KR20100051812A

KR20100051812A - 3-위치에서 이치환된 인돌-2-온 유도체, 그의 제조 및 그의 치료적 용도

Info

Publication number: KR20100051812A
Application number: KR1020107003267A
Authority: KR
Inventors: 레티지아 풀레오; 마르코 바로니
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2007-08-16
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2010-05-18
Also published as: AU2008320718B2; CN103443076B; JO2749B1; FR2920023B1; HRP20120466T1; WO2009056707A2; AR067937A1; JP2010536736A; MY149649A; EP2188253B8; MX2010001851A; WO2009056707A3; TWI432423B; RS52321B; TW200914438A; US8202871B2; CR11273A; UY31297A1; US20100210662A1; DOP2010000050A

Abstract

본 발명의 주제는 하기 화학식 (I)로 나타내어지는, 3-위치에서 이치환된 인돌-2-온 유도체, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 치료적 용도이다.
<화학식 I>

상기 식에서,

Description

3-위치에서 이치환된 인돌-2-온 유도체, 그의 제조 및 그의 치료적 용도 {INDOL-2-ONE DERIVATIVES DISUBSTITUTED IN THE 3-POSITION, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}

본 발명은 3-위치에서 이치환된 인돌-2-온 유도체, 그의 제조 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.

그렐린은 프리-프로-그렐린의 절단 후의 번역후 과정에 의해 위에서 주로 생산되는 28개 아미노산 펩티드 호르몬이다 (Kojima M., et al., Nature 1999; 402: 656-60). 그렐린은 성장 호르몬 세크레타고그(secretagogue) 뇌하수체 수용체 (GHSR1a)의 내인성 리간드이다.

GHS-R은 2개의 엑손에 의해 코딩되는데, 엑손 1은 막관통 도메인 (TM) 1-5을 코딩하고, 엑손 2는 G-단백질-결합된 수용체 (GPCR)의 TM6 및 7을 코딩한다.

2개의 전사체가 뇌하수체 및 뇌에서 확인되었는데, 하나는 전장 GPCR (GHS-R1a)을 코딩하고, 다른 하나는 TM6 및 7이 없는 말단절단된 수용체 (GHS-R1b)를 코딩한다. 아형 GHS-R1a만이 그렐린 및 그렐린 모방체에 의해 활성화된다. GHS-R1b는 간 및 다른 말초 조직에 존재하나, 그의 기능은 알려져 있지 않다 (Smith R.G. et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16, No. 9).

이는 Gq/포스포리파제 C에 결합된 A족의 7개 막관통 도메인이 있는 로돕신 유형의 수용체이다. 그렐린 수용체는 또한 특정 조직에서의 Gs/단백질 키나제 A 경로에 결합될 수 있다 (Ueno, N. et al., Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184; Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28: 1264-1271). 흥미롭게도, 그렐린 수용체는 현저한 리간드-독립적 구조적 활성을 갖는다는 비교적 보기드문 특징을 갖는다 (Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235).

다양한 조직, 예컨대 장, 췌장, 신장, 면역계, 태반, 고환, 뇌하수체 조직 및 시상하부에서 낮은 수준의 그렐린 발현이 증명되었다 (Horm. Res. 2003; 59 (3): 109-17).

그렐린이 식사시간에서의 배고픔 및 식사의 개시와 연관되어 있음은 입증되어 있다. 상기 순환 수준은 음식의 섭취와 함께 감소하고 식사 후에 증가하여, 배고픔과 음식의 섭취를 자극하기에 충분한 농도에 도달한다. 그렐린의 섭취는 주로 식욕에 의한 섭취 행동 및 식사의 수를 증가시킴으로써 음식 섭취를 일시적으로 빠르게 자극한다. 그렐린은 신경펩티드 Y를 제외하고는 (그렐린은 Y와는 대략적으로 효력 동등함) 어떤 다른 분자들보다 더욱 효율적으로 단기적인 음식 섭취를 자극한다 (Wren A.M. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 5992-5). 그러나, 그렐린은 말초로 투여하든 중추로 투여하든 상기 효과를 발휘하는 그의 능력 면에서 훌륭하다.

인간에게 투여시 식욕 및 음식 섭취를 증가시키는 능력이 입증된 것은 오직 포유류의 물질뿐이다 (Druce M.R., et al., Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6; Wynne K., et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111-8).

식사 개시에서의 그렐린의 역할을 넘어서, 그렐린은 또한 장기적 체질량을 조절하는 데에 관련된 지방과다-관련(adiposity-related) 호르몬에 대한 확립된 기준을 만족시킨다. 그렐린의 수준은 에너지 비축의 함수로서 순환하며, 체질량 변화에 반응하는 보상적 변화를 나타낸다.

그렐린은 혈액-뇌 장벽을 통과하며, 특정 표준 체질량-조절 중추, 예컨대 시상하부, 후뇌 및 중변연계 보상계에 작용함으로써 음식 섭취를 자극한다.

그렐린의 만성 투여는 음식 섭취, 에너지 소비 및 자원의 이용에서의 다양한 협동 작용을 통해 체질량을 증가시킨다. 그렐린 또는 그렐린 수용체 유전자의 선천적 절제는 음식섭취로 유발되는 비만에 대한 내성을 야기시키고, 그렐린의 약리학적 차단은 음식 섭취 및 체질량을 감소시킨다.

존재하는 증거들은 단기적 식사 개시 및 장기적 에너지 항상성 모두에서의 그렐린의 역할에 호의적이어서, 그렐린이 비만 및/또는 감량 장애를 치료하기 위한 의약으로서 매력적인 표적인 것으로 보인다.

그렐린은 또한 내분비 췌장에 대한 생리학적 작용 및 약리학적 작용 둘 다를 발휘한다. 아실화된 생활성 그렐린은 최근 췌장 섬에 존재한다고 기재된 ε 세포에서 생성되어 (Prado, C.L., et al., 2004, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 101: 2924-2929), 췌장 섬의 β 세포에 작용하는 그렐린의 국소 공급원을 잠재적으로 제공한다. 그렐린 수용체에 대한 길항제에 의해 내인성 그렐린의 상기 기능이 차단되면, 공복 글루코스 농도가 실질적으로 감소하여, 당 이동을 감소시키고, 내당능 시험 동안의 인슐린에 대한 반응을 증가시키는데, 이는 인슐린 분비 통제시의 그렐린의 억제 역할을 시사한다 (Dezaki, K., et al. 2004, Diabetes, 53: 3142-3151).

마우스에서의 그렐린 절제 (그렐린 -/- 마우스)는 Ucp2 발현을 감소시킴으로써 췌장의 β 세포에 의한 인슐린의 글루코스-의존성 분비를 증가시키고, 말초 인슐린에 대한 민감성을 증가시킨다 (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386).

