JP2011518213A - １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途 - Google Patents

Abstract

本発明の主題は、式（Ｉ）に相当する化合物であり、

式中：Ｘは、無置換または置換された二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンラジカルであり；Ｒ_１は、−ＮＲ_８Ｒ_９基であるか、または無置換または置換されたピペリジン−３−イルもしくはピペリジン−４−イルラジカルであり；Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基であり；Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、またはＯＡｌｋ基であり；Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基であり；Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、またはＯＡｌｋ基である。

Description

本発明は、新規の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン誘導体、この調製、およびこの治療用途に関する。

本発明の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシン（ＡＶＰ）Ｖ_１ａ受容体に対して高い親和性と高い選択性を示し、さらに本発明の化合物の中にはヒトＶ_１ａおよびＶ_１ｂ受容体の両方に対して示すものもある。

ＡＶＰは、抗利尿作用および動脈圧調節作用が知られているホルモンである。ＡＶＰは、複数種の受容体：Ｖ_１（Ｖ_１ａ，Ｖ_１ｂ）、Ｖ_２を刺激する。これらの受容体は、特に肝臓、血管（冠動脈、腎、脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系、および脳下垂体に分布している。つまりＡＶＰは、心血管作用、肝臓作用、膵臓作用、抗利尿作用、および血小板凝集作用を示し、中枢神経系および末梢神経系および子宮圏で効果を示す。

様々な受容体の位置決定は、以下に記載されている：Ｓ．ＪＡＲＤ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ｒｅｓｅｐｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．ＩＭＵＲＡ ａｎｄ Ｋ．ＳＨＩＺＵＲＮＥ ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８、および以下の文献：Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８。

より詳細には、ＡＶＰ Ｖ_１ａ受容体は、多数の末梢器官および脳に存在する。これらの受容体をラットおよびヒトでクローン化したところ、以下のＡＶＰの既知の作用の大部分を調節した：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；腎メサンギウム細胞の収縮；アルドステロン分泌、コルチゾール分泌、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）分泌、および副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌；肝臓でのグリコーゲン分解、細胞増殖、ならびにＡＶＰの主要中心効果（低体温、記憶、不安、親和など）。

副腎皮質にも、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド（アルドステロンおよびコルチゾール）の産生に関与するＶ_１ａ受容体が豊富に存在している。これらの受容体を介して、ＡＶＰ（循環しているものまたは局所的に合成されたもの）は、アンジオテンシンＩＩに匹敵する効率でアルドステロンの産生を誘導することができる（Ｇ．ＧＵＩＬＬＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５）。コルチゾールは、ストレスホルモンであるＡＣＴＨの産生の強力な調節剤である。

最近の研究は、髄細胞が保有するＶ_１ａおよび／またはＶ_１ｂ受容体の活性化により、副腎がＣＲＦおよび／またはＡＣＴＨを直接放出できることを示している（Ｇ．ＭＡＺＺＯＣＣＨＩ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５；Ｅ．ＧＲＡＺＺＩＮＩ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３）。

Ｖ_１ａ受容体は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）に対して特異性の高い標識でもある（Ｐ．Ｊ．ＷＯＬＬ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３）。従って、本発明の化合物は、明らかに診断道具となり、こうした腫瘍の増殖の抑制および初期段階も含めた検出の新規治療アプローチを提供する（放射標識；ＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）；ＰＥＴスキャン（ポジトロン断層スキャン））。

Ｖ_１ｂ受容体は、ヒトも含めて様々な動物種（ラット、ブタ、ウシ、ヒツジなど）の下垂体前葉で最初に同定された（Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７；Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１；Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９；Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０）。Ｖ_１ｂ受容体は、ＡＶＰによる副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ＡＣＴＨ放出におけるＣＲＦの効果を増強する（Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５）。視床下部では、Ｖ_１ｂ受容体は、ＣＲＦの直接放出も誘導し（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８）、こうした様々な点から、ストレス状況に関係している。

これらのＶ_１ｂ受容体は、ラット、ヒト、およびマウスでクローン化されており（Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０；Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２；Ｍ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７；Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７；Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０）、様々な研究（ｉｎ ｓｉｔｕハイブリッド形成法、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）など）により、これらの受容体が様々な中枢組織（詳細には、脳、視床下部、および下垂体前葉）および末梢組織（腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、腸、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺など）およびある種の腫瘍（下垂体腫瘍および肺腫瘍など）に普遍的に存在することが明らかになり、これらの受容体の幅広い生物学的および／または病理学的役割および様々な疾患への潜在的な関与が示唆されている。

例えば、ラットでは、研究により、ＡＶＰが、Ｖ_１ｂ受容体を介して、膵内分泌部を調節して、インシュリンおよびグルカゴンの分泌を刺激すること（Ｂ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２）：Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５）、または副腎髄（ＡＶＰの局所合成部位である。）でのカテコールアミン産生を刺激すること（Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４）が示されている。つまり、後者の組織では、ＡＶＰは、これらの受容体を介して、ある種の副腎褐色細胞腫で重大な役割を担っていると思われる。この副腎褐色細胞腫はＡＶＰを分泌し、これによりカテコールアミンの放出の持続をもたらし、アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニストも変換酵素阻害剤も効かない高血圧の原因となっている。

Ｖ_１ｂ受容体は、ＡＣＴＨ分泌腫瘍の標識とも見なされる。ＡＣＴＨ分泌腫瘍とは、ある種の下垂体腫瘍およびある種の気管支カルシノーマ（ＳＣＬＣ、即ち小細胞肺癌）、膵臓カルシノーマ、副腎カルシノーマ、および甲状腺カルシノーマなどであり、場合によってはクッシング症候群をもたらす（Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３；Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４；Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１）。

胃および腸にＶ_１ｂ受容体のメッセンジャーが豊富に存在することは、消化管ホルモン（コレシストキニン、ガストリン、およびセクレチンなど）の放出におけるこの受容体を介したＡＶＰの関与を示唆する（Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｖ_１ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ，ｉｎ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｓａｗａ ａｎｄ Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９４１３）。

