EA008444B1 - Производные ацилоксипирролидина и их применение в качестве лигандов vили vи vрецепторов - Google Patents
Производные ацилоксипирролидина и их применение в качестве лигандов vили vи vрецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA008444B1 EA008444B1 EA200500032A EA200500032A EA008444B1 EA 008444 B1 EA008444 B1 EA 008444B1 EA 200500032 A EA200500032 A EA 200500032A EA 200500032 A EA200500032 A EA 200500032A EA 008444 B1 EA008444 B1 EA 008444B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sulfonyl
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- -1 2,4-dimethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- LLTAVHRTCGFFMP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1(C)C(N)=O LLTAVHRTCGFFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 10
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 10
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 10
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 10
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 10
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanone Chemical compound CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(imidazol-1-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=O)N1C=CN=C1 ONRNRVLJHFFBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005118 Nephrogenic diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003352 adrenal gland pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение касается производных ацилоксипирролидина общей формулы (I)где Rпредставляет собой атом водорода, (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил, группу -СНСНСООН или группу -NRR; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой атом водорода или (С-C)алкил. Изобретение также касается способа получения указанных производных и их терапевтического применения.
Description
Данное изобретение относится к производным ацилоксипирролидина, их получению и применению в терапии.
Соединения по данному изобретению обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина (АВП) У1Ь или У1Ь и У1а.
АВП - гормон, обладающий антидиуретическим действием и участвующий в регуляции артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов: У1 (У1а и У1Ь) и У2. Эти рецепторы, в частности, локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почках, матке, надпочечниках, поджелудочной железе, центральной нервной системе и гипофизе. Таким образом, АВП оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, печень, поджелудочную железу, обладает антидиуретическим эффектом и способностью вызывать агрегацию тромбоцитов, воздействует на центральную и периферическую нервную систему и на половую сферу.
Локализация различных рецепторов описана в: 8.1АКЭ е! а1., Уазортеззш аиб оху!осш гесер!огз: ап ονβΓνίβ^, ίη Ргодгезз ίη ЕпбосппоБду. Η. ΙΜϋΚΑ. апб К. δΗΙΖυΒΝΕ еб., Ехрег!а Мебюа, Атз!егбат, 1988, 1183-1188, а также в следующих статьях: 1. ЬаЬ. Ο1ίη. Меб., 1989, 114 (6), 617-632 и Рйагтасо1. Кеу., 1991, 43(1), 73-108.
Более подробно, рецепторы АВП типа У1а присутствуют во многих периферических органах и в мозге. Были клонированы рецепторы, в частности, крыс и человека, и они регулируют большую часть известных эффектов АВП: агрегацию тромбоцитов, сокращения матки, сокращения сосудов, секрецию альдостерона, кортизола, КВФ (кортикотропинвысвобождающий фактор) и адренокортикотропного гормона (АКТГ); гликогенолиз в печени, клеточную пролиферацию и основные централизованные эффекты АВП (гипотермия, память и т. д.).
Рецепторы У1Ь сначала были идентифицированы в аденогипофизе у различных видов животных (крыс, свиней, коров, овец и т.д.), а также у человека (8. 1АКЭ е! а1., Мо1. Рйагтасо1., 1986, 30, 171-177; Υ. АВБЕМДЕУТС е! а1., 1. Епбосппо1., 1994, 141, 383-391; 1. 8С1ΙΑΑΙΚΓΖ е! а1., Епбосппо1оду, 1991, 129 (2), 1107-1109; Υ. ЭЕ КЕΥ8ЕΚ. е! а1., ЕЕВ8 Бейетз, 1994, 356, 215-220), где они стимулируют высвобождение адренокортикотропного гормона при помощи АВП и усиливают влияние КВФ на высвобождение АКТГ (О.Е. 61ЬЫЕ8 е! а1., №!ите, 1982, 299, 355). В гипоталамусе рецепторы У1Ь также индуцируют непосредственное высвобождение КВФ (№игоепбосппо1оду, 1994, 60, 503-508) и, таким образом, вовлечены в реакции стресса.
Были клонированы рецепторы У1Ь крыс, человека и мышей (Υ. ЭЕ КЕΥ8ЕΒ, ЕЕВ8, Бейетз, 1994, 356, 215-220; Т. 8иО1МОТО е! а1., 1. Вю1. Сйет., 1994, 269 (43), 27088-27092; Μ. 8ΑΙΤΟ е! а1., Вюсйеш. Вюрйуз. Кез. Сошшип., 1995, 212 (3), 751-757; 8.1. ЕОЕАГТ е! а1., №шоЬю1о§у, 1996, 92, 6783-6787; М.А. УЕХТЫКА е! а1., 1оитпа1 о! Мо1еси1аг Епбост1по1оду, 1999, 22, 251-260). Посредством различных методов исследования (гибридизация ίη зйи, ПЦР (полимеразная цепная реакция) и т.д.) было выявлено повсеместное распространение этих рецепторов в различных тканях центральной нервной системы (в частности в мозгу, гипоталамусе и аденогипофизе) и периферических тканях (почки, поджелудочная железа, надпочечники, сердце, легкие, кишечник, желудок, печень, брыжейка, мочевой пузырь, тимус, селезенка, матка, сетчатка, щитовидная железа и т.д.), а также в некоторых опухолях (гипофизарных, легочных и т.д.), что говорит о значительной биологической и/или патологической роли этих рецепторов и их потенциальном вовлечении в патогенез различных заболеваний.
