JPH08507092A - バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体 - Google Patents

バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される化合物： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、トリフルオロメチルであり；Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジルであり；Ｒ4は、アジド、２,２−ジメチルヒドラジノ基；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド；フェニルスルホンアミド、ジメチルアミノスルホンアミド、ＮＲ7Ｒ8基；ＮＲ9Ｒ10基；ＮＲ9Ｒ11基；Ｒ12複素環基、ピペラジン−１−イル；ラクトイルアミノ基、マンデロイルアミノ基；Ｎ'−（１−フェニルエチル）ウレイド基；Ｎ'−（１−ナフタ−１−イルエチル）ウレイド基であり；Ｒ5は、水素であるか、または、Ｒ6における定義の１つを有し；Ｒ6は、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；トリフルオロメチル、シアノ、アミノメチル、ニトロ；ＮＲ9Ｒ11基；ピロール−１−イル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イルから選択される複素環基；基ＯＲ13；ＳＲ13基；グアニジノ、ホルミル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル、カルバモイル；チオカルバモイル、スルファモイル、カルボキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、ジメチルアミノスルホンアミド、２−（４−メチルフェニル）ベンズアミドであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、基（ａ） を形成し（ただし、Ｘは、−ＳＯ2−である）；Ｘは、ＳＯ2；ＣＨ2である］。本発明化合物は、バソプレシンおよび／またはオシトシンレセプターに対する親和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての 窒素基によって３位において置換されている１,３−ジヒドロインドール−２− オン誘導体 本発明は、窒素含有基によって３位において置換されている１,３−ジヒドロ インドール−２−オン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する医 薬組成物に関する。 本発明化合物は、バソプレシンおよび／またはオシトシンレセプターに対する 親和性を有する。 バソプレシンは、その抗利尿効果および動脈圧の調節におけるその効果につい て知られたホルモンである。それは、種々のタイプのレセプター、すなわち、Ｖ1 （Ｖ１a、Ｖ１b）およびＶ2を剌激する。これらのレセプターは、肝臓、血管（ 冠状、腎臓、脳）、血小板、腎臓、子宮、副腎、中枢神経および下垂体中に局在 する。オシトシンは、バソプレシンのペプチド構造と同様のペプチド構造を有す る。オシトシンレセプターも、子宮の平滑筋上、ならびに、乳腺の筋上皮細胞上 、中枢神経中および腎臓中に見られる。種々のレセプターの局在は、以下の文献 に開示されている：エス・ジャーズ（Ｓ．ＪＡＲＳ）ら、バソプレシン・アンド ・オキシトシン・レセプターズ（Vasopressin and oxytocin receptors）：概観 、プログレス・イン・エンドクリノロジー（Progress in Endocrinology）、エ イチ・イムラ（Ｈ．ＩＭＵＲＡ）およびケイ・シズルネ（Ｋ．ＳＨＩＺＵＲＮＥ ）編、エキスパータ・メディカ（Experta Medica）、アムステルダム、１９８８ 、１１８３−１１８８、および以下の文献：プレッセ・メデイカル（Presse ボラトリー・アンド・クリニカル・メディシン（J．Lab.Clin.Med.）、１９８９ 、１１４（６）、６１７−６３２；およびファーマコロジカル・リビューズ（Ph armacol．Rev.）、１９９１、４３（１）、７３−１０８。かくして、バソプレ シンは、心臓血管的効果、肝臓効果、抗利尿効果および凝集効果ならびに中 枢および末梢神経に対する効果および子宮ドメインにおける効果を発揮する。オ シトシンは、出産、授乳期および性行動において含まれる。 本発明化合物は、選択的に、（作動薬の場合）ホルモンの効果を模擬するか、 それらを阻害することを可能にする。バソプレシンレセプタ−拮抗薬は、中枢お よび末梢循環、特に、冠状、腎臓および胃循環の調節、ならびに、水分補給の調 節および副腎皮質剌激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出に影響を及ぼすことができる 。バソプレシン作動薬は、好都合には、尿崩症の治療においてバソプレシンまた はその類似体に置換することができる；それらは、遺尿症の治療および止血の調 節：血友病およびヴォン・ヴィレブランド症候群の治療、血小板凝集薬に対する 解毒薬において使用することができる［エフ・エイ・ラズロ（Ｆ.Ａ.ＬＡＳＺＬ Ｏ）、ファーマコロジカル・リビュース（Pharmacol.Rev.）、１９９１、４３、 ７３−１０８；およびドラッグ・インベスティゲーション（Drug Investigation ）、１９９０、２（Suppl.５）、１−４７］。該ホルモン自体、すなわち、バソ プレシンおよびオシトシンならびにそれらのペプチドまたは非ペプチド類似体の 一部は、治療に使用され、有効であることが判明した。いくつかのリビューおよ び多くの技術文献に開示されている：バソプレシン、ピー・グロス（Ｐ.ＧＲＯ ＳＳ）ら編、ジョン・リベィ・ユーロテキスト（John Libbey Eurotext）、１９ ９３、特に、２４３−２５７および５４９−５６２；エフ・エイ・ラズロ（Ｆ. Ａ.ＬＡＳＺＬＯ）およびエフ・エイ・ラズロ・ジュニア（Ｆ.Ａ.ＬＡＳＺＬＯ Ｊｒ.）、クリニカル・パースペクティブズ・フォー・バソプレシン・アンタゴ ニスツ（Clinical perspectives for vasopressin antagonists）、Drug News P erspect.、１９９３、６（８）；ダブリュ・ジー・ノース（Ｗ.Ｇ.ＮＯＲＴＨ） 、J．Clin.Endocrinol.、１９９１、７３、１３１６−１３２０；ジェイ・ジェ イ・レグロス（Ｊ.Ｊ.ＬＥＧＲＯＳ）ら、Prog.Neuro-Pharmacol.Biol.Psychiat .、１９８８、１２、５７１−５８６；ケイ・イー・アンダーソン（Ｋ.Ｅ.ＡＮ ＤＥＲＳＳＯＮ）ら、ドラッグズ・トゥデイ（Drugs Today）、１９８８、２４ （７）、５０９−５２８；ディ・エル・スタンプ（Ｄ.Ｌ.ＳＴＵＭＰ）ら、ドラ ッグズ（Drugs）、１９９０、３９、３８−５３；エス・カルタビアー ノ（Ｓ.ＣＡＬＴＡＢＩＡＮＯ）ら、ドラッグズ・フューチャー（Drugs Future ）、１９８８、１３、２５−３０；ワイ・ムラ（Ｙ.ＭＵＲＡ）ら、クリニカル ・ニューロロジー（Clin.Nephrol.）、１９９３、４０、６０−６１；およびフ ァセブ・ジェイ（Faseb J.）、１９９４、８（５）、Ａ５８７、３３９８。 かくして、本発明化合物は、ヒトおよび動物における、中枢および末梢神経、 心臓血管系、腎臓ドメインおよび胃ドメインの病訴ならびに性行動の障害の治療 に特に有用である。 特許ＺＡ ８３ ０９５３２には、特に、式： で示される１,３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体が開示されている。 この化合物は、転換酵素阻害薬および抗高血圧薬として有用である。 特許出願ＧＢ １ １２５ ６７１には、式： ［式中、 Ｒは、水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノ基 であり； Ａは、Ｃ2〜Ｃ5−アルキレンであり； Ｒ"1およびＲ"2は、各々、アルキルであるか、または、それらが結合している 窒素原子と一緒になって、複素環基（例えば、ピペリジノ、ピロリジノまたはモ ルホリノ基）であり； Ｒ"3およびＲ"4は、各々、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ またはハロゲンであり； Ａrは、所望により置換されていてもよいベンジルまたはフェニルである］ で示される３−アミノ−３−アリールインドロン誘導体が開示されている。 これらの化合物は、利尿薬として有用である。 いくつかの特許出願は、最近、バソプレシンおよび／またはオシトシンレセプ ターに対して活性である非ペプチド構造の化合物のファミリーを開示した。これ らは、特許出願ＥＰ３８２ １８５、ＥＰ ４４４ ９４５、ＥＰ ５１４ ６ ６７、ＥＰ ４６９ ９８４およびＥＰ ５２６ ３４８、特許出願ＷＯ ９１ ／０５５４９およびＷＯ ９３／１５０５１、ならびに、特に、特許出願ＪＰ− ０３／１２７７３２である。この最後の特許出願には、式： ［式中、 Ｒ""1は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、テトラヒドロフ リル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアル キルまたはアルカノイルであり； Ｒ""2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、フェニルアルキル、 フェニルアルコキシまたはハロゲンであり； Ｒ""3は、水素、アルコキシ、遊離もしくは置換アミノ基、またはアミノ酸残 基であり； Ｒ""4は、水素、アルキルまたはフェニルアルキルであり； Ｒ""5は、ベンゾイル、フェニル、アルキル、フェニルアルケニルカルボニル 、チエニルカルボニル、フェニルスルホニル、ピリジルカルボニルまたはイミダ ゾリルカルボニルであり、ここで、置換基Ｒ""5のフェニルおよびアルキル基は 置換されていてもよい］ で示されるインドール−３−プロピオン酸誘導体が開示されている。 これらの化合物は、バソプレシン拮抗薬である。 特許ＵＳ ４ ８０３ ２１７には、バソプレシン拮抗薬である、発酵によっ て得られたハパルインドリノン（hapalindolinone）が開示されている。これら の化合物は、下記式： ［式中、Ｒは、ＨまたはＣlてある］ を有する。 その特徴の１つによると、本発明は、下記式で示される化合物およびその塩に 関する： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル； （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ；または、トリフルオロメチルであり； Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；１個または２ 個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルによって置換されているシクロヘキシル；シクロヘキ シルメチル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒド ロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによっ て一置換または多置換されているフェニル；または、非置換であるか、または、 ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベ ンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多置換されているベンジ ルであり； Ｒ4は、アジド；２,２−ジメチルヒドラジノ基；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホ ンアミド；フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アル キル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト キシによって一置換または多置換されているフェニルスルホンアミド；ジメチル アミノスルホンアミド；基ＮＲ7Ｒ8；基ＮＲ9Ｒ10；基ＮＲ9Ｒ11；複素環基Ｒ12 ；遊離しているか、または、保護基を有するアミノ基によって置換されている（ Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基によって４位において置換されているピペラジン−１ −イル；ラクトイルアミノ基；マンデロイルアミノ基；Ｎ'−（１−フェニルエ チル）ウレイド基；または、Ｎ'−（１−ナフタ−１−イルエチル）ウレイド基 であり； Ｒ5は、水素であるか、または、Ｒ6における定義の１つを有し； Ｒ6は、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；ア ミノが、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルに よって置換されているアミノメチル；ニトロ；基ＮＲ9Ｒ11；ピロール−１−イ ル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリン−４− イルから選択される複素環基；基ＯＲ13；基ＳＲ13；非置換であるか、または、 １個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フェニルまたはベンジルによって３ 位において置換されているグアニジノ；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボ ニル；Ｒ14およびＲ15によって置換されているカルバモイル；遊離しているか、 または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置換されているチオ カルバモイ ル；Ｒ16およびＲ17によって置換されているスルファモイル；カルボキシル；（ Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシカル ボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド；フェニルが、非置換であるか、 または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコ キシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多置換されてい るフェニルスルホンアミド；ジメチルアミノスルホンアミド；または、２−（４ −メチルフェニル）ベンズアミドであるか；あるいは Ｒ5およびＲ6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、基 を形成し（ただし、Ｘは、−ＳＯ2−である）； Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルであり； Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノ；または、Ｎ−メチル−Ｎ −（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ9は、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｒ10は、基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基（ＣＨ2）pＲ35；Ｒ21によって置換されている （Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン；基ＣＨ2ＣＮ；基Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）2または Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3；非芳香族Ｃ3〜Ｃ15炭素環基；非置換であるか、または、ハ ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベン ジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ（ここで、該アミノは、遊離し ているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置換され ている）によって一置換または多置換されているフェニル；非置換であるか、ま たは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ（ここで、該アミノは 、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって 置換されている）によって一置換または多置換されているベンジル；フェニルが 、非置換であるか、 または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコ キシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ（ここで、該アミノ は、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによっ て置換されている）によって一置換または多置換されているフェネチル；または 、フェニルが３,４−メチレンジオキシもしくは３,４−エチレンジオキシによっ て置換されているフェネチルであり； Ｒ11は、水素；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチル ；基ＯＲ13；ホルミル：（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ ルチオカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルチオカルボニル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7） アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはア セトキシによって一置換または多置換されているベンゾイル；ベンゼン環が、非 置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または 多置換されているフェニルアセチル；ピリジルカルボニル；チエニルカルボニル ；フリルカルボニル；非置換であるか、または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって もしくは保護基によって１位において置換されているピペリジ−４−イルカルボ ニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；フェノキシ チオカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；Ｒ22およびＲ23によって置換され ているカルバモイル；Ｒ22およびＲ23によって置換されているチオカルバモイル ；基ＣＨ2Ｒ36；ω−Ｒ24（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；または、ω−Ｒ32 Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルであり； Ｒ12は、モルホリン−４−イル；チオモルホリン−４−イル；非置換であるか 、または、カルボキシルによって２位において置換されているか、または、遊離 しているか、もしくは、保護基を有するアミノによって３位において置換されて いるアゼチジン−１−イル；パーヒドロアゼピン−１−イル；非置換であるか、 または、Ｒ25によって４位において置換されているピペラジン−１−イル；非置 換であるか、または、Ｒ26によって置換されているピペリジ−１−イル；非置換 で あるか、または、Ｒ27によって置換されているピロリジン−１−イル；または、 非置換であるか、または、Ｒ27によって置換されているチアゾリジン−３−イル であり； Ｒ13は、水素；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；ベンジル：アリル；または、テトラヒ ドロピラン−２−イルであり； Ｒ14およびＲ15は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ15は、Ｒ24、シアノ、トリフルオロメチルまたはアミノ（ここで、該ア ミノは、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルに よって置換されている）によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン；（Ｃ3 〜Ｃ7）シクロアルキル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシもしくはベンジルオキシによっ て一置換または多置換されているフェニル；または、基Ｒ28であってもよいか； あるいは、 Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ16およびＲ17は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；または、基Ｒ28であってもよいか ；あるいは Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ18は、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル；フェニル；ベンジル；シクロヘキシルメチル ；フェネチル；遊離しているか、または、保護基を有するイミダゾール−４−イ ルメチル；遊離しているか、または、保護基を有するインドール−３−イルメチ ル；遊離しているか、または、保護基を有するヒドロキシメチル；遊離している か、または、保護基を有する２−ヒドロキシエチル；遊離しているか、または、 保護基を有する１−ヒドロキシエチル；遊離しているか、または、保護基を有す る４−ヒドロキシベンジル；遊離しているか、または、保護基を有するメルカプ トメチル；遊離しているか、または、保護基を有する２−メルカプトエチル；２ −メチルチオエチル；２−メチルスルフィニルエチル；２−メチルスルホニルエ チル ；遊離しているか、または、保護基を有する４−アミノブチル；遊離しているか 、または、保護基を有する３−アミノプロピル；遊離しているか、または、保護 基を有するカルボキシメチル；遊離しているか、または、保護基を有する２−カ ルボキシエチル；カルバモイルメチル；２−カルバモイルエチル；遊離している か、または、保護基を有する３−グアニジノプロピル；または、非芳香族Ｃ3〜 Ｃ15炭素環基であり； Ｒ19は、水素であり；Ｒ19は、Ｒ18が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである場合、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキルであってもよいか；あるいは、 Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族 Ｃ3〜Ｃ15炭素環基を形成し； Ｒ20は、Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；または、アミノが、遊離しているか、または 、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換 されているアミノメチルであり； Ｒ21は、Ｒ36；基ＯＲ37；基ＮＲ32Ｒ33；シアノ；基Ｓ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル ；基ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；または基ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｒ22およびＲ23は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ23は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基ＣＨ2Ｒ24 ；基Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）2またはＣ（ＣＨ2ＯＨ）3；または、Ｒ29によっ て置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであってもよいか；あるいは Ｒ22およびＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12；または、シス−２,６−ジメチルピペリジ−１−イルを形成し； Ｒ24は、カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルによって置換されているカルバモイルであり； Ｒ25は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；フェニル；ベンジル；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；または、ベンジル オキシカルボニルであり； Ｒ26は、Ｒ24；遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）ア ル キルによってまたは保護基によって置換されているアミノ；基ＯＲ13；基ＣＨ2 ＯＲ13であり； Ｒ27は、Ｒ24；基ＣＨ2Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；または、アミノが、遊離してい るか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基 によって置換されているアミノメチルであり； Ｒ28は、基ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ Ｈ2ＯＨ）2、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ であり； Ｒ29は、基Ｒ24；基ＯＲ13；または、基ＮＲ30Ｒ31であり； Ｒ30およびＲ31は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あるか；あるいは Ｒ30およびＲ31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ32およびＲ33は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ33は、アセチル；フェニル；ベンジル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボ ニル；ベンジルオキシカルボニル；Ｒ24によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキレン；ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置換されている （Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個 の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換されているアミノに よって置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであるか；あるいは Ｒ32およびＲ33は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ34は、ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シカルボニル；フェノキシカルボニル；２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置 換されているカルバモイル；または、基ＣＯＲ12であり； Ｒ35は、非置換であるか、または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルまたは （Ｃ1−Ｃ7）アルキルによって１位において置換されているピペリジ−４−イル ；または、ピリジ−２−イルであり； Ｒ36は、カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；または、遊離しているか、または、Ｒ38およびＲ39によって置換さ れているカルバモイルであり； Ｒ37は、Ｒ13；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；Ｒ24によって置換されている（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置 換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン；または、遊離しているか、または、１個 もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換されて いるアミノによって置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり； Ｒ38およびＲ39は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ39は、Ｒ24によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ヒドロキ シルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ レン；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アル キルによってまたは保護基によって置換されているアミノによって置換されてい る（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであってもよく； Ｘは、ＳＯ2；または、ＣＨ2であり； ｍは、１であるか、または、Ｒ6がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは（ Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシである場合、ｍは、２、３または４であってもよいか、あ るいは、（Ｒ6）mは、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；および、（Ｃ1〜Ｃ7） アルコキシから選択される異なる定義を有するｍ個の置換基であってもよく； ｐは、０から３まで変化することができる整数である］。 好都合には、本発明は、以下の定義を有する式（Ｉ）で示される化合物および その塩に関する： Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル； （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ；またはトリフルオロメチルであり； Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；１個または２ 個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルによって置換されているシクロヘキシル；または、非 置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または 多置換され ているフェニルであり； Ｒ4は、アジド；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド；フェニルが、非置換 であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜 Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多 置換されているフェニルスルホンアミド；ジメチルアミノスルホンアミド；基Ｎ Ｒ7Ｒ8；基ＮＲ9Ｒ10；基ＮＲ9Ｒ11；複素環基Ｒ12；ラクトイルアミノ基；マン デロイルアミノ基；Ｎ'−（１−フェニルエチル）ウレイド基；または、Ｎ'−（ １−ナフタ−１−イルエチル）ウレイド基であり； Ｒ5は、水素であるか、または、Ｒ6についての定義の１つを有し； Ｒ6は、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；ア ミノが、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルに よって置換されているアミノメチル；ニトロ；基ＮＲ9Ｒ11；ピロール−１−イ ル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリン−４− イルから選択される複素環基；基ＯＲ13；基ＳＲ13；非置換であるか、または、 １個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フェニルまたはベンジルによって３ 位において置換されているグアニジノ；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボ ニル；Ｒ14およびＲ15によって置換されているカルバモイル;遊離しているか、 または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置換されているチオ カルバモイル；Ｒ16およびＲ17によって置換されているスルファモイル；カルボ キシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジル オキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド；フェニルが、非置換 であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜 Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多 置換されているフェニルスルホンアミド；または、ジメチルアミノスルホンアミ ドであり； Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルであり； Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノ；または、Ｎ−メチル−Ｎ −（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ9は、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｒ10は、基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基（ＣＨ2）tＲ21；基Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）2 またはＣ（ＣＨ2ＯＨ）3；非芳香族Ｃ3〜Ｃ15炭素環基；非置換であるか、また は、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ 、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多置換されているフ ェニル；フェニルが非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル 、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシ によって一置換または多置換されているベンジル；または、フェニルが、非置換 であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜 Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシまたはアセトキシによって一置換または多置 換されているフェネチルであり； Ｒ11は、水素；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチル ；基ＯＲ13；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ ルチオカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルチオカルボニル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7） アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはア セトキシによって一置換または多置換されているベンゾイル；ベンゼン環が、非 置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシまたはアセトキシによって一置換または多 置換されているフェニルアセチル；ピリジルカルボニル；チエニルカルボニル； フリルカルボニル；非置換であるか、または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによっても しくは保護基によって１位において置換されているピペリジ−４−イルカルボニ ル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；フェノキシチ オカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；Ｒ22およびＲ23によって置換されて いるカルバモイル；Ｒ22およびＲ23によって置換されているチオカルバモイル； 基ＣＨ2Ｒ24；ω−Ｒ24（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル；または、アミノが、 遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってま たは保護基によって置換されているω−アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニル であり； Ｒ12は、モルホリン−４−イル；チオモルホリン−４−イル；非置換であるか 、 または、カルボキシルによって２位において置換されているか、または、遊離し ているか、もしくは、保護基を有するアミノによって３位において置換されてい るアゼチジン−１−イル；パーヒドロアゼピン−１−イル；非置換であるか、ま たは、Ｒ25によって４位において置換されているピペラジン−１−イル；非置換 であるか、または、Ｒ26によって置換されているピペリジ−１−イル；非置換で あるか、または、Ｒ27によって置換されているピロリジン−１−イル；非置換で あるか、または、Ｒ27によって置換されているチアゾリジン−３−イルであり； Ｒ13は、水素；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；ベンジル；アリル；または、テトラヒ ドロピラン−２−イルであり； Ｒ14およびＲ15は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ15は、シアノ、トリフルオロメチルまたはアミノ（ここで、該アミノは 、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって 置換されている）によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7） シクロアルキル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、 ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシもしくはベンジルオキシによって一置換 または多置換されているフェニル；または、Ｒ28あってもよいか；あるいは Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ16およびＲ17は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；または、Ｒ28であってもよいか； あるいは Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ18は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；フェニル；ベンジル；シクロヘキシルメチル ；フェネチル；遊離しているか、または、保護基を有するイミダゾール−４−イ ルメチル；遊離しているか、または、保護基を有するインドール−３−イルメチ ル；遊離しているか、または、保護基を有するヒドロキシメチル；遊離している か、または、保護基を有する２−ヒドロキシエチル；遊離しているか、または、 保護 基を有する１−ヒドロキシエチル；遊離しているか、または、保護基護を有する ４−ヒドロキシベンジル；遊離しているか、または、保護基を有するメルカプト メチル；遊離しているか、または、保護基を有する２−メルカプトエチル；２− メチルチオエチル；２−メチルスルフィニルエチル；２−メチルスルホニルエチ ル；遊離しているか、または、保護基を有する４−アミノブチル；遊離している か、または、保護基を有する３−アミノプロピル；遊離しているか、または、保 護基を有するカルボキシメチル；遊離しているか、または、保護基を有する２− カルボキシエチル；カルバモイルメチル；２−カルバイルエチル；遊離している か、または、保護基を有する３−グアニジノプロピル；または、非芳香族Ｃ3〜 Ｃ15炭素環基であり； Ｒ19は、水素であり；Ｒ19は、Ｒ18が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである場合、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキルであってもよいか；あるいは Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族 Ｃ3〜Ｃ15炭素環を形成し； Ｒ20は、Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；または、アミノが、遊離しているか、または 、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換 されているアミノメチルであり； Ｒ21は、Ｒ24；基ＯＲ13；基ＮＲ32Ｒ33；または、シアノであり； Ｒ22およびＲ23は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ23は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；Ｒ29によって置換されている（Ｃ2 〜Ｃ3）アルキレン；基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基ＣＨ2Ｒ24；または、基Ｃ（ＣＨ3） （ＣＨ2ＯＨ）2またはＣ（ＣＨ2ＯＨ）3であるか；あるいは Ｒ22およびＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12；またはシス−２,６−ジメチルピペリジ−１−イルを形成し； Ｒ24は、カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルによって置換されているカルバモイルであり； Ｒ25は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；フェニル；ベンジル；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ6 ）ア ルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；または、ベンジルオキ シカルボニルであり； Ｒ26は、Ｒ24；遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルキルによってまたは保護基によって置換されているアミノ；基ＯＲ13；または 基ＣＨ2ＯＲ13であり； Ｒ27は、Ｒ24；基ＣＨ2Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；アミノが、遊離しているか、ま たは、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって 置換されているアミノメチルであり； Ｒ28は、基ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ Ｈ2ＯＨ）2、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ であり； Ｒ29は、基Ｒ24；基ＯＲ13；または、基ＮＲ30Ｒ31であり； Ｒ30およびＲ31は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あるか；あるいは Ｒ30およびＲ31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ32およびＲ33は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ33は、アセチル；フェニル；ベンジル；または、基ＯＲ13またはアミノ （ここで、該アミノは、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜 Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換されている）によって置換さ れているＣ2〜Ｃ3−アルキレンであるか；あるいは Ｒ32およびＲ33は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｘは、ＳＯ2；または、ＣＨ2であり； ｍは、１であるか、または、Ｒ6がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは（ Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシである場合、ｍは、２、３または４であってもよいか、ま たは、（Ｒ6）mは、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；および、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルコキシから選択される異なる定義を有するｍ個の置換基であってもよく； ｔは、２から１０まで変化することができる整数である］。 本発明化合物が１個以上の不斉炭素有する場合、本発明は、この化合物の全て の光学異性体を包含する。 本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、例えば、ピクリン酸、シュ ウ酸、またはマンデル酸もしくはショウノウスルホン酸の如き光学的に活性な酸 のような式（Ｉ）で示される化合物の好適な分離または結晶化を可能にする無機 酸または有機酸、ならびに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン 酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩および パラトルエンスルホン酸塩などの医薬的に許容される塩を形成する無機酸または 有機酸によるものが挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、有機塩基または無機塩基によるもの 、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム塩、 カリウム塩およびカルシウム塩、好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩、 あるいは、トロメタモール（trometamol）などのアミンによるもの、または、ア ルギニン、リシンまたは生理学的に許容されるアミンによるものが挙げられる。 本発明によると、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウソから選択され る原子を意味すると解され、好ましくは、フッ素または塩素である。 アミン、ヒドロキシル、チオールまたはカルボキシル基についての保護基は、 プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Protective G roups in Organic Synthesis）、ティ・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）およ びピー・ジー・エム・ワッツ（P.G.M.Wutts）、ジョン・ウイリィ・アンド・サ ンズ（J ohn Wiley and Sons）発行、１９９１およびプロテクティブ・グループ ズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective Groups on Organic Chemi stry）、ジェイ・エフ・ダブリュ・マコーミー（J.F.W.McOmie）、プレナム・プ レス（Plenum Press）発行、１９７３に開示されているような保護基を意味する と解される。 本発明によると、Ｃ1〜Ｃ7−、Ｃ1〜Ｃ4−、Ｃ1〜Ｃ6−、Ｃ2〜Ｃ6−、Ｃ1〜 Ｃ12−、またはＣ2〜Ｃ10−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ7−、 Ｃ1〜Ｃ4−、Ｃ1〜Ｃ6−、Ｃ2〜Ｃ6−、Ｃ1〜Ｃ12−、またはＣ2〜Ｃ10−アルキ ルを意味すると解される。 非芳香族Ｃ3〜Ｃ15炭素環基としては、飽和または不飽和の、縮合または架橋 した、単環または多環基が挙げられ、あるいは、テルペン基である。これらの基 は、所望により、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって一置換または多置換されていても い。単環基としては、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロドデシルが 挙げられる。多環基としては、例えば、ノルボルナンおよびアダマンタンが挙げ られる。 基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20において、Ｒ18およびＲ19が、それらが結合している炭素原 子と一緒になって非芳香族Ｃ3〜Ｃ15炭素環を形成する場合、該炭素環は、前記 の対応する基についての定義と同じである。 Ｒ1がインドール−２−オンの５位にあり、Ｒ2が６位にあるか、または、水素 である式（Ｉ）で示される化合物は、好ましい化合物である。 Ｒ1がインドール−２−オンの５位にある塩素原子またはエトキシ基であり、 Ｒ2が６位にある水素もしくは塩素原子またはメチル基である式（Ｉ）で示され る化合物は、好ましい化合物である。 Ｒ3がクロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキシルである式（Ｉ ）で示される化合物は、好ましい化合物である。 Ｒ4がアミノ基、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ、アミノによって置換されてい る（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル基によって４位において置換されているピペラジン− １−イル、基Ｎ（Ｒ9）（ＣＨ2）PＲ35、基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル− Ｒ21または基Ｎ（Ｒ9）ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＲ32Ｒ33である式（Ｉ） で示される化合物は、好ましい化合物である。 Ｒ5が２位にある水素またはメトキシ基であり、４位にあるＲ6が、非置換であ るか、または、メトキシによって置換されているベンズアミド、Ｒ14およびＲ15 によって置換されているカルバモイル、または、Ｃ1〜Ｃ7−ジアルキルウレイド であるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6が、それらが結合しているフェニルと一緒に なって、基 ［ただし、Ｘは−ＳＯ2−である］ を形成する式（Ｉ）で示される化合物は、好ましい化合物である。 非常に好ましい化合物は、下記式で示される化合物およびその塩である： ［式中、 Ｒ1aは、エトキシまたは塩素であり； Ｒ2aは、水素、塩素またはメチル基であり； Ｒ3aは、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ4aは、アミノ；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ；アミノによって置換されて いる（Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基によって４位において置換されているピペラジ ン−１−イル基；基Ｎ（Ｒ9）（ＣＨ2）pＲ35；基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アル キル−Ｒ21；または、基Ｎ（Ｒ9）ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＲ32Ｒ33であ り； Ｒ5aは、水素または２−メトキシであり； Ｒ6aは、フェニルが、非置換であるか、または、メトキシによって置換されて いるベンズアミド；基ＣＯＮＲ14Ｒ15；または、Ｎ'，Ｎ'−ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アル キルウレイド基であるか；あるいは、 Ｒ5aおよびＲ6aは、それらが結合しているフェニルと一緒になって、基： （ただし、Ｘは、ＳＯ2である）であり； 置換基Ｘ、Ｒ9、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ21、Ｒ32、Ｒ33およびＲ35は、式（Ｉ）で示 される化合物についての前記定義と同じである］。 説明および実施例において、以下の略語を使用する： ＤＣＭ：ジクロロメタン、 エーテル：ジエチルエーテル、 イソェーテル：ジイソプロピルエーテル、 ＣＣl4：四塩化炭素、 ＭeＯＨ：メタノール、 ＥtＯＨ：エタノール、 ＡcＯＥt：酢酸エチル、 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、 ＮＥt3：トリエチルアミン、 ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、 ＡcＯＨ：酢酸、 ＨＣl：塩酸、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 ＮaＣl：塩化ナトリウム、 Ｂoc：tert−ブトキシカルボニル （Ｂoc）2Ｏ：ジ−tert−ブチルジカーボネート、 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、 Ｂz：ベンジル、 Ｍe、ＯＭe：メチル、メトキシ、 Ｅt、ＯＥt：エチル、エトキシ、 Ｐr、iＰr：ｎ−プロピル、イソプロピル、 Ｂu、iＢu、tＢu：ブチル、イソブチル、tert−ブチル、 Ｍs：メシル、 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノホスホ ニウム）ヘキサフルオロホスフェート、 ローソン試薬：２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２, ４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド、 シリカＨ：メルク（ＭＥＲＣＫ）（ダームスタット（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ）） によって市販されている６０Ｈシリカゲル、 Ｍ.ｐ.：融点、 ＲＴ：室温、 ＮＭＲ：核磁気共鳴、 ｓ：シングレット、 bs：幅広のシングレット、 ｄ：ダブレット、 ｔ：トリプレット、 qd：クアドラプレット、 ｍ：非分解シグナル、 mt：マルチプレット、 t of d：ダブレットのトリプレット、 d of d：ダブレットのダブレット、 sep：セプタプレット。 さらに、本発明は、 １）式： ［式中、Ｈalは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素または臭素であり、Ｒ'5およ びＲ'6は、各々、式（Ｉ）についての前記定義と同じＲ5およびＲ6、または、Ｒ5 およびＲ6の前駆体基である］ で示されるハロゲン化物を式： ［式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'4は、各々、式（Ｉ）についての前記定義と同じＲ1 、Ｒ2およびＲ4、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体基であり、Ｒ3は、式（ Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物と反応させ；次いで、 ２）Ｒ'1＝Ｒ1、Ｒ'2＝Ｒ2、Ｒ'4＝Ｒ4、Ｒ'5＝Ｒ5およびＲ'6＝Ｒ6である場 合、得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離するか；または、 ３）基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5および／またはＲ'6のうちの１個が、各々、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ5および／またはＲ6の前駆体基である場合、工程１）で得られた化 合物を次なる処理に付して、基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5および／またはＲ'6の１ つを各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6に転換させることによって式（ Ｉ）で示される化合物を製造し；次いで、 ４）所望により、工程２）または工程３）で得られた化合物をその塩の１つに 転換させることからなる、本発明化合物の製造方法に関する。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6の前駆体である置換基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4 、Ｒ'5および／またはＲ'6を有する化合物を式（Ｉ'）と称する。 工程１）の反応は、水素化ナトリウムなどの金属の水素化物の存在下、または 、アルコールtert−ブチラートなどのアルコラートの存在下、ＤＭＦまたはＴＨ Ｆなどの無水溶媒中で行われる。 