JP2005537271A - アシルオキシピロリジン、その製造法および治療における適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式（I）：
【化１】
[式中、
−R1は、水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-CH2CH2COOH基または-NR2R3基を表し、
−R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C6)アルキルを表す]
のアシルオキシピロリジン誘導体、その製造法および治療における適用に関する。
【化１】
[式中、
−R1は、水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-CH2CH2COOH基または-NR2R3基を表し、
−R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C6)アルキルを表す]
のアシルオキシピロリジン誘導体、その製造法および治療における適用に関する。
Description
本発明は、アシルオキシピロリジン誘導体、その製造、および治療におけるその適用に関する。本発明による化合物は、アルギニンバソプレシン(AVP)のV1b受容体、またはV1bおよびV1a両方の受容体に対する親和性および選択性を示す。
AVPは、抗利尿作用および動脈圧の調整作用で知られるホルモンである。数種の受容体：V1（V1a、V1b）およびV2を刺激する。これらの受容体は、特に肝臓、血管（冠状、腎臓、脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系および下垂体に存在が確認されている。AVPは、かくして心臓血管、肝臓、膵臓の抗利尿および血小板凝集作用、さらに中枢および末端神経系ならびに子宮球に作用を及ぼす。
種々の受容体の分布は、S. JARDら、Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. H. IMURA および K. SHIZURNE 編、Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188、また次の記事: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114 (6), 617-632 および Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73-108にも記載されている。
より詳細には、AVPのV1a受容体は、多くの末端器官および脳内に分布している。それらは、特にラットおよびヒトにおいてクローン化されており、公知のほとんどのAVP作用：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；コルチゾール、CRF(コルチコトロピン−解除要因) および副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）のアルドステロンの分泌；肝臓のグリコーゲン分解、細胞増殖およびAVPの主要中枢作用(低体温、記憶等)を調整する。
V1b受容体は、ヒトを含む種々の動物種（ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ等）の腺性下垂体に最初に確認され(S. JARDら、Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. ARSENIJEVICら、J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ ら、Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109; Y. DE KEYSER ら、FEBS Letters, 1994, 356, 215-220)、そこでそれらは、副腎皮質刺激ホルモンのAVPによる解除を刺激し、またACTHの解除に対するCRFの作用を強化している(G.E. GILLIESら、Nature, 1982, 299, 355). In the hypothalamus, V1b receptors also induce direct release of CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508)。視床下部では、V1b受容体も、CRFの直接解除を促しており(Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508)、これら様々な点でストレス環境に関与している。
これらのV1b受容体は、ラット、ヒトおよびマウスにおいてクローン化されており(Y. DE KEYSER, FEBS, Letters, 1994, 356, 215-220; T. SUGIMOTOら、 J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITOら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. LOLAITら、Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. VENTURAら、Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260)、種々の研究（本来の部位でのハイブリッド化、PCR（複製連鎖反応）等）が、種々の中枢組織（具体的には、脳、視床下部および腺下垂体）内に、および末端組織（腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺等）および突起部（下垂体、肺等）内に、これらの受容体が遍在する部位を明らかにしており、これらの受容体に対する広範な生物学的および／または病理学的役割、ならびに種々の病気への潜在的な関与を示唆している。
例証として、ラットでは、V1b受容体を介してAVPが、インスリンとグルカゴンの分泌を促すことにより (B. LEEら、Am. J. Physiol. 269 (Endocrinal. Metab. 32): E1095-E1100, 1995)、またはAVPの局部合成の場所である副腎骨髄内でカテコールアミンを生成することにより(E. GRAZZINIら、Endocrinology, 1996, 137 (a), 3906-3914)、膵臓内分泌腺を調整していることが、研究から明らかになった。
こうして後者の組織内で、AVPはこれらの受容体を介して、AVPを分泌する特定の種類の副腎クロム親和性細胞腫における本質的な役割をもっており、その結果カテコールアミンの大量生成を促し、アンギオテンシンII受容体作用物質およびアンギオテンシン変換酵素抑制物質に抵抗する高血圧を生じさせる。
副腎コルテックスも、糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の生成に関与しているV1a 受容体が豊富である。これらの受容体によって、AVP（循環しているまたは局部的に合成された）はアンギオテンシンIIの作用に匹敵する力を有したアルドステロンの製造を促すことができる(G. GUILLONら、Endocrinology, 1995, 136 (3), 1285-1295)。コルチゾールは、ストレスホルモンであるACTHの生成の強力な調整剤である。
