JP3263081B2 - バソプレシンおよび/またはオシトシン作動薬および/または拮抗薬としての窒素基によって3位において置換されている1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体 - Google Patents
バソプレシンおよび/またはオシトシン作動薬および/または拮抗薬としての窒素基によって3位において置換されている1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体Info
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Description
ている1,3−ジヒドロインドール−2−オン誘導体、該
誘導体の製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物
に関する。
シンレセプターに対する親和性を有する。
におけるその効果について知られたホルモンである。そ
れは、種々のタイプのレセプター、すなわち、V1(V
1a、V1b)およびV2を刺激する。これらのレセプター
は、肝臓、血管(冠状、腎臓、脳)、血小板、腎臓、子
宮、副腎、中枢神経および下垂体中に局在する。オシト
シンは、バソプレシンのペプチド構造と同様のペプチド
構造を有する。オシトシンレセプターも、子宮の平滑筋
上、ならびに、乳腺の筋上皮細胞上、中枢神経中および
腎臓中に見られる。種々のレセプターの局在は、以下の
文献に開示されている:エス・ジャーズ(S.JARS)ら、
バソプレシン・アンド・オキシトシン・レセプターズ
(Vasopressin and oxytocin receptors):概観、プロ
グレス・イン・エンドクリノロジー(Progress in Endo
crinology)、エイチ・イムラ(H.IMURA)およびケイ・
シズルネ(K.SHIZURNE)編、エキスパータ・メディカ
(Experta Medica)、アムステルダム、1988、1183−11
88、および以下の文献:プレッセ・メデイカル(Presse
Mdicale)、1987、16(10)、481−485;ジャーナル
・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシ
ン(J.Lab.Clin.Med.)、1989、114(6)、617−632;
およびファーマコロジカル・リビューズ(Pharmacol.Re
v.)、1991、43(1)、73−108。かくして、バソプレ
シンは、心臓血管的効果、肝臓効果、抗利尿効果および
凝集効果ならびに中枢および末梢神経に対する効果およ
び子宮ドメインにおける効果を発揮する。オシトシン
は、出産、授乳期および性行動において含まれる。
ンの効果を模擬するか、それらを阻害することを可能に
する。バソプレシンレセプター拮抗薬は、中枢および末
梢循環、特に、冠状、腎臓および胃循環の調節、ならび
に、水分補給の調節および副腎皮質刺激ホルモン(ACT
H)の放出に影響を及ぼすことができる。バソプレシン
作動薬は、好都合には、尿崩症の治療においてバソプレ
シンまたはその類似体に置換することができる;それら
は、違尿症の治療および止血の調節:血友病およびヴォ
ン・ヴィレブランド症候群の治療、血小板凝集薬に対す
る解毒薬において使用することができる[エフ・エイ・
ラズロ(F.A.LASZLO)、ファーマコロジカル・リビュー
ス(Pharmacol.Rev.)、1991、43、73−108;およびドラ
ッグ・インベスティゲーション(Drug Investigatio
n)、1990、2(Suppl.5),1−47]。該ホルモン自体、
すなわち、バソプレシンおよびオシトシンならびにそれ
らのペプチドまたは非ペプチド類似体の一部は、治療に
使用され、有効であることが判明した。いくつかのリビ
ューおよび多くの技術文献に開示されている:バソプレ
シン、ピー・グロス(P.GROSS)ら編、ジョン・リベイ
・ユーロテキスト(John Libbey Eurotext)、1993、特
に、243−257および549−562;エフ・エイ・ラズロ(F.
A.LASZLO)およびエフ・エイ・ラズロ・ジュニア(F.A.
LASZLO Jr.)、クリニカル・パースペクティブズ・フォ
ー・バソプレシン・アンタゴニスツ(Clinical perspec
tives for vasopressin antagonists)、Drug News Per
spect.、1993、6(8);ダブリュ・ジー・ノース(W.