式（II）で示される１,３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体は、特許Ｚ Ａ８３ ０９５３２および８５ ０４７６５ならびに特許ＧＢ １ １２５６７ １に開示された方法にって製造することができる。 窒素含有基によって３位において置換されている１,３−ジヒドロインドール −２−オン誘導体は、以下の文献に開示されている方法のような、当業者によく 知られている方法によって製造することもできる： Farm.Zh.（Kiev）、１９７６、５、３０−３３、 Khim-Farm.Zh.、１９７９、１３（１１）、４５−４９、 J.Pharm.Scl.、１９７５、６４（４）、６３９−６４２、 Chem.Pharm,Bull.、１９７８、２６（９）、２８６６−２８７３、 J.Org.Chem.、１９６４、２９、１２０６。 特に、１,３−ジヒドロインドール−２−オン（II）は、式： で示される３−ハロゲノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン化合物を、式 Ｈ−Ｒ'4 （VI） で示される化合物と反応させることによって得ることができる［ここで、式中、 Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ3およびＲ'4は、前記定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲン、好 ましくは、塩素または臭素である］。該反応は、酸レセプターとして作用するＤ ＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、または、過剰の化合物 （VI）を使用することによって、行うことができる。 ３−ハロゲノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（Ｖ）は、文献に開示 されてる種々の方法のいずれか１つによって得られる。 例えば、ＣＣl4などの溶媒中、臭素（Farm.Zh.（Kiev）、１９７６、５、３０ −３３に開示されている方法によって）またはＮ−クロロスクシンイミドなどの ハロゲン化剤によって、式： ［式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ3は、前記定義と同じである］ で示される化合物を、３−ハロゲノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン化 合物（Ｖ）に直接転換する。 式（VII）で示される化合物は、J.Org.Chem.、１９６８、３３（４）、１６４ ０−１６４３に従って製造される。特に、Ｒ3が非置換または置換シクロヘキシ ルメチルまたはベンジルである式（VII）で示される化合物は、ジャーナル・オ ブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、１９６５、８、６２６−６ ３７に従って製造することができる。 式（Ｖ）で示される化合物の製造方法の別の例によると、無水条件下、式： で示されるイサチン（isatin）誘導体を、式： Ｒ3Ｍ （IX） または Ｒ3ＭgBr （Ｘ） で示される化合物と反応させ［式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ3は、前記定義と同じ であり、Ｍは、リチウムなどの反応性金属置換基である］、得られた中間体を加 水分解して、式： で示される３−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン化合物を得 、次いで、後者の化合物を、塩化チオニルまたは同様の水素添加剤と反応させる ことによって、対応する３−ハロゲノ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 化合物（Ｖ）に転換させる。 水素化ナトリムなどの塩基の存在下、および、ジメチルジスルフィドの存在下 、式（VII）で示される化合物を空気で酸化することによって、式（XI）で示さ れる化合物を製造することもできる。 式（II）で示される化合物の別の製造方法によると、式（XI）で示される化合 物を、ＴＨＦなどの無水溶媒中、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下 、塩化メタンスルホニルと反応させ、得られたメシラートを、式（VI）で示され る化合物と反応させることによって、式（II）で示される１,３−ジヒドロイン ドール−２ーオンに転換させる。 好ましくは、Ｒ'4がアジドである式（II）で示される化合物を製造するために 、アジ化ナトリウムを化合物（Ｖ）と反応させる；該反応は、還流下でアセトニ トリル中で、または、Chem.Pharm.Bull.、１９７８、２６（９）、２８６６−２ ８７３においてワイ・タムラ（Y．Tamura）らによって開示された方法に従って 行われる。 Ｒ'4がアミノである式（II）の化合物を、トリエチルアミンのごとき塩基の存 在下で、エイチ・ベイリー（H.Bayley）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrah edron Letters）、１９７８年、第３９巻、３６３３〜３６３４頁記載の方法に より、プロパン−１,３−ジチオールとＲ'4がアジドである式（II）の化合物を 反応させることにより調製することができる。 この方法は、Ｒ'4がアミノで５位のＲ'1が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシである化合 物の調製に、特に好ましい。 Ｒ'4が基ＮＲ7Ｒ8である化合物を、化合物（VII）と式： Ｒ7−Ｎ＝Ｒ8 （XII） すなわち、 ＡlkＯＯＣ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯＯＡlk ［式中、Ａlkは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する］ で示される化合物を反応させることにより調製することができる。該反応を、リ チウムジイソプロピルアミドのごとき塩基の存在下、ＴＨＦのごとき無水溶媒中 で行う。 Ｒ'4がアミノ酸残基（Ｒ'4＝Ｎ（Ｒ9）ＣＲ18Ｒ19Ｒ20）である式（II）の化 合物を、化合物（Ｖ）と式： で示される、ペプチド合成に慣用的に使用される保護基により所望により保護さ れていてもよいアミノ酸またはその誘導体を反応させることにより調製する。 市販されていないアミノ酸について、ストレッカー（Strecker）、Ann.、１８ ５０年、第７５巻、２７頁による合成、またはエイチ・ティー・ブヒャラー（H. T.Bucherer）ら、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリー（J.Pract. Chem.）１９３４年、第１４１巻、５頁による合成を行い、次いで、加水分解す る。例えば、２−アミノアダマンタン−２−カルボン酸を、エイチ・ティーナガ サワ（H.T.Nagasawa）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス トリー（J.Med.Chem.）、１９７３年、第１６巻（７）、８２３頁に従って調製 する。 α−アミノ−１−アダマンチル酢酸およびα−アミノ−２−アダマンチル酢酸 を、ビー・ガスパート（B.Gaspert）ら、クロアチア・ケミカ・アクタ（Croatia Chemica Acta）、１９７６年、第４８巻（２）、１６９〜１７８頁に従って調 製する。 ２−アミノノルボラン−２−カルボン酸を、エイチ・エス・ターガー（H.S.Ta ger）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Ch em.Soc.）、１９７２年、第９４巻、９６８頁に従って調製する。 α−アミノシクロアルキルカルボン酸を、ジェイ・ダブリュウ・ツァン（J.W. Tsang）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、 １９８４年、第２７巻、１６６３頁に従って調製する。 Ｒ−およびＳ−シクロペンチルグリシンを、欧州特許出願ＥＰ第４７７０４９ 号に従って調製する。 Ｒ−およびＳ−シクロヘキシルグリシンを、ルドマン（Rudman）ら、ジャーナ ル・オブ・アメリカン・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）、１９５２年、第７４ 巻、５５１頁に従って調製する。 Ｒ−およびＳ−シクロヘキシルグリシンは、Ｒ−およびＳ−フェニルグリシン の接触水素化によっても調製できる。 ＲまたはＳ配置を有するα−アミノシクロアルキルカルボン酸は、ジェイ・ヒ ル（J.Hill）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem .）、１９６５年、１３２１頁に従って、対応するラセミＮ−アセチル化誘導体 の立体特異的酵素分解によっても調製できる。 Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（ＣＨ2）pＲ35である式（II）の化合物を、化合物（Ｖ） と式： で示される化合物を反応させることにより調製する。式（XV）の化合物は知られ て いるか、または、知られた方法により調製される。例えば、ｐ＝１である場合に は、Ｂｏｃにより１位においてＲ35がピペリジ−４−イル置換されている式（XV ）の化合物を、プルー・ジェイ・ディー（Prugh J.D.）ら、シンセテック・コミ ュニケイションズ（Synthetic Communications）、１９９２年、第２２巻、１６ 、２３５７〜２３６０頁に従って調製する。ｐ＝２または３である場合には、ジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、１９８９年、 第３２巻、３９１〜３９６頁記載の方法、またはスキーム１記載の方法を適用す る。 Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2Ｒ36であり、Ｒ36が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニ ルまたはベンジルオキシカルボニルである式（II）の化合物を、化合物（Ｖ）と 式： ［式中、Ｒ36は、それぞれ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルまたはベンジル オキシカルボニルを意味する］ で示される化合物を反応させることにより調製する。知られた方法により、適当 なアミドカップリングの方法に従い、かかる化合物を用いてＲ'4が基Ｎ（Ｒ9） ＣＨ2ＣＯＯＨである化合物を調製し、式ＨＮＲ38Ｒ39の化合物との反応によっ て、Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＯＮＲ38Ｒ39である式（II）の化合物を得ること が可能である。 上記と同じ方法を用いて、Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）−（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−Ｒ36 で、Ｒ36がＲ38およびＲ39で置換された（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシカルボニル、ベ ンジルオキシカルボニルまたはカルバモイルである式（II）の化合物を調製する 。 Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−ＯＲ37である式（II）の化合物を 、化合物（Ｖ）と式： で示される化合物を反応させることにより調製する。 式（XVIII）の化合物は知られているかまたは知られた方法により調製される 。 Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−ＮＲ32Ｒ33である式（II）の化合 物を、化合物（Ｖ）と式： で示される化合物を反応させることにより調製する。 式（XIX）の化合物は知られているかまたは知られた方法により調製される。 例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、１ ９８９年、第３２巻、３９１〜３９６頁、シンセシス（Synthesis）、１９８２ 年、４０４〜４０５頁、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ ー（J.Am.Chem.Soc.）、１９４６年、第６８巻、１０〜１４頁、または欧州特許 第０４２９３４４号に記載の方法により、式（XIX）の化合物が調製される。 Ｒ33が保護基以外である式（XIX）の化合物を、スキーム２記載の方法の異なる 段階に従うことにより調製することもできる。 Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである式 （II）の化合物を調製するために、式： で示される化合物を化合物（Ｖ）と反応させる。式（XVIII'）の化合物は知られ ているかまたは知られた方法により調製される。Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10 ）アルキル−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキ ル−ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである化合物を、Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ1 0 ）アルキル−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである式（II）の化合物から、当業者に 知られた方法に従い調製する。 Ｒ'4が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ12）アミノである式（II ）の化合物を、アルデヒドまたはケトンとＲ'4がアミノ基である式（II）の化合 物を、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごとき還元剤の存在下におい て、反応 させることにより調製することもできる。同じ反応を用いて、Ｒ'4がジアルキル アミノであり、アルキルが同じまたは異なり、アルキルのうちの１つがＣ1〜Ｃ7 であり、もう１つがＣ1〜Ｃ12である式（II）の化合物を調製する。 Ｒ'4が所望により置換ベンジルにより置換されていてもよいアミノ基である式 （II）の化合物を、Ｒ'4がアミノ基またはアルキルがＣ1〜Ｃ7であるアルキルア ミノ基である式（II）の化合物と所望により置換されていてもよい塩化ベンジル を反応させることにより調製することもできる。 Ｒ'4がシクロアルキルがＣ3〜Ｃ7または所望により置換されていてもよいフェ ネチルであるシクロアルキルメチルにより置換されているアミノ基である式（II ）の化合物を調製するために、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごと き還元剤の存在下で、Ｒ'4がアミノ基である式（II）の化合物を、それぞれ、シ クロアルキルがＣ3〜Ｃ7であるシクロアルキルカルボキシアルデヒドまたは所望 により置換されていてもよいフェニルアセトアルデヒドと反応させることも可能 である。 Ｒ'4が基ω−Ｒ32Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルＣＯＮ（Ｒ9）−である式（II ）の化合物を、Ｒ'4が基Ｒ9ＮＨ−である式（II）の化合物と臭化ブロモアセチ ル、塩化３−クロロプロピオニル、塩化４−クロロブチリルまたは塩化５−クロ ロバレリルのごときハロゲン化ハロゲノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルを反応 させ、次いで、得られた中間体を化合物ＨＮＲ32Ｒ33と反応させることにより調 製する。詳細には、ピリジンのごとき塩基の存在下において、Ｒ'4が基Ｒ9ＮＨ −である式（II）の化合物と塩化アクリロイルとの反応、次いで、得られた中間 体と化合物ＨＮＲ32Ｒ33との反応は、Ｒ'4が基Ｎ（Ｒ9）ＣＯＣＨ2ＣＨ2Ｒ32Ｒ3 3 である式（II）の化合物を与える。 式（VII）の化合物のいくつかおよび式（Ｖ）の化合物のいくつかは新規であ り、本発明のさらなる対象を形成する。 したがって、式： で示される化合物および式： ［式中、ＲIおよびＲIIは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7） アルキル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒ ドロキシルまたはベンジルオキシであり； ＲIIIは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシにより一置換または多置換された フェニル； Ｈalは、ハロゲンを意味する］ で示される化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 同様に、式（II）の化合物のいくつかも新規であり、本発明の対象を形成する 。 したがって、式： ［式中、 ＲI、ＲIIおよびＲIIIは、上記（Ｖ'）および（VII'）に関する定義に同じて あり； ＲIVは、アジド、アミノ、２,２−ジメチルヒドラジノ基、基ＮＲ7Ｒ8、基Ｎ Ｒ9Ｒ10もしくはＮＲ9RXI、複素環基Ｒ12、または、遊離しているか、または、 保護基を有するアミノ基により置換された（Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基により４ − 位が置換されているピペラジン−１−イル基であり； RXIは、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチル、基ＯＲ13 、基ＣＨ2Ｒ36または基ω−Ｒ32Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルであ り； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ32、Ｒ33およびＲ36は、上記（Ｉ）に 関する定義に同じである］ で示される化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。 ハロゲン化ベンゼンスルホニル（III）は、知られた方法により調製される。 したがって、例えば、塩化４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルを、シー・ エヌ・スケニック（C.N.Sukenic）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ ル・ソサエティー（J.Amer.Chem.Soc.）、１９７７年、第９９巻、８５１〜８５ ８頁にしたがって調製する。より一般的には、ジメチルアミノ基により置換され たハロゲン化ベンゼンスルホニル（III）は知られているかまたは知られた方法 により調製される。塩化ｐ−ベンジルオキシベンゼンスルホニルは、欧州特許出 願ＥＰ第２２９５６６号に従って調製される。 塩化アルコキシベンゼンスルホニルは、それ自体ハロゲン化アルキルをヒドロ キシベンゼンスルホン酸ナトリウムと反応させて調製されるアルコキシベンゼン スルホン酸ナトリウムから調製される。 塩化２,４−ジメトキシベンゼンスルホニルは、ジャーナル・オブ・アメリカ ン・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Chem.Soc.）、１９５２年、第７４巻、２ ００８頁に従って調製される。 式： ［式中、 Ａlkは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｙは、ＯまたはＳであり； ＲVIは、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、アリルまたはベンジルを意味する］ で示されるハロゲン化ベンゼンスルホニルを、ディー・ホフマン（D.Hofman）ら ，リービッヒス・アナーレン・デア・ヘミー（Liebigs Ann.Chem.）、１９８２ 年、２８７〜２９７頁にしたがって調製する。 ＤＣＭのごとき溶媒中、室温で、クロロスルホン酸トリメチルシリルを、１， ３−位に置換基ＹＲVIおよびＯＡlkを有するベンゼン化合物と反応させる。その 後、アール・パセリニ（R.Passerini）ら、ガゼッタ・キミカ・イタリアーナ（G azz.Chim.I tal.）、１９６０年、第９０巻、１２７７〜１２８９頁の方法を適 用し、次いで、例えば、アルカリ金属炭酸塩で中和し、そして生成物をＰＯＣｌ3 のごときハロゲン化物と反応させて所望のハロゲン化ベンゼンスルホニルを得 る。 （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオまたはベンジルチオにより置換されたハロ ゲン化ベンゼンスルホニル（III）を、コレクションズ・オブ・チェコスロバー ク・ケミカル・コミュニケイションズ（Col.Czechoslov.Chem.Commun.）、１９ ８４年、第４９巻、１１８４頁に従い、同じ基により置換されているアニリン誘 導体から調製する。該アニリン誘導体は、それ自体、対応するニトロ誘導体から 得られる。 ニトロ安息香酸誘導体は知られている。この酸との適当なエステル化反応は、 対応するアルキルおよびフェニルエステルを与える。 二ハロゲン化ベンゼンジスルホニル（III、Ｒ'6＝ＳＯ2Ｈal）は知られている か、または知られた方法により調製される。例えば、二塩化２,４−ジメトキシ ベンゼン−１,５−ジスルホニルは、アール・ジェイ・ダブリュウ・クレムリン （R.J.W.Cremlyn）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・シー（J Che m.Soc.C）、１９６９年、１３４１〜１３４５頁に記載されている。 ４−位のＲ'6が、Ｒ16およびＲ17（Ｒ'6＝ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17）により置換され ているスルファモイルであり、２−位のＲ'5が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシであるハ ロ ゲン化ベンゼンスルホニル（III）を、以下の方法により調製することができる 。クロロスルホン酸を２−アルコキシニトベンゼン化合物と反応させ、得られた 塩化スルホニルを化合物ＨＮＲ16Ｒ17と反応させることにより、ハロゲン化３− アルコキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルを調製する。対応するハロゲン化ベ ンゼンスルホニルを、コレクションズ・オブ・チェコスロバーク・ケミカル・コ ミュニケイションズ（Col.Czechoslov.Chem.Commun.）、１９８４年、第４９巻 、１１８４頁に従い、同じ基により置換されているアニリン誘導体から調製する 。該アニリン誘導体は、それ自体、対応するニトロ誘導体から得られる。 ４−位におけるＲ'6がＮ'，Ｎ'-ジエチルウレイド基［Ｒ'6＝ＮＨＣＯＮ（Ｅt ）2］であるハロゲン化ベンゼンスルホニル（III）を、Ｎ'，Ｎ'−ジエチル−Ｎ −フェニルウレア（それ自体、アニリンを塩化ジエチルカルバモイルと反応させ ることにより得られる）とクロロスルホン酸を反応させることにより調製するこ とができる。 塩化４−（モルホリン−４−イル）ベンゼンスルホニルを、アルツナイミッテ ル−フォルシュンク／ドラッグ・リサーチ（Arzneim.-Forsch.／Drug Res.）、 １９９４年、第４４巻（Ｉ）、第４号、５０１〜５０９頁記載の方法に従い調製 する。 Ｒ'5およびＲ'6が一緒になってフェニルと結合して基： を形成している式（III）のハロゲン化ベンゼンスルホニルを、式： ［式中、Ｒ34は、（Ｉ）に関する定義に同じである］ で示される化合物とクロロスルホン酸を反応させることにより調製する。 Ｒ34がホルミルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニルである式（XXI）の化 合物を、それぞれ、無水酢酸中のギ酸、または適当な無水物もしくは適当な酸塩 化物をトリエチルアミンのごときアミンの存在下でインドリンと反応させること により得る。同様に、ピリジンのごとき塩基の存在下でのＣ1〜Ｃ7−アルキルま たはクロロギ酸フェニルとインドリンとの反応は、Ｒ34が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シカルボニルまたはフェノキシカルボニルである式（XXI）の化合物を与える。 ピリジンのごとき塩基の存在下での２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルにより置換さ れている塩化カルバモイルとインドールとの反応は、Ｒ34が２個の（Ｃ1〜Ｃ7） アルキルにより置換されたカルバモイルである式（XXI）の化合物を与える。 化合物Ｒ12ＨとＲ34がフェノキシカルボニルである式（XXI）の化合物との反 応は、Ｒ34が基ＣＯＲ12である式（XXI）の化合物を与える。 式（IV）のハロゲノベンジルは知られているかまたは知られた方法により調製 される。 例として、以下のハコゲノメチルベンゼン誘導体を記載している刊行物を引用 することができる。 １,２,４−、４,２,１−または２,４，１−（クロロメチル）、（メチル）、 （メトキシ）ベンゼン：Bull.Soc.Chim.France）１９３７年、第４巻、１０９２ 頁。 ２−クロロメチル−１，３−ジメトキシベンゼン：Chem.Listy、１９５３年、 第４７巻、６０１〜６１２頁。 １−ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン：サイエンス・シニカ （ペキン）（Sci.Sinica（Peking））、１９６２年、第１1巻、４８３〜４９８ 頁。 １−ブロモメチル−２−メチル−４−ニトロベンゼン：ファーメイズ（Pharma ize）、１９６９年、第２４巻（１）、２９〜３２頁。 １−ブロモメチル−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン：Bull.Soc.Chim. France、１９６２年、２２５５頁。 １-ブロモメチル-４−メトキシ−２−ニトロベンゼン：Zh.Obshch.Khim.、１ ９６３年、第３３巻（８）、２７９２〜２７９３頁。 ４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル：欧州特許出願ＥＰ１７９６ １９。 ２−ブロモメチル−６−メトキシ安息香酸エチル：ジャーナル・オブ・オーガ ニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９８３年、第４８巻、３４３９〜３ ４４４頁。 ２−ブロモメチル−４,５−ジメトキシ安息香酸エチルおよび２−ブロモメチ ル−３,４−ジメトキシ安息香酸エチル：ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ ミストリー（J.Org.Chem.）、１９６８年、第３３巻、４９４頁。 ４−ブロモメチル−２−メトキシ安息香酸メチル：Bull.Soc.Chim.France、１ ９６２年、２２５５頁。 １−ブロモメチル−４−シアノ−２−メトキシベンゼンおよび４−アミノメチ ル−１−ブロモメチル−２−メトキシベンゼン：ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、１９９０年、第３３巻、２４３７〜２４５ １頁。 一般的には、ハロゲノメチルベンゼン誘導体を、対応するメチルベンゼン誘導 体とＮ−ブロモサクシンイミドを反応させることにより調製することができる。 四塩化炭素のごとき溶媒中、過酸化ジベンゾイルの存在下で反応を行う。エーテ ル中三臭化リンとの反応により、対応するヒドロキシメチルベンゼン誘導体から 、ハロゲノメチルベンゼン誘導体を調製することも可能である。 別の方法によれば、式（IV）のハロゲノメチルベンゼン誘導体を、対応するア ルコールから、塩化チオニルとの反応で塩化メチルベンゼンを得ることにより調 製することができる。 一定の意味の置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6および／またはＲ5に関しては、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6および／またはＲ5の前駆体基と呼ばれる基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ '6および／またはＲ'5により置換された式（Ｉ'）の前駆体から、当業者に知ら れて方法を用いて、本発明化合物（Ｉ）を調製することができる。 以下の記載は、置換基Ｒ1、Ｒ4および／またはＲ6を有する式（Ｉ）の化合物 の調製に関し、同じ方法が、置換基Ｒ2および／またはＲ5がＲ1および／または Ｒ6に関して示された意味を有している化合物の調製に適用される。 Ｒ4が基Ｎ（Ｒ9）（ＣＨ2）pＲ35であり、Ｒ35が１−位において未置換である ピペリド−４−イルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ35が保護基により１−位にお いて置換されているピペリド−４−イルである式（Ｉ）の化合物に対する慣用的 な脱保護反応を行うことにより得る。 Ｒ4が基Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2Ｒ36であり、Ｒ36がカルボキシルである式（Ｉ）の化 合物を、Ｒ36が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボ ニルである対応する式（Ｉ）の化合物から調製することができる。次いで、Ｒ4 が基Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ38Ｒ39で示され る化合物との適当なアミドカップリング法による反応は、Ｒ4が基Ｎ（Ｒ9）ＣＨ2 ＣＯＮＲ38Ｒ39である式（Ｉ）の化合物を与える。 上記と同じ方法を用いてＲ4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−Ｒ36であ り、Ｒ36がカルボキシルまたは基ＣＯＮＲ38Ｒ39である式（Ｉ）の化合物を調製 することができる。 Ｒ4が基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アルキル−ＮＲ32Ｒ33であり、ＮＲ32Ｒ33が ４−位において（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルにより置換されたピペラジン−１−イルで ある式（Ｉ）の化合物を、正しく置換された式（II）の化合物から直接、本発明 方法により調製しても、また、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごと き還元剤の存在下における、ＮＲ32Ｒ33が４−位において未置換であるピペラジ ン−１−イルである対応する式（Ｉ）の化合物とアルデヒドまたはケトンとの反 応により調製してもよい。 Ｒ4および／またはＲ6がアミノ基である式（Ｉ）の化合物とアルキルがＣ1〜 Ｃ7であるハロゲン化アルキルスルホニルまたはハロゲン化ジメチルスルファモ イルを反応させることにより、Ｒ4および／またはＲ6が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルス ルホンアミド、フェニルスルホンアミドまたはジメチルアミノスルホンアミドで ある化 合物（Ｉ）を得る。 Ｒ4がラクトイルアミノまたはマンデロイルアミノ基である化合物（Ｉ）を、 それそれ、乳酸、またはマンデリン酸とＲ4がアミノ基てある化合物（Ｉ）とを 適当なアミドカップリング法に従い反応させることにより得る。 Ｒ4がＮ'−（１−フェニルエチル）ウレイドまたはＮ'−（１−ナフト−１− イルエチル）ウレイド基である化合物（Ｉ）を、それぞれ、イソシアン酸α−メ チルベンジルまたはイソシアン酸ナフト−１−イルエチルをＲ4がアミノ基であ る化合物（Ｉ）と反応させることにより得る。 Ｒ4および／またはＲ6がＮＲ9Ｒ11であり、Ｒ11がホルミル、または（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ7）シクロアルキルカルボニル、所望により 置換されていてもよいベンゾイル、ベンゼン環が所望により置換されていてもよ いフェナセチル、ピリジルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル もしくはピペリド−４−イルカルボニルである化合物（Ｉ）を、それぞれ、無水 酢酸中のギ酸、または適当な無水物もしくは適当な酸塩化物をトリエチルアミン のごときアミンの存在下においてＲ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ−である化 合物（Ｉ）と反応させることにより得る。 Ｒ4および／またはＲ6が基ＮＲ9Ｒ11であり、Ｒ11が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ カルボニル、フェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである式（ Ｉ）の化合物を、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、フェニルまたはクロロギ酸ベン ジルをＲ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ−である化合物（Ｉ）と反応させるこ とにより得る。 同様に、塩化フェノキシチオカルボニルとＲ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ −である式（Ｉ）の化合物との反応は、Ｒ4および／またはＲ6が基ＮＲ9Ｒ11で あり、Ｒ11がフェノキシチオカルボニルである式（Ｉ）の化合物を与える。 Ｒ4および／またはＲ6が基Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＨ2またはＮ（Ｒ9）ＣＳＮＨ2であ る式（Ｉ）の化合物を、Ｒ4および／またはＲ6が基ＮＲ9Ｒ11てあり、Ｒ11がフ ェノキシカルボニルまたはフェノキシチオカルボニルである式（Ｉ）の化合物と アンモニ アを反応させることにより調製する。 Ｒ4および／またはＲ6がウレイド（ＮＲ9ＣＯＮＲ22Ｒ23）またはチオウレイ ド（ＮＲ9ＣＳＮＲ22Ｒ23）である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ4および／またはＲ6 が基ＮＲ9Ｒ11であり、Ｒ11がそれぞれフェノキシカルボニルまたはフェノキシ チオカルボニルである化合物（Ｉ）と化合物ＮＨＲ22Ｒ23を反応させることによ り調製することも可能である。 Ｒ4および／またはＲ6がウレイド（ＮＲ9ＣＯＮＲ22Ｒ23）またはチオウレイ ド（ＮＲ9ＣＳＮＲ22Ｒ23）である式（Ｉ）の化合物を、それそれ、塩化カルバ モイル（ＣｌＣＯＮＲ22Ｒ23）または塩化チオカルバモイル（ＣｌＣＳＮＲ22Ｒ23 ）をＲ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物と反応させ ることにより調製することも可能である。 Ｒ4および／またはＲ6が基ＮＲ9Ｒ11であり、Ｒ11が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカ ルバモィルである化合物（Ｉ）を、Ｒ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ−である 化合物（Ｉ）とイソシアン酸Ｃ1〜Ｃ7アルキルを反応させることにより調製する こともできる。 Ｒ4および／またはＲ6が基Ｎ（Ｒ9）ＣＯＮＲ22Ｒ23またはＮ（Ｒ9）ＣＳＮＲ22 Ｒ23であり、Ｒ9が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである化合物（Ｉ）を、Ｒ4および／ またはＲ6が基ＮＨＣＯＮＲ22Ｒ23またはＮＨＣＳＮＲ22Ｒ23である化合物（Ｉ ）と水素化ナトリウムのごとき塩基を反応させ、次いで、その生成物をハロゲン 化（Ｃ1−Ｃ7）アルキルと反応させることにより調製することも可能である。 Ｒ4および／またはＲ6がチオウレイドである化合物（Ｉ）を、Ｒ4および／ま たはＲ6が対応するウレイドである化合物（Ｉ）とローソン試薬を反応させるこ とにより調製することもできる。 Ｒ4および/またはＲ6が基ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ＣＯ2ＨまたはＮＨＣＯ（ＣＨ2）3 ＣＯ2Ｈである化合物（Ｉ）を、Ｒ4および／またはＲ6がアミノである化合物（ Ｉ）と無水コハク酸または無水グルタル酸のごとき無水物を反応させることによ り調製することができる。適当ならば、得られた酸をエステルまた はアミドに変換する。 Ｒ4および／またはＲ6が基ω−Ｒ32Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルＣＯＮ（Ｒ9 ）−である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ4および／またはＲ6が基Ｒ9ＮＨ−である式 （Ｉ）の化合物と、例えば臭化ブロモアセチル、塩化３−クロロプロピオニル、 塩化４−クロロブチリルまたは塩化５−クロロバレリルのごときハロゲン化ハロ ゲノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルを反応させ、次いで、得られた中間体を化 合物ＨＮＲ32Ｒ33と反応させることにより調製することができる。 Ｒ4がアミノ基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ4が基ＮＲ9ＣＯ2Ｍｅである化合 物（Ｉ）と酢酸中ＨＢｒ溶液を反応させることにより調製することが可能である 。 Ｒ1および／またはＲ6が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシである式（Ｉ）の化合物を、 本発明方法により、正しく置換された式（II）、（III）または（IV）の化合物 から直接調製することができる。 Ｒ'1および／またはＲ6がヒドロキシルである化合物（Ｉ'）を用いて、ＴＨＦ またはＤＭＦのごとき溶媒中、金属水素化物またはアルカリ金属もしくはＫ。Ｃ Ｏ3またはＣSＣＯ3のようなアルカリ土類金属炭塩の存在下におけるハロゲン化 Ｃ1〜Ｃ7アルキルとの反応によりＲ1および／またはＲ6が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シである化合物（Ｉ）を調製することもできる。 Ｒ'1および／またはＲ6がヒドロキシルである化合物（Ｉ'）を、Ｒ'1および／ またはＲ6がベンジルオキシである式（Ｉ'）の化合物の活性炭上のパラジウムの 存在下での触媒的水素化により得ることができる。ジャーナル・オブ・オーガニ ック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９７７年、第４２巻、２０５３頁記載 の方法を用いることにより、Ｒ'1および／またはＲ6がアミノ基である式（Ｉ'） の類似化合物からこれらの化合物を調製することもできる。 例えば、酸化白金もしくはラネーニッケルの存在下における触媒的水素化、ま たは例えば、酸媒体中の錫もしくは鉄の存在下での化学的還元により、Ｒ6がニ トロ基である式（Ｉ）の化合物を用いてＲ6がアミノ基である化合物（Ｉ）を得 ることができる。次いで、アミノ基が置換されている他の化合物を、当業者によ く知られた反応を用いて調製する。 Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミノまたは（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノである 式（Ｉ）の化合物を調製するために、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウム のごとき還元剤の存在下において、Ｒ6がアミノ基である式（Ｉ）の化合物をア ルデヒドまたはケトンと反応させる。同じ反応を用いて、Ｒ6がジアルキルアミ ノ（該アルキルは、同じまたは異なり、１個のアルキルは、Ｃ1〜Ｃ7でであり、 他方のアルキルは、Ｃ1〜Ｃ12である）である式（Ｉ）の化合物を調製する。 Ｒ6がΔ３−ピロリン−１−イル基である式（Ｉ）の化合物を、不活性雰囲気 下、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下において、シス−１,４−ジクロロ ブタ−２−エンをＲ6がアミノ基である式（Ｉ）の化合物と反応させることによ り調製する。次いで、Ｒ6がピロリジン−１−イル基である式（Ｉ）の化合物を 、水素化により調製する。 シス−１,４−ジクロロブタ−２−エンとＲ6がアミノ基である化合物（Ｉ）と の反応を、Ｎa2ＣＯ3のごとき塩基の存在下、空気中で行うこともできる。これ らの条件において、Ｒ6がΔ３−ピロリン−１−イル基である式（Ｉ）の化合物 とＲ6がピロール−１−イル基である式（Ｉ）の化合物との混合物が生じ、それ らはクロマトグラフィーにより分離される。 Ｒ6が（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチルにより置換されている基Ｒ9ＮＨ−で ある式（Ｉ）の化合物を調製するために、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリ ウムのごとき還元剤の存在下において、Ｒ6が基Ｒ9ＮＨ−である式（Ｉ）の化合 物を、シクロアルキルがＣ3〜Ｃ7であるシクロアルキルカルボキシアルデヒドと 反応させる。 Ｒ6がアミノ基である場合、例えば、亜硝酸または亜硝酸ナトリウムの存在下 においてニトロソ化を行いＲ'6がジアゾニウム塩である化合物（Ｉ'）を調製す ることができ、次いで、当業者に知られた反応により、Ｒ6がシアノ、ハロゲノ またはＣ1〜Ｃ7アルキルチオである本発明化合物（Ｉ）を得る。 Ｒ6が基ＣＨ2Ｒ36により置換されたアミノ基である化合物（Ｉ）を、Ｈalが例 えば臭素のようなハロゲンであり、ＲがＣ1〜Ｃ7アルキルまたはベンジルである 式Ｈal−ＣＨ2−ＣＯＯＲで示される化合物を塩化銅の存在下でＲ6が基Ｒ9ＮＨ − である化合物（Ｉ）と反応させることにより得る。適当ならば、得られたエステ ルを酸またはアミドに変換する。 Ｒ6が未置換または（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フェニルもしくはベンジルにょり 一置換もしくは二置換されたグアニジノ基である化合物（Ｉ）を、Ｒ6がフェノ キシカルボキシアミド基である化合物（Ｉ）から、シアナミドまたは窒素上にお いて正しく置換されたその誘導体との反応により、調製することができる。 Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を、本発明 方法により直接調製することができる。当業者に知られた方法により、それらを 用いてＲ6がカルボキシル基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。 別の方法により、Ｒ6がベンジルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を 用いて、接触水素化により、Ｒ6がカルボキシルである化合物（Ｉ）を得ること ができる。ハロゲン化チオニルとの反応は、Ｒ'6がハロゲノカルボニルである式 （Ｉ'）の化合物を与える。かかる化合物を化合物ＨＮＲ14Ｒ15と反応させてＲ6 がＲ14およびＲ15により置換されたカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を調製 する。 Ｒ6がフェノキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を用いてＲ6がフェニルカ ルバモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を 、アニリンまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルアミンとの反応により得ることもできる 。置換アニリンまたはアルキル上で置換されているアルキルアミンは、それぞれ 、Ｒ6がフェニル上で置換されているフェニルカルバモイルまたはアルキル上で 置換されているアルキルカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を得ることを可能 にする。 ＢＯＰおよびおジイソプロピルエチルアミンのごときアミンの存在下、式ＨＮ Ｒ14Ｒ15で示される化合物との反応により、Ｒ6がカルボキシルである式（Ｉ） の化合物を用いてＲ6が基ＣＯＮＲ14Ｒ15である式（Ｉ）の化合物を得ることも できる。 Ｒ6が基ＣＯＲ12である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ6がフェノキシカルボニルであ る化合物（Ｉ）と化合物Ｒ12Ｈを反応させることにより得ることもできる。 Ｒ6がチオカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を、ローソン試薬をＲ6が対応 するカルバモイルである化合物（Ｉ）と反応させることにより、調製することが でき る。 Ｒ6がＲ16およびＲ17により置換されたスルファモイルである式（Ｉ）の化合 物を、Ｒ'6がハロゲノスルホニル基である式（Ｉ'）の化合物と化合物ＨＮＲ16 Ｒ17を反応させることにより得る。 当業者に知られた方法を用いて、インドール−２−オンの３−位の炭素が不斉 炭素である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを分割することができる。例えば 、Ｒ4がアミノである式（Ｉ）の化合物を、（Ｓ）−（＋）−乳酸、（Ｓ）−（ ＋）−マンデリン酸、（Ｒ）−（−）−マンデリン酸、イソシアン酸（Ｒ）−（ ＋）−（ナフト−１−イル）エチル、イソシアン酸（Ｒ）−（−）−（ナフト− １−イル）エチル、イソシアン酸（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル、イソシ アン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウ ノウスルホン酸または（１Ｒ）−（−）−１０−ショウノウスルホン酸を用いて 分割することができる。 式（II）の化合物の光学分割を行うことも可能である。したがって、Ｒ'4がア ミノである式（II）の化合物を、Bull.Chem.Soc.Jpn.、１９９２年、第６５巻、 ２３５９〜２３６５頁記載の方法および下記方法により分割することができる。 式（Ｖ）の化合物と（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールまたは（Ｒ）− （−）−２−フェニルグリシノールとの反応は、Ｒ'4がＮＨ−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）− ＣＨ2ＯＨである式（II）の化合物のジアステレオマー混合物を与え、これらは 、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離されうる。次いで、上記 ジアステレオマーのうちの１つの四酢酸鉛での酸化、そして酸媒体中での加水分 解は、Ｒ'4がアミノであるエナンチオマー的に純粋な式（II）の化合物を与える 。 式（Ｉ）の化合物、または式（II）、（III）または（IV）のその中間体を調 製する方法の段階のいずれか１つの過程において、問題となる分子のいずれかに 存在するアミン、ヒドロキシル、チオールまたはカルボニル基のごとき反応性ま たは感受性のある官能基を保護することがおそらく必要および／または望ましい 。プレナム・プレス（Plenum Press）により１９７３年に発行された、ジェー・ エフ・ダブリュウ・マコーミー（J.F.W.McOmie）著、プロテクティブ・グループ ズ・イン・オーガニック・ケミストリー（Protective Groups in Organic Chemistry）、およびジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons ）により１９９１年に発行されたティー・ダブリュウ・グリーン（T.W.Greene） およびピー・ジー・エム・ウッツ（P.G.M.Wutts）著、プロテクティブ・グルー プス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth esis）に記載のごとき慣用的な保護基を用いて、この保護を行うことができる。 問題としている分子の残りの部分に影響しない当業者に知られた方法を用いるこ とにより、以後の適当な段階において、保護基を除去することができる。 本発明化合物のバソプレシン受容体に対する親和性を、シー・ジェイ・リンチ （C.J.Lynch）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol. Chem.）、１９８５年、第２６０巻（５）、２８４４〜２８５１頁記載の方法を 用いてインビトロにおいて測定した。この方法は、ラット・肝臓の膜のＶ1部位 に結合している三重水素化されたバソプレシンの置換を調べることからなる。三 重水素化されたバソプレシンの結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50 ）は低く、１０-9Ｍに達する。 ピー・クラウセ（P.Crause）ら、モレキュラー・アンド・セルラー・エンドク リノロジー（Molecular and Cellular Endocrinology）、１９８２年、，第２８ 巻、５２９〜５４１頁、およびエフ・エル・スタッセン（F.L.Stassen）ら，ジ ャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラピュー ティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、１９８２年、第２２３巻、５０〜５４頁 の方法を適用することにより、Ｖ2受容体に対する本発明化合物（Ｉ）の親和性 を、ウシ・腎臓の膜標品上で測定した。本発明化合物は、三重水素化されたアル ギニンバソプレシンの膜標品受容体への結合を阻害する。本発明化合物のＩＣ50 は低く、１０-9Ｍに達する。 Ｖ2受容体に対する本発明化合物のアンタゴニスト活性を、エム・ラバーゼ（M .Laburthe）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology） 、１９８６年、第２９巻、２３〜２７頁の方法と適用することにより行われるア デニレートシクラーゼ活性測定により示した。使用したウシ・腎 臓の膜標品および３Ｘ１０-8ＭのＡＶＰ（アルギニンバソプレシン）の存在下の いずれかにおいて、３７℃で１０分間インキュベーションする。生成されたサイ クリックＡＭＰ（環状アデノシンモノホスフェート）を、ラジオイムノアッセイ により測定した。３Ｘ１０-8ＭのＡＶＰにより誘導されたアデニレートシクラー ゼ刺激を５０％阻害する濃度を測定する。測定したＩＣ50値は１０-7Ｍのオーダ ーから１０-9Ｍのオーダーである。 経口投与された本発明化合物のバソプレシン受容体に対するアゴニストまたは アンタゴニスト活性を、バソプレシン処理された過水症ラット（ＯＦＡ，スプレ ーグードーリー（Sprague-Dawley）株）において評価する。本発明化合物のアン タゴニスト活性も、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br .J.Pharmacol.）、１９９２年、第１０５巻、７８７〜７９１頁記載の方法によ り、正常水和ラット（ＯＦＡ,スプレーグードーリー株）において評価した。１ ０mg／kg用量のいくつかの化合物について、利尿効果が観察された。 同様に、ジェイ・エランド（J.Eland）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）、１９８７年、第１４７巻、１９７〜 ２０７頁記載の方法と同様の方法により、懐胎しているラットの乳腺の膜標品受 容体に結合しいている放射ヨウ素化されたオシトシンアナログの置換により、オ シトシン受容体に対する本発明化合物（Ｉ）の親和性をインビトロにおいて測定 した。本発明化合物のＩＣ50値は１０-9Ｍに達する。 本発明化合物は、種々の経路、特に、経口投与による投与後において活性があ る。 医薬上活性のある用量において、これらの化合物については毒性の徴候は観察 されない。 したがって、本発明化合物を、種々のバソプレシン依存性またはオシトシン依 存性の疾患、高血圧、肺の高血圧、心不全、特に喫煙者における心筋梗塞または 冠状血管痙攣、不安定なアンギナ、ＰＴＣＡ（経皮的トランスルミナール冠状血 管形成術）、心虚血、止血障害、特に血友病、およびフォン・ヴィレブラント（ von Willebrand's）症候群のごとき心臓血管系疾患；中枢神経系疾患、例え ば、偏頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、鬱病、不安症、精神病的状態および 記憶障害；浮腫、腎血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症 およびシュワルツ・バーター（Schwartz Bartter's）症候群のごとき腎臓系疾患 ；胃血管痙攣、肝硬変、潰瘍、吐き気の症状、例えば、化学療法、乗り物酔い等 による悪心をはじめとする悪心のごとき胃の系統の疾患、抗利尿ホルモン（ＳＩ ＡＤＨ）の不適切な分泌、尿崩症ならびに夜尿症の治療または予防に使用するこ とができる。さらに本発明化合物を、生殖に関する疾患の治療にも使用すること ができる。メスにおいて、本発明化合物は、月経困難または早産の治療に使用す ることができる。また、本発明化合物を、小胞の肺癌、低ナトリウム血症性脳障 害、レイノー（Raynaud's）病、肺の症候群、緑内障および白内障の治療ならび に術後、特に腹部の手術後の処置にも使用することができる。 さらに本発明は、有効量の本発明化合物またはその医薬上許容される塩、およ び適当な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。 該賦形剤を、剤型および所望の投与方式に応じて選択する。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸 投与用の本発明医薬組成物において、適当な場合、上記式（Ｉ）の活性成分また はその塩を、慣用的な医薬担体と混合して投与剤型として、上記障害または疾患 の予防または治療のために動物およびヒトに投与する。適当な投与剤型は、錠剤 、ゼアチンカプセル、粉末、顆粒および経口用溶液もしくは懸濁液のごとき経口 投与剤型、舌下剤型、ほほ側、気管内または鼻腔内投与用形態、エアロゾル、移 植物、皮下、筋肉内または静脈内投与用形態および直腸投与用形態を包含する。 局所適用には、本発明化合物を、クリーム、軟膏またはローション中に使用する ことができる。 予防的または治療的効果を得るためには、活性成分の用量を、１日につき体重 １kgあたり０.０１ないし５０mgの間で変更することができる。 各剤型は、医薬担体と混合された、０.５ないし１０００mg、好ましくは、１ ないし５００mgの活性成分を含有することができる。この剤型を、１日１ないし ５回投与して１日の用量が０.５ないし５０００mg、好ましくは、１ないし２５ ００mgとなるようにする。 錠剤形態の固体組成物を製造する場合、主な活性成分をゼラチン、澱粉、乳糖 、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等と混合する。錠剤を蔗糖、セル ロース誘導体またはたの適当な物質で被覆することができる。あるいは、活性を 除放または遅延放出するように錠剤を処理して前以て決められた量の活性成分を 連続的に放出するようにすることができる。 活性成分と希釈剤とを混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル 中に入れることによりゼラチンカプセル形態の標品を得る。 シロップまたはエリキシル、あるいはドロップ形態での投与用の標品は、活性 成分とともに、カロリーのない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびポリ パラベン、香料ならびに適当な着色料を含有することができる。 水分散性粉末または顆粒は、分散剤または保湿剤ポリビニルピロリドンのごと き懸濁化剤ならびに甘味料または味覚調節剤と混合された活性成分を含有するこ とができる。 直腸温度で溶解する結合剤、例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコ ールとともに製造される坐薬を用いて、直腸投与を行う。 医薬上許容される分散剤および／または例えばプロピレングリコールまたはポ リエチレングリコールのごとき保湿剤を含有する水性懸濁液、等張セイライン溶 液または滅菌された注射可能な溶液を用いて非経口投与を行う。 １種またはそれ以上の担体または添加物に関して適当ならば、活性成分をマイ クロカプセルまたは微小球として処方することもできる。 上記式（Ｉ）の生成物またはその医薬上許容される塩の１つに加えて、本発明 組成物は、上記障害または疾患の治療に有用でありうる他の活性成分を含有する こともできる。 したがって、本発明は、さらに、数種の活性成分が一緒に存在しており、その うちの１つが本発明化合物である医薬組成物に関する。 したがって、本発明によれば、変換酵素阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴ ニストまたはレニン阻害剤のごときレニンアンギオテンシン系に作用する化合物 と一緒に本発明化合物が存在している医薬組成物を製造することが可能である。 本発明化合物は、例えば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、ベータブロッカ ー、アルファ−１−ブロッカーまたは利尿剤と一緒になっていてもよい。かかる 組成物は、特に、高血圧または心臓疾患の治療に有用であろう。 さらに、本発明の２種の化合物、すなわち、特異的Ｖ1受容体アンタゴニスト と特異的Ｖ2受容体アンタゴニスト、または特異的Ｖ1受容体アンタゴニストと特 異的オシトシンアンタゴニストを一緒にすることも可能である。 これらの混合は、本発明化合物の治療活性を補強することを可能にするであろ う。 本発明は、下記の非限定的で説明的な調製例および実施例により、より詳細に 説明される。 調製例 １,３−ジヒドロインドール−２−オン類（II）の調製 調製例１ ３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２− オン Ａ）５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オンエバ ーリ,ピー（Aeberli,P.）およびホウリカン，ダブリュ・ジェイ（Houlikan,W.J. ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９６ ８年、第３３巻（４）、１６４０〜１６４３頁に従って、この化合物を調製する 。 Ｂ）３−ブロモ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール− ２−オン ボロトフ，ブイ・ブイ（Bolotov,V.V.）ら、Farm.Zh.（Kiev）、１９７６年、 第５巻、３０〜３３頁に従って、この化合物を調製する。 前工程で得られた化合物３.０gおよびＣＣｌ4８０mlの混合物を還流点まで加 熱し、臭素２.５gのＣＣｌ4３ml中溶液をゆっくりと添加する。３０分間還流し た後、反応混合物を冷却し、減圧蒸発させる。所望生成物をそのまま次工程に使 用する。 Ｃ）３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール− ２−オン 前工程で得られた化合物のエーテル３０ml中溶液を０℃に冷却し、気体アンモ ニア流を通す。室温で７２時間撹拌した後、混合物を減圧蒸発させ、該残留物を 水と混合し、ＥtＯＡcで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発 させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt／ヘキサン混合物（４０／４ ０／２０；ｖ／ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、Ａc ＯＥt／ＭeＯＨ混合物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝１.４g。融点＝ ２３０〜２３５℃。 調製例２ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン Ａ）Ｎ−ｐ−クロロフェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド ｐ−クロロアニリン３８.２５g、ＤＬ−２−クロロマンデル酸５５.９５gおよ び１,２−ジクロロベンゼン２８０mlの混合物を２００℃で７時間加熱し、生じ た水をディーンースターク（Dean-Stark）装置により除去する。反応混合物を減 圧下で部分的に濃縮し、放置して結晶化させる。生成した結晶生成物を濾別し、 イソエーテルで洗浄して、所望生成物４４.９２gを得る。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール −２−オン 濃硫酸（９５％）１７２mlを１０℃に冷却し、発煙硫酸（３０％オレウム）３ ９mlを添加し、内部温度を４０℃未満に保ちながら、前工程で得られた化合物４ ２.９２gを少しずつ添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、氷冷水中に 注ぎ、生じた沈殿物を濾別し、水洗する。沈殿物をクロロホルムに溶解させ、有 機相を水洗してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し 、ＤＣＭ／ＴＨＦ／イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物３５gを得 る。融点＝１９８〜２００℃。 Ｃ）３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒド ロ インドール−２−オン この化合物は、調製例１の工程Ｂで記載した方法に従って調製される。この化 合物は、以下の方法に従って調製することもできる：前工程で得られた化合物２ ２.４４gのクロロホルム５００ml中溶液に臭素１１.６２gのクロロホルム１５ml 中溶液を室温でゆっくりと添加する。次いで、該混合物を減圧蒸発させ、残留物 をＤＣＭと混合し、減圧蒸発させる。所望生成物を以下のように使用する。 Ｄ）３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒド ロインドール−２−オン この化合物は、調製例１の工程Ｃに記載した方法に従って、前工程で得られた 化合物から調製する。ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物 を得る。融点＝２３４℃。 調製例３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチル アミノ）インドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物４.４gのＤＣＭ３０ml中溶液に、エー テル４mlに溶解させた気体メチルアミン０.４６０gを添加する。３０分間撹拌し た後、該混合物をＤＣＭで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸 発させる。残留物を、溶離液としてＡcＯＥt／ヘキサン混合物（５０／５０；ｖ ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝０．６５５g。融点＝２３０℃ 。 下記インドール−２−オン誘導体を、アミンを変更して、同じ方法により得る 。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチ ルアミノ）インドール−２−オン、融点＝１４８〜１５１℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（ジエチルアミノ）−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン、融点＝１６０〜１６５℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３− ジヒドロインドール−２−オン、融点＝２４０〜２４２℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（プロピ ルア ミノ）インドール−２−オン、融点＝２１８〜２２０℃。 ３−（tert−ブチルアミノ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１ ,３−ジヒドロインドール−２−オン、融点＝２０３〜２０４℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（イソブ チルアミノ）インドール−２−オン、融点＝１８５℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ペンチ ルアミノ）インドール−２−オン、融点１５５℃。 ３−（ベンジルアミノ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン、融点＝１７０〜１７５℃。 ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［（２− メトキシエチル）アミノ］インドール−２−オン、融点＝１７４〜１７６℃。 調製例４ Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オ キソインドール−３−イル］グリシン酸エチル 調製例２の工程Ｃで得た化合物０.５００g、グリシン酸エチル塩酸塩０.２８ １gおよびクロロホルム１０mlの混合物にＤＩＰＥＡ０.４３５gをゆっくりと添 加する。１時間撹拌後、混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発 させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合 物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝０．３０ｇ。融点＝１７５℃。 調製例５ ３−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 室温で、１−tert−ブトキシカルボニルピペラジン０.５２５gおよびＤＩＰＥ Ａ０.３４８gのクロロホルム２０ml中溶液に調製例２の工程Ｃで得た化合物１ｇ のクロロホルム５ml中溶液を添加する。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次い で、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液と してＡcＯＥt／ヘキサン混合物（２０／８０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのク ロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの結晶化後、所望化 合物を得る。ｍ＝０.５４ｇ。融点＝２３５℃。 調製例６ ５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニ ル）インドール−２−オン エーテル１００ml中のマグネシウム１.３５gおよび１−ブロモ−２−メトキシ ベンゼン１０.５gから臭化２−メトキシフェニルマグネシウムの溶液を調製する 。この溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間かけて、５−クロロイサチン ４.１gおよびＴＨＦ７０mlの混合物に添加する。室温で１時間撹拌した後、水を 添加し、生成物を濾別し、ＴＨＦに再溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 イソエーテル存在下、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯ Ｅt混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに 付し、ＴＨＦ／イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝３ .７g。融点＝２３５〜２３８℃。 調製例７ ３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル） インドール−２−オン Ａ）５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−３−（ メチルスルホニルオキシ）インドール−２−オン 調製例６で得た化合物０.５００gのＴＨＦ７ml中溶液を−１０℃に冷却し、ト リエチルアミン０.３５０g、次いで、塩化メタンスルホニル０.４００gを添加す る。この溶液を０〜＋２０℃の温度に４８時間保ち、そのまま次工程に使用する 。 Ｂ）３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニ ル）インドール−２−オン 前工程で得た溶液を０℃に冷却し、気体アンモニアをバブリングにより導入す る。混合物を室温で２４時間撹拌し、減圧蒸発させる。残留物を５％炭酸カリウ ム溶液と混合し、ＡcＯＥtで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７０／３０；ｖ ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭeＯＨ混合 物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１８２g。融点＝２３１〜２３３ ℃。 この化合物は、下記二工程法により得ることもできる。 Ａ'）３,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）イ ンドール−２−オン 調製例６で得た化合物２.１５gおよびＤＣＭ７５mlの混合物を０℃に冷却し、 ピリジン１.１ml、次いで、塩化チオニル０.７５mlを添加する。２時間撹拌した 後、該反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（ ８０／２０；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上で直接クロマトグラフィーに付し、ＤＣ Ｍ／ＡcＯＥt混合物からの結晶化後、所望生成物を得る。ｍ＝１.９g。融点＝２ ２０〜２２４℃。 Ｂ'）３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニ ル）インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.９gのＴＨＦ８０ml中溶液にアンモニアのＴＨＦ中溶液 （ＴＨＦ１１０ml中気体アンモニア１.１６ｇ）１０mlを室温で添加する。室温 で２時間撹拌した後、さらにアンモニアのＴＨＦ中溶液１０mlを添加し、該混合 物を３０時間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を５％炭酸カリウム溶液と 混合し、ＡcＯＥtで抽出する。所望化合物である不溶性物質を濾別し、ＴＨＦ／ ＭeＯＨ混合物から再結晶する。融点＝２３１〜２３２℃。第２クロップを得る ために、有機相をＡcＯＥtと混合し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／５０；ｖ ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物を合計０ .８８g得る。 調製例８ ３−アジド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物３.００g、アジ化ナトリウム１.６５gおよびア セトニトリル１００mlの混合物を１時間還流した。減圧蒸発させた後、残留物を 水と混合し、ＡcＯＥtで抽出し、水、次いで、ＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧蒸発させ、ＤＣＭ／イソエーテル／ＴＨＦ混合物からの 結晶化後、所望化合物を得る。ｍ＝０.８９４g。融点＝１７８℃。 調製例９および１０ ３−アミノ−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール− ２−オン（調製例９）および３−アミノ−４,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロ− ３−フェニルインドール−２−オン（調製例１０） Ａ）５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン および４,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン これら２つの化合物の混合物を、調製例２の工程Ｂ記載の方法に従い、Ｎ−３ ,４−ジクロロフェニル−ＤＬ−マンデルアミド（それ自体、調製例２の工程Ａ の方法により、３,４−ジクロロアニリンおよびＤＬ−マンデル酸から得られる ）から調製する。ＥtＯＨからの再結晶後に、この２つの所望生成物の混合物を 得る。 Ｂ）３−ブロモ−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドー ル−２−オンおよび３−ブロモ−４,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェ ニルインドール−２−オン 前工程で得た２つの化合物の混合物４.７１gのクロロホルム７０ml中懸濁液に 臭素２.６gのクロロホルム２ml中溶液を室温で５分間かけて添加する。３０分間 撹拌し、減圧蒸発させて、２つの所望生成物の混合物を得、該混合物をそのまま 次工程に使用する。 Ｃ）３−アミノ−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドー ル−２−オン（調製例９）および３−アミノ−４,５−ジクロロ−１,３−ジヒド ロ−３−フェニルインドール−２−オン（調製例１０） 前工程で得た２つの化合物の混合物のＴＨＦ２０ml中溶液を０℃に冷却し、気 体アンモニア０.６０gのＴＨＦ１０ml中溶液を添加する。２時間撹拌した後、気 体アンモニア０.３０gのＴＨＦ５ml中溶液をさらに添加し、温度を室温まで 上昇させて４８時間撹拌する。反応媒体を減圧蒸発させ、ＡcＯＥtで抽出し、水 洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣ Ｍ／ＡcＯＥt混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でクロマトグラフ ィーに付し、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物からの結晶化後、調製例９の生成物を得る 。次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（４０／６０；ｖ／ｖ）で溶離し、ＤＣＭ／ イソエーテル混合物からの結晶化後、調製例１０の生成物を得る。 調製例９の化合物の融点＝２１１〜２１２℃。 調製例１０の化合物の融点＝１８５〜１８７℃。 調製例１１ ５−エトキシ−３−（２−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボニル−ヒ ドラジノ）−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン Ａ）５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン この化合物を、調製例６６の工程Ｂに記載の方法により、Ｎ−４−エトキシフ ェニル−ＤＬ−マンデルアミド（１３８℃）（それ自体、調製例２の工程Ａに記 載の方法により、４−エトキシアニリンおよびＤＬ−マンデル酸から得られる） から調製する。これにより、所望生成物を得る。融点＝１２５〜１３０℃。 Ｂ）５−エトキシ−３−（２−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボニル −ヒドラジノ）−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン 前工程で得た化合物３.４２gおよびＴＨＦ３０mlの混合物を−７０℃に冷却し 、アルゴン雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン中１. ５Ｍ溶液２０mlをゆっくりと添加する。温度を−２０℃に上昇させて、混合物を １５分間撹拌し、次いで、−７０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル２.３ ８gを一度に全部添加する。３０分間撹拌した後、水を添加し、温度を室温まで 上昇させ、減圧下、溶媒を留去させる。残留物をＡcＯＥtで抽出し、水洗し、Ｎ aＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。残留物を 、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（６５／３５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ 上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの結晶化後 、所望生成物を得る。ｍ＝２.７g。融点＝２０２〜２０４℃。 調製例１２および１３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［（１ Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ］インドール−２−オン、異 性体Ａおよび異性体Ｂ 調製例２の工程Ｃで得た化合物２.００g、（Ｌ）−アラニン酸メチル塩酸塩１ .１２gおよびクロロホルム４０ml混合物にＤＩＰＥＡ２.０４gを添加する。１８ 時間撹拌後、該混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。 残留物を、溶離液としてＡcＯＥt／ヘキサン混合物（４０／６０；ｖ／ｖ）を用 いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。２つの異性体は、分離される。 極性の小さい方の異性体,Ａ：調製例１２の化合物。 ｍ＝０.６３９g。融点＝２１４℃。αD 20＝＋１３７.２°（ｃ＝０.５３；クロ ロホルム）； 極性の大きい方の異性体,Ｂ：調製例１３の化合物。 ｍ＝０.４００g。融点＝１６５℃。αD 20＝−１５５.２°（ｃ＝０.３８；クロ ロホルム）。 調製例１４ ５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル ）インドール−２−オン マグネシウム２.７g、１−ブロモ−２−メチルベンゼン１９gおよびエーテル １００mlから臭化２−メチルフェニルマグネシウムの溶液を調製する。５−クロ ロイサチン５.０４gおよびＴＨＦ１００mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、氷浴 中で冷却し、前記で調製したマグネシウム化合物の溶液をゆっくりと添加する。 ４時間撹拌した後、水を添加し、減圧下、溶媒を留去する。残留物をＡcＯＥtで 抽出し、生じた沈殿物を濾別し、濾液の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧蒸発させる。得られた残留物を先に濾別した沈殿物と合わせ、ＭeＯＨから 結晶化して、所望生成物４.８gを得る。融点＝２８５〜２９５℃。 調製例１５ ３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニル）イ ン ドール−２−オン Ａ）３,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニル）インド ール−２−オン 調製例１４で得た化合物２gおよびＤＣＭ７２mlの混合物を０℃に冷却し、ピ リジン１.０４ml、次いで、塩化チオニル０.７６mlを添加する。１５分間撹拌し た後、該反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（９５／ ５；ｖ／ｖから８０／２０；ｖ／ｖまで）を用いてシリカ上でのクロマトグラフ ィーに直接付して、所望生成物を得、これをそのまま次工程に使用する。 Ｂ）３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メチルフェニル ）インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.９７gのＴＨＦ８０ml中溶液を０℃に冷却し、気体アン モニア０.２３０gのＴＨＦ２０ml中溶液を添加する。室温で２４時間撹拌後、水 を添加し、溶媒を留去し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 の勾配液（８０／２０；ｖ／ｖから６０／４０；ｖ／ｖまで）を用いてシリカ上 でのクロマトグラフィーに付し、ＭeＯＨ／イソエーテル混合物からの結晶化後 、所望生成物を得る。ｍ＝１.１０g。融点＝２１８〜２２２℃。 調製例１６ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ インドール−２−オン Ａ）３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドー ル−２−オン この化合物を、調製例６６の工程Ｂに記載の方法により、Ｎ−４−エトキシフ ェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド（１２０〜１３０℃）（それ自体、調 製例２の工程Ａに記載の方法により、４−エトキシアニリンおよびＤＬ−２−ク ロロマンデル酸から得られる）から調製する。これにより、所望生成物を得る。 融点＝１７６〜１８０℃。 Ｂ）３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒ ド ロインドール−２−オン 前工程で得た化合物２.５gのＣＣl4１００ml中懸濁液にＮ−クロロスクシンイ ミド１.１６gを添加し、該混合物を１時間還流する。室温まで冷却後、不溶性物 質を濾別し、濾液を減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、 ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマトグ ラフィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物からの再結晶後、所望生成物を得る。 ｍ＝１.４６g。融点＝１２８〜１３２℃。 この化合物は、下記の二工程法により調製することもできる。 Ａ'）３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−３−ヒ ドロキシインドール−２−オン この化合物を、調製例６記載の方法により、５−エトキシイサチンおよび臭化 ２−クロロフェニルマグネシウム（ピー・ジー・ガスマン（P.G.Gassman）、ジ ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）、１ ９７４年、第９６巻、５５１２頁により調製）から調製する。 Ｂ'）３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン この化合物を、調製例７の工程Ａ'に記載の方法により、前工程で得た化合物 および塩化チオニルから調製する。融点＝１２８〜１３２℃。 Ｃ）３−アジド−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン 工程ＢまたはＢ'で得た化合物０.５６０gのアセトニトリル２０ml中溶液にア ジ化ナトリウム０.３３９gを添加し、該混合物を３０分間還流する。減圧下、溶 媒を留去し、該残留物を水と混合し、ＡcＯＥtで抽出し、ＮaＣl飽和溶液、水、 次いで、亜二チオン酸ナトリウム５％水溶液で洗浄し、ＤＣＭで再抽出し、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次い で、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でのクロマ トグラフィーに付して、所望生成物０.３７７gを得る。ＤＣＭ中の赤外スペクト ル：３４４０cm-1、２１００cm-1、１７４５cm-1。 Ｄ）３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン アルゴン雰囲気下において、前工程で得た化合物０.９７５gのＭeＯＨ１４.８ ml中溶液にトリエチルアミン０.８３ml、次いで、プロパン−１,３−ジチオール ０.６０mlをシリンジにより添加し、該反応混合物を６０℃で一晩加熱する。そ れを減圧蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt 混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに直接 付して、所望生成物０.７８６gを得、その試料をＤＣＭ／イソエーテル混合物か ら再結晶する。融点＝１７３〜１７５℃。 調製例１７ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシインド ール−２−オン ５−クロロイサチン１８.１５gのＴＨＦ４５ml中懸濁液を＋４℃に冷却し、塩 化シクロヘキシルマグネシウムのエーテル中２Ｍ溶液２００mｌを滴下し、該混 合物を室温で３時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和溶液９００mlを添加し、溶 媒を減圧濃縮する。水相をＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣl飽和溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、ＴＨＦ／ＡcＯＥt混合物 からの結晶化後、所望生成物４gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6中、２００ＭＨｚにおけるＮＭＲスペクトル ０.４〜２.０ppm：ｍ：１１Ｈ ５.９ppm：ｓ：１Ｈ ６.８ppm：ｄ：１Ｈ ７.２ppm：ｍ：２Ｈ １０.３５ppm：ｓ：１Ｈ 調製例１８ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ） インドール−２−オン Ａ）３,５−ジクロロ−３−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロインドール−２ ーオン 調製例１７で得た化合物１gのＤＣＭ４０ml中溶液を＋４℃に冷却し、ピリジ ン０.５７ml、次いで、塩化チオニル０.４２mlを添加する。１０分間撹拌した後 、該反応混合物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９ ５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに直接付して、 所望生成物１gを得、これをそのまま次工程に使用する。 Ｂ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミ ノ）インドール−２−オン メチルアミンのＥtＯＨ中３３％溶液０.８８mlを、室温で、前工程で得た化合 物１gのＴＨＦ１５ml中溶液に添加し、この混合物を２４時間撹拌する。該反応 混合物に水を添加し、減圧下、溶媒を濃縮し、水相をＡcＯＥtで抽出し、有機相 をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８０ ／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イ ソエーテル混合物から結晶化させた後に、所望生成物０.８５gを得る。ｍ.ｐ.＝ １９５〜１９８℃。 調製例１９ ５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロ キシインドール−２−オン エーテル１５ml中におけるマグネシウム５.３７gおよびブロモメチルシキロヘ キサン３０.８mｌからシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの溶液を調製 する。この溶液を、アルゴン雰囲気下、＋４℃で、５−クロロイサチン１０gお よびＴＨＦ２５mlの混合物に滴下する。室温で３時間撹拌した後、塩化アンモニ ウムの飽和溶液５００mlを添加し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機相をＮa Ｃlの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、 溶媒を留去し、ＡcＯＥtから結晶化させ、ＴＨＦ／ＡcＯＥt混合物から再結晶さ せた後に、所望生成物１２gを得る。ｍ.ｐ.＝２５２〜２５３℃（分解）。 この化合物は、以下に記載の方法の３つの工程によっても得ることができる。 Ａ'）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチレン）−１,３−ジヒドロインド ール−２−オン ５−クロロ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン１０g、シクロヘキサンカ ルボキシアルデヒド６.１８gおよびピロリジン４.９３mlのトルエン２５０ml中 溶液を、生じた水をディーン・スターク装置によって除去しながら、１時間還流 する。該反応混合物を約９０mlまで濃縮し、放置して結晶化させる。形成した結 晶性生成物を濾別し、トルエンで、次いで、イソエーエルで洗浄し、トルエンか ら再結晶させた後、所望生成物９.７gを得る。融点２０３〜２０４℃ Ｂ'）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロインドー ル−２−オン 前工程で得た化合物７.５g、ＭeＯＨ６０mlおよびＴＨＦ６０mlの混合物にホ ウ水素化ナトリウム１.０８gを少しずつ添加し、該反応混合物を室温で３０分間 撹拌する。減圧下、溶媒を濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣl の飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣ Ｍ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物３.７６gを得る。Ｍ. ｐ.＝１５２〜１５３℃。 Ｃ'）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−ヒ ドロキシインドール−２−オン 前工程で得た化合物０.５gのＴＨＦ３０ml中溶液に油中６０％分散体としての 水素化ナトリウム０.０８３gを添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌する。次 いで、ジメチルジスルフィド０.２２mlを導入し、該混合物を室温で１時間撹拌 する。該反応混合物に水２００mlを添加し、形成した沈殿物を濾別し、水で、次 いで、イソエーテルで洗浄し、所望生成物０.４５gを得る。 調製例２０ ５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチ ルアミノ）インドール−２−オン Ａ）３,５−ジクロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロイン ドール−２−オン 調製例１９で得た化合物１gのＤＣＭ５ml中溶液を＋４℃に冷却し、ピリジン ０.５６ml、次いで、塩化チオニル０.４mlを添加する。３時間撹拌した後、該反 応混合物を、直接、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９ ５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物 １.１gを得る。これは、そのまま次工程で用いる。 Ｂ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−（ メチルアミノ）インドール−２−オン 室温で、前工程で得た化合物０.４gのＤＣＭ１０ml中溶液にメチルアミンのＥ tＯＨ中８.０３Ｍ溶液０.３３mlを添加し、該混合物を室温で３時間撹拌する。 減圧下、これを濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウムの５％溶液で処理し、Ａc ＯＥtで抽出し、ＮaＣlの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、 ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマト グラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成 物０.２２５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１６８〜１６９℃。 調製例２１ ５−クロロ−３−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−（シクロヘキシルメ チル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 室温で、調製例２０の工程Ａで得た化合物０.９６０gのＤＣＭ５ml中溶液にト リエチルアミン１.３３mlおよび３−アミノプロピオニトリルフマレート０.４１ ２gを添加し、該反応混合物を５０℃で１８時間加熱する。減圧下、それを濃縮 し、残留物を炭酸ナトリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、ＮaＣlの 飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去し、ＡcＯＥtから結晶化させた後、所望生成物０.５gを得る。Ｍ.ｐ.＝２０ ８〜２０９℃。 調製例２２ ３−ベンジル−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシインドール− ２−オン ５−クロロイサチン１０gのＴＨＦ１５０ml中懸濁液を＋４℃に冷却し、ベン ジルマグネシウムクロリドのエーテル中１Ｍ溶液２２０mlを滴下し、該混合物を 室温で３時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液５００mlを添加し、減圧下 、溶媒を濃縮する。水相をＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液で、次 いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、ＴＨＦ ／ＡcＯＥt混合物から結晶化させた後、所望生成物５.６gを得る。Ｍ.ｐ.＝２０ ４〜２０５℃。 調製例２３ ３−ベンジル−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インド ール−２−オン Ａ）３−ベンジル−３,５−ジクロロ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２２で得た化合物４.６３gのＴＨＦ２５ml中懸濁液を＋４℃に冷却し、 ピリジン２.８ml、次いで、塩化チオニル２mlを添加する。＋４℃で３時間撹拌 した後、減圧下、反応混合物を濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次い で、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマ トグラフィーに付し、所望生成物１.２gを得る。これはそのまま次工程で用いる 。 Ｂ）３−ベンジル−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）イ ンドール−２−オン 室温で、前工程で得た化合物１.２gのＤＣＭ３ml中溶液にメチルアミンのＥt ＯＨ中８.０３Ｍ溶液１.０２mlを添加し、該混合物を室温で６時間撹拌する。該 反応混合物に水５０mlを添加し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機相をＮaＣl の飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣ Ｍ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物０.８gを得る。Ｍ.ｐ. ＝１９６℃。 調製例２４および２５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［（１ Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］インドール−２−オン、 異性体Ａおよび異性体Ｂ 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノ ール３.８３gおよびクロロホルム１００mlの混合物を室温で３日間撹拌する。該 反応混合物を炭酸カリウムの飽和溶液中に注ぎ込み、ＡcＯＥtで抽出し、相間の 不溶性化合物（異性体Ｂ：調製例２５の化合物）を濾別する。濾液を傾瀉した後 、有機相を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す る。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８０／ ２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。一方の異性体 が分離される： 極性の低い方の異性体、Ａ：調製例２４の化合物。 ｍ＝２.３g。Ｍ.ｐ.＝１７０〜１７２℃（ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶 化させた後）。αD 25＝＋２６３°（ｃ＝０.３８；クロロホルム）。 ＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出させると、他方の異性 体が得られる： 極性の高い方の異性体、Ｂ：調製例２５の化合物。 ｍ＝１.６４g（不溶性の物質およびクロマトグラフィー）。Ｍ.ｐ.＝２９４℃（ ＭeＯＨ／ＴＨＦ混合物から結晶化させた後）。αD 25＝−３１.８°（ｃ＝０.２ １；ＤＭＦ）。 調製例２６および２７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［（１ Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］インドール−２−オン、 異性体Ａおよび異性体Ｂ 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノ ール３.８３gおよびクロロホルム２００mlの混合物を室温で１２時間撹拌する。 不溶性化合物（異性体Ｂ：調製例２７の化合物）を濾別する。減圧下、濾液を濃 縮し、 残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（８０／２０；ｖ／ｖ から７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。２ つの異性体が分離される： 極性の低い方の異性体、Ａ：調製例２６の化合物。 ｍ＝２.４３g。Ｍ.ｐ.＝１６８℃（ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させ た後）。αD 25＝−２６８°（ｃ＝０.２８；クロロホルム）； 極性の高い方の異性体、Ｂ：調製例２７の化合物。 前記で得た不溶性化合物をＡcＯＥt５００mlに懸濁し、炭酸ナトリウムの５％溶 液で６回洗浄する。不溶性化合物を再び濾別し、クロマトグラフィー後に得た極 性の高い方の化合物と合わせ、ＭeＯＨ／ＴＨＦ混合物から再結晶させる。ｍ＝ １.４９g。Ｍ.ｐ.＝２９３〜２９８℃。αD 25＝＋３９.４°（ｃ＝０.２；ＤＭ Ｆ）。 調製例２８ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン、（＋）異性体 調製例２４で得た化合物（異性体Ａ）２.１２gのＤＣＭ４０mlおよびＭeＯＨ ２０ml中溶液を氷浴中で冷却し、四酢酸鉛２.４８gを添加し、該反応混合物を０ ℃で４０分間撹拌する。該反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し 、減圧下、有機溶媒を濃縮し、水相はＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、ＨＣlの５Ｎ 溶液８０mlで処理し、エーテル１０mlを添加し、この混合物を室温で１０分間撹 拌する。傾瀉した後、水相をエーテルで２回洗浄し、炭酸カリウムの５％溶液を 添加してアルカリ性にし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの 飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留 物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化 させた後、所望生成物１.２５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１７４〜１７６℃。αD 25＝＋ １１８°（ｃ＝０.４７；クロロホルム）。 調製例２９ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン、（−）異性体 この化合物は、調製例２８に記載の手順に従って、ＤＣＭ４０mlおよびＭeＯ Ｈ２０ml中における調製例２６で得た化合物（異性体Ａ）２.３gおよび四酢酸鉛 ２.７２gから調製する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７５／２５；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合物から結晶化させた後、所望生成物０.７６gを得る。Ｍ.ｐ.＝１７５〜１７ ６℃。αD 25＝−１２１°（ｃ＝０.２６；クロロホルム）。 調製例３０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（イソペ ンチルアミノ）インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物１g、イソペンチルアミン０.４６８gおよびク ロロホルム２０mlの混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウ ムの５％溶液で洗浄し、次いで、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ ／イソエーテル／ヘキサン混合物から結晶化させた後、所望生成物０.７８gを得 る。Ｍ.ｐ.＝１５２℃。 調製例３１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［（１−エトキシカルボニル ピペリジ−４−イル）アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸 エチル２.５５g、ＤＩＰＥＡ１.１９gおよびクロロホルム１００mlの混合物を室 温で２時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄し、次いで、傾瀉した後、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし てＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマ トグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望 生成物５gを得る。Ｍ.ｐ.＝２０４℃。 調製例３２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （３−メトキシフェニル）エチル］アミノ］インドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物２gのＤＣＭ４０ml中溶液に３−メト キシフェネチルアミン１.６３mlを添加し、該反応混合物を１時間撹拌する。そ れを炭酸カリウムの５％溶液で洗浄し、次いで、傾瀉した後、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt 混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、 ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物２gを得る。Ｍ.ｐ .＝１５５〜１６０℃。 調製例３３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （ピリジ−２−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、２−（２−アミノエチル）ピリジン３.５ ６gおよびクロロホルム５０mlの混合物を室温で２時間撹拌する。該反応混合物 を水で洗浄し、次いで、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／ ５０；ｖ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イ ソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物３.３gを得る。Ｍ.ｐ.＝１７ ８℃。 調製例３４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［（２− ヒドロキシエチル）アミノ］インドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物６gのクロロホルム２０ml中懸濁液に ２−アミノエタノール１.０３gおよびトリエチルアミン３.４５gのクロロホルム １０ml中溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、それを部 分的に濃縮し、生じた沈殿物を濾別し、ＴＨＦ／ＡcＯＥt混合物から結晶化させ た後、所望生成物４gを得る。Ｍ.ｐ.＝１９８〜２００℃。 調製例３５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （トリメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］インドール−２−オン 調製例３４で得た化合物１.５g、ヘキサメチルジシラン０.７２g、塩化亜鉛０ .０３gおよびアセトニトリル１５mlの混合物を６０℃で４時間加熱する。減圧下 、該反応混合物を濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で２回、次い で、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留 去し、イソエーテル中ですり砕いてから濾過した後、所望生成物１.０８４gを得 る。該生成物は、そのまま実施例１１４で用いる。 調製例３６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− ［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］アミノ］インドール−２−オン Ａ）２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エタノール 室温で、２−（２−アミノエトキシ）エタノール１０.５gの１,４−ジオキサ ン５０ml中溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート２１.８gを少しずつ添加し、 該反応混合物を室温で２時間撹拌する。それを水に注ぎ込み、ＡcＯＥtで３回抽 出し、有機相を水２０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶 媒を留去し、所望生成物１８.５gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の 工程で用いる。 Ｂ）メタンスルホン酸２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキ シ］エチル 前工程で得た化合物１８.５gおよびトリエチルアミン９.２gのＤＣＭ１００ml 中溶液を０℃に冷却し、温度を１０℃以下に保ちながら、メタンスルホニルクロ リド１０.４gのＤＣＭ１５ml中溶液を滴下する。室温で２日間撹拌した後、減圧 下、該反応混合物を濃縮し、残留物をＡcＯＥtで処理し、有機相を水で、次いで 、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去 し、所望生成物２４.３gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程で用 いる。 Ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［２−（ｔert−ブトキシカルボニルアミノ）エト キシ］エチルアミン 前工程で得た化合物８.０gのエーテル１００ml中溶液を０℃に冷却し、ジメチ ルアミンのＥtＯＨ中３３％溶液７.５gをエーテル１０mlで希釈したものを滴下 する。該反応混合物を室温で４日間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をＨＣl の１Ｎ溶液で処理し、酸の水相をエーテルで洗浄し、炭酸カリウムを添加してア ルカリ性にし、エーテルで３回、次いで、ＡcＯＥtで１回抽出し、合わせた有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物１.１５gを 油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｄ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［ ２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］アミノ］インドール−２−オ ン 前工程で得た化合物１.１５gおよびＴＦＡ１０mlの混合物を０℃で９０分間撹 拌し、減圧下で濃縮する。残留物をトリエチルアミン２gのクロロホルム３０ml 中溶液に溶解させ、この溶液を、室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物１.７ ６gのクロロホルム３０ml中溶液に滴下する。該反応混合物を３時間撹拌し、減 圧下で濃縮する。残留物を炭酸カリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで３回抽 出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混 合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、 ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物１.１５gを得る。 Ｍ.ｐ.＝１６５〜１６８℃。 調製例３７ ３−［［２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドー ル−２−オン Ａ）２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルアジド 調製例３６の工程Ｂで得た化合物１２.４g、アジ化ナトリウム２.９gおよびＤ ＭＳＯ５０mlの混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、８０℃で４時間加 熱する。該反応混合物を水に注ぎ込み、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてヘキサン／ ＡcＯＥt混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ ーに付し、所望生成物７.４gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程 で用いる。 Ｂ）２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルアミン −水和物１.５mlおよびＥtＯＨ６０mlの混合物を室温で４時間撹拌する。さらに 、ヒドラジン−水和物１.５mｌを添加し、この混合物を室温で２時間撹拌する。 触媒を濾別し、ＥtＯＨで洗浄し、減圧下、濾液を濃縮し、所望生成物６.２２g を得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｃ）３−［［２−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチ ル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで調製した化合物７.０gのクロロホルム４０ml中懸 濁液に前工程で得た化合物６.２２gおよびトリエチルアミン２gのクロロホルム ３０ml中溶液を添加し、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、それを 濃縮し、残留物を炭酸カリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相 を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／ ５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソ エーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物７.３gを得る。Ｍ.ｐ.＝１３８ 〜１４０℃。 調製例３８ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［２−（ジエチルアミノ） エチル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物５gのＤＣＭ３０ml中懸濁液にＮ,Ｎ− ジエチルエチレンジアミン１.１３mlおよびトリエチルアミン５.８２mlのＤＣＭ ２０ml中溶液を滴下し、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、それを 濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機 相をＮaＣlの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／Ｍe ＯＨ混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに 付し、所望生成物２.２１gを得る。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ０.８ppm：ｔ：６Ｈ ２.０〜２.６ppm：ｍ：８Ｈ ２.８ppm：ｍｔ：１Ｈ ６.５〜８.２ppm：ｍ：７Ｈ １０.７５ppm：ｓ：１Ｈ 調製例３９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［Ｎ−［２−（ジエチルアミ ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、Ｎ,Ｎ−ジエチル−Ｎ'−メチルエチレン ジアミン３.８gおよびクロロホルム１００mlの混合物を室温で１８時間撹拌する 。該反応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶 媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（９７／３；ｖ ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、イソエーテルから再 結晶させた後、所望生成物３.６gを得る。Ｍ.ｐ.＝１４０℃。 調製例４０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （ジイソプロピルアミノ）エチル］アミノ］インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン ４.３gおよびクロロホルム５０mlの混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混 合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す る。残留物をイソエーテルで処理し、すり砕いた後、形成した固形物を濾別し、 所望生成物４.２gを得る。これは、そのまま実施例１５９で用いる。 調製例４１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［Ｎ−メ チル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物３.５７g、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−メチルプロ パン−１,３−ジアミン１.１６g、トリエチルアミン１.