最近の研究で、副腎は骨髄の細胞により運ばれるV1bおよびV1a 受容体の活性を介してCRFおよび／またはACTHを直接解除することができることも示している(G. MAZZOCCHIら、Peptides, 1997, 18 (2), 191-195; E. GRAZZINIら、 J. Clin. Endocrinal. Metab., 1999, 84 (6), 2195-2203)。
V1b 受容体は腫瘍の目印になるとも考えられる。例えば、ACTHを分泌する腫瘍、つまり場合によってはクッシング症候群を引き起こすこともある、特定の脳下垂体腫瘍、特定の気管支癌（小細胞肺癌、SCLC）、膵臓癌、副腎癌、および甲状腺癌(J. BERTHERATら、Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. WITTERTら、Lancet, 1990, 335, 991-994; G. DICKSTEINら、J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81 (8), 2934-2941)は、V1b 受容体を過剰急送する。V1a 受容体に関しては、それらは小細胞肺癌のより明確な目印である (SCLC) (P.J. WOLLら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164 (1), 66-73)。
かくして、本発明に記載の化合物は明白な診断ツールであり、これらの腫瘍の増殖および検出において、初期段階であっても、新規の治療アプローチを提供する(radiolabelling; SPECT, for Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, for Positron Emission Tomography Scanner)。
V1b受容体メッセンジャーが胃腸に豊富に存在することは、AVPがこの受容体を介して、コレシストキニン、ガストリンまたはセクレチンのような胃腸ホルモンの解除に関与していることを示唆している(T. SUGIMOTOら、Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA およびS. YOSHIDA 編、Elvesier Science, 1995, 409-413)。
国際特許出願WO 01/55130は、アルギニン−バソプレシンの、V1b受容体、またはV1bとV1a受容体の両方に対する親和性および選択性を示す化合物群を示している。
より詳細には、V1b受容体に対する選択的作用物質、(2S,4R)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミドの左旋性異性体(以下、化合物Aと称す)が、(WO 01/55130; J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 300 (3), 1122-1130)に記載されている。
アルギニン−バソプレシンの、V1b受容体またはV1bとV1a受容体両方に対して親和性および選択性を示す新規の化合物、アシルオキシピロリジン誘導体が今や見出された。
本発明の主題は、塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある、式（I）：
［式中、
−R1は、水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-CH2CH2COOH基または-NR2R3基を表し、
−R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C6)アルキルを表す］
に相当する化合物である。
−R1は、水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-CH2CH2COOH基または-NR2R3基を表し、
−R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または(C1-C6)アルキルを表す］
に相当する化合物である。
式（I）の化合物は、三つの非対称炭素原子を含み、置換基-CON(CH3)2 を有する炭素原子は（Ｓ）の立体配置をもち、置換基-OCOR1を有する炭素原子は（Ｒ）の立体配置をもち、インドール-２-オンの３位にある炭素原子は（Ｒ）の立体配置をもっている。
式(Ｉ)の化合物は、塩基、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩のような有機もしくは無機塩基との付加塩、または有機もしくは無機アミンとの塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部である。
これらの塩は医薬的に許容される塩基で有利に製造されるが、例えば式(Ｉ)の化合物の精製、または分離のために用いられているその他の塩基の塩も本発明の一部である。
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態、すなわち１つ以上の水分子または溶媒との結合または組合せの形態で存在することができる。かかる水和物および溶媒和物も、本発明の一部である。
「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシル基のような、１〜６の炭素原子の、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基のような、３〜６の炭素原子の、環状アルキル基を意味する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にあり、
−R1が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、
-CH2CH2COOH基、アミノ基またはジメチルアミノ基を表す
ものが、好ましい化合物として挙げられる。
塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にあり、
−R1が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、
-CH2CH2COOH基、アミノ基またはジメチルアミノ基を表す
ものが、好ましい化合物として挙げられる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、
塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある、次の化合物：
塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある、次の化合物：