Например, эксперименты на крысах показали, что АВП через У1Ь рецепторы регулирует эндокрины поджелудочной железы, стимулируя секрецию инсулина и глюкагона (В. ЬЕЕ е! а1., Ат. 1. Рйузю1. 269 (Еп6осппз1. Ме!аЬ. 32): Е1095-Е1100, 1995) или продукцию катехоламинов в мозговом веществе надпочечников, которое является местом локального синтеза АВП (Е. ΟΚΑΖΖΙΝΙ е! а1., Еп6осгшо1о§у, 1996, 137 (а), 3906-3914). Таким образом, в этой ткани АВП через рецепторы У1Ь играет существенную роль в определенных типах феохромоцитом надпочечников, которые секретируют АВП и в результате индуцируют продукцию большого количества катехоламинов, что является причиной гипертензии, устойчивой к антагонистам рецептора ангиотензина ΙΙ и к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Корковое вещество надпочечников также богато рецепторами У1а, которые вовлечены в продукцию глюкокортикоидов и минералокортикоидов (альдостерона и кортизола). Через эти рецепторы АВП (циркулирующий или синтезируемый локально) может индуцировать продукцию альдостерона с эффективностью, сравнимой с эффективностью ангиотензина II (Ο. ΟυίΕΕΟΝ е! а1., Еп6осппо1о§у, 1995, 136 (3), 1285-1295). Кортизол является мощным регулятором продукции АКТГ, гормона стресса.
Последние исследования также показали, что надпочечники способны непосредственно высвобождать КВФ и/или АКТГ через активацию У1Ь и/или У1а рецепторов, расположенных на клетках мозгового вещества (О. ΜΑΖΖΟССΗI е! а1., Рерйбез, 1997, 18 (2), 191-195; Е. ΟΚΑΖΖΙΝΙ е! а1., 1. С1ш. Еп6осппй1. Ме!аЬ., 1999, 84(6), 2195-2203).
Считается, что рецепторы У1Ь также являются опухолевыми маркерами. Например, в секретирующих АКТГ опухолях, а именно определенных опухолях гипофиза и определенных бронхиальных карциномах (мелкоклеточные раки легких (МКРЛ)), карциномах поджелудочной железы, карциномах надпочечников и карциномах щитовидной железы, индуцирующих в ряде случаев синдром Кушинга (1. ВЕКТНЕКАТ е! а1., Еиг. 1. Еп6осгшо1., 1996, 135, 173; О.А. АИТЕКТ е! а1., Багсе!, 1990, 335, 991-994;
- 1 008444
Θ. ΏΙΟΚδΤΕΙΝ е! а1., 1. СЕп. Епйосппо1. Ме!аЬ., 1996, 81 (8), 2934-2941), имеет место сверхэкспрессия рецепторов У1Ь. Что касается рецепторов У1а, то они являются более специфичными маркерами мелкоклеточных раков легких (МКРЛ) (Р.Е Ж9ТТ е! а1., ВюсЕет. ВюрЕуз. Вез. Соттип., 1989, 164 (1), 66-73). Таким образом, соединения по данному изобретению являются очевидными диагностическими средствами и обеспечивают новый терапевтический подход для контроля пролиферации и обнаружения этих опухолей даже на ранней стадии (мечение радиоактивными метками; 8РЕСТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография; РЕТ 8сап, позитронная эмиссионная томография).
Большое количество мессенджеров рецептора У1Ь в желудке и кишечнике позволяет говорить о том, что АВП, посредством этого рецептора, вовлечен в высвобождение таких желудочно-кишечных гормонов, как холецистокинин, гастрин или секретин (Т. 8ϋΘΙΜΘΤΘ е! а1., Мо1еси1аг с1опшд апй £ипс!юпа1 ехргеззюп о£ У1Ь гесер!ог депе, ш №игоЕурорЕуз1з: Весеп! Ргодгезз о£ Уазоргеззш апй Оху!осш ВезеагсЕ; Т. 8ΑΙΤΟ, Κ. ΚϋΒΟΚΑ^Α апй 8. ΥΟ8ΗΙΏΑ ей., Екез1ег 8с1епсе, 1995, 409-413).
Международная заявка на патент Ж) 01/55130 описывает семейство соединений, которые обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина У1Ь или совместно к У1Ь и У1а рецепторам.
Более конкретно, был описан селективный антагонист рецепторов У1Ь, (28,4В)-1-[5-хлоро-1-[(2,4диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н - и 1дол-3-ил |-4-гидрокси-Ν,Ν диметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер, далее называемый соединением Α (Ж9 01/55130; I. РЕагтасо1. Ехр. ТЕег., 2002, 300 (3), 1122-1130).
Были открыты новые соединения, являющиеся производными ацилоксипирролидина, которые обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам аргининвазопрессина У1Ь или У1Ь и У1а.
