Vakuum bis auf ein Volumen von 100 ml und lässt eine Nacht stehen. Man erhält 3,78 g des erwarteten Produkts nach Abnutschen der gebildeten kristallisierten Verbindung.
    α 25 / D = –242° (c = 0,12; Chloroform).
  • Herstellung 3.2
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester, linksdrehendes Isomeres.
    • (II'): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; n = 1.
  • Zu einer Suspension von 6 g der in der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung in 40 ml DCM und 20 ml THF fügt man eine Lösung von 3,4 g (2S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester (käuflich) in 5 ml DCM, dann 5,42 ml Triethylamin hinzu und lässt 2 Stunden unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die stärker polare Verbindung. Man erhält 3,3 g des erwarteten Produkts.
    α 25 / D = –148,5° (c = 0,229; Chloroform).
  • Herstellung 3.3
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-2-carbonsäure-methylester, stärker polares Isomeres.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; n = 1; W = O.
  • Zu einer Suspension von 3 g der in der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung in 20 ml THF fügt man bei RT eine Lösung von 1,7 g (2S)-Pyrrolidin-2-carbonsäure methylester Hydrochlorid (käuflich) und 1,73 ml DIPEA in 50 ml DCM hinzu und erhitzt eine Nacht lang auf 65°C. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 5%igen K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die Fraktionen, die mit der stärker polaren Verbindung angereichert sind. Man erhält 0,793 g des erwarteten Produkts, das man so, wie es ist, verwendet.
  • Herstellungen 3.4 und 3.5
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1 g der in der Herstellung 1.2 erhaltenen Verbindung, 0,5 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 0,3 g Triethylamin in 5 ml DCM und 15 ml THF 16 Stunden unter Rühren bei RT. Man nutscht den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit THF, trocknet ihn und erhält 0,22 g des weniger polaren Isomeren, Isomeres A: Verbindung der Herstellung 3.4. Man konzentriert das Filtrat und das Waschwasser unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v) eluiert. Man trennt das andere Isomere ab:
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.5 und erhält 0,68 g.
  • Herstellungen 3.6 und 3.7
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 4-OCH3; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = 0.
  • Zu der Lösung der in der Herstellung 1.3 erhaltenen Verbindung in DCM fügt man bei RT 0,7 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 0,8 ml Triethylamin hinzu und lässt 1 Stunde unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99,9/0,1; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.6 und erhält 0,13 g.
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.7 und erhält 0,17 g.
  • Herstellungen 3.8 und 3.9
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 5-OCH3; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Herstellung 1.4, 0,5 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 0,3 g Triethylamin in 10 ml DCM. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit einer 5%igen NaHCO3-Lösung, mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.8 und erhält 0,2 g.
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.9 und erhält 0,38 g.
  • Herstellungen 3.10 und 3.11
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-OCH3; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1,9 g der in der Herstellung 1.5 erhaltenen Verbindung, 1 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM 3 Stunden unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungs mittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.10, die man in Isoether kristallisiert, und erhält 0,38 g. α 20 / D = –371° (c = 0,15; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.11 und erhält 0,4 g.
  • Herstellungen 3.12 und 3.13
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; R5 = N(CN3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 0,61 g der in der Herstellung 1.6 erhaltenen Verbindung, 0,45 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM 1 Stunde unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.12 und erhält 0,19 g, F = 241°C.
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.13.
  • Herstellungen 3.14 und 3.15
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-F; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1,56 g der in der Herstellung 1.7 erhaltenen Verbindung, 1 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 1 ml Triethylamin in 50 ml DCM 24 Stunden unter Rühren bei RT. Man nutscht einen gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit DCM und erhält 0,62 g des stärker polaren Isomeren, Isomeres B: Verbindung der Herstellung 3.15,
    α 20 / D = +99° (c = 0,15; Chloroform).
  • Man konzentriert das Filtrat und das Waschwasser unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einem Minimum DCM wieder auf, nutscht den gebildeten Niederschlag des Isomeren B von neuem ab und konzentriert die Filtrate unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v) eluiert. Man trennt das andere Isomere ab:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.14 und erhält 0,42 g, α 20 / D = –182° (c = 0,14; Chloroform).
  • Herstellungen 3.16 und 3.17
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-CH3; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1 g der in der Herstellung 1.8 erhaltenen Verbindung, 0,5 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid und 1 ml Triethylamin in 20 ml DCM 48 Stunden unter Rühren. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit einer 5%igen NaHCO3-Lösung, mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.16 und erhält 0,4 g.
