TWI274751B - Acyloxypyrrolidine derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutics - Google Patents
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1274751 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係、關於醯氧基[%.定衍生物，其製備，及其治療 之應用。 根據本發明之化合物對於精胺酸-血管加壓素（Avp)之 VibX體或Vib及vla^體，具有親和力及選擇性。 【先前技術】
AVP為一種抗利尿作用及調節動脈壓作用著名之荷爾奪 八刺激成種文體· VjVbVib)及V2。這亟受體特別位灰 肝，（冠狀，腎，腦）血管，血小板，腎，子宮，腎上腺，膜 ，中樞神經系統，及腦垂體。因此，AVP具有心血管，肝 ，胰，抗利尿，及血小板凝集作用，及作用於中樞及周圍 神經糸統及子宮球。 各種文體之位置述於：s· JARD et al.，Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. H_ IMURA and K· SHIZURNE ed·，Experta Medica，Amsterdam，φ 1988, 1 183-1188，亦述於下列文獻：j Lab Clin Med，1989， 111(6)，617-632 及 Pharmacol. Rev·，1991，ϋ(1)，73_i〇8。 更特定言之，AVP之Vla受體位於許多周圍器官及腦中。 彼專已經選殖，特別在鼠及人類，且彼等調節大部份AVp 之已知作用.血小板凝集；子宮收縮；血管收縮；酸固酮 ’皮貝醇’ C RF (親皮質素釋放因子），及親腎上腺皮質荷爾 蒙（ACTH)之分泌；肝糖分解，細胞增生，及AVp之主要中 樞作用（體溫過低，記憶，等）。 86164 1274751 vlb受體最初鑑定於各種動物（鼠，豬，牛，羊，等），包 括人類，之腦垂體腺性部（S· JARD et al., Mol· Pharmacol·， 1986, !〇_, 171-177; Y. ARSENIJEVIC et al·，J. Endocrinol·， 1994，141，383-391; J. SCHWARTZ et al·，Endocrinology， 1991, 129. (2)? 1107-1109; Y. DE KEYSER et al.5 FEBS Letters，1994, U15-220)，彼等由AVP刺激親腎上腺皮質 荷爾蒙之釋放及加強CRF對於ACTH釋放之作用（G.E. GILLIES et al·，Nature，1982, 2^i，355)。在視丘下部中， Vlb 受體亦誘發 CRF之直接釋放（Neuroendocrine?logy，1994, 匕〇_，5 03-508)，在這些方面涉及壓力之境遇。 這些Vlb受體已在大鼠（rats)，人類，及小鼠（mice)選殖（Y. DE KEYSER，FEBS，Letters, 1994，356. 215-220; T. SUGIMOTO et al·，J· Biol· Chem.，1994, 26i (43), 27088-27092; M. SAITO et al·，Biochem. Biophys· Res. Commun·， 1995, 111 (3)，751-757; S.J. LOLAIT et al.，Neurobiology， 1996? 92? 6783-6787; M.A. VENTURA et al.? Journal of Molecular Endocrinology，1999，2JL, 251-260)，各種研究（當 場雜交，PCR(聚合酶鏈反應），等顯示這些受體遍及於各種 中樞組織（特別是腦，視丘下部，及腦垂體腺性部)及周圍組 織（腎，胰，腎上腺，心，肺，腸，胃，肝，腸系膜，膀胱 ，胸腺，脾，子宮，視網膜，甲狀腺，等）及在一些腫瘤（ 腦垂體，肺，等），提出這些受體之廣泛生物學及/或病理學 角色及潛在涉及各種疾病。 例如，在鼠體内，研究已顯示AVP經由Vlb受體調節胰臟 1274751 之内分泌，刺激胰島素及葡萄朊（glueagon)之分泌（B. LEE et al.5 Am. J. Physiol. 269 (Endocrinal. Metab. 32): E1095-El 100，1995)或腎上腺髓質（其為AVP局部合成之位置）中兒 茶齡胺之產生（E. GRAZZINI et al.，Endocrinology，1996， 13_Z (a)，3 906-3 914)。因此，在腎上腺組織中，AVP經由這 些受體在某些種類之腎上腺親鉻細胞瘤（其分泌AVP)中居 要角，誘發兒茶酚胺之大量產生，引起高血壓，對於血管 加壓素II受體拮抗劑及對於血管加壓素轉化酶抑制劑具有 抗性。腎上腺皮質亦富含Vla受體，涉及葡it類·皮質激素及 礦質類皮質激素（醛固酮及皮質醇）之產生。經由這些受體， AVP(循環或局部合成者）可誘發醛固酮產生，效力相當於血“ 管加壓素II (G· GUILLON et al·，Endocrinology，1995，136 (3)，1285-1295)。皮質醇為壓力荷爾蒙ACTH產生之有力調 節劑。 最近之研究亦顯示腎上腺可經由髓質細胞所攜帶之v i b 及/或Vla受體之活化直接釋放crf及/或ACTH (G· φ MAZZOCCHI et al·，Peptides，1997，18 (2), 191-195； E. GRAZZINI et al·，J. Clin. Endocrinal· Metab·，1999，84 (6)) 2195-2203) 〇