Объектом данного изобретения являются соединения формулы (Ι)
в которой В1 представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, группу -СН2СН2СООН или группу -МВ2В3;
каждый из В2 и В3 независимо представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил.
Соединения формулы (Ι) содержат три асимметрических атома углерода; атом углерода, несущий заместитель -СО^СН3)2, имеет (8) конфигурацию, атом углерода, несущий заместитель -ОСОВ1, имеет (В) конфигурацию, и атом углерода в положении 3 индол-2-она имеет (В) конфигурацию.
Соединения формулы (Ι) могут существовать в форме оснований или солей присоединения органических или неорганических оснований, таких как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, или соли органических или неорганических аминов. Такие соли присоединения являются частью изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми основаниями, однако, соли других оснований, которые можно использовать, например, для очистки или выделения соединений формулы (Ι), также являются частью изобретения.
Соединения формулы (Ι) могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или более молекулами воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также являются частью изобретения.
Термин «алкил» подразумевает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, такой как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный или изогексильный радикал.
Термин «циклоалкил» подразумевает циклический алкильный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, такой как циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикал.
Среди соединений формулы (Ι), которые являются объектами данного изобретения, предпочтительными являются соединения, в которых В1 представляет собой атом водорода, метильный радикал, этильный радикал, изопропильный радикал, циклогексильный радикал, группу -СН2СН2СООН, аминогруппу или диметиламиногруппу в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
Среди соединений формулы (Ι), которые являются объектами данного изобретения, в частности,
- 2 008444 можно перечислить следующие соединения:
(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетат;
(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионат;
(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиат;
(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-циклогексанкарбоксилат;
(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1 Н-индол-3-ил ]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-2-метилпропаноат;
4-[[(3К,58)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1 Н-индол-3-ил ]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил] окси]-4-оксобутановая кислота;
(28,4К)-4-[(аминокарбонил)окси]-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-^№диметил-2-пирролидинкарбоксамид;
(28,4К)-4-[[(диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-^№диметил-2-пирролидинкарбоксамид;
в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
Согласно другому аспекту данного изобретения, объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что (28,4К)-1-[5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-3-ил]-4-гидрокси-Н^диметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер формулы
осн3 подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы о II НО-С-Щ (II) в которой Κι является таким, как определено для соединения формулы (I).
Соединение формулы (I) возможно может быть превращено в одну из его солей присоединения основания.
В качестве функционального производного кислоты формулы (II) можно использовать хлорангидрид кислоты, ее ангидрид или саму свободную кислоту.
В случае использования хлорангидрида кислоты реакцию проводят в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ; простой эфир, например тетрагидрофуран, диоксан; или амид, например Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν-метилморфалин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре от -60°С до температуры окружающей среды.
В случае использования ангидрида реакцию проводят в присутствии или в отсутствие основания, такого как пиридин или 4-(диметиламино)пиридин, в растворителе или без растворителя, при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы. Если используют растворитель, его следует выбирать из хлорированного растворителя, такого как дихлорметан, или ароматического растворителя, такого как толуол.
Соединение формулы (I), в котором Κι представляет собой группу -СН2СН2СООН, может также быть получено путем взаимодействия соединения (А) с янтарным ангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе или без растворителя при температуре между температурой окружающей среды и температурой флегмы.
В случае использования самой кислоты реакцию проводят с использованием конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1,3-диизопропилкарбодиимид, или имидазол, например, 1,1'-оксалилдиимидазол или Ν,Ν'-карбонилдиимидазол. Реакцию проводят в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин или Ν-метилморфолин, в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, сложный эфир, например этилацетат, простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, нитрил, например ацетонитрил, амид, например Ν,Ν-диметилформамид, или аромати
- 3 008444 ческий растворитель, например толуол или ксилен, при температуре от -2 до 80°С.
В случае использования самой кислоты реакцию также можно проводить в присутствии кислотного катализатора, такого как неорганическая кислота, например соляная кислота, бромисто-водородная кислота или серная кислота, органическая кислота, например уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота или п-толуолсульфокислота, или кислота Льюиса, например трихлорид бора, трифторид бора или трибромид бора. Реакцию проводят в растворителе, таком как хлорированный растворитель, например дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, простой эфир, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, кетон, например ацетон, метилэтилацетон или метилизобутилкетон, нитрил, например ацетонитрил, или амид, например Ν,Ν-диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя.
Соединение формулы (I), в котором Κι представляет собой атом водорода, также может быть получено путем взаимодействия соединения А с муравьиной кислотой в присутствии уксусного ангидрида и основания, такого как пиридин, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды.
Согласно варианту способа получения и когда Κ1 представляет собой группу -ΝΚ2Κ3
а) соединение А в присутствии основания подвергают взаимодействию с фенилхлороформиатом с получением соединения Б формулы
б) соединение Б подвергают взаимодействию с соединением формулы
ΗΝΚ2Κ3 (III) в которой К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I), с получением соединения формулы (I), в которой Κι=ΝΚ2Κ3.
На этапе (а) соединение А подвергают взаимодействию с фенилхлороформиатом в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, или в отсутствие растворителя, при температуре от 0 до 100°С.