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.17 und erhält 0,6 g.
  • Herstellung 3.18
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Gemisch von Diastereoisomeren.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Zu einem Gemisch von 1,95 g der in der Herstellung 1.9 erhaltenen Verbindung in 25 ml DCM fügt man 0,81 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, dann 2 ml DIPEA hinzu und lässt eine Nacht unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer gesättigten K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält 1,774 g des erwarteten Produkts in Form des Gemischs von Diastereoisomeren nach Kristallisation in Isoether.
  • Herstellung 3.19
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Gemisch von Diastereoisomeren.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1 g der in der Herstellung 1.10 erhaltenen Verbindung und 0,73 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid in 10 ml Chloroform 48 Stunden unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 5%igen K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert mit AcOEt (Auftreten eines Niederschlags in der organischen Phase), wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, dekantiert und fügt THF bis zur Auflösung des Niederschlags hinzu. Man konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum teilweise, ein Produkt fällt in AcOEt aus; man fügt Isoether bis zur vollständigen Ausfällung hinzu und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 1 g des erwarteten Produkts in Form des Gemischs der Diastereoisomeren.
  • Herstellungen 3.20 und 3.21
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Zu einer Lösung der in der Herstellung 1.11 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM fügt man bei RT 0,95 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, dann 0,66 g Triethylamin hinzu und lässt 5 Minuten unter Rühren bei RT. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine 5%ige K2CO3-Lösung, extrahiert mit AcOEt und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man löst den Niederschlag in heißem THF auf, filtriert die Lösung und vereinigt sie mit der organischen AcOEt-Phase. Man konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum teilweise und nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab, das stärker polare Isomere bei DSC über Aluminiumoxid unter Eluierung mit DCM/MeOH (98/2; v/v), Isomeres B: Verbindung der Herstellung 3.21. Man kristallisiert das Isomere B dreimal in dem Gemisch DCM/AcOEt um, chromatographiert es dann über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v) eluiert. Man erhält 0,779 g des Isomeren B nach Kristallisation in dem Gemisch DCM/Isoether, F = 266–269°C.
    α 25 / D = –234,5° (c = 0,18; Chloroform).
  • Die Filtrate von allen obigen Kristallisationen werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v) eluiert und trennt das andere Diastereoisomere ab:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.20, die man in dem Gemisch DCM/AcOEt kristallisiert, und erhält 0,47 g, F = 257–260°C. α 25 / D = +122,1° (c = 0,26; Chloroform).
  • Herstellungen 3.22 und 3.23
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = 2-Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Man kühlt die Lösung der in der Herstellung 1.12 erhaltenen Verbindung in DCM im Eisbad ab, fügt 1,75 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen lässt. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 5%igen K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert mit AcOEt, das THF und MeOH enthält, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl- Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v), dann (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.22, die man in dem Gemisch DCM/Isoether kristallisiert, und erhält 0,51 g, F = 240–247°C. α 25 / D = +190,7° (c = 0,16; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.23, die man in dem Gemisch DCM/MeOH kristallisiert, und erhält 0,664 g, F = 239–244°C. α 25 / D = –289,8° (c = 0,15; Chloroform/MeOH 7/1).
  • Herstellungen 3.24 und 3.25
  • (2S)-1-[6-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 1; W = O.
  • Zu der Lösung der in der Herstellung 1.13 erhaltenen Verbindung in DCM fügt man bei RT 0,855 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid hinzu und lässt eine Nacht unter Rühren bei RT. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, trocknet über Na2SO4 und konzentriert das Lösungsmittel unter Vakuum teilweise. Man nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab, das stärker polare Isomere bei DSC über Aluminiumoxid unter Eluierung mit AcOEt, Isomeres B: Verbindung der Herstellung 3.25. Man erhält 0,32 g des Isomeren B nach Umkristallisation in dem Gemisch DCM/AcOEt, F = 263°C.
    α 25 / D = –256,8° (c = 0,17; Chloroform).
  • Die Filtrate der obigen Kristallisation werden unter Vakuum konzentriert und man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH von (99,75/0,25; v/v) bis (98,5/1,5; v/v) eluiert. Man trennt das andere Diastereoisomere ab:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.24, die man in dem Gemisch DCM/Isoether/Hexan kristallisiert, F = 257°C. α 25 / D = +131° (c = 0,18; Chloroform).