G.NORTH)、J.Clin.Endocrinol.、1991、73、1316−132
0;ジェイ・ジェイ・レグロス(J.J.LEGROS)ら、Prog.N
euro−Pharmacol.Biol.Psychiat.、1988、12、571−58
6;ケイ・イー・アンダーソン(K.E.ANDERSSON)ら、ド
ラッグズ・トゥデイ(Drugs Today)、1988、24
(7)、509−528;ディ・エル・スタンプ(D.L.STUMP)
ら、ドラッグズ(Drugs)、1990、39、38−53;エス・カ
ルタビアーノ(S.CALTABIANO)ら、ドラッグズ・フュー
チャー(Drugs Future)、1988、13、25−30;ワイ・ム
ラ(Y.MURA)ら、クリニカル・ニューロロジー(Clin.N
ephrol.)、1993、40、60−61;およびファセブ・ジェイ
(Faseb J.)、1994、8(5)、A587、3398。
る、中枢および末梢神経、心臓血管系、腎臓ドメインお
よび胃ドメインの病訴ならびに性行動の障害の治療に特
に有用である。
が開示されている。
て有用である。
ジアルキルアミノ基であり; Aは、C2〜C5−アルキレンであり; R"1およびR"2は、各々、アルキルであるか、または、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環
基(例えば、ピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ
基)であり; R"3およびR"4は、各々、水素、C1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アルコキシまたはハロゲンであり; Arは、所望により置換されていてもよいベンジルまた
はフェニルである] で示される3−アミノ−3−アリールインドロン誘導体
が開示されている。
またはオシトシンレセプターに対して活性である非ペプ
チド構造の化合物のファミリーを開示した。これらは、
特許出願EP 382 185、EP 444 945、EP 514 667、EP 469
984およびEP 526 348、特許出願WO 91/05549およびWO
93/15051、ならびに、特に、特許出願JP−03/127732で
ある。この最後の特許出願には、式: [式中、 R""1は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアル
キル、テトラヒドロフリル、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキルまた
はアルカノイルであり; R""2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキ
ル、フェニルアルキル、フェニルアルコキシまたはハロ
ゲンであり; R""3は、水素、アルコキシ、遊離もしくは置換アミノ
基、またはアミノ酸残基であり; R""4は、水素、アルキルまたはフェニルアルキルであ
り; R""5は、ベンゾイル、フェニル、アルキル、フェニル
アルケニルカルボニル、チエニルカルボニル、フェニル
スルホニル、ピリジルカルボニルまたはイミダゾリルカ
ルボニルであり、ここで、置換基R""5のフェニルおよび
アルキル基は置換されていてもよい] で示されるインドール−3−プロピオン酸誘導体が開示
されている。
発酵によって得られたハパルインドリノン(hapalindol
inone)が開示されている。これらの化合物は、下記
式: [式中、Rは、HまたはClである] を有する。
る化合物およびその塩に関する: [式中、 R1およびR2は、各々、独立して、水素;ハロゲン;
(C1〜C7)アルキル;(C1〜C7)アルコキシ;または、
トリフルオロメチルであり; R3は、(C1〜C7)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキ
ル;1個または2個の(C1〜C4)アルキルによって置換さ
れているシクロヘキシル;シクロヘキシルメチル;非置
換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、
ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシ
もしくはアセトキシによって一置換または多置換されて
いるフェニル;または、非置換であるか、または、ハロ
ゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)
アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによっ
て一置換または多置換されているベンジルであり; R4は、アジド;2,2−ジメチルヒドラジノ基;(C1〜
C7)アルキルスルホンアミド;フェニルが、非置換であ
るか、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロ
キシル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしく
はアセトキシによって一置換または多置換されているフ
ェニルスルホンアミド;ジメチルアミノスルホンアミ
ド;基NR7R8;基NR9R10;基NR9R11;複素環基R12;遊離して
いるか、または、保護基を有するアミノ基によって置換
されている(C2〜C10)アルキレン基によって4位にお
いて置換されているピペラジン−1−イル;ラクトイル
アミノ基;マンデロイルアミノ基;N'−(1−フェニル
エチル)ウレイド基;または、N'−(1−ナフタ−1−
イルエチル)ウレイド基であり; R5は、水素であるか、または、R6における定義の1つ
を有し; R6は、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;トリフルオロ
メチル;シアノ;アミノが、遊離しているか、または、