На этапе (б) взаимодействие соединения Б с соединением формулы (III) проводят в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран или смесь этих растворителей, при температуре от -60°С до температуры флегмы растворителя.
Полученные таким образом соединения формулы (I) могут быть впоследствии отделены от реакционной среды и очищены с использованием традиционных способов, например посредством кристаллизации или хроматографии.
Соединение А получают способом, описанным в заявке Ж) 01/55130.
Функциональные производные кислот формулы (II) коммерчески доступны, известны или могут быть получены известными способами.
Согласно другому аспекту данного изобретения, объектом изобретения также является соединение Б. Это соединение используют в качестве промежуточного соединения для синтеза соединений формулы (I), где Κι=ΝΚ2Κ3.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по данному изобретению. Эти примеры не ограничивают данное изобретение, а только иллюстрируют его. Номера соединений, указанные в примерах, соотносятся с номерами в следующей ниже таблице, иллюстрирующей химические структуры и физические свойства некоторых соединений по данному изобретению.
В примерах использованы следующие сокращения:
ЕЮЛс: этилацетат, эфир: диэтиловый эфир, изоэфир: диизопропиловый эфир,
ДХМ: дихлорметан,
Т. пл.: точка плавления,
ТОС: температура окружающей среды,
Т. кип.: точка кипения,
ЖХВР: жидкостная хроматография высокого разрешения.
Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) снимали при частоте 200 МГц в б6-ДМСО (диметилсульфоксид) с использованием пика б6-ДМСО в качестве эталона. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Наблюдавшиеся сигналы представлены следующим образом: з: синг
- 4 008444 лет; Ьк: широкий синглет; б: дублет; бб: дублет дублетов; ΐ: триплет; у: квартет; ир: неразделенный пик; ш1: мультиплет.
Спектры ЯМР подтверждают структуру соединений.
Пример 1. Соединение № 1. (3К,58)-1-[(3К)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетат.
ф:К1=-СНэ.
Смесь 30 г (28,4К)-1-[5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3 -ил]-4-гидрокси-Х,Ы-диметил-2-пирролидинкарбоксамида, левовращающего изомера (соединенение А), 1,45 г 4-(диметиламино)пиридина и 300 мл уксусного ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды добавляют 170 мл абсолютного этанола. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют 1000 мл ЕЮАс, органическую фазу промывают 670 мл насыщенного водного раствора ЫН4С1 и дважды водным раствором №1НСО3. после чего растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток переносят в 190 мл 2-пропанола, затем смесь кипятят в колбе с обратным холодильником, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь концентрируют под вакуумом, переносят остаток в изоэфир и оставляют для кристаллизации. Сформировавшийся кристаллический продукт отделяют центрифугированием, промывают ом и высушивают. Получают 30,28 г ожидаемого продукта, т.пл.= 194195°С. а25 с=-133,9°С (с=0,5; ацетонитрил).
'Н ЯМР: б6-ДМСО: δ (м.д.): от 1.7 до 2.8: ир: 13Н; 3.3: Ьк: 3Н; 3.7: к: 3Н; 3.9: к: 3Н; 4.6: т!: 1Н; 5.2: т!: 1Н; от 6.6 до 8.2: ир: 10Н.
Пример 2. Соединение № 2. (3К,58)-1-[(3К)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3 -ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионат.
(I): К1=-СН2СН3.
Смесь 5 г соединения А, 0,24 мл 4-(диметиламино)пиридина и 50 мл пропионового ангидрида нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до ТОС добавляют 28 мл абсолютного этанола. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток экстрагируют 60 мл ЕЮАс, органическую фазу промывают 100 мл насыщенного водного раствора ЫаС1 и трижды 110 мл 10%-ного водного раствора ЫаНСО3, после чего растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток перемещают в изоэфир и сформировавшийся осадок отделяют центрифугированием. Получают 4,31 г ожидаемого продукта. а25 с=-107°С (с=0,5; ацетонитрил).
'Н ЯМР: бе-ДМСО: δ (м.д.): 0.95: ΐ: 2Н; от 1.6 до 2.7: ир: 12Н; 3.3: Ьк: 3Н; 3.6: к: 3Н; 3.8: к: 3Н; 4.5: т!: 1Н; 5.15 т!: 1Н; от 6.6 до 8.2: ир: 11Н.
Пример 3. Соединение № 3. (3К,58)-1-[(3К)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиат.
(I): К1 =-Н.
мл муравьиной кислоты охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 1,6 мл уксусного ангидрида и оставляют смесь на 4 ч при перемешивании и температуре менее 20°С. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют раствор 0,63 г соединения А в 7 мл пиридина в течение 5 мин, смесь высушивают, охлаждают на ледяной бане и оставляют на 48 ч при перемешивании и ТОС. К реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют Е!ОАс, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, высушивают над Ыа28О4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/ЕЮАс (70/30 о/о). Получают 0,27 г ожидаемого продукта. После затвердевания в смеси ДХМ/изоэфир (80/20 о/о) получают ожидаемый продукт в форме порошка, содержащего 0,5 моль изоэфира, т.пл.=127°С.
а25 с=-173°С (с=0,11; хлороформ).
Пример 4. Соединение № 4. (3К,58)-1-[(3К)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилциклогексенкарбоксилат.
Смесь 1,5 г соединения А, 0,630 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты, 0,62 г Ν,Νдиизопропилэтиламина и нескольких кристаллов 4-(диметиламино)пиридина в 20 мл ДХМ оставляют перемешиваться в течение 8 дней при ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в смесь ЕЮАс/вода, эту смесь подщелачивают, добавляя твердый МаНС’Од и разделяют осаждением, органическую фазу промывают дважды насыщенным раствором К2СО3 и насыщенным раствором №С1, высушивают над №ь8О4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс/ДХМ (80/20 о/о). Полученный продукт переносят в 5 мл изоэфира и оставляют перемешиваться в течение 48 ч при ТОС, сформировавшийся осадок отделяют центрифугиро
- 5 008444 ванием и получают 1,0 г ожидаемого продукта, Т.п.=197-198°С. Отцентрифугированную жидкость концентрируют под вакуумом и получают твердое вещество кристаллизацией из смеси ДХМ/изоэфир. Дополнительные 0,9 г ожидаемого продукта получают в виде кристаллов, т.пл. = 197-200°С.
а25 с=-144°С (с=0,18; хлороформ).
Пример 5. Соединение № 5. (3В,58)-1-[(3В)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3 -ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил 2-метилпропионат.
(I): В1=-СН(СН3)2.
Смесь 1,5 г соединения А, 0,75 мл изобутирилхлорида и 1,22 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 20 мл ДХМ оставляют перемешиваться на 36 ч при ТОС. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в воду, подщелачивают добавлением твердого №1НСО3, и экстрагируют Е1ОАс, органическую фазу промывают водой, высушивают над №128О4 и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/Е1ОАс (70/30 о/о). После затвердевания в смеси Е1ОАс/изоэфир получают 1,17 г ожидаемого продукта, т.пл.=183-185°С.
а25 с=-172°С (с=0,15; хлороформ).
Пример 6. Соединение № 6.
4-[[(3В,58)-1-[(3В)-5-Хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3 -ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил]окси]-4-оксобутановая кислота.
(I): В· -СН;СН;СООН.
Смесь 0,2 г соединения А, 0,2 г янтарного ангидрида и 3 мл пиридина нагревают при 50°С в течение 5 мин до растворения и оставляют перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 2н. раствор НС1, экстрагируют эфиром и отстаивают, сформировавшийся в органической фазе осадок отделяют центрифугированием и промывают эфиром. 0,2 г ожидаемого продукта получают в форме кристаллов, т.пл.=225-228°С.
α25 Β= -252°С (с=0,25; хлороформ).
'Н ЯМР: б6-ДМСО: δ (м.д.): от 1.6 до 1.9: ир: 2Н; от 2.2 до 2.6: ир: 12Н; от 3.0 до 3.4: Ь§: 3Н; от 3.5 до 3.7: Ь§: 3Н; от 3.7 до 3.9: Ь§: 3Н; от 4.4 до 4.6: ир: 1Н; от 5.1 до 5.3: ир: 1Н; от 6.6 до 7.0: ир: 5Н; 7.26: 1: 1Н; 7.39: бб: 1Н; от 7.6 до 7.8: ир: 2Н; 7.94: б: 1Н; 12.0: Ь§: 1Н.
Пример 7. Соединение № 7. (28,4В)-4-[(Аминокарбонил)окси]-1-[(3В)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-Н,Н-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
(I): В1=-ПН2.
(А) (28,4К)-4-[(Феноксикарбонил)окси]-1-[(3В)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-Н,Н-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
мл фенилхлороформиата добавляют при 25°С к раствору 1,6 г соединения А в 20 мл пиридина и оставляют смесь перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в 1 н. раствор НС1, экстрагируют Е1ОАс, органическую фазу высушивают над На28О4 и выпаривают растворитель под вакуумом. После растирания в изоэфире получают 1,23 г ожидаемого продукта, т.пл.=115-125°С.
(Б) (28,4В)-4-[(Аминокарбонил)окси]-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-Н,Н-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
Раствор 0,7 г соединения, полученного на предшествующем этапе, в 15 мл ТГФ (тетрагидрофуран) охлаждают до -60°С, добавляют барботированием 4 г газообразного ΝΉ3 и оставляют смесь перемешиваться в течение 5 ч, позволив ей нагреться до 0°С и далее выдерживая ее при этой температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя ДХМ и затем Е1ОАс. После растирания в изоэфире получают 0,37 г ожидаемого продукта, т.пл. = 155-165°С.
а25 с=-184°С (с=0,25; хлороформ).
Пример 8. Соединение № 8. (28,4В)-4-[[(Диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3В)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил] -ЦН-диметил-2-пирролидинкарбоксамид.
(I): В1=-Н(СН3)2.
Смесь 0,35 г соединения, полученного на этапе А примера 7, и 10 мл 2М раствора диметиламина в ТГФ оставляют перемешиваться в течение 20 ч при 25°С. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, остаток растирают в изоэфире в горячем состоянии, сформировавшийся осадок отделяют центрифугированием. Получают 0,18 г ожидаемого продукта, т.пл.= 138-140°С.
а25 с=-152°С (с=0,25; хлороформ).