  • Herstellung 3.26
  • (2S)-1-[3-(2-Methoxy-6-methylphenyl)-5,6-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, stärker polares Isomeres.
    • (II): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = 2-OCH3; R4 = 6-CH3; R5 = N(CN3)2; n = 1; W = O.
  • Zu der Suspension der in der Herstellung 1.15 erhaltenen Verbindung in DCM fügt man bei RT 1,43 g (2S)-N,N-Dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, dann 1,75 ml DIPEA hinzu und lässt eine Nacht unter Rühren. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 5%igen K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (96/4; v/v) eluiert und gewinnt die stärker polare Verbindung. Man erhält 0,127 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in dem Gemisch DCM/Isoether, F = 194–197°C.
  • Herstellungen 3.27 und 3.28
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Zu einer Suspension von 1,93 g der in der Herstellung 1.1 erhaltenen Verbindung in 19 ml THF fügt man bei RT und tropfenweise eine Lösung von 2,41 g der in der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung und 4 ml Triethylamin in 10 ml MeOH hinzu und lässt 12 Stunden unter Rühren bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.27, die man über Aluminiumoxid von neuem chromatographiert, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert, und erhält 0,634 g nach Kristallisation in dem Gemisch DCM/Isoether, F = 229°C. α 25 / D = +190,9° (c = 0,188; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.28, die man über Aluminiumoxid von neuem chromatographiert, indem man mit DCM, dann mit einem Gemisch DCM/MeOH (97/3; v/v) eluiert, und erhält 0,987 g nach Kristallisation in dem Gemisch DCM/Isoether, F = 243°C. α 25 / D = –182,7° (c = 0,214; Chloroform).
  • Herstellungen 3.29 und 3.30
  • 1-[5-Chlor-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, racemisches Isomeres A und racemisches Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = 5-OCH3; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Man kühlt eine Lösung von 2,13 g der in der Herstellung 1.4 erhaltenen Verbindung in 14 ml DCM im Eisbad ab, fügt 2,54 g der in der Herstellung 2.2 erhaltenen Verbindung, dann 1,83 ml Triethylamin hinzu und lässt 72 Stunden unter Rühren bei RT. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, verdampft das DCM unter Vakuum, extrahiert die wässrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert. Man trennt die beiden Enantiomerenpaare:
    • – das weniger polare racemische Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.29, die man in dem Gemisch DCM/Isoether/Hexan kristallisiert, und erhält 0,606 g, F = 217°C.
    • – das stärker polare racemische Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.30.
  • Herstellung 3.31
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, Gemisch von Diastereoisomeren.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Zu einem Gemisch von 1,5 g der in der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung in 20 ml DCM fügt man 2,66 ml DIPEA, dann 3 g der in der Herstellung 1.10 erhaltenen Verbindung hinzu und lässt 10 Minuten unter Rühren bei RT. Man wäscht das Reaktionsgemisch mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (97,5/2,5; v/v) eluiert. Man erhält 1,821 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung 3.32
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, stärker polares Isomeres.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Zu einem Gemisch von 1,95 g der in der Herstellung 1.9 erhaltenen Verbindung in 25 ml DCM fügt man 1,1 g der in der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung, dann 2 ml DIPEA hinzu und lässt eine Nacht unter Rühren bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 5%igen K2CO3-Lösung wieder auf, extrahiert dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die stärker polare Verbindung. Man erhält 0,821 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellungen 3.33 und 3.34
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Man lässt ein Gemisch von 1,97 g der in der Herstellung 1.11 erhaltenen Verbindung, 1,25 g der in der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung und 2,2 ml DIPEA in 25 ml DCM eine Nacht unter Rühren bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren.
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.33 und erhält 0,92 g, F = 228–229°C. α 25 / D = +197,6° (c = 0,125; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.34 und erhält 1,527 g.
  • Herstellungen 3.35 und 3.36
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (II): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; n = 2; W = O.
  • Zu einer Lösung von 1,2 g der in der Herstellung 1.16 erhaltenen Verbindung in 7 ml DCM fügt man bei RT 0,5 g der in der Herstellung 2.1 erhaltenen Verbindung und 0,9 ml Triethylamin hinzu und lässt 18 Stunden unter Rühren. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, verdampft das DCM unter Vakuum, extrahiert die wässrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: Verbindung der Herstellung 3.35, die man in DCM/Isoether kristallisiert, und erhält 0,611 g, F = 241–242°C. α 25 / D = +204,63° (c = 0,216; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung der Herstellung 3.36 und erhält 0,77 g.