Vlb受體亦被視為腫瘤標記。例如，分泌actH之腫瘤， 即某些腦垂體腫瘤，及某些支氣管癌（小細胞肺癌，SCLC) ’胰臟癌，腎上腺癌及曱狀腺癌，在一些情況包括庫辛氏 (Cushing丨s)徵候群（j· BeRThERAT et al·，Eur. J. Endocrinol·， 1996, 111，173; G.A· WITTERT et al·，Lancet，1990, 335, 86164 1274751 991-994; G· DICKSTEIN et al·，J. Clin. Endocrinol. Metab·， 1996, £±(8)，2934-2941)，過度表現Vlb受體。至於Vla受體 ，彼等為小細胞肺癌（SCLC)之較特異性標記（P.J. WOLL et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun·，1989，164 (1), 66-73) 。因此，根據本發明之化合物顯然為診斷工具，提供這些 腫瘤增生之新穎治療方法及檢測方法，甚至在早期（放射標 示；SPECT.，單一光子發射電腦局部X射線檢法；pet SCAN ，正子發射局部X射線檢測掃描器）。
Vlb受體之傳信者大量存在於胃及腸中，；顯示Avp經由此 受體涉及胃腸道荷爾蒙如激膽囊素，胃泌素，或分泌素 (secretin)之釋放（τ· SUGIMOTO et al·, Molecular cloning and functional expression of Vlb receptor gene, in Neurohypophysis. Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO? K. KUROKAWA and S. YOSHIDA ed.，Elvesier Science，1995，409-413)。 國際專利申請案，〇 01/5513〇述及對於精胺酸-血管加壓 素之vlb受體，或Vib受體及Via受體，具有親和力及選擇性 之一族化合物。 更特定言之，Vlb受體之選擇性拮抗劑，氯 -l-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基]_3_(2_甲氧基苯基）_2_氧基_ 2,3-一氫-1H-吲哚-3_基]_仁羥基-N，N-二曱基·2』比咯啶羧醯 胺左旋兴構物（下文稱為化合物Α)，已述及（w〇〇1/5513〇; J. Pharmacol. Exp. The,5 2〇〇25 300 (3) 1122-1 130) 〇 【發明内容】- 86164 -10- 1274751 現在發現新穎化合物酿氧基D[t嘻唆衍生物對於精胺酸_ 血管加壓素之vlb受體，或vlb受體及Vla受體，具有親和力 及選擇性。 本發明之一主題為對應於下式（I)之化合物：
_ R!表一個氫原子，（Cl-c6)烷基，（CVC6)環烷基， -CH2CH2COOH或-nr2r3 ; -R2及R3各獨立表一個氫原子或（Ci-C6)烷基。 式⑴化合物包含三個不對稱碳原子；攜帶取代基_ CON(CH3)2之兔原子具有（s)組態，攜帶取代基之碳 原子具有（R)組悲，在D引卩朵酮第3位置之碳原子具有（r) 組態。 式（I)化合物可以鹼形式，或與有機或無機鹼之加成鹽形 式如14鹼金屬或鹼土金屬之鹽，或與有機或無機胺之鹽 形式存在。該加成鹽為本發明之一部分。 這些鹽有利以醫藥可接受之鹼製備’但是其他可用於例 如純化或分離式⑴化合物之驗之鹽亦為本發明之一部分。 86164 -11 - 1274751 式（i)化合物可以水合物或溶劑化物之形式，即與一或多 個水分子或與-種溶劑組合或合併之形式存在。該水合物 及〉谷劑化物亦為本發明之^ 部分。 術β吾纟兀基」意為1至6個碳原子之直鏈或分支之烷基， 如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基 ，戊基，異戊基，己基，或異己基。 術^環&基」意為3至6個碳原子之環完基，如環丙基 ，環丁基’環戊基，或環己基。 在本發明主題之式⑴化合物中，可提及之較佳化合物定❿ 義如下： -h表一個氫原子，甲基，乙基，異丙基，環己基，-_CH2CH2COOH，胺基，或二甲基胺基；呈驗形式，或與 有機或無機鹼之加成鹽形式，及水合物或溶劑化物形式。 