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル アセテート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル プロピオネート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル プロピオネート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル ホルメート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル シクロヘキサンカルボキシレート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル シクロヘキサンカルボキシレート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル 2-メチルプロパノエート;
- 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル]オキシ]-4-オキソブタン酸;
- 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル]オキシ]-4-オキソブタン酸;
- (2S,4R)-4-[(アミノカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド;
-(2S,4R)-4-[[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2 ,4-ジ
メトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
が特に挙げられる。
-(2S,4R)-4-[[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2 ,4-ジ
メトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
が特に挙げられる。
もう一つの観点によれば、本発明の主題は、式：
の(2S,4R)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミドの左旋性異性体を、式：
[式中、R1は式（I）の化合物について定義された通りである]
の酸の官能性誘導体と反応させることを特徴とする、式（I）の化合物の製造法である。
の酸の官能性誘導体と反応させることを特徴とする、式（I）の化合物の製造法である。
式（I）の化合物は、任意に、塩基との付加塩の一つに変換される。
式（II）の酸の官能性誘導体として、酸クロライド、無水物または遊離酸自体が使用され得る。
式（II）の酸の官能性誘導体として、酸クロライド、無水物または遊離酸自体が使用され得る。
酸クロライドが使用されるときは、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル、またはN,N−ジメチルホルムアミドのようなアミドの如き溶媒中で、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、-60℃と室温との間の温度で、反応が行われる。
無水物が用いられる場合、この反応は、ピリジンまたは4-(ジメチルアミノ)ピリジンのような塩基の存在下または非存在下に、溶媒中または溶媒を用いずに、室温と反応媒体の還流温度の間の温度で行われる。
溶媒が使用される場合、前記溶媒はジクロロメタンのような塩素化溶媒およびトルエンのような芳香族溶媒から選択することができる。
溶媒が使用される場合、前記溶媒はジクロロメタンのような塩素化溶媒およびトルエンのような芳香族溶媒から選択することができる。
R1が-CH2CH2COOH基を表す式（I）の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下に、溶媒中または溶媒を用いずに、室温と反応媒体の還流温度の間の温度で、無水コハク酸と化合物Aとを反応させることにより製造することもできる。
酸自体が用いられる場合、この反応は、カルボジイミド、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、またはイミダゾール、例えば1,1'-オキサリルジイミダゾールもしくはN,N'-カルボニルジイミダゾールのような縮合剤を用いて行われる。
この反応は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンまたはN-メチルモルホリンのような塩基の存在下または非存在下に、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、エステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、芳香族、例えばトルエンもしくはキシレンのような溶媒中で、-20℃と80℃の間の温度で行われる。
酸自体が用いられる場合、この反応は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸、有機酸、例えば酢酸、ギ酸、シュウ酸もしくはp-トルエンスルホン酸、あるいはルイス酸、例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素または三臭化ホウ素のような酸触媒の存在下に行うこともできる。
この反応は、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルアセトンまたはメチルイソブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、あるいはアミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。
R1が水素原子を表す式（I）の化合物は、化合物Aと義酸を、無水酢酸およびピリジンのような塩基の存在下に、０℃と室温の間の温度で反応させることにより製造することもできる。
この方法の変法によれば、R1が-NR2R3基を表す場合：
a) 化合物Aを、塩基の存在下に、式：
の化合物Bを得るように、フェニルクロロホルメートと反応させ、
a) 化合物Aを、塩基の存在下に、式：
b) 該化合物Bを、式：
HNR2R3 (III)
[式中、R2およびR3は式（I）の化合物について定義された通りである]
の化合物と、R1=NR2R3である式（I）の化合物を得るように反応させる。
HNR2R3 (III)
[式中、R2およびR3は式（I）の化合物について定義された通りである]
の化合物と、R1=NR2R3である式（I）の化合物を得るように反応させる。
工程a)では、化合物Aを、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような溶媒中または溶媒を使わずに、０℃と100℃の間の温度で、フェニルクロロホルメートと反応させる。
工程b)では、化合物Bと式（III）の化合物との反応を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような溶媒、またはこれらの混合溶媒中で、-60℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