  • BEISPIEL 1
  • (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
    • (Ia): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3; n = 1; W = O.
  • Man kühlt eine Suspension von 3,76 g der in der Herstellung 3.1 erhaltenen Verbindung in 35 ml DMF im Eisbad ab, fügt unter Argonatmosphäre 0,407 g Natriumhydrid, 60%ig in Öl, hinzu, erhitzt wieder auf RT und lässt bis zur Auflösung unter Rühren. Man kühlt das Reaktionsgemisch im Eisbad ab, fügt 2,35 g 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid hinzu und lässt 3 Stunden 30 Minuten unter Rühren bei RT. Man fügt eine 5%ige K2CO3-Lösung hinzu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man löst den Rückstand in DCM auf, fügt Isoether und Hexan hinzu, konzentriert die Lösungsmittel unter Vakuum bei RT teilweise und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 3,8 g des erwarteten Produkts.
    α 20 / D = –226,9° (c = 0,2; Chloroform).
    1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,0 bis 1,7: 2mt: 4H; 1,9 bis 3,7: mt + 2 se: 8H; 3,2: s: 3H; 3,7: s: 3H; 4,3: d: 1H; 6,6: mt: 2H; 6,8: mt: 3H; 7,1: t: 1H; 7,3 dd: 1H; 7,5: d: 1H; 7,6: d: 1H; 7,8: d: 1H.
  • BEISPIEL 2
  • (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]pyrrolidin-2-carbonsäure-methylester, linksdrehendes Isomeres.
    • (Ia): R1 = Cl; R2 = H; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = -OCH3; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3; n = 1; W = O.
  • Man kühlt eine Lösung von 0,793 g der in der Herstellung 3.3 erhaltenen Verbindung in 8 ml DMF auf 0°C ab, fügt unter Argonatmosphäre 0,096 g Natriumhydrid, 60%ig in Öl, hinzu und lässt bis zum Aufhören der Gasentwicklung unter Rühren. Man fügt dann 0,564 g 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei RT. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (97/3; v/v) eluiert. Man gewinnt die Fraktionen, die nur die stärker polare Verbindung enthalten. Man erhält 0,495 g des erwarteten Produkts nach Kristallisation in dem Gemisch DCM/Isoether/Ether, F = 178–180°C.
    α 25 / D = –197,3° (c = 0,19; Chloroform).
  • BEISPIEL 3
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (Ia): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3; n = 1; W = O.
  • Man kühlt ein Gemisch von 1,769 g der in der Herstellung 3.18 erhaltenen Verbindung in 17 ml DMF im Eisbad ab, fügt unter Argonatmosphäre 0,187 g Natriumhydrid, 60%ig in Öl, hinzu und lässt 10 Minuten unter Rühren. Man fügt dann 1,058 g 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei RT. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/Hexan (90/10; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: man kristallisiert in Isoether und erhält 0,308 g, F = 193–194°C. α 20 / D = +128,1° (c = 0,149; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung des Beispiels 3, die man in Isoether und DCM kristallisiert, und erhält 0,821 g, F = 231–232°C. α 20 / D = –95,7° (c = 0,116; Chloroform).
  • BEISPIEL 4
  • (2S)-1-[6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
    • (Ia): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = 2-OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3; n = 1; W = O.
  • Man kühlt eine Suspension von 0,295 g der in der Herstellung 3.25 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) in 3 ml DMF auf 0°C ab, fügt unter Argonatmosphäre 0,03 g Natriumhydrid, 60%ig in Öl, hinzu und lässt 10 Minuten unter Rühren. Man fügt dann 0,18 g 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid hinzu und lässt 3 Stunden unter Rühren bei RT. Man fügt Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit einer 5%igen K2CO3-Lösung, mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (98/2; v/v) eluiert. Man nimmt das erhaltene Produkt in einem Gemisch Isoether/Hexan wieder auf und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 0,193 g des erwarteten Produkts, F = 204–206°C.
    α 25 / D = –211,2° (c = 0,11; Chloroform).
    1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,2 bis 2,2: m: 6H; 2,3: s: 3H; 2,4 und 2,8: 2s: 6H; 3,5: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 4,5: d: 1H; 6,8 bis 7,2: m: 5H; 7,3: td: 1H; 7,7: dd: 1H; 7,8:s: 1H; 8,1: d: 1H
  • BEISPIEL 5
  • (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B.