在本發明主題之式（I)化合物中，特別可提及下列化合物： -(3R，5S)-l-[(3R)-5-氯- l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺酿基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚—3-基]-5-[(二 _ 甲基胺基）羰基]-3-吡咯啶基醋酸酯； -(3R, 5S)-l-[(3R)-5-氯-l-[(2,4-二曱氧基苯基）石黃酿基]-3· (2-曱氧基苯基）-2-氧基-2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]-5_[(二 甲基胺基）羰基]-3-吡咯啶基丙酸酯； • (3R，5S)-1-[(3R)_5-氯-l-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基]-3-(2-曱氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二 曱基胺基）羰基]-3-吡咯啶基甲酸酯； -(3R，5S)-l-[(_3R)-5-氯-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3- 86164 -12- 1274751 (2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二 曱基胺基）羰基]-3-吡咯啶基環己羧酸酯； -（3R，5S)-l-[(3R)-5-氯小[(2,4-二甲氧基苯基）石黃醯基 (2-甲氧基苯基）-2 -氧基-2,3 -二氫-1H-D引D朵-3-基]二 甲基胺基）被基]-3 - D比洛σ定基2 -甲基丙酸g旨； • 4-[[(3R，5S)-l-[(3R)-5-氯-1-[(2,4-二甲氧基苯基）石黃醯基 ]一3_(2-甲氧基苯基）-2 -氧基- 2,3 -二氯-1Η- D弓丨Π朵-3-基]一 二甲基胺基）羰基]-3-D比咯啶基]氧基]-4-氧基丁酸； (28，411)-4-[(胺基羰基）氧基]-1-[(311)-5-:氯-1-[(2,4-二曱 氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫_ 1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧醯胺； _ (2S，4R)_4-[[(二甲基胺基）羰基]氧基：hl-[(3R)-5-氯-1-[(K二曱氧基笨基）磺醯基]_3-(2-甲氧基苯基）_2_氧基_ 2,3_二氫_1H_吲哚_3-基]-Ν，Ν-二甲基-2-吼咯啶羧醯胺； 王驗形式’或與有機或無機驗之加成鹽形式，及水合物 或溶劑化物形式。 根據另一方面，本發明之一主題為一種製備式（I)化合物 之方法，其特徵在於： 下式之（2S，4RH_[5H[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-(2·曱氧基笨基）义氧基-2,3-二氫-lH-口引D朵j基]冬羧基-一甲基-2-口比。各咬叛酸胺，左旋異構物： 86164 -13- 1274751
(化合物A) 與下式之酸之s能基衍生物反應 〇
II HO-C-R! (II) 其中R1如式⑴化合物定義。 式（I)化合物選擇性轉化為其與鹼之一種加成鹽。 式（II)之酸之官能基衍生物可使用醯基氯，酐，或 本身。 當使用一種醯基氯時，反應係在一種溶劑，如氯化溶劑 ’如二氯曱烷，二氯乙烷，或氯仿，醚，如四氫呋喃，: 氧六圜’或醯胺，如ν,ν-二甲基甲醯胺中，在— χ 1 你 種驗，如 三乙胺，Ν-甲基嗎啉，吡啶，4_二甲基胺基吡啶，或 二異丙基乙胺存在下，在-6(TC至周圍溫度間之溫度進行。 當使用一種酐時，反應係在一種鹼如吡啶或4 V ~^ T暴胺 基）吡啶存在或不存在下，在一種溶劑中，或在溶劑不存在 下，在周圍溫度至反應介質之回流溫度，間之溫度進行。合 使用一種溶劑時，該溶劑可選自氣化 田 ⑴ —氟甲燒， 及芳族溶劑，如甲苯。 式⑴中I表-C^CH'OOH之化合物亦可由化合物a與琥 86164 -14- 1274751 珀酸酐在一種鹼如咄啶存在下，在一種溶劑_，或在溶劑 不存在下，在周圍溫度至反應介質之回流溫度間之溫度進 行0 畜使用酸本身時，反應係使用一種縮合劑，如碳化二亞 胺，例如1，3-二環己基碳化二亞胺或丨，3_二異丙基碳化二亞 胺，或咪唑，例如丨，广草醯基二咪唑或n，n、羰基二咪唑進 行。反應係在一種鹼，如三乙胺，N，N_二異丙基乙胺，吡 啶，4-二甲基胺基吡啶，或N_甲基嗎啉存在或不存在下， 在一種溶劑，如一種氯化溶劑，例如二氯_烷，二氯乙烷 ，或氯仿，一種酯，例如醋酸乙酯，一種轉，例如乙醚， 丙峻四氫咲喃，或二氧六圜，一種腈，例如乙腈， :種醯胺，例如N，N-二甲基甲醯胺，或一種芳烴，例如甲 苯或二甲苯中，在_2〇。〇至8〇。〇間之溫度進行。 當使用酸本身時’反應亦可在-種酸催化劑，如-種無 機酉夂例如鹽g夂，氫漠酸，或硫酸，一種有機酸，例如醋 酸’甲酸’草酸’或對1苯績酸，或—種路易⑷ 酸’例如三氯化硼，三氟化硼，或三溴化硼存在下進行。 反應係在一種溶劑，如氯化溶劑，例如二氯曱烷，二氯乙 烷’或氯仿’ 一種醚，例如乙醚，二異丙醚，日氫呋喃， :二氧陸圜，-種酮，例如丙酮，曱基乙基丙酮，或曱基 兴丁基酮，一種腈，例如乙腈，或一種醯胺，例如 曱基曱t 中’在〇 c至溶劑之回流溫度間之溫度進行。 式⑴中〜表-個氫原子之化合物亦可由化合物A血甲奶 在醋酸酐及-種驗如^定存在下在代至周圍溫度間之= 86164 -15- 1274751 度製備。 根據該方法之一種變異，當R〗表-NR2R3時： a)化合物A在一種鹼存在下與氯甲酸苯酯反應以獲得下 式之化合物B :