따라서, 그렐린 수용체 길항제는 배고픔, 음식 섭취 및 그의 빈도를 조절할 수 있고, 또한 장기적으로는 체중, 특히 식이요법 또는 치료적 투여계획 후의 체중 증가를 조절할 수 있다. 게다가, 항당뇨 치료와 관련하여, 그렐린 길항제는 당뇨병성 과식증 제어를 위하여 인슐린과 글루코스 사이의 평형을 유지하기에 유용할 수 있다. 따라서, 그렐린 길항제는 식욕억제제 및/또는 항비만제로서, 또는 다르게는 당뇨병 및 그의 영향의 치료에 사용될 수 있다.

특허 출원 WO 95/18105는 질소성 기로 3-치환된 1,3-디히드로인돌-2-온 유도체를 위한 합성 중간체로서, 바소프레신 및/또는 옥시토신에 대한 친화성을 갖는 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도]인돌-2-온 및 5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로인돌-2-온 화합물을 기재하고 있다.

본 발명의 한 주제는 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도]인돌-2-온을 제외한, 하기 하기 화학식 (I)의 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,

X는 -N<, -CH< 또는

을 나타내고;

Y는 >N- 또는 >CH-를 나타내고, X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고;

Ar은 할로겐 원자 및 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시 및 아릴 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;

R1은 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;

페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; CN; OH; 할로겐 원자 또는 OH로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 기; 퍼할로(C1-3)알킬; (C1-6)알콕시; 퍼할로(C1-3)알콕시; 아미노카르보닐; (C1-6)알킬아미노카르보닐; 디(C1-6)알킬아미노카르보닐; 아릴; 아릴옥시; 헤테로아릴을 나타내고; 상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고, 상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다고 여겨지고;

R5는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐 기를 나타내고;

n은 1 또는 2를 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.

화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산-부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 구성한다.

상기 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 정제 또는 단리하기에 유용한 다른 산의 염도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

본 발명의 문맥상, 하기 정의가 적용된다:

- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;

- 알킬 기: 선형 또는 분지형 포화 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 (C1-6)알킬 기, 보다 특히 (C1-4)알킬 (이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타낼 수 있음)이 포함된다;

- 알케닐 기: 예컨대 1 또는 2개의 불포화를 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 단일불포화 또는 다중불포화 지방족 기;

- 할로알킬 기: 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 기; 예를 들면 플루오로알킬: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기;

- 퍼할로알킬 기: 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 기; 예를 들면, 퍼플루오로알킬: 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기;

- 알콕시 기: 알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-알킬 라디칼;

- 퍼할로알콕시 기: 퍼할로알킬 기가 상기 정의된 바와 같은 -O-퍼할로알킬 라디칼; 예를 들면, 트리플루오로메톡시를 언급할 수 있다;

- 아릴 기: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다;

- 헤테로아릴 기: 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 헤테로아릴 기의 예로는 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐 기, 및 또한 페닐 기와의 융합으로부터 생성된 상응하는 기, 예를 들면 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸 등이 포함된다.

본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 한 군의 화합물은

Ar이 할로겐 원자 및 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시 및 아릴 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;

R1이 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;

페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-6)알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고;

R5가 (C1-6)알킬 기를 나타내는 화합물로 구성된다.

이 단일 또는 이중 결합을 나타내고/거나;

X가 -N<, -CH< 또는

를 나타내고/거나;

Y가 >N- 또는 >CH-를 나타내고/거나;

X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고/거나;

Ar이 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 및 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고/거나;

R1이 수소 원자 또는 -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)아릴 또는 (C1-6)알킬 기를 나타내고/거나;

페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 또는 (C1-6)알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고/거나;

R5가 (C1-6)알킬 기를 나타내고/거나;

n이 1 또는 2를 나타내는

염기 또는 산-부가염 형태의 화합물로 구성된다.

본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 또다른 군의 화합물은

이 단일 또는 이중 결합을 나타내고/거나;

X가 -N<, -CH< 또는

를 나타내고/거나;

Y가 >N- 또는 >CH-를 나타내고/거나;

X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고/거나;

Ar이 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 및 메톡시, 메틸, tert-부틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고/거나;

R1이 수소 원자 또는 -C(=O)메틸, -C(=O)페닐 또는 메틸 기를 나타내고/거나;

페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고/거나;

R5가 메틸, 에틸 또는 2-프로필 기를 나타내고/거나;

n이 1 또는 2를 나타내는

염기 또는 산-부가염 형태의 화합물로 구성된다.

Ar이 할로겐 원자 및 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시 및 아릴 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 특히 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:

(+)-N-[5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드

(+)-N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸피페리드-4-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드

N-[4-트리플루오로메틸-6-시아노-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드

(+)-N-[1-벤조일-5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드

3-(4-클로로페닐)-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸아미노]-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복스아미드

N-[6-클로로-3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드

(+)-N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-3-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-1-에틸-3-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸피페리드-4-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-1-에틸-3-(2-메틸-5-벤조푸릴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드

N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드.

이하 본문에서, 용어 "보호기 Pg"는 첫째, 합성 중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호하고, 둘째, 합성의 마지막에 온전한 반응성 관능기를 재생성하게 할 수 있는 기를 의미한다. 보호기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.

이하 본문에서, 용어 "이탈기"는 불균일 결합이 깨짐으로써 전자쌍의 손실과 함께 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는 예를 들면 치환 반응 동안 또다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들면, 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등의 기이다. 이탈기의 예 및 그의 제법에 관한 언급은 문헌 [Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제시되어 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기 과정에 따라 제조할 수 있다.

<반응식 1>

R1이 H 이외의 것이고,

, R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y 및 n이 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 염기, 예컨대 K₂CO₃, NaH 또는 t-BuO^-K⁺의 존재하에, 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 디메톡시에탄 또는 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중에서 R1 = H인 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (II)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

<화학식 II>

R1-Hal

상기 식에서, R1은 H 이외의 것으로서 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타낸다.

R1 = H인 화학식 (I)의 화합물은 하기 별법 중 하나 또는 다른 하나에 따라 제조할 수 있다:

X = -N<인 경우, R1 = H인 화학식 (I)의 화합물, 즉 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

<화학식 III>

<화학식 IV>

상기 식에서, Y, R2, R3, R4, R5, Ar 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다. 상기 반응은 일반적으로 NaI 또는 KI의 존재하에, 비활성 용매, 예컨대 DMF, 디클로로메탄, THF, 디메톡시에탄 또는 톨루엔 중에서 유기 또는 무기 염기, 예컨대 K₂CO₃, Na₂CO₃, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 수행한다.

화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물 및 하기 화학식 (VI)의 화합물로부터 제조할 수 있다:

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 식에서, R2, R3, R4, R5 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 Hal' 및 Hal"은 독립적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타낸다.