    • (Ia): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = 2-Cl; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; R6 = 2-OCH3; R7 = OCH3; n = 2; W = O.
  • Man stellt diese Verbindungen gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise aus 1,821 g der in der Herstellung 3.31 erhaltenen Verbindung her. Man chromatographiert über Aluminiumoxid, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/MeOH (96/5; v/v) eluiert. Man trennt die Diastereoisomeren:
    • – das weniger polare Isomere A: man kristallisiert in DCM/Heptan und erhält 0,824 g. α 25 / D = +257,1° (c = 0,105; Chloroform).
    • – das stärker polare Isomere B: Verbindung des Beispiels 5, die man in Isoether kristallisiert, und erhält 2,032 g, F = 257–258°C. α 25 / D = –353,7° (c = 0,108; Chloroform).
  • Indem man gemäß den in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen ausgehend von den Verbindungen der Formel (II), die in den Herstellungen 3 beschrieben sind, und 2,4-Dimethoxybenzensulfonylchlorid vorgeht, stellt man die erfindungsgemäßen Verbindungen her, die in der folgenden TABELLE I zusammengefasst sind: TABELLE I
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    • (a) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.5 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert.
    • (b) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.6 erhaltenen Verbindung (Isomeres A) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert.
    • (c) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.8 erhaltenen Verbindung (Isomeres A) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert.
    • (d) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.10 erhaltenen Verbindung (Isomeres A) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert.
    • (e) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.12 erhaltenen Verbindung (Isomeres A) her. Man chromatographiert über Aluminiumoxid, indem man mit DCM eluiert.
    • (f) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.14 erhaltenen Verbindung (Isomeres A) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (99/1; v/v) eluiert.
    • (g) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.17 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (95/5; v/v) eluiert.
    • (h) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.19 erhaltenen Verbindung her. Man chromatographiert über Aluminiumoxid, indem man mit dem Gemisch DCM/Hexan (90/10; v/v) eluiert, und gewinnt die Fraktionen, die mit dem polaren Isomeren angereichert sind, das man in dem Gemisch DCM/Isoether kristallisiert.
    • (i) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.21 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (80/20; v/v) eluiert.
    • (j) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.23 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert.
    • (k) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.26 erhaltenen Verbindung her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/MeOH (98/2; v/v) eluiert.
    • (l) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.28 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (85/15; v/v) eluiert.
    • (m) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.32 erhaltenen Verbindung her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert.
    • (n) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.34 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert.
    • (o) Man stellt diese Verbindung gemäß der in dem Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise aus der in der Herstellung 3.36 erhaltenen Verbindung (Isomeres B) her. Man chromatographiert über Kieselgel, indem man mit DCM, dann mit dem Gemisch DCM/AcOEt (90/10; v/v) eluiert.
  • BEISPIEL 6:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,2 bis 1,8: 2mt: 4H; 2,1 bis 2,8: mt + 3s: 11H; 3,6 bis 4,0: 3s: 9H; 4,5: mt: 1H; 6,6 bis 7,2: mt: 5H; 7,3: t + dd: 1H; 7,4: mt: 1H; 7,9: dd + t: 1H; 8,1: d: 1H.
  • BEISPIEL 7:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,2 bis 2,0: 2mt: 4H; 2,2 bis 2,8: mt + 2s: 8H; 3,5: s: 3H; 3,7: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 4,6: d: 1H; 6,5: mt: 2H; 6,8: mt: 2H; 7,0: d: 1H; 7,5: dd: 1H; 7,6: d: 1H; 7,9: d: 1H; 8,1: d: 1H.
  • BEISPIEL 10:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,4 bis 1,9: 2mt: 4H; 2,2 bis 3,0: 2s + mt: 8H; 3,4: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,4: dd: 1H; 5,3 und 5,6: 2s: 2H; 6,6 bis 7,0: mt: 5H; 7,2: d: 1H; 7,4: dd: 1H; 7,9 bis 8,0: 2d: 2H.
  • BEISPIEL 12:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,1 bis 1,8: m: 4H; 2,0: se: 3H; 2,4: s: 3H; 2,5 bis 2,7: mt + 3s: 5H; 3,3 bis 3,9: 4s: 12H; 4,2 und 4,5: 2d: 1H; 6,6: mt: 4H; 7,0 bis 7,2: mt: 2H; 7,3: 2dd: 1H; 7,6: 2d: 1H; 8,0: mt: 1H.