b)化合物Β與下式之化合物反應 HNR2R3 (III) 其中R2及I如式⑴化合物定義，以獲得式⑴中r严NR2R3之 化合物。 在步驟a)中’化合物A與氯曱酸苯酯在一種鹼如吡啶或三 乙胺存在下，在一種溶劑如二氣曱烷中，或無溶劑，在0^ 至100°C間之溫度反應。 在步驟b)中，化合物b與式（ΙΠ)化合物之反應係在一種溶 劑如二氯曱烷或四氫呋喃或這些溶劑之混合物中，在_60。〇 至溶劑之回流溫度間之溫度進行。 然後所獲得之式（I)化合物可由反應介質分離，並根據習 知方去例如結晶或層析純化。 86164 ' 16 - 1274751 之方法製備。 ，已知，或根據 化合物A係根據申請案W〇Ο 1/55 130中所述 式（II)之酸之官能基衍生物為商業上可得 已知方法製備。 根據另一方面，本發明之主題亦為化合物Β。此化合物用 作式⑴中RfNR^R3之化合物之合成中間物。 【實施方式】 下列實例述及根據本發明之一些化合物之製備。這些實 例並非限制，僅例示本發明。實例中所示化合物之號碼為 下表中所示者，該表顯示根據本發明之一“化合物之化學 結構及物理性質。 子 在實例中，使用下列簡寫：
EtOAc :醋酸乙酯 鱗：乙謎 異醚：二異丙基醚 DCM :二氯甲烷 Μ·ρ·:熔點 AT :周圍溫度 Β.ρ·:沸點 Η P L C ·南性能液態層析 質子磁力共振光譜NMR)係在d6_DMS0中於2〇〇 ΜΗζ 記錄，使用d6-DMSQ峰作為參考。化學位移5係以每百萬 份之份數（ppm)表示。所測得之訊號表示為：s :單重線； bs:寬單重線；d:二重線；dd:雙二重線；t:三重線；^ :四重線；up :未解析之峰；mt :多重線。 86164 -17- 1274751 NMR光譜確認化合物之結構。 貫例1 :化合物1 (3R，5S)-l-[(3R)-5 -氯- l- [(2,4-二曱氧基苯基）石黃酸基]-、(二、 曱氧基本基）-2-氧基- 2,3 -二氫_1Η_Π引Π朵-3-基][(二曱基胺 基）羰基]-3-吡咯啶基醋酸酯 (I) ： r1=-ch3 30克（2S，4R)-l-[5-氯-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]·3、 (2_甲氧基苯基）-2_氧基-2,3-二氫]Η-吲哚_3_基]-4-Μ基、 Ν，Ν-二曱基-2-吼咯啶羧醯胺，左旋異構物|化合物Α)，145 克4-(二甲基胺基）fi比啶，及3〇〇毫升醋酸酐之混合物回流2 小時30分鐘。在反應混合物冷卻至周圍溫度後，17〇毫升絕 對乙醇加入。混合物在真空下濃縮，殘餘物以1 〇⑽毫升 EtOAc萃取，有機相以67〇毫升飽溶液洗，以
NaHC〇3水溶液洗二次，溶劑在真空下蒸發移除。殘餘物吸 收入190毫升2_丙醇中’混合物回流，然後冷卻至周圍溫度 作匕合物在真空下遭、縮，殘餘物吸收入異鍵中 〜"^、、、口日日 克所欲產物，熔點=194-195¾ 所形成之、、Ό M產物旋轉濾出，以異醚洗，乾燥。獲得30.28 25 a :-133.9° (c=〇.5 ;乙腈 H NMR: d6_DMSQ: δ (ppm)n2 & up i3H; m ^ 3-7: s:3H; 3.9: S：3H; 4.6: 5.2: 6.6^8 up: 10H。 … 實例2 ··化合物2 ，S) 1 [(3R)-5、氯小[(2,4_二甲氧基苯基）石黃醯基卜 86164 -18- 1274751 甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫_1H-吲哚_3_基]_5_[(二甲基胺 基）幾基]-3 - D比嘻σ定基丙酸酯 、 (I) ： Rj-- CH2CH3 5克化合物A，0.24毫升4-(二曱基胺基）吡啶，及5〇毫升丙 酸酐之混合物回流2小時30分鐘。在反應混合物冷卻至周圍 溫度後，28毫升絕對乙醇加入。混合物在真空下濃縮，殘 餘物以60毫升Et0Ac萃取，有機相以1〇〇毫升飽和NaCi水溶 液洗，以Π0毫升10% NaHC〇3水溶液洗三次，溶劑在真空 下蒸發移除。殘餘物吸收入異醚中’所形崴之沉澱物旋轉 濾出。獲得4.31克所欲產物。a25D=_1〇r(c = 〇.5 ;乙腈）。 !H NMR: d6-DMSO: δ (ppm)： 〇.95: t: 2h； 1.6^2.7: Up： 12H; 3.3: bs:3H; 3.6: s:3H; 3.8: S：3H; 4.5: 5.15 mt： 1H; 6.6至 8.2: up: 11H。 實例3 :化合物3 (3R，5S)_W(3R)_5氯小[(2,4_二甲氧基苯基）雜基]·3_(2_ 曱氧基苯基卜之-氧基-之一-二氫-^-吲哚—^基卜^“二甲基胺 基）魏基]-3 - a比嘻咬基甲酸酯
(I) ： R^H 4¾升甲酸冷卻至Gt，1.6毫升酷酸酐逐滴加人，混合物 在低於聊之溫度授拌4小時。反應混合物在冰浴中冷卻， 0.63克化合物A於7毫升吼咬中之溶液在5分鐘内加人，混合 物先乾燥’在冰浴中冷卻，在周圍溫度搜拌48小時。水加 入反應混合物中，以Et〇Ae萃取，有機相以水及飽和_ 溶液洗，以Na2S〇4乾燥，溶劑在真空下蒸發移除。殘餘物 86164 -19- 1274751 在矽膠上層析，以DCM/EtOAc混合物（70/30;體積/體積） 溶離。獲得0.27克所欲產物。在DCM/異醚混合物（80/20 ; 體積/體積）中固化後，獲得所欲產物，呈粉末形式，含有0.5 莫耳異，溶點=12 7 °C。 α = (c = 0.11 ;氯仿）。 實例4 :化合物4 (3R，5S)-l_[(3R)-5-氯-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲基胺 基）羰基]-3-吡咯啶基環己羧酸酯 [
1，5克化合物八，0.6304毫升環己烷羰基氯，〇.62克队>^ 二異丙基乙胺，及4-(二甲基胺基）[I比啶之一些結晶於2〇毫升 DCM中之混合物在周圍溫度攪拌8天。混合物在真空下濃縮 ，殘餘物吸收入EtOAc/水混合物中，混合物由加入固體 NaHC03鹼化，以沉降分離，有機相以飽和反2€〇3溶液及飽 和NaCl溶液洗二次，以ν〜8〇4乾燥，溶劑在真空下蒸發移 除。殘餘物在石夕膠上層析，以EtQAc/DCM混合物（80/20 ; 體積/體積）溶離。所獲得之產物吸收入5毫升異醚中，在周 圍溫度攪拌48小時，所形成之沉澱物旋轉過濾，獲得1.0克 所欲產物，熔點=197_198r。旋轉過濾之液體在真空下濃 縮，所獲得之固體由DCm/異醚混合物中結晶。再獲得0·9 克所欲產物’、呈結晶形式，熔點=197_2〇(rc。 86164 -20- 1274751 a 25D = -144° (c = 0.18 ;氯仿）。 實例5 :化合物5 (3R，58)-1-[(311)-5_氯-1-[(2,4-二甲氧基笨基）績醯基]小(2_ 甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚_3-基]_5__[(二甲基胺 基）幾基]-3 - 口比咯σ定基2 -甲基丙酸酉旨 (I) : R，- CH(CH3)2 1.5克化合物八，0.75毫升異丁醯氯，及122克沭1^_二異丙 基乙胺於20*升DCM中之混合物在周圍溫度攪拌36小時。 混合物在真空下濃縮，殘餘物吸收入水+，由加入固體 NaHC〇3鹼化，以Et0Ac萃取，有機相以水洗，以Na2S〇4乾 爍，溶劑在真空下蒸發移除。殘餘物在矽膠上層析，以 DCM/EtOAc混合物（70/30 ;體積/體積）溶離。在Et〇Ac/異醚 混合物中固化後，獲得1.17克所欲產物，熔點=183-185〇c。 a 25D=-172° (c=0.15 ;氯仿）。 實例6 :化合物6 4-[[(3R，5S)-l-[(3R)-5-氯-l-[(2,4-二曱氧基苯基）石黃醯基μ 3-(2-曱氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-D弓丨哚-3-基]-5-[(二曱 基胺基）羰基]-3-吡咯啶基]氧基]-4-氧基丁酸 (I) : R!=- ch2ch2cooh
〇·2克化合物a，0.2克琥珀酸酐，及3毫升吡啶之混合物 在50°C加熱5分鐘至溶解，在25°C攪拌20小時。混合物在真 空下濃縮，殘餘物吸收入2N HC1溶液中，以醚萃取，以沉 降分離’有機相中所形成之沉澱物旋轉過濾，以醚洗。獲 得0·2克所欲產-物，呈結晶形式，熔點=225-228°C 86164 -21 - 1274751 a 25D=-252° (c=0.25 ;氯仿）。 iH NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 1.6至 1.9: up: 2H; 2.2至 2·6: 叩：12%3.0至3.4:55:311;3.5至3.7:53:311;3.7至3.9:53: 3印4.4至4.6:叩：111;5.1至5.3:叩：1?1;6.6至7.0:叩：5出 7.26: t: 1H; 7.39: dd: 1H; 7.6JL7.8: up: 2H; 7.94: d: 1H; 12.0： bs: 1H。 實例7 :化合物7 (2S，4R)-4_[(胺基羰基）氧基]-i-[(3R) — 5-氯-i-[(2,4-二甲氧· 基笨基）磺醯基]-3-(2-曱氧基苯基）-2-氧基h，3-二氫-1H-吲 哚·3·基]·Ν，Ν_二曱基-2_吡咯啶羧醯胺 (I) · R^- NH2 . (A) (2S，4R)-4-[(苯氧基羰基）氧基]小[(3R)-5-氯小[(2,4-二 _ 甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫_ 1H-D引哚_3_基]-N，N-二曱基-2-吡咯啶羧醯胺 4宅升氣甲酸本酯在25 °C加入1.6克化合物A於20毫升口比 唆中之溶液内，混合物在25°C攪拌20小時。反應混合物在籲 真空下濃縮，殘餘物吸收A1N HC1溶液中，以EtOAc萃取 ’有機相以NajO4乾燥，溶劑在真空下蒸發移除。