1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換さ
れているアミノメチル;ニトロ;基NR9R11;ピロール−
1−イル、Δ3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1
−イルおよびモルホリン−4−イルから選択される複素
環基;基OR13;基SR13;非置換であるか、または、1個も
しくは2個の(C1〜C7)アルキル、フェニルまたはベン
ジルによって3位において置換されているグアニジノ;
ホルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;R14およびR
15によって置換されているカルバモイル;遊離している
か、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルに
よって置換されているチオカルバモイル;R16およびR17
によって置換されているスルファモイル;カルボキシ
ル;(C1〜C7)アルコキシカルボニル;フェノキシカル
ボニル;ベンジルオキシカルボニル;(C1〜C7)アルキ
ルスルホンアミド;フェニルが、非置換であるか、また
は、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、
(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト
キシによって一置換または多置換されているフェニルス
ルホンアミド;ジメチルアミノスルホンアミド;また
は、2−(4−メチルフェニル)ベンズアミドである
か;あるいは R5およびR6は、それらが結合しているフェニルと一緒
になって、基 を形成し(ただし、Xは、−SO2−である); R7は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルであり; R8は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルアミノ;また
は、N−メチル−N−(C1〜C7)アルコキシカルボニル
アミノであり; R9は、水素;または、(C1〜C7)アルキルであり; R10は、基CR18R19R20;基(CH2)pR35;R21によって置
換されている(C2〜C10)アルキレン;基CH2CN;基C(C
H3)(CH2OH)2またはC(CH2OH)3;非芳香族C3〜C15
炭素環基;非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ
(ここで、該アミノは、遊離しているか、または、1個
もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されて
いる)によって一置換または多置換されているフェニ
ル;非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)ア
ルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ(ここ
で、該アミノは、遊離しているか、または、1個もしく
は2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されている)
によって一置換または多置換されているベンジル;フェ
ニルが、非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ
(ここで、該アミノは、遊離しているか、または、1個
もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されて
いる)によって一置換または多置換されているフェネチ
ル;または、フェニルが3,4−メチレンジオキシもしく
は3,4−エチレンジオキシによって置換されているフェ
ネチルであり; R11は、水素;(C1〜C12)アルキル;(C3〜C7)シク
ロアルキルメチル;基OR13;ホルミル;(C1〜C7)アル
キルカルボニル;(C1〜C7)アルキルチオカルボニル;
(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル;(C3〜C7)シク
ロアルキルチオカルボニル;非置換であるか、または、
ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜
C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシに
よって一置換または多置換されているベンゾイル;ベン
ゼン環が、非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換また
は多置換されているフェニルアセチル;ピリジルカルボ
ニル;チエニルカルボニル;フリルカルボニル;非置換
であるか、または、(C1〜C7)アルキルによってもしく
は保護基によって1位において置換されているピペリジ
−4−イルカルボニル;(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル;フェノキシカルボニル;フェノキシチオカルボニ
ル;ベンジルオキシカルボニル;R22およびR23によって
置換されているカルバモイル;R22およびR23によって置
換されているチオカルバモイル;基CH2R36;ω−R24(C1
〜C6)アルキルカルボニル;または、ω−R32R33N(C1
〜C4)アルキルカルボニルであり; R12は、モルホリン−4−イル;チオモルホリン−4
−イル;非置換であるか、または、カルボキシルによっ
て2位において置換されているか、または、遊離してい
るか、もしくは、保護基を有するアミノによって3位に
おいて置換されているアゼチジン−1−イル;パーヒド
ロアゼピン−1−イル;非置換であるか、または、R25
によって4位において置換されているピペラジン−1−
イル;非置換であるか、または、R26によって置換され
ているピペリジ−1−イル;非置換であるか、または、