０１gおよびクロロホル ム４０mlの混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を炭酸ナ トリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、Ｎa Ｃlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する 。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用い るアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物２.３６gを得る。これ は、そのまま実施例１６１で用いる。 調製例４２ ３−［［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］アミノ］−５−ク ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）３−［（４−アミノブチル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフ ェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 室温で、１,４−ジアミノブタン５.６mlのクロロホルム１０ml中溶液に調製例 ２の工程Ｃで得た化合物５gのクロロホルム５０mlおよびＴＨＦ１５ml中溶液を 滴下する。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、部分的に濃縮し、生じた沈殿物 を濾別し、所望生成物４.４８gを得る。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） １.３ppm：ｍｔ：４Ｈ ２.５ppm：ｍｔ：４Ｈ ４.２ppm：幅広のシグナル：４Ｈ ６.５〜８.２ppm：ｍ：７Ｈ Ｂ）３−［［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］アミノ］−５ −クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オ ン 室温で、前工程で得た化合物５.１３gのＴＨＦ１５０ml中懸濁液にトリエチル アミン１.９５mlを、次いで、ジ−tert−ブチルジカーボネート３.０７４gを添 加し、該混合物を室温で２０時間撹拌する。不溶性物質を濾別し、減圧下、濾液 を濃縮する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、Ｄ ＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望生成物２.８gを得る。Ｍ.ｐ. ＝１７５〜１７６℃。 調製例４３ ３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］−５− クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）メタンスルホン酸５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル ５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン−１−オール２８.６gのピ リジン１００ml中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド１６.２gを０ ℃で３時間のうちに滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮す る。残留物を水で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で３回、硫酸水素カリ ウムの５％溶液で３回、水で３回、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物３９gを得る。これは 、そのまま次の工程で用いる。 Ｂ）５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアジド 前工程で得た化合物３９g、アジ化ナトリウム９gおよびＤＭＳＯ８０mlの混合 物を８０℃で５時間加熱する。該反応混合物を水中に注ぎ込み、ＡcＯＥtで抽出 し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt混 合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して 、所望生成物７.８gを得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｃ）５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルアミン ＥtＯＨ６０mlの混合物にヒドラジン−水和物１.５mlを添加し、該反応混合物 を室温で１時間３０分撹拌する。さらに、ヒドラジン−水和物１.５mlを添加し 、該混合物を室温で１時間３０分撹拌する。触媒を濾別し、減圧下、濾液を濃縮 する。残留物を水で処理し、ＨＣlの１Ｎ溶液を添加してｐＨ１に酸性化し、水 相をエーテルで洗浄し、炭酸カリウムを添加してアルカリ性にし、エーテルで４ 回抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物３.０gを得る。これは、そのま ま次の工程で用いる。 Ｄ）３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］− ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２− オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物２.６５g、前工程で得た化合物３gおよびクロ ロホルム３０mlの混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、該反応混合物を濃縮 し、残留物を水で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を炭酸カリウムの５％溶液 で、水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下、溶媒を部分的に留去する。生じた結晶性生成物を濾別し、所望生成物２. １４gを得た。その試料をＴＨＦ／イソエーテル混合物から再結晶させる。Ｍ.ｐ .＝１８５℃。 調製例４４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （ピペリジ−１−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物５gのクロロホルム１２０ml中溶液に １−（２−アミノエチル）ピペリジン３.２３gを添加し、該反応混合物を室温で ２時間撹拌する。それを水で洗浄し、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去し、イソエーテル／ヘキサン／ペンタン混合物から 結晶化させた後、所望生成物４.８gを得る。それは、そのまま実施例１６７で用 いる。 調製例４５および４６ ３−［［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エ チル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ インドール −２−オン（調製例４５）および３−［４−［２−（ベンジルオキシカルボニル アミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（調製例４６） Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［ ２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オンおよび３ −［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 室温で、１−（２−アミノエチル）ピペラジン４.３５gのクロロホルム７０ml 中溶液に調製例２の工程Ｃで得た化合物３gのクロロホルム３０mlおよびＴＨＦ ２０ml中溶液を１時間のうちに添加する。室温で１時間撹拌した後、減圧下、反 応混合物を濃縮する。残留物を炭酸カリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽 出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去し、２つの生成物の混合物３.６gを油状物の形態で 得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｂ）３−［［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ］エチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン（調製例４５）および３−［４−［２−（ベンジルオ キシカルボニルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−３−（ ２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（調製例４６） 前工程で得た２つの化合物の混合物３.６gのＤＣＭ１５ml中溶液を０℃に冷却 し、ＤＩＰＥＡ１.１g、次いで、クロロギ酸ベンジル１.４５gを添加する。該反 応混合物を室温で６０分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をＡcＯＥtで抽出 し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合 物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、調 製例４５の化合物０.８６gを得る。次いで、ＡcＯＥtで溶離すると、調製例４６ の化合物１.７gが得られる。 調製例４５の化合物のＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ２.０〜３.６ppm：ｍ：１３Ｈ ５.１ppm：ｓ：２Ｈ ６.６〜８.２ppm：ｍ：１２Ｈ １０.８ppm：ｓ：１Ｈ 調製例４６の化合物のＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ２.０〜３.０ppm：ｍ：１０Ｈ ３.１５ppm：ｑｄ：２Ｈ ５.０５ppm：ｓ：２Ｈ ６.７〜８.２ppm：ｍ：１３Ｈ １０.８５ppm：ｓ：１Ｈ 調製例４５の化合物は、以下に記載の方法の２つの工程によっても得ることが できる。 Ａ'）４−（２−アミノエチル）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ ジン １−（２−アミノエチル）ピペラジン１０gのトルエン１２５ml中溶液にベン ズアルデヒド８.２１gを添加し、生じた水をディーン・スターク装置によって除 去しながら、該混合物を３時間還流する。減圧下、該反応混合物を濃縮し、残留 物をＤＣＭ１００mlで処理し、ＤＩＰＥＡ１３.４５mlを添加し、クロロギ酸ベ ンジル１１.０３mlを滴下する。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃 縮する。残留物を硫酸水素カリウムの飽和溶液で処理し、室温で４時間激しく撹 拌する。水相をエーテルで洗浄し、濃ＮaＯＨを添加してｐＨ９〜１０のアルカ リ性にし、ＮaＣlを添加して飽和させ、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物１８.７８gを得る。こ れは、そのまま次の工程で用いる。 Ｂ'）３−［［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］エチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジ ヒドロインドール-２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物２gのクロロホルム２０mlおよびＴＨ Ｆ３ml中溶液に前工程で得た化合物１.７７gおよびトリメチルアミン３.１mlの クロロホルム１０ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下 、それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液で、次 いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留 物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（４０／６０；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物２gを得る 。 調製例４７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物５g、４−（２−アミノエチル）モルホリン３. ５gおよびクロロホルム１２０mlの混合物を室温で２時間撹拌する。該反応混合 物を水で洗浄し、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶 媒を留去し、ヘキサン／ペンタン混合物中ですり砕いてから濾過した後、所望生 成物５.２gを得る。それは、そのまま用いる。 調製例４８ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［３− （モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ］インドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物３.５７gのクロロホルム１００ml中溶液を０℃ に冷却し、４−（３−アミノプロピル）モルホリン１.４４gおよびトリエチルア ミン２.０２gのクロロホルム１０ml中溶液を１０分間のうちに滴下する。該反応 混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を水で処理し、炭酸カリ ウムを添加してｐＨ１０のアルカリ性にし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、 次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去する。残留物を、溶離液としてＡcＯＥt／ＭeＯＨ混合物（９３／７；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合 物から結晶化させてから減圧下、９０℃で乾燥させた後、所望生成物２.８gを発 泡体の形態で得る。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） １.６ppm：ｍｔ：２Ｈ ２.１〜２.６ppm：ｍ：８Ｈ ３.３５ppm：ｔ：１Ｈ ３.５５ppm：ｔ：４Ｈ ６.６〜８.３ppm：ｍ：７Ｈ １０.８ppm：ｓ：１Ｈ 調製例４９ ３−［［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル］ア ミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドー ル−２−オン 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物２gのクロロホルム２０ml中溶液に１, ２−ジアミノ−２−メチルプロパン１.７１mlおよびトリエチルアミン２.３２ml のクロロホルム１５ml中溶液を滴下し、該反応混合物を室温で３時間撹拌する。 減圧下、それを濃縮し、残留物をＤＣＭ１５mlに溶解し、トリエチルアミン１. ５７ml、次いで、ジ−tert−ブチルジカーボネート１.４５gを添加し、該反応混 合物を室温で１８時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽 出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭおよびＤＣＭ ／ＭeＯＨ混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフ ィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物１. ４gを得る。Ｍ.ｐ.＝１６４℃。 調製例５０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［（ジエチルアミノカルボ ニル）メチル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２ −オキソインドール−３−イル］グリシン酸tert−ブチル 調製例２の工程Ｃで得た化合物６g、グリシン酸tert−ブチル４gおよびクロロ ホルム１００mlの混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄し 、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。 残 留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化 させた後、所望生成物２.７gを得る。Ｍ.ｐ.＝２１７℃。 Ｂ）Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２ −オキソインドール−３−イル］グリシン 前工程で得た化合物２.７gのＤＣＭ１２ml中混合物にＴＦＡ１２mlを添加し、 該反応混合物を室温で１８時間撹拌する。減圧下、３５℃で、それを濃縮し、残 留物をエーテル／ヘキサン混合物で処理し、生じた沈殿物を濾別し、所望生成物 ２.５gを得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［（ジエチルアミノカ ルボニル）メチル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物１gおよびジエチルアミン０.６６gのＤＭＦ１０ml中溶液 にＢＯＰ１.３gを添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物に 水を添加し、生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄する。沈殿物をＤＣＭに溶解させ 、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。 残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用い るシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結 晶化させた後、所望生成物０.９５gを得る。Ｍ.ｐ.＝２２３℃。 調製例５１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［２−（ジエチルアミノカ ルボニル）エチル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２ −オキソインドール−３−イル］−β−アラニン酸tert−ブチル 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物６gのクロロホルム１００ml中溶液に β−アラニン酸tert−ブチル塩酸塩３.２g、次いで、ＤＩＰＥＡ４.１８gを添加 し、該反応混合物を室温で２時間撹拌する。それを水で洗浄し、傾瀉した後、有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液 としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上での クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、 所望生成物５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１８８℃。 Ｂ）Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２ −オキソインドール−３−イル］−β−アラニン 前工程で得た化合物４.７gおよびＴＦＡ５０mlを０℃で混合し、温度を室温に 上昇させながら、該混合物を５時間撹拌する。減圧下、３０℃で、該反応混合物 を濃縮し、残留物をエーテル／ヘキサン混合物で処理し、生じた沈殿物を濾別し 、所望生成物１.５gを得る。これは、そのまま次の工程で用いる。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［２−（ジエチルアミ ノカルボニル）エチル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物１.５gおよびジエチルアミン０.９０６gのＤＭＦ２０ml中 溶液を０℃に冷却し、ＢＯＰ１.４gを添加し、温度を室温に上昇させながら、該 混合物を１８時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ入れ、生じた沈殿物を濾別 する。該沈澱物をＡcＯＥtに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混 合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、 ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物０.８２gを得る。 Ｍ.ｐ.＝１８５℃。 調製例５２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［３−（メトキシカルボニ ル）プロピル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物２g、４−アミノブチル酸メチル塩酸塩１.６５ g、ＤＩＰＥＡ２.０９gおよびクロロホルム２０mlの混合物を室温で１時間撹拌 する。該反応混合物を炭酸ナトリウムの５％溶液で洗浄し、傾瀉した後、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし てＡcＯＥt／ヘキサン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロ マトグラフィーに付し、ＤＭＣ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望 生成物１.７gを得る。Ｍ.ｐ.＝１４２℃。 調製例５３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［（シアノメチル）アミノ］ −１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２の工程Ｃで得た化合物３gのクロロホルム２０mlおよびＴＨＦ２０ml 中溶液を＋４℃に冷却し、アミノアセトニトリル塩酸塩０.９２gおよびトリエチ ルアミン４.６mlのクロロホルム２０ml中溶液を滴下し、温度を室温に上昇させ ながら、該混合物を３時間撹拌する。該反応混合物に水１００mlを添加し、減圧 下、溶媒を濃縮し、水相をＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液で、次 いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留 物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物１.２gを得る 。Ｍ.ｐ.＝２４０〜２４１℃。 調製例５４および５５ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１,３−ジヒドロインドール−２−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ 室温で、調製例２の工程Ｃで得た化合物５.４g、Ｎ−ε−（ベンジルオキシカ ルボニル）−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩５gおよびＴＨＦ３０mlの混合物 にトリエチルアミン４.６gのＴＨＦ３０ml中溶液を滴下し、該反応混合物を室温 で２時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの５％溶液 で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt混合物 の勾配液（９５／５；ｖ／ｖから５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのク ロマトグラフィーに付す。２つの異性体が分離される： 極性の小さい方の異性体、Ａ：調製例５４の化合物。これは、溶離液としてＤ ＣＭ／ＡcＯＥt混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグ ラフィーに再度付す。αD 25＝＋１０５°（ｃ＝０.２５７；クロロホルム）； 極性の大きい方の異性体、Ｂ：調製例５５の化合物。これは、溶離液としてＤ ＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグ ラフィーに再度付す。αD 25＝−９５.７°（ｃ＝０.２７９；クロロホルム）。 調製例５６および５７ ３−［［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１,３−ジヒドロインドール−２−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ これら２つの異性体は、調製例５４および５５に記載の手順に従って、ＴＨＦ ４０ml中における調製例２の工程Ｃで得た化合物４.１gおよびＮ−ε−（ベンジ ルオキシカルボニル）−Ｄ−リシンメチルエステル塩酸塩５.２２gと、ＴＨＦ３ ０ml中におけるトリエチルアミン４.２gとから調製する。溶離液としてペンタン ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（９５／５；ｖ／ｖから４５／５５；ｖ／ｖ）を用い るシリカ上でのクロマトグラフィーに付すと、一方の異性体が分離される： 極性の小さい方の異性体、Ａ：調製例５６の化合物。αD 25＝−１００.７°（ ｃ＝０.２７５；クロロホルム）。 残りの生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（９４／６； ｖ／ｖから７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるシリカＨ上でのクロマトグラフィーに 再度付し、他方の異性体を分離する 極性の大きい方の異性体、Ｂ：調製例５７の化合物。αD 25＝＋９２.９°（ｃ ＝０.２５４；クロロホルム）。 調製例５８および５９ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ヒドロ キシメチル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）− １,３−ジヒドロインドール−２−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ Ａ）Ｎ−ε−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リシノール ホウ水素化ナトリウム５gのＥtＯＨ１００ml中懸濁液にＮ−ε−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｌ−リシンメチルエステル塩酸塩５gを１０分間のうちに添 加し、該混合物を室温で一晩撹拌する。ＨＣlの５Ｎ溶液１０mlを添加し、減圧 下、溶媒を留去する。残留物を水で処理し、濃ＮaＯＨを添加して水相をｐＨ１ ３のアルカリ性にし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で２回、次いで、ＮaＣlの 飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生 成物３.５８gを得る。これをそのまま用いる。 Ｂ）３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ヒ ドロキシメチル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン、異性体Ａおよび異性体Ｂ 調製例２の工程Ｃで得た化合物を４.９０gのＴＨＦ５０ml中溶液に前工程で得 た化合物３.５０gおよびトリエチルアミン４gのＴＨＦ４０ml中溶液を滴下し、 該混合物を室温で２時間撹拌する。炭酸カリウムの５％溶液を添加し、ＡcＯＥt を用いて抽出を行い、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣ Ｍ／ＡcＯＥt混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラ フィーに付し、一方の異性体を分離する： 極性の小さい方の異性体、Ａ：調製例５８の化合物。これは、溶離液としてＡ cＯＥt／ＭeＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマト グラフィーに再度付し、生成物２.４gを油状物の形態で得る。αD 25＝＋１７４. ３°（ｃ＝０.２５；クロロホルム）； ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（２０／８０；ｖ／ｖ）を用いて最初のクロマトグラ フィーで溶離すると、他方の異性体が分離される： 極性の大きい方の異性体、Ｂ：調製例５９の化合物。これは、ヘキサン／イソ エーテル混合物で処理し、次いで、生じた沈澱物を濾過した後、ＤＣＭ／イソエ ーテル混合物から結晶化させて、１.３gを得る。Ｍ.ｐ.＝１１０℃。αD 25＝− ９５.２°（ｃ＝０.２５；クロロホルム）。 調製例６０ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［（トリ メチルシリルオキシ）メチル］ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例５８で得た化合物（異性体Ａ）２.１g、ヘキサメチルジシラン０.６３g 、 塩化亜鉛０.０２５gおよびアセトニトリル２０mlの混合物を６０℃で一晩加熱す る。減圧下、それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相を、迅速に、水 で２回、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去し、所望生成物を得る。これをそのまま実施例２２６で用いる。 調製例６１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［２−（ ジメチルアミノ）アセトアミド］インドール−２−オン 調製例２で得た化合物１.０７g、ブロモアセチルブロミド０.３２mlおよびベ ンゼン１５mlの混合物を１時間還流する。冷却後、生じた沈澱物を濾別する。該 沈澱物をＤＣＭ１０mlで処理し、ジメチルアミンのＥtＯＨ中３０％溶液３mlを １時間のうちに添加し、該反応混合物を撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留 物を炭酸ナトリウムの５％溶液で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次 いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去する。残留物を、溶離液としてＡcＯＥt／ＭeＯＨ混合物（９０／１０；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＡcＯＥt／ＭeＯＨ混 合物から結晶化させた後、所望生成物０.６３gを得る。Ｍ.ｐ.＝２３６〜２３８ ℃。 調製例６２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［２−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］インドール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロアセトアミド）−３−（２−クロロフェニ ル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２で得た化合物８gおよびベンゼン３００mlの混合物を還流点まで加熱 し、クロロアセチルクロリド３.４gを添加し、反応混合物を還流下で２時間撹拌 する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＤＣＭ／イソエーテル混合物から再結晶 させ、所望生成物８gを得る。Ｍ.ｐ.＝２３０℃。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［２ −（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド］インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.４g、１−メチルピペラジン０.４５５g、炭酸カリウム ０.５２３g、ヨウ化ナトリウム０.０１gおよびＤＭＦ２０mlの混合物を６０℃で １時間加熱する。減圧下、反応混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、ＡcＯＥt で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留 物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を用いるシリ カ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化さ せた後、所望生成物１.２gを得る。Ｍ.ｐ.＝２１４℃。 調製例６３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［３−（ジエチルアミノ）プ ロピオンアミド］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 調製例２で得た化合物１.５gのピリジン５ml中溶液にアクリロイルクロリド０ .４３mlを添加し、該混合物を室温で１２時間撹拌する。さらに、アクリロイル クロリド０.４３mlを添加し、撹拌を１２時間続行する。減圧下、反応混合物を 濃縮し、残留物を水で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相をＨＣlの１Ｎ溶液で 、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。 残留物をＥtＯＨ５mlに溶解させ、ジエチルアミン０.５gを室温で４日間のうち に添加する。減圧下、該混合物を濃縮し、残留物をＨＣlの１Ｎ溶液で処理し、 水相をＡcＯＥtで洗浄し、炭酸カリウムの５％溶液を添加してｐＨ１０のアルカ リ性にし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液と してＤＣＭ／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ混合物（８０／１５／５；ｖ／ｖ／ｖ）を用い るシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物０.３３５gを得る。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ０.８５ppm：ｔ：６Ｈ ２.０〜２.８ppm：ｍ：８Ｈ ６.７〜７.７ppm：ｍ：７Ｈ ９.３ppm：ｓ：１Ｈ １０.９ppm：ｓ：１Ｈ 調製例６４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［３−（ジエチルアミノ）プ ロピオンアミド］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン、（＋）異性体 調製例２８で得た化合物、（＋）異性体の１.８８gのピリジン８ml中溶液を０ ℃に冷却し、アクリロイルクロリド１.２２５gを滴下し、該混合物を室温で７２ 時間撹拌する。該反応混合物に水を添加し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機 相を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下、溶媒を留去する。残留物をＥtＯＨ５mlに溶解し、ジエチルアミン２.３４ ６gを添加し、該混合物を室温で２日間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留 物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化 した後、所望生成物０.３５０gを得る。Ｍ.ｐ.＝１７６〜１７８℃。αD 25＝＋ ５６.３°（ｃ＝０.３８；クロロホルム）。 調製例６５ ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メチル−３−（メチル アミノ）インドール−２−オン Ａ）Ｎ−ｐ−メチルフェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド ｐ−トルイジン３２.１g、ＤＬ−２−クロロマンデル酸５５.９５gおよび１, ２−ジクロロベンゼン２５０mlの混合物を、生じた水をディーン・スターク装置 によって除去しながら、６時間還流する。該反応混合物を冷却し、生じた沈澱物 を濾別し、イソエーテルで洗浄して、所望生成物４８gを得る。これをそのまま 用いる。 Ｂ）３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メチルインドール −２−オン 濃硫酸８６mlおよび発煙硫酸（３０％オレウム）２０mlの混合物を１０℃に冷 却し、次いで、内部温度を４０℃以下に保ちながら、前工程で得た化合物２０g を少しずつ添加する。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷上に注ぎ、生じ た沈殿物を濾別する。該沈殿物をクロロホルムに溶解させ、有機相をｐＨ７にな るまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、ＴＨＦ ／ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物１２gを得る。 Ｍ.ｐ.＝２０８℃。 Ｃ）３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５− メチルインドール−２−オン 室温で、前工程で得た化合物５.６gのＴＨＦ１５０ml中溶液に油中６０％分散 体としての水素化ナトリウム０.９５２gを添加し、該混合物を３０分間撹拌する 。次いで、ジメチルジスルフィド２.４６mlを添加し、該混合物を４８時間撹拌 する。該反応混合物に水を添加し、生じた沈殿物を濾別し、エーテルで、次いで 、ペンタンで洗浄して、所望生成物５.１gを得る。Ｍ.ｐ.＝２９５〜３００℃。 Ｄ）３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メチ ルインドール−２−オン 前工程で得た化合物１.５gのＤＣＭ２０ml中懸濁液を＋４℃に冷却し、ピリジ ン０.８４ml、次いで、塩化チオニル０.６mlを添加し、該混合物を室温で３時間 撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ヘキサン混 合物（８０／２０；ｖ／ｖ）、次いで、ＤＣＭを用いるシリカ上でのクロマトグ ラフィーに付し、所望生成物１.０６gを得る。これをそのまま用いる。 Ｅ）３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メチル−３−（メ チルアミノ）インドール−２−オン 室温で、前工程で得た化合物１.０６gのＤＣＭ５ml中溶液にメチルアミンのＥ tＯＨ中８.０３Ｍ溶液０.９mlを添加し、該混合物を１時間撹拌する。減圧下、 それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、ＮaＣlの飽和溶液で、次いで、水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離 液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用 いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から 結晶化させた後、所望生成物０.８２gを得る。Ｍ.ｐ.＝１８６〜１８７℃。 調製例６６ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メトキシ インドール−２−オン Ａ）Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド ｐ−アニシジン３３.２５g、ＤＬ−２−クロロマンデル酸５０gおよび１,２− ジクロロベンゼン２５０mlの混合物を、生じた水をディーン・スターク装置によ って除去しながら、２２５℃で５時間加熱する。該反応混合物を約１５０mlに濃 縮し、一晩放置して結晶化させる。形成した結晶を濾別し、エーテルで洗浄して 、所望生成物４３.７６gを得た。 Ｂ）３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メトキシインドー ル−２−オン ポリリン酸３９３gおよび前工程で得た化合物３０gの混合物を６０℃で４時間 加熱する。該反応混合物に氷３５０gを添加し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、 有機相をｐＨ７になるまでＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、生成物が析出するまで、減圧下、溶媒を留去する。濾過し、乾燥させた後 、所望生成物１１.２９gが得られる。これをそのまま用いる。 Ｃ）３−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メト キシインドール−２−オン 前工程で得た化合物９.２９gのＣＣl4１００ml中懸濁液にＮ−クロロスクシン イミド４.９gを添加し、該混合物を３時間還流する。冷却した後、不溶性物質を 濾別し、減圧下、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、 ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９８／２；ｖ／ｖ〜９６／４；ｖ／ｖ）を用いるシリ カ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物６.１gを得る。これをそのまま 用いる。 Ｄ）３−アジド−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メト キシインドール−２−オン 前工程で得た化合物６.１gのアセトニトリル１００ml中溶液にアジ化ナトリウ ム３.９gを添加し、該混合物を４時間還流する。減圧下、それを濃縮し、残留物 を水で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液および亜二チオン 酸ナトリウムの５％溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （９９／１；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生 成物２.７９gを得る。ＤＣＭ中における赤外スペクトル：２１２５cm-1。 Ｅ）３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−５−メト キシインドール−２−オン アルゴン雰囲気下、前工程で得た化合物２.７９gのＭeＯＨ４４ml中溶液にト リエチルアミン２.４７mlおよびプロパン−１,３−ジチオール１.７８mlをシリ ンジで添加し、該反応混合物を６０℃で４時間加熱する。減圧下、それを濃縮し 、残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７０／３ ０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＡcＯＥtから結 晶化させた後、所望生成物１.２３gを得る。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ２.６ppm：ｓ：２Ｈ ３.６５ppm：ｓ：３Ｈ ６.２〜７.０ppm：ｍ：３Ｈ ７.２〜８.４ppm：ｍ：４Ｈ １０.４ppm：ｓ：１Ｈ 調製例６７ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−３−（エチルアミノ）−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン 室温で、調製例１６で得た化合物１gのＭeＯＨ２０ml中溶液にＡｃＯＨ５ml、 次いで、アセトアルデヒド０.２mlを添加し、シアノホウ水素化ナトリウム０.２ ９３gを少しずつ添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌し、濃ＨＣl５滴を添 加し、次いで、炭酸カリウムの５％溶液を添加して反応混合物を中和する。減圧 下、ＭeＯＨを留去し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機相を水で、次いで、 ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す る。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／ ５；ｖ／ｖ）を用いるアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソ エーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物０.３gを得る。Ｍ.ｐ.＝１９５ 〜２００℃。 調製例６８ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−３−（ジメ チルアミノ）インドール−２−オン 室温で、調製例１６で得た化合物１gのＭeＯＨ２０ml中溶液にＡｃＯＨ５mlお よびパラホルムアルデヒド０.４gを添加し、シアノホウ水素化ナトリウム０.５ ３２gを少しずつ１時間のうちに添加する。該混合物を室温で４８時間撹拌し、 濃ＨＣl５滴を添加し、次いで、炭酸カリウムの５％溶液を添加して反応混合物 を中和する。減圧下、ＭeＯＨを留去し、ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機相 を水で、次いで、ＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯ Ｅt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに 付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物１gを得る （減圧下、９０℃で乾燥させた後、発泡体の形態をとる生成物）。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） １.１５ppm：ｔ：３Ｈ ２.１ppm：ｂｓ：６Ｈ ３.７５ppm：ｑｄ：２Ｈ ６.１〜８.１ppm：ｍ：７Ｈ １０.４ppm：ｓ：１Ｈ 調製例６９ ３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−３−（メチ ルアミノ）インドール−２−オン Ａ）Ｎ−ｐ−フルオロフェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミン この化合物は、調製例２の工程Ａに記載の手順に従って、４−フルオロアニリ ンおよびＤＬ−２−クロロマンデル酸から調製する。 Ｂ）３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１,３−ジヒドロインドー ル−２−オン 濃硫酸１６０mlに発煙硫酸（３０％オレイム）４０mlを滴下する。次いで、内 部温度を４０℃以下に保ちながら、前工程で得た化合物４０gを少しずつ添加し 、該反応混合物を室温で１６時間撹拌する。それを氷３００g上に注ぎ、ＡcＯＥ tで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下、溶媒を留去し、所望生成物４２gを得る。これをそのまま用いる。 Ｃ）３−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物４.０gのクロロホルム１００ml中懸濁液に臭素０.７８ml のクロロホルム１ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で３０分間撹拌する。減圧 下、それを濃縮し、残留物をＤＣＭで処理し、減圧下、溶媒を留去し、所望生成 物５.２gを得る。これをそのまま用いる。 Ｄ）３−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−３−（ メチルアミノ）インドール−２−オン 前工程で得た化合物５.２gのＤＣＭ１００ml中懸濁液にメチルアミンのＥtＯ Ｈ中３３％溶液２.８mlを滴下し、該混合物を室温で２時間撹拌する。減圧下、 それを濃縮し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を炭酸ナトリウムの５％溶液およびＮ aＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する 。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（９８／２ ；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエー テルから結晶化させた後、所望生成物２.１５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１８８〜１８９ ℃。 調製例７０および７１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−４−メチル− ３−（メチルアミノ）インドール−２−オン（調製例７０）および５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチル−３−（メチルア ミノ）インドール−２−オン（調製例７１） Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−４−メチ ルインドール−２−オンおよび５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１, ３− ジヒドロ−６−メチルインドール−２−オン これら２つの化合物の混合物は、調製例２の工程Ｂに記載の手順に従って、Ｎ −（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド（こ れ自体は、調製例２の工程Ａに記載の手順に従って、４−クロロ−３−メチルア ニリンおよびＤＬ−２−クロロマンデル酸から得る）から調製する。 Ｂ）３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒド ロ−４−メチルインドール−２−オンおよび３−ブロモ−５−クロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチルインドール−２−オン 室温で、前工程で得た２つの化合物の混合物３.６２gのＤＣＭ６０ml中懸濁液 に臭素０.６mlのＤＣＭ６０ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で３０分間撹拌 する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＤＣＭで処理し、減圧下、溶媒を留去す る。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９７／３；ｖ／ｖ）を用 いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、２つの所望生成物の混合物５.４ ２gを得る。これをそのまま用いる。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−４−メチ ル−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン（調製例７０）および５−クロ ロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチル−３−（メチ ルアミノ）インドール−２−オン（調製例７１） 前工程で得た２つの化合物の混合物２.９４gのＥtＯＨ１００ml中溶液にメチ ルアミンのＥtＯＨ中８.０３Ｍ溶液２mlを添加し、該混合物を室温で一晩撹拌す る。減圧下、それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの５％溶液１００mlで処理 し、ＤＣＭで４回抽出し、再機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＴＨＦ／イソエ ーテル混合物から結晶化させた後、調製例７０の生成物を得る。次いで、ＤＣＭ ／ＡcＯＥt混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いて溶離し、ＤＣＭ／ＴＨＦ／イ ソエーテル混合物から結晶化させた後、調製例７１の生成物が得られる。 極性の小さい方の化合物：調製例７０の化合物。 ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） １.８ppm：ｓ：３Ｈ ２.１ppm：ｄ：３Ｈ ３.１ppm：ｑｄ：１Ｈ ６.７〜８.３ppm：ｍ：６Ｈ １０.８ppm：ｓ：１Ｈ 極性の大きい方の化合物：調製例７１の化合物。 Ｍ.ｐ.＝２３４℃。 調製例７１の化合物は、以下に記載の方法の３つの工程によっても得ることが できる。 Ａ'）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチ ルインドール−２−オン この化合物は、上記工程Ａに記載の手順に従って、Ｎ−（４−クロロ−３−メ チルフェニル）−ＤＬ−２−クロロマンデルアミン３５gから調製する。上記工 程Ａで得た混合物をＡcＯＥtから結晶化させ、次いで、ＤＣＭ／ＴＨＦ／ＡcＯ Ｅt混合物から再結晶させると、所望生成物８.１gが得られる。Ｍ.ｐ.＝２０３ 〜２０９℃。 Ｂ'）３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒド ロ−６−メチルインドール−２−オン この化合物は、上記工程Ｂに記載の手順に従って、工程Ａ'で得た化合物８gか ら調製する。減圧下、反応混合物を濃縮した後、残留物をＤＣＭで処理し、生じ た沈殿物を濾別して、所望生成物６.０gを得る。濾液を、溶離液としてＤＣＭ／ ヘキサン混合物（３０／７０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ ーに付し、ＤＣＭから結晶化させた後、２次生産物として所望生成物１.４２gを 得る。Ｍ.ｐ.＝１０９〜１１１℃。 Ｃ'）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチ ル−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン この化合物は、上記工程Ｃに記載の手順に従って、工程Ｂ'で得た化合物から 調製する。 調製例７２ ３−［［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ−４−イル）エチル］ アミノ］−５,６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン Ａ）Ｎ−３,４−ジクロロフェニル−ＤＬ−２−クロロマンデルアミド この化合物は、調製例２の工程Ａに記載の手順に従って、３,４−ジクロロア ニリンおよびＤＬ−２−クロロマンデル酸から調製する。Ｍ.ｐ.＝１６０〜１６ ３℃。 Ｂ）５,６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインド ール−２−オン 濃硫酸５３mlおよび発煙硫酸（３０％オレウム）１２mlの混合物を０℃に冷却 し、前工程で得た化合物１３gを少しずつ添加する。該反応混合物を室温で２４ 時間撹拌し、水中に注ぎ入れ、生じた沈殿物を濾別する。該沈殿物をＡcＯＥtに 溶解させ、有機相を水で洗浄してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を部分的に留去する。生成した結晶性生成物を濾別し、ＴＨＦ／ＤＣＭ ／ＡcＯＥt混合物から再結晶させて、所望生成物１.３gを得る。融点＝１９８− ２０１℃。 Ｃ）３−ブロモ−５,６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジ ヒドロ−インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.９５gのクロロホルム３０ml中懸濁液に臭素０.３２gの クロロホルム１ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で３０分間撹拌する。減圧下 、それを濃縮し、残留物をＤＣＭで処理し、減圧下、溶媒を留去する。残留物を ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で洗浄してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、減圧下、溶媒を留去し、ＤＣＭから結晶させた後、所望生成物を得る。融点 ＝２１５−２１８℃。 Ｄ）４−（２−アミノエチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン ａ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピ ペリ ジン 室温で、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン５１gのtert−ブタノール ２０ml中溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート８７gのtert−ブタノール１０ ０ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下、それを濃縮し、 残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相をｐＨ２の緩衝液で洗浄して、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、所望生成物９１.