１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン誘導体は、複数の特許出願において、アルギニン−バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体のリガンドとして開示されている。例として、特許出願ＷＯ９３／１５０５１、ＥＰ６３６６０８、ＥＰ６３６６０９、ＷＯ９７／１５５５６、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／６４６６８、ＷＯ０１／９８２９５、ＷＯ０３／００８４０７、ＷＯ０６／０８０５７４、ＷＯ０８／０２５７３５が挙げられる。

国際出願ＷＯ９５／１８１０５は、以下の式：

式中、詳細には：
−Ｘは、ＳＯ_２を表し；
−Ｒ_Ｉ、Ｒ_ＩＩ、Ｒ_ＩＩＩ、Ｒ_ＩＶ、Ｒ_Ｖ、Ｒ_ＶＩ、およびｑは、異なる値を有する；
の化合物に関する。

式（Ａ）の化合物は、一般に、バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体に親和性を有する。また、この特許出願は、インドール−２−オン環の４位が窒素原子で占められ、Ｒ_ＩＶが窒素原子を介してインドール−２−オン環の３位に常に結合している例を全く記載していない。

詳細には、ＷＯ９５／０１８１０５において、３−［４−［［５，６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イルエチル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物α）が実施例２２０に、および３−［４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−［（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素（化合物β）が実施例２７７に記載されている。

化合物αは、ヒトＡＶＰＶ_１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰＶ_２受容体およびオキシトシン受容体にも示す。従って、この化合物は、ヒトＡＶＰＶ_１ａ受容体およびヒトＡＶＰＶ_１ｂ受容体に対して選択的ではない。

化合物βは、ヒトＡＶＰＶ_１ａ受容体に優れた親和性を示すが、ヒトＡＶＰＶ_２受容体にも示す；従って、この化合物は、ヒトＡＶＰＶ_１ａ受容体およびヒトＡＶＰＶ_１ｂ受容体に対して選択的ではない。

今回、ヒトＡＶＰＶ_１ａ受容体に高い親和性と高い選択性を示し、前記受容体のアンタゴニストである新規化合物が発見され、化合物の中にはさらにヒトＡＶＰＶ_１ｂ受容体に高い親和性を示すものもあった。

国際公開第９３／１５０５１号 欧州特許第６３６６０８号明細書 欧州特許第６３６６０９号明細書 国際公開第９７／１５５５６号 国際公開第９８／２５９０１号 国際公開第０１／５５１３０号 国際公開第０１／５５１３４号 国際公開第０１／６４６６８号 国際公開第０１／９８２９５号 国際公開第０３／００８４０７号 国際公開第０６／０８０５７４号 国際公開第０８／０２５７３５号 国際公開第９５／０１８１０５号

Ｓ．ＪＡＲＤ ｅｔ ａｌ．Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ｒｅｓｅｐｔｏｒｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｈ．ＩＭＵＲＡ ａｎｄ Ｋ．ＳＨＩＺＵＲＮＥ ｅｄ．，Ｅｘｐｅｒｔａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８８，１１８３−１１８８ Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１９８９，１１４（６），６１７−６３２ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９１，４３（１），７３−１０８ Ｇ．ＧＵＩＬＬＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９５，１３６（３），１２８５−１２９５ Ｇ．ＭＡＺＺＯＣＣＨＩ ｅｔ ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９７，１８（２），１９１−１９５ Ｅ．ＧＲＡＺＺＩＮＩ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，８４（６），２１９５−２２０３ Ｐ．Ｊ．ＷＯＬＬ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，１６４（１），６６−７３ Ｓ．Ｊａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８６，３０，１７１−１７７ Ｙ．Ａｒｓｅｎｉｊｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９４，１４１，３８３−３９１ Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９１，１２９（２），１１０７−１１０９ Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０ Ｇ．Ｅ．Ｇｄｊｊｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８２，２９９，３５５ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９４，６０，５０３−５０８ Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（４３），２７０８８−２７０９２ Ｍ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２１２（３），７５１−７５７ Ｓ．Ｊ．Ｌｏｌａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，９２，６７８３−６７８７ Ｍ．Ａ．Ｖｅｎｔｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，２２，２５１−２６０ Ｂ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．３２），Ｅ１０９５−Ｅ１１００，１９９５ Ｅ．Ｇｒａｚｚｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１３７（ａ），３９０６−３９１４ Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９６，１３５，１７３ Ｇ．Ａ．Ｗｕｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９０，３３５，９９１−９９４ Ｇ．Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９６，８１（８），２９３４−２９４１ Ｔ．Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｖ１ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ，ｉｎ Ｎｅｕｒｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎｄ Ｏｘｙｔｏｃｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔ．Ｓａｉｔｏ，Ｋ．Ｋｕｒｏｓａｗａ ａｎｄ Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，４０９，４１３

本発明の主題は、以下の式（Ｉ）：

式中：
−Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンラジカルを表し、；
−Ｒ_１は以下を表し：
−ＮＲ_８Ｒ_９基；
無置換または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルで１回以上置換されたピペリジン−３−イルラジカルまたはピペリジン−４−イルラジカル、炭素原子を１個以上のフッ素原子で置換することも可能である；
−Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか；
−またはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下から選択される複素環ラジカルを構成し：アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、およびペルヒドロアゼピン−１−イル；前記複素環ラジカルは、無置換またはアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで１回以上置換されており、炭素原子を１個以上のフッ素原子で置換することも可能である；
−Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す；に相当する化合物である。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができる。従って、化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。こうした鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形または酸が付加した塩の形で存在することができる。そうした付加塩も本発明に含まれる。

こうした塩は有利なように医薬的に許容される酸で調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明に含まれる。

本発明に従って、アミンまたは窒素原子を含有する化合物のＮ−オキシドも本発明に含まれる。

ハロゲン原子という表現は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子を意味するものとする。

（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルという表現は、それぞれ、１から３個の炭素原子または１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味するものとする（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルラジカルなど）。

（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンという表現は、１から５個の炭素原子の二価ラジカルを意味するものとする（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはペンタメチレンラジカルなど）。

（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルという表現は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルラジカルを意味するものとする。

（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシという表現は、１から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシラジカルを意味するものとする（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシラジカルなど）。

本発明に従って、好ましくは式（Ｉ）の化合物は、式中：
−Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキレンラジカルを表し；
−Ｒ_１は以下を表し：
−ＮＲ_８Ｒ_９基；
ピペリジン−４−イルラジカル；
−Ｒ_２は、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_３は、水素原子を表し；
−Ｒ_４は、ハロゲン原子を表し；
−Ｒ_５は、水素原子を表し；
−Ｒ_６は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_７は、水素原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
−Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下から選択される複素環ラジカルを形成し：ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル；前記複素環ラジカルは、無置換またはフッ素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチルで１回または２回置換されている；
−Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す；
であり、塩基の形または酸が付加した塩の形である。

詳細には、好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式中：
−Ｘは、二価トリメチレンまたはテトラメチレンラジカルを表し；
−Ｒ_１は、以下を表し：
ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル；
ピペリジン−４−イル；
−Ｒ_２は、メチル、メトキシを表し；
−Ｒ_３は、水素原子を表し、
−Ｒ_４は、フッ素原子を表し；
−Ｒ_５は、水素原子を表し；
−Ｒ_６は、塩素原子、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシを表し；
−Ｒ_７は、水素原子、メチル、メトキシを表す；
であり、塩基の形または酸が付加した塩の形である。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、詳細には、以下の化合物を挙げることができ：
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、異性体；
１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−４−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
これらは、塩基の形または酸が付加した塩の形で、純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物の形である。

以下の記載において、保護基Ｐｇという表現は、一方では合成中に反応性官能基（ヒドロキシルまたはアミンなど）を保護することができ、他方では合成後にこの反応性官能基を元通りに再生できる基を意味するものとする。保護基の例、および保護と脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７に与えられる。

脱離基という表現は、以下の記載において、ヘテロリシス結合解裂により、電子対の離脱を伴って、分子から容易に分離され得る基を意味するものとする。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基と容易に置き換えられ得る。このような脱離基とは、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなど）である。脱離基の例、およびこの調製の参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，６^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，ｐ．４９６−５０１に与えられる。

本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は以下の方法に従って調製することができ、この方法は以下：
以下の式：

式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の化合物を、塩基の存在下、以下の式：

式中、Ｒ_６およびＲ_７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す；
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする。

式（Ｉ）の化合物は、場合により、無機酸または有機酸との塩の１種に変換される。

反応は、強塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、または例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなど）中、−７０℃から＋６０℃の温度で行なわれる。反応は、好ましくは、式中Ｈａｌ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物を用いて行なわれる。

こうして得られる式（Ｉ）の化合物を、引き続き反応媒体から分離して、従来方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、従来技法に従って、遊離塩基または塩の形で単離される。

式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン化合物と、以下の式：
Ｚ−Ｘ−Ｒ_１（Ｖ）
式中、ＸおよびＲ_１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、脱離基（ハロゲン原子、好ましくはヨウ素もしくは臭素、またはメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナート基など）を表す；
の化合物との反応により調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から周辺温度の温度で行なわれる。

式（ＩＩ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、上記のとおりの脱離基を表す；
の化合物と、式Ｒ_１Ｈ（ＶＩＩ）の化合物との反応によっても調製することができる。反応は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムなど）の存在下およびアルカリ金属ハライド（例えば、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下、溶媒（アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温から溶媒還流温度の温度で行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販もされているし、既知でもあるし、ＥＰ０４６９９８４ＢおよびＷＯ９５／１８１０５に記載されるような既知の方法で調製もされる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸またはこの塩（例えば、このナトリウムまたはカリウム塩）のハロゲン化により調製することができる。反応は、ハロゲン化剤（オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、または五塩化リンなど）の存在下、無溶媒または溶媒（ハロゲン化炭化水素またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で、−１０℃から２００℃の温度で行なわれる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロスルホン酸と、以下の式：

式中、Ｒ_６およびＲ_７は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の化合物との反応により調製することもできる。反応は、Ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｏｎｉｃ Ａｃｉｄ；Ｒ．Ｊ．Ｃｒｅｍｌｙｎ；Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２に記載の手順に従って行なわれる。

式（ＩＶ）の化合物は、既知であり、ＷＯ９５／１８１０５またはＷＯ０１／５５１３０に記載されるような既知の方法で調製される。

式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することもでき、スキーム中、Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す。

スキーム１に従って、式（ＩＸ）の化合物のニトロ基を還元することによりｉｎ ｓｉｔｕで生成する式（Ｘ）のアミンを環化することで、式（ＩＶ）の化合物が得られる。反応は、溶媒（メタノールなど）中で、酸性媒体（酢酸など）中、金属（スズまたは鉄など）の存在下、室温から１００℃の温度で行なわれる。

式（Ｖ）の化合物は、市販もされているし、既知の方法に従って調製もされる。

式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の化合物を、以下の式：
Ｈａｌ−Ｘ−Ｚ（ＸＩ）
式中、Ｘは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは上記で定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す；
の化合物と反応させることで調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から室温の温度で行なわれる。

式（ＶＩ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｘ、およびＺは、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の化合物を、環化することによっても調製される。

反応は、溶媒（メタノールなど）中で、酸性媒体（酢酸など）中、金属（例えば、スズまたは鉄など）の存在下、室温から１００℃の温度で行なわれる。

式（ＶＩＩ）の化合物は市販されているし、既知でもあるし、当業者に既知の方法に従って調製もされる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知でもあるし、既知の方法に従って調製もされる。

式（ＩＸ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｒ_２およびＲ_３は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す；
の化合物を、以下の式：

式中、Ｒ_４およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
の化合物と反応させることにより調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート、または水素化ナトリウムなどの金属水素化物など）の存在下、無水溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から室温の温度で行なわれる。

式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、および（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に周知の方法に従って調製される。

式（ＸＩＩ）の化合物は、以下の式：

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおり、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル基である；
の化合物を、以下の式：
Ｈａｌ−Ｘ−Ｚ（ＸＩ）
式中、Ｘは、式（Ｉ）の化合物について定義したとおり、Ｚは上記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す；
の化合物と反応させることにより調製される。

反応は、強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラートなど）の存在下、溶媒（テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、−５０℃から室温の温度で行なわれる。

アミンまたは窒素原子を含有する化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法に従って、０℃から９０℃の温度、好ましくは５０℃より低い温度で、アミンを有機過酸（過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過ギ酸、過安息香酸など）またはこの誘導体（３−クロロ過安息香酸など）と反応させることにより調製される。

式（Ｉ）の化合物を光学的に純粋な異性体の形で得る目的で、従来の分離技法を用いることができる。例えば、ラセミ塩基と光学活性な酸とで形成された塩の分別再結晶（この原理は既知である。）、または従来の分取液体クロマトグラフィーまたはキラル相での超臨界クロマトグラフィーを用いることができる。

ＷＯ０３／００８４０７に記載の技法に従って、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な光学的に純粋な中間体化合物から、光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

本発明による化合物の幾つかの調製を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、制限するものではなく、本発明の例示のみを目的とする。実施例で化合物に付けられた番号は、以下の表（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に与えられる番号を示し、これらの表に本発明の化合物の幾つかの化学構造および物性を示す。

以下の略称を、調製および実施例で用いる：
ＥｔＯＨ：エタノール
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
メタノール：ＭｅＯＨ
２Ｎ塩酸エーテル：２Ｎ塩酸ジエチルエーテル溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、Ｍｅｒｃｋ（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）から購入
緩衝液ｐＨ＝２：ＫＨＳＯ_４１６．６６ｇおよびＫ_２ＳＯ_４３２．３２ｇを水１リットルに加えた溶液。

プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ_６中で記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解説には以下の略号を用いる：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線、ｄｄ：二重分裂二重線。

旋光度は、ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ２４１旋光計で測定する。

溶媒混合物は、体積比で定量する。

本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）結合法で分析する。分子ピーク（ＭＨ^＋）および分単位での保持時間（ｔｒ）を測定する。

測定系１（ｐＨ３）：方法１（Ｍ１）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎＢ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブモードＥＳＩ^＋
質量数範囲：９０−１５００ａｍｕ

測定系２（ｐＨ７）：方法２（Ｍ２）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎＢ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｘ Ｔｅｒｒａ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３０℃
溶出液：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ７
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブモードＥＳＩ^＋
質量数範囲：９０−１５００ａｍｕ

測定系３（ｐＨ２．２）：方法３（Ｍ３）
装置（Ｗａｔｅｒｓ）：ＨＰＬＣチェーン：Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５；
ＵＶ検出器：ＰＤＡ ９９６
質量分析器：Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ４．０、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：４０℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：０．５ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブモードＥＳＩ^＋
質量数範囲：１２０−１５００ａｍｕ

測定系４（ｐＨ３）：方法４（Ｍ４）
装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）：ＨＰＬＣチェーン：１１００シリーズ；
質量分析器：ＭＳＤ ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
ソフトウェア：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎＢ．０１．０３、Ａｇｉｌｅｎｔ製
ＬＣ／ＵＶ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：２５℃
溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
流速：０．４ｍｌ／分
勾配：

ＵＶ検出：２２０ｎｍ
注入量：０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を２μｌ
ＭＳ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブモードＥＳＩ^＋
質量数範囲：９０−１５００ａｍｕ

調製
１．式（ＩＸ）の化合物の調製。

調製１．１
（２−フルオロフェニル）（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル。

（ＩＸ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｒ＝Ｍｅ
油に入った６０％水素化ナトリウム１２．７ｇをＤＭＦ６００ｍｌに加えた懸濁液を、０℃に冷却し、これに２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン２０ｇと２−フルオロフェニル酢酸メチル２０．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた溶液との混合物を滴加する。反応混合物を３時間撹拌しながらＲＴに昇温させる。５％ＮａＨＣＯ_３水溶液５００ｍｌを加え、混合物をＡｃＯＥｔ２５０ｍｌで抽出する。有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液３００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を液状で得る。

２．式（ＩＶ）の化合物の調製。

調製２．１
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン。

（ＩＶ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ。

調製１．１で調製した化合物３７ｇをＥｔＯＨ５３０ｍｌに加え、これに、鉄２９ｇ、次いで酢酸４２ｍｌを加える。反応混合物を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下で部分的にエバポレートし、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液２５０ｍｌ、およびＡｃＯＥｔ３００ｍｌを加える。混合物を撹拌し、それから濾過する。ろ液をデカンテーションで分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮する。得られる固体残渣をイソエーテルに取り、ろ過して、真空下５０℃で乾燥させる。

ＭＨ^＋＝２５９；ｔｒ＝６．６０分（Ｍ１）

３．式（ＶＩ）の化合物の調製。

調製３．１。

３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、右旋性異性体および左旋性異性体
（ＶＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、Ｚ＝Ｃｌ
Ａ）５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）ペンタン酸メチル（ＸＩＩ）。

油に入った６０％水素化ナトリウム９．３ｇをＤＭＦ９００ｍｌに加えた懸濁液を０℃に冷却し、これに、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン２０ｇと２−フルオロフェニル酢酸メチル１９．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた溶液との混合物を滴加する。反応混合物を３時間撹拌しながらＲＴに昇温させ、次いで１−クロロ−３−ヨードプロパン３４ｍｌを加える。混合物をＲＴで４８時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ_３水溶液５００ｍｌを加え、混合物をＡｃＯＥｔ５００ｍｌで抽出する。有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液３００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を液状で得る。これはそのまま次の工程に用いる。

Ｂ）３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、右旋性異性体および左旋性異性体。

前記工程の化合物４２ｇをＥｔＯＨ５３０ｍｌに加え、これに、鉄２９．６ｇ、次いで酢酸４３ｍｌを加える。反応混合物を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下で部分的にエバポレートし、次いで、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液２５０ｍｌ、およびＡｃＯＥｔ５００ｍｌを加える。反応液を撹拌し、それから濾過する。ろ液をデカンテーションで分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮する。得られる固体残渣をイソエーテルに取り、ろ過して、真空下５０℃で乾燥させる。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下、キラル相液体クロマトグラフィーにより分離する：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００クロマトグラフィー測定システム；
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＶＣＳＰ；
移動相：１００％アセトニトリル
流速：１２０ｍｌ／分；
圧力：５０ｂａｒ；
ＵＶ検出：２５４ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
−固体の右旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
ｍ．ｐ．＝６５℃
−固体の左旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
ｍ．ｐ．＝６３℃

調製３．２。

３−（４−クロロブチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（ＶＩ）、右旋性異性体および左旋性異性体。

（ＶＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_４−、Ｚ＝Ｃｌ
Ａ）６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−イル）ヘキサン酸メチル（ＸＩＩ）。

油に入った６０％水素化ナトリウム９．３ｇをＤＭＦ９００ｍｌに加えた懸濁液を０℃に冷却し、これに、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン２０ｇと２−フルオロフェニル酢酸メチル１９．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた溶液との混合物を滴加する。反応液を３時間撹拌しながら室温に昇温させ、次いでヨードクロロブタン３４ｍｌを加える。混合物をＲＴで４８時間撹拌する。５％ＮａＨＣＯ_３水溶液５００ｍｌを加え、混合物をＡｃＯＥｔ５００ｍｌで抽出する。有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液３００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を液状で得る。これはそのまま次の工程に用いる。

Ｂ）３−（４−クロロブチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（ＶＩ）。

前記工程の化合物４２ｇをエタノール５３０ｍｌに加え、これに、鉄２９．６ｇ、次いで酢酸４３ｍｌを加える。反応混合物を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下で部分的にエバポレートし、次いで、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液２５０ｍｌ、およびＡｃＯＥｔ５００ｍｌを加える。反応液を撹拌し、それから濾過する。ろ液をデカンテーションで分離し、有機相を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮する。得られる固体残渣をイソエーテルに取り、ろ過して、真空下５０℃で乾燥させてラセミ形の生成物を得る。

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下、キラル相液体クロマトグラフィーにより分離する：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００クロマトグラフィー測定システム；
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＶＣＳＰ；
移動相：１００％アセトニトリル
流速：１２０ｍｌ／分；
圧力：５０ｂａｒ；
ＵＶ検出：２５４ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
−固体の右旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
−固体の左旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
調製３．３。

３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン。

（ＶＩ）：Ｒ_２＝Ｍｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、Ｚ＝Ｃｌ
Ａ）５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−２−（６−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）ペンタン酸メチル（ＸＩＩ）。

油に入った６０％水素化ナトリウム１１．６ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた懸濁液を−１０℃に冷却し、これに、２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン２０ｇと２−フルオロフェニル酢酸メチル２１．５ｇをＤＭＦ１００ｍｌに加えた溶液との混合物を滴加する。反応混合物を１時間３０分撹拌しながらＲＴに昇温させ、次いで１−クロロ−３−ヨードプロパン１９．１ｍｌを加える。混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物を１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液６００ｍｌに注ぎ、混合物をＡｃＯＥｔ３００ｍｌで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を橙色油状物として得る。

ＭＨ^＋＝３８１；ｔｒ＝９．１５分（Ｍ４）

Ｂ）３−（３−クロロプロピル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（ＶＩ）。

前記工程の化合物１３．６ｇをＭｅＯＨ１２０ｍｌに加え、この溶液に、鉄６ｇ、次いで酢酸１４．２ｍｌを加える。反応混合物を３時間加熱還流する。混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をＡｃＯＥｔ２００ｍｌと１Ｎ塩酸５００ｍｌの混合物に取る。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られる固体残渣をイソエーテルに取り、ろ過して、減圧下５０℃で乾燥させる。

ＭＨ^＋＝３１９；ｔｒ＝７．１０分（Ｍ４）

４．式（ＩＩ）の化合物の調製。

調製４．１。

４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製３．１の左旋性異性体化合物０．３ｇをＤＭＦ５ｍｌに加え、この溶液に、ヨウ化ナトリウム０．１３ｇ、炭酸ナトリウム０．２８ｇ、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４１ｇを加える。混合物を、８５℃で６時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を油状物として得る。

ＭＨ^＋＝４８５；ｔｒ＝５．６７分（Ｍ１）

調製４．２
４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製４．１に記載されるのと同様な手順を用い、調製３．１の右旋性異性体を出発化合物にして、期待される化合物を得る。

ＭＨ^＋＝４８５；ｔｒ＝５．６８分（方法Ｍ１）

調製４．３
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製３．１の左旋性異性体化合物０．３ｇをＤＭＦ５ｍｌに加え、この溶液に、ヨウ化ナトリウム０．１３ｇ、炭酸ナトリウム０．２８ｇ、およびピペリジン０．４５ｇを加える。混合物を、８５℃で６時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を油状物として得る。

ＭＨ^＋＝３８４、ｔｒ＝５．０２分（方法Ｍ１）

調製４．４
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製４．３に記載されるのと同様な手順を用い、調製３．１の右旋性異性体を出発化合物にして、期待される化合物を得る。

ＭＨ^＋＝３８４、ｔｒ＝５．０３分（Ｍ１）

調製４．５
４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_４−、

調製３．２の化合物０．３ｇをＤＭＦ５ｍｌに加え、この溶液に、ヨウ化ナトリウム０．１３ｇ、炭酸ナトリウム０．２８ｇ、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４１ｇを加える。混合物を、８５℃で６時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下エバポレートする。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を油状物として得る。

ＭＨ^＋＝３９９；ｔｒ＝５．２９分（Ｍ１）

調製４．６
４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝Ｍｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製３．３の化合物３．４ｇをＤＭＦ４０ｍｌに加え、この溶液に、ヨウ化ナトリウム１．６ｇ、炭酸ナトリウム１．１３ｇ、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．９８ｇを加える。混合物を、１００℃で３時間撹拌する。１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３００ｍｌを加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をイソエーテルに取り溶解分を除去して、期待される化合物を薄橙色析出物として得る。

ＭＨ^＋＝４６９；ｔｒ＝５．３５分（Ｍ４）

こうして得られる化合物の鏡像異性体を、以下の条件下、キラル相液体クロマトグラフィーにより分離する：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００クロマトグラフィー測定システム；
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−ＶＣＳＰ；
移動相：１００％アセトニトリル
流速：１２０ｍｌ／分；
圧力：５０ｂａｒ；
ＵＶ検出：２５４ｎｍ；
鏡像異性体を分離して、以下のデータを得る：
−固体の右旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
ＭＨ^＋＝４６９；４．８２分（Ｍ４）

−固体の左旋性異性体：

（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；
ＭＨ^＋＝４６９；３．７１分（Ｍ３）

調製４．７
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製３．１の右旋性異性体化合物１６７ｍｇをＤＭＦ２ｍｌに加え、この溶液に、ヨウ化ナトリウム７５ｍｇ、炭酸ナトリウム５３ｍｇ、および１−メチルピペラジン８４μｌを加える。混合物を、１００℃で１時間３０分撹拌する。１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３０ｍｌを加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝３９９；ｔｒ＝３．３２分（Ｍ３）

調製４．８
４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］ブチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、単独の異性体。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製４．５に記載されるのと同様な手順を用い、調製３．２の右旋性異性体を出発化合物にして、期待される化合物を得る。

ＭＨ^＋＝４９９；ｔｒ＝５．３２分（Ｍ４）

調製４．９
４−｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。

（ＩＩ）：Ｒ_２＝ＯＭｅ、Ｒ_３＝Ｈ、Ｒ_４＝Ｆ、Ｒ_５＝Ｈ、Ｘ＝−（ＣＨ_２）_３−、

調製２．１で得られる化合物０．６ｇをＤＭＦ２０ｍｌに加え、この溶液を−４０℃にして、ｔＢｕＯＫ０．６６ｇ、次いで１５分後に、４−（３−ヨードプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．９１ｇを加える。混合物を、−２０℃にしてから４時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔ１５０ｍｌおよび１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３００ｍｌで希釈する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ混合物で溶出させて精製し、期待される化合物を樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝４８４；ｔｒ＝９．５１分（Ｍ４）

化合物Ｎｏ．１
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、単独の異性体。

調製４．１の化合物０．４８ｇをＴＨＦ８ｍｌに加え、この溶液を０℃にして、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１３ｇを加える。０℃で１５分間撹拌してから、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１２ｇを加える。２０℃で６時間撹拌してから、混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、エバポレートして乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させて精製する。生成物を、次いで２Ｎ塩酸エーテル溶液に加えて撹拌し、次いでろ過して、所望の化合物を白色粉末として得る。

ｍ．ｐ．＝１２３℃
ＭＨ^＋＝５８３；ｔｒ＝６．４２分（方法Ｍ１）

化合物Ｎｏ．３
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、単独の異性体。

実施例１に記載されるのと同様な手順を用い、調製４．２の単独の異性体および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として、期待される化合物を得る。

ｍ．ｐ．＝１７８℃
ＭＨ^＋＝５５５；ｔｒ＝５．４９分（方法Ｍ１）

化合物Ｎｏ．５
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、単独の異性体。

実施例１に記載されるのと同様な手順を用い、調製４．３の単独の異性体および４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として、期待される化合物を得る。

ｍ．ｐ．＝１５６℃
ＭＨ^＋＝５８２；ｔｒ＝６．５７分（方法Ｍ１）

化合物Ｎｏ．７
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、単独の異性体。

実施例１に記載されるのと同様な手順を用い、調製４．４の単独の異性体および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを出発化合物として、期待される化合物を得る。

ｍ．ｐ．＝１４８℃
ＭＨ^＋＝５５４；ｔｒ＝６．５９分（方法Ｍ１）

化合物Ｎｏ．１０
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、ラセミ混合物。

調製４．５のラセミ化合物０．４８ｇをＴＨＦ８ｍｌに加え、この溶液を０℃にして、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１３ｇを加える。０℃で１５分間撹拌してから、４−イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド０．１２ｇを加える。２０℃で６時間撹拌してから、混合物に飽和ＮＨ_４ＣＩ溶液を加えて加水分解し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、エバポレートして乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させて精製する。生成物を、次いで２Ｎ塩酸エーテル溶液に加えて撹拌し、次いでろ過して、所望の化合物を白色粉末として得る。

ｍ．ｐ．＝２１０℃
ＭＨ^＋＝５９７；ｔｒ＝６．２６分（方法Ｍ１）

化合物Ｎｏ．２１
３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、単独の異性体。

Ｎｏ．１７の化合物１８５ｍｇをメタノール１ｍｌとＤＣＭ２ｍｌに加え、この溶液を０℃にして、３７％ホルムアルデヒド水溶液６０μｌ、ＡｃＯＨ２０μｌ、次いで１０分後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３１７９ｍｇを加える。混合物を１８時間撹拌しながらＲＴに戻し、ＡｃＯＥｔ３０ｍｌおよび１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液２０ｍｌで希釈する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、エバポレートして乾固させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物に０．２％アンモニア水を２０％加えたもので溶出させて精製し、期待される化合物を白色樹脂状物として得る。

ＭＨ^＋＝５９７；ｔｒ＝５．９１分（Ｍ４）

化合物Ｎｏ．１５
３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩、単独の異性体。

実施例１に記載される手順を用い、調製４．６で得られる単独の右旋性異性体を出発化合物として、所望の化合物を白色粉末として得る。

ｍ．ｐ．＝１５０℃
ＭＨ^＋＝５６７；ｔｒ＝５．７３分（Ｍ４）

上記実施例に記載の手順に従って得られる、本発明の化合物例の幾つかについて、化学構造および物性を以下の表にまとめる。

これらの表中：
−Ｍｅ、Ｅｔ、およびｉＰｒは、それぞれ、メチル、エチル、およびイソプロピル基を表す。

本発明の化合物を薬理学試験に供した。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体に対する親和性を、Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９，３３０４−３３１０に記載される方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ラットまたはヒトＶ_１ａ受容体を保有する膜または細胞製剤に存在するＶ_１ａ受容体におけるトリチウム標識したアルギニン−バソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、式（Ｉ）の化合物は、ヒトアルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体に対して、概して１０ナノモル（１０^−８Ｍ）未満のＩＣ_５０（トリチウム標識したアルギニンバソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の受容体への結合を５０％阻害する濃度））値で、親和性を有する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、アルギニン−バソプレシンＶ_１ｂ受容体に対する親和性を、Ｙ．ｄｅ Ｋｅｙｓｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５６，２１５−２２０に記載される方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求めた。この方法は、ヒトＶ_１ｂ受容体を保有する細胞製剤に存在するＶ_１ｂ受容体におけるトリチウム標識したアルギニン−バソプレシン（［^３Ｈ］−ＡＶＰ）の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。この試験において、調べた化合物のなかには、さらに、３０ナノモル（３×１０^−８Ｍ）未満のＩＣ_５０値でヒトＶ_１ｂ受容体に親和性を示したものがある。

本発明の式（Ｉ）の化合物の、バソプレシンＶ_２受容体に対する親和性も調べた（Ｍ．Ｂｉｒｎｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．），１９９２，３５７，３３３−３３５に記載の方法）。調べた化合物は、ＩＣ_５０値が１０^−７Ｍより大きく、ヒトＶ_２受容体に対してほとんど、または全く親和性を有さない。

本発明の化合物の、オキシトシン受容体に対する親和性を、Ｊ．Ｅｌａｎｄｓ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４７，１９７−２０７に記載される方法を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合試験で求めた。この方法は、ヒト子宮オキシトシン受容体で形質移入した細胞の膜製剤のオキシトシン受容体における放射標識オキシトシン類似体の置換をｉｎ ｖｉｔｒｏで調べるものである。

調べた化合物は、ＩＣ_５０値が概して１０^−７Ｍより大きく、ヒトオキシトシン受容体に対してほとんど、または全く親和性を有さない。

以下の表ＩＶに、本発明による化合物Ｎｏ．２、４、および１１と、従来技術による化合物αおよびβとで行なった、ヒトＶ_１ａ、Ｖ_１ｂ、Ｖ_２、およびオキシトシン受容体との親和性を測定する多様なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果を、薬理学的に比較して示す。結果は、ナノモル（ｎＭ）単位で表した５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）で表す。

化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト性を、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１１４，１２５−１３３に記載される一般技法に従って、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ１μＭを用いて、ヒトＶ_１ａ受容体を発現する細胞で細胞内カルシウム（ＦＬＩＰＲ）を測定する試験により、および、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９２，２２４−２３１に記載される方法論に従って、ヒトＰＲＰ（多血小板血漿）でのＡＶＰで誘導される血小板凝集の試験により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで求める。化合物を、３０分間予備温置してから、アルギニン−バソプレシンを加えて、これらの分子のアゴニスト性およびアンタゴニスト性を求める。これらの研究で測定された本発明の化合物のＶ_１ａ受容体に対するＩＣ_５０値は、低いものである（２×１０^−８Ｍ未満）。

こうした薬理学的結果は、本発明の化合物、特にＮｏ．２およびＮｏ．４の化合物が、アルギニン−バソプレシンによる薬理学的作用を遮断することから、Ｖ_１ａ受容体アンタゴニストであることを示す。

従って、本発明の化合物は、医薬、詳細にはヒトアルギニン−バソプレシンＶ_１ａ受容体アンタゴニストである医薬の製造に用いることができ、化合物の中には、さらにヒトＡＶＰＶ_１ｂ受容体のアンタゴニストである医薬の製造に用いることができるものがある。

従って、本発明の別の態様に従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物またはこれに医薬的に許容される酸が付加した塩を含有する医薬に関する。

こうした医薬は、治療に用途を見出し、有利なことに、尿生殖器圏（ｓｐｈｅｒｅ）の疾患、詳細には産婦人科の分野で、詳細には子宮弛緩薬または子宮収縮抑制薬として、または妊娠満期に達する前の子宮活動亢進もしくは子宮収縮を制御するのに、または出生前分娩を制御するのに、または帝王切開の目的で予備分娩を制御するのに、または子宮での胎児の成長を促進するのに、または収縮時のストレスと無酸素状態を減少させるのに、または不妊（受胎能）問題を解決するのに、または出生を制御するのに（詳細には獣医学用途）、または発情、離乳、もしくは体外受精での胚移植および着床を制御するのに；または子宮内膜症、月経困難症、腹圧性もしくは緊急性尿失禁、良性前立腺肥大、排尿異常、泌尿生殖器感染症、尿路結石症、および勃起不全の治療に、役に立つ。

こうした医薬は、様々なバソプレシン依存性症状（循環器症状、例えば高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠動脈血管収縮、特に喫煙者でのもの、レイノー病、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心虚血、止血障害、または血栓症など）；中枢神経系の症状（例えば、偏頭痛、脳血管れん縮、脳出血、脳浮腫および外傷、抑うつ、不安、ストレス、情緒障害、強迫性障害、統合失調症、パニック発作、精神病状態、攻撃性、記憶障害、睡眠障害、または認知障害など）；腎系の障害（例えば、腎血管収縮、腎皮質の壊死、腎性尿崩症、糖尿病性腎症、および多発性嚢胞腎など）、および胃系の障害（例えば、胃血管収縮、肝硬変、潰瘍、嘔吐病態、例えば、化学療法による悪心、または乗物酔いなどの悪心など）の治療または予防にも役に立つ。本発明の化合物は性行動の障害の治療にも用いることができ、女性の場合、本発明の化合物は、原発性および続発性月経困難症、早期分娩、または子宮内膜症の治療に用いることができる。本発明の化合物は、癌（小細胞肺癌または乳癌など）；低ナトリウム血性脳症；肺症候群、メニエール病；高眼圧症、緑内障、白内障；肥満；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；粥状動脈硬化；メタボリックシンドローム；高脂血症；インスリン抵抗性；高トリグリセリド血症；術後処置、特に腹部手術後；自閉症；高コルチゾール血症；高アルドステロン血症；褐色細胞腫；クッシング症候群；妊娠高血圧腎症；排尿異常；および早漏症の治療にも用いることができる。

本発明の化合物は、ストレス（疲労およびこの症候群など）、ＡＣＴＨ依存性障害、心障害、疼痛、胃排出変更、便排泄変更（大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病）、酸分泌変更、高血糖、免疫抑制、炎症性プロセス（リウマチ様関節炎および変形性関節症）、多重感染、敗血症性ショック、癌、喘息、乾癬、アレルギーおよび様々な精神神経性障害、例えば神経性食欲不振症、過食症、気分障害、抑うつ、不安、睡眠障害、パニック状態、恐怖症、強迫、痛覚障害（線維筋痛症）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病）、物質依存（アルコールまたは薬物）、退薬、出血性ストレス、筋痙攣、低血糖による任意の病理の治療または予防にも用いることができる。本発明の化合物は、慢性ストレス障害、例えば、免疫抑制、妊娠障害、視床下部・下垂体・副腎皮質系の機能不全の治療または予防にも用いることができる。

本発明の化合物は、覚醒、周囲への感情的反応の増加をもたらし、適応をより容易にする覚醒剤としても用いることができる。

最後に、本発明の化合物は、創傷治癒に、鎮痛に、不安緩解に、疼痛予防に、不安、抑うつ、統合失調症、自閉症、強迫性障害の予防に、母性行動（子供による母親の認知および受け入れの促進）および社会行動に、記憶に；飲食物摂取、薬物依存、禁断症状、および性的動機づけの調節に；高血圧、低ナトリウム血症、心不全、粥状動脈硬化、血管新生、腫瘍増殖、カポジ肉腫、脂肪細胞による脂肪貯蔵の調節に、高脂血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリックシンドロームの制御に、用いることができる。

本発明の別の態様に従って、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬的組成物に関する。こうした医薬的組成物は、本発明の化合物、医薬的に許容される塩少なくとも１種を有効量で、および医薬的に許容可能な賦形剤の少なくとも１種を含有する。

前記賦形剤は、医薬的剤形および所望の投与様式に従って、当業者に既知である通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩は、投与単位形態で、従来の医薬的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。

適切な投与単位形態として、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼球内、または経鼻投与形態、吸入による投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。外用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。

例えば、錠剤形での本発明の化合物の投与単位形態は、以下の成分を含有することができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ

経口で１日あたり投与される活性成分の用量は、一回でまたは複数回で投与される分をまとめて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇである。

用量を増やすか減らした方が適切な場合もそれぞれあってもよい；そうした用量は本発明の構成から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与様式ならびに前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。

本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩の１種を有効量で投与することを含む。

Claims (7)

1. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   式中：
   −Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンラジカルを表し、；
   −Ｒ_１は以下を表し：
   −ＮＲ_８Ｒ_９基；
   無置換または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルで１回以上置換されたピペリジン−３−イルラジカルまたはピペリジン−４−イルラジカル、炭素原子を１個以上のフッ素原子で置換することも可能である；
   −Ｒ_２は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_７は、水素原子、ハロゲン原子、Ａｌｋ基、ヒドロキシル、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表すか；
   −またはＲ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下から選択される複素環ラジカルを構成し：アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、およびペルヒドロアゼピン−１−イル；前記複素環ラジカルは、無置換またはアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで１回以上置換されており、炭素原子を１個以上のフッ素原子で置換することも可能である；
   −Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す；
   に相当し、塩基または酸が付加した塩の形である、化合物。
2. 式中：
   −Ｘは、無置換またはフッ素原子もしくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで炭素原子が１回以上置換された二価（Ｃ_３−Ｃ_４）アルキレンラジカルを表し；
   −Ｒ_１は以下を表し：
   −ＮＲ_８Ｒ_９基；
   ピペリジン−４−イルラジカル；
   −Ｒ_２は、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_３は、水素原子を表し；
   −Ｒ_４は、ハロゲン原子を表し；
   −Ｒ_５は、水素原子を表し；
   −Ｒ_６は、ハロゲン原子、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_７は、水素原子、Ａｌｋ基、ＯＡｌｋ基を表し；
   −Ｒ_８およびＲ_９は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下から選択される複素環ラジカルを形成し：ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル；前記複素環ラジカルは、無置換またはフッ素原子、アミノ、ヒドロキシル、メチルで１回または２回置換されている；
   −Ａｌｋは、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを表す；
   であり、塩基の形または酸が付加した塩の形である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 式中：
   −Ｘは、二価トリメチレンまたはテトラメチレンラジカルを表し；
   −Ｒ_１は、以下を表し：
   ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル；
   ピペリジン−４−イル；
   −Ｒ_２は、メチル、メトキシを表し；
   −Ｒ_３は、水素原子を表し、
   −Ｒ_４は、フッ素原子を表し；
   −Ｒ_５は、水素原子を表し；
   −Ｒ_６は、塩素原子、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシを表し；
   −Ｒ_７は、水素原子、メチル、メトキシを表す；
   であり、塩基の形または酸が付加した塩の形である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 塩基の形または酸が付加した塩の形で、純粋な鏡像異性体またはラセミ混合物の形である、以下：
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン、異性体；
   １−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（３−ピペリジン−４−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   １−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   １−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−（３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   １−［（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イルブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−イソプロポキシフェニル）スルホニル］−５−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   ３−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）スルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
   から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 以下の式：
   

   

   式中、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである；
   の化合物を、塩基の存在下、以下の式：
   

   

   式中、Ｒ_６およびＲ_７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す；
   のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
6. 請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物に医薬的に許容される酸が付加した塩を含むことを特徴とする、医薬。
7. 請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬的組成物。