  • BEISPIEL 15:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,3 bis 1,9: 2mt: 4H; 2,2 bis 3,0: m: 8H; 3,6: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,1: s: 3H; 4,5: t: 1H; 6,7: mt: 2H; 6,9: s: 1H; 7,3: m: 3H; 7,6: se: 1H; 8,0: d: 2H.
  • BEISPIEL 16:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,0 bis 2,0: 2m: 4H; 2,0 bis 3,0: mt: 17H; 3,3 bis 3,9: 4s: 9H; 4,2 und 4,6: 2d: 1H; 6,6: m: 4H; 7,0: m: 2H; 7,6: s: 1H; 8,0: mt: 1H.
  • BEISPIEL 17:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,2 bis 1,8: m: 6H; 2,2: se: 2H; 2,5 bis 2,8: 2se: 6H; 3,8: s: 3H; 3,9: se: 4H; 6,7: mt: 4H; 7,0: t: 1H; 7,2: t: 1H; 7,4: dd: 1H; 7,9: d: 1H; 8,0: d: 1H.
  • BEISPIEL 18:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,1 bis 2,0: m: 8H; 2,1 bis 2,7: 2se: 7H; 2,8: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 6,8: mt: 3H; 6,9: s: 1H; 7,0: t: 1H; 7,2: t: 1H; 7,8: d: 1H; 7,9 bis 8,0: d + s: 2H.
  • BEISPIEL 19:
    • 1H-NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,2 bis 1,8: 2 mt: 6H; 2,2: se: 6H; 2,3: s: 3H; 2,6: se: 2H; 2,6: se: 2H; 2,7: s: 3H; 3,8: s: 3H; 3,9: se: 4H; 6,6: mt: 4H; 7,0: t: 1H; 7,2: t: 1H; 7,7: s: 1H; 7,8: d: 1H; 8,0: d: 1H.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren:
    Figure 00680001
    in der: das den Substituenten -C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) besitzt, – n 1 oder 2 bedeutet; – W ein Sauerstoffatom bedeutet; – R1 ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet; – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der -6-Stellung des Indol-2-ons steht und ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; – R3 in der -2-Stellung des Phenylrests steht und eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Fluroatom bedeutet; – R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet; – oder R3 in der -2-Stellung des Phenylrests steht, R4 in der -3-Stellung des Phenylrests steht und R3 und R4 gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten; – R5 eine Dimethylaminogruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet; – R6 in der -2-Stellung des Phenylrests steht und eine Methoxygruppe bedeutet; – R7 eine Methoxygruppe bedeutet; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  2. Eine Verbindung ausgewählt aus: – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[6-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[3-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-fluorphenyl)-1-((2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxy-6-methylpheyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-(5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5,6-Dimethyl-3-(2-methoxy-6-methylphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpyrrolidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-(5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl)-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-trifluormethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethylpiperidin-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, nach Anspruch 1, von deren Solvaten und/oder deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man: eine Verbindung der Formel:
    Figure 00700001
    in der das den Substituenten -C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist und n, W, R1, R2, R3, R4 und R5 die für die Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel:
    Figure 00700002
    in der R6 und R7 die für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, nach Anspruch 1, worin R5 eine Dimethylaminogruppe und W ein Sauerstoffatom bedeuten, von deren Solvaten und/oder deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) eine Verbindung der Formel:
    Figure 00710001
    in der das den Substituenten -CO2C(CH3)3 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist und n, R1, R2, R3 und R4 die für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel:
    Figure 00710002
    in der R6 und R7 die für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00710003
    b) man die Verbindung der Formel (I') durch Einwirkung einer Säure hydrolysiert zur Bildung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00720001
    c) und die Verbindung der Formel (I'') mit Dimethylamin umsetzt.
  5. Verbindung der Formel:
    Figure 00720002
    in der: – das den Substituenten -C(W)R5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist; – n, W, R1, R2, R3, R4 und R5 die für eine Verbindung der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in Form der optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung der Diastereoisomeren oder in Form einer racemischen Mischung.
  6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, von deren pharma zeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten für die Herstellung von Arzneimitteln, die bestimmt sind für die Behandlung von jeglichen Erkrankungen, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder dessen Rezeptoren V1b oder gleichzeitig dessen Rezeptoren V1b und dessen Rezeptoren V1a beteiligt sind.
  8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet ist.
DE60108633T 2000-06-19 2001-06-19 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin v1b und v1a rezeptoren Expired - Lifetime DE60108633T2 (de)

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