DE60302670T2

DE60302670T2 - Acyloxypyrrolidinderivate und deren verwendung als liganden der v1b oder v1b und v1a rezeptoren von avp

Info

Publication number: DE60302670T2
Application number: DE60302670T
Authority: DE
Inventors: Alain Aulombard; Georges Garcia; Antoine Pradines; Claudine Serradeil-Le Gal; Jean Wagnon
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-17
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2023-07-18
Also published as: ATE312092T1; FR2842527B1; BR0312800A; CN1681806A; HRP20041231A2; AR040571A1; UA78805C2; AU2003271815B2; CA2492224A1; DE60302670D1; IS2487B; US7202267B2; EP1525198B1; RS20050018A; AU2003271815B8; ZA200500478B; FR2842527A1; TW200410957A; MXPA05000822A; US20050192335A1

Description

Die vorliegende Erfindung hat Acyloxypyrrolidinderivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Anwendung zum Gegenstand.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V_1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V_1b und V_1a von Arginin-Vasopressin (AVP) auf.
AVP ist ein für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung bei der Regulierung des arteriellen Blutdrucks bekanntes Hormon. Es stimuliert mehrere Rezeptortypen: V₁ (V_1a, V_1b), V₂. Diese Rezeptoren sind insbesondere in der Leber, den Gefäßen (von Herz, Niere, Hirn), den Blutplättchen, der Niere, der Gebärmutter, den Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse, dem zentralen Nervensystem, der Hypophyse lokalisiert. AVP übt so kardiovaskuläre, hepatische, pankreatische, antidiuretische und Plättchen aggregierende Wirkungen und Wirkungen auf das zentrale und periphäre Nervensystem und auf den Gebärmutterbereich aus.
Die Lokalisierung der verschiedenen Rezeptoren ist beschrieben in: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology, H. IMURA und K. SHIZURNE Hersg., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183–1188 sowie in den folgenden Artikeln: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617–632 und Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73–108.
Spezieller sind die Rezeptoren V_1a von AVP in zahlreichen periphären Organen und im Hirn lokalisiert. Sie wurden insbesondere bei der Ratte und beim Menschen kloniert und sie regulieren die Mehrheit der bekannten Wirkungen von AVP: die Plättchenaggregation; die Gebärmutterkontraktionen; die Vasokontraktion; die Sekretion von Aldosteron, Cortison, CRF (vom Englischen corticotropin-releasing factor) und des adrenocorticotropen Hormons (ACTH, vom Englischen adrenocorticotrophic hormone); die hepatische Glycogenolyse, die Zellproliferation und die zentralen Hauptwirkungen von AVP (Hypothermie, Gedächtnis...).
Die Rezeptoren V_1b wurden anfänglich in der Adenohypophyse verschiedener Tierarten (Ratte, Schwein, Rind, Schaf...) einschließlich beim Menschen identifiziert (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171–177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383–391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107–1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215–220), wo sie die Freisetzung von adrenocorticotropem Hormon durch AVP stimulieren und die Wirkungen von CRF auf die Freisetzung von ACTH potentialisieren (G. E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). Im Hypothalamus induzieren die Rezeptoren V_1b auch eine direkte Freisetzung von CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503–508) und sind aus diesen verschiedenen Gründen bei Stresssituationen beteiligt.
Diese Rezeptoren V_1b wurden bei der Ratte, dem Menschen und der Maus kloniert (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215–220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088–27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751–757; S. J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783–6787; M. A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251–260) und verschiedene Untersuchungen (in sifu-Hybridisierung, PCR, vom Englischen Polymerase Chain Reaction...) decken eine ubiquitäre Lokalisierung dieser Rezeptoren in verschiedenen zentralen Geweben (insbesondere Hirn, Hypothalamus und Adenohypophyse) und periphären Geweben (Niere, Bauchspeicheldrüse, Nebennieren, Herz, Lunge, Darm, Magen, Leber, Dünndarm, Blase, Thymus, Milz, Gebärmutter, Netzhaut, Schilddrüse...) und in bestimmten Tumoren (der Hypophyse, der Lunge...) auf, was eine umfangreiche biologische und/oder pathologische Rolle dieser Rezeptoren und eine mögliche Beteiligung bei verschiedenen Krankheiten nahe legt.