在異醚 中滴定後’獲得1.23克所欲產物，熔點=i15-125°c (B) (2S，4R)-4-[(胺基羰基）氧基]小[(3R)-5'氣+[(2,4_ 二甲 氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基_2,3_二氫“ H_ 吲哚-3-基]-N，N-二曱基_2_吼咯啶羧醯胺 〇.7克上一步驟所獲得之化合物於15毫升ΤΗΤ中之溶液冷 部至-6(TC，4克ΝΗ3氣噴射加入，混合物攪拌5小時，使溫 86164 -22- 1274751 度回至o°c並保持。反應混合物在真空下濃縮，殘餘物在 矽膠上層析，以DCM及然後以EtOAc溶離。在異醚中滴定 後，獲得〇·37克所欲產物，熔點155-165。(：。 Λ 25D=-184 (c=0.25，氣仿）。 實例8 :化合物8 (2S，4R)-4-[[(二甲基胺基）魏基]氧基]小氯小[(2,4_ 二曱氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]_n，N-二甲基-2-吼咯啶羧醯胺 ⑴：n(ch3)2 ； 0·35克貫例7步驟a中所獲得之化合物及二甲胺於THF中 之2M溶液10毫升之混合物在25°C攪拌20小時。反應混合物 在真空下濃縮，殘餘物於異醚中在加熱條件下碟製，所形 成之沉殺物旋轉過濾。獲得0.1 8克所欲產物，熔點=138-140 〇C。 a25D 叫 52。（㈣·25;氣仿）。 下表㉙示根據本發明之化合物之一些實例之化學結構及 物理性質。
表I
86164 -23- 1274751 化合物號碼 Ri 熔點t 結晶溶劑 a 25d= (氯仿） 1 —-- -ch3 194-195 異醚 -133.9。（c = 0.5;乙腈） 2 -ch2ch3 異醚 -107。（c = 0.5;乙腈） 3 —---- Η 127 DCM/異醚 -173° (c=0.11) 4 --- Ό 197-200 DCM/i異醚 -144° (c=0.18) 5 -ch(ch3)2 183-185 EtOAc/異 _ -172° (c = 0.15) 6 --—---- -ch2ch2cooh 225-228 醚 -252° (c = 0.25) 7 —^___ -nh2 155-165 異醚 -184° (c = 0.25) 8 --·~---- N(CH3)2 138-140 異醚 152。（c = 0.25) 根據本發明之化合物為生物化學研究之主題。 根據本發明之式⑴化合物對於精胺酸_血管加壓素之vib 受體之親和力係在活體外使用Y. DE KEYSER et al.，Febs Letters’ i 994,现，2 15_22〇中所述之方法測定。此方法包括 =究活體外礙製之精胺酸·血管加Μ([3Η]_Ανρ)置換攜帶 鼠或人類Vlb受體之細胞或腦垂體腺性部膜製劑 : 、受體。根據本發明之化合物抑制5嶋製之精胺酸-血管 86164 -24- 1274751 加麈素結合之灌疮 、又（1(25())—般低於5.〇乂1〇-9]^。例如，實例1 化合物對於人類Vib受體之〜為3·4χΐ〇·9Μ。 、 心雕據本么明之式⑴化合物對於精胺酸-血管加壓素之Via 又版之親和力係在活體外使用M. THIBONNIER et al.，J· 、勹 ·’ 1994, Μ，3304_331〇中所述之方法測定。此方 法=研究活體外礙製之精胺酸_血管加壓素（阳_請）置 換‘ Τ乳或人頰Via受體之細胞或膜製劑上存在之Via受體 -弋（）化3物對於精胺酸_血管加塵素之受體具有 ’見^力1C5G為值為10.8鼠級。例如，實例1;化合物對於人類 Vla受體之 IC5G為 8.4xl〇-8M。 先月'J技藝之化合物A對於人類〜受體之工〜為i 〇8M ，對於人類Vla受體之1〇5。為3上1〇.71^。 亦研九根據本發明之式⑴化合物對於血管加壓素之乂2受 體之親和力（以 M. Birnbaumer et al，Nature (Lond)，1992, li2, 333-335中所述之方法）e所研究之化合物對於％受體 具有極少或無親和力。 因此，根據本發明之化合物可用於製備醫藥產物，特別 是用於預防或治療任何涉及精胺酸_血管加壓素及/或其Vib 受體，或其vlb及Vla受體之病理症狀之醫藥產物。 lb 根據本發明之另一方面，本發明之主題為醫藥產物，其 包含一種式（I)化合物，或其與一種醫藥可接受鹼之加成鹽 ’或一種式（I)化合物之溶劑化物或水合物。 根據本發明之化合物可用於治療或預防人類或動物之各 種血官加壓素·依賴性症狀，如心血管症狀，例如高血壓， 86164 -25 - 1274751 肺高血壓，心臟官能不足，心肌梗塞，或冠狀動脈血管瘦 攣，特別在吸煙者，雷諾氏（Raynaud’s)病，及不穩定之絞 痛’及PTCA(經皮經管腔之冠狀血管形成術），心臟絕血， 或止血障礙；中樞神經系統之症狀，如偏頭痛，腦血管痙 攣，腦出血，腦水腫，抑鬱，焦慮，壓力，感情違常，強 迫觀念-強迫行為達常，恐懼發作，精神狀態或記憶違常； 腎系統之症狀，如腎血管痙攣，腎皮質壞死，或腎原之尿 朋病’月糸統之症狀，如胃血管瘦攣，肝之硬變，潰癌， 或嘔吐之病理，例如噁心，包括由於化學诒療或旅行病之 σ惡心；或糖尿病性腎病。