かくして得られた式（I）の化合物を、続いて通常の方法、例えば結晶化またはクロマトグラフィにより、反応媒体から分離し、精製することができる。
化合物Aは、WO 01/55130に記載されている方法で製造される。
式（II）の酸の官能性誘導体は市販されていて公知であるか、または公知の方法により製造される。
化合物Aは、WO 01/55130に記載されている方法で製造される。
式（II）の酸の官能性誘導体は市販されていて公知であるか、または公知の方法により製造される。
別の観点によれば、本発明の主題は化合物Bでもある。この化合物は、R1=NR2R3の式（I）の化合物の合成中間体として用いられる。
次の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を説明するものである。実施例中の化合物の番号は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造と物質特性を示す下記の表に示された番号に該当する。
実施例において、以下の略称が用いられている：
EtOAc: 酢酸エチル
エーテル: ジエチルエーテル
イソエーテル: ジイソプロピルエーテル
DCM: ジクロロメタン
M.p.: 融点
AT: 室温
B.p.: 沸点
HPLC: 高性能液体クロマトグラフィ
EtOAc: 酢酸エチル
エーテル: ジエチルエーテル
イソエーテル: ジイソプロピルエーテル
DCM: ジクロロメタン
M.p.: 融点
AT: 室温
B.p.: 沸点
HPLC: 高性能液体クロマトグラフィ
プロトン磁気共鳴スペクトル (1H NMR)は、参照としてd6-DMSO ピークを用い、200 MHzでd6-DMSO中に記録される。化学シフトδは、100万分の1(ppm)として表されている。観察されるシグナルは、S：一重線；bs：幅広い一重線；ｄ：二重線；dd：二重の二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；uｐ：未解析ピーク；mt：多重線を表す。
NMRスペクトルは、化合物の構造を確認する。
NMRスペクトルは、化合物の構造を確認する。
実施例１：化合物１
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル アセテート
（I）：R1=-CH3
(2S,4R)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミドの左旋性異性体(化合物 A)30g、4-(ジメチルアミノ)ピリジン1.45ｇおよび無水酢酸300mlの混合物 を2時間30分還流させる。反応混合物を室温に冷却後、無水エタノール170mlを加える。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc1000mlで抽出し、有機相をNH4Cl飽和水溶液670mlで洗浄し、さらにNaHCO3水溶液で二回洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を2-プロパノール190ml中に取り出し、混合物を還流させ、次いで室温に冷却する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をイソエーテル中に取り出し、放置して結晶化させる。生成した結晶化物をスピンろ別し、イソエーテルで洗浄し、乾燥する。所期の物質30.28ｇを得る。M.P.=194〜195℃
α25 D = -133.9° (c = 0.5; アセトニトリル)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 1.7 to 2.8: up: 13H; 3.3: bs: 3H; 3.7: s: 3H; 3.9: s: 3H; 4.6: mt: 1H; 5.2: mt: 1H; 6.6 to 8.2: up: 10H
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル アセテート
（I）：R1=-CH3
(2S,4R)-1-[5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミドの左旋性異性体(化合物 A)30g、4-(ジメチルアミノ)ピリジン1.45ｇおよび無水酢酸300mlの混合物 を2時間30分還流させる。反応混合物を室温に冷却後、無水エタノール170mlを加える。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc1000mlで抽出し、有機相をNH4Cl飽和水溶液670mlで洗浄し、さらにNaHCO3水溶液で二回洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を2-プロパノール190ml中に取り出し、混合物を還流させ、次いで室温に冷却する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をイソエーテル中に取り出し、放置して結晶化させる。生成した結晶化物をスピンろ別し、イソエーテルで洗浄し、乾燥する。所期の物質30.28ｇを得る。M.P.=194〜195℃
α25 D = -133.9° (c = 0.5; アセトニトリル)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 1.7 to 2.8: up: 13H; 3.3: bs: 3H; 3.7: s: 3H; 3.9: s: 3H; 4.6: mt: 1H; 5.2: mt: 1H; 6.6 to 8.2: up: 10H
実施例2：化合物2
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル プロピオネート
(I): R1 = -CH2CH3
化合物A ５g、4-（ジメチルアミノ）ピリジン0.24ml および無水プロピオン酸50 mlの混合物を2時間30分還流させる。反応混合物を室温に冷却後、無水エタノール28 mlを加える。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc60mlで抽出し、有機相をNaCl飽和水溶液100mlで洗浄し、さらにNAHCO3の10％水溶液110mlで三回洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をイソエーテル中に取り出し、生成した沈澱物をスピンろ別する。所期の物質4.31 gを得る。
α25 D = -107° (c = 0.5; アセトニトリル)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 0.95: t: 2H; 1.6 to 2.7: up: 12H; 3.3: bs: 3H; 3.6: s: 3H; 3.8: s: 3H; 4.5: mt: 1H; 5.15 mt: 1H; 6.6 to 8.2: up: 11H
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル プロピオネート
(I): R1 = -CH2CH3