상기 반응은 일반적으로 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디클로로메탄 중에서, 우선적으로는 실온과 용매의 환류점 사이의 온도에서 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 수행한다.

X = -CH, -N< 또는

인 경우, R1 = H인 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (V)의 화합물 및 하기 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조할 수 있다:

<화학식 V>

<화학식 VII>

상기 식에서,

, R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다. 상기 반응은 일반적으로 할로겐화제, 예컨대 염소화제, 예를 들면 염화인, 특히 PCl₅, 또는 다르게는 PCl₃ 또는 POCl₃을 사용하여 수행한다. 반응은 일반적으로 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 수행한다.

화학식 (V)의 중간체는 공지되어 있거나, 하기 반응식으로 예시된 방법에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 2>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타낸다.

반응식 2의 단계 c에서, 화학식 (V)의 화합물은 특허 출원 FR 2 714 378에 기재된 방법에 따라 암모니아 기체를 살포함으로써 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조한다.

또한, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 메탄올과 같은 용매 중에서 아연을 이용하여, 화학식 (X)의 화합물의 환원을 통해 동일한 화합물을 제조하는 것도 가능하다. 상기 단계의 화학식 (X)의 화합물의 제조는 특허 출원 FR 2 714 378에 기재되어 있다.

광학적으로 순수한 화학식 (V)의 화합물은 특허 출원 WO 03/008 407에 기재된 바와 같은 반응식 3의 단계 d 및 e에 따라 합성할 수 있다.

화학식 (VIII)의 중간체는 특허 출원 WO 03/008 407에 기재되고 하기 반응식 3으로 예시되는 방법에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 3>

화학식 (XIV)의 화합물은 또한 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 43(4), 1031-1035; 2006]에 기재된 절차를 적용 또는 개조하여 제조할 수 있다.

따라서, 화학식 (XIV)의 화합물은 하기 화학식 (XV)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다:

<화학식 XV>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 부틸 기를 나타낸다. 상기 반응은 일반적으로, 예컨대 아세트산을 사용하는 산성 매질에서, 철을 사용하여 수행한다.

화학식 (XV)의 화합물은 당업자에게 공지되고 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 43(4), 1031-1035; 2006]에 기재된 방법에 따라, 예를 들면 염기, 예컨대 t-BuOK 또는 NaH의 존재하에 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다:

<화학식 XVI>

상기 식에서, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.

<화학식 XVII>

상기 식에서, Ar은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 부틸 기를 나타낸다.

화학식 (VII)의 화합물은 하기 반응식 4로 예시된 하기 방법 중 하나 또는 다른 하나에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 4>

제1 실시양태에 따르면, X = -CH<인 경우, 화학식 (VII)의 화합물은 산성 매질에서, 예를 들면 진한 염산을 사용하여 하기 화학식 (XX)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다:

<화학식 XX>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.

화학식 (XX)의 화합물은 예를 들면 마그네슘을 사용하여 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다:

<화학식 XIX>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다. 상기 반응은 일반적으로 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행한다.

화학식 (XIX)의 화합물은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물에서 출발하여 위티그-호르너(Wittig-Horner) 반응을 통해 제조할 수 있다:

<화학식 XVIII>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다. 일반적으로, 상기 반응은 적합한 포스포네이트 유도체, 예컨대 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트를 사용하여 수행한다. 상기 방법은 유리하게는 염기, 예컨대 K₂CO₃의 존재하에, 용매, 예컨대 THF 또는 디메톡시에탄 중에서 수행한다.

제2 실시양태에 따르면, X = -N<인 경우, 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조할 수 있다:

<화학식 XXII>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Alk는 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 부틸 기를 나타낸다. 상기 반응은 일반적으로 산성 매질에서, 예를 들면 진한 염산을 사용하여 수행한다.

화학식 (XXII)의 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 화합물을 상응하는 할로 화합물, 예컨대 Hal'''CH₂COOAlk (여기서 Hal'''은 할로겐 원자, 예컨대 염소를 나타내고, Alk는 알킬 기, 예컨대 에틸을 나타냄)로 농축시켜 제조할 수 있다:

<화학식 XXI>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다. 상기 반응은 유리하게는 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디옥산 중에서 수행한다.

제3 실시양태에 따르면, X =

인 경우, 화학식 (VII)의 화합물은 산성 매질에서, 예를 들면 진한 염산을 사용하여 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다:

<화학식 XXIV>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.

화학식 (XXIV)의 화합물은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물에서 출발하여 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 사용하는 반응에 의해 제조할 수 있다:

<화학식 XVIII>

상기 식에서, R5 및 Y는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.

<화학식 XXIII>

NC-CH₂COOH

일반적으로, 상기 반응은 용매, 예컨대 THF 중에서 수행한다.

또다른 실시양태에 따르면, R1이 알킬 기를 나타내고, R2, R3, R4, R5, Ar, X, Y 및 n이 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 5>

화학식 (XXV)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 염기, 예컨대 K₂CO₃, NaH 또는 t-BuO^-K⁺의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, THF, 디메톡시에탄 또는 DMSO 중에서 화학식 (XIII)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 XIV>

ALK-Hal

상기 식에서, ALK는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 지방족 기를 나타낸고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타낸다.

화학식 (XXVIII)의 화합물은 상기 기재한 것과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (XXVIII)의 화합물은 또한 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 6>

상기 반응식에 따르면, 화학식 (V)의 화합물을 보호기 PG와 반응시켜 화학식 (XXX)의 화합물을 수득한다. 사용할 수 있는, 아민에 대한 보호기 PG의 예로는 벤즈이민 및 t-부틸 카르바메이트가 포함된다. 상기 보호기는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 염기, 예컨대 K₂CO₃, NaOH 또는 트리에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디옥산, THF 또는 DMSO 중에서 도입시킨다.

화학식 (XXXI)의 화합물은 화학식 (XXX)의 화합물을 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 XIV>

ALK-Hal

화학식 (XXVIII)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 HCl 또는 트리플루오로아세트산을 이용한 산성 매질에서 보호기를 제거함으로써 화학식의 화합물 (XXXI)로부터 수득한다.

다음, 반응식 1, 2 및 3의 화학식 (XIII), (XIV), (X), (V), (III) 및 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 방법을 적용하여 작업함으로써, 화학식 (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) 및 (I)의 화합물을 수득한다.

임의로는, 화학식 (I)의 화합물을 그의 산-부가염으로 전환시킨다.

본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 원하는 생성물을 단리하는 것으로 이루어지는 단계를 임의로 포함할 수 있다.

반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에서, 출발 물질 및 시약의 제조 방식이 기재되어 있지 않을 때, 상기 출발 물질 및 시약은 시판되거나 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로인돌-2-온을 제외한 화학식 (III)의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 중간체로서 유용하다.

본 발명의 주제인 화학식 (III)의 화합물 중에서, 한 군의 화합물은

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 (XXVIII) 및 (XXIX)의 화합물이다. 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물에 대한 합성 중간체로서 유용하다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 설명한다. 상기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 예시할 뿐이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시하는 하기 표에 제시된 번호를 의미한다.

물리화학적 측정은 하기 방식으로 수행하였다:

융점은 부치(Buchi) B-540 기계를 사용하여 측정하였다.

양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼은 어밴스(Avance) III 콘솔이 장착된 브뤼커(Brueker) 기계상에서 500 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 TMS의 진동수에 대한 ppm 단위로 제시한다.

모든 스펙트럼은 40℃의 온도에서 기록하였다.

신호를 특징규명하기 위해 사용된 약어는 다음과 같다:

s = 단일선, bs = 광폭 단일선, m = 다중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선.

^* = 물에 의해 생긴 광폭 피크와의 간섭 때문에 통합 불가능.

^** = NMR 용매에 의해 생긴 피크와의 간섭 때문에 통합 불가능.

HPLC는 이온-트랩 질량 분석 검출기 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 써모일렉트론 서베이여 시스템(ThermoElectron Surveyor system)을 사용하여 수행하였다.

액체 크로마토그래피 - 질량 분석법 (LC/UV/MS)에 의한 분석 조건은 다음과 같다:

액체 크로마토그래피 파트의 경우, 3개의 상이한 크로마토그래피 시스템이 이용된다:

- 크로마토그래피 시스템 A

- 용리액 A = H₂O + 0.005％ TFA

- 용리액 B = CH₃CN

- 17분에 걸쳐 95％ A에서 90％ B의 구배, 이어서 5분 동안 90％ B로 용리

- 유속 0.3 ml/분

- 9/1 CH₃CN/H₂O 혼합물 중 0.1 mg/ml의 용액 2 μL 주입

- 크로마토그래피 시스템 B

- 용리액 A = H₂O + 0.01％ TFA

- 용리액 B = CH₃CN

- 10분에 걸쳐 98％ A에서 95％ B의 구배, 이어서 5분 동안 95％ B로 용리

- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃

- 9/1 CH₃CN/H₂O 혼합물 중 0.1 mg/ml의 용액 2 μL 주입

- 크로마토그래피 시스템 C

- 용리액 A = H₂O + 0.005 M 암모늄 아세테이트 pH 6.5

- 용리액 B = CH₃CN

- 유속 0.3 ml/분

- 9/1 CH₃CN/H₂O 혼합물 중 0.1 mg/ml의 용액 2 μL 주입

사용된 컬럼은 다음과 같다:

- 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 2.1 × 50 mm 3.5 μm 컬럼 번호 186000400

- 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 2.1 × 50 mm 2.5 μm 컬럼 번호 186003085

- 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 2.1 × 100 mm 510 μm 컬럼 번호 00D-4435-B0

- 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 2.1 × 100 mm 3.5 μm 컬럼 번호 186002534.

생성물을 220 nm의 UV로 검출하였다.

질량 분석법 파트의 경우:

- 이온화 모드: 양성 전기분무 (API-ES 극성+)

- 100 내지 1200 amu로 스캔.

머크(Merck)의 실리카겔 TLC 플레이트 상에서 박층 크로마토그래피를 수행하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피용 실리카겔은 바이오타지(Biotage)에 의해 판매된다.

사용된 모든 용매는 "시약 등급" 또는 "HPLC 등급" 순도의 용매이다.

αD 측정은 1 dm의 광학 경로를 갖는 셀을 사용하여 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 모델 PE341 편광계 상에서 수행하였다.

실시예 및 제조에서:

AcOH 및 EtOAc는 각각 아세트산 및 에틸 아세테이트를 나타낸다.

MeOH, EtOH 및 t-BuOH는 각각 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올을 나타낸다.

m.p.는 융점을 의미한다.

제조 1:

(1-메틸피페리드-4-일)아세트산

(i) (1-메틸피페리드-4-일리덴)아세토니트릴

9.36 g의 K₂CO₃ 및 8.89 ml의 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트를 질소 스트림하에 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 12 ml의 THF에 두고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 반응시킨 후, 20분 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 6.5 ml의 1-메틸-4-피페리돈을 적가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 6.8 g의 오일을 수득하였다.

(ii) (1-메틸피페리드-4-일)아세토니트릴

1 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 70 ml의 메탄올에 두었다. 0℃에서 7.2 g의 마그네슘을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이를 여과하여 고체 마그네슘 입자를 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaCl 용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 450 mg의 오일을 수득하였다.

TLC: 9/1 EtOAc/MeOH, Rf = 0.2

(iii) (1-메틸피페리드-4-일)아세트산

3.65 g의 상기 단계 (ii)에서 수득한 생성물을 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 47 ml의 진한 염산에 두었다. 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성상을 pH 5-6이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 진공하에 증발시키고, 백색 고체를 단리하였다. 상기 고체를 에탄올에 용해시켜 생성물을 염으로부터 분리하였다. 여액을 증발시켜 3.6 g의 담황색 고체를 단리하였다.

TLC: 99/1 MeOH/NH₄OH, Rf = 0.2

제조 2:

(1-에틸피페리드-4-일)아세트산

1-메틸-4-피페리돈 대신 1-에틸-4-피페리돈을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 1에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

TLC: 100％ MeOH, Rf = 0.15.

제조 3:

(4-에틸피페라진-1-일)아세트산

(i) 에틸 (4-에틸피페라진-1-일)아세테이트

8.9 ml의 에틸피페라진을 둥근 바닥 플라스크 내 91.5 ml의 톨루엔에 두었다. 11.6 ml의 톨루엔 중 4.1 ml의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 적가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 환류하고, 작은 부피로 농축시키고, 냉장고에 3시간 동안 두었다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 증발시키고; 7 g의 예상 생성물을 수득하였다.

TLC: 1/1 EtOAc/MeOH, Rf = 0.45.

(ii) (4-에틸피페라진-1-일)아세트산

7 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 190 ml의 6 N HCl에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 증발에 의해 건조시키고, 1/1 EtOAc/EtOH 혼합물로 세척하고, 수득한 백색 고체를 건조시켰다. 7 g의 예상 생성물을 수득하였다.

TLC: 100％ MeOH, Rf = 0.2.

제조 4:

(4-메틸피페라진-1-일)아세트산

1-에틸피페라진 대신 1-메틸피페라진을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 3에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

TLC: 100％ MeOH, Rf = 0.25.