５gを得る。これをそ のまま用いる。 ｂ）２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ−４−イル）エチルメタン スルホネート 前工程で得た化合物８６.８gのＤＣＭ４００ml中溶液を０℃に冷却し、トリエ チルアミン５３mlのＤＣＭ２０ml中溶液、次いで、塩化メタンスルホニル３３ml のＤＣＭ２０ml中溶液を添加し、該反応混合物を５時間撹拌する。それを水で洗 浄し、デカンテーション後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒 を留去して、所望生成物を得る。これをそのまま用いる。 ｃ）アジ化２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ−４−イル）エチル 前工程で得た化合物５g、アジ化ナトリウム１.２gおよびＤＭＳＯ１５mlの混 合物を５０℃で４時間加熱する。該反応混合物を水に注ぎ入れ、ＡcＯＥtで抽出 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液と してヘキサン／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのク ロマトグラフィーに付して、所望生成物２.８gを得る。これをそのまま次工程で 用いる。 ｄ）４−（２−アミノエチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペリ ジン 一水和物０.５４mlおよびＥtＯＨ２０mlの混合物を室温で４時間撹拌する。さら にヒドラジン一水和物０.５４mlを４時間のうちに添加し、該混合物を室温で４ ８時間撹拌する。触媒を濾別し、減圧下、該濾液を濃縮して、所望生成物２.３g を得る。これをそのまま用いる。 Ｅ）３−［［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ−４−イル）エチ ル］ −アミノ］−５,６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ インドール−２−オン 室温で、工程Ｃで得た化合物１.８gのＴＨＦ５０ml中溶液に４−（２−アミノ エチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン１.０５gおよびトリエ チルアミン０.４６gのクロロホルム１０ml中溶液を添加し、該混合物を室温で２ 時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を５％炭酸カリウム溶液で処理し 、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣl飽和溶液で洗浄し、該有機 相に沸騰ＴＨＦを添加し、後者を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を部分的に留 去する。生成した結晶性生成物を濾別して、所望生成物１.９４gを得る。融点２ ４８−２４９℃。 調製例７３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ −３−（メチルアミノ）インドール−２−オン Ａ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ＤＬ−２−クロロマンデル アミド この化合物は、４−クロロ−２−フルオロアニリンおよびＤＬ−２−クロロマ ンデル酸から調製例２の工程Ａに記載されている方法に従って調製する。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン 濃硫酸３０mlを＋４℃まで冷却し、発煙硫酸（３０％オレウム）７.５mlを添 加し、次いで前工程で得た化合物７gを少しずつ添加する。該混合物を室温で４ ８時間撹拌し、該反応混合物に水３００mlを添加する。ＡcＯＥtで抽出し、有機 相をＮaＣl飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下、溶媒を留去し、ＡcＯＥtから結晶させた後、所望生成物３.４gを得る。 Ｃ）３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ− １,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物３.４gのクロロホルム２０ml中懸濁液に臭素０.５３mlを 添加し、該混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＤ ＣＭで処理し、減圧下、溶媒を留去して、所望生成物４.２gを得る。これをその まま用いる。 Ｄ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒ ドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン メチルアミンのＥtＯＨ中８.０３Ｍ溶液２.７mlをＤＣＭ５mlで希釈し、前工 程で得た化合物４.２gのＤＣＭ２５ml中溶液に室温で添加し、該反応混合物を室 温で３時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を５％炭酸ナトリウム溶液 で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣl飽和溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶液を留去する。該残留物を、溶離液と してＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロ マトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＴＨＦ／ＡcＯＥt混合物から結晶させた後、所 望生成物１.１gを得る。融点＝２１９℃ 調製例７４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［２−（ジエチルアミノ） −２−メチルプロピル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）２−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルアミン この化合物は、特許出願ＥＰ第０４２９３４４号に記載されている方法に従っ て調製する。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［［２−（ジエチルアミ ノ）−２−メチルプロピル］アミノ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物２.４２gおよびトリエチルアミン１.４１gのクロロホルム ３０ml中溶液を０℃に冷却し、調製例２の工程Ｃで得た化合物５gを少しずつ添 加し、該反応混合物を室温で１８時間撹拌する。それを水で洗浄して、デカンテ ーション後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。該 残留物を、溶離液としてＡcＯＥtを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付 し、エーテルから結晶させた後、所望生成物２.４gを得る。融点＝１７４℃ 調製例７５ ３−［２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ アセ トアミド］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイン ドール−２−オン 調製例６２の工程Ａで得た化合物１.５g、サルコシン酸tert−ブチル塩酸塩０ .９５７g、ＤＩＰＥＡ１.２g、ヨウ化ナトリウム０.０１gおよびアセトン２０ml の混合物を１８時間還流する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出 し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する 。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用 いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から 結晶させた後、所望生成物１.７gを得る。融点＝２００℃ 調製例７６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチ ルアミノ）インドール−２−オン,（＋）異性体 調製例２８で得た化合物の（＋）異性体１.５gのＭeＯＨ３０mlおよびＡcＯＨ ２０ml中溶液にパラホルムアルデヒド０.６gおよびシアノホウ水素化ナトリウム ０.６gを少しずつ４８時間で添加する。濃ＨＣl５滴を添加し、次いで、５％炭 酸カリウム溶液の添加によって該混合物をｐＨ１０のアルカリ性とし、減圧下、 ＭeＯＨを留去し、水相をＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、ＮaＣl飽 和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物 を、溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるアル ミナ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物から結晶させた 後、所望生成物０.６２gを得る。融点＝１６９−１７２℃。αD 25＝＋３２５° （ｃ＝０.２６；クロロホルム）。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ２.２ppm：ｂｓ：６Ｈ ６.７〜８.２ppm：ｍ：７Ｈ １０.８５ppm：ｓ：１Ｈ 調製例７７ ３−［［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ−４−イル）−エチル ］ア ミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メ チルインドール−２−オン 室温で、調製例７１の工程Ｂ'で得た３−ブロモ−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチルインドール−２−オン２.１gの ＴＨＦ２０ml中溶液に４−（２−アミノエチル）−１−（tert−ブトキシカルボ ニル）ピペリジン１.３５gおよびトリエチルアミン１.７５gのＴＨＦ２０ml中溶 液を添加し、該反応混合物を室温で１時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残 留物をＡcＯＥt４００mlおよびＴＨＦ５０mlで処理し、得られた懸濁液を５％炭 酸ナトリウム溶液で２回、水で、次いで、飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、デカンテー ション後、懸濁液中の固形物を濾別する。固形物を沸騰ＴＨＦ４００mlに溶解さ せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を部分的に留去する。生成した結 晶性生成物を濾別して、所望生成物１.６５gを得る。融点＝２４５−２４８℃ 調製例７８ ３−［［５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ −３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸ベンジル 室温で、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸３gのＤＣＭ６ ０ml中溶液にＤＢＵ１.９４ml、次いで、臭化ベンジル１.５４mlを添加し、該混 合物を室温で２４時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を水１００mlで 処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を５％炭酸カリウム溶液で、ＮaＣl飽和溶液 で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して 、所望生成物２.８gを得る。これをそのまま用いる。 Ｂ）３−［［５−（ベンジルオキシカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−ク ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物４gのＤＣＭ２０ml中溶液を＋４℃に冷却し、ＴＦＡ４０m lを添加し、該混合物を＋４℃で１時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留 物をＤＣＭ５０mlで３回処理し、減圧下、溶媒を留去する。得られた油性物をク ロロホルム３０mlで処理し、調製例２の工程Ｃで得た化合物４.５gを添加し、 次いで、トリエチルアミン５.２４mlのクロロホルム５ml中溶液を滴下し、該混 合物を室温で１時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出 し、有機相を飽和ＮaＣl溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフ ィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合物から結晶させた後、所望生成物３.８gを得 る。融点＝９８−９９℃。 下記第１表に集めた１,３−ジヒドロインドール−２−オンは、前記の調製例 に記載されている方法に従うことによって調製される。 （ａ） この化合物は、適当なアミンを用いることによって、調製例３０に記載 されている方法に従って調製される。 （ｂ） この化合物は、ＤＩＰＥＡの存在下、適当なアミンを用いることによっ て、調製例３１に記載されている方法に従って調製される。 （ｃ） この化合物は、適当なアミンを用いることによって、調製例３２に記載 されている方法に従って調製される。 （ｄ） この化合物は、調製例８５で得た化合物から調製例３５に記載されてい る方法に従って調製される。 （ｅ） この化合物は、適当なアミンを用いることによって、調製例３９に記載 されている方法に従って調製される。 （ｆ） この化合物は、調製例５０の工程Ｂで得た化合物および適当なアミンか ら調製例５０の工程Ｃに記載されている方法に従って調製される。 （ｇ） この化合物は、調製例５２に記載されている方法に従って調製される。 （ｈ） この化合物は、調製例２で得た化合物、臭化ブロモアセチルおよびジエ チルアミンから調製例６１に記載されている方法に従って調製される。 （ｉ） この化合物は、適当なアミンを用いることによって、調製例６２の工程 Ｂに記載されている方法に従って調製される。 （ｊ） この化合物は、調製例６５の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、次いでＥに記載され ている方法に従って調製される。 （ｋ） この化合物は、トリエチルアミンの存在下、調製例７２の工程Ｃで得た 化合物および（３−メトキシプロピル）アミンから調製例７２の工程Ｅに記載さ れている方法に従って調製される。 （ｌ） この化合物は、調製例７２の工程Ｃで得た化合物から調製例３６の工程 Ｅに記載されている方法に従って調製される。 （ｍ） この化合物は、調製例７２の工程Ｃで得た化合物から調製例３８に記載 されている方法に従って調製される。 （ｎ） この化合物は、調製例７２の工程Ｃで得た化合物から調製例４３の工程 Ｄに記載されている方法に従って調製される。 （ｏ） この化合物は、調製例７８の工程Ｂに記載されている方法に従って調製 される。 （ｐ） この化合物は、３−ブロモ−４,５−ジクロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（融点＝２３０℃）（それ自体 は、調製例７２の工程Ｂの副生成物として得られた４,５−ジクロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オンから調製例７２の 工程Ｃに記載されている方法に従って得た）から調製例８０に記載されている方 法に従って調製される。 （ｑ） この化合物は、調製例７２の工程Ｃで得た化合物から調製例８０に記載 されている方法に従って調製される。 （ｒ） この化合物は、調製例７１の工程Ｂ'で得た化合物から調製例８０に記 載されている方法に従って調製される。 （ｓ） この化合物は、調製例２の工程Ｃで得た化合物および１,３−ジアミノ −２,２−ジメチルプロパンから調製例４９に記載されている方法に従って調製 される。 （ｔ） 極性が高い方の異性体；この化合物は、調製例２の工程Ｃで得た化合物 およびＮ−ε−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−リシノールから調製例５９ の 工程Ｂに記載されている方法に従って調製される。αD 25＝＋９９.２℃（ｃ＝０ .２７５；クロロホルム）。 （ｕ） この化合物は、調製例１１０で得た化合物から調製例６０に記載されて いる方法に従って調製され、そのまま実施例２６９で用いる。 （ｖ） この化合物は、調製例６９の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、次いで、Ｄに記載されて いる方法に従って調製される。 （ｗ） この化合物は、調製例１６で得た化合物およびアセトアルデヒドから調 製例６８に記載されている方法に従って調製される。 （ｘ） この化合物は、アンモニアガスを用いることによって、調製例７０の工 程Ｃに記載されている方法に従って得た３−アミノ−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−４−メチルインドール−２−オンから調製 例６３に記載されている方法に従って調製される。 （ｙ） この化合物は、アンモニアガスを用いることによって、調製例７０の工 程Ｃに記載されている方法に従って得た３−アミノ−５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−６−メチルインドール−２−オンから調製 例６３に記載されている方法に従って調製される。 調製例１０１の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル： ２.１ppm：ｓ：６Ｈ ２.３５ppm：ｔ：２Ｈ ２.５ppm：ｍｔ：２Ｈ ３.０ppm：ｔ：１Ｈ ３.４ppm：ｔ：４Ｈ ６.８〜８.２ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ １０.９５ppm：ｓ：１Ｈ。 式（III）または（IV）で示される化合物の調製 調製例１１６ ４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロライド Ａ）Ｎ',Ｎ'−ジエチル-Ｎ−フェニル尿素 アニリン１０gのピリジン５０ml中溶液を０℃に冷却し、塩化ジエチルカルバ モイル１４.５６gのピリジン１０ml中溶液を徐々に添加する。温度を室温に上昇 させつつ、該混合物を６時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れる。それをＡcＯＥt で抽出し、水で、次いで、５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、Ｄ ＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグ ラフィーに付して、所望生成物１３gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロライド クロロスルホン酸３.５mlを＋５℃に冷却し、前工程で得た化合物２gを１５分 のうちに添加する。該反応混合物を激しく撹拌しつつ６０℃にて２時間加熱し、 次いで、室温に冷却する。氷、次いで、水を徐々に添加して、該混合物をＡcＯ Ｅtで抽出し、水で洗浄してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で 蒸発させ、ベンゼンから再結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝１.５４g。融 点＝１４８−１５０℃。 調製例１１７ ４−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル Ａ）４−メチル安息香酸tert−ブチル 塩化p−トルオイル３９.０４gにtert−ブタノール３７g、次いで、ピリジン２ ６mlを添加し、該反応混合物を３時間還流する。冷却した後に、それを水に注ぎ 入れ、ＡcＯＥtで抽出し、１Ｎ ＨＣl溶液で、次いで、５％炭酸水素ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、 溶離液としてヘキサン、次いで、ヘキサン／ＤＣＭ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物３８.９gを得 る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）４−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル 前工程で得た化合物１０.４g、Ｎ−ブロモスクシンイミド９.６４g、過酸化ジ ベンゾイル０.１０gおよびＣＣl4２５０mlの混合物を４０分間還流する。冷却し た後、不溶性物質を濾別し、該濾液をＣＣl4で処理し、５％炭酸水素ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、清澄な油性物 １３gを得る。これをそのまま続いて用いる。 調製例１１８ １−アセチルインドリン−５−スルホニルクロライド Ａ）１−アセチルインドリン インドリン１１.９gのクロロホルム１００ml中溶液を０℃に冷却し、トリエチ ルアミン１３.９mlを添加し、次いで、無水酢酸１０.４mlのクロロホルム１０ml 中溶液を滴下し、続いて４−ジメチルアミノピリジン０.１gを滴下する。室温で ２時間撹拌した後、該反応混合物に水を添加し、クロロホルムで抽出し、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、所望生成物１５.４４g を得る。これをそのまま用いる。 Ｂ）１−アセチルインドリン−５−スルホニルクロライド クロロスルホン酸 ３２mlを＋５℃に冷却し、前工程で得た化合物１５.４gを少しずつ迅速に添加す る。該反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却する。氷を徐々 に添加し、生じた沈殿物を濾別し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させ た後、所望生成物１８.０７gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ２.１５ppm：ｓ：３Ｈ ３.１ppm：ｔ：２Ｈ ４.１ppm：ｔ：２Ｈ ７.３〜８.１ppm：ｍ：３Ｈ。 調製例１１９ １−（メトキシカルボニル）インドリン−５−スルホニルクロライド Ａ）１−メトキシカルボニルインドリン インドリン１０gのピリジン１０ml中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル ７.９gのＤＣＭ１０ml中溶液を滴下し、該混合物を０℃で１時間撹拌する。次い で、クロロギ酸メチル７.９gのＤＣＭ１０ml中溶液をさらに添加し、減圧下、 該反応混合物を濃縮する。残留物を水で処理し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を５ ％硫酸水素カリウム溶液で、水で、次いで、ＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物で粉砕 し、次いで、濾過した後、所望生成物８.３gを得る。融点＝６９−７０℃。 Ｂ）１−（メトキシカルボニル）インドリン−５−スルホニルクロライド 前工程で得た化合物３gおよびクロロスルホン酸７mlの混合物を室温で９０分 間撹拌する。該反応混合物に氷、次いで、水を順次添加し、ＡcＯＥtで抽出し、 有機相を水で洗浄してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を 留去し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物２.８gを 得る。融点＝１１３−１１４℃。 調製例１２０ １−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−スルホニルクロライド Ａ）１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン インドリン６gのピリジン１０ml中溶液を０℃に冷却し、塩化ジエチルカルバ モイル６.４mlを滴下し、該混合物を室温で１８時間撹拌する。該反応混合物に 水を添加し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で、次いで、５％硫酸水素カリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を 、溶離液としてＤＣＭを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望 生成物８gを得る。これをそのまま用いる。 Ｂ）１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−スルホニルクロライ ド クロロスルホン酸１２.３mlを＋５℃に冷却し、前工程で得た化合物８gを迅速 に添加する。該反応混合物を激しく撹拌しつつ６０℃で２時間加熱し、次いで、 室温に冷却する。氷、次いで水を徐々に添加し、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水 で洗浄してｐＨ７とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。 残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いる シリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物４.５４gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚにてのＮＭＲスペクトル １.１５ppm：ｔ：６Ｈ ２.９５ppm：ｔ：２Ｈ ３.２ppm：ｑｄ：４Ｈ ３.７５ppm：ｔ：２Ｈ ６.７〜７.５ppm：ｍ：３Ｈ。 実施例１ ３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシベンゼ ンスルホニル）−３−フェニルインドール−２−オン アルゴン雰囲気下、３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−フェニ ルインドール−２−オン０.３gのＤＭＦ７ml中溶液を０℃に冷却し、油中８０％ 分散体としての水素化ナトリウム０.０３７gを添加する。２０分間撹拌した後に 、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド０.２７５gを添加し、該反 応混合物を、温度を室温に上昇させつつ一晩撹拌する。それを水に注ぎ込み、Ａ cＯＥtで抽出し、水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５ ／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソ エーテル／ヘキサン混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.３ １g、融点＝１０８−１１０℃。 実施例２ ３−アセトアミド−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシ ベンゼンスルホニル）−３−フェニルインドール−２−オン 実施例１で得た化合物０.２３４gのＤＣＭ２ml中溶液にトリエチルアミン０. ０５１g、次いで、塩化アセチル０.０４gを添加し、該反応混合物を室温で２時 間撹拌する。それを水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ／イソエーテル／ＭeＯＨ混合物から 結晶化および再結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１４６ｇ 融点＝２ ５３℃。 実施例３ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ− １ −（２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）インドール−２−オン この化合物は、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１, ３−ジヒドロインドール−２−オン０.３１５gおよび２,４−ジメトキシベンゼ ンスルホニルクロライド０.２５６gから実施例１に記載されている方法に従って 調製される。これにより、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所 望生成物が得られる。ｍ＝０.３００g 融点＝１７９−１８０℃。 実施例４ ５−クロロ−３−（エタンカルボキシアミド）−３−（２−クロロフェニル） −１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−インドー ル−２−オン 実施例３で得た化合物０.３３gのピリジン３ml中溶液に塩化プロピオニル０. ０８gを添加し、該反応混合物を室温で１時間撹拌する。それを水に注ぎ込み、 ＡcＯＥtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を 、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上 でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた 後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１８g、融点＝１８８℃。 実施例５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（メトキシカルボキシアミド）インドー ル−２−オン 室温で、実施例３で得た化合物０.２０５gのＤＣＭ２ml中溶液にピリジン０. ０６６g、次いで、クロロギ酸メチル０.０９５gを添加する。該反応混合物を０ 〜＋４℃で７２時間撹拌し、水に注ぎ込む。それをＤＣＭで抽出し、５％硫酸水 素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発さ せ、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝ ０.１７５g、融点＝２２５−２２８℃。 実施例６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジ メトキシベンゼンスルホニル）−３−（メチルスルホンアミド）インドール−２ −オン 実施例３で得た化合物０.４gのピリジン５ml中溶液を０℃に冷却し、塩化メタ ンスルホニル０.１gを添加する。該混合物を、温度を室温まで上昇させつつ１８ 時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物をＡcＯＥtで抽出し、５％硫酸水素カ リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物 を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ 上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させ た後、所望生成物を得る。ｍ＝０.２２g、融点＝２５２℃。 実施例７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（フェノキシカルボキシアミド）インド ール−２−オン 室温で、実施例３で得た化合物０.５３０gのピリジン４ml中溶液にクロロギ酸 フェニル０.２５０gを添加する。該混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で蒸 発させる。残留物をＤＣＭで抽出し、５％硫酸水素カリウム溶液および水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液として ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグ ラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物 を得る。ｍ＝０.４７g、融点＝９５−１００℃。 実施例８ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ウレイドインドール−２−オン 室温で、実施例７で得た化合物０.４００gのＥtＯＨ６ml中溶液に濃アンモニ ア水１mlを添加し、該反応混合物を１８時間撹拌する。減圧下、それを蒸発させ 、残留物をＡcＯＥtで処理し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧 下で蒸発させた後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt（５０／５０；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混 合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１５g、融点＝２８５℃。 実施例９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルウレイド）インド ール−２−オン この化合物は、実施例７で得た化合物０.４００gおよびジメチルアミンのＥt ＯＨ中３３％溶液０.３mlから実施例８に記載されている方法に従って調製され る。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝ ０.３０g、融点＝２４６℃。 実施例１０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイ ド）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−イン ドール−２−オン 実施例７で得た化合物０.４６０g、ジエチルアミン０.０８２g、クロロホルム ４mlおよびＥtＯＨ４mlの混合物を６０℃で１８時間加熱する。減圧下、該反応 混合物を蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５ ；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエー テル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.２０g、融点＝２２ ２℃。 実施例１１ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ− １−（４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２−オン この化合物は、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１, ３−ジヒドロインドール−２−オン１０gおよび塩化４−ニトロベンゼンスルホ ニル７.５５gから実施例１に記載されている方法に従って調製される。ＤＣＭ／ イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝１４g、融点 ＝２０２℃。 実施例１２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイ ド）−１,３−ジヒドロ−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール− ２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（４ −ニトロベンゼンスルホニル）−３−（フェノキシカルボキシアミド）インドー ル−２−オン この化合物は、実施例１１で得た化合物１１gおよびクロロギ酸フェニル４.６ ３gから実施例７に記載されている方法に従って調製される。これを、溶離液と してＤＣＭを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物１２ .３gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウ レイド）−１,３−ジヒドロ−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）インドー ル−２−オン この化合物は、前工程で得た化合物１０gおよびジエチルアミン１.９gから実 施例１０に記載されている方法に従って調製される。ＤＣＭ／イソエーテルから 結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝７.７g、融点＝１８５℃。 実施例１３ １−（４−アミノベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−１,３−ジヒドロインドール−２ −オン ラネー・ニッケル２gの存在下、５０バール圧下、室温で６時間、ＥtＯＨ１０ ０mlおよびＴＨＦ５０ml中、実施例１２で得た化合物７.６gを水素で還元する。 該混合物をセライト上で濾過し、減圧下、該濾液を蒸発させる。残留物を、溶離 液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのク ロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化させた後、所 望生成物を得る。ｍ＝３.２g、融点＝２１０℃。 実施例１４ １−［４−（tert−ブタンカルボキシアミド）ベンゼンスルホニル］−５−ク ロロ −３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−１,３− ジヒドロインドール−２−オン 実施例１３で得た化合物０.４００gのピリジン３ml中溶液を０℃に冷却し、塩 化ピバロイル０．１００gを添加する。該混合物を、温度を室温まで上昇させつ つ１８時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させる。残留物をＡcＯＥtで抽出し、 ５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発 させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ） を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物 から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１８０g、融点＝２２８℃。 実施例１５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイ ド）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウ レイド）−１,３−ジヒドロ−１−［４−（フェノキシカルボキシアミド）ベン ゼンスルホニル］インドール−２−オン 実施例１３で得た化合物０.５００gのピリジン１０ml中溶液を０−５℃に冷却 し、クロロギ酸フェニル０.１５６gを添加する。該混合物を、温度を室温まで上 昇させつつ１８時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させる。残留物をＡcＯＥtで 抽出し、５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡcＯＥt／ヘキサン混合物（３０／７ ０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して所望生成物０. ５３gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウ レイド）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］− １,３−ジヒドロインドール−２−オン この化合物は、前工程で得た化合物０.５３gおよびジエチルアミン０．１３６ gから実施例１０に記載されている方法に従って調製される。ＤＣＭ／イソエー テ ル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.２４g、融点＝２００ ℃。 実施例１６ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ− １−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２−オン この化合物は、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１, ３−ジヒドロインドール−２−オン７gおよび２−メトキシ−４−ニトロベンゼ ンスルホニルクロライド６gから実施例１に記載されている方法に従って調製さ れる。ＤＣＭ／イソエーテル／ＴＨＦ混合物から結晶化させた後、所望生成物を 得る。ｍ＝９.４g、融点＝２２９℃。 実施例１７ ３−アミノ−１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−ク ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン ラネー・ニッケル１gの存在下、４０バール圧下、室温で４時間、ＭeＯＨ３０ mlおよびＴＨＦ３０ml中、実施例１６で得た化合物２.１７gを水素で還元する。 該混合物をセライト上で濾過し、減圧下、該濾液を蒸発させる。残留物を、溶離 液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡｃＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を 用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物か ら結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝１.３g、融点＝１９８℃。 実施例１８および実施例１９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メ トキシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼンスルホニル］−３−（フ ェノキシカルボキシアミド）インドール−２−オン（実施例１８）および３−ア ミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［２ −メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼンスルホニル］インド ール−２−オン （実施例１９） これらの化合物は、実施例１７で得た化合物１.１５gおよびクロロギ酸フェニ ル０.３２mlから実施例７に記載されている方法に従って調製される。この生成 物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。２種の化合物が分離され る： 極性の低い方の異性体：実施例１８の化合物、ｍ＝０.６１０g。 極性の高い方の異性体：実施例１９の化合物、ｍ＝０.４０６g。 実施例１８の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク トル ３.４５ppm：ｓ：３Ｈ ６.６〜８.０ppm：ｍ：２０Ｈ ９.３ppm：ｓ：１Ｈ １０.８ppm：ｓ：１Ｈ。 実施例１９の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク トル ３.１ppm：ｓ：２Ｈ ３.６ppm：ｓ：３Ｈ ６.６〜８.３ppm：ｍ：１５Ｈ １０.８ppm：ｓ：１Ｈ。 実施例２０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイ ド）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスル ホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン この化合物は、実施例１８で得た化合物０.６１０gおよびジエチルアミン０. ２４８gから実施例１０に記載されている方法に従って調製される。溶離液とし てＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（９５／５；ｖ／ｖから８０／２０；ｖ／ｖ まで）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.４５６g、融点＝１８５ −１９０℃。 実施例２１ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ '−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ インドール−２−オン 実施例１９で得た化合物０.４０６g、ジエチルアミン０.１００gおよびクロロ ホルム５mlの混合物を６０℃で４時間加熱する。減圧下、それを蒸発させ、残留 物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.２８０g、融点＝１５２ −１５８℃。 実施例２２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキ シカルボキシアミド）−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル） インドール−２−ン 実施例１６で得た化合物２.８gのピリジン１５ml中溶液を氷浴中で冷却し、ク ロロギ酸メチル０.８５mlのＤＣＭ３ml中溶液を添加する。該反応媒質を室温で ３日間撹拌し、水に注ぎ込む。それをＡcＯＥtで抽出し、水、１Ｎ ＨＣl溶液 および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を 、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物０.８００gを 得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ３.４ppm：ｓ：３Ｈ ３.７ppm：ｓ：３Ｈ ７.１〜８.３ppm：ｍ：１０Ｈ ８.７５ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２３ １−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−（ ２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキシカルボキシアミド） −イン ドール−２−オン この化合物は、実施例２２で得た化合物０.８００gから実施例１７に記載され ている方法に従って調製される。セライト上で濾過した後、減圧下、該濾液を蒸 発させて、所望生成物０.７４２gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ３.４５ppm：ｓ：３Ｈ ３.５５ppm：ｓ：３Ｈ ６.０〜８.０ppm：ｍ：１０Ｈおよび２Ｈ ８.６５ppm：ｓ：１Ｈ。 実施例２４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（メ トキシカルボキシアミド）インドール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メ トキシカルボキシアミド）−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシ アミド）−ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン この化合物は、実施例２３で得た化合物０.７４２gおよびクロロギ酸フェニル ０.１８mlから実施例７に記載されている方法に従って調製される。溶離液とし てＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物の勾配液（９５／５；ｖ／ｖから８０／２０；ｖ／ｖ まで）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物０.９０ ５gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３− （メトキシカルボキシアミド）インドール−２−オン この化合物は、前工程で得た化合物０.１００gおよびジエチルアミン０.０２ ２gから実施例１０に記載されている方法に従って調製される。熱ＥtＯＨ／ＤＭ Ｆ混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.０５０g、融点＝２４ ０−２４５℃。 実施例２５ ３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒ ドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２− オン 実施例１６で得た化合物２.８gのピリジン１０ml中溶液を氷浴中で冷却し、塩 化アセチル０.５１mlを添加する。該反応媒質を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ 込む。それをＡcＯＥtで抽出し、水および５％硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭで処理し、生 じた沈殿物を濾別して、所望生成物２.８gを得、この試料をＭeＯＨ／イソーテ ル混合物から結晶化させる。融点＝２０５−２１０℃。 実施例２６ ３−アセトアミド−１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）− ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２− オン この化合物は、実施例２５で得た化合物２.１７gから実施例１７に記載されて いる方法に従って調製される。これをセライト上で濾過した後、減圧下、該濾液 を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、生じた沈殿物を濾別し、イソエーテルで 洗浄し、オーブン中、９０℃で乾燥させて、所望生成物１.５３gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.８ppm：ｓ：３Ｈ ３.３５ppm：ｓ：３Ｈ ５.９〜７.９ppm：ｍ：１０Ｈおよび２Ｈ ９.０ppm：ｓ：１Ｈ。 実施例２７ ３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（ Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジ ヒドロインドール−２−オン Ａ）３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３− ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼン スルホニル］−インドール−２−オン この化合物は、実施例２６で得た化合物１.５３gから実施例７に記載されてい る方法に従って調製される。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて 、所望生成物１.６０gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４ −（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン この化合物は、前工程で得た化合物０.３００gおよびジエチルアミン０.０６ ８gから実施例１０に記載されている方法に従って調製される。ＤＣＭ／イソエ ーテル混合物から結晶させた後所望生成物を得る。ｍ＝０.１６０g、融点＝１８ ０−１８５℃。 実施例２８ ３−アセトアミド−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メト キシベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン Ａ）４−［３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３− ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル−３−メトキシ安息香 酸ベンジル この化合物は、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１, ３−ジヒドロインドール−２−オン０.８６０gおよび４−クロロスルホニル−３ −メトキシ安息香酸ベンジル１gから実施例１に記載されている方法に従って調 製される。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９９／１；ｖ／ｖ）を用いる シリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物１.３８gを得る。これを そのまま次工程で用いる。 Ｂ）４−［３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２ ,３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル−３−メトキシ −安息香酸ベンジル 前工程で得た化合物０.６００gのピリジン４ml中溶液を０℃に冷却し、塩化ア セチル０.１０２gのＤＣＭ２ml中溶液を添加する。該反応混合物を３０分間撹 拌し、水に注ぎ込む。それをＡcＯＥtで抽出し、５％硫酸水素カリウム溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液と してＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロ マトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生 成物を得る。ｍ＝０.４６６g、融点＝１７７℃。 Ｃ）４−［３−アセトアミド−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２ ,３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル−３−メトキシ 安息香酸 大気圧下、室温にて３０分間、前工程で得た化合物０.４００g、１０％パラジ ウム−炭０.０４０gおよびＡcＯＨ１５mlを水素化する。それをセライト上で濾 過し、減圧下、濾液を蒸発させる。残留物をエーテルで処理し、生じた沈殿物を 濾別して、所望生成物０.３１０gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｄ）３−アセトアミド−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２− メトキシベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１ ,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物０.３１０gのＤＭＦ８ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥ Ａ０.０７４g、次いで、ＢＯＰ０.２６９gを添加する。１５分間撹拌した後、te rt−ブチルアミン０.０５５gを添加し、該混合物を、温度を室温まで上昇させつ つ６時間撹拌する。減圧下、それを蒸発させ、残留物を水で処理し、ＡcＯＥtで 抽出し、５％硫酸水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（ ８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ ／イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１５g、融 点＝２６５℃。 実施例２９ ３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベ ンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒ ドロインドール−２−オン Ａ）４−［３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３− ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル−３−メトキシ安息香 酸 この化合物は、実施例２８の工程Ａで得た化合物０.７００gから実施例２８の 工程Ｃに記載されている方法に従って調製される。これをセライト上で濾過し、 減圧下、該濾液を蒸発させ、残留物をイソエーテルで処理する。これを濾過して 、所望生成物０.５３０gを得る。これをそのまま次工程で用いる。 Ｂ）３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキ シ−ベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得た化合物０.５３０g、ＤＩＰＥＡ０.１３４g、tert−ブチルアミン ０.２２８gおよびＤＭＦ６mlの混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ０.４８３gを徐々 に添加する。該混合物を、温度を室温まで上昇させつつ１８時間撹拌する。該反 応媒質に水を添加し、ＡcＯＥtで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ 、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５ ／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、イソエーテル から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１５０g、融点＝２６３−２６５ ℃。 