化合物A ５g、4-（ジメチルアミノ）ピリジン0.24ml および無水プロピオン酸50 mlの混合物を2時間30分還流させる。反応混合物を室温に冷却後、無水エタノール28 mlを加える。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc60mlで抽出し、有機相をNaCl飽和水溶液100mlで洗浄し、さらにNAHCO3の10％水溶液110mlで三回洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をイソエーテル中に取り出し、生成した沈澱物をスピンろ別する。所期の物質4.31 gを得る。
α25 D = -107° (c = 0.5; アセトニトリル)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 0.95: t: 2H; 1.6 to 2.7: up: 12H; 3.3: bs: 3H; 3.6: s: 3H; 3.8: s: 3H; 4.5: mt: 1H; 5.15 mt: 1H; 6.6 to 8.2: up: 11H
実施例３：化合物３
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル ホルメート
(I): R1 = H
義酸4 mlを0°Cに冷却し、無水酢酸1.6 mlを滴下し、混合物を20℃より低い温度で攪拌しつつ４時間放置する。反応混合物を氷浴中で冷却し、化合物A 0.63ｇのピリジン７ml溶液を5分間に加え、混合物を予め乾燥し、氷浴中で冷却し、室温下に攪拌しつつ48時間放置する。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/EtOAc 混液(70/30; v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質0.27gを得る。DCM/イソエーテル混液(80/20; v/v)中で固形化後、イソエーテル0.5モルを含む所期の物質を粉末形態で得る。M.p.=127℃
α25 D = -173° (c = 0.11;クロロホルム)
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル ホルメート
(I): R1 = H
義酸4 mlを0°Cに冷却し、無水酢酸1.6 mlを滴下し、混合物を20℃より低い温度で攪拌しつつ４時間放置する。反応混合物を氷浴中で冷却し、化合物A 0.63ｇのピリジン７ml溶液を5分間に加え、混合物を予め乾燥し、氷浴中で冷却し、室温下に攪拌しつつ48時間放置する。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、DCM/EtOAc 混液(70/30; v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。所期の物質0.27gを得る。DCM/イソエーテル混液(80/20; v/v)中で固形化後、イソエーテル0.5モルを含む所期の物質を粉末形態で得る。M.p.=127℃
α25 D = -173° (c = 0.11;クロロホルム)
実施例４：化合物４
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル シクロヘキサンカルボキシレート。
DCM 20 ml中の、化合物A 1.5 g、シクロヘキサンカルボニルクロライド 0.630ml、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62 g および4-(ジメチルアミノ)ピリジンの結晶少しの混合物を８日間室温で攪拌して放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAc/水混液中に取り出し、混合物を固形のNaHCO3を加えて塩基性にし、沈澱させて分離する。有機相をK2CO3 飽和溶液で2回洗浄し、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をEtOAc/DCM混液(80/20; v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。得られた物質をイソエーテル５ml中に取り出し、室温で48時間
攪拌放置し、生成した沈澱物をスピンろ過し、所期の物質1.0gを得る。M.p. = 197-198°C。スピンろ過したろ液を真空下に濃縮し、得られた固形物をDCM/イソエーテル混液から結晶化させる。さらに所期の物質0.9 gを結晶の形態で得る。M.p. = 197〜200°C
α25 D = -144° (c = 0.18 ;クロロホルム)
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル シクロヘキサンカルボキシレート。
攪拌放置し、生成した沈澱物をスピンろ過し、所期の物質1.0gを得る。M.p. = 197-198°C。スピンろ過したろ液を真空下に濃縮し、得られた固形物をDCM/イソエーテル混液から結晶化させる。さらに所期の物質0.9 gを結晶の形態で得る。M.p. = 197〜200°C
α25 D = -144° (c = 0.18 ;クロロホルム)
実施例５：化合物５
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル 2-メチルプロパノエート
(I): R1 = -CH(CH3)2
DCM 20 ml中の、化合物A 1.5 g、イソブチリルクロライド 0.75 mlおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.22 g の混合物を、室温で36時間攪拌放置する。 混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で取り出し、固形のNaHCO3を加えて塩基性にし、EtOAcで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/EtOAc混液(70/30; v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。EtOAc/イソエーテル混液中で固形化して、所期の物質1.17 gを得る。M.p. = 183〜185°C
α25 D = -172° (c = 0.15; クロロホルム)
(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル 2-メチルプロパノエート
(I): R1 = -CH(CH3)2
DCM 20 ml中の、化合物A 1.5 g、イソブチリルクロライド 0.75 mlおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.22 g の混合物を、室温で36時間攪拌放置する。 混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で取り出し、固形のNaHCO3を加えて塩基性にし、EtOAcで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4 で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をDCM/EtOAc混液(70/30; v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフにかける。EtOAc/イソエーテル混液中で固形化して、所期の物質1.17 gを得る。M.p. = 183〜185°C