Приведенная ниже таблица иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых примеров соединений по данному изобретению.
- 6 008444
осн3
| соединение № | Κι | Т.пл. °С кристаллизационный растворитель а25 0 = (хлороформ) |
| 1 | -СН3 | 194-195 изо-эфир -133,9°С (с = 0,5; ацетонитрил) |
| 2 | -СН2СН3 | изо-эфир -107°С (с = 0,5; ацетонитрил) |
| 3 | Н | 127 ДХМ/изо-эфир -173°С (с = 0,11) |
| 4 | £> | 197-200 ДХМ/изоэфир -144°С (с = 0,18) |
| 5 | -СН(СН3)2 | 183-185 ЕЮАс/изо-эфир -172°С (с = 0,15) |
| 6 | -СН2СН2СООН | 225-228 эфир -252°С (с = 0,25) |
| 7 | -νη2 | 155-165 изо-эфир -184°С (с = 0,25) |
| 8 | -Ν(ΟΗ3)2 | 138-140 изо-эфир -152°С (с = 0,25) |
Соединения по данному изобретению подвергали биохимическим исследованиям.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам аргининвазопрессина У1Ь определяли ΐπ νίΐΓΟ, используя метод, описанный Υ. ΌΕ ΚΕΥ8ΕΚ е! а1., ЕеЬ§ Еейегз, 1994, 356, 215-220. Этот метод состоит в изучении ΐπ νίΐΓΟ вытеснения меченного тритием аргинин-вазопрессина ([3Н]-АВП) в рецепторах У1Ь, присутствующих в препаратах клеточных или аденогипофизарных мембран, несущих У1Ь рецепторы крысы или человека. Концентрации соединений по данному изобретению, ингибирующие 50% связывания меченного тритием аргининвазопрессина (1С50) в общем меньше, чем 5,0х10-9 М. Например, соединение из примера 1 имеет величину 1С50, составляющую 3,4х10-9 М для рецепторов У1Ь человека.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам аргининвазопрессина У1а определяли ΐπ νίΐΓΟ, используя метод, описанный М. ΤΗΙΒΟΝΝΙΕΚ е! а1., I. Вю1. СЕеш., 1994, 269, 33043310. Этот метод состоит в изучении ΐπ νίΐΓΟ вытеснения меченного тритием аргининвазопрессина ([3Н]АВП) в рецепторах У1а, присутствующих в препаратах клеток или мембран, несущих У1а рецепторы крысы или человека. Некоторые соединения формулы (I) также проявляют сродство к рецепторам аргининвазопрессина У1а с величинами 1С50 порядка 10-8 М. Например, соединение из примера 1 имеет величину 1С50, составляющую 8,4х10-8 М для рецепторов У1а человека.
Для соединения А, известного из уровня техники, величина 1С50 составляет 1,0х10-8 М для рецепторов У1Ь человека и 3,1 х10-7 М для рецепторов У1а человека.
Сродство соединений формулы (I) по данному изобретению к рецепторам вазопрессина У2 также было предметом изучения (метод описан М. ВйпЬаишег е! а1., ΝαίιιΐΌ (Еопб.), 1992, 357, 333-335). Изученные соединения обладают малым сродством или не обладают сродством к рецепторам вазопрессина У2.
Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть использованы для получения лекарств, в частности лекарств, предназначенных для предотвращения или лечения любого патологического состояния, в которое вовлечены аргининвазопрессин и/или его У1Ь рецепторы, или его рецепторы У1Ь и У1а.
Таким образом, согласно другому аспекту данного изобретения, его объектом являются лекарства, которые содержат соединение формулы (I) или его соль присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, а также сольват или гидрат соединения формулы (I).
Таким образом, соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения или предотвращения различных вазопрессин-зависимых состояний у человека и животных, таких как сер
- 7 008444 дечно-сосудистые заболевания, например гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или спазм коронарных сосудов, в частности у курильщиков, болезнь Рейно, нестабильная стенокардия и ЧКК (чрезкожная катетерная коронаропластика), ишемия сердца или нарушения гомеостаза; заболевания центральной нервной системы, такие как мигрень, спазм мозговых сосудов, кровоизлияние в мозг, отек мозга, депрессия, тревога, стресс, нарушения эмоциональной сферы, обсессивно-компульсивное расстройство, паническая атака, психотические состояния или расстройства памяти; расстройства ренальной системы, такие как почечный вазоспазм, некроз коркового вещества почек или нефрогенный несахарный диабет; расстройства пищеварительной системы, такие как желудочный вазоспазм, цирроз печени, язвы или патологическая рвота, например тошнота, включая тошноту, вызванную химиотерапией, или морскую болезнь; или диабетическая нефропатия. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения расстройств половой сферы; у женщин соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дисменореи и преждевременных родов. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения мелкоклеточного рака легких; гипонатриевой энцефалопатии; легочных синдромов; болезни Меньера; глаукомы, катаракты; ожирения; диабета II типа; атеросклероза; синдрома Кушинга; резистентности к инсулину; или гипертриглицеридемии; или при послеоперационном лечении, в частности после абдоминальной хирургии.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения или предотвращения любых патологических состояний, являющихся результатом стресса, таких как утомление и связанные с ним синдромы, АКТГ (адренокортикотропный гормон)зависимые нарушения, сердечные расстройства, боль, нарушения опорожнения желудка, выведения фекалий (колит, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона) или секреции кислоты, гипергликемия, иммуносупрессия, воспалительные процессы (ревматоидный артрит и остеоартрит), множественные инфекции, рак, астма, псориаз, аллергии и различные нервно-психические расстройства, такие как нервная анорексия, булимия, расстройства настроения, депрессия, тревога, нарушения сна, панические атаки, фобии, навязчивые состояния, нарушение восприятия боли (фибромиалгия), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или хорея Гентингтона), привыкание к чрезмерному употреблению лекарств, геморрагический стресс, мышечные спазмы или гипогликемия. Соединения по данному изобретению также могут быть использованы для лечения или предотвращения хронических стрессовых состояний, таких как иммуносупрессия, нарушения фертильности или дисфункция гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы.
Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве психостимуляторов, приводя к увеличению активности или эмоциональной реактивности по отношению к окружающему и облегчая адаптацию.
Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение по данному изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по данному изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Упомянутые эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и способа введения из числа обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области.
В фармацевтических композициях по данному изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения активное начало приведенной выше формулы (I) или его возможная соль, сольват или гидрат могут быть введены животным или человеку в виде разовой дозы в форме смеси с традиционными фармацевтическими эксципиентами с целью профилактики или лечения указанных выше нарушений или болезней.
Подходящие формы для введения разовой дозы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для подъязычного, трансбуккального, интратрахеального, внутриглазного или интраназального введения, формы для введения путем ингаляции, формы для местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения соединения по данному изобретению могут быть использованы в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Например, форма для введения разовой дозы соединения по данному изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:
Соединение по данному изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскарамеллозанатрий 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
- 8 008444
При пероральном введении доза активного начала, вводимая за один день в одной или нескольких дозах, может достигать от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Могут возникать определенные случаи, в которых целесообразна более высокая или низкая доза; такие дозы не выходят за рамки данного изобретения. Согласно обычной практике подходящую дозу для каждого пациента определяет лечащий врач, учитывая способ введения, массу и индивидуальную реакцию данного пациента.
Согласно другому аспекту данное изобретение также относится к способу лечения указанных выше патологических состояний, включающему введение пациенту эффективной дозы соединения по данному изобретению, его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) в которой Кц представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, группу -СН2СН2СООН или группу -ΝΚ2Κ3;каждый из К2 и К3 независимо представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкил;в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
- 2. Соединение по п.1 формулы (I), в которой К1 представляет собой атом водорода, метильный радикал, этильный радикал, изопропильный радикал, циклогексильный радикал, группу -СН2СН2СООН, аминогруппу или диметиламиногруппу; в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.
- 3. Соединение, выбранное из (3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3- дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилацетата;(3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилпропионата;(3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1 Н-индол-3 -ил]-5-[( диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилформиата;(3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинилциклогексанкарбоксилата;(3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3дигидро-1 Н-индол-3-ил]-5-[(диметиламино)карбонил]-3-пирролидинил-2-метилпропионата;
- 4-[[(3К,5Б)-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2,3-дигидро-1 Н-индол-3 -ил]-5- [(диметиламино)карбонил ]-3 -пирролидинил] окси]-4-оксобутановой кислоты; (2Б,4К)-4-[(аминокарбонил)окси]-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-^№диметил-2-пирролидинкарбоксамида;(2Б,4К)-4-[[(диметиламино)карбонил]окси]-1-[(3К)-5-хлоро-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-^№диметил-2-пирролидинкарбоксамида;в форме основания или соли присоединения органического или неорганического основания, а также в форме гидрата или сольвата.4. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что (2Б,4К)-1-[5-хлоро-1[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-гидрокси^^диметил-2-пирролидинкарбоксамид, левовращающий изомер, формулы- 9 008444 подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы оIIНО-С-Щ (II) в которой Κ1 такой, как определено для соединения формулы (I) в п.1.
- 5. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой Κ1 представляет собой группу ΝΚ2Κ3, отличающийся тем, чтоа) соединение А, как оно определено в п.4, в присутствии основания подвергают взаимодействию с фенилхлороформиатом с получением соединения Б формулы осн3б) соединение Б подвергают взаимодействию с соединением формулыΗΝΚ2Κ3 (III) в которой К2 и К3 являются такими, как определено для соединения формулы (I) в п.1, с получением соединения формулы (I), в которой Κ1=ΝΚ2Κ3.