実施例３０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ） インドール−２−オン この化合物は、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ −３−（ジメチルアミノ）インドール−２−オン０.５００gおよび塩化４−（Ｎ ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル０.４５３gから実施例１に記載 されている方法に従って調製される。溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt混合物の 勾配液（８０／２０；ｖ／ｖから６０／４０；ｖ／ｖまで）を用いるシリカ上で のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶させた後、 所望生成物を得る。ｍ＝０.５２０g、融点＝１４６−１５０℃。 実施例３１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル −Ｎ−メチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ジメ チルアミノ）インドール−２−オン アルゴン雰囲気下、実施例３０で得た化合物０.４２０gのＤＭＦ７ml中溶液を ０℃に冷却し、油中８０％分散体としての水素化ナトリウム０.０２７gを添加す る。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル０.０５mlを添加し、該反応混合物を１ ０分間攪拌する。それを水に注ぎ込み、ＡcＯＥtで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、 次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのク ロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶させた後、所望 生成物を得る。ｍ＝０.２１１g、融点＝１４５−１４８℃。 実施例３２ ３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）−ベン ゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）インドー ル−２−オン この化合物は、３−アミノ−５−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−（２−メト キシフェニル）インドール−２−オン０.２６６gおよび塩化４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）ベンゼンスルホニル０.２８０gから実施例１に記載されている 方法に従って調製される。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶させた後、所望 生成物を得る。ｍ＝０.１６０g、融点＝２１４−２１７℃。 実施例３３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−エチルアミノ−２−メ トキシベンゼンスルホニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキシカルボキシア ミド）インドール−２−オン 室温で、実施例２３で得た化合物０.７５０gのＭeＯＨ１７mlおよびＴＨＦ５m l中溶液にＡcＯＨ２ml、次いでアセトアルデヒド０.１５mlを添加し、シアノホ ウ水素化ナトリウム０.１０８gを１０分間のうちに添加する。該反応は、即 時であるため、濃塩ＨＣl２滴を添加し、次いで、５％炭酸カリウム溶液を添加 することによって、その反応媒質を中和する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を ＡcＯＥtで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ せる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９７ ／３；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソ エーテル混合物から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.４３５g、融点＝ １９２−１９５℃。 実施例３４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−ジエチルアミノ−２− メトキシベンゼンスルホニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキシカルボキシ アミド）インドール−２−オン 室温で、実施例３３で得た化合物０.３１１gのＭeＯＨ７mlおよびＴＨＦ２ml 中溶液にＡcＯＨ０.８ml、次いで、アセトアルデヒド０.１２mlを添加する。次 いで、シアノホウ水素化ナトリウム０.０８６gを３回に分けて４日間で添加する 。反応が終了したら、濃ＨＣl２滴を添加し、次いで、５％炭酸カリウム溶液を 添加することによって、その反応媒質を中和する。減圧下、溶媒を留去し、残留 物をＡcＯＥtで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸 発させる。残留物を、溶離液としてＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（ ９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.１４０g、融 点＝２１０−２１５℃。 実施例３５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（１Ｓ）−１−（ メトキシカルボニル）エチルアミノ］インドール−２−オン この化合物は、調製例１２で得た化合物（異性体Ａ）０.６３９gおよび塩化４ −（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル０.４９０gから実施例１ に記載されている方法に従って調製される。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合 物 （９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ ／イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ＝０.３５０g、 融点＝２０４℃、αD 20＝＋１１４.５°（ｃ＝０.２２；クロロホルム）。 実施例３６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（１Ｓ）−１−（ メトキシカルボニル）エチルアミノ］インドール−２−オン この化合物は、調製例１３で得た化合物（異性体Ｂ）０.３９２gおよび塩化４ −（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル０.３２９gから実施例１ に記載されている方法に従って調製される。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合 物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、ＤＣ Ｍ／イソエーテル／ヘキサン混合物から結晶させた後、所望生成物を得る。ｍ： ０.２２５g、融点＝２０４℃、αD 20＝−１３９.４°（ｃ＝０.１９；クロロホ ルム）。 下記第２表に集めた本発明による化合物は、前記の実施例に記載されている方 法に従うことによって、調製例に記載されている１,３−ジヒドロインドール− ２−オンから調製する。 （ａ） 実施例１に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｂ） 実施例１６に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｃ） 実施例１７に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｄ） 実施例２７の工程Ａに記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｅ） 適当なアミンまたは適当な複素環を用いることによって実施例１０に記 載されている方法に従って調製した化合物。 （ｆ） 実施例３０に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｇ） 実施例１１に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｈ） 実施例１３に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｉ） 適当な酸塩化物を用いることによって実施例４に記載されている方法に 従って調製した化合物。 （ｊ） 適応なクロロギ酸エステルを用いることによって実施例５に記載されて いる方法に従って調製した化合物。 （ｋ） 適当な酸塩化物を用いることによって実施例１４に記載されている方法 に従って調製した化合物。 （ｌ） 実施例１８および１９に記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｍ） 適当なアミンまたは適当な複素環を用いることによって実施例２７の工 程Ｂに記載されている方法に従って調製した化合物。 （ｎ） 実施例１５の工程Ａ、次いで、工程Ｂに記載されている方法に従って調 製した化合物。 実施例５４の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中におけるＮＭＲスペク トル ２.０５ppm：bs：３Ｈ ２.３ppm：bs：３Ｈ ６.５ppm：ｓ：２Ｈ ６.６〜８.２ppm：ｍ：１１Ｈ 実施例５５の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中におけるＮＭＲスペク トル １.８〜２.４ppm：mt：６Ｈ ３.８ppm：ｓ：３Ｈ ６.９ppm：ｄ：１Ｈ ７.２〜７.８ppm：mt：４Ｈ ７.９ppm：ｄ：１Ｈ ８.１ppm：mt：３Ｈ ８.４ppm：ｄ：１Ｈ 実施例７３の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中におけるＮＭＲスペク トル １.９ppm：ｓ：６Ｈ ２.２ppm：mt：３Ｈ ３.１ppm：ｔ：２Ｈ ３.４ppm：ｓ：３Ｈ ３.８ppm：ｓ：３Ｈ ６.６〜７.８ppm：１０Ｈ ８.２〜８.８ppm：bs：１Ｈ 実施例８０の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中におけるＮＭＲスペク トル １.１ppm：ｔ：６Ｈ ２.７ppm：ｓ：２Ｈ ３.２〜３.５ppm：qd＋ｓ：７Ｈ ６.９ppm：mt：２Ｈ ７.１ppm：ｔ：１Ｈ ７.３〜７.５ppm：mt：３Ｈ ７.６ppm：ｓ：１Ｈ ７.７５〜８.１ppm：ｄ of ｔ：３Ｈ ８.８ppm：ｓ：１Ｈ 実施例８３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４− ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（ピペラジン−１−イル）インドール− ２−オン 実施例６５で得た化合物０.３００gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦ Ａ５mlを加える。該混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で蒸発させる。残留物 を炭酸カリウムの５％溶液に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（９０ ／１０；ｖ／ｖ）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。ｍ＝０. １０５g。Ｍ.ｐ.＝２１０℃。 実施例８４ ３−アミノ−５,６−ジクロロ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベ ンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン 実施例１に記載の方法に従い、３−アミノ−５,６−ジクロロ−１,３−ジヒド ロ−３−フェニルインドール−２−オン０.２９３gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０.２９０gからこの化合物を製造す る。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリ カゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した 後、所 望の生成物を得る。ｍ＝０.２６g。Ｍ.ｐ.＝１１９〜１２１℃。 実施例８５ ３−アミノ−４,５−ジクロロ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベ ンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−フェニルインドール−２−オン 実施例１に記載の方法に従い、３−アミノ−４,５−ジクロロ−１,３−ジヒド ロ−３−フェニルインドール−２−オン０.４gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０.４gからこの化合物を製造する。溶離 液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルク ロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望 の生成物を得る。ｍ＝０.４６g。Ｍ.ｐ.＝１６１〜１６３℃。 実施例８６ ５−エトキシ−３−（２−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボニルヒド ラジノ）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）− ３−フェニルインドール−２−オン 実施例１に記載の方法に従い、５−エトキシ−３−（２−エトキシカルボニル −１−エトキシカルボニルヒドラジノ）−１,３−ジヒドロ−３−フェニルイン ドール−２−オン０.５００gおよび２,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロ リド０.２８０gから、この化合物を製造する。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から 結晶化した後に所望の生成物を得る。ｍ＝０.３８３g。Ｍ.ｐ.＝２２８〜２２９ ℃。 実施例８７ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ', Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール− ２−オン 実施例３０に記載の方法に従い、３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）− ５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリドからこの化合物を製造する。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ6中のＮＭＲスペクトル １.０ppm：ｔ：６Ｈ １.１ppm：ｔ：３Ｈ ２.９５ppm：ｓ：２Ｈ ３.３ppm：qd：４Ｈ ６.２ppm：ｄ：１Ｈ ６.９ppm：d of d：１Ｈ ７.１ppm：ｄ：１Ｈ ７.２５ppm：ｔ：１Ｈ ７.４ppm：ｔ：１Ｈ ７.６〜７.９ppm：mt：５Ｈ ８.１ppm：ｄ：１Ｈ ８.７ppm：ｓ：１Ｈ 実施例８８ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ −１−（２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）インドール−２−オン 実施例１に記載の方法に従い、３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５ −エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンおよび２,４−ジメトキシベ ンゼンスルホニルクロリドから、この化合物を製造する。ＤＣＭ／ヘキサン／イ ソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。Ｍ.ｐ.＝１９６〜１ ９８℃。 実施例８９ メチル４−［３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３ −ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル−３−メトキシベンゾア ート ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン１.１３gのＤＭＦ７ml中溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷 却し、油中の８０％分散液として水素化ナトリウム０.１２０gを加える。３０分 間攪拌後、メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベンゾアート１gを加え、該 反応混合物を０℃で１時間攪拌する。それを水中に注ぎ、生成した沈殿物を濾去 し、水洗し、ＡcＯＥtに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる 。残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９３／７；ｖ／ｖ）を用いる シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化 した後、所望の生成物を得る。ｍ＝１.８８g。Ｍ.ｐ.＝１５２℃。 実施例９０ メチル４−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ３−（メトキシカルボキサミド）−２−オキソインドール−１−イル］メチル− ３−メトキシベンゾアート 実施例８９で得た化合物１.６７gとピリジン１０mlとの混合物を０℃に冷却し 、メチルクロロホルマート０.６６９gのＤＣＭ２ml中溶液を加える。該反応混合 物を０〜＋４℃で１時間攪拌し、水に注ぐ。それをＤＣＭで抽出し、硫酸水素カ リウムの５％溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残 留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリ カゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した 後、所望の生成物を得る。ｍ＝１.６g。Ｍ.ｐ.＝１７４℃。 実施例９１ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］−５ −クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキシカ ルボキサミド）インドール−２−オン Ａ）４−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−３ −（メトキシカルボキサミド）−２−オキソインドール−１−イル］メチル−３ −メトキシ安息香酸 水酸化リチウム一水和物０.３１７gを実施例９０で得た化合物０.８g、ＴＨＦ ９ml、ＭeＯＨ９mlおよび水３mlの混合物に加え、該反応混合物を室温で４時間 攪拌する。ついで水を加え、１Ｎ ＨＣlを加えることにより該混合物をｐＨ１に 酸性化し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて所望 の生成物を得、これをそのまま次工程で使用する。 Ｂ）１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］ −５ −クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メトキシカ ルボキサミド）インドール−２−オン 全工程で得た化合物０.４５０gのＤＣＭ１０ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰ ＥＡ０.１１３gおよびＢＯＰ０.４０３gを加え、該混合物を１５分間攪拌する。 ついでtert−ブチルアミン０.０９５gを加え、該混合物を０℃で３時間攪拌する 。水を加え、該混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸水素カリウムの５％溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭ ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る 。ｍ＝０.２６０g。Ｍ.ｐ.＝２１５℃。 実施例９２ ３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベ ンジル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインド ール−２−オン 実施例９１で得た化合物０.７０gと臭化水素酸のＡcＯＨ中３３％溶液３５ml との混合物を室温で２時間攪拌する。それを真空下、室温で蒸発させ、残留物を 水に溶かし、炭酸ナトリウムを加えることによりｐＨ１０までアルカリ性化し、 ＡcＯＥtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を溶 離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用 いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結 晶化した後、所望の生成物を得る。ｍ＝０.３７０g。Ｍ.ｐ.＝２３４℃。 実施例９３ tert−ブチル４−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒ ドロ−３−ジメチルアミノ−２−オキソインドール−１−イル］メチルベンゾア ート 実施例８９に記載の方法に従い、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）− １,３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノインドール−２−オン１.５gおよびtert −ブチル４−ブロモメチルベンゾアート１.４０gからこの化合物を製造する。溶 離 液としてＡcＯＥt／ヘキサン混合物の勾配（１０／９０；ｖ／ｖから２０／８０ ；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の生成物を得る。 ｍ＝１.５g。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中でのＮＭＲスペクトル １.５ppm：ｓ：９Ｈ ２.０〜２.４ppm：ｍ：６Ｈ ４.８〜５.２ppm：d of d：２Ｈ ６.８ppm：ｄ：１Ｈ ７.０ppm：ｄ：１Ｈ ７.２〜７.６ppm：mt：６Ｈ ７.８ppm：ｄ：２Ｈ ８.１ppm：ｄ：１Ｈ 実施例９４ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノインドール− ２−オン Ａ）４−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−３ −ジメチルアミノ−２−オキソインドール−１−イル］メチル安息香酸 実施例９３で得た化合物０.６１５gのＤＣＭ２ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦ Ａ２mlを加えた。該混合物を３０分間攪拌し、真空下で蒸発させ、ついで残留物 をＤＣＭに溶解し、再度真空下で蒸発させて所望の生成物を得、これをそのまま 次工程で使用する。 Ｂ）１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノインドー ル−２−オン 前工程で得た化合物０.５４６gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥ Ａを加えることによりpＨ７に中性化し、ついでＢＯＰ０.５３０gを導入する。 ＤＩＰＥＡを加えることによりpＨを７に再調整し、tert−ブチルアミン０.２ml を加え、該混合物を１６時間攪拌し、温度を室温に上昇させる。それを真空下で 蒸発させ、ＡcＯＥtで抽出し、炭酸ナトリウムの５％溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残留物を溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt 混合物の勾配（８０／２０；ｖ／ｖから７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、 所望の生成物を得る。ｍ＝０.２８０g。Ｍ.ｐ.＝１５８℃。 実施例９５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ−１−エチルプロ ピルカルバモイル）ベンジル］−１,３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノインド ール−２−オン 実施例９４の工程Ｂに記載の方法に従い、ＢＯＰ０.６０５gの存在下、および pＨ７を維持するためにＤＩＰＥＡの存在下、実施例９４の工程Ａで得られた化 合物０.６２３gおよび１−エチルプロピルアミン０.２４mlから、この化合物を 製造する。溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt混合物の勾配（９０／１０；ｖ／ｖ から７０／３０；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ ／ヘキサン混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。ｍ＝０.４０９g。Ｍ .ｐ.＝２０８℃。 実施例９６ ３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５− クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）tert−ブチル４−［３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）−２,３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチルベンゾアート 実施例８９に記載の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン１.０gとtert−ブチル４− ブロモメチルベンゾアート１.０１gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤ ＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル クロマトグラフィーに付して、所望の化合物０.９８gを得、これをそのまま次工 程で使用する。 Ｂ）４−［３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３− ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル安息香酸 前工程で得た化合物０.９８gのＤＣＭ２ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ４. ５mlを加えた。該混合物を３０分間攪拌し、真空下で蒸発させ、ついで残留物を ＤＣＭに溶かし、再度真空下で蒸発させて所望の生成物を得、これをそのまま次 工程で使用する。 Ｃ）３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］− ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２− オン 前工程で得た化合物０.８６７gのＤＣＭ８ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥ Ａを加えることによりｐＨ７に中性化し、ついでＢＯＰ１.１２gを導入する。Ｄ ＩＰＥＡを加えることによりｐＨを７に中和し、tert−ブチルアミン０.６４ml を加え、該混合物を１６時間攪拌し、温度を室温に上昇させる。それを真空下で 蒸発させ、ＡcＯＥtで抽出し、炭酸ナトリウムの５％溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残留物を溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt 混合物の勾配（８０／２０；ｖ／ｖから７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭeＯＨ／イソエーテル混合物から結晶 化した後、所望の生成物を得る。ｍ＝０.６１０g。Ｍ.ｐ.＝１７３〜１７８℃。 実施例９７ ３−アセトアミド−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４− （Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンセ゛ンスルホニル］−１,３−ジヒドロイン ドール−２−オン 実施例２に記載の方法に従い、実施例８７で得た化合物および塩化アセチルか らこの化合物を製造する。ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの結晶化により所望 の生成物を得、これを０.２５モルのイソエーテルで結晶化する。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中のＮＭＲスペクトル １.０ppm：ｔおよびｄ：６Ｈおよび１２Ｈ（イソエーテル） １.２ppm：ｔ：３Ｈ １.８ppm：ｓ：３Ｈ ３.３ppm：qd：４Ｈ ３.５５ppm：sep：２Ｈ（イソエーテル） ３.９ppm：qd：２Ｈ ６.７ppm：ｄ：１Ｈ ６.９ppm：d of d：１Ｈ ７.２〜７.４ppm：mt：４Ｈ ７.６〜７.９ppm：ｔ：５Ｈ ８.７ppm：ｓ：１Ｈ ９.１ppm：ｓ：１Ｈ 実施例９８ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキ−１,３−ジヒドロ− １−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２−オン 実施例１６に記載の方法に従い、３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）− ５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オンおよび２−メトキシ−４ −ニトロベンゼンスルホニルクロリドからこの化合物を製造する。ＤＣＭ／イソ エーテル混合物から結晶化して所望の生成物を得、これをイソエーテル０.２５m olで結晶化する。Ｍ.ｐ.＝１２９〜１３２℃。 実施例９９ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ '−シエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２ −オン 実施例３０に記載の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オンおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリドからこの化合物を製造する。Ｍ.ｐ. ＝１９５〜１９６℃。 実施例１００ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチ ルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ メトキシカ ルボキサミド）インドール−２−オン 実施例２２に記載の方法、ついで実施例２３に記載の方法、ついで実施例２４ に記載の方法に従い、実施例９８で得た化合物からこの化合物を製造する。クロ ロホルムから結晶化した後、所望の生成物を得る。Ｍ.ｐ.＝２６３〜２６６℃。 実施例１０１ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ', Ｎ'−ジエチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒド ロインド−２−オン・０.５水和物 実施例９２に記載の方法に従い、実施例１００から得られた化合物からこの化 合物を製造する。Ｍ.ｐ.＝２１８〜２２０℃。 実施例１０２ ５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−１−（２− メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）−３−（メチルアミノ）インドール −２−オン 実施例１６に記載の方法に従い、５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル） −１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン１.４９gおよ び２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドからこの化合物を製造 する。溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＡcＯＥtから結晶化した後、 所望の生成物を得る。Ｍ.ｐ.＝２０７℃。 実施例１０３ ５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチ ルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ メチルアミノ）インドール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−１−（ ２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）−３−（Ｎ−メチルメトキシカ ルボキサミド）インドール−２−オン 実施例１０２で得た化合物１.６２gのピリジン１０ml中溶液を＋４℃に冷却し 、 メチルクロロホルマート０.２７mlのＤＣＭ５ml中溶液を滴下し、該混合物を＋ ４℃で３時間攪拌する。該反応混合物に水５０mlを加え、ＡcＯＥtで抽出し、有 機層を飽和食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を 蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィ ーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物１.１ ４gを得る。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中でのＮＭＲスペクトル ０.５〜１.７ppm：ｍ：１１Ｈ １.９ppm：mt：２Ｈ ３.１ppm：ｓ：３Ｈ ３.３ppm：ｓ：３Ｈ ３.７ppm：ｓ：３Ｈ ７.４〜８.４ppm：ｍ：６Ｈ Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３ −（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−（Ｎ−メチルメトキシカ ルボキサキド）インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.１４g、ラネー（登録商標）ニッケル０.５gおよびＭe ＯＨ５０mlの混合物を常圧、室温で２０分間水素化する。セライト（登録商標） 上で触媒を濾去し、真空下で濾液を蒸発させ、ＭeＯＨから結晶化した後で所望 の生成物１.１９gを得る。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中のＮＭＲスペクトル ０.４〜１.６ppm：ｍ：１１Ｈ １.８ppm：mt：２Ｈ ３.１５ppm：ｓ：３Ｈ ３.３５ppm：ｓ：３Ｈ ３.５５ppm：ｓ：３Ｈ ６.１〜７.９ppm：ｍ：８Ｈ Ｃ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−（ Ｎ−メチルメトキシカルボキサミド）−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシ カルボキサミド）ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン 前工程で得た化合物１.１９gのピリジン１０ml中溶液を＋４℃に冷却し、フェ ニルクロロホルマート０.３mlのＤＣＭ１０ml中溶液を滴下し、該混合物を室温 で３時間攪拌する。該反応混合物に水５０mlを加え、ＡcＯＥtで抽出し、飽和食 塩水および水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発 させる。残留物を溶離液としてＤＣＭついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５ ；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合物から結晶化した後に所望の生成物０.７５５gを得る。 Ｄ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３ −（Ｎ−メチルメトキシカルボキサミド）インドール−２−オン 前工程で得た化合物０.２６８gのクロロホルム１５ml中溶液にジエチルアミン ０.０９mlを加え、該反応混合物を６０℃で３時間加熱する。それを真空下で濃 縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１ ５；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテ ル混合物から結晶化した後、所望の生成物０.１８gを得る。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中のＮＭＲスペクトル ０.４〜２.１ppm：ｍ：１９Ｈ ３.１５ppm：ｓ：３Ｈ ３.３５ppm：ｍ：７Ｈ ３.６ppm：ｓ：３Ｈ ７.２〜７.９ppm：ｍ：６Ｈ ８.６５ppm：ｓ：１Ｈ Ｅ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３ −（メチルアミノ）インドール−２−オン 実施例９２に記載の方法に従い、前工程で得た化合物からこの化合物を製造す る。ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。Ｍ. ｐ.＝２１０℃。 実施例１０４ ５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチ ルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ Ｎ−メチルフェノキシカルボキサミド）インドール−２−オン Ａ）１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３ −（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インド ール−２−オン 実施例１０２で得た化合物１.２g、ラネー（登録商標）ニッケル３g、ＭeＯＨ ３０mlおよびＴＨＦ４０mlの混合物を常圧、室温で水素化する。４０分後、セラ イト上で触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣ Ｍ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７５／２５；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル クロマトグラフィーに付して所望の生成物０.６gを得、これをそのまま次工程で 使用する。 Ｂ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１,３−ジヒドロ−１−［ ２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキサミド）ベンゼンスルホニル］−３− （Ｎ−メチルフェノキシカルボキサミド）インドール−２−オン 前工程で得た化合物０．６gのピリジン２ml中溶液を＋４℃に冷却し、フェニ ルクロロホルマート０.１７mlのＤＣＭ３ml中溶液を滴下し、該混合物を４時間 攪拌し、温度を室温に上昇させる。該反応混合物に水４０mlを加え、ＡcＯＥtで 抽出し、有機層を飽和食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を真空下で蒸発させて所望の生成物０.９gを得、これをそのまま次工程で使用す る。 Ｃ）５−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３ −（Ｎ−メチルフェノキシカルボキサミド）インドール−２−オン 前工程で得た化合物０.９gのクロロホルム５ml中溶液にジエチルアミン０.３ １mlを加え、該混合物を６０℃で４時間加熱する。水５０mlを反応混合物に加え 、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を飽和食塩水でおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤ ＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラ フィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物０ .４５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１３０℃。 実施例１０５ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ− １−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２−オン 実施例１に記載の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフ ェニル）−１,３−ジヒドロインドール-２−オン２gおよび４−メトキシ−２− ニトロベンゼンスルホニルクロリド１.７１gからこの化合物を製造する。溶離液 としてＤＣＭ／ヘキサン混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）、およびついでＤＣＭを 用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から 結晶化した後、所望の生成物２.８gを得る。Ｍ.ｐ.＝１９２〜１９５℃。 実施例１０６ ３−アミノ−１−（２−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−５−ク ロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 実施例１０５で得た化合物２.４g、ラネー（登録商標）ニッケル１g、ＭeＯＨ ５０mlおよびＴＨＦ５０mlの混合物を常圧、室温で１時間水素化する。４０分後 、セライト（登録商標）上で触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物 を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を 用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から 結晶化した後、所望の生成物０.３１６gを得る。Ｍ.ｐ.＝１６０〜１６６℃。 実施例１０７ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［２−（エチル アミノ）−４−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール− ２−オ ン ＡcＯＨ２.６ml、ついでアセトアルデヒド０.０９mlおよびシアノホウ水素化 ナトリウム０.０３８gを、実施例１０６で得た化合物０.８３０gのＭeＯＨ２２m l中溶液に室温で加える。室温で４時間攪拌後、２滴の濃塩酸を加え、ついで炭 酸カリウムの５％溶液を加えることにより該反応混合物を中和する。溶媒を真空 下で濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液として ＤＣＭ／ヘキサン混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）、ついでＤＣＭを用いるシリカ ゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後 、所望の生成物０.３９６gを得る。Ｍ.ｐ.＝１９２〜１９６℃。 実施例１０８ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ '-ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２ −オン、（＋）異性体 実施例３０に記載の方法に従い、３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン、（＋）異性体０.２９３g および４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０.２９ ０gから、この化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０ ／１０；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエ ーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物０.２４gを得る。αD 25＝＋１２ ７°（ｃ＝０.２４；クロロホルム）。 実施例１０９ ３−アミノ−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ '−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２ −オン、（−）異性体 実施例３０に記載の方法と同様にして、３−アミノ−５−クロロ−３−（２− クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン、（−）異性体０.２ ９３gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０ .２ ９０gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０ ／１０；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに２度付し、ＤＣＭ／イ ソエーテルから結晶化、ついで再結晶し、真空下９０℃で乾燥した後、所望の化 合物０.０６５gを得る。αD 25＝−１３３°（ｃ＝０.２４；クロロホルム）。 実施例１１０ ５−クロロ−１−［４−（２−クロロベンズアミド）ベンゼンスルホニル］− ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インド ール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メ チルアミノ）−１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）インドール−２−オン 実施例１１に記載の方法に従い、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）− １，３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール-２−オン７.０３gおよび ４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド５.７３gからこの化合物を製造する。溶 離液としてＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル から結晶化した後、所望の生成物７.７６gを得る。Ｍ.ｐ.＝２２０〜２２１℃。 Ｂ）１−（４−ァミノベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロロ フェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン 前工程で得た化合物７.７g、ラネー（登録商標）ニッケル３g、ＭeＯＨ１４０ mlおよびＴＨＦ１５０mlの混合物を常圧、室温で水素化する。セライト（登録商 標）上で触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させ、イソエーテルから結晶化した 後、所望の生成物６.３gを得る。Ｍ.ｐ.＝２４０℃。 Ｃ）５−クロロ−１−［４−（２−クロロベンズアミド）ベンゼンスルホニル ］−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）イ ンドール−２−オン 前工程で得た化合物０.７gのＤＣＭ１００ml中溶液を＋５℃、トリエチルアミ ン２.５mlを加え、ついで２−クロロベンゾイルクロリド０.３５mlのＤＣＭ４ml 中溶液を滴下し、該反応混合物を１２時間攪拌し、温度を室温に上昇させる。そ れを真空下で濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機層を水洗し、硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭを用 いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテルから結晶化した後、所 望の生成物０.３１gを得る。Ｍ.ｐ.＝２２１〜２２２℃。 実施例１１１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−（メチル アミノ）−１−［４−（ニコチノイルアミノ）ベンゼンスルホニル］インドール −２−オン 実施例１１０の工程Ｂで得られた化合物０.５gのＤＣＭ５ml中溶液を＋５℃に 冷却し、トリエチルアミン１.５ml、ついで４−ジメチルアミノピリジン０.１g を加え、０.６４gのニコチノイルクロリド塩酸塩０.６４gのＤＣＭ１５ml中溶液 を滴下する。該反応混合物を１９時間攪拌し、温度を室温まで上昇させ、真空下 で濃縮する。残留物を水に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を水洗し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させて、イソエーテルから結晶化した後 、０.２５mlのイソエーテルを含有する所望の生成物０.４１gを得る。Ｍ.ｐ.＝ ２２８℃。 実施例１１２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−［Ｎ−（１−エトキシ カルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル］−２−メトキシベンゼンスルホ ニル］−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン Ａ）ベンジル４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジ ヒドロ−３−（メチルアミノ）−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル ］−３−メトキシベンゾアート 実施例２８の工程Ａに記載の方法に従い、５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１，３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン６gお よびベンジル４−クロロスルホニル−３−メトキシベンゾアー卜６.６６gからこ の化合物を製造する。イソエーテルから結晶化した後、所望の生成物１０.３gを 得る。 ２００ＭＨｚ、ＤＭSＯ−ｄ6中のＮＭＲスペクトル １.９５ppm：ｄ：３Ｈ ３.５５ppm：qd：１Ｈ ３.７ppm：ｓ：３Ｈ ５.３ppm：ｓ：２Ｈ ６.６〜８.２ppm：ｍ：１５Ｈ Ｂ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ− ３−（メチルアミノ）−２−オキソインドール−１−イル］スルホニル］−３− メトキシ安息香酸 前工程で得た化合物１０.３g、１０％木炭上パラジウム１gおよびＡcＯＥt３ ００mlの混合物を常圧、室温で水素化する。セライト（登録商標）上で触媒を濾 去し、濾液を真空下で濃縮し、イソエーテルから結晶化した後、所望の生成物８ .０５gを得る。Ｍ.ｐ.＝２４８℃。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−［Ｎ−（１−エト キシカルボニル−１−メチルエチル）カルバモイル］−２−メトキシベンゼンス ルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インドール−２−オン 前工程で得た化合物２gのＤＣＭ２５ml中溶液にＤＩＰＥＡ１.０２g、ＢＯＰ ３.５g、エチル２−アミノ−２−メチルプロピオナート塩酸塩１.９１gを室温で 順次加える。室温で２時間３０分攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物 を水に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で 蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９ ５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル から結晶化した後、所望の生成物０.７０８gを得る。Ｍ.ｐ.＝１４１℃。 実施例１１３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−［（２−フロイル）ア ミノ］−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロ−３−（ジメチ ルアミノ）インドール-２−オン 実施例５６で得た化合物０.４５gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し、トリエ チルアミン０.６ml、ついで２−フロイルクロリド０.１mlおよび４−ジメチ ルアミノピリジン０.０２gを加える。該混合物を室温で１時間攪拌し、２−フロ ィルクロリド０.１mlを加え、該反応混合物を室温で１２時間攪拌する。それを 真空下で濃縮し、残留物を水に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を炭酸ナトリ ウムの５％溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させる。残 留物を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物 から結晶化した後、所望の生成物０.５１１gを得る。Ｍ.ｐ.＝２５５℃。 実施例１１４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロキシ エチル）アミノ］インドール−２−オン ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （トリメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］インドール−２−オン１.０８４g のＤＭＦ２０ml中溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、６０％油中分散液とし ての水素化ナトリウム０.１１１gを加える。２５分間攪拌後、４−（Ｎ',Ｎ'− ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０.７８gを加え、反応混合物を 室温で３時間攪拌する。それを水に注ぎ、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残 留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシ リカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化お よび再結晶した後、所望の生成物０.５０５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１９２〜１９３℃ 。 実施例１１５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［２−（２−ヒド ロキシエトキシ）エチル］アミノ］インドール−２−オン 実施例１１４に記載の方法に従い、５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１,３−ジヒドロ−３−［［２−［２−（トリメチルシリルオキシ）エトキシ ］エチル］アミノ］インドール−２−オン１.５gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチ ルウレイド）ベ ンゼンスルホニルクロリド１.０３gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤ ＣＭ／ＡcＯＥt混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラ フィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物１ gを得る。Ｍ.ｐ.＝１１４〜１１８℃。 実施例１１６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［４−（ １,１−ジメチルプロピル）ベンゼンスルホニル］−３−［［２−（モルホリン −４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［［２− （モルホリン−４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン１gのＤＭＦ １０ml中溶液をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、６０％油中分散液としての水素 化ナトリウム０.１０８gを加える。３０分間攪拌後、４−（１,１−ジメチルプ ロピル）ベンゼンスルホニルクロリド０.