α25 D = -172° (c = 0.15; クロロホルム)
実施例６：化合物６
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル]オキシ]-4-オキソブタン酸
(I): R1 = -CH2CH2COOH
化合物A 0.2 g、無水コハク酸0.2 gおよびピリジン 3 mlの混合物を溶解するまで50℃で5分間加熱し、25℃で20時間攪拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を2N HCl 溶液で取り出し、エーテルで抽出し、沈澱させて分離し、有機相中に生成した沈殿物をスピンろ過し、エーテルで洗浄する。 所期の物質0.2 gを結晶の形態で得る。M.p. = 225〜228°C
α25 D = -252° (c = 0.25; クロロホルム)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 1.6 to 1.9: up: 2H; 2.2 to 2.6: up: 12H; 3.0 to 3.4: bs: 3H; 3.5 to 3.7: bs: 3H; 3.7 to 3.9: bs: 3H; 4.4 to 4.6: up: 1H; 5.1 to 5.3: up: 1H; 6.6 to 7.0: up: 5H; 7.26: t: 1H; 7.39: dd: 1H; 7.6 to 7.8: up: 2H; 7.94: d: 1H; 12.0: bs: 1H
4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル]オキシ]-4-オキソブタン酸
(I): R1 = -CH2CH2COOH
化合物A 0.2 g、無水コハク酸0.2 gおよびピリジン 3 mlの混合物を溶解するまで50℃で5分間加熱し、25℃で20時間攪拌放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を2N HCl 溶液で取り出し、エーテルで抽出し、沈澱させて分離し、有機相中に生成した沈殿物をスピンろ過し、エーテルで洗浄する。 所期の物質0.2 gを結晶の形態で得る。M.p. = 225〜228°C
α25 D = -252° (c = 0.25; クロロホルム)
1H NMR: d6-DMSO: δ (ppm): 1.6 to 1.9: up: 2H; 2.2 to 2.6: up: 12H; 3.0 to 3.4: bs: 3H; 3.5 to 3.7: bs: 3H; 3.7 to 3.9: bs: 3H; 4.4 to 4.6: up: 1H; 5.1 to 5.3: up: 1H; 6.6 to 7.0: up: 5H; 7.26: t: 1H; 7.39: dd: 1H; 7.6 to 7.8: up: 2H; 7.94: d: 1H; 12.0: bs: 1H
実施例７：化合物７
(2S,4R)-4-[(アミノカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
(I): R1 = -NH2
（Ａ）(2S,4R)-4-[(フェノキシカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-yl]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
フェニルクロロホルメート4mlを、化合物A 1.6gのピリジン20ml溶液に25°Cで加え、混合物を25°Cで20時間攪拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N HCl 溶液で取り出し、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。イソエーテル中で粉末化して、所期の物質1.23 gを得る。M.p. = 115〜125°C
(2S,4R)-4-[(アミノカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
(I): R1 = -NH2
（Ａ）(2S,4R)-4-[(フェノキシカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-yl]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
フェニルクロロホルメート4mlを、化合物A 1.6gのピリジン20ml溶液に25°Cで加え、混合物を25°Cで20時間攪拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N HCl 溶液で取り出し、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。イソエーテル中で粉末化して、所期の物質1.23 gを得る。M.p. = 115〜125°C
（Ｂ）(2S,4R)-4-[(アミノカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
前の工程で得られた化合物 0.7 gのTHF 15 ml溶液を-60℃に冷却し、NH3 ガス4gを噴霧して加え、混合物を5時間攪拌放置して、温度を0℃に戻し、その温度のまま維持する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM次いでEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。イソエーテル中で粉末化して、所期の物質0.37 g を得る。M.p. = 155〜165°C。
α25 D = -184° (c = 0.25; クロロホルム)
前の工程で得られた化合物 0.7 gのTHF 15 ml溶液を-60℃に冷却し、NH3 ガス4gを噴霧して加え、混合物を5時間攪拌放置して、温度を0℃に戻し、その温度のまま維持する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM次いでEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフに付す。イソエーテル中で粉末化して、所期の物質0.37 g を得る。M.p. = 155〜165°C。
α25 D = -184° (c = 0.25; クロロホルム)
実施例８：化合物８
(2S,4R)-4-[[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
(I): R1 = -N(CH3)2
実施例７の工程Aで得られた化合物0.35 gとTHF中のジメチルアミン２M溶液10 mlの混合物を25℃で20時間攪拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を加熱状態のイソエーテル中で粉末化し、生成した沈殿物をスピンろ過する。所期の物質0.18 g を得る。M.p. = 138〜140°C。