제조 5:

(+)-3-아미노-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

(i) 5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

A) 메틸 (4-클로로페닐)(4,5-디클로로-2-니트로페닐)아세테이트

70 ml의 DMF 중 5 g의 1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠 및 4.4 g의 메틸 4-클로로페닐아세테이트의 용액을 질소 스트림하에 -10℃에서 45 ml의 DMF 중 2.85 g의 60％ NaH의 현탁액에 첨가하고, 온도를 -5℃에서 유지시켰다. 혼합물을 2시간 동안 반응시키면서, 온도가 다시 실온이 되게 하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 붓고, 10％ NH₄Cl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30 g의 갈색 오일을 수득하고, 헥산 및 이어서 95/5 헥산/EtOAc 혼합물을 사용하여 컬럼 상에서 정제하여 3.18 g의 오일을 수득하였다.

B) 5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

4.6 g의 상기 단계 A로부터의 생성물, 60 ml의 메탄올, 15 ml의 AcOH 및 2.7 g의 철을 질소 스트림하 기계 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 붓고, 10％ NaHCO₃ 용액을 첨가하여 염기성 pH가 되게 하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기상을 분리하고, 건조기키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 수득하고, 이를 이소프로필 에테르에 용해시키고, 여과하였다. 2.75 g의 백색 고체를 수득하였다.

m.p.: 214-215℃

(ii) 5,6-디클로로[[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온 이성질체 A 및 이성질체 B

A) 3-브로모-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

2.75 g의 상기 단계 B로부터의 생성물을 질소 스트림하에 100 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 100 ml의 디클로로메탄 중 3.93 g의 PhMe₃NBr₃의 용액을 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 반응시키고, 온도가 서서히 다시 실온이 되게 하였다. 생성된 혼합물을 1 M 염산 및 물로 세척하였다. 상기 혼합물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 3.7 g의 오일을 수득하였다.

B) 5,6-디클로로[[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온 이성질체 A 및 이성질체 B

3.4 g의 이전 단계로부터의 화합물을 질소 스트림하에 50 ml의 클로로포름 및 2.9 g의 R-페닐글리시놀과 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 1.6 ml의 DIPEA를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 형성된 고체를 여과 제거하고, 여액을 증발에 의해 건조시키고, 7/3 헥산/EtOAc로 용리하면서 컬럼 상에서 정제하였다.

1.8 g의 덜 극성인 생성물, 이성질체 A (m.p. = 79.8-80.5℃) 및 2.2 g의 보다 극성인 이성질체 B (m.p. = 213.2℃)를 수득하였다.

(iii) (+)-3-아미노-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

1.8 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 28 ml의 디클로로메탄 및 12 ml의 메탄올의 혼합물에서 반응시켰다. 1.9 g의 Pb(OAc)₄를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 증발에 의해 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 생성물을 36 ml의 3 N 염산 및 3.7 ml의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석하였다. 유기상을 1 N 염산 용액으로 세척하였다. 수성 상을 합하고, NH₃ 수용액을 사용하여 염기성 pH가 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 540 mg의 백색 고체 생성물을 수득하였다.

m.p. = 221℃; α_D = +32.5°, c = 0.5 중량％ MeOH

제조 6:

(-)-3-아미노-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

제조 5 (ii)의 이성질체 A 대신 제조 5 (ii)에서 수득한 보다 극성인 이성질체 B를 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 5 (iii)에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

α_D = -23.6°, c = 0.35 중량％ MeOH.

제조 7:

3-아미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

(i) 4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

a) 4-클로로-O-아실만델산 클로라이드

10 g의 4-클로로-dl-만델산, 88 ml의 디클로로메탄 및 4.2 ml의 아세틸 클로라이드를 자기 교반기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 이어서, 7.8 ml의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 증발시켜 13.7 g의 불투명 액체를 수득하였다.

b) 4-클로로-N-3,5-페닐만델아미드

4.04 g의 3,5-디클로로아닐린 및 50 ml의 톨루엔을 질소 스트림하에 기계 교반기가 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 9.6 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 10 ml의 톨루엔으로 희석된, 6.8 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 4.15 ml의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 1 N 염산 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공하에 증발시켰다. 5.7 g의 고체를 수득하였다.

c) 4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

22 ml의 96％ 황산 및 5 ml의 발연 황산을 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 5.7 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응물을 빙조에 붓고, NaHCO₃ 용액 및 이어서 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성 pH가 되게 하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 7.5 g의 고체를 얻고, 이를 에틸 에테르에 용해시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 4.2 g의 분말을 수득하였다.

(ii) 3-아지도-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

A) 3-브로모-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

이전 단계에서 수득한 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 5의 단계 (ii)에 기재된 바와 같이 처리하여 상기 생성물을 수득하였다.

B) 3-아지도-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

550 mg의 이전 단계에서 수득한 화합물, 17 ml의 아세토니트릴 및 270 mg의 NaN₃을 질소 스트림하에 기계 교반기가 구비된 3구 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 320 mg의 수지를 수득하고, 이를 85/15 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 상을 증발시켜 220 mg의 백색 고체를 수득하였다.

(iii) 3-아미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

220 mg의 이전 단계에서 수득한 생성물, 5 ml의 THF, 10 ml의 메탄올, 170 mg의 NH₄Cl 및 80 mg의 아연을 기계 교반기가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 잔류물을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 200 mg의 오일을 수득하고, 생성물을 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 74 mg의 예상 생성물을 수득하였다.

TLC: 6/4 시클로헥산/EtOAc, Rf = 0.3

제조 8:

(+)-3-아미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-온

(i) 3-히드록시-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-온

1.8 g의 그리냐드(Grignard) 마그네슘을 질소 스트림하에 기계 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 19 ml의 무수 에틸 에테르에 두었다. 이어서, 46 ml의 무수 에틸 에테르 중 8.9 ml의 4-브로모트리플루오로메틸벤젠의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 100 ml의 무수 THF 중 5.7 g의 4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 고체를 에틸 에테르에 용해시키고, 여과 제거하였다. 4.7 g의 예상 생성물을 수득하였다.

(ii) 3,5,6-트리클로로-1,3-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-온

1.2 g의 이전 단계로부터의 생성물을 질소 스트림하에 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 8 ml의 디클로로메탄에 두었다. 0.47 ml의 피리딘, 및 4 ml의 디클로로메탄 중 0.34 ml의 SOCl₂의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시킨 후, 포화 NH₄Cl 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다.

TLC: 1/1 헥산/EtOAc, Rf = 0.85

(iii) 4,6-디클로로[[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노]-1,3-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-온 이성질체 A 및 이성질체 B

(R)-페닐글리시 대신 이전 단계로부터의 화합물 및 (S)-페닐글리시놀을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 5의 단계 (ii) A 및 B에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물 수득하였다.

TLC: 4/6 EtOAc/시클로헥산, Rf = 0.5 (이성질체 A), Rf = 0.2 (이성질체 B)

(iv) (+)-3-아미노-5,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)인돌-2-온

제조 5의 단계 (ii) B에 기재된 바와 같이 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.