根據本發明之化合物亦可用於治 療性行為之違常；在婦女，根據本發明之化合物可用於治 療無月經（dismenoirhoea)或過早分娩。根據本發明之化合 物亦可用於治療小細胞肺癌；血鈉過少性腦病；肺徵候群 ’梅尼艾氏（Meniere’s)病；青光眼；白内障；肥胖症；第I! t糖尿病，動脈粥瘤硬化症·，庫辛氏徵候群；騰 島素抗性；或高三酸甘油酯血症；或手術後治療，特別在 腹部外科手術後。 根據本發明之化合物亦可用於治療或預防任何由於壓力 產生之病理學症狀，如疲勞及其徵候群，ACTH依賴性疾病 ，心臟病，疼痛，胃排空，糞排泄（結腸炎，過敏性腸徵候 群，或克隆氏（Crohn，s)病），或酸分泌之變化，高血糖症， 免疫抑制，發炎病變（類風濕性關節炎及骨關節炎），多重感 木癌症，氣喘，牛皮癖，過敏，及各種神經精神病，如 神經性厭f，.貪食症，心境違常，抑鬱，焦慮，睡眠違常 86164 -26- 1274751 ，恐懼狀態，恐怖症，強迫觀念，痛感違常（纖維肌痛），神 經變性疾病（阿滋海默（Alzheimer，s)症，巴金森氏（Parkinson，s) 症’或予丁頓氏（Huntingdon’s)疾病），藥癮，出血壓力，肌 肉痙攣，或低血糖症。根據本發明之化合物亦可用於治療 或預防慢性壓力症，如免疫抑制，不孕問題，或視丘下部_ 腦垂體-腎上腺軸之功能不良。 根據本發明之化合物亦可用作精神刺激劑，造成對於周 圍之警戒或感情反應性增加，及較容易適應。 根據另一方面，本發明係關於醫藥組合物，包含一種根 據本發明之化合物作為活性成份。這些醫藥組合物含有有 效量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物之醫藥 可接叉體’溶劑化物，或水合物，及至少一種醫藥可接受 之賦形劑。 該賦形劑，依據所欲醫藥形式及施用方法，係選自熟習 技藝人士周知之普通賦形劑。 在經口，經舌下’經皮下，經肌肉Μ，經靜脈内，局部 ’/經氣管内’經鼻内，、經皮，或經直腸施用之本發明之醫 藥組合物中，上述式⑴之活性成份，或其鹽，溶劑化物西 或水合物可以與習知醫藥賦形劑之混合物之單劑施用形式 把用於動：及人類’用於預防或治療上述違常或疾病。 適合之％劑施用形式包含經口施用之形式，如錠，軟或 硬明膠膠囊，粉末，顆粒，及口服溶液或懸浮液，經舌下 ，經頰，、敏氣管内，經眼内，或經鼻内施用之形式，吸入 施用之形式，局部，經皮，經纟 、、二肌肉内，或經靜脈 86164 -27· 1274751 内％用之形式’經直腸施用及植入之形式。對於局部施用 ’根據本發明之化合物可以乳膏，凝膠，軟膏，或洗劑使 用。 例如，根據本發明化合物之單劑施用形式，錠形式，可 包含下列成份： 根據本發明之化合物 5 0. 〇毫克 甘露糖醇 223·75毫克 父聯叛甲基纖維素croscaramellose納 6.0毫克 玉米澱粉 U 5.0毫克 髮基丙基甲基纖維素 2 · 2 5毫克 硬脂酸鎂 1 η古士 經口施用，每天所施用之活性成份之劑量可達〇〇1至工⑽ 笔克/公斤，以一或多劑施用，較佳為〇 〇2至50毫克/公斤。 特別之情況適合使用較高或較低劑量；該劑量不偏離本 發明之範圍。根據一般實施，適合各病人之劑量係由醫生 根據施用之方法及病人之重量及反應決定。 根據另一方面，本發明亦關於一種治療上述病理學症狀 之方法，其包含施用有效劑量之一種根據本發明之化合物 ’或其醫藥可接受鹽或水合物或溶劑化物之一於病人。 86164 -28-
Claims (1)
- 月日修(更)正本 __ —4·374^5^19736號專利申請案 文申請專利範圍替換本(95年7月） 格、申請專利範圍： 1. 一種對應於下式（I)之化合物：其中： -K表氫原子，（CVC6)烷基，（C3-C6)環烧基， -CH2CH2COOH之基或-NR2R3之基； _ R2及R3各獨立表氫原子或（CVC6)烷基； 呈鹼形式，或與有機或無機鹼之加成鹽形式，及水合物 或溶劑化物形式。 2. 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中1表氫原子 ，曱基，乙基，異丙基，環己基，-CH2CH2COOH之基， 胺基，或二甲基胺基； 呈鹼形式，或與有機或無機鹼之加成鹽形式，及水合 物或溶劑化物形式。 3. 一種化合物，其係選自下列： -(3R，5S)-l-[(3R)-5-氯-1-[(2,4-二曱氧基苯基）磺醯基 86164-950719.doc 1274751 ]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η_Θ卜朵-3-基 ]-5-[(二甲基胺基）幾基]-3-ρ比洛淀基醋酸g旨； · -(3R，5S)-l-[(3R)-5-氣-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基 ]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫_1Η4卜朵-3-基 ]-5-[(二甲基胺基）幾基]-3-ρ比洛淀基丙酸g旨； -(3R，5S)小[(3R)-5-氣-1_[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基 ]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1H-Θ丨嗓-3-基 ]-5-[(二甲基胺基）魏基]-3 -峨洛唆基甲酸_ ; -(3R，5S)_l-[(3R)-5_ 氯 _1_[(2,4_ 二甲氧基苯基）磺醯基 φ ]-3-(2_甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫_1Η_4卜朵-3-基 ]-5-[(二甲基胺基）羰基]-3-吡咯啶基環己羧酸酯； -(3R，5S)-l-[(3R)-5 -氣·1-[(2,4_二甲氧基苯基)石夤酸基 ]-3-(2•甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚_3_基 ]-5-[(二甲基胺基）裁基]-3-p比洛咬基2 -甲基丙酸酯； -4-[[(3R，5S)_l-[(3R)-5 -氣-1_[(2,4-二曱氧基苯基）石黃醯 基]-3-(2-曱氧基苯基）-2-氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基 ]-5-[(二曱基胺基）羰基]-3-吡咯啶基]氧基]-4-氧基丁酸； ® -(2S, 4R)_4-[(胺基幾基）氧基]_i_[(3R)_5 -氯小[(2,4_二 甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧基苯基）-2-氧基-2,3-二 氫-1H-K丨哚-3-基]-N，N-二甲基-2-峨咯啶羧醯胺； -(2S，4R)-4-[[(二曱基胺基）魏基]氧基]氣 -1-[(2,4-二曱氧基苯基）石黃醯基>3_(2-甲氧基苯基）_2_ 氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2-吡咯啶羧 酸胺；呈驗形式，或與有機或無機鹼之加成鹽形式， 86164-950719.doc -2- 1274751 及水合物或溶劑化物形式。 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法 ，其特徵在於： 下式之（2S，4R)-l-[5-氣-1_[(2,4-二甲氧基苯基）績醯基 ]_3-(2 -甲氧基苯基）-2-氧基- 2,3-二氫_1H-1卜朵_3_基]-4-經 基-N，N-二曱基-2-吡咯啶羧醯胺，左旋異構物：與下式之酸之官能基衍生物反應 HO-C-R1 (Π) 其中I如申請專利範圍第1項之式⑴化合物定義。 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法 ’其中1^表,112113之基，其特徵在於： a)如申請專利範圍第4項中定義之化合物a，在鹼存在下 與氣曱酸苯酯反應，以獲得下式之化合物B : 86164-950719.doc 1274751b)化合物B與下式之化合物反應 HNR2R3 (III) 其中R2及R3如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義，以 獲得式（Ι)*Ι^=ΝΙ12Ι13之化合物。 6· —種下式之化合物：OCH3 一種用於治療心血管症狀、壓力、焦慮、抑鬱、強迫觀 念-強迫行為違常、恐懼發作、腎系統之症狀、胃系統之 症狀、小細胞肺癌、肥胖症、第〗型及第„型糖尿病、胰 島素抗性、高三酸甘油酯血症、動脈粥瘤硬化症'庫辛 86164-950719.doc -4- 1274751 氏（Cushing’s)徵候群、無月經（dismenorrhoea)及過早分娩 之醫藥產物’其特徵在於包含根據申請專利範圍第1至3 項中任一項之式⑴化合物，或式⑴化合物與醫藥可接受 鹼之加成鹽，或式（I)化合物之水合物或溶劑化物。 8· 一種用於治療心血管症狀、壓力、焦慮、抑鬱、強迫觀 念-強迫行為違常、恐懼發作、腎系統之症狀、胃系統之 症狀、小細胞肺癌、肥胖症、第I型及第π型糖尿病、胰 島素抗性、高三酸甘油酯血症、動脈粥瘤硬化症、庫辛 氏（Cushing’s)徵候群、無月經（dismenorrhoea)及過早分娩 之醫藥產物，其特徵在於包含根據申請專利範圍第1至3 項中任一項之式（I)化合物，或此化合物之醫藥可接受鹽 ，水合物，或溶劑化物，及至少一種醫藥可接受之賦形 劑。 9· 一種根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式⑴化合物 之用途，其係用於製備醫藥產物以治療心血管症狀，壓 力，焦慮，抑鬱，強迫觀念-強迫行為違常，恐懼發作， 月糸統之症狀’胃系統之症狀，小細胞肺癌，肥胖症， 第I型及第II型糖尿病，胰島素抗性，高三酸甘油酯血症 ，動脈粥瘤硬化症，庫辛氏（Cushing，s)徵候群，無月經 (dismenorrhoea)及過早分娩。 86164-950719.doc
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