α25 D = -152° (c = 0.25;クロロホルム)
(2S,4R)-4-[[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
(I): R1 = -N(CH3)2
実施例７の工程Aで得られた化合物0.35 gとTHF中のジメチルアミン２M溶液10 mlの混合物を25℃で20時間攪拌放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を加熱状態のイソエーテル中で粉末化し、生成した沈殿物をスピンろ過する。所期の物質0.18 g を得る。M.p. = 138〜140°C。
α25 D = -152° (c = 0.25;クロロホルム)
次の表I は、本発明による化合物のいくつかの例の物性のうちの化学構造を示している。
本発明による化合物を生化学研究の対象とした。
本発明による式(I)の化合物の親和性を、Y. DE KEYSERら、Febs Letters, 1994, 356, 215-220により記載の方法を用いてインビトロで測定した。この方法は、ラットまたはヒトのV1b受容体をもつ、細胞または腺下垂体膜組織プレパラート上に存在するV1b受容体への、粉末状アルギン-バソプレシン([3H]-AVP)の置換についての、インビトロでの研究にある。
本発明による式(I)の化合物の親和性を、Y. DE KEYSERら、Febs Letters, 1994, 356, 215-220により記載の方法を用いてインビトロで測定した。この方法は、ラットまたはヒトのV1b受容体をもつ、細胞または腺下垂体膜組織プレパラート上に存在するV1b受容体への、粉末状アルギン-バソプレシン([3H]-AVP)の置換についての、インビトロでの研究にある。
本発明による化合物の粉末状アルギニン-バソプレシンの結合に対する、50％抑制濃度（IC50）は、通常5.0×10-9M未満である。例えば、実施例１の化合物は、ヒトV1b受動体に対して3.4×10-9MのIC50を有する。
本発明による式（I）の化合物の、アルギニン-バソプレシンのV1b受容体に対する親和性を、M. THIBONNIERら著、J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310に記載の方法を用いてインビトロで測定した。
この方法は、ラットまたはヒトのV1b受容体をもつ、細胞または膜組織プレパラート上に存在するV1b受容体への、粉末状アルギン-バソプレシン([3H]-AVP)の置換についての、インビトロでの研究にある。
式(I)の化合物の中には10-8MのオーダーのIC50 値を有する、アルギニン−バソプレシンV1a受容体に対する親和性を示すものもある。例えば、実施例１の化合物は、ヒトV1a 受容体に対し8.4×10-8MのIC50を有する。
従来技術の化合物Aは、ヒトV1b受容体に対しては1.0×10-8MのIC50を、ヒトV1a受容体に対しては3.1×10-7MのIC50を有する。
本発明による式（I）の化合物のバソプレシンV2受容体に対する親和性も研究された(M. Birnbaumerらにより記載の方法、Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335)。研究された化合物は、V2受容体に対してほとんど、またはまったく親和性をもたない。
本発明による式（I）の化合物のバソプレシンV2受容体に対する親和性も研究された(M. Birnbaumerらにより記載の方法、Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335)。研究された化合物は、V2受容体に対してほとんど、またはまったく親和性をもたない。
したがって、本発明による化合物は、医薬、特にアルギニン−バソプレシンおよび／またはそのV1b受容体、あるいはそのV1b受容体およびV1a受容体の両方が関与している病状の、予防または治療を意図する医薬の製造に用いることができる。
かくして、別の観点によれば、本発明の主題は、式（I）の化合物、または医薬的に許容される塩基との付加塩、あるいは式（I）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む医薬である。
かくして、本発明による化合物は、例えば特に喫煙者、レイノー病、および不安定狭心症やPTCA(経皮性、経管腔性冠状血管形成) に見られる、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞または冠状脈痙攣、心性虚血または血行停止障害といった心臓血管障害のような種々のバソプレシン依存病；例えば片頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳水腫、鬱病、不安、ストレス、感情障害、強迫障害、パニック発作、精神障害、記憶障害のような中枢神経系異常；例えば腎血管痙攣、腎皮質壊死、腎性尿崩症のような腎臓系異常；胃痙攣、肝硬変、胃潰瘍、または例えば化学療法による吐き気、船酔いを含む悪心等嘔吐症状のような胃系統異常；または糖尿病性腎障害の治療または予防において、ヒトまたは動物に使用することができる。
本発明による化合物は、性的障害の治療にも使用することができ、女性には、本発明による化合物は、無月経症または早産の治療に用いることができる。本発明の化合物は、小細胞肺癌；ナトリウム欠乏性脳障害；肺性症候群、メニエール病、緑内障、白内障；II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群、インスリン抵抗性、またはトリグリセリド過剰血の治療、あるいは特に腹部外科手術後の術後治療にも使用することができる。
本発明による化合物は、疲労およびその症候群のような、ストレスから生じる障害、ACTH依存障害、心臓障害、痛み、胃内容排出中、排泄中（腸炎、過敏性腸炎またはクローン病）または酸分泌中の変異、高血糖症、免疫抑制、炎症作用（リュウマチ性関節炎および骨関節症）、多重感染、癌、喘息、乾癬、アレルギーおよび神経性食欲不振、過食症、不機嫌、鬱、不安、睡眠障害、パニック体質、恐怖症、妄想、痛知覚障害（線維炎）、神経変性症（アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンティングドン病）、薬物中毒、出血性ストレス、筋痙攣または低血糖症のような、種々の神経精神障害にも使用することができる。
本発明による化合物は、免疫抑制、不妊症または視床下部下垂体腎軸の機能不全のような、慢性ストレス症状の予防の治療にも使用することができる。
本発明による化合物は、覚せい剤としても使用することができ、その結果、敏捷性および環境への感情反応が増し、環境適応を容易にする。
本発明による化合物は、覚せい剤としても使用することができ、その結果、敏捷性および環境への感情反応が増し、環境適応を容易にする。
別の観点によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも一つの化合物、該化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物の有効量、および医薬的に許容される賦形剤を少なくとも一つ含む。
賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（I）の活性成分、またはその可能な塩、溶媒和物または水和物を、従来の医薬賦形剤との合剤として、単回投与の形態で、動物またはヒトに対して、上記の障害もしくは病気の予防、または治療に適用することができる。
好適な単回投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口液剤もしくは懸濁液剤のような経口投与用の形態、舌下、口内、気管内、眼内、鼻腔内投与の形態、吸入による投与形態、局部、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局部投与用には、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
例えば、本発明による化合物の錠剤形態にある単回投与製剤は、次の成分：
本発明による化合物 ： 50.0 mg
マンニトール ： 223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム ： 6.0 mg
コーンスターチ ： 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ： 2.25 mg
マグネシウムステアレート ： 3.0 mg
を含む。
経口投与によると、１日の活性成分の投与量は、1回または複数回の投与で、0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.02から50 mg/kgに達することができる。
本発明による化合物 ： 50.0 mg
マンニトール ： 223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム ： 6.0 mg
コーンスターチ ： 15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ： 2.25 mg
マグネシウムステアレート ： 3.0 mg
を含む。
経口投与によると、１日の活性成分の投与量は、1回または複数回の投与で、0.01〜100 mg/kg、好ましくは0.02から50 mg/kgに達することができる。
より多量もしくはより少量の投与が適切である特別な場合もあり得るが、かかる投与は本発明の脈絡から逸脱することはない。通常の慣例により、個々の患者に適する投与量は、投与方法、患者の体重や応答に従って医師により決定される。
別の観点によれば、本発明は、本発明による化合物、またはその医薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を、患者に対して有効量投与することを含む、上記の疾患の治療法にも関する。
Claims (9)
- 式（I）：
−R1は、水素原子、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、-CH2CH2COOH基または-NR2R3基を表し、
−R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子または(C1-C6)アルキルを表す］
に相当し、塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある化合物。 - −R1が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、-CH2CH2COOH基、アミノ基またはジメチルアミノ基を表し、塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式（I）の化合物。
- - (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル アセテート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル プロピオネート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル ホルメート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル シクロヘキサンカルボキシレート;
- (3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル 2-メチルプロパノエート;
- 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-5-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-ピロリジニル]オキシ]-4-オキソブタン酸;
- (2S,4R)-4-[(アミノカルボニル)オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド;
- (2S,4R)-4-[[ (ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]-1-[(3R)-5-クロロ-1-[(2,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-N,N-ジメチル-2-ピロリジンカルボキシアミド
から選択され、塩基、または有機もしくは無機塩基との付加塩、および水和物または溶媒和物の形態にある化合物。 - 式：
の酸の官能性誘導体と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法。 - a）請求項４に定義された化合物Aを、塩基の存在下に、式：
b）該化合物Bを、式：
HNR2R3 (III)
［式中、R2およびR3は請求項１に記載の式（I）の化合物について定義された通りである］
の化合物と、R1=NR2R3である式（I）の化合物を得るように反応させることを特徴とする、R1が-NR2R3基を表す請求項１に記載の式（I）の化合物の製造法。 - 式：
- 請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（I）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩基との付加塩、あるいは式（I）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（I）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 心臓血管異常、ストレス、不安、鬱病、強迫性障害、パニック発作、腎系統異常、胃系統異常、小細胞肺癌、肥満、I型およびII型糖尿病、インスリン対抗性、トリグリセリド過剰血、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群、無月経症および早産の治療用医薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（I）の化合物の使用。
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