α_D = +60°, c = MeOH 중 0.25 중량％

제조 9:

3-아미노-1,5-디메틸-6-클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

(i) 6-클로로-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1,5-디메틸-1,3-디히드로인돌-2-온

3-히드록시-5-메틸-6-클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온 (제조 8의 단계 (i)에 기재된 방법에 따라 수득한 화합물)으로부터 상기 화합물을 제조하고, 그 중 1.2 g을 8 ml의 DMF에 용해시켰다. 167 mg의 60％ NaH를 질소 스트림하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 260 μl의 CH₃I를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 9/1 헥산/EtOAc로 용리하면서 컬럼 상에서 정제하였다.

TLC: 1/1 EtOAc/헥산, Rf = 0.7

(ii) 6-클로로-3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1,3-디히드로인돌-2-온

1 g의 이전 단계에서 수득한 생성물을 4 ml의 TFA 및 1.3 ml의 HSiEt₃과 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, NH₃ 수용액을 사용하여 염기성 pH가 되게 하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 여과하였다. 688 mg의 백색 고체를 수득하였다.

TLC: 4/6 EtOAc/헥산, Rf = 0.7

(iii) 3-아미노-1,5-디메틸-6-클로로-1,3-디히드로-3-(4-클로로페닐)인돌-2-온

제조 7의 단계 (i)에서 수득한 생성물 대신 이전 단계로부터의 생성물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 7의 단계 (ii) 및 (iii)에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

TLC: 1/1 EtOAc/헥산, Rf = 0.5

제조 10:

(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)아세트산

(i) (1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)아세토니트릴

2.9 g의 1-에틸-4-피페리돈, 3.3 g의 시아노아세트산 및 36 ml의 톨루엔을 질소 스트림하에 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 4시간 동안 환류하면서, 마쿠손(Markusson) 장치를 이용하여 물을 제거하였다. 용매를 진공하에 증발 제거하였다. 4.2 g의 오일을 수득하였다.

(ii) (1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)아세트산

제조 1 (ii)의 생성물 대신 이전 단계로부터의 생성물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 1 (iii)에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

TLC: 99/1 MeOH/NH₄OH, Rf = 0.2

제조 53:

(+)-3-아미노-1-이소프로필-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(3,4-디클로로페닐)-인돌-2-온

(i) (+)-3-아미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(3,4-디클로로페닐)인돌-2-온

단계 (i)에서 4-브로모트리플루오로메틸벤젠 대신 3,4-디클로로브로모벤젠을 사용하였다는 점을 제외하고는, 제조 5에 기재된 바와 같이 처리하여 상기 화합물을 수득하였다.

(ii) (+)-3-벤즈이미노-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(3,4-디클로로페닐)인돌-2-온

215 mg의 이전 단계에서 수득한 생성물 및 120 μl의 벤즈알데히드를 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 5분 동안 100℃에서 가열하였다. 수득한 고체를 진공하에 건조시켜 벤즈알데히드를 제거하였다.

(iii) (+)-3-벤즈이미노-1-이소프로필-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(3,4-디클로로페닐)인돌-2-온

144 mg의 이전 단계에서 수득한 생성물을 둥근 바닥 플라스크 내 K₂CO₃ (49 mg) 및 이소프로필 브로마이드 (30 μl)의 존재하에 DMF (800 μl)에 두었다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 140℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 조 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.

(iv) (+)-3-아미노-1-이소프로필-4,6-디클로로-1,3-디히드로-3-(3,4-디클로로페닐)-인돌-2-온

이전 단계에서 수득한 생성물 (157 mg)을 메탄올 (550 μl)에 용해시키고, 2.7 ml의 3 N HCl 용액을 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 혼합물을 수성 암모니아로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 반고체 생성물 (112 mg)을 수득하였다.

R1, R2, R3, R4 및 Ar이 하기 표 1에 정의된 바와 같은 하기 화학식 V의 중간체를 또한 제조 5, 6, 7, 8 및 9에 대해 이용된 방법을 통해 제조하였다.

하기 표 1은 본 발명에 따른 몇몇 제조물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다. 하기 표에서:

- "이성질체" 열에서, "rac"는 라세믹 혼합물을 나타내고, (+) 또는 (-)는 입체이성질체 중 어느 하나를 나타내며,

- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu 및 i-Bu는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸 기를 나타내고,

- Ph 및 Bn은 각각 페닐 및 벤질 기를 나타낸다.

실시예 1:

(i) 2-클로로-N-[5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]아세트아미드:

1.3 g의 제조 5에서 수득한 생성물, 47 ml의 톨루엔, 0.32 ml의 피리딘 및 0.31 ml의 클로로아세틸 클로라이드를 질소 스트림하에 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 900 mg의 베이지색 고체를 수득하고, 생성물을 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 컬럼 상에서 정제함으로써 400 mg의 예상 생성물을 수득하였다.

TLC: 1/1 헥산/EtOAc, Rf = 0.5

(ii) (+)-N-[5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드:

8 ml의 DMF 중 0.4 g의 이전 단계로부터의 생성물, 0.11 ml의 N-메틸피페라진 (d 0.903), 0.14 g의 탄산칼륨 및 0.07 g의 요오드화나트륨을 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 240 mg의 오일을 수득하고, 생성물을 에틸 에테르에 용해시켜 140 mg의 백색 고체를 수득하였다. 여액을 9/1 에틸 아세테이트/메탄올, 및 이어서 7/3 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 백색 고체를 단리하였다.

실시예 2:

1) 172.84 mg의 PCl₅를 질소 스트림하에 빙조에서 냉각된 4.4 ml의 무수 디클로로메탄에 첨가한 후, 142.13 mg의 제조 2의 산을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 및 이어서 실온에서 3시간 동안 반응시켰다.

2) 별개로, 100 mg의 제조 8의 생성물을 질소 스트림하에 4.4 ml의 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 0.1 ml의 피리딘을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 1)에서 제조된 용액을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 145 mg의 오렌지색 고체를 수득하고, 생성물을 1/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 컬럼 상에서 정제하여 85 mg의 생성물을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르에 용해시켜 75 mg의 백색/핑크색 고체 생성물을 수득하였다.

실시예 3:

제조 2의 화합물 대신 제조 4의 화합물을, 및 제조 5의 화합물 대신 제조 7의 화합물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4:

제조 5의 생성물 대신 제조 28의 생성물을, 및 N-메틸피페라진 대신 N-에틸피페라진을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5:

0.14 g의 실시예 1의 화합물을 질소 스트림하에 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크 내 9 ml의 DMF에 두었다. 0.01 g의 60％ NaH를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, PhCOCl을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 120 mg의 오일을 수득하고, 생성물을 95/5 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 컬럼 상에서 정제하여 20 mg의 백색 고체를 단리하였다.