Als Beispiele haben bei der Ratte Arbeiten gezeigt, dass AVP über die Rezeptoren V_1b die endokrine Bauchspeicheldrüse reguliert, indem es die Sekretion von Insulin und Glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) oder die Produktion von Katecholaminen im Nebennierenmark, das der Sitz einer lokalen Synthese von AVP ist, (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906–3914) stimuliert. So hätte in diesem letzteren Gewebe AVP über diese Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei bestimmten Typen von Nebennierenpheochromocytomen, die AVP sekretieren und dadurch eine ständige Produktion von Katecholaminen mit dem Aufkommen von Bluthochdruck induzieren, der gegen die Antagonisten der Rezeptoren von Angiotensin II und gegen die Inhibitoren des Konversionsenzyms resistent ist. Die Nebennierenrinde ist auch reich an Rezeptoren V_1a, die bei der Produktion von Gluco- und Mineralocorticoiden (Aldosteron und Cortison) beteiligt sind. Über diese Rezeptoren kann AVP (zirkulierendes oder lokal synthetisiertes) eine Produktion von Aldosteron mit einer Wirksamkeit induzieren, die mit derjenigen von Angiotensin II vergleichbar ist (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285–1295). Cortison ist ein starker Regulator der Produktion von ACTH, dem Stresshormon.
Neuere Arbeiten haben auch gezeigt, dass die Nebennieren CRF und/oder ACTH über die Aktivierung der Rezeptoren V_1b und/oder V_1a, die von den Zellen des Marks getragen werden, direkt freisetzen können (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18 (2), 191–195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84 (6), 2195–2203).
Die Rezeptoren V_1b werden auch als Tumormarker angesehen. Beispielsweise überexprimieren die ACTH sekretierenden Tumoren, welche bestimmte pituitäre Tumoren, bestimmte Karzinome der Bronchien (kleinzellige Lungenkrebserkrankungen oder SCLC, vom Englischen Small Cell Lung Cancers), der Bauchspeicheldrüse, der Nebenniere und der Schilddrüse sind, die in bestimmten Fällen ein Cushing-Syndrom induzieren (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991–994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934–2941), die Rezeptoren V_1b. Die Rezeptoren V_1a sind spezifischere Marker der kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen (SCLC) (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66–73). So sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung offenkundige Diagnostikwerkzeuge und bieten einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Proliferation und der Detektion dieser Tumore, selbst in einem frühen Stadium (Radiomarkierung; SPECT, vom Englischen Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, vom Englischen Positron Emission Tomography Scanner).
Das reichliche Vorhandensein des Messagers der Rezeptoren V_1b im Magen und Darm legt eine Beteiligung von AVP über diesen Rezeptor an der Freisetzung von gastrointestinalen Hormonen, wie Cholecystokinin, Gastrin oder Sekretin nahe (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V_1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA und S. YOSHIDA Hersg., Elsevier Science, 1995, 409–413).
Die internationale Patentanmeldung WO 01/55130 beschreibt eine Familie von Verbindungen, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V_1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V_1b und V_1a von Arginin-Vasopressin aufweisen.
Spezieller wurde ein selektiver Antagonist der Rezeptoren V_1b, das (2S,4R)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid, linksdrehendes Isomer (im Folgenden Verbindung A genannt), beschrieben (WO 01/55130; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300 (3), 1122–1130).
Jetzt wurden neue Verbindungen, Acyloxypyrrolidinderivate, gefunden, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V_1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V_1b und V_1a von Arginin-Vasopressin aufweisen.
Die vorliegende Erfindung hat Verbindungen, die der Formel (I):
entsprechen, zum Gegenstand, worin:

– R₁ ein Wasserstoffatom, ein (C₁-C₆)-Alkyl, ein (C₃-C₆)-Cycloalkyl, eine -CH₂CH₂COOH-Gruppe oder eine -NR₂R₃-Gruppe darstellt;
– R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkyl darstellen.