R27によって置換されているピロリジン−1−イル;ま
たは、非置換であるか、または、R27によって置換され
ているチアゾリジン−3−イルであり; R13は、水素;(C1〜C7)アルキル;ベンジル:アリ
ル;または、テトラヒドロピラン−2−イルであり; R14およびR15は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R15は、R24、シアノ、トリ
フルオロメチルまたはアミノ(ここで、該アミノは、遊
離しているか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)
アルキルによって置換されている)によって置換されて
いる(C1〜C7)アルキレン;(C3〜C7)シクロアルキ
ル;非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)ア
ルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシもしくは
ベンジルオキシによって一置換または多置換されている
フェニル;または、基R28であってもよいか;あるい
は、 R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R16およびR17は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R17は、(C3〜C7)シクロア
ルキル;または、基R28であってもよいか;あるいは R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R18は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;
シクロヘキシルメチル;フェネチル;遊離しているか、
または、保護基を有するイミダゾール−4−イルメチ
ル;遊離しているか、または、保護基を有するインドー
ル−3−イルメチル;遊離しているか、または、保護基
を有するヒドロキシメチル;遊離しているか、または、
保護基を有する2−ヒドロキシエチル;遊離している
か、または、保護基を有する1−ヒドロキシエチル;遊
離しているか、または、保護基を有する4−ヒドロキシ
ベンジル;遊離しているか、または、保護基を有するメ
ルカプトメチル;遊離しているか、または、保護基を有
する2−メルカプトエチル;2−メチルチオエチル;2−メ
チルスルフィニルエチル;2−メチルスルホニルエチル;
遊離しているか、または、保護基を有する4−アミノブ
チル;遊離しているか、または、保護基を有する3−ア
ミノプロピル;遊離しているか、または、保護基を有す
るカルボキシメチル;遊離しているか、または、保護基
を有する2−カルボキシエチル;カルバモイルメチル;2
−カルバモイルエチル;遊離しているか、または、保護
基を有する3−グアニジノプロピル;または、非芳香族
C3〜C15炭素環基であり; R19は、水素であり;R19は、R18が(C1〜C7)アルキル
である場合、(C1〜C7)アルキルであってもよいか;あ
るいは、 R18およびR19は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、非芳香族C3〜C15炭素環基を形成し; R20は、R24;基CH2OR13;または、アミノが、遊離して
いるか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキ
ルによってまたは保護基によって置換されているアミノ
メチルであり; R21は、R36;基OR37;基NR32R33;シアノ;基S(C1〜
C7)アルキル;基SO(C1〜C7)アルキル;または基SO2
(C1〜C7)アルキルであり; R22およびR23は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R23は、(C3〜C7)シクロア
ルキル;基CR18R19R20;基CH2R24;基C(CH3)(CH2OH)
2またはC(CH2OH)3;または、R29によって置換されて
いる(C2〜C6)アルキレンであってもよいか;あるいは R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12;または、シス−2,6−ジメチ
ルピペリジ−1−イルを形成し; R24は、カルボキシル;(C1〜C7)アルコキシカルボ
ニル;ベンジルオキシカルボニル;または、遊離してい
るか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキル
によって置換されているカルバモイルであり; R25は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;
ホルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;(C1〜C7)
アルコキシカルボニル;または、ベンジルオキシカルボ
ニルであり; R26は、R24;遊離しているか、または、1個もしくは
2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によっ
て置換されているアミノ;基OR13;基CH2OR13であり; R27は、R24;基CH2R24;基CH2OR13;または、アミノが、
遊離しているか、または、1個もしくは2個の(C1〜
C7)アルキルによってまたは保護基によって置換されて
いるアミノメチルであり; R28は、基CH(CH2OH)2、CH(CH3)CH2OH、C(C
H3)(CH2OH)2、C(CH3)2CH2OH、C(CH2OH)3ま
たはCH2CH2OHであり; R29は、基R24;基OR13;または、基NR30R31であり; R30およびR31は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであるか;あるいは R30およびR31は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R32およびR33は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R33は、アセチル;フェニ