실시예 6:

0.16 g의 실시예 4에서 수득한 생성물, 0.47 g의 수산화칼륨 및 7 ml의 t-BuOH를 자기 교반기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 100 mg의 오일을 수득하고, 상기 오일을 8/2 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 10 mg의 백색 고체를 단리하였다.

실시예 7:

제조 5의 생성물 대신 제조 9의 생성물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8:

제조 2의 생성물 대신 제조 10의 생성물을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 표 2는 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 예의 화학적 구조 및 물리적 특성을 예시한다. 하기 표에서:

- "입체이성질체" 열에서, "rac"는 라세믹 혼합물을 나타내고, (+) 또는 (-)는 입체이성질체 중 어느 하나를 나타내며,

- "염" 열에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 반면, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 (산:염기) 비이고,

- Ph 및 Bn은 각각 페닐 및 벤질 기를 나타낸다.

실시예 53:

실시예 61:

실시예 65:

실시예 72:

실시예 75:

실시예 79:

실시예 91:

본 발명에 따른 화합물을 생체내 연구하였다.

생체내 시험

체중 150-175 g의 수컷 Crl CD BR 래트 (찰스 리버(Charles River), 이탈리아 소재)를 조절된 온도 (22±1℃) 및 습도 (55±10％)의 챔버에서 12시간의 명암 주기로 이용 전 7일 이상 동안 사육하였다. 먹이 및 물은 자유롭게(ad libitum) 이용가능하였다. 상기 동물을 희생시키기 18시간 전에 먹이를 제거하였다. 상기 래트를 경추 탈골로 희생시키고, 수술로 위를 제거하고, 보다 짧은 곡률에 따라 개방하고, 크렙스(Krebs) 용액 (조성 (mM): 118.4 NaCl; 4.7 KCl; 2.5 CaCl₂; 3.7 NaH₂PO₄; 1.2 MgSO₄; 25 NaHCO₃; 5.6 글루코스)에 두었다. 상기 동물은 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)의 국제 윤리 강령, 및 실험실 동물의 관리 및 처치에 관한 국제 원칙 (EEC Directive 86/609, DJL358, 1, 12 December 1987)에 따라 관리하고, 희생시켰다. 대략 1 cm (너비 5 mm)의 위저부 박리물을 종축에 따라 절단하고, 37℃에서 크렙스 용액으로 충전된 20 ml의 배쓰에 매달고, 95％ O₂-5％ CO₂ 기체 혼합물로 통기시켰다. 상기 박리물을 1 g의 정지 부하(resting load)에서 유지시키고, 세척한 후 10 μM의 콜린 (아세틸콜린 전구체) 및 10 μM의 인도메타신 (프로스타글란딘 합성 효소 억제제)을 배지에 첨가하여 자발적인 위상성(phasic) 수축을 감소시켰다 (Depoortere et al., Eur. J. Pharmacol. 515, 1-3, 160-168, 2003; Dass et al., Neurosciences 120, 443-453, 2003). 전기장을 이용한 자극에 의해 등장성 수축을 개시하였다. 2개의 백금 철사 전극을 장기용 배쓰(organ bath)의 표면 및 바닥에 두고, 멀티플렉스 펄스 프로펠러 (유고 바실(Ugo Basile), 이탈리아 바레세 소재)가 결합된 파워 랩(Power Lab) 자극기 (AD 인스트루먼츠사(AD Instruments Pty Ltd), 오스트레일리아 캐슬 힐 소재)를 이용하여 전기장 자극을 수행하였다 (Fukuda et al., Scand. J. Gastroenterol. 12, 1209-1214, 2004). 초최대 자극을 가하여 최대 수축을 유발하였다 (20 Hz, 펄스 폭: 2 ms; 5 볼트; 매 2분 마다 배치 트레이닝, 150 mA). 이어서, 전류를 감소시켜 최대하 자극 (최대 수축 반응의 50％ 감소)을 얻었다. 전치증폭기 (옥탈 브릿지 앰프(Octal Bridge Amp))를 통해 등장성 변환기 (유고 바실, 이탈리아 바레세 소재)에 연결된 데이터 기록 및 분석 시스템 (파워 랩, 챠트 5)을 갖는 컴퓨터로 수축을 기록하였다. 안정화 후, 그렐린 (0.1 nM-1 μM)에 대한 농도-반응 누적 곡선을 길항제 분자의 인큐베이션 (접촉 시간: 30분)의 유무와 함께 플로팅하였다. 초최대 전기장 자극을 각각의 박리물에 대한 참조 (100％)로서 이용하여 시험 물질에 대한 반응을 분류하였다. 최대 효과의 50％를 유발하는 효능제 농도 (EC₅₀)를, 에버스타트(Everstat) 소프트웨어의 레벤베르그-마르콰르드(Levenberg-Marquard) 알고리즘을 이용한 비-선형 회귀 분석으로 조정하면서 랫코브스키(Ratkovsky) 및 리디(Reedy)에 따른 4-파라미터 로지스틱 모델 (Biometrics, 42, 575-582, 1986)을 이용하여 계산하였다. 길항제에 대한 pKb 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식에 따라 계산하였다 (Kenakin et al., Competitive Antagonism, Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction, 3rd edition, 331-373, Philadelphia, New York; Raven: Lippincott, 1997).

화학식 (I)의 화합물은 그렐린 수용체에 대해 10^-6 내지 10^-11 M 범위의 IC₅₀ 값의 길항제 활성을 나타내었다.

예를 들어, 화합물 1 및 2는 각각 5×10^-8 M 및 1×10^-9 M의 IC₅₀ 값을 가졌다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 그렐린 수용체에 대해 길항제 활성을 갖는 것으로 보인다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 그렐린 수용체가 관여하는 임의의 병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 산과 상기 화합물의 부가염을 포함하는 의약이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 그렐린-의존성 호소 증상의 치료 또는 예방에서 인간 및 동물에 대해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 식욕, 음식 섭취 및 그의 빈도를 조절하고, 또한 장기적으로는 체중, 특히 식이요법 또는 치료적 투여계획 후의 체중 증가를 조절하기 위한 식욕억제제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 특히 비만, 식욕 장애, 당뇨병, 과체중 및/또는 그의 영향을 예방 또는 치료하는 데 유용하다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업계에 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 형태로 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태로는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 입제 및 경구 액제 또는 현탁액제와 같은 경구-경로 형태, 설하, 협측, 기관내, 안구내 또는 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 도포의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 구성성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg

옥수수 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산마그네슘 3.0 mg

경구 경로를 통해 1일 투여되는 활성 성분의 투여량은 1회 이상의 투여량 섭취로 0.1 내지 100 mg/kg일 수 있다. 비경구 경로를 통해서는 0.01 내지 10 mg/kg/일일 수 있다.

보다 높거나 보다 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 존재할 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 범주에서 벗어난 것은 아니다. 통상의 수행에 따라서, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.