６０７gを加え、反応混合物を２時間攪 拌し、温度を室温に上昇させる。それを水に注ぎ、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶 離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル クロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所 望の生成物０.４５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１４７℃。 実施例１１７ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジ ヒドロインドール-２−オン 実施例３０に記載の方法に従い、製造例５４（異性体Ａ）で得た化合物１.４ ４gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０. ７３８gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８ ５／１５；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物 １.１０gを濃厚油状物として得る。αD 25＝＋６５.５°（ｃ＝０.２８１；クロ ロホ ルム）。 実施例１１８ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジ ヒドロインドール-２−オン 実施例３０に記載の方法に従い、製造例５５（異性体Ｂ）で得た化合物０。８g および４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０.４１ ０gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８０／ ２０；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０. ８５gを油状物として得る。αD 25＝−６６.９°（ｃ＝０.２４５；クロロホルム ）。 実施例１１９ ３−［［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ベンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジ ヒドロインドール-２−オン 実施例３０に記載の方法に従い、製造例５６（異性体Ａ）で得られた化合物０ .８９９gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリ ド０.４４５gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物 （９５／５；ｖ／ｖから８５／１５；ｖ／ｖ）の勾配を用いるシリカゲルクロマ トグラフィーに付し、所望の生成物０.６８gを泡状物として得る。αD 25＝-６０ .５°（ｃ＝０.２４９；クロロホルム）。 実施例１２０ ３−［［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（メトキ シカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジ ヒドロインドール−２−オン 実施例３０に記載の方法に従い、製造例５７（異性体Ｂ）で得た化合物０.８ ８gおよび４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルクロリド０. ４４９gからこの化合物を製造する。溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（８ ０／２０；v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物 ０.６５gを泡状物として得る。αD 25＝＋９２.５°（ｃ＝０.２４５；クロロホ ルム）。 実施例１２１ ３−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］アミ ノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン トリフルオロアセタート Ａ）３−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'− ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２− オン 実施例１１７で得た化合物１.０gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ １５ml、ついでアニソール０.８gおよびトリフルオロメタンスルホン酸３mlを加 える。該混合物を０℃で２２分間攪拌し、ついで該反応混合物にエーテルを加え 、生じた沈殿物を濾去する。該沈殿物をＡcＯＥtに溶解し、有機層を炭酸カリウ ムの５％溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる 。残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ／トリエチルアミン混合物（９０／１ ０／１；v／v／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。得られた生 成物をＡcＯＥtに溶解し、有機層を炭酸カリウムの５％溶液で２度洗浄し、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて所望の生 成物０.７gを得、これをそのまま使用する。 Ｂ）３−［［（１Ｓ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（メ トキシカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ ル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得られた化合物０.６８４g、ジ−tert−ブチルジカーボナート０.２ ６g、トリエチルアミン０.１gおよびＴＨＦ５mlの混合物を室温で３時間攪拌す る。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合 物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望 の生成物０.４６gを得、これをそのまま使用する。 Ｃ）３−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'− ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロインドール−２− オン トリフルオロアセタート 前工程で得た化合物０.４６gのＤＣＭ３ml中を０℃に冷却し、ＴＦＡ４mlを加 え、反応混合物を０℃で３時間攪拌する。それを真空下で濃縮し、残留物をＡc ＯＥtで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソエーテルに溶かし、トリ チュレート後、生じた固体を濾去して、０.３３molのイソエーテルを含有する固 体状の所望の生成物０.３５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１４０℃．αD 25＝＋６９.８°（ ｃ＝０.３；ＭeＯＨ）． 実施例１２２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボキサミド） −１,３−ジヒドロ−１−（２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）イ ンドール−２−オン 実施例２２に記載の方法により、実施例１６で得られた化合物４.７５gおよび エチルクロロホルマート１.８１mlからこの化合物を製造する。溶離液としてＤ ＣＭ／ヘキサン混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）、ついでＤＣＭを用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合物から結晶化した後、 所望の生成物４.７gを得る。Ｍ.ｐ.＝１５５〜１６０℃。 実施例１２３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボキサミド） −１,３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−［（モルホリン−４−イル）カ ルボニルアミノ］ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン Ａ）１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３ −（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボキサミド）−１，３−ジヒド ロインドール-２−オン 実施例１２２で得た化合物４.４５g、ラネー（登録商標）ニッケル１g、ＭeＯ Ｈ３０mlおよびＴＨＦ６０mlの混合物を常圧、室温で１時間水素添加に付す。触 媒をセライト（登録商標）上で濾去し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を溶 離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用い るシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の生成物３.６２gを得、これをそ のまま使用する。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボキサミ ド）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキサミ ド）ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン 前工程で得た化合物３.６gのピリジン７ml中溶液を０〜５℃に冷却し、フェニ ルクロロホルマート０.９mlのＤＣＭ１０ml中溶液を加える。該混合物を室温で １時間攪拌し、ついで水を反応混合物に加え、ＡcＯＥtで抽出し、有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる 。残留物を溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９５／５；v ／v）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の生成物３.５５gを 得、これをそのまま使用する。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボキサミ ド）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−［（モルホリン−４−イル ）カルボニルアミノ］ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン 前工程で得た化合物０.６g、モルホリン０.１６mlおよびＴＨＦ１０mlの混合 物を６０℃で４時間加熱する。冷却後、生じた沈殿物を濾去し、乾燥して、ＴＨ Ｆ０.３３molを含有する所望の生成物０.５２２gを得る。Ｍ.ｐ.＝２５５〜２６ ０℃ 実施例１２４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレ イド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［Ｎ'−メチル−Ｎ'−（ ２−ジメチルアミノエチル）ウレイド］インドール−２−オン Ａ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（フェノキシカ ルボキサミド）インドール−２−オン 実施例９９で得た化合物０.８gのピリジン１０ml中溶液にフェニルクロロホル マート０.２７５gを加え、該混合物を室温で１８時間攪拌する。それを真空下で 濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機層を水および硫酸水素カリウムの５％ 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を 溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーに付して所望の生成物０.６３gを得、これをそのまま使用 する。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロ−３−［Ｎ'−メチル −Ｎ'−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイド］インドール−２−オン 前工程で得た化合物０.６３g、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン０.１ ５g、クロロホルム１０mlおよびＥtＯＨ１０mlの混合物を６０℃で１８時間加熱 する。それを真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物（ ９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物０.３５gを得る。Ｍ.ｐ.＝ １５５℃ 実施例１２５ ３−［Ｎ'−（カルバモイルメチル）−Ｎ'−メチルウレイド］−５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベン ゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・０.５水和物 実施例１２４の工程Ａで得た化合物１g、サルコシンアミド塩酸塩０.２２４g 、ＤＩＰＥＡ０.２３４gおよびクロロホルム２０mlの混合物を６０℃で３時間加 熱する。それを真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混合物 （９７／３；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ イ ソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物０.６５gを得る。Ｍ.ｐ.＝１ ５０℃。 実施例１２６ ３−［［（１Ｒ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］アミ ノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン トリフルオロアセタート Ａ）３−［［（１Ｒ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'− ジェチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２− オン 実施例１２０で得た化合物０.３７gのＴＦＡ７.５ml中溶液を０℃に冷却し、 ついでアニソール０.２gおよびトリフルオロメタンスルホン酸０.８mlを加える 。該混合物を０℃で２２分間攪拌し、ついでエーテル５０mlを反応混合物に加え 、生じた沈殿物を濾去する。該沈殿物をＡcＯＥtに溶解し、有機層を炭酸カリウ ムの５％溶液で洗浄してｐＨ９にし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空下で蒸発させて所望の生成物０.２７gを得、これをそのまま使用する。 Ｂ）３−［［（１Ｒ）−５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（メ トキシカルボニル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ ル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン 前工程で得られた化合物０.２５４g、ジ−tert−ブチルジカーボナート０.０ ９８g、トリエチルアミン０.０５mlおよびＴＨＦ４mlの混合物を室温で１週間攪 拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt 混合物（９０／１０；ｖ／ｖから８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロ マトグラフィーに付して所望の生成物０.１７gを得、これをそのまま使用する。 Ｃ）３−［［（１Ｒ）−５−アミノ−１−（メトキシカルボニル）ペンチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'− ジエチルウレ イド）ベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン トリフ ルオロアセタート 前工程で得た化合物０.１７gのＤＣＭ０.５ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ ２mlを加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌する。それを真空下で濃縮し、残留 物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ／イソエーテ ル混合物に溶かし、トリチュレート後、生じた固体を濾去して、６０℃で乾燥後 、泡状の所望の生成物０.０７gを得る。αD 25＝＋８２.２°（ｃ＝０.１６；ク ロロホルム）。 ２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ０.９〜１.１８ppm：ｍ：１２Ｈ ２.７５ppm：ｔ：２Ｈ ３.０ppm：qd：１Ｈ ３.３５ppm：qd：４Ｈ ３.６ppm：ｓ：３Ｈ ３.９ppm：ｄ：１Ｈ ６.７〜８.３ppm：ｍ：１４Ｈ ８.８ppm：ｓ：１Ｈ 上記実施例に記載の方法に従い、製造例に記載した１,３−ジヒドロインドー ル−２−オンから、下記第３表に集めた本発明化合物を製造する。 （ａ） 実施例３０に記載の方法に従い製造した化合物。 （ｂ） 実施例１１０の工程Ｃに記載の方法に従い、適当な酸クロリドを用いる ことにより実施例１１０の工程Ｂで得た化合物から製造した化合物。 （ｃ） 実施例１１２の工程Ｃに記載の方法に従い、適当なアミンを用いること により実施例１１２の工程Ｂで得た化合物から製造した化合物。 （ｄ） 実施例１６に記載の方法に従い製造した化合物。 （ｅ） 実施例１０３工程Ｂに記載の方法に従い製造した化合物。 （ｆ） 実施例２７工程Ａに記載の方法に従い製造した化合物。 （ｇ） 実施例２７工程Ｂに記載の方法に従い製造した化合物。 （ｈ） 実施例１に記載の方法に従い製造した化合物。 （ｉ） 実施例１１に記載の方法に従い製造した化合物。 （ｊ） 実施例１１０の工程Ｂに記載の方法に従い製造した化合物。 （ｋ） 実施例１５の工程Ａに記載の方法に従い、ついで工程Ｂに記載の方法に 従い製造した化合物。 （ｌ） １−メチルピペラジンを使用することにより実施例１２３の工程Ｃに記 載の方法に従い製造した化合物。 （ｍ） 適当なアミンまたはヘテロ環化合物を用いることにより、実施例１２４ の工程Ｂに記載の方法に従い製造した化合物。 （ｎ） 実施例２８の工程Ａ、ＣおよびついでＤに従い製造した化合物。 実施例１５２の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中でのＮＭＲスペクト ル １.３５ppm：ｓ：９Ｈ ２.４ppm：mt：２Ｈ ３.１ppm：qd：２Ｈ ３.３〜３.７ppm：ｍ：５Ｈ ３.７５〜３.９５ppm：２ｓ：６Ｈ ６.６５〜８.２０ppm：ｍ：１１Ｈ 実施例１６１の化合物の２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6中でのＮＭＲスペクト ル １.１ppm：ｔ：６Ｈ １.３〜２.９ppm：ｍ：１５Ｈ ３.３ppm：qd：４Ｈ ６.６〜８.１ppm：ｍ：１１Ｈ ８.７５ppm：ｓ：１Ｈ 実施例１８９の化合物の２００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ6中でのＮＭＲスペクトル １.０ppm：ｔ：６Ｈ １.４〜１.８ppm：ｍ：８Ｈ １.８〜２.３ppm：mt：２Ｈ ２.５ppm：ｓ：３Ｈ ２.８〜３.７ppm：ｍ：６Ｈ ７．１〜７.９ppm：ｍ：１１Ｈ ８.６５ppm：ｓ：１Ｈ ９.１ppm：bs：１Ｈ 実施例１９２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［（ピペリド−４− イル）アミノ］インドール−２−オン臭化水素酸塩 実施例１４０で得た化合物１gおよび臭化水素酸のＡcＯＨ中３３％溶液の混合 物を室温で１８時間攪拌する。該反応混合物を３０℃真空下で濃縮し、残留物を エーテルに溶かし、生じた沈殿物を濾去して、ＭeＯＨ／イソエーテル混合物か ら再結晶した後、所望の生成物０.４２５gを得る。Ｍ.ｐ.＝２１０℃ 実施例１９３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１，３−ジヒドロ−３−［［（ピペリド−４ −イル）メチル］アミノ］インドール−２−オン トリフルオロアセタート 実施例１４１で得た化合物０.５gのＤＣＭ６ml中溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ ６mlを加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌する。それを真空下で濃縮し、残留 物をＤＣＭに溶かし、真空下で蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、生じた 沈殿物を濾去し、ＭeＯＨ／イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成 物０.３４gを得る。Ｍ.ｐ.＝２１８℃。 実施例１９４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［２−（ピペリド −４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン 実施例１４２にて得られる化合物０.６３gのＤＣＭ４ml中溶液を０℃に冷却し 、ＴＦＡ７mlを加え、反応混合物を０℃で５時間３０分攪拌する。該混合物を真 空下で濃縮し、残留物を５％炭酸ナトリウム溶液に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、 有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発さ せる。残留物を溶出液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ／トリエチルアミン混合液（８５ ／１５／２；ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付す。得ら れた生成物を、再び、溶出液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ／トリエチルアミンの混合 液（９０／１０／０.５；ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィー に付す。得られた生成物をＡcＯＥtに溶かし、有機相を水および塩化ナトリウム の飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ 、ヘキサン中にトリチュレートし、ついで濾過した後に所望の生成物０.０８５g を得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ０.６〜１.５ppm：ｍ：１３Ｈ １.８〜２.９５ppm：ｍ：６Ｈ ３.３ppm：ｑｄ：４Ｈ ６.６〜８.１ppm：ｍ：１１Ｈ ８.７ppm：ｓ：１Ｈ 実施例１９５ ３−［［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノ］−５−クロロ−３−（ ２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（２,４−ジメトキシベンゼンス ルホニル）インドール−２−オン・１.２５トリフルオロ酢酸塩 実施例１５１にて得られる化合物０.６１８gのＤＣＭ２.６ml中溶液を０℃に 冷却し、ＴＦＡ７.７mlを加える。該混合物を０℃で２時間攪拌し、真空下で濃 縮し、ＤＣＭ／イソエーテルの混合液から結晶化した後に所望の生成物０.５０ ６gを得る。融点：１４５〜１４８℃。 実施例１９６ ３−［［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノ］−５−クロロ−３−（ ２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−（３,４−ジメトキシベンゼンス ルホニル）インドール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩 標記化合物を、実施例１９５に記載の操作に従って、実施例１５２にて得られ るＤＣＭ８.３ml中の化合物２gおよびＴＦＡ２４.９mlから製造する。ＤＣＭ ／ＴＨＦ／イソエーテルの混合液から結晶化した後、所望の生成物１.４４gを得 る。融点：１１０〜１１４℃。 実施例１９７ ３−［［２−（２−アミノエトキシ）エチル］アミノ］−５−クロロ−３−（ ２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレ イド）ベンゼンスルホニル］インドール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩 標記化合物を、実施例１９５に記載の操作に従って、実施例１５３にて得られ るＤＣＭ１４ml中の化合物２.３gおよびＴＦＡ２８mlから製造する。該反応混合 物を真空下で濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させる 。残留物をイソエーテルに溶かし、トリチュレート後に形成した固体を濾過し、 ＤＣＭ／イソエーテルの混合液から結晶化させて、所望の生成物１.９gを得る。 融点：１８３℃。 実施例１９８ ３−［（４−アミノブチル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ ル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３ −ジヒドロインドール−２−オン 実施例１６３にて得られる化合物０.８２gのＤＣＭ５ml中懸濁液を＋４℃に冷 却し、ＴＦＡ１０mlを加える。該反応混合物を＋４℃で３時間攪拌し、真空下で 濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を５％炭 酸ナトリウム溶液に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣlの飽和溶液およ び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ／ イソエーテルの混合液から結晶化させた後に所望の生成物０.４４gを得る。融点 ：２５９℃。 実施例１９９ ３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１, ３−ジヒドロインドール-２−オン・トリフルオロ酢酸塩 実施例１６５に記載の化合物０.９gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し、Ｔ ＦＡ１０mlを加える。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、真空下で濃縮する。残 留物を水に溶かし、ＡcＯＥtおよび炭酸カリウム固体を加える。中間期に存在す る不溶性生成物を濾過する。この不溶性固体をＤＣＭ／ＭeＯＨ混合液に溶かし 、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、結晶化し、 ＭeＯＨ／イソエーテルの混合液から再結晶した後、所望の生成物０.１５５gを 得る。融点：２０２〜２０４℃。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.１５ppm：ｔ：６Ｈ １.２５〜１.７ppm：ｍ：６Ｈ ２.３ppm：ｍｔ：２Ｈ ２.８ppm：ｔ：２Ｈ ３.３〜３.５ppm：ｍ：５Ｈ ６.７〜８.２ppm：ｍ：１３Ｈ ８.８５ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２００ ３−［［５−（アセチルアミノ）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスル ホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 塩化アセチル０.０３４gのＤＣＭ０.５ml中溶液を、室温で、実施例１９９に て得られる遊離塩基形の化合物０.２７６gおよびピリジン２mlのＤＣＭ２ml中溶 液に加え、該混合物を１時間攪拌する。さらに０.０３４gの塩化アセチルを加え 、該反応混合物を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡcＯＥt に溶かし、有機相を水およびＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合 液（５０／５０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣ Ｍ／イソエーテル混合液から結晶化後に所望の生成物０.１４gを得る。融点：１ ９５〜１９８℃。 実施例２０１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレィド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［２−（ピペラジ ン−１−イル）エチル］アミノ］インドール-２−オン トリフルオロメタンスルホン酸３.３mlを、室温で、実施例１７０にて得られ る化合物１.２gおよびアニソール０.７gのＴＦＡ２４ml中溶液に加える。該混合 物を正確に１０分間攪拌し、エーテル３５mlを加え、形成した沈殿物を濾過する 。沈殿物をＡcＯＥt／水の混合液に溶かし、炭酸ナトリウムをｐＨ１０まで加え 、ついでデカンテーションした後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ／ トリエチルアミンの混合液（９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカ上の クロマトグラフイーに付し、ＤＣＭ／イソエーテルの混合液中にトリチュレート し、ついで濾過した後、所望の生成物（０.８２５ｇ）を得る。融点：２６０℃ 。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.１ppm：ｔ：６Ｈ ２.０〜２.８ppm：ｍ：１２Ｈ ３.４ppm：ｑｄ：４Ｈ ６.７〜８.３ppm：ｍ：１２Ｈ ８.８ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２０２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン パラホルムアルデヒド０.０３gおよびシアノホウ水素化ナトリウム０.０２gを 少しずつ４時間にわたって実施例２０１にて得られる化合物０.１６gのＭeＯＨ ４mlおよびＡcＯＨ１ml中溶液に加える。該混合物を室温で一夜攪拌し、濃ＨＣl ５滴を加え、ついで１０分後に水を加え、炭酸カリウムを添加することにより反 応混合物をアルカリ性にする。有機溶媒を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽 出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を 溶出液としてＤＣＭ／ＭeＯＨの混合液（８８／１２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ 上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン／イソエーテルの混合液から 結晶化した後、所望の生成物０.０９９gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.１ppm：ｔ：６Ｈ １.９〜３.６ppm：ｍ：１９Ｈ ６.６〜８.２ppm：ｍ：１１Ｈ ８.８ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２０３ ３−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル)−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンス ルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・１水和物 トリフルオロメタンスルホン酸１.５mlを、室温で、実施例１７１にて得られ る化合物０.７gおよびアニソール０.４gのＴＦＡ１５ml中溶液に加える。混合物 を１２分間攪拌し、エーテルを加え、形成した沈殿物を濾過する。該沈殿物をＡ cＯＥt／水の混合液に溶かし、炭酸カリウムをｐＨ１０まで加え、ついでデカン テーションした後、有機相を水および飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＣＭ／Ｍe ＯＨ／トリフルオロメタンの混合液（９０／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上のクロマトグラフィーに付す。得られた生成物をＡcＯＥtに溶かし、有機 相を５％炭酸カリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を 真空下で蒸発させる。残留物をＤＣＭ／イソエーテル／ヘキサンの混合液に溶か し、不溶性物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭ／ヘキサン の混合液に溶かし、トリチュレートし、ついで濾過した後、所望の生成物０.１ ９２gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.１ppm：ｔ：６Ｈ １.８〜３.０ppm：ｍ：１２Ｈ ３.３ppm：ｑｄ：４Ｈ ６.６〜８.１ppm：ｍ：１１Ｈ ８.６ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２０４ ３−［（３−カルバモイルプロピル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロ ロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）４−［Ｎ−［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル］−２,３−ジヒドロ−２−オキ ソインドール−３−イル］アミノ］酪酸 実施例１８０にて得られる化合物０.７８ml、５％パラジウム／炭素０.１７g およびＡcＯＨ１５mlの混合物を、常圧および室温で水素化分解する。３０分後 、触媒をセライトを介して濾過し、ＡcＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する 。残留物をイソエーテルに溶かし、トリチュレート後、形成した沈殿物を濾過し て所望の生成物０.６７gを得、それをそのまま使用する。 Ｂ）３−［（３−カルバモイルプロピル）アミノ］−５−クロロ−３−（２− クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホ ニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程にて得られる化合物０.６７gのＤＭＦ１０ml中溶液を０℃に冷却し、Ｂ ＯＰ０.４６７gを加え、混合物を１５分間攪拌する。ついで、アンモニア濃縮水 溶液０.２mlを０℃で加え、反応混合物を１８時間攪拌し、温度を室温にまで昇 温させる。それを水中に注ぎ、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＣＭ ／ＭeＯＨの混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、ＤＣＭ／イソエーテルの混合液から結晶化した後、所望の生成物０. ３２gを得る。融点：１９２℃。 実施例２０５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ − １−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（メチルアミノ）インド ール−２−オン 標記化合物を、実施例１に記載の操作に従って、５−クロロ−３−（２−クロ ロフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）インド ール−２−オン０.２５gおよび塩化２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル０.１ ６５gから製造する。ＤＣＭ／イソエーテルの混合液から結晶化および再結晶し て所望の生成物０.０７５gを得る。融点：１８３〜１８５℃。 実施例２０６ ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチ ルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（ ジメチルアミノ）インドール−２−オン Ａ）３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−１−（ ２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル）−３−（ジメチルアミノ）イン ドール−２−オン 標記化合物を、実施例１６に記載の操作に従って、調製例６８にて得られる化 合物１gおよび塩化２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニル０.７６２gか ら製造する。溶出液としてＤＣＭを、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９０／１ ０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物０. ８gを得、それをそのまま用いる。 Ｂ）１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−クロ ロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）イン ドール−２−オン 標記化合物を、実施例１０３の工程Ｂに記載の操作に従って、前記工程にて得 られる化合物１.５gから製造する。溶出液としてＤＣＭを、ついでＤＣＭ／Ａc ＯＥt混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付 して所望の生成物０.７５６gを得、それをそのまま用いる。 Ｃ）３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロ−１−［ ２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼンスルホニル］−３ −（ジメ チルアミノ）インドール−２−オン 標記化合物を、実施例２７の工程Ａに記載の操作に従って、前工程にて得られ る化合物０.７５６gおよびクロロギ酸フェニル０.２２mlから製造する。溶出液 としてＤＣＭを、ついてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用いる シリカ上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物０.７８５gを得、それをそ のまま用いる。 Ｄ）３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジ エチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３ −（ジメチルアミノ）インドール−２−オン 標記化合物を、実施例２７の工程Ｂに記載の操作に従って、前工程にて得られ る化合物０.７８０gおよびジエチルアミン０.２５mlから製造する。ＤＣＭ／イ ソエーテル混合液から結晶化して所望の生成物０.６０５gを得る。融点：２１２ 〜２１４℃。 以下の第４表に列挙した本発明の化合物を、実施例３０に記載の操作に従って 、調製例に記載の１,３−ジヒドロインドール−２−オン類と塩化４−（Ｎ',Ｎ' −ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニルから製造する。 実施例２２０ ５,６−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［２−（ピペ リド−４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン・１.１トリフルオロ 酢酸塩 実施例２１５にて得られる化合物１.４g、ＴＦＡ１５mlおよびＤＣＭ５mlの混 合物を０℃で２時間１５分攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をエ ーテルに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、この操作を３回行う。得られた生成 物をＡcＯＥtに溶かし、イソエーテルを加え、溶媒をゆっくりと蒸発させ、形成 した沈殿物を濾過し、イソエーテルで洗浄して所望の生成物（０.９５g）を得る 。融点：１５８〜１６１℃。 実施例２２１ ３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−５，６−ジクロロ−３−（２−クロ ロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホニル ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩 実施例２１９にて得られる化合物０.８gのＤＣＭ３ml中溶液を０℃に冷却し、 ＴＦＡ８.８mlを加え、反応混合物を２時間攪拌する。その混合物を真空下で濃 縮し、残留物をＤＣＭ／イソエーテルの混合液から結晶化し、所望の生成物０. ４６７gを得る。融点：１９５℃。 実施例２２２ ３−［［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）エチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチル アミノカルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−１,３−ジヒドロイ ンドール−２−オン ３−［［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）エチル］ アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインド ール−２−オン１gのＤＭＦ５ml中溶液を、アルゴン雰囲気下、＋４℃に冷却し 、水素化ナトリウム（６０％分散液／油）０.０８７gを加える。＋４℃で３０分 間攪拌した後、塩化１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−スルホ ニルを加え、 該混合物を室温で３時間攪拌する。５０mlの水を該反応混合物に加え、抽出をＡ cＯＥtで行い、有機相をＮaＣlの飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＭＦを、つい でＤＭＦ／ＡcＯＥt混合液（８８／１２；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマト グラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液から結晶化した後、所望の生成 物１.９７gを得た。融点：１３９℃。 実施例２２３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカ ルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［ ２−（ピペリド−４−イル）エチル］アミノ］インドール−２−オン・トリフル オロ酢酸塩・１水和物 実施例２２２にて得られる化合物１.１７gのＤＣＭ７.５ml中溶液を＋４℃に 冷却し、ＴＦＡ１５mlを加え、反応混合物を＋４℃で３時間１５分攪拌する。該 混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、 この操作を２回繰り返す。残留物をＡcＯＥtに溶かし、有機相を水およびＮaＣl の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、 イソエーテルにトリチュレートし、ついでＤＣＭ／イソエーテル混合液から結晶 化した後、所望の生成物０.６gを得る。融点：１３３℃。 実施例２２４ １−［（１−アセチルインドリン−５−イル）スルホニル］−５−クロロ−３ −（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシプロピル ）アミノ］インドール−２−オン・１／２水和物 標記化合物を、実施例２２２に記載の操作に従って、５−クロロ−３−（２− クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシプロピル）アミノ ］インドール−２−オン１gおよび塩化１−アセチルインドリン−５−スルホニ ル０.７１１gから製造する。ＤＣＭ／イソエーテル混合液から結晶化した後、所 望の生成物０.９２１gを得る。融点：１５８〜１６２℃。 実施例２２５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［［１− （メトキシカルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−３−［（３−メ トキシプロピル）アミノ］インドール−２−オン 標記化合物を、実施例２２２に記載の操作に従って、５−クロロ−３−（２− クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−［（３−メトキシプロピル）アミノ ］インドール−２−オン１.３gおよび塩化１−（メトキシカルボニル）−インド リン−５−スルホニル０.９８０gから製造する。ＤＣＭ／イソエーテル／ヘキサ ンの混合液から結晶化した後、所望の生成物１.５gを得る。融点：９８℃。 実施例２２６ ３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ヒドロ キシメチル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）− １−［［１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン Ａ）３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［（ トリメチルシリルオキシ）メチル］ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２ −クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン− ５−イル］スルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 標記化合物を、実施例２２２に記載の操作に従って、調製例６０にて得られる 化合物、塩化１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−スルホニル１ .１g、水素化ナトリウム（６０％分散液／油）０.１６２gおよびＤＭＦ２０mlか ら製造する。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、ＡcＯＥtで抽 出し、有機相を水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、 溶媒を真空下で蒸発させ、油状形にて所望の生成物を得、それをそのまま用いる 。 Ｂ）３−［［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ヒ ドロキシメチル）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）−１−［［１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−イル］スルホ ニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 前工程にて得られる化合物、ＡcＯＨ３０ml、ＴＨＦ１０mlおよび水１０ml の混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物を水中に注ぎ、ＡcＯＥtで抽出 し、有機相を水および５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてＤＣＭ／ＡcＯ Ｅt混合液（６０／４０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付 し、泡沫形として所望の生成物０.２３gを得る。αD 25＝＋１１９.４°（ｃ＝０ .２５；クロロホルム）。 実施例２２７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカ ルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−３−［３−（ジエチルアミノ ）プロピオンアミド］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン，（＋）異性体 標記化合物を、実施例２２２に記載の操作に従って、調製例６４にて得られる 化合物（＋）異性体０.３１３g、塩化１−（ジエチルアミノカルボニル）インド リン−５−スルホニル０.２１gから製造する。溶出液としてＤＣＭ／ＭeＯＨ混 合液（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、Ｄ ＣＭ／ヘキサン／イソエーテルの混合液から結晶化した後、所望の生成物０.２ ２gを得る。融点：１３０〜１３３℃。αD 25＝＋５７.７°（ｃ＝０.２１；クロ ロホルム）。 以下の第５表に列挙する本発明の化合物を、実施例２２２に記載の操作に従っ て、調製例に記載の１,３−ジヒドロインドール−２−オン類および塩化１−（ ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−スルホニルから製造する。 実施例２２９の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル ０.９５ppm：ｔ：６Ｈ １.２ppm：ｔ：６Ｈ ２.１〜２.６ppm：ｍ：８Ｈ ３.１５ppm：ｔ：２Ｈ ３.３ppm：ｑｄ：４Ｈ ３.９ppm：ｔ：２Ｈ ６.８〜８.２ppm：ｍ：１０Ｈ 実施例２３４の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル １.０５ppm：ｔ：６Ｈ １.３ppm：ｓ：９Ｈ ２.２ppm：ｄ：３Ｈ ２.９５ppm：ｔ：２Ｈ ３.０５〜３.３ppm：ｍ：８Ｈ ３.８５ppm：ｔ：２Ｈ ６.８〜７.８ppm：ｍ：１０Ｈ 実施例２３８ ３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカルボニル）インドリン−５−イル］ス ルホニル］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩 実施例２３０にて得られる化合物０.８３gのＤＣＭ５ml中溶液を０℃に冷却し 、ＴＦＡ１０mlを加え、反応混合物を＋４℃で５時間攪拌する。該混合物を、真 空下、冷所にて濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させる。 残留物を５％炭酸ナトリウム溶液に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相をＮaＣl の飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸 発させ、イソエーテルから結晶化した後に、所望の生成物０.１５０gを得る。融 点：２００℃。 実施例２３９ ３−［２−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ］アセトアミド］ −５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカ ルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−１，３−ジヒドロインドール −２−オン・トリフルオロ酢酸塩・１／２水和物 ＴＦＡ１２mlを実施例２３４にて得られる化合物２.５gのＤＣＭ１２ml中溶液 に加え、混合物を室温で３時間攪拌する。該混合物を真空下３５℃で濃縮し、残 留物をエーテルに溶かし、形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して所望の 化合物２.２gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.２ppm：ｔ：６Ｈ ２.８ppm：ｓ：３Ｈ ３.１５ppm：ｔ：２Ｈ ３.３５ppm：ｑｄ：４Ｈ ３.８〜４.２ppm：ｍ：６Ｈ ７.０〜８.０ppm：ｍ：１０Ｈ １０.０ppm：ｓ：１Ｈ 実施例２４０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［［１−（ジエチルアミノカ ルボニル）インドリン−５−イル］スルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−［［ （ピペリド−４−イル）メチル］アミノ］インドール−２−オン・トリフルオロ 酢酸塩・１／２水和物 実施例２３５にて得られる化合物１.５gのＤＣＭ１２ml中溶液を０℃に冷却し 、ＴＦＡ１２mlを加え、混合物を０℃３時間攪拌する。該混合物を、真空下、３ ０℃で濃縮し、残留物をイソエーテルに溶かし、形成した沈殿物を濾過し、イソ エーテルで洗浄して所望の生成物１.３６gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトル ０.８〜２.４ppm：ｍ：１３Ｈ ２.６〜３.４ppm：ｍ：１０Ｈ ３.９ppm：ｔ：２Ｈ ６.６〜８.８ppm：ｍ：１２Ｈ 実施例２４１ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３−ジヒドロインドール −２−オン Ａ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ ）−２,３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル安息香酸ｔｅ ｒｔ−ブ チル 標記化合物を、実施例９６の工程Ａに記載の操作に従って、５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３−ジヒドロインドール −２−オン１.１９gおよび４−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル１.１gから製 造する。溶離液としてヘキサン／ＡcＯＥt混合液の勾配液（９５／５；ｖ／ｖか ら９０／１０；ｖ／ｖまで）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、所 望の生成物０.９gを得、それをそのままで用いる。 Ｂ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ ）−２,３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル］安息香酸 標記化合物を、実施例９６の工程Ｂに記載の操作に従って、前工程にて得られ る化合物０.４gから製造する。この操作により所望の生成物を得、それをそのま ま用いる。 Ｃ）１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３−ジヒドロインド ール−２−オン 前工程にて得られる化合物のＤＣＭ４ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ０ .１４mlを、ついでtert−ブチルアミン０.２５mlおよびＢＯＰ０.３４５gを加え る。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をＡcＯＥtに 溶かし、有機相を５％炭酸カリウム溶液、水およびＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をヘキサン／ ＡcＯＥtの混合液の勾配液（９０／１０；ｖ／ｖから５０／５０；ｖ／ｖまで） を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテルの混合液 から結晶化した後、所望の生成物０.２８gを得る。融点：１９０〜１９５℃。 実施例２４２ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３− ジヒドロ−１−［４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）カル バモイル］ベンジル］インドール−２−オン・０.１Ｈ2Ｏ 実施例２４１の工程Ｂにて得られる化合物０.３７４gのＤＣＭ５ml中溶液を０ ℃に冷却し、トリエチルアミン０.３４mlを、ついで２−アミノ−２−メチルプ ロパン−１−オール０.１６mlおよびＢＯＰ０.３６４gを加える。反応混合物を 室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をＡcＯＥtに溶かし、有機相を 水、５％炭酸カリウム溶液、およびＮaＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭを、つ いでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマ トグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液から結晶化した後、所望の生 成物０.３gを得る。融点：１７０〜１７２℃。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚのＮＭＲスペクトル １.１ppm：ｔ：３Ｈ １.３５ppm：ｓ：６Ｈ ２.４ppm：ｍｔ：２Ｈ ３.２５ppm：ｔ：１Ｈ ３.７５ppm：ｄ：２Ｈ ４.９５ppm：ｔ：１Ｈ ５.