Die Verbindungen der Formel (I) umfassen drei asymmetrische Kohlenstoffatome, wobei das Kohlenstoffatom, das den -CON(CH₃)₂-Substituenten trägt, die (S)-Konfiguration hat, das Kohlenstoffatom, das den -OCOR₁-Substituenten trägt, die (R)-Konfiguration hat und das Kohlenstoffatom in Position 3 des Indol-2-ons die (R)-Konfiguration hat.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder von Additionssalzen mit organischen oder anorganischen Basen, wie die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder die Salze mit organischen oder anorganischen Aminen, vorkommen. Solche Additionssalze sind Teil der Erfindung.
Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch annehmbaren Basen hergestellt, aber die Salze anderer Basen, die sich beispielsweise zur Reinigung oder Isolierung der Verbindungen der Formel (I) eignen, sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Hydraten oder von Solvaten vorliegen, nämlich in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösungsmittel. Solche Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Unter Alkyl versteht man einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexylrest.
Unter Cycloalkyl versteht man einen cyclischen Alkylrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, wie den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylrest.
Unter den Verbindungen der Formel (I), Gegenstände der Erfindung, kann man die bevorzugten Verbindungen anführen, die wie folgt definiert sind:

– R₁ stellt ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Ethylrest, einen Isopropylrest, einen Cyclohexylrest, eine -CH_ZCH₂COOH-Gruppe, eine Aminogruppe oder eine Dimethylaminogruppe dar;

Unter den Verbindungen der Formel (I), Gegenstände der Erfindung, kann man insbesondere die folgenden Verbindungen anführen:

– (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-acetat;
– (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-propionat;
– (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-formiat;
– (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-cyclohexancarboxylat;
– (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-2-methylpropanoat;
– 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]-4-oxobutansäure;
– (2S,4R)-4-[(Aminocarbonyl)oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid;
– (2S,4R)-4-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid;

Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte hat die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, dadurch gekennzeichnet, dass:
man (2S,4R)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid, linksdrehendes Isomer, der Formel:
mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
worin R₁ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, umsetzt.
Gegebenenfalls wandelt man die Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Additionssalze mit einer Base um.
Als funktionelles Derivat der Säure der Formel (II) kann man das Säurechlorid, ein Anhydrid oder die freie Säure selbst verwenden.
Wenn man ein Säurechlorid verwendet, erfolgt die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder N,N-Diisopropylethylamin, und bei einer Temperatur zwischen –60 °C und Raumtemperatur.
Wenn man ein Anhydrid verwendet, erfolgt die Reaktion in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, 4-(Dimethylamino)pyridin, in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit von Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums. Wenn man ein Lösungsmittel verwendet, kann dieses unter einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluen, ausgewählt sein.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ eine -CH₂CH₂COOH-Gruppe darstellt, kann auch durch Reaktion der Verbindung A mit Succinanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem Lösungsmittel oder in Abwesenheit von Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums hergestellt werden.
Wenn man die Säure selbst verwendet, erfolgt die Reaktion unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie einem Carbodiimid, wie 1,3-Dicylohexylcarbodiimid oder 1,3-Diisopropylcarbodiimid, einem Imidazol, wie 1,1'-Oxalyldiimidazol oder N,N'-Carbonyldiimidazol. Die Reaktion erfolgt in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, einem Ester, wie Ethylacetat, einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, einem Aromaten, wie Toluen, Xylen, und bei einer Temperatur zwischen –20 °C und 80 °C.
Wenn man die Säure selbst verwendet, kann man die Reaktion auch in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxasäure, p-Toluensulfonsäure, einer Lewis-Säure, wie Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Bortribromid, ausführen. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, einem Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Keton, wie Aceton, Methylethylaceton, Methylisobutylketon, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, kann auch durch Reaktion der Verbindung A mit Ameisensäure in Gegenwart von Acetanhydrid und einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur hergestellt werden.
Gemäß einer Variante des Verfahrens und wenn R₁ eine -NR₂R₃-Gruppe darstellt:

a) setzt man die Verbindung A in Gegenwart einer Base mit Phenylchlorformiat um, um die Verbindung B der Formel:
zu erhalten,
b) setzt man die Verbindung B mit einer Verbindung der Formel: HNR₂R₃ (III)worin R₂ und R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, um, um eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ = NR₂R₃, zu erhalten.