가능한 조합

본 발명은 또한 화학식 (I)의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 활성 성분(들)의 조합에 관한 것이다.

상기 조합에 적합한 활성 성분(들)로서, 특히 항비만제 및 항당뇨제, 및 또한 리모나반트, 메트포민 또는 술포닐우레아를 언급할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 상기 나타낸 병증의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

Claims

5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도]인돌-2-온을 제외한, 염기 또는 산-부가염 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물:
<화학식 I>

상기 식에서,

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 -N<, -CH< 또는
을 나타내고;
Y는 >N- 또는 >CH-를 나타내고, X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고;
Ar은 할로겐 원자 및 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시 및 아릴 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 (C1-6)알킬, -C(=O)(C1-6)알킬 또는 -C(=O)아릴 기를 나타내고;
페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; CN; OH; 할로겐 원자 또는 OH로 임의로 치환된 (C1-6)알킬 기; 퍼할로(C1-3)알킬; (C1-6)알콕시; 퍼할로(C1-3)알콕시; 아미노카르보닐; (C1-6)알킬아미노카르보닐; 디(C1-6)알킬아미노카르보닐; 아릴; 아릴옥시; 헤테로아릴을 나타내고; 상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이고, 상기 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, CN, OH 또는 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬 또는 (C1-6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다고 여겨지고;
R5는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐 기를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
제1항에 있어서,

가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
X가 -CH<, -N< 또는
을 나타내고;
Y가 >N- 또는 >CH-를 나타내고, X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고;
Ar이 할로겐 원자 및 (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, (C1-6)알콕시 및 아릴 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R1이 수소 원자 또는 -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)아릴 또는 (C1-6)알킬 기를 나타내고;
페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-6)알킬, 퍼할로(C1-3)알킬, CN, 아릴, 헤테로아릴, OH, (C1-6)알콕시, 퍼할로(C1-3)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-6)(C1-6)알킬아미노카르보닐 또는 디(C1-6)알킬아미노카르보닐 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고;
R5가 (C1-6)알킬 기를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내는
염기 또는 산-부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

가 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
X가 -N<, -CH< 또는
을 나타내고;
Y가 >N- 또는 >CH-를 나타내고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고;
Ar이 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 및 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고;
R1이 수소 원자 또는 -C(=O)(C1-6)알킬, -C(=O)아릴 또는 (C1-6)알킬 기를 나타내고;
페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 또는 (C1-6)알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고;
R5가 (C1-6)알킬 기를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내는
염기 또는 산-부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

가 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
X가 -N<, -CH< 또는
을 나타내고;
Y가 >N- 또는 >CH-를 나타내고; X 및 Y 중 적어도 하나는 N을 나타낸다고 여겨지고;
Ar이 할로겐 원자, 우선적으로는 염소 또는 브롬, 및 메톡시, 메틸, tert-부틸, 페닐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 나타내고;
R1이 수소 원자 또는 -C(=O)메틸, -C(=O)페닐 또는 메틸 기를 나타내고;
페닐 핵의 임의의 가능한 위치에 있는 동일하거나 상이할 수 있는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고; R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 H 이외의 것이라고 여겨지고;
R5가 메틸, 에틸 또는 2-프로필 기를 나타내고;
n이 1 또는 2를 나타내는
염기 또는 산-부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 할로겐 원자 및 (C1-6)알콕시, 아릴, 퍼할로(C1-3)알킬 및 (C1-6)알킬 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
(+)-N-[5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
(+)-N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸피페리드-4-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4-트리플루오로메틸-6-시아노-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
(+)-N-[1-벤조일-5,6-디클로로-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
3-(4-클로로페닐)-3-[2-(4-에틸피페라진-1-일)아세틸아미노]-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르복스아미드
N-[6-클로로-3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
(+)-N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리드-4-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-3-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-3-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-3-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-1-에틸-3-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(1-에틸피페리드-4-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-1-에틸-3-(2-메틸-5-벤조푸릴)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
N-[4,6-디클로로-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-3-일]-2-(4-에틸피페라진-1-일)아세트아미드
로부터 선택된 염기 또는 산-부가염 형태의 화합물.
하기 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
<화학식 V>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같다.
제7항에 있어서,
- 상기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키고:
<화학식 VI>

(상기 식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 Hal' 및 Hal"은 독립적으로 할로겐 원자를 나타냄);
- 이어서, 수득된 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 단계:
<화학식 III>

<화학식 IV>

(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, Y, Ar 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal"은 할로겐 원자를 나타냄);
- 임의로는, 수득된 화학식 (I)의 생성물 (여기서, X는 -N<을 나타내고, R1은 H임)을 하기 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 후속 단계:
<화학식 II>
R1-Hal (II)
(상기 식에서, R1은 H 이외의 것으로서 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄).
를 포함하는 방법.
제7항에 있어서,
상기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 단계:
<화학식 VIII>

(상기 식에서,
, X, Y, R5 및 n은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같음);
- 임의로는, 수득된 화학식 (I)의 생성물 (여기서, R1은 H임)을 하기 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 후속 단계:
<화학식 II>
R1-Hal
(상기 식에서, R1은 H 이외의 것으로서 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
를 포함하는 방법.
하기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
<화학식 XXVIII>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고, ALK는 알킬 기를 나타낸다.
제10항에 있어서,
- 상기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키고:
<화학식 VI>

(상기 식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 Hal' 및 Hal"은 독립적으로 할로겐 원자를 나타냄);
- 이어서, 수득된 하기 화학식 (XXIX)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 단계:
<화학식 XXIX>

<화학식 IV>

(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, Y, Ar 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, Hal"은 할로겐 원자를 나타냄)
를 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 단계를 포함하는 방법:
<화학식 VII>

상기 식에서,
, X, Y, R5 및 n은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같다.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 원하는 화학식 (I)의 화합물을 분리해 내는 것으로 이루어지는 후속 단계를 포함하는 방법.
5-클로로-3-(2-클로로아세트아미도)-3-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로인돌-2-온을 제외한, 하기 화학식 (III)의 화합물:
<화학식 III>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
제14항에 있어서, Ar이 할로겐 원자 및 (C1-6)알콕시, 아릴, 퍼할로(C1-3)알킬 및 (C1-6)알킬 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물.
하기 화학식 (XXVIII)의 화합물:
<화학식 XXVIII>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고, ALK는 알킬 기를 나타낸다.
하기 화학식 (XXIX)의 화합물:
<화학식 XXIX>

상기 식에서, R2, R3, R4 및 Ar은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고, ALK는 알킬 기를 나타내고, Hal"은 할로겐 원자를 나타낸다.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 산과 상기 화합물의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
비만, 당뇨병, 식욕 장애 및 과체중을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 당뇨병, 식욕 장애 및 과체중을 예방 또는 치료하기 위한 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 활성 성분(들)을 포함하는 조합물.