０５ppm：ＡＢ系：２Ｈ ６.７〜８.４ppm：ｍ：１１Ｈ 実施例２４３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−１,３− ジヒドロ−１−［４−［Ｎ−（１,１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル］カルバ モイル］ベンジル］インドール−２−オン ２−アミノ−２−メチルプロパン−１,３−ジオール０.１７２gのＤＭＦ２ml 中溶液を、室温で、実施例２４１の工程Ｂにて得られる化合物０.３７４g、トリ エチルアミン０.２５g、ＢＯＰ０.３６４gおよびＤＣＭ５mlの混合物に加え、反 応混合物を室温で３時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に溶 かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を５％炭酸カリウム溶液（２回）、水およびＮ aＣlの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発 させる。残留物を溶離液としてＡcＯＥt／ＤＣＭの混合液（８０／２０；ｖ／ｖ ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液 より結晶化した後、所望の生成物０.１８gを得る。融点：１３８〜１４１℃。 実施例２４４ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ−３− （２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）インドー ル−２−オン，（＋）異性体 Ａ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ− ３−（ジメチルアミノ）−２−オキソインドール−１−イル］メチル］安息香酸 tert−ブチル 標記化合物を、実施例９３に記載の操作に従って、調製例７６にて得られる化 合物の（＋）異性体０.６２g、水素化ナトリウム（６０％分散液／油）０.０８ ５ｇおよび４−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル０.５５５gより製造する。溶 離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥtの混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上の クロマトグラフィーに付し、油状形の所望の生成物０.６６２gを得、それをその ままで用いる。 Ｂ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ３−（ジメチルアミノ）−２−オキソインドール−１−イル］メチル］安息香酸 標記化合物を、実施例９４の工程Ａに記載の操作に従って、前工程にて得られ る化合物０.６６２gより製造する。所望の生成物を油状形にて得、それをそのま ま用いる。 Ｃ）１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−５−クロロ− ３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）イン ドール−２−オン，（＋）異性体 トリエチルアミン０.４gを前工程にて得られる化合物のＤＣＭ５ml中溶液に加 え、ｐＨを７にし、ついでtert−ブチルアミン０.１４gおよびＢＯＰ０.５６４g を加える。混合物を室温で４８時間攪拌し、トリエチルアミンを加えることでｐ Ｈを７に維持する。混合物を真空下で濃縮し、残留物を５％炭酸カリウム溶 液に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液として ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９２／８；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラ フィーに付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合液より結晶化した後、所望の生成物０.２ ２５gを得る。融点：１７７〜１７８℃。αD 25＝＋１４８.６°（ｃ＝０.１７； クロロホルム）。 実施例２４５ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチ ルアミノ）−１−（４−ニトロベンジル）インドール−２−オン 標記化合物を、実施例８９に記載の操作に従って、５−クロロ−３−（２−ク ロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）インドール−２− オン１g、水素化ナトリウム（６０％分散液／油）０.１３２g、ＤＭＦ５mlおよ び臭化４−ニトロベンジル０.７４１gより製造する。溶離液としてＤＣＭ／ヘキ サン混合液（８０／２０；ｖ／ｖ）、ついでＤＣＭを用いるシリカ上のクロマト グラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液より結晶化した後、所望の生成 物１．３２gを得る。融点：１８９〜１９３℃。 実施例２４６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチル ウレイド）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）インドール −２−オン Ａ）１−（４−アミノベンジル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル） −１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）インドール−２−オン 実施例２４５にて得られる化合物１.８８g、ラネーニッケル０.９g、ＭeＯＨ ４０mlおよびＴＨＦ４０mlの混合物を、常圧下、室温で２時間水素化分解する。 触媒をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液と してＤＣＭを、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物１.５８gを得、そのままで用 いる。 Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−（ジ メチルアミノ）−１−［４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンジル］インド ール−２−オン 前工程にて得られる化合物１gのピリジン５ml中溶液を０℃に冷却し、クロロ ギ酸フェニル０.３１mlを加え、混合物を室温で２時間攪拌する。該反応混合物 に水を加え、ＡcＯＥtで抽出操作を行い、有機相を水およびＮaＣl飽和溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離 液としてＤＣＭを、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥtの混合液（９５／５；ｖ／ｖ）を用 いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.９８gを得、それを そのままで用いる。 Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエ チルウレイド）ベンジル］−１,３−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノ）インド ール−２−オン 前工程にて得られる化合物０.４５g、ジエチルアミン０.１７mlおよびクロロ ホルム５mlの混合物を６０℃で４時間加熱する。該反応混合物を真空下で濃縮し 、残留物を溶離液としてＤＣＭを、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９５／５； ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル 混合液より結晶化した後、所望の生成物０.３７gを得る。融点：１９３〜１９８ ℃。 実施例２４７ ３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］−５− クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ −４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンジル］インドール−２−オン・１ ／２水和物 Ａ）４−［［３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］ア ミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オ キソインドール−１−イル］メチル］−３−メトキシ安息香酸メチル 標記化合物を、実施例８９に記載の操作に従って、３−［［５−（tert−ブト キシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフ ェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン２gおよび４−ブロモメチル− ３−メト キシ安息香酸メチル１.１９gより製造する。所望の生成物２.０６gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.１０〜１.６５ppm：ｍ：１５Ｈ ２.３５ppm：ｍｔ：２Ｈ ３.２ppm：ｔ：１Ｈ ３.９ppm：ｓ：３Ｈ ４.０ppm：ｓ：３Ｈ ５.０ppm：ＡＢ系：２Ｈ ６.８ppm：ｔ：１Ｈ ６.８５〜８.３ppm：ｍ：１０Ｈ Ｂ）４−［［３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］ア ミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−２−オ キソインドール−１−イル］メチル］−３−メトキソ安息香酸 水酸化リチウム・１水和物０.３７５gの水３ml中溶液を、室温で、前工程にて 得られる化合物１.９５gの１,４−ジオキサン９.４ml中溶液に加え、混合物を室 温で４日間攪拌する。該反応混合物に水を加え、１Ｎ ＨＣlを添加することでｐ Ｈ７に中和し、１,４−ジオキサンを真空下で蒸発させ、１Ｎ ＨＣlを添加する ことにより水相をｐＨ１まで酸性化する。ＡcＯＥtを用いて抽出を行い、有機相 を水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空 下で蒸発させて所望の生成物２gを得、それをそのまま用いる。 Ｃ）３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］− ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メト キシ−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンジル］インドール−２−オン ・１／２水和物 前工程にて得られる化合物１gのＤＣＭ１０ml中溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰ ＥＡ０.３mlを、ついでジメチルアミン０.１３mlおよびＢＯＰ０.６９gを加える 。混合物を室温で１２時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をＡcＯＥtで抽出 し、有機相を水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＤＣＭと、ついでＤＣＭ／ ＡcＯＥt混合液（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフイー に付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液より結晶化した後、所望の生成物０.５４g を得る。融点：７５〜８０℃。 実施例２４８ ３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１,３−ジヒドロ−１−［２−メトキシ−４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバ モイル）ベンジル］インドール−２−オン・２トリフルオロ酢酸塩・１水和物 実施例２４７にて得られる化合物０.１gのＤＣＭ１ml中溶液を０℃に冷却し、 ＴＦＡ１.３mlを加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌する。該混合物を真空下 で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ／イソエ ーテル混合液より結晶化および再結晶した後、所望の生成物０.０７gを得る。融 点：１７８〜１８０℃。 実施例２４９ ３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカル バモイル）−２−メトキシベンジル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル ）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・１.５トリフルオロ酢酸塩・１.５ 水和物 Ａ）３−［［５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］アミノ］− １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］−５− クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 標記化合物を、実施例２４７の工程Ｃに記載の操作に従って、実施例２４７の 工程Ｂにて得られる化合物１.２g、ＤＩＰＥＡ０.３３ml、tert−ブチルアミン ０.６mlおよびＢＯＰ０.８２７gから製造する。溶離液としてＤＣＭを、ついで ＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグ ラフィーに付して所望の生成物０.６８５gを得、それをそのまま用いる。 Ｂ）３−［（５−アミノペンチル）アミノ］−１−［４−（Ｎ−tert−ブチル カルバモイル）−２−メトキシベンジル］−５−クロロ−３−（２−クロロフェ ニル）−１,３−ジヒドロインドール−２−オン・１.５トリフルオロ酢酸塩・１ .５水和物 前工程にて得られる化合物０.５２gのＤＣＭ２ml中溶液を０℃に冷却し、Ｔ ＦＡ６.３mlを加え、混合物を０℃で２時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮 し、残留物をＤＣＭに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ／イソエーテル 混合液より結晶化および再結晶した後、所望の生成物０.３gを得る。融点：１３ ８〜１４０℃。 実施例２５０ １−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］−５ −クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−プロピオンア ミドインドール−２−オン Ａ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ２−オキソ−３−プロピオンアミドインドール−１−イル］メチル］−３−メト キシ安息香酸メチル 塩化プロピオニル０.５２gを室温で実施例８９にて得られる化合物１.３２３g のピリジン５ml中溶液に那え、混合物を２４時間攪拌する。該混合物を真空下で 濃縮し、残留物をＡcＯＥtで抽出し、有機相を水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液と してＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマ トグラフィーに付し、所望の生成物１.３gを得る。 Ｂ）４−［［５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ− ２−オキソ−３−プロピオンアミドインドール−１−イル］メチル］−３−メト キシ安息香酸 水酸化リチウム・１水和物０.２４gを、室温で、前工程にて得られる化合物１ ．３g、１,４−ジオキサン５ml、ＭeＯＨ２mlおよび水２mlの混合物に加え、反 応媒体を２４時間攪拌する。濃塩酸を添加することでｐＨ１まで酸性化し、溶媒 を真空下で蒸発させる。残留物を水に溶かし、ＡcＯＥtで抽出し、有機相を水お よびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸 発させて所望の生成物１.３４２gを得、それをそのまま用いる。 Ｃ）１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル］ −５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−プロピオ ンアミ ドインドール−２−オン ＤＩＰＥＡ０.２２gを、ついでＢＯＰ０.３８２gおよびtert−ブチルアミン０ .１８５gを、室温で、前工程にて得られる化合物０.４３２gのＤＣＭ７ml中溶液 に加え、該混合物を室温で１時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物 をＡcＯＥtで抽出し、有機相を５％炭酸カリウム溶液で、水およびＮaＣl飽和溶 液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残 留物を溶離液としてＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（６５／３５；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／イソエーテル混合液より結晶化し た後、所望の生成物０.３０３gを得る。融点：２４９℃。 以下の第６表に列挙する本発明の化合物を、前記の実施例に記載の操作に従っ て、調製例に記載の１,３−ジヒドロインドール−２−オン類より製造する。 （ａ） 適当なアミンを用い、実施例２４６の工程Ｃに記載の操作に従って製造 される化合物。 （ｂ） ２−アミノ−１−（ジエチルアミノ）−２−メチルプロパン・２塩酸塩 ［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc. ），１９４６，６８，１２−１４に従って合成］を用い、実施例２５０の工程Ｃ に記載の操作に従って製造される化合物。 （ｃ） 実施例２４５に記載の操作に従って製造される化合物。 （ｄ） 実施例９０に記載の操作に従って製造される化合物。 （ｅ） 実施例２４６の工程Ａに記載の操作に従って、実施例２５４にて得られ る化合物より製造される化合物。 （ｆ） 実施例２４６の工程Ｂ、ついで工程Ｃに記載の操作に従って製造される 化合物。 （ｇ） 実施例９２に記載の操作に従って、実施例２５６にて得られる化合物よ り製造される化合物。 （ｈ） 実施例８９に記載の操作に従って製造される化合物。 （ｉ） 実施例２５０の工程Ｂ、ついで工程Ｃ、に記載の操作に従って、実施例 ２５９にて得られる化合物より製造される化合物。 （ｊ） 実施例９２に記載の操作に従って、実施例２６０にて得られる化合物よ り製造される化合物。 実施例２５８の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル ２.６５ppm：ｓ：２Ｈ ３.３ppm：ｓ：３Ｈ ３.８ppm：ｓ：３Ｈ ３.９５ppm：ｓ：３Ｈ ４.９５ppm：ＡＢ系：２Ｈ ６.７〜８.１ppm：ｍ：１０Ｈ 実施例２６２ ３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］−３− （２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オ ン・１／２水和物 Ａ）４−［［３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−２, ３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル］安息香酸tert−ブチ ル 標記化合物を、実施例９３に記載の操作に従って、３−アミノ−３−（２−ク ロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２−オン１gおよ び４−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル０.９８４gより製造する。溶離液とし てＤＣＭを、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt混合液（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシ リカ上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.０５３gを得る。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル １.２ppm：ｔ：３Ｈ １.５５ppm：ｓ：９Ｈ ２.８ppm：ｓ：２Ｈ ３.８５ppm：ｑｄ：２Ｈ ５.０ppm：ＡＢ系：２Ｈ ６.３〜８.４ppm：ｍ：１１Ｈ Ｂ）４−［［３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−２, ３−ジヒドロ−２−オキソインドール−１−イル］メチル］安息香酸 標記化合物を、実施例９４の工程Ａに記載の操作に従って、前工程にて得られ る化合物１gより製造する。この操作により所望の生成物０.９gを得、それをそ のまま用いる。 Ｃ）３−アミノ−１−［４−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）ベンジル］− ３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１,３−ジヒドロインドール−２ −オン・１／２水和物 標記化合物を、実施例２４１の工程Ｃに記載の操作に従って、前工程にて得ら れる化合物０.４g、ＤＩＰＥＡ０.１６ml、tert−ブチルアミン０.２９mlおよび ＢＯＰ０.４０５gより製造する。溶離液としてＤＣＭ、ついでＤＣＭ／ＡcＯＥt 混合液（７０／３０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、 ＤＣＭ／イソエーテル混合液から結晶化した後、所望の生成物０.１６１gを得る 。融点：２０８〜２１０℃。 実施例２６３ ３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−５−エトキシ−１−［４−［Ｎ− ［２−（ジエチルアミノ）−１,１−ジメチルエチル］カルバモイル］ベンジル ］−１,３−ジヒドロインドール−２−オン 実施例２６２の工程Ｂにて得られる化合物０.８９６gのＤＣＭ１０ml中溶液を ０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ０.３６mlを加え、つづいて２−アミノ−１−（ジエ チルアミノ）−２−メチルプロパン・２塩酸塩０.４４５gを、ついでトリエチル アミン１.１４mlおよびＢＯＰ０.９０６gを添加する。混合物を室温で１時間攪 拌し、真空下で濃縮する。残留物をＡcＯＥtに溶かし、有機相を５％炭酸カリウ ム溶液、水およびＮaＣl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒 を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてＡcＯＥtを、ついでＡcＯＥt／Ｍ eＯＨ混合液（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに 付し、ＤＣＭ／ヘキサン混合液より結晶化した後、所望の生成物０.１２gを得る 。融点：５９℃。 以下の第７表に列挙する本発明の化合物を、前記実施例に記載の操作に従って 製造する。 （ａ） 実施例１１２の工程Ｃに記載の操作に従って、適当なアミンを用いるこ とで実施例１１２の工程Ｂにて得られる化合物より製造される化合物。 （ｂ） 常圧および室温で、ラネーニッケルの存在下、実施例１４８にて得られ る化合物を水素添加することにより製造される化合物。 （ｃ） 実施例３４に記載の方法に従って、シアノホウ水素化ナトリウムの存在 下、実施例２６５にて得られる化合物をパラホルムアルデヒドと反応させること により製造される化合物。 （ｄ） 実施例３０に記載の操作に従って、製造される化合物。 （ｅ） 実施例１９８に記載の操作に従って、実施例１７５にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｆ） 実施例３０に記載の操作に従って、調製例１１１にて得られる化合物よ り製造される化合物。 （ｇ） 実施例１２１の工程Ａ、Ｂ、ついでＣに記載の操作に従って、実施例２ ６９にて得られる化合物より製造される化合物。 （ｈ） 実施例１９３に記載の操作に従って、実施例２７１にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｉ） 実施例１９３に記載の操作に従って、実施例２７３にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｊ） 実施例１９３に記載の操作に従って、実施例２７５にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｋ） 実施例２２０に記載の操作に従って、実施例２１４にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｌ） 実施例９６の工程Ａに記載の操作に従って、調製例２８にて得られる化 合物である（＋）異性体より製造される（＋）異性体の化合物。αD 25＝＋１４ ８.８゜（ｃ＝０.３８；クロロホルム）。 （ｍ） 実施例９６の工程Ｂ、ついで工程Ｃに記載の操作に従って、実施例２７ ８にて得られる化合物より製造される（＋）異性体の化合物。αD 25＝＋９１.７ °（ｃ＝０.２１８；クロロホルム）。 実施例２６４の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル １.３ppm：ｓ：６Ｈ １.９５ppm：ｄ：３Ｈ ２.１〜２.８ppm：ｍ：６Ｈ ３.５ppm：ｑｄ：１Ｈ ３.６１ppm：ｓ：３Ｈ ６.６〜８.２ppm：ｍ：１１Ｈ 実施例２７７の化合物のＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペ クトル ０.８〜１.８ppm：ｍ：１３Ｈ ２.２〜２.５ppm：ｍ：５Ｈ ２.６〜３.３ppm：ｍ：４Ｈ ３.４ppm：ｑｄ：４Ｈ ６.８〜８.１ppm：ｍ：１０Ｈ 以下の第８表に列挙する本発明の化合物を、前記実施例に記載の操作に従って 製造する。 （ａ） 実施例２２２に記載の操作に従って製造される化合物。 （ｂ） 実施例１９８に記載の操作に従って、実施例２８１にて得られる化合物 より製造される化合物。 （ｃ） 常圧および室温で、ＡcＯＨ中５％パラジウム／炭素の存在下、実施例 ２３７の化合物を水素添加することにより製造される化合物。 （ｄ） 実施例２８３にて得られる化合物を、ＢＯＰおよびＤＩＰＥＡの存在下 、濃アンモニア水溶液と反応させることにより製造される化合物。 （ｅ） 実施例１９３に記載の操作に従って、実施例２８５にて得られる化合物 より製造される化合物。 実施例２８７ ３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベ ンゼンスルホニル］−１,３−ジヒドロ−３−（メチルアミノ）−５−（トリフ ルオロメチル）インドール−２−オン 標記化合物を、実施例３０に記載の操作に従って、調製例１１２にて得られる 化合物より製造する。融点：２３３〜２３６℃。 実施例２８８ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［３−（ジエチルアミノ）プ ロピオンアミド］−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホ ニル］−１,３−ジヒドロ−４−メチルインドール−２−オン 標記化合物を、実施例３０に記載の操作に従って、調製例１１４にて得られる 化合物より製造する。融点：２０８〜２１０℃。 実施例２８９ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−［３−（ジエチルアミノ）プ ロピオンアミド］−１−［４−（Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド）ベンゼンスルホ ニル］−１,３−ジヒドロ−６−メチルインドール−２−オン 標記化合物を、実施例３０に記載の操作に従って、調製例１１５にて得られる 化合物より製造する。 ＤＭＳＯ−ｄ6における２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル ０.６５〜１.１５ppm：ｍ：１２Ｈ ２〜２.７ppm：ｍ：８Ｈ ３.１〜３.５ppm：ｍ：４Ｈ ７〜８ppm：ｍ：１０Ｈ ８.６５ppm：ｓ：１Ｈ ９.５５ppm：ｓ：１Ｈ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＪ ＡＣＶ 31/495 ＡＢＵ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＳ 9454−4Ｃ 31/54 ＡＣＡ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ 401/14 ２０９ 7602−4Ｃ 405/12 ２０９ 7602−4Ｃ 409/12 ２０９ 7602−4Ｃ (72)発明者 ディ・マルタ，アラン フランス、エフ―34980サン―クレマン― ドゥ―リビエール、リュ・ドゥ・ビニュベ ル170番 (72)発明者 ル，リシャール フランス、エフ―34570ベロク、ロティス マン・ドゥ・ラルネド９番 (72)発明者 アミエル，マリー−ソフィー フランス、エフ―34470ペロール、アブニ ュ・デ・レバデ６番 (72)発明者 スラデル−レガル，クロディーヌ フランス、エフ―31750エスカルカン、ア ブニュ・デ・トゥルバドゥール45番 【要約の続き】 を形成し（ただし、Ｘは、−ＳＯ2−である）；Ｘは、 ＳＯ2；ＣＨ2である］。本発明化合物は、バソプレシン および／またはオシトシンレセプターに対する親和性を 有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で示される化合物およびその塩： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル； （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ；または、トリフルオロメチルであり； Ｒ3は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；１個または２ 個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルによって置換されているシクロヘキシル；シクロヘキ シルメチル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒド ロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによっ て一置換または多置換されているフェニル；または、非置換であるか、または、 ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベ ンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多置換されているベンジ ルであり； Ｒ4は、アジド；２,２−ジメチルヒドラジノ基；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホ ンアミド；フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アル キル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト キシによって一置換または多置換されているフェニルスルホンアミド；ジメチル アミノスルホンアミド；基ＮＲ7Ｒ8；基ＮＲ9Ｒ10；基ＮＲ9Ｒ11；複素環基Ｒ12 ；遊離しているか、または、保護基を有するアミノ基によって置換されている（ Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基によって４位において置換されているピペラジン−１ −イル；ラク トイルアミノ基；マンデロイルアミノ基；Ｎ'−（１−フェニルエチル）ウレイ ド基；または、Ｎ'−（１−ナフタ−１−イルエチル）ウレイド基であり； Ｒ5は、水素であるか、または、Ｒ6における定義の１つを有し； Ｒ6は、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；トリフルオロメチル；シアノ；ア ミノが、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルに よって置換されているアミノメチル；ニトロ；基ＮＲ9Ｒ11；ピロール−１−イ ル、Δ３−ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびモルホリン−４− イルから選択される複素環基；基ＯＲ13；基ＳＲ13；非置換であるか、または、 １個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フェニルまたはベンジルによって３ 位において置換されているグアニジノ；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボ ニル；Ｒ14およびＲ15によって置換されているカルバモイル；遊離しているか、 または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置換されているチオ カルバモイル；Ｒ16およびＲ17によって置換されているスルファモイル；カルボ キシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジル オキシカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルスルホンアミド；フェニルが、非置換 であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜 Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多 置換されているフェニルスルホンアミド；ジメチルアミノスルホンアミド；また は、２−（４−メチルフェニル）ベンズアミドであるか；あるいは Ｒ5およびＲ6は、それらが結合しているフェニルと一緒になって、基 を形成し（ただし、Ｘは、−ＳＯ2−である）； Ｒ7は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルであり； Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノ；または、Ｎ−メチル−Ｎ −（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルアミノであり； Ｒ9は、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｒ10は、基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基（ＣＨ2）pＲ35；Ｒ21によって置換されている （Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン；基ＣＨ2ＣＮ；基Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）2または Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3；非芳香族Ｃ3〜Ｃ15炭素環基；非置換であるか、または、ハ ロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベン ジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ（ここで、該アミノは、遊離し ているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置換され ている）によって一置換または多置換されているフェニル；非置換であるか、ま たは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ（ここで、該アミノは 、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって 置換されている）によって一置換または多置換されているベンジル；フェニルが 、非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、 （Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ （ここで、該アミノは、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜 Ｃ7）アルキルによって置換されている）によって一置換または多置換されてい るフェネチル；または、フェニルが３,４−メチレンジオキシもしくは３,４−エ チレンジオキシによって置換されているフェネチルであり； Ｒ11は、水素；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチル ；基ＯＲ13；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキ ルチオカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ3〜Ｃ7）シク ロアルキルチオカルボニル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7） アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはア セトキシによって一置換または多置換されているベンゾイル；ベンゼン環が、非 置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換または 多置換されているフェニルアセチル；ピリジルカルボニル；チエニルカルボニル ；フリルカルボニル；非置換であるか、または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって もしくは保護基によって １位において置換されているピペリジ−４−イルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アル コキシカルボニル；フェノキシカルボニル；フェノキシチオカルボニル；ベンジ ルオキシカルボニル；Ｒ22およびＲ23によって置換されているカルバモイル；Ｒ22 およびＲ23によって置換されているチオカルバモイル；基ＣＨ2Ｒ36；ω−Ｒ2 4 （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル;または、ω−Ｒ32Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ ルカルボニルであり； Ｒ12は、モルホリン−４−イル；チオモルホリン−４−イル；非置換であるか 、または、カルボキシルによって２位において置換されているか、または、遊離 しているか、もしくは、保護基を有するアミノによって３位において置換されて いるアゼチジン−１−イル；パーヒドロアゼピン−１−イル；非置換であるか、 または、Ｒ25によって４位において置換されているピペラジン−１−イル；非置 換であるか、または、Ｒ26によって置換されているピペリジ−１−イル；非置換 であるか、または、Ｒ27によって置換されているピロリジン−１−イル；または 、非置換であるか、または、Ｒ27によって置換されているチアゾリジン−３−イ ルであり； Ｒ13は、水素；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；ベンジル：アリル；または、テトラヒ ドロピラン−２−イルであり； Ｒ14およびＲ15は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ15は、Ｒ24、シアノ、トリフルオロメチルまたはアミノ（ここで、該ア ミノは、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルに よって置換されている）によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ7）アルキレン；（Ｃ3 〜Ｃ7）シクロアルキル；非置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシもしくはベンジルオキシによっ て一置換または多置換されているフェニル；または、基Ｒ28であってもよいか； あるいは、 Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ16およびＲ17は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ17は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；または、基Ｒ28であってもよいか ；あ るいは Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ18は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；フェニル：ベンジル；シクロヘキシルメチル ；フェネチル；遊離しているか、または、保護基を有するイミダゾール−４−イ ルメチル；遊離しているか、または、保護基を有するインドール−３−イルメチ ル；遊離しているか、または、保護基を有するヒドロキシメチル；遊離している か、または、保護基を有する２−ヒドロキシエチル：遊離しているか、または、 保護基を有する１−ヒドロキシエチル；遊離しているか、または、保護基を有す る４−ヒドロキシベンジル；遊離しているか、または、保護基を有するメルカプ トメチル；遊離しているか、または、保護基を有する２−メルカプトエチル；２ −メチルチオエチル；２−メチルスルフィニルエチル；２−メチルスルホニルエ チル；遊離しているか、または、保護基を有する４−アミノブチル；遊離してい るか、または、保護基を有する３−アミノプロピル；遊離しているか、または、 保護基を有するカルボキシメチル；遊離しているか、または、保護基を有する２ −カルボキシエチル；カルバモイルメチル；２−カルバモイルエチル；遊離して いるか、または、保護基を有する３−グアニジノプロピル；または、非芳香族Ｃ3 〜Ｃ15炭素環基であり； Ｒ19は、水素であり；Ｒ19は、Ｒ18が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである場合、（Ｃ1 〜Ｃ7）アルキルであってもよいか；あるいは、 Ｒ18およびＲ19は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族 Ｃ3〜Ｃ15炭素環基を形成し； Ｒ20は、Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；または、アミノが、遊離しているか、または 、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換 されているアミノメチルであり； Ｒ21は、Ｒ36；基ＯＲ37；基ＮＲ32Ｒ33；シアノ；基Ｓ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル ；基ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；または基ＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルであり； Ｒ22およびＲ23は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あ り；Ｒ23は、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル；基ＣＲ18Ｒ19Ｒ20；基ＣＨ2Ｒ24； 基Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＯＨ）2またはＣ（ＣＨ2ＯＨ）3；または、Ｒ29によって 置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであってもよいか；あるいは Ｒ22およびＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12；または、シス−２,６−ジメチルピペリジ−１−イルを形成し； Ｒ24は、カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルによって置換されているカルバモイルであり； Ｒ25は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；フェニル；ベンジル；ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；または、ベンジル オキシカルボニルであり； Ｒ26は、Ｒ24；遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルキルによってまたは保護基によって置換されているアミノ；基ＯＲ13；基ＣＨ2 ＯＲ13であり； Ｒ27は、Ｒ24；基ＣＨ2Ｒ24；基ＣＨ2ＯＲ13；または、アミノが、遊離してい るか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基 によって置換されているアミノメチルであり； Ｒ28は、基ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ Ｈ2ＯＨ）2、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3またはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ であり； Ｒ29は、基Ｒ24；基ＯＲ13；または、基ＮＲ30Ｒ31であり； Ｒ30およびＲ31は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あるか；あるいは Ｒ30およびＲ31は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ32およびＲ33は、各々、独立して、水素；または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ33は、アセチル：フェニル；ベンジル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボ ニル；ベンジルオキシカルボニル；Ｒ24によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）ア ルキレ ン：ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置換されている（Ｃ2 〜Ｃ6）アルキレン；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（ Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換されているアミノによっ て置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであるか；あるいは Ｒ32およびＲ33は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基 Ｒ12を形成し； Ｒ34は、ホルミル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキ シカルボニル；フェノキシカルボニル；２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって置 換されているカルバモイル；または、基ＣＯＲ12であり； Ｒ35は、非置換であるか、または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニルまたは （Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによって１位において置換されているピペリジ−４−イル ；または、ピリジ−２−イルであり； Ｒ36は、カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシカルボニル；ベンジルオキシ カルボニル；または、遊離しているか、または、Ｒ38およびＲ39によって置換さ れているカルバモイルであり； Ｒ37は、Ｒ13；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル：Ｒ24によって置換されている（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置 換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン；または、遊離しているか、または、１個 もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルによってまたは保護基によって置換されて いるアミノによって置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであり； Ｒ38およびＲ39は、各々、独立して、水素：または、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルで あり；Ｒ39は、Ｒ24によって置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン；ヒドロキ シルまたは（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシによって置換されている（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ レン；または、遊離しているか、または、１個もしくは２個の（Ｃ1〜Ｃ7）アル キルによってまたは保護基によって置換されているアミノによって置換されてい る（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンであってもよく； Ｘは、ＳＯ2；または、ＣＨ2であり； ｍは、１であるか、または、Ｒ6がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルまたは（ Ｃ1 〜Ｃ7）アルコキシである場合、ｍは、２、３または４であってもよいか、ある いは、（Ｒ6）mは、ハロゲン；（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル；および、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルコキシから選択される異なる定義を有するｍ個の置換基であってもよく； ｐは、０から３まで変化することができる整数である］。 ２．下記式で示される化合物およびその塩： ［式中、 Ｒ1aは、エトキシまたは塩素であり； Ｒ2aは、水素、塩素またはメチル基であり； Ｒ3aは、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロヘキシルであり； Ｒ4aは、アミノ；（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ；アミノによって置換されて いる（Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基によって４位において置換されているピペラジ ン−１−イル基；基Ｎ（Ｒ9）（ＣＨ2）pＲ35；基Ｎ（Ｒ9）（Ｃ2〜Ｃ10）アル キル−Ｒ21；または、基Ｎ（Ｒ9）ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＲ32Ｒ33であ り； Ｒ5aは、水素または２−メトキシであり； Ｒ6aは、フェニルが、非置換であるか、または、メトキシによって置換されて いるベンズアミド；基ＣＯＮＲ14Ｒ15：または、Ｎ'，Ｎ'−ジ（Ｃ1〜Ｃ7）アル キルウレイド基であるか；あるいは、 Ｒ5aおよびＲ6aは、それらが結合しているフェニルと一緒になって、基： であり（ただし、Ｘは、ＳＯ2である）； 置換基Ｘ、Ｒ9、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ21、Ｒ32、Ｒ33およびＲ35は、請求項１にお ける式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じである］。 ３．１）式： ［式中、Halは、ハロゲン原子であり、Ｒ'5およびＲ'6は、各々、請求項１にお ける式（Ｉ）についての定義と同じＲ5およびＲ6、または、Ｒ5およびＲ6の前駆 体基である］ で示されるハロゲン化物を式： ［式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ'4は、各々、請求項１における式（Ｉ）についての 定義と同じＲ1、Ｒ2およびＲ4、または、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4の前駆体基であり、 Ｒ3は、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物と反応させ；次いで、 ２）Ｒ'1＝Ｒ1、Ｒ'2＝Ｒ2、Ｒ'4＝Ｒ4、Ｒ'5＝Ｒ5およびＲ'6＝Ｒ6である場 合、得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離するか；または、 ３）基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5および／またはＲ'6のうちの１個が、各々、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ5および／またはＲ6の前駆体基である場合、工程１）で得られた化合 物を次なる処理に付して、基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5および/またはＲ'6の１つ を各々Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6に転換させることによって式（Ｉ ）で示される化合物を製造し；次いで、 ４）所望により、工程２）または工程３）で得られた化合物をその塩の１つに 転換させることからなることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物また はその塩の１つの製造方法。 ４．式： ［式中、 ＲIおよびＲIIは、各々、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル 、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシトリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル またはベンジルオキシであり； ＲIIIは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ7）ア ルコキシ、ベンジルオキシまたはアセトキシによって一置換または多置換されて いるフェニルである］ で示される化合物。 ５．式： ［式中、 ＲIおよびＲIIは、各々、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル 、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ ルまたはベンジルオキシであり； ＲIIIは、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ7）ア ルコキシ、ベンジルオキシまたはアセトキシによって一置換または多置換されて いるフェニルであり； Ｈalは、ハロゲンである］ で示される化合物。 ６．式： ［式中、 ＲI、ＲIIおよびＲIIIは、請求項５における式（Ｖ'）についての前記定義と 同じであり； ＲIvは、アジド、アミノ、２,２−ジメチルヒドラジノ基、基ＮＲ7Ｒ8、基Ｎ Ｒ9Ｒ10またはＮＲ9ＲXI、複素環基Ｒ12、または、遊離しているか、もしくは、 保護基を有するアミノ基によって置換されている（Ｃ2〜Ｃ10）アルキレン基に よって４位において置換されているピペラジン−１−イル基であり； ＲXIは、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルメチル、基Ｏ Ｒ13、基ＣＨ2Ｒ36または基ω−Ｒ32Ｒ33Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルボニルで あり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ32、Ｒ33およびＲ36は、請求項１にお ける式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物。 ７．請求項１または２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩が活性成 分として存在することを特徴とする医薬組成物。 ８．請求項１または２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩が別の活 性成分と一緒に存在することを特徴とする医薬組成物。 ９．請求項１または２記載の２種類の化合物が存在し、一方が、特異的Ｖ1レ セプター拮抗薬であり、他方が特異的Ｖ2レセプター拮抗薬であることを特徴と する医薬組成物。 １０．請求項１または２記載の２種類の化合物が存在し、一方が特異的Ｖ1レ セプター拮抗薬であり、他方が特異的オシトシン拮抗薬である医薬組成物。
JP51781295A 1993-12-24 1994-12-23 バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体 Expired - Fee Related JP3263081B2 (ja)

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