Im Schritt a) setzt man die Verbindung A mit Phenylchlorformiat in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder ohne Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 100 °C um.
Im Schritt b) erfolgt die Reaktion der Verbindung B mit der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel, und bei einer Temperatur zwischen –60 °C und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können später aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und nach den herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Kristallisieren oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die Verbindung A wird gemäß dem in der Anmeldung WO 01/55130 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die funktionellen Derivate der Säuren der Formel (II) sind käuflich, bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt.
Gemäß einem weiteren ihrer Aspekte hat die Erfindung auch die Verbindung B zum Gegenstand. Diese Verbindung eignet sich als Zwischenverbindung zur Synthese der Verbindungen der Formel (I), worin R₁ = NR₂R₃.
Die folgenden BEISPIELE beschreiben die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Diese Beispiele sind nicht beschränkend und veranschaulichen die Erfindung nur. Die Nummern der beispielhaft angeführten Verbindungen verweisen auf diejenigen, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, die die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen veranschaulicht.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

AcOEt:: Ethylacetat
Ether:: Diethylether
Isoether:: Diisopropylether
DCM:: Dichlormethan
F:: Schmelzpunkt
RT:: Raumtemperatur
Kp:: Siedepunkt
HPLC:: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.

Die magnetischen Protonenresonanzspektren (¹H-NMR) werden bei 200 MHz in DMSO-d₆ aufgenommen, wobei man den Peak von DMSO-d₆ als Bezug nimmt. Die chemischen Verschiebungen δ werden in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt. Die beobachteten Signale werden so ausgedrückt: s: Singulett; se: verbreitertes Singulett; d: Dublett; dd: aufgespaltenes Dublett; t: Triplett; q: Quadruplett; m: Berg; mt: Multiplett.
Die NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der Verbindungen.
BEISPIEL 1: Verbindung Nr. 1
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-acetat.

R₁ = -CH₃. (I)

Man erhitzt zwei Stunden 30 Minuten lang ein Gemisch von 30 g (2S,4R)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid, linksdrehendes Isomer (Verbindung A), 1,45 g 4-(Dimethylamino)pyridin und 300 ml Acetanhydrid zum Rückfluss. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur setzt man 170 ml absolutes Ethanol zu. Man konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit 1000 ml AcOEt, wäscht die organische Phase mit 670 ml einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung, zweimal mit einer wässrigen NaHCO₃-Lösung und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in 190 ml Propan-2-ol auf, erhitzt das Reaktionsmedium zum Rückfluss, kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand in Isoether auf und lässt kristallisieren. Man nutscht das gebildete kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit Isoether und trocknet es. Man erhält 30,28 g des erwarteten Produkts, F = 194–195 °C.
α 25 / D = –133,9° (c = 0,5; Acetonitril).
¹H-NMR: DMSO-d₆: δ (ppm): 1,7 bis 2,8: m: 13H; 3,3: se: 3H; 3,7: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,6: mt: 1H; 5,2: mt: 1H; 6,6 bis 8,2: m: 10H.
BEISPIEL 2: Verbindung Nr. 2
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-propionat.

R₁ = -CH₂CH₃. (I)

Man erhitzt zwei Stunden 30 Minuten lang ein Gemisch von 5 g der Verbindung A, 0,24 ml 4-(Dimethylamino)pyridin und 50 ml Propionsäureanhydrid zum Rückfluss. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf RT setzt man 28 ml absolutes Ethanol zu. Man konzentriert unter Vakuum, extrahiert den Rückstand mit 160 ml AcOEt, wäscht die organische Phase mit 100 ml einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung, dreimal mit 110 ml einer wässrigen 10 %igen NaHCO₃-Lösung und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Isoether auf und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 4,31 g des erwarteten Produkts.
α 25 / D = –107° (c = 0,5; Acetonitril).
¹H-NMR: DMSO-d₆: δ (ppm): 0,95: t: 2H; 1,6 bis 2,7: m: 12H; 3,3: se: 3H; 3,6: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,5: mt: 1H; 5,15: mt: 1H; 6,6 bis 8,2: m: 11H.
BEISPIEL 3: Verbindung Nr. 3
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-formiat.

R₁ = H. (I)

Man kühlt 4 ml Ameisensäure auf 0 °C ab, setzt tropfenweise 1,6 ml Acetanhydrid zu, lässt dann bei einer Temperatur unter 20 °C 4 Stunden unter Rühren. Man kühlt das Reaktionsgemisch im Eisbad ab, setzt innerhalb von 5 Minuten eine zuvor im Eisbad abgekühlte Lösung von 0,63 g der Verbindung A in 7 ml trockenem Pyridin zu und lässt 48 Stunden bei RT unter Rühren. Man setzt dem Reaktionsgemisch Wasser zu, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert. Man erhält 0,27 g des erwarteten Produkts. Nach Ausfällen in dem Gemisch DCM/Isoether (80/20; v/v) erhält man das erwartete Produkt in Form eines Pulvers, das 0,5 Mol Isoether enthält, F = 127 °C.
α 25 / D = –173° (c = 0,11; Chloroform).
BEISPIEL 4: Verbindung Nr. 4
(3R,5S)-1-((3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-cyclohexancarboxylat.
Man lässt ein Gemisch von 1,5 g der Verbindung A, 0,630 ml Cyclohexancarbonylchlorid, 0,62 g N,N-Diisopropylethylamin und einigen Kristallen 4-(Dimethylamino)pyridin in 20 ml DCM 8 Tage unter Rühren bei RT. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand in einem Gemisch AcOEt/Wasser auf, macht durch Zugabe von festem NaHCO₃ alkalisch, dekantiert, wäscht die organische Phase zweimal mit einer gesättigten K₂CO₃-Lösung, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch AcOEt/DCM (80/20; v/v) eluiert. Man nimmt das erhaltene Produkt in 5 ml Isoether auf, lässt 48 Stunden unter Rühren bei RT, nutscht den gebildeten Niederschlag ab und erhält 1,0 g des erwarteten Produkts, F = 197–198 °C. Man konzentriert die Filtrate unter Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Feststoff in einem Gemisch DCM/Isoether. Man erhält zusätzliche 0,9 g des erwarteten Produkts in Form von Kristallen, F = 197–200 °C.
α 25 / D = –144° (c = 0,18; Chloroform).
BEISPIEL 5: Verbindung Nr. 5
(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-2-methylpropanoat.

R₁ = -CH(CH₃)₂. (I)

Man lässt ein Gemisch von 1,5 g der Verbindung A, 0,75 ml Isobutyrylchlorid und 1,22 g N,N-Diisopropylethylamin in 20 ml DCM 36 Stunden unter Rühren bei RT.
Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, macht durch Zugabe von festem NaHCO₃ alkalisch, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit dem Gemisch DCM/AcOEt (70/30; v/v) eluiert. Man erhält 1,17 g des erwarteten Produkts nach Ausfällen in dem Gemisch AcOEt/Isoether, F = 183–185 °C.
α 25 / D = –172° (c = 0,15; Chloroform).
BEISPIEL 6: Verbindung Nr. 6
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]-4-oxobutansäure.

R₁ = -CH₂CH₂COOH.

Man erhitzt ein Gemisch von 0,2 g der Verbindung A, 0,2 g Succinanhydrid und 3 ml Pyridin auf 50 °C 5 Minuten lang bis zum Auflösen, lässt dann 20 Stunden bei 25 °C unter Rühren. Man konzentriert unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 2N HCl-Lösung auf, extrahiert mit Ether, dekantiert, nutscht den in der organischen Phase gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Ether. Man erhält 0,2 g des erwarteten Produkts in Form von Kristallen, F = 225–228 °C.
α 25 / D = –252° (c = 0,25; Chloroform).
¹H-NMR: DMSO-d₆: δ (ppm): 1,6 bis 1,9: m: 2H; 2,2 bis 2,6: m: 12H; 3,0 bis 3,4: se: 3H; 3,5 bis 3,7: se: 3H; 3,7 bis 3,9: se: 3H; 4,4 bis 4,6: m: 1H; 5,1 bis 5,3: m: 1H; 6,6 bis 7,0: m: 5H; 7,26: t: 1H; 7,39: dd: 1H; 7,6 bis 7,8: m: 2H; 7,94: d: 1H; 12,0: se: 1H.
BEISPIEL 7: Verbindung Nr. 7
(2S,4R)-4-[(Aminocarbonyl)oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid.