- 6. Соединение формулы осн3
- 7. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для приготовления лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стресса, тревоги, депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства, панической атаки, заболеваний ренальной системы, заболеваний пищеварительной системы, мелкоклеточного рака легких, ожирения, диабета I и II типов, резистентности к инсулину, гипертриглицеридимии, атеросклероза, синдрома Кушинга, дисменореи и преждевременных родов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0209242A FR2842527B1 (fr) | 2002-07-19 | 2002-07-19 | Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2003/002262 WO2004009585A2 (fr) | 2002-07-19 | 2003-07-17 | Derives d'acyloxypyrrolidine et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b et v1a de avp |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500032A1 EA200500032A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA008444B1 true EA008444B1 (ru) | 2007-06-29 |
Family
ID=29797610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500032A EA008444B1 (ru) | 2002-07-19 | 2003-07-17 | Производные ацилоксипирролидина и их применение в качестве лигандов vили vи vрецепторов |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7202267B2 (ru) |
| EP (1) | EP1525198B1 (ru) |
| JP (1) | JP4264414B2 (ru) |
| CN (1) | CN100425608C (ru) |
| AR (1) | AR040571A1 (ru) |
| AT (1) | ATE312092T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003271815B8 (ru) |
| BR (1) | BR0312800A (ru) |
| CA (1) | CA2492224A1 (ru) |
| DE (1) | DE60302670T2 (ru) |
| DK (1) | DK1525198T3 (ru) |
| EA (1) | EA008444B1 (ru) |
| ES (1) | ES2254962T3 (ru) |
| FR (1) | FR2842527B1 (ru) |
| HK (1) | HK1074444A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20041231A2 (ru) |
| IL (1) | IL165942A (ru) |
| IS (1) | IS2487B (ru) |
| ME (1) | MEP12408A (ru) |
| MX (1) | MXPA05000822A (ru) |
| NO (1) | NO20050292L (ru) |
| NZ (1) | NZ537615A (ru) |
| PL (1) | PL375309A1 (ru) |
| RS (1) | RS20050018A (ru) |
| TW (1) | TWI274751B (ru) |
| UA (1) | UA78805C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004009585A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200500478B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7528124B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-05-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative |
| TW200643015A (en) | 2005-03-11 | 2006-12-16 | Akzo Nobel Nv | 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives |
| DE102005015957A1 (de) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| MX2007015427A (es) | 2005-06-07 | 2008-04-16 | Pharmacopeia Inc | Inhibidores de azinona y diazinona v3 para depresion y trastornos de estres. |
| JP5256202B2 (ja) | 2006-09-11 | 2013-08-07 | エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー | キナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体 |
| CN103864658B (zh) * | 2014-03-06 | 2016-06-15 | 南京工业大学 | 氮杂环丁酮衍生物及其制备方法与应用 |
| CN104447489B (zh) * | 2014-12-29 | 2017-01-11 | 南京工业大学 | 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055130A2 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine |
-
2002
- 2002-07-19 FR FR0209242A patent/FR2842527B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-15 AR AR20030102539A patent/AR040571A1/es unknown
- 2003-07-17 EP EP03753652A patent/EP1525198B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-17 BR BR0312800-8A patent/BR0312800A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 MX MXPA05000822A patent/MXPA05000822A/es active IP Right Grant
- 2003-07-17 WO PCT/FR2003/002262 patent/WO2004009585A2/fr active IP Right Grant
- 2003-07-17 AT AT03753652T patent/ATE312092T1/de active
- 2003-07-17 JP JP2004522252A patent/JP4264414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-17 PL PL03375309A patent/PL375309A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 EA EA200500032A patent/EA008444B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 ES ES03753652T patent/ES2254962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-17 ME MEP-124/08A patent/MEP12408A/xx unknown
- 2003-07-17 CN CNB038218178A patent/CN100425608C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-17 DE DE60302670T patent/DE60302670T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-17 DK DK03753652T patent/DK1525198T3/da active
- 2003-07-17 UA UAA200500286A patent/UA78805C2/uk unknown
- 2003-07-17 NZ NZ537615A patent/NZ537615A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 RS YUP-2005/0018A patent/RS20050018A/sr unknown
- 2003-07-17 AU AU2003271815A patent/AU2003271815B8/en not_active Ceased
- 2003-07-17 CA CA002492224A patent/CA2492224A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-18 TW TW092119736A patent/TWI274751B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165942A patent/IL165942A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-30 HR HR20041231A patent/HRP20041231A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-12 IS IS7641A patent/IS2487B/is unknown
- 2005-01-18 ZA ZA200500478A patent/ZA200500478B/xx unknown
- 2005-01-19 NO NO20050292A patent/NO20050292L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-01-19 US US11/038,384 patent/US7202267B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 HK HK05108399A patent/HK1074444A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055130A2 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6624164B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them | |
| US6596732B2 (en) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR20050036982A (ko) | 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체 | |
| KR20100051812A (ko) | 3-위치에서 이치환된 인돌-2-온 유도체, 그의 제조 및 그의 치료적 용도 | |
| US7202267B2 (en) | Acyloxypyrrolidine derivatives, preparation thereof and application thereof in therapeutic | |
| FR2927625A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2011518213A (ja) | １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| RU2542980C2 (ru) | Замещенные производные 3-бензофуранил-индол-2-он-3-ацетамидопиперазинов, их получение и их применение в терапии | |
| JP5694959B2 (ja) | 三位で置換された３−ベンゾフラニル−インドール−２−オン誘導体、この調製およびこの治療的使用 | |
| KR20050019896A (ko) | 아실옥시피롤리딘 유도체, 및 ｖ1ｂ 수용체 또는 ｖ1ｂ 및ｖ1ａ 수용체 모두의 리간드로서의 그의 용도 | |
| JPH0544456B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |