TWI432423B - 3-二取代吲哚-2-酮衍生物,其製備及其治療用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於3-二取代吲哚-2-酮衍生物、其製備及其治療用途。
饑餓激素(Ghrelin)為主要在胃中由前饑餓激素原(pre-pro-ghrelin)裂解後之轉譯後加工產生之具有28個胺基酸的肽激素(Kojima M.,等人,Nature 1999;402:656-60)。饑餓激素為生長激素促泌素垂體受體(GHSR1a)之內源性配位體。
GHS-R係由兩個外顯子編碼:外顯子1編碼跨膜結構功能域(TM)1-5且外顯子2編碼G蛋白偶合受體(GPCR)之TM6及TM7。
已在垂腺及腦中識別出兩種轉錄物:一者編碼全長GPCR(GHS-R1a)且另一者編碼無TM6及TM7之截斷受體(GHS-R1b)。僅亞型GHS-R1a係由饑餓激素及饑餓激素擬似物活化。GHS-R1b存在於肝臟及其他周邊組織中,但其功能尚未知(Smith R.G.等人,Trends in Endocrinology and Metabolism,2005,16,第9期)。
其為具有與Gq/磷脂酶C偶合之家族A之七個跨膜結構功能域的視紫質型受體。饑餓激素受體亦可在某些組織中與Gs/蛋白質激酶A路徑偶合(Ueno,N.等人,Endocrinology,2004,145,4176-4184;Kim,M.S.等人,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.,2004,28:1264-1271)。有趣的是,饑餓激
素受體具有相對罕見之特徵:其具有顯著非配位體依賴性組成性活性(Barazzoni,R.等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2004,288:E228-E235)。
已證明在諸如腸、胰腺、腎臟、免疫系統、胎盤、睾丸、垂體組織及下視丘之多個組織中饑餓激素具有低表現水準(Horm.Res.2003;59(3):109-17)。
已證明饑餓激素與進餐時間時之饑餓及進餐起始有關。循環水準隨食物攝入而降低且在餐後增大,達至足以刺激饑餓感及食物攝入之濃度。饑餓激素之攝取主要藉由增大增進食慾之進食行為及進餐數量來刺激迅速且短暫之食物攝入。除與饑餓激素大致等效之神經肽Y外,饑餓激素比任何其他分子更有效地刺激短期食物獲取(Wren A.M.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2001;86:5992-5)。然而,無論以周邊方式或中心方式注射,饑餓激素在其發揮此作用之能力方面均為獨特的。
其亦為已表明當投與人類時會增大食慾且增加食物獲取之能力的唯一哺乳動物物質(Druce M.R.等人,Int.J.Obes.,2005;29:1130-6;Wynne K.等人,J.Am.Soc.Nephrol.,2005;16:2111-8)。
饑餓激素除起始進餐之作用以外,亦滿足與調節長期身體質量有關之肥胖症相關激素的既定準則。饑餓激素水準隨著能量儲備而循環且響應於身體質量變化而顯示補償性變化。
饑餓激素跨越血腦屏障且藉由作用於某些標準身體質量
調節中心(諸如下視丘、後腦及中腦緣(mesolimbic)補償系統)來刺激食物獲取。
饑餓激素之慢性投與經由對食物獲取、能量消耗及資源利用之不同協同作用來增大身體質量。饑餓激素或饑餓激素受體基因之先天性摘除引起對進食誘發之肥胖症之抗性且饑餓激素之藥理學阻斷會降低食物攝取量及身體質量。
現有證據似乎有利於饑餓激素在短期進餐起始及長期能量穩定中之作用,因此使其成為用於治療肥胖症及/或減食病症之藥物的誘人目標。
饑餓激素亦對內分泌胰腺發揮生理學及藥理學作用。醯化生物活性饑餓激素產生於ε細胞中,最近描述產生於胰小島中(Prado,C.L.,等人,2004,Proc.Natl Acad.Sci.USA,101:2924-2929),從而可能提供對胰島β細胞作用之饑餓激素之局部來源。在葡萄糖耐受測試期間,藉助於其受體之拮抗劑來阻斷內源性饑餓激素之此功能,會大體上降低空腹葡萄糖濃度、削弱血糖運動且增大對胰島素之反應,表明饑餓激素在胰島素分泌控制方面之抑制作用(Dezaki,K.等人2004,Diabetes,53:3142-3151)。
摘除小鼠之饑餓激素(饑餓激素-/-小鼠)藉由降低Ucp2表現來增大胰腺β細胞對胰島素之葡萄糖依賴性分泌,且增大對周邊胰島素之敏感性(Sun Y.等人,2006,Cell Metabolism,3:379-386)。
因此饑餓激素受體拮抗劑可調節饑餓感、進餐及其頻率,且亦長期調節重量,尤其在膳食或治療方案後之增
重。另外,在抗糖尿病治療之情形中,饑餓激素拮抗劑可適用於保持胰島素與葡萄糖之間之平衡以便控制糖尿病性攝食過量。饑餓激素拮抗劑因此可用作食慾減退劑及/或抗肥胖劑,或者用於治療糖尿病及其影響。
專利申請案WO 95/18105描述5-氯-3-(2-氯苯基)-1,3-二氫-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基]吲哚-2-酮及5-氯-3-(2-氯乙醯胺基)-3-(2-氯苯基)-1,3-二氫吲哚-2-酮化合物,其為3-經含氮基團取代且對升壓素及/或催產素具有親和性之1,3-二氫吲哚-2-酮衍生物之合成中間物。
本發明之一標的為對應於式(I)之化合物:
其中:表示單鍵或雙鍵;X表示-N<、-CH<或;Y表示>N-或>CH-,應瞭解在X與Y中至少一者表示N;Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的芳基或雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷基、(C1-6)鹵烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵
(C1-3)烷氧基及芳基;R1表示氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基;位於苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子、CN、OH、視情況經鹵素原子或OH取代之(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基、雜芳基;該芳基、芳氧基或雜芳基可能視情況經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代;應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H,且該芳基、芳氧基或雜芳基可視情況經鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基或(C1-6)烷氧基取代;R5表示(C1-6)烷基或(C2-6)烯基;且n表示1或2;但不包括5-氯-3-(2-氯苯基)-1,3-二氫-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺基]吲哚-2-酮。
式(I)化合物包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。此等對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之部分。
式(I)化合物可以鹼型或酸加成鹽之形式存在。此等加成鹽形成本發明之部分。
此等鹽可用醫藥學上可接受之酸來製備,但例如適用於純化或分離式(I)化合物之其他酸的鹽亦形成本發明之部
分。
在本發明之上下文中,應用以下定義:-鹵素原子:氟、氯、溴或碘;-烷基:直鏈或支鏈飽和脂族基。可提及之實例包括含有1至6個碳原子之(C1-6)烷基,更尤其(C1-4)烷基,其可表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基;-烯基:直鏈或支鏈、單不飽和或多不飽和脂族基,其包含(例如)一或兩個不飽和度且含有2至6個碳原子;-鹵烷基:一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基;例如氟烷基:一或多個氫原子已經氟原子置換之烷基;-全鹵烷基:所有氫原子均已經鹵素原子置換之烷基;例如全氟烷基:所有氫原子均已經氟原子置換之烷基;-烷氧基:基團-O-烷基,其中烷基係如上文所定義;-全鹵烷氧基:基團-O-全鹵烷基,其中全鹵烷基係如上文所定義;可提及(例如)三氟甲氧基;-芳基:含有6個與10個之間個數之碳原子的環狀芳族基。可提及之芳基的實例包括苯基與萘基;-雜芳基:含有2個與10個之間個數之碳原子且包含1個與3個之間個數之諸如氮、氧或硫之雜原子的環狀芳族基。可提及之雜芳基的實例包括呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、呋吖基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基,以及由與苯基稠合產生之相應基團,例如苯并
噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑等。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中,一組化合物係由滿足以下各項之化合物構成:Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的芳基或雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基及芳基;R1表示氫原子或(C1-6)烷基、-C(=O)(C1-6)烷基或-C(=O)芳基;位於苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子、CN、OH或(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、芳基、芳氧基或雜芳基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;R5表示(C1-6)烷基。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中,一組化合物係由滿足以下各項之化合物構成:表示單鍵或雙鍵;且/或X表示-N<、-CH<或;且/或Y表示>N-或>CH-;且/或應瞭解X與Y中至少一者表示N;且/或Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之取代基取代的芳基:鹵素原子(較佳為氯或溴)及(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、芳基、三氟甲基及三氟甲氧基;且/或
R1表示氫原子或-C(=O)(C1-6)烷基、-C(=O)芳基或(C1-6)烷基;且/或位於苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子(較佳為氯或溴)或(C1-6)烷基或三氟甲基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;且/或R5表示(C1-6)烷基;且/或n表示1或2;該等化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中,另一組化合物係由滿足以下各項之化合物構成:表示單鍵或雙鍵;且/或X表示-N<、-CH<或;且/或Y表示>N-或>CH-,且/或應瞭解X與Y中至少一者表示N;且/或Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之取代基取代的苯基或萘基:鹵素原子(較佳為氯或溴)及甲氧基、甲基、第三丁基、苯基、三氟甲基及三氟甲氧基;且/或R1表示氫原子或-C(=O)甲基、-C(=O)苯基或甲基;且/或位於苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子(較佳為氯或溴)或甲基或三氟甲基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;且/或R5表示甲基、乙基或2-丙基;且/或
n表示1或2;該等化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中,另一組化合物係由滿足以下各項之化合物構成:Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基及芳基。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中,尤其可提及以下化合物:(+)-N-[5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[1-苯甲醯基-5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;3-(4-氯苯基)-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺基]-2-側氧基-4-三氟甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲醯胺;N-[6-氯-3-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二
氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3-氟-4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-1-乙基-3-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-1-乙基-3-(2-甲基-5-苯并呋喃基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺,其呈鹼型或酸加成鹽之形式。
在下文中,術語"保護基Pg"意謂使得可能首先在合成期間保護諸如羥基或胺之反應性官能基且其次在合成結束時使完整反應性官能基再生的基團。保護基之實例及保護與去保護方法之實例提供於Protective Groups in Organic Synthesis,Greene等人,第2版(John Wiley & Sons,Inc.,New York)中。
在下文中,術語"脫離基"意謂可藉由斷開異質鍵同時損失電子對而易於自分子分裂之基團。此基團因此可例如在取代反應期間易於經另一基團置換。此等脫離基為(例如)
鹵素或經活化之羥基,諸如甲烷磺酸酯基、苯磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等基團。脫離基及有關其製備之參考之實例提供於Advances in Organic Chemistry,J.March,第3版,Wiley Interscience,第310-316頁中。
根據本發明,通式(I)之化合物可根據以下方法來製備:
R1不為H且、R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y及n係如通式(I)中所定義之式(I)化合物可根據熟習此項技術者已知之方法,藉由使R1=H之式(I)化合物與式(II)化合物:R1-Hal (II)(其中不為H之R1係如通式(I)中所定義且Hal表示例如氯之鹵素原子)例如在諸如K2
CO3
、NaH或t-BuO-
K+
之鹼存在下於諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷或二甲亞碸(DMSO)之溶劑中反應來製備。
R1=H之通式(I)之化合物可根據以下變體中一者或其他者來製備:
當X=-N<時,R1=H之通式(I)之化合物(亦即通式(II)之化合物)可藉由使通式(III)之化合物:
與通式(IV)之化合物:
反應來製備,其中Y、R2、R3、R4、R5、Ar及n係如通式(I)中所定義。一般使用有機鹼或無機鹼(諸如K2
CO3
、Na2
CO3
、吡啶或4-二甲胺基吡啶)在NaI或KI存在下於諸如DMF、二氯甲烷、THF、二甲氧基乙烷或甲苯之惰性溶劑中進行此反應。
通式(III)之化合物可由通式(V)之化合物:
及通式(VI)之化合物:
製備,其中R2、R3、R4、R5及Ar係如通式(I)中所定義,且可相同或不同之Hal'及Hal"獨立地表示鹵素原子,較佳為氯。
一般使用吡啶或4-二甲胺基吡啶在諸如甲苯、苯或二氯甲烷之溶劑中,較佳為在室溫與溶劑之回流點之間的溫度下進行此反應。
當X=-CH、-N<或時,R1=H之通式(I)之化合物亦
可由通式(V)之化合物:
及通式(VII)之化合物:
製備,其中、R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y及n係如通式(I)中所定義。一般使用諸如氯化劑(例如氯化磷,尤其PCl5
,或者PCl3
或POCl3
)之鹵化劑進行此反應。一般在吡啶或4-二甲胺基吡啶存在下在諸如二氯甲烷或DMF之溶劑中進行該反應。
通式(V)之中間物為已知的且可根據以下流程說明之方法來製備:
其中R2、R3、R4及Ar係如通式(I)中所定義,且Hal表示鹵素原子,例如氯。
在流程2之步驟c中,根據專利申請案FR 2 714 378中所述之方法藉由噴射氨氣由式(VIII)化合物來製備式(V)化合物。
亦可能根據熟習此項技術者已知之方法,例如藉助於諸如甲醇之溶劑中之鋅,經由式(X)化合物之還原來製備相同化合物。專利申請案FR 2 714 378中描述該步驟之式(X)化合物之製備。
可根據如專利申請案WO 03/008 407中所述之流程3之步驟d及e合成式(V)之光學純化合物。
可根據專利申請案WO 03/008 407中描述且流程3說明之方法製備通式(VIII)之中間物:
其中R2、R3、R4及Ar係如通式(I)中所定義,且Hal表示鹵素原子,例如氯。
亦可藉由應用或修改Journal of Heterocyclic Chemistry,43(4),1031-1035;2006中所述之程序來製備通式(XIV)之化合物。
因此,通式(XIV)之化合物可藉由還原式(XV)化合物來製備:
其中R2、R3、R4及Ar係如通式(I)中所定義,且Alk表示烷基,例如甲基、乙基或丁基。一般使用鐵在酸性介質(例如使用乙酸)中進行此反應。
可根據熟習此項技術者已知且在Journal of Heterocyclic Chemistry,43(4),1031-1035;2006中所述之方法,藉由使通式(XVI)之化合物:
(其中R2、R3及R4係如通式(I)中所定義)與式(XVII)化合物:
(其中Ar係如通式(I)中所定義且Alk表示烷基,例如甲基、乙基或丁基)例如在諸如t-BuOK或NaH之鹼存在下反應來獲得通式(XV)之化合物。
通式(VII)之化合物可根據流程4說明之以下方法中一者或其他者來製備:
根據第一實施例,當X=-CH<時,式(VII)化合物可藉由在酸性介質(例如使用濃鹽酸)中水解式(XX)化合物來製備:
其中R5及Y係如通式(I)中所定義。
通式(XX)之化合物可藉由例如使用鎂還原式(XIX)化合物來製備:
其中R5及Y係如通式(I)中所定義。一般在諸如甲醇或乙醇之溶劑中進行此反應。
通式(XIX)之化合物可經由維蒂格-霍納反應(Wittig-Horner reaction)以通式(XVIII)之化合物起始來製備:
其中R5及Y係如通式(I)中所定義。一般使用諸如(氰基甲基)膦酸二乙酯之合適膦酸酯衍生物來進行此反應。有利地在諸如K2
CO3
之鹼存在下在諸如THF或二甲氧基乙烷之溶劑中進行該方法。
根據第二實施例,當X=-N<時,式(VII)化合物可由式(XXII)化合物製備:
其中R5及Y係如通式(I)中所定義,且Alk表示烷基,例如甲基、乙基或丁基。此反應一般係在酸性介質中(例如使用濃鹽酸)進行。
通式(XXII)之化合物可藉由將通式(XXI)之化合物:
(其中R5及Y係如通式(I)中所定義)與相應鹵基化合物(諸如Hal'''CH2
COOAlk,其中Hal'''表示諸如氯之鹵素原子且Alk表示諸如乙基之烷基)縮合來製備。有利地在諸如甲苯、苯或二噁烷之溶劑中進行此反應。
根據第三實施例,當時,式(VII)化合物可藉由在酸性介質中(例如使用濃鹽酸)水解式(XXIV)化合物來製備:
其中R5及Y係如通式(I)中所定義。
通式(XXIV)之化合物可藉由以通式(XVIII)之化合物起始:
(其中R5及Y係如通式(I)中所定義)使用通式(XXIII)之化合物反應來製備:NC-CH2
COOH (XXIII)
此反應一般係在諸如THF之溶劑中進行。
根據另一實施例,R1表示烷基且R2、R3、R4、R5、Ar、X、Y及n係如通式(I)中所定義的通式(I)之化合物亦可根據下文流程5來製備:
通式(XXV)之化合物可根據熟習此項技術者已知之方法,藉由使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物:ALK-Hal (XIV)
(其中ALK表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂族基且Hal表示例如氯之鹵素原子)例如在諸如K2
CO3
、NaH或t-BuO-
K+
之鹼存在下在諸如DMF、THF、二甲氧基乙烷或DMSO之溶劑中反應來製備。
可根據與先前所述方法類似之方法製備通式(XXVIII)之
化合物。
通式(XXVIII)之化合物亦可根據下文流程6來製備:
根據此流程,使式(V)化合物與保護基PG反應以得到式(XXX)化合物。可使用之胺的保護基PG之實例包括苯亞胺(benzimine)及胺基甲酸第三丁酯。根據熟習此項技術者已知之方法,例如在諸如K2
CO3
、NaOH或三乙胺之鹼存在下於諸如二噁烷、THF或DMSO之溶劑中引入此等保護基。
通式(XXXI)之化合物可藉由使式(XXX)化合物與式(XIV)化合物反應來製備:ALK-Hal (XIV)其中ALK表示含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂族基,且Hal表示鹵素原子,例如氯。
藉由根據熟知方法,例如在具有HCl或三氟乙酸之酸性介質中移除保護基來由式(XXXI)化合物獲得通式(XXVIII)之化合物。
此時,藉由應用上文流程1、2及3關於通式(XIII)、
(XIV)、(X)、(V)、(III)及(I)之化合物所述之方法來執行,獲得通式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)及(I)之化合物。
視情況將式(I)化合物轉化為其酸加成鹽。
根據本發明之方法可視情況包括分離所需通式(I)之產物的步驟。
在流程1、2、3、4、5及6中,當未對其製備模式加以描述時,起始物質及試劑為市售或描述於文獻中,或者可根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法製備。
根據另一態樣,本發明之標的亦為式(III)化合物,而但不包括5-氯-3-(2-氯乙醯胺基)-3-(2-氯苯基)-1,3-二氫吲哚-2-酮。此等化合物適用作式(I)化合物之合成中間物。
在作為本發明之標的之式(III)化合物中,一組化合物係由滿足以下各項之化合物構成:Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基及芳基。
根據另一態樣,本發明之標的亦為式(XXVIII)及(XXIX)之化合物。此等化合物適用作式(I)化合物之合成中間物。
以下實例描述根據本發明之某些化合物之製備。此等實例並非限制且僅用以說明本發明。所說明之化合物之編號係指在下表中給出之彼等者,其說明根據本發明之少數化合物之化學結構及物理特性。
以下列方式進行物理化學量測:
使用Bchi B-540機器量測熔點。
在配備有Avance控制台之Brker機器上以500 MHz記錄質子核磁共振(1
H NMR)光譜。相對於TMS頻率得到化學位移,以ppm為單位。
在40℃之溫度下記錄所有光譜。
用以表徵信號之縮寫如下:s=單重峰,bs=寬單重峰,m=多重峰,d=雙重峰,t=三重峰,q=四重峰。
*
=由於水引起寬峰干擾,因此不可積分。
**
=由於NMR溶劑引起峰干擾,因此不可積分。
使用配備有離子阱質譜分析偵測器及二極體陣列偵測器之ThermoElectron Surveyor系統進行HPLC。
與質譜分析耦合之液相層析(LC/UV/MS)的分析條件如下:對於液相層析部分而言,使用三種不同層析系統:
-層析系統A
-溶離劑A=H2
O+0.005% TFA-溶離劑B=CH3
CN-歷經17分鐘自95% A至90% B之梯度,接著以90% B溶離5分鐘-流動速率0.3毫升/分鐘-注射0.1 mg/mL於9/1 CH3
CN/H2
O混合物中之2 μL溶液
-層析系統B
-溶離劑A=H2
O+0.01% TFA
-溶離劑B=CH3
CN-歷經10分鐘自98% A至95% B之梯度,接著以95% B溶離5分鐘-流動速率0.5毫升/分鐘;溫度40℃-注射0.1 mg/mL於9/1 CH3
CN/H2
O混合物中之2 μL溶液
-層析系統C
-溶離劑A=H2
O+0.005 M乙酸銨pH 6.5-溶離劑B=CH3
CN-歷經17分鐘自95% A至90% B之梯度,接著以90% B溶離5分鐘-流動速率0.3毫升/分鐘-注射0.1 mg/mL於9/1 CH3
CN/H2
O混合物中之2 μL溶液
所用管柱為:
-Waters XTerra MS C18 2.1×50 mm 3.5 μm管柱第186000400號-Waters XBridge C18 2.1×50 mm 2.5 μm管柱第186003085號-Phenomenex Gemini C18 2.1×100 mm 510 μm管柱第00D-435-B0號-Waters Sunfire C18 2.1×100 mm 3.5 μm管柱第186002534號。
-藉由UV在220 nm下偵測產物。
對於質譜分析部分而言:
-電離模式:陽離子電噴霧(API-ES極性+)
-自100 amu掃描至1200 amu。
在來自Merck之矽膠TCL板上進行薄層層析。急驟管柱層析之矽膠係由Biotage出售。
所用之所有溶劑均具有"試劑級"或"HPLC級"純度。
將αD
量測值記錄於使用具有1 cm光徑長度之池的Perkin-Elmer PE341型極化計上。
在實例及製備中:
AcOH及EtOAc分別表示乙酸及乙酸乙酯。
NaOH、EtOH及t-BuOH分別表示甲醇、乙醇及第三丁醇。
m.p.意謂熔點。
(1-甲基哌啶-4-基)乙酸
(i)(1-甲基亞哌啶-4-基)乙腈
在氮氣流下,將9.36 g K2
CO3
及8.89 ml(氰基甲基)膦酸二乙酯置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中之12 ml THF中,且使混合物在室溫下反應15分鐘且接著回流20分鐘。使所得混合物冷卻且逐滴添加6.5 ml 1-甲基-4-哌啶酮。使此混合物回流16小時。接著將反應混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相用Na2
SO4
乾燥,過濾且在真空下蒸發。獲得6.8 g油狀物。
(ii)(1-甲基哌啶-4-基)乙腈
將1 g在前述步驟中獲得之產物置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中之70 ml甲醇中。在0℃下逐份添加7.2 g鎂。將混合物攪拌4小時。將其過濾以移除固體鎂顆粒且蒸發
濾液。將殘餘物溶解於飽和NaCl溶液中且以二氯甲烷萃取。將有機相用Na2
SO4
乾燥,過濾且在真空下蒸發。獲得450 mg油狀物。
TLC:9/1 EtOAc/MeOH,Rf=0.2。
(iii)(1-甲基哌啶-4-基)乙酸
將3.65 g在步驟(ii)中獲得之產物置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中之47 ml濃鹽酸中。使混合物回流20小時。將所得混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取移除雜質。使水相達至pH 5-6且以二氯甲烷萃取。在真空下蒸發水相且分離白色固體。將此固體溶解於乙醇中,以使產物與鹽分離。蒸發濾液,分離出3.6 g淺黃色固體。
TLC:99/1 MeOH/NH4
OH,Rf=0.2。
(1-乙基哌啶-4-基)乙酸
如製備1中所述,但使用1-乙基-4-哌啶酮代替1-甲基-4-哌啶酮執行,獲得標題化合物。
TLC:100% MeOH,Rf=0.15。
(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
(i)(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
將8.9 ml乙基哌嗪置於圓底燒瓶中之91.5 ml甲苯中。逐滴添加4.1 ml溴乙酸乙酯於11.6 ml甲苯中之溶液。在110℃下使混合物回流一小時,濃縮至小體積且將其置於冰箱中歷時3小時。形成白色沈澱,將其濾出且以二氯甲烷洗
滌。蒸發濾液;獲得7 g預期產物。
TLC:1/1 EtOAc/MeOH,Rf=0.45。
(ii)(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸
將7 g在前述步驟中獲得之產物添加至190 ml之6N HCl中且使混合物回流4小時。將其蒸發至乾且以1/1 EtOAc/EtOH混合物洗滌,且乾燥所得白色固體。獲得7 g預期產物。
TLC:100% MeOH,Rf=0.2。
(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸
如製備3中所述但使用1-甲基哌嗪代替1-乙基哌嗪來執行,獲得標題化合物。
TLC:100% MeOH,Rf=0.25。
(+)-3-胺基-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
A)(4-氯苯基)(4,5-二氯-2-硝基苯基)乙酸甲酯
在氮氣流下,在-10℃下將5 g 1,2-二氯-4-氟-5-硝基苯及4.4 g 4-氯苯基乙酸甲酯於70 ml DMF中之溶液添加至2.85 g 60% NaH於45 ml DMF中之懸浮液中,且將溫度保持於-5℃。使混合物反應2小時,同時使溫度回至室溫。將所得混合物傾於冰上,添加10% NH4
Cl水溶液且以乙酸乙酯萃取混合物。將有機相乾燥、過濾且濃縮。獲得30 g棕色油狀物且在以己烷且接著以95/5己烷/EtOAc混合物溶離
之管柱上純化,得到3.18 g油狀物。
B)5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
在氮氣流下將4.6 g來自步驟A之產物、60 ml甲醇、15 ml AcOH及2.7 g鐵置於配備有機械攪拌器之圓底燒瓶中,且使混合物回流1小時30分鐘。將所得混合物傾於冰上且添加10% NaHCO3
溶液直至鹼性pH。添加乙酸乙酯且過濾混合物。將有機相分離且乾燥、過濾且濃縮。獲得固體,將其溶解於異丙醚中且過濾。獲得2.75 g白色固體。
m.p.:214-215℃
(ii)5,6-二氯[[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基]-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮異構體A及異構體B
A)3-溴-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
在氮氣流下,將2.75 g來自上述步驟B之產物溶解於100 ml二氯甲烷中。在冰浴中冷卻溶液,且逐滴添加3.93 g PhMe3
NBr3
於100 ml二氯甲烷中之溶液。使混合物反應3小時,且使溫度逐漸回至室溫。以1M鹽酸及水洗滌所得混合物。將此混合物乾燥、過濾且濃縮。獲得3.7 g油狀物。
B)5,6-二氯[[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基]-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮異構體A及異構體B
在氮氣流下,使3.4 g來自前述步驟之化合物與50 ml氯仿及2.9 g R-苯甘胺醇(R-phenylglycinol)混合。使混合物在室溫下反應2小時,接著添加1.6 ml DIPEA且在室溫下使所得混合物反應。將所形成之固體濾出,且將濾液蒸發至乾且在以7/3己烷/EtOAc溶離之管柱上純化。
獲得1.8 g極性較小之產物異構體A(m.p.=79.8-80.5℃)及2.2 g極性較高之異構體B(m.p.=213.2℃)。
(iii)(+)-3-胺基-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
使1.8 g在前述步驟中獲得之產物在28 ml二氯甲烷與12 ml甲醇之混合物中反應。添加1.9 g Pb(OAc)4
且使混合物在室溫下反應3小時。將所得混合物蒸發至乾且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中,且接著以飽和NaHCO3
水溶液洗滌。將有機相乾燥、過濾且濃縮。將所得產物溶解於36 ml 3N鹽酸與3.7 ml甲醇之混合物中且攪拌隔夜。將此混合物濃縮且以水與二氯甲烷之混合物稀釋。以1N鹽酸溶液洗滌有機相。將水相組合,以NH3
水溶液使其達至鹼性pH且以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥、過濾且濃縮以得到540 mg白色固體產物。
m.p.=221℃;αD
=+32.5°,c=0.5重量% MeOH。
(-)-3-胺基-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
如製備5(iii)中所述,但使用製備5(ii)中獲得之極性較高之異構體B代替相同製備之異構體A來執行,獲得標題化合物。
αD
=-23.6°,c=0.35重量% MeOH。
3-胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
a)4-氯-O-醯基扁桃醯氯
將10 g 4-氯-dl-扁桃酸、88 ml二氯甲烷及4.2 ml乙醯氯置於配備有磁力攪拌器之二頸圓底燒瓶中。在50℃下使混合物反應3小時。接著添加7.8 ml亞硫醯氯。在回流下使混合物反應2小時。在真空下蒸發所得混合物以得到13.7 g不透明液體。
b)4-氯-N-3,5-苯基扁桃醯胺
在氮氣流下將4.04 g 3,5-二氯苯胺及50 ml甲苯置於配備有機械攪拌器之三頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至0℃。接著添加9.6 g碳酸鉀。緩慢添加6.8 g稀釋於10 ml甲苯中之在前述步驟中獲得之產物。使混合物在室溫下反應一小時,且接著添加4.15 ml甲醇。使混合物在80℃下反應2小時,接著添加1N鹽酸溶液,且以乙酸乙酯萃取所得混合物。在真空下蒸發有機相。獲得5.7 g固體。
c)4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
將22 ml 96%硫酸及5 ml發煙硫酸置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中。在冰浴中冷卻混合物,且逐份添加5.7 g在前述步驟中獲得之產物。接著在室溫下使混合物反應4小時。將反應傾入冰浴中,且以NaHCO3
溶液且接著以濃氫氧化鈉溶液使其達至鹼性pH。以二氯甲烷萃取所得混合物,且將有機相分離、用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發以得到7.5 g固體,將其溶解於乙醚中。過濾此混合物以得到4.2 g粉末。
(ii)3-疊氮基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
A)3-溴-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
藉由如製備5第(ii)點中所述但使用在前述步驟中獲得之化合物來執行,獲得此產物。
B)3-疊氮基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
在氮氣流下將550 mg在前述步驟中獲得之化合物、17 ml乙腈及270 mg NaN3
置於配備有機械攪拌器之三頸圓底燒瓶中。使混合物回流2小時且接著將其溶解於乙酸乙酯中且以飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相分離、用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發以得到320 mg樹脂狀物,藉由以85/15環己烷/乙酸乙酯溶離之急驟層析純化該樹脂狀物。蒸發含有產物之相,得到220 mg白色固體。
(iii)3-胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
將220 mg在前述步驟中獲得之產物、5 ml THF、10 ml甲醇、170 mg NH4
Cl及80 mg鋅置於配備有機械攪拌器之兩頸圓底燒瓶中。使混合物在室溫下反應3小時。過濾所得混合物且在真空下蒸發殘餘物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相分離、用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。獲得200 mg油狀物,藉由以8/2環己烷/乙酸乙酯溶離之急驟層析純化該產物。獲得74 mg預期產物。
TLC:6/4環己烷/EtOAc,Rf=0.3。
(+)-3-胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
(i)3-羥基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
在氮氣流下將1.8 g格林納(Grignard)鎂置於配備有機械
攪拌器之圓底燒瓶中之19 ml無水乙醚中。接著添加8.9 ml 4-溴三氟甲苯於46 ml無水乙醚中之混合物。將混合物攪拌一小時,接著添加5.7 g 4,6-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮於100 ml無水THF中之溶液。在室溫下將混合物攪拌4小時30分鐘。添加水且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機相分離且用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以1N氫氧化鈉溶液洗滌。將有機相用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。將固體溶解於乙醚中且過濾。獲得4.7 g預期產物。
(ii)3,5,6-三氯-1,3-二氫-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
在氮氣流下將1.2 g來自前述步驟之產物置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中之8 ml二氯甲烷中。在0℃下添加0.47 ml吡啶,及0.34 ml SOCl2
於4 ml二氯甲烷中之混合物。使混合物在室溫下反應且接著將其傾入飽和NH4
Cl水溶液中。將有機相分離且用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。
TLC:1/1己烷/EtOAc,Rf=0.85。
(iii)4,6-二氯[[(1S)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基]-1,3-二氫-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮異構體A及異構體B
如製備5之步驟(ii)A及B中所述但使用來自前述步驟之化合物及(S)-苯基甘胺醇代替(R)-苯基甘胺醇來執行,獲得標題化合物。
TLC:4/6 EtOAc/環己烷,Rf=0.5(異構體A),Rf=0.2(異構體B)。
(iv)(+)-3-胺基-5,6-二氯-1,3-二氫-3-(4-三氟甲基苯基)吲哚-2-酮
如製備5之步驟(ii)B中所述來執行,獲得此化合物。αD
=+60°,c=0.25重量%於MeOH中。
3-胺基-1,5-二甲基-6-氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
(i)6-氯-3-(4-氯苯基)-3-羥基-1,5-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮
由3-羥基-5-甲基-6-氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮(根據製備8第(i)點中所述之方法獲得的化合物)製備此化合物,且將1.2 g該化合物溶解於8 ml DMF中。在0℃下在氮氣流下添加167 mg之60% NaH。接著添加216 μl CH3
I且使混合物反應30分鐘。將所得混合物傾入水中且以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥、過濾且濃縮。在以9/1己烷/EtOAc溶離之管柱上純化該產物。
TLC:1/1 EtOAc/己烷,Rf=0.7。
(ii)6-氯-3-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-1,3-二氫吲哚-2-酮
將1 g自前述步驟獲得之產物與4 ml TFA及1.3 ml HSiEt3
混合,且使混合物在80℃下反應一小時。將所得混合物傾入水中且以NH3
水溶液使其達至鹼性pH。以乙酸乙酯萃取此混合物。將有機相乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙醚中且過濾。獲得688 mg白色固體。
TLC:4/6 EtOAc/己烷,Rf=0.7。
(iii)3-胺基-1,5-二甲基-6-氯-1,3-二氫-3-(4-氯苯基)吲哚-2-酮
如製備7第(II)及(iii)點中所述但使用來自前述步驟之產
物代替製備7之步驟(i)中獲得之產物來執行,獲得標題化合物。
TLC:1/1 EtOAc/己烷,Rf=0.5。
(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙酸
(i)(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙腈
在氮氣流下將2.9 g 1-乙基-4-哌啶酮、3.3 g氰基乙酸及36 ml甲苯置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中。使混合物回流4小時,同時使用Markusson裝置移除水。在真空下蒸發去除溶劑。獲得4.2 g油狀物。
(ii)(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙酸
如製備1(iii)中所述但使用來自前述步驟之產物代替製備1(ii)之產物來執行,獲得標題化合物。
TLC:99/1 MeOH/NH4
OH,Rf=0.2。
1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):1.09(t,J=7.2 Hz,3H),2.18(m,2H),2.62(q,J=7.2 Hz,2H),2.68-2.76(rn,2H),2.92(s,2H),3.11(bs,2H),5.49(m,1H)。
(+)-3-胺基-1-異丙基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(3,4-二氯苯基)吲哚-2-酮
(i)(+)-3-胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(3,4-二氯苯基)吲哚-2-酮
如製備5中所述但在步驟(i)中使用3,4-二氯溴苯代替4-溴三氟甲苯來執行,獲得該化合物。
(ii)(+)-3-苯亞胺基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(3,4-二氯苯基)吲哚-2-酮
將215 mg在前述步驟中獲得之產物及120 μl苯甲醛置於圓底燒瓶中。在微波反應器中在100℃下將混合物加熱5 min。獲得固體,將其在真空下乾燥以移除苯甲醛。
(iii)(+)-3-苯亞胺基-1-異丙基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(3,4-二氯苯基)吲哚-2-酮
在圓底燒瓶中,在K2
CO3
(49 mg)及異丙基溴(30 μl)存在下,將144 mg在前述步驟中獲得之產物置於DMF(800 μl)中。在微波反應器中在140℃下將混合物加熱5 min。過濾所得混合物且將粗產物用於下一步驟中。
(iv)(+)-3-胺基-1-異丙基-4,6-二氯-1,3-二氫-3-(3,4-二氯苯基)吲哚-2-酮
將在前述步驟中獲得之產物(157 mg)溶解於甲醇(550 μl)中,且添加2.7 ml 3N HCl溶液。在室溫下5小時之後,將混合物以氨水中和且以乙酸乙酯萃取。乾燥且蒸發萃取物。獲得半固體產物(112 mg)。
亦經由製備5、6、7、8及9所使用之方法來製備通式(V)之以下中間物,其中R1、R2、R3、R4及Ar係如表1中所定義。
下表1說明根據本發明之少數製劑的化學結構及物理特性。在此表中:-在"異構體"列中,"rac"表示外消旋混合物,且(+)或(-)表示立體異構體中一者或其他者,-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu及i-Bu分別表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基,且-Ph及Bn分別表示苯基及苄基。
(+)-N-[5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
(i)2-氯-N-[5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]乙醯胺:
在氮氣流下將1.3 g在製備5中獲得之產物、47 ml甲苯、0.32 ml吡啶及0.31 ml氯乙醯氯置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中。使混合物在110℃下反應4小時,且接著將反應混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。獲得900 mg米色固體,在管柱上藉由使用8/2環己烷/乙酸乙酯混合物之急驟層析純化該產物以獲得400 mg預期產物。
TLC:1/1己烷/EtOAc,Rf=0.5。
(ii)(+)-N-[5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺:
將在8 ml DMF中之0.4 g自前述步驟之產物、0.11 ml N-甲基哌嗪(d 0.903)、0.14 g碳酸鉀及0.07 g碘化鈉置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中。使反應混合物在60℃下反應4小時,且接著將其傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。獲得240 mg油狀物,將該產物溶解於乙醚中以得到140 mg白色固體。藉由以9/1乙酸乙酯/甲醇溶離且接著以7/3乙酸乙酯/甲醇溶離之急驟層析來純化濾液從而分離出40 mg白色固體。
m.p.=207.1-207.6℃;[αD
]=+141℃,c=0.25重量% MeOH;1
H NMR δ(ppm,DMSO-d6):2.37(bs,3H),2.50-2.74(m,**
),2.94-3.16(m,2H),7.08(s,1H),7.31(m,2H),7.48(m,2H),7.52(s,1H),8.71(s,1H),10.70(s,1H)。LC MS:(M+H)+
=m/Z 467 amu。
(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺
1)在氮氣流下,將172.84 mg PCl5
添加至4.4 ml在冰浴中冷卻之無水二氯甲烷中,接著緩慢添加142.13 mg製備2之酸。使反應混合物在0℃下反應10分鐘且接著在室溫下反應3小時。
2)在氮氣流下,單獨地將100 mg製備8之產物懸浮於4.4 ml二氯甲烷中,接著添加0.1 ml吡啶。在冰浴中冷卻此混合物。逐滴添加在1)中製備之溶液且在室溫下攪拌一小時。
將反應混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相以飽和NaHCO3
溶液洗滌,用Na2
SO4
乾燥,過濾且在真空下蒸發。獲得145 mg橙色固體,在管柱上藉由以1/1乙酸乙酯/甲醇溶離之急驟層析來純化該產物以得到85 mg產物,將其溶解於異丙醚中以得到75 mg白色/粉紅色固體產物。m.p.=158-162℃;[αD
]=+194°,c=0.125重量%於MeOH中;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):0.97(t,J=7.1 Hz,3H),1.07-1.23(m,2H),1.47-1.67(m,3H),1.71-1.85(m,2H),2.07-
2.22(m,2H),2.27(q,J=7.1 Hz,2H),2.78(m,2H),6.90(bs,1H),7.18(bs,1H),7.47(m,2H),7.78(m,2H),9.15(s,1H),10.74(bs,1H);LCMS:(M+H)+
=m/z 514 amu。
N-[4,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
如實例2中所述,但使用製備4之化合物代替製備2之化合物且使用製備7之化合物代替製備5之化合物來執行,獲得標題化合物。
m.p.=248-251℃;LC MS:(M+H)+
=m/z 467 amu;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):2.16(s,3H),2.24-2.42(m,4H),2.43-2.57(m,**
),2.98-3.12(m,2H),6.92(d,J=1.8 Hz,1H),7.18(d,J=1.8 Hz,1H),7.26(m,2H),7.50(m,2H),8.70(s,1H),10.78(s,1H)。
N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺
如實例1中所述,但使用製備28之產物代替製備5之產物且使用N-乙基哌嗪代替N-甲基哌嗪來執行,獲得標題化合物。
m.p.=260-262℃;LCMS:(M+H)+
=m/z 506 amu;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):0.98(t,J=7.3 Hz,3H),2.23-2.42(m,6H),2.42-2.61(m,**
),2.87-3.17(m,2H),7.14(m,2H),7.47(m,2H),7.59(bs,1H),7.91(bs,1H),8.91(s,1H),
11.12(bs,1H)。
(+)-N-[1-苯甲醯基-5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
在氮氣流下將0.14 g實例1之化合物置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中之9 ml DMF中。在0℃下添加0.01 g之60% NaH。接著逐滴添加PhCOCl且使混合物在室溫下反應2小時。將反應混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。獲得120 mg油狀物,在管柱上藉由以95/5乙酸乙酯/甲醇溶離之急驟層析來純化該產物以分離出20 mg白色固體。
m.p.=92-94℃;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):2.16(s,3H),2,24-2.40(m,4H),2.40-2.50(m,**
),2.94-3.16(m,2H),7.30(m,2H),7.45(m,2H),7.54(m,2H),7.58-7.66(m,3H),7.74(s,1H),8.00(s,1H),9.14(s,1H);LCMS:(M+H)+
=m/z 571 amu。
3-(4-氯苯基)-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺基]-2-側氧基-4-三氟甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲醯胺
將0.16 g在實例4中獲得之產物、0.47 g氫氧化鉀及7 ml t-BuOH置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中。使混合物在50℃下反應5小時。將所得混合物濾過矽藻土且以THF洗滌。在真空下蒸發濾液且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌。將有機相用Na2
SO4
乾燥、過濾且在真空下蒸發。
獲得100 mg油狀物,藉由以8/2乙酸乙酯/甲醇溶離之急驟層析來純化該油狀物。分離出10 mg白色固體。
1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):o.99(t,J=7.2 Hz,3H),2.25-2.42(m,6H),2.42-2.62(m,**
),2.92-3.16(m,2H),7.12(m,2H),7.47(m,2H),7.55(bs,1H),7.64(bs,1H),7.84(bs,1H),8.24(bs,1H),8.75(s,1H),10.95(bs,1H);LCMS:(M+H)+
=m/z 571 amu。
N-[6-氯-3-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺
如實例1中所述但使用製備9之產物代替製備5之產物來執行,獲得標題化合物。
m.p.=217-219℃;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):2.26-2.35(m,6H),2.44-2.64(m,**
),2.89-3.15(m,5H),7.19(s,1H),7.25-7.33(m,33H),7.46(m,2H),8.71(bs,1H)。LCMS:(M+H)+
=m/z 461 amu。
(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙醯胺
如實例2中所述但使用製備10之產物代替製備2之產物來執行,獲得標題化合物。
m.p.=155-156℃;1
H NMR:δ(ppm,DMSO-d6):1.03(t,J=7.2 Hz,3H),2.06(m,2H),2.31-2.65(m,**
),2.80-3.05
(m,4H),5.46(bs,1H),6.91(d,J=1.7 Hz,1H),7.20(d,J=1.7 Hz,1H),7.49(m,2H),7.79(m,2H),9.3(s,1H),10.8(s,1H)。
LCMS:(M+H)+
=m/z 459 amu。
下表2說明根據本發明之化合物之少數實例的化學結構及物理特性。在此表中:-在"立體異構體"列中,"rac"表示外消旋混合物,且(+)或(-)表示立體異構體中一者或其他者,-在"鹽"列中,"-"表示游離鹼形式之化合物,而"HCl"表示鹽酸鹽形式之化合物,且括號中之比率為(酸:鹼)比率,-Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu及i-Bu分別表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基,且-Ph及Bn分別表示苯基及苄基。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):0.86-1.15(m;3H);2.52-2.78(m;**
);3.02-3.19(m;*
);6.93(d;J=1.5 Hz;1H);7.06(dd;Ja=8 Hz;Jb=2 Hz;1H);7.21(d;J=1.5 Hz;1H);7.56(d;J=2 Hz;1H);7.67(d;J=8 Hz;1H);8.96(bs;1H);10.88(s;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):1.08-1.37(m;3H);2.55-3.50(m;**
;*
);6.94(d;J=2 Hz;1H);6.98(dd;Ja=8 Hz;Jb=2 Hz;1H);7.21(d;J=2 Hz;1H);7.33(dd;Ja=10 Hz;Jb=2 Hz;1H);7.63(m;1H);8.99(s;1H);9.83(bs;1H);10.88(s;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):1.14-1.28(m;3H);2.55-2.80(m;2H);2.80-3.74(m;*
);6.96(d;J=2 Hz;1H);7.24(d;J=2 Hz;1H);7.36(dd;Ja=8 Hz;Jb=2 Hz;1H);7.75(d;J=8 Hz;1H);7.84(d;J=2 Hz;1H);9.27(s;1H);9.90(bs;1H);10.96(s;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):0.96-1.14(m;6H);1.14-1.46(m;4H);1.49-1.63(m;1H);1.63-1.83(m;2H);2.16(dd;Ja=13 Hz;Jb=7 Hz;1H);2.23(dd;Ja=13 Hz;Jb=7 HZ;1H);2.55(s;3H);2.81-312(m;2H);3.65(m→q;J=7 Hz;2H);7.08-7.19(m;2H);7.22(d;J=1.8 Hz;1H);7.30(d;J=1.8
Hz;1H);7.57(d;J=2Hz;1H);7.86(d;J=9 Hz;1H);9.16(s;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):0.98(t;J=7 Hz;3H);2.29(m→q;J=7 Hz;2H);2.33-2.41(m;4H);2.44(s;3H);2.52-2.63(m;**
);3.01(d;J=15 Hz;1H);3.07(d;J=15 Hz;1H);6.61(s;1H);6.91(d;J=2 Hz;1H);7.11(dd;Ja=8 Hz;Jb=2 Hz;1H);7.18(d;J=2 Hz;1H);7.37(d;J=2 Hz;1H);7.52(d;J=8 Hz;1H);8.60(s;1H);10.69(bs;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):0.98(t;J=7 Hz;3H);2.30(m→q;J=7 Hz;2H);2.33-2.58(m;**
);3.02(d;J=15 Hz;1H);3.08(d;J=15 Hz;1H);6.92(d;J=1.6 Hz;1H);7.20(d;J=1.6 Hz;1H);7.33-7.41(m;2H);7.41-7.47(m;2H);8.78(bs;1H);10.79(bs;1H)。
1
H NMR:δ(ppm,dmso-d6):0.99(t;J=7 Hz;3H);1.07(t;J=7 Hz;3H);1.12-1.29(m;2H);1.47-1.57(m;1H);1.57-1.72(m;2H);1.81-1.98(m;2H);2.12(dd;Ja=13 Hz;Jb=7 Hz;1H);2.22(dd;Ja=13 Hz;Jb=7 Hz;1H);2.26-2.40(m;2H);2.55(s;3H);2.76-2.91(m;2H);3.64(m→q;J=7 Hz;2H);7.07-7.18(m;2H);7.22(bs;1H);7.29(bs;1H);7.57(bs;1H);7.83(d;J=9 Hz;1H);9.13(bs;1H)。
以根據本發明之化合物進行活體內研究。
將重150-175 g之雄性Crl CD BR大鼠(義大利Charles River公司)在使用前圈養於經調節溫度(22±1℃)及濕度(55±10%)且具有12小時亮-暗循環之小室中歷時至少7天。使其自由取用飼料及水。在處死動物之前18小時移除飼料。藉由頸部脫臼處死大鼠,且以手術移出胃,沿較短彎曲打開,置於克瑞布斯溶液(Krebs solution)(其組成(mM)為:118.4 NaCl、4.7 KCl、2.5 CaCl2
、3.7 NaH2
PO4
、1.2 MgSO4
、25 NaHCO3
、5.6葡萄糖)中。根據管理實驗動物護理及處理之論理學及國際原則之賽諾菲-安萬特國際法則(Sanofi-Aventis international code of ethics and the international principles governing the care and treatment of laboratory animals)(EEC Directive 86/609,DJL358,1,1987年12月12日)來護理且處死該等動物。沿縱軸切下約1 cm(5 mm寬)之胃底條,且將其懸浮於20 ml填充有37℃克瑞布斯溶液且充有95% O2
-5% CO2
氣體混合物之浴槽中。使該等胃底條保持1 g之靜止負載(resting load)且在洗滌之後,將10 μM膽鹼(乙醯膽鹼前驅體)及10 μM吲哚美辛(indomethacin)(前列腺素合成酶抑制劑)添加至該介質中,以減少自發相位性收縮(spontaneous phasic contraction)(Depoortere等人,Eur.J.Pharmacol.515,1-3,160-168,2003;Dass等人,Neurosciences 120,443-453,2003)。藉由以電場刺激來起始等張收縮。將兩個鉑絲電極置於該器官浴槽之表面及底部,且以與多波道脈波推進器
(multiplex pulse propeller)(Ugo Basile,Varese,Italy)串聯之Power Lab刺激器(AD Instruments Pty Ltd,Castle Hill,Australia)來進行電場刺激(Fukuda等人,Scand.J.Gastroenterol.12,1209-1214,2004)。施加超大電量刺激,以產生最大收縮(20 Hz,脈寬:2毫秒;5伏特(volt);每2分鐘之連續刺激一次(batch train),150 mA)。其次,減小電流以獲得次最大電量刺激(使最大收縮反應減小50%)。藉由經由前置放大器(Octal Bridge Amp)連接至等張轉導器(Ugo Basile,Varese,Italy)之具有資料記錄及分析系統(Power Lab,Chart 5)之電腦來記錄收縮。穩定之後,繪製有或沒有拮抗劑分子一起培育(接觸時間:30分鐘)之情況下饑餓激素(0.1 nM-1 μM)之濃度-反應累積曲線。將各條帶之超大電場刺激作為參考值(100%),以將各測試物質之反應分類。使用根據Ratkovsky及Reedy之四參數邏輯斯蒂模型(four-parameter logistic model)(Biometrics,42,575-582,1986)且以在Everstat軟體中使用列文伯格-馬誇爾特算法(Levenberg-Marquard algorithm)之非線性回歸法調節,計算產生50%最大效應時之促效劑濃度(EC50
)。根據鄭-普魯索夫(Cheng-Prusoff)公式(Kenakin等人,"藥物-受體交互作用之競爭性拮抗作用藥理分析法(Competitive Antagonism,Pharmacologic Analysis of Drug-Receptor Interaction)",第3版,331-373,Philadelphia,New York;Raven:Lippincott,1997)計算拮抗劑之pKb值。
式(I)化合物展示對饑餓激素受體之拮抗劑活性且IC50
值
介於10-6
M至10-11
M範圍內。
舉例而言,化合物1及2分別具有5×10-8
M及1×10-9
M之IC50
值。
因此可瞭解根據本發明之化合物對饑餓激素受體具有拮抗劑活性。
根據本發明之化合物因此可用於製備藥物,尤其預防或治療涉及饑餓激素受體之任何病理學的藥物。
因此,根據另一態樣,本發明之標的為包含式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸之加成鹽的藥物。
因此,可將根據本發明之化合物用於人類及動物以治療或預防各種饑餓激素依賴性疾病。因此,根據本發明之化合物可用作食慾減退劑以調節食慾、進餐及其頻率,且亦長期調節重量,尤其在膳食或治療方案後之增重。根據本發明之化合物因此尤其適用於預防或治療肥胖症、食慾病症、糖尿病、體重過重及/或其影響。
根據另一態樣,本發明係關於包含根據本發明之化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
根據藥物形式及所需投藥模式,自熟習該項技術者已知之常見賦形劑中選擇該等賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部(topical)、局部(local)、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明之醫藥組合物中,上文式(I)之活性成份或其鹽可
以與標準醫藥賦形劑之混合物形式以單位投藥形式投與動物及人類,以預防或治療上文病症或疾病。
適當之單位投藥形式包括口服途徑形式(諸如錠劑、軟凝膠膠囊或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液)、舌下、口腔、氣管內、眼內或鼻內投藥形式、藉由吸入投藥之形式、局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式、直腸投藥形式及植入。對於局部應用而言,根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠劑、軟膏劑或洗劑之形式使用。
舉例而言,單位投藥形式之錠劑形式的根據本發明之化合物可包含以下組份:
經由口服途徑,每天投與之活性成份之劑量可為以一或多劑攝取之0.1 mg/kg至100 mg/kg劑量。經由非經腸途徑,其可為每天0.01 mg/kg至10 mg/kg。
可存在較高或較低劑量為適當之特殊情況;此等劑量並未偏離本發明之範疇。根據慣例,適合於各患者之劑量係由從業者根據投藥模式及該患者之體重及反應來確定。
本發明亦係關於一或多種根據本發明之通式(I)之化合物與一或多種活性成份之組合。
作為適用於該等組合之活性成份,可尤其提及抗肥胖症及抗糖尿病藥劑,以及利莫納班(rimonabant)、二甲雙胍或磺醯脲。
根據另一態樣,本發明亦係關於一種用於治療上文所述之病理學的方法,其包含向患者投與有效劑量之根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據另一態樣,本發明亦係關於一種用於治療上文所述之病理學的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Claims (20)
- 一種對應於式(I)之化合物,其中:
- 如請求項1之化合物,其中在該通式(I)中:表示單鍵或雙鍵;X表示-N<、-CH<或;Y表示>N-或>CH-,應瞭解X與Y中至少一者表示N;Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的芳基或雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、(C1-6)烷氧基及芳基;R1表示氫原子或-C(=O)(C1-6)烷基、-C(=O)芳基或(C1-6)烷基;位於該苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的 R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C1-6)烷基、全鹵(C1-3)烷基、CN、芳基、雜芳基、OH、(C1-6)烷氧基、全鹵(C1-3)烷氧基、胺基羰基、(C1-6)烷基胺基羰基或二(C1-6)烷基胺基羰基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;R5表示(C1-6)烷基;n表示1或2;其中該芳基係指含有6個與10個之間個數之碳原子的環狀芳族基,且該雜芳基係指含有2個與10個之間個數之碳原子且包含1個與3個之間個數之選自氮、氧或硫之雜原子的環狀芳族基;該化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
- 如請求項1或2之化合物,其中在該通式(I)中:表示單鍵或雙鍵;X表示-N<、-CH<或;Y表示>N-或>CH-;應瞭解X與Y中至少一者表示N;Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之取代基取代的芳基:鹵素原子、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、芳基、三氟甲基及三氟甲氧基;R1表示氫原子或-C(=O)(C1-6)烷基、-C(=0)芳基或(C1-6)烷基;位於該苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C1-6)烷基 或三氟甲基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;R5表示(C1-6)烷基;n表示1或2;其中該芳基係指含有6個與10個之間個數之碳原子的環狀芳族基;該化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
- 如請求項3之化合物,其中Ar表示視情況經一或多個選自氯或溴之取代基取代的芳基。
- 如請求項3之化合物,其中位於該苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氯或溴。
- 如請求項1或2之化合物,其中在該通式(I)中:表示單鍵或雙鍵;X表示-N<、-CH<或;Y表示>N-或>CH-;應瞭解X與Y中至少一者表示N;Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之取代基取代的苯基或萘基:鹵素原子、甲氧基、甲基、第三丁基、苯基、三氟甲基及三氟甲氧基;R1表示氫原子或-C(=O)甲基、-C(=O)苯基或甲基;位於該苯基核之任何可用位置處之可相同或不同的R2、R3及R4獨立地表示氫原子、鹵素原子或三氟甲基,應瞭解R2、R3及R4中至少一者不為H;R5表示甲基、乙基或2-丙基;n表示1或2;該化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
- 如請求項6之化合物,其中Ar表示視情況經一或多個選自氯或溴之取代基取代的苯基或萘基。
- 如請求項1或2之化合物,其中在該通式(I)中:Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或不同之取代基所取代的雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷氧基、芳基、全鹵(C1-3)烷基及(C1-6)烷基,其中該芳基係指含有6個與10個之間個數之碳原子的環狀芳族基,且該雜芳基係指含有2個與10個之間個數之碳原子且包含1個與3個之間個數之選自氮、氧或硫之雜原子的環狀芳族基。
- 如請求項1或2之化合物,其選自以下化合物:(+)-N-[5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4-三氟甲基-6-氰基-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[1-苯甲醯基-5,6-二氯-3-(4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;3-(4-氯苯基)-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺基]-2-側氧基-4-三氟甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲醯胺; N-[6-氯-3-(4-氯苯基)-1,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺;(+)-N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3-氟-4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-1-乙基-3-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(1-乙基哌啶-4-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-1-乙基-3-(2-甲基-5-苯并呋喃基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺;N-[4,6-二氯-3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯胺,該化合物呈鹼型或酸加成鹽之形式。
- 一種製備如請求項1至9中任一項之式(I)化合物的方法,其特徵在於其包括以下步驟- 使該通式(V)之化合物與通式(VI)之化合物反應:
- 一種製備如請求項1至9中任一項之式(I)化合物的方法,其特徵在於其包括以下步驟- 使該通式(XXVIII)之化合物與通式(VI)之化合物反應:
- 如請求項10至11中任一項之方法,其包括分離出所需通式(I)之化合物的後續步驟。
- 一種式(III)化合物:
- 如請求項13之式(III)化合物,其中:Ar表示視情況經一或多個選自以下各基團之可相同或 不同之取代基所取代的雜芳基:鹵素原子及(C1-6)烷氧基、芳基、全鹵(C1-3)烷基及(C1-6)烷基,其中該芳基係指含有6個與10個之間個數之碳原子的環狀芳族基,且該雜芳基係指含有2個與10個之間個數之碳原子且包含1個與3個之間個數之選自氮、氧或硫之雜原子的環狀芳族基。
- 一種通式(XXVIII)之化合物:
- 一種通式(XXIX)之化合物:
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的用途,其係用於製備治療肥胖症、糖尿病、食慾病症及體重過重之藥物。
- 如請求項1或2之化合物,其係用於治療肥胖症、糖尿病、食慾病症及體重過重。
- 一種組合,其包含一或多種如請求項1至9中任一項之化合物與一或多種活性成份。
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