R₁ = -NH₂. (I)

A) (2S,4R)-4-[(Phenoxycarbonyl)oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid.
Zu einer Lösung von 1,6 g der Verbindung A in 20 ml Pyridin setzt man bei 25 °C 4 ml Phenylchlorformiat zu und lässt 20 Stunden bei 25 °C unter Rühren. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, nimmt den Rückstand mit einer 1N HCl-Lösung auf, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man erhält 1,23 g des erwarteten Produkts nach Aufschlämmen in Isoether, F = 115–125 °C.
B) (2S,4R)-4-[(Aminocarbonyl)oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid.
Man kühlt eine Lösung von 0,7 g der im vorherigen Schritt erhaltenen Verbindung in 15 ml THF auf –60 °C ab, leitet 4 g gasförmiges NH₃ durch und lässt 5 Stunden unter Rühren, wobei man die Temperatur auf 0 °C ansteigen lässt und dort hält. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit DCM, dann mit AcOEt eluiert. Man erhält 0,37 g des erwarteten Produkts nach Aufschlämmen in Isoether, F = 155–165 °C.
α 25 / D = –184° (c = 0,25; Chloroform).
BEISPIEL 8: Verbindung Nr. 8
(2S,4R)-4-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid.

R₁ = -N(CH₃)₂. (I)

Man lässt ein Gemisch von 0,35 g der in Schritt A des Beispiels 7 erhaltenen Verbindung und 10 ml einer 2M Lösung von Dimethylamin in THF 20 Stunden unter Rühren bei 25 °C. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter Vakuum, schlämmt den Rückstand in heißem Isoether auf und nutscht den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 0,18 g des erwarteten Produkts, F = 138–140°C.
α 25 / D = –152° (c = 0,25; Chloroform).
Die folgende Tabelle I veranschaulicht die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften von einigen Beispielen für erfindungsgemäße Verbindungen.
TABELLE I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer Untersuchungen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren V_1b von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung des von Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215–220 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Dieses Verfahren besteht darin, in vitro die Verdrängung von tritiiertem Arginin-Vasopressin ([³H]-AVP) an den Rezeptoren V_1b, die auf Adenohypophysemembran- oder Zellpräparaten, die die Rezeptoren V_1b tragen, von Ratte oder Menschen vorhanden sind, zu untersuchen. Die 50 % der Fixierung von tritiiertem Arginin-Vasopressin inhibierenden Konzentrationen (Cl₅₀) der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Allgemeinen kleiner als 5,0·10^–9 M. Beispielsweise hat die Verbindung des Beispiels 1 eine Cl₅₀ von 3,4·10^–9 M für die menschlichen Rezeptoren V_1b.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren V_1a von Arginin-Vasopressin wurde in vitro unter Anwendung des von M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304–3310 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Dieses Verfahren besteht darin, in vitro die Verdrängung von tritiiertem Arginin-Vasopressin ([³H]-AVP) an den Rezeptoren V_1a, die auf Membran- oder Zellpräparaten, die die Rezeptoren V_1a tragen, von Ratte oder Menschen vorhanden sind, zu untersuchen. Einige Verbindungen der Formel (I) weisen auch eine Affinität für die Rezeptoren V_1a von Arginin-Vasopressin mit Cl₅₀ in der Größenordnung von 10^–8 M auf. Beispielsweise hat die Verbindung des Beispiels 1 eine Cl₅₀ von 8,4·10^–8 M für die menschlichen Rezeptoren V_1a.
Die Verbindung A des Stands der Technik hat eine Cl₅₀ von 1,0·10^–8 M für die menschlichen Rezeptoren V_1b und eine Cl₅₀ von 3,1·10^–7 M für die menschlichen Rezeptoren V_1a.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) für die Rezeptoren V₂ von Vasopressin wurde ebenfalls untersucht (von M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992, 357, 333–335 beschriebenes Verfahren). Die untersuchten Verbindungen sind wenig oder nicht affin für die Rezeptoren V₂.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folglich für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, insbesondere von Arzneimitteln, die für die Prophylaxe oder die Behandlung jeglicher Erkrankung bestimmt sind, bei der Arginin-Vasopression und/oder seine Rezeptoren V_1b oder gleichzeitig seine Rezeptoren V_1b und seine Rezeptoren V_1a beteiligt sind.
So hat die Erfindung gemäß einem weiteren ihrer Aspekte Arzneimittel zum Gegenstand, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz dieser Letzteren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder auch ein Solvat oder ein Hydrat der Verbindung der Formel (I) umfassen.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen oder beim Tier verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung verschiedener Vasopressin abhängiger Störungen, wie kardiovaskuläre Störungen, wie Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder koronarer Vasospasmus, insbesondere beim Raucher, Raynaud-Krankheit, instabile Anginen und PTCA (vom Englischen percutaneous transluminal coronary angioplasty), kardiale Ischämie, Unregelmäßigkeiten der Hämostase; Störungen des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise Migräne, zerebraler Vasospasmus, zerebrale Hämorrhagie, Hirnödeme, Depression, Angst, Stress, emotionale Störungen, Zwangsneurose, Panikattacken, psychotische Zustände, Gedächtnisstörungen; Störungen des Nierensystems, wie renaler Vasospasmus, Nierenrindennekrose, nephrogener Diabetes insipidus; Störungen des gastrischen Systems, wie gastrischer Vasospasmus, Leberzirrhose, Geschwüre, Erbrechen, beispielsweise Übelkeit einschließlich Übelkeit auf Grund einer Chemotherapie, Reisekrankheit; diabetische Nephropathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung der Störungen des Sexualverhaltens verwendet werden; bei der Frau können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Dysmenorrhoe oder vorzeitigen Wehen verwendet werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch verwenden bei der Behandlung von kleinzelligen Lungenkrebserkrankungen; hyponatriämischen Enzephalopathien; Lungensyndrom, Ménière-Krankheit; Glaukom, Katarakt; Dickleibigkeit; Diabetes vom Typ II; Atherosklerose; Cushing-Syndrom; Insulinresistenz; Hypertriglyceridämie; bei den post-operativen Behandlungen, insbesondere nach einem bauchchirurgischen Eingriff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von allen auf Stress folgenden Erkrankungen, wie Ermüdung und ihre Syndrome, ACTH-abhängige Störungen, Herzstörungen, Schmerzen, Veränderungen der Magenentleerung, der fäkalen Exkretion (Colitis, Reizdarm-Syndrom, Morbus Crohn), der Magensäuresekretion, Hyperglycämie, Immunsuppression, entzündliche Prozesse (rheumatische Arthritis und Osteoarthritis), multiple Infektionen, Krebserkrankungen, Asthma, Psoriasis, Allergien und verschiedene neuropsychiatrische Störungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie, Stimmungsstörungen, Depression, Angst, Schlafstörungen, Panikzustände, Phobien, Obsession, Schmerzwahrnehmungsstörungen (Fibromyalgie), neurodegenerative Krankheiten (Alzheimerkrankheit, Parkinsonkrankheit, Huntingtonkrankheit), Substanzabhängigkeit, hämorrhagischer Stress, Muskelkrämpfe, Hyperglycämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung oder der Vorbeugung von chronischen Stresszuständen, wie Immundepression, Fruchtbarkeitsstörungen, Dysfunktionalitäten der Achse Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Psychostimulantien verwendet werden, die die Steigerung der Aufmerksamkeit, die emotionale Reaktivität gegenüber der Umgebung bewirken und die Adaptation erleichtern.
Gemäß einem weiteren ihrer Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, eines Solvats oder Hydrats besagter Verbindung, sowie wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
Besagte Hilfsstoffe werden je nach der pharmazeutischen Form und der gewünschten Verabreichungsart unter den üblichen Hilfsstoffen, die dem Fachmann bekannt sind, ausgewählt.
In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, topische, lokale, intratracheale, intranasale, transdermale oder rektale Verabreichung kann der Wirkstoff der obigen Formel (I) oder sein etwaiges Salz, Solvat oder Hydrat in einer Einzeldarreichungsform im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen Tieren und Menschen für die Prophylaxe oder die Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten Einzeldarreichungsformen umfassen die oralen Formen, wie Tabletten, weiche oder harte Kapseln, Pulver, Granulat und die oralen Lösungen oder Suspensionen, die sublinguale, bukkale, intratracheale, introkuläre, intranasale, inhalatorische Darreichungsform, die topische, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Darreichungsform, die rektale Darreichungsform und die Implantate. Für die topische Anwendung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Gels, Salben oder Lotionen verwenden.
Als Beispiel kann eine Einzeldarreichungsform einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer Tablette die folgenden Bestandteile umfassen:
Oral kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffdosis 0,01 bis 100 mg/kg in einer oder mehreren Einnahmen, vorzugsweise 0,02 bis 50 mg/kg erreichen.
Es kann spezielle Fälle geben, wo höhere oder geringere Dosen geeignet sind; solche Dosierungen verlassen den Rahmen der Erfindung nicht. Gemäß der üblichen Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosierung durch den Arzt je nach Verabreichungsart, dem Gewicht und der Reaktion von besagtem Patienten bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft gemäß einem weiteren ihrer Aspekte auch ein Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen, die die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Hydrate oder Solvate an einen Patienten umfasst.

Claims

Verbindung, die der Formel (I):
entspricht, worin: – R₁ ein Wasserstoffatom, ein (C₁-C₆)-Alkyl, ein (C₃-C₆)-Cycloalkyl, eine -CH₂CH₂COOH-Gruppe oder eine -NR₂R₃-Gruppe darstellt; – R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein (C₁-C₆)-Alkyl darstellen; in Form einer Base oder eines Additionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Base sowie in Form eines Hydrats oder eines Solvats.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (I), worin R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Ethylrest, einen Isopropylrest, einen Cyclohexylrest, eine -CH₂CH₂COOH-Gruppe, eine Aminogruppe oder eine Dimethylaminogruppe darstellt; in Form einer Base oder eines Additionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Base sowie in Form eines Hydrats oder eines Solvats.
Eine Verbindung, die ausgewählt ist unter: – (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-acetat; – (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-propionat; – (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-formiat; – (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-cyclohexancarboxylat; – (3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl-2-methylpropanoat; – 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]oxy]-4-oxobutansäure; – (2S,4R)-4-[(Aminocarbonyl)oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid; – (2S,4R)-4-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-1-[(3R)-5-chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid; in Form einer Base oder eines Additionssalzes mit einer organischen oder anorganischen Base sowie in Form eines Hydrats oder eines Solvats.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: man (2S,4R)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroxy-N,N-dimethyl-2-pyrrolidincarboxamid, linksdrehendes Isomer, der Formel:
mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel:
worin R₁ wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R₁ eine -NR₂R₃-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass: a) man die Verbindung A, wie in Anspruch 4 definiert, in Gegenwart einer Base mit Phenylchlorformiat umsetzt, um die Verbindung B der Formel:
zu erhalten, b) man die Verbindung B mit einer Verbindung der Formel: HNR₂R₃ (III)worin R₂ und R₃ wie für eine Verbindung der Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt, um eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ = NR₂R₃ zu erhalten.
Verbindung der Formel:
Medikament, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein Hydrat oder ein Solvat dieser Verbindung sowie wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, Stress, Angst, Depression, Zwangsneurosen, Panikattacken, Erkrankungen des Nierensystems, Erkrankungen des Magensystems, kleinzellige Lungenkrebse, Fettleibigkeit, Diabetes vom Typ I und II, Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, Cushing-Syndrom, Dysmenorrhoe und Frühgeburt bestimmt sind.