ル;ベンジル;(C1〜C7)アルコキシカルボニル;ベン
ジルオキシカルボニル;R24によって置換されている(C1
〜C6)アルキレン;ヒドロキシルまたは(C1〜C7)アル
コキシによって置換されている(C2〜C6)アルキレン;
または、遊離しているか、または、1個もしくは2個の
(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によって置換
されているアミノによって置換されている(C2〜C6)ア
ルキレンであるか;あるいは R32およびR33は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R34は、ホルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;
(C1〜C7)アルコキシカルボニル;フェノキシカルボニ
ル;2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されているカ
ルバモイル;または、基COR12であり; R35は、非置換であるか、または、(C1〜C7)アルコ
キシカルボニルまたは(C1〜C7)アルキルによって1位
において置換されているピペリジ−4−イル;または、
ピリジ−2−イルであり; R36は、カルボキシル;(C1〜C7)アルコキシカルボ
ニル;ベンジルオキシカルボニル;または、遊離してい
るか、または、R38およびR39によって置換されているカ
ルバモイルであり; R37は、R13;(C3〜C7)シクロアルキル;R24によって
置換されている(C1〜C6)アルキレン;ヒドロキシルま
たは(C1〜C7)アルコキシによって置換されている(C2
〜C6)アルキレン;または、遊離しているか、または、
1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは
保護基によって置換されているアミノによって置換され
ている(C2〜C6)アルキレンであり; R38およびR39は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R39は、R24によって置換さ
れている(C1〜C6)アルキレン;ヒドロキシルまたは
(C1〜C7)アルコキシによって置換されている(C2〜
C6)アルキレン;または、遊離しているか、または、1
個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保
護基によって置換されているアミノによって置換されて
いる(C2〜C6)アルキレンであってもよく; Xは、SO2;または、CH2であり; mは、1であるか、または、R6がハロゲン、(C1〜
C7)アルキルまたは(C1〜C7)アルコキシである場合、
mは、2、3または4であってもよいか、あるいは、
(R6)mは、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;および、
(C1〜C7)アルコキシから選択される異なる定義を有す
るm個の置換基であってもよく; pは、0から3まで変化することができる整数であ
る]。
で示される化合物およびその塩に関する: R1およびR2は、各々、独立して、水素;ハロゲン;
(C1〜C7)アルキル;(C1〜C7)アルコキシ;またはト
リフルオロメチルであり; R3は、(C1〜C7)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキ
ル;1個または2個の(C1〜C4)アルキルによって置換さ
れているシクロヘキシル;または、非置換であるか、ま
たは、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、
(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト
キシによって一置換または多置換されているフェニルで
あり; R4は、アジド;(C1〜C7)アルキルスルホンアミド;
フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲン、(C1
〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキ
シ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換
または多置換されているフェニルスルホンアミド;ジメ
チルアミノスルホンアミド;基NR7R8;基NR9R10;基NR9R
11;複素環基R12;ラクトイルアミノ基;マンデロイルア
ミノ基;N'−(1−フェニルエチル)ウレイド基;また
は、N'−(1−ナフタ−1−イルエチル)ウレイド基で
あり; R5は、水素であるか、または、R6についての定義の1
つを有し; R6は、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;トリフルオロ
メチル;シアノ;アミノが、遊離しているか、または、
1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換さ
れているアミノメチル;ニトロ;基NR9R11;ピロール−
1−イル、Δ3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1
−イルおよびモルホリン−4−イルから選択される複素
環基;基OR13;基SR13;非置換であるか、または、1個も
しくは2個の(C1〜C7)アルキル、フェニルまたはベン
ジルによって3位において置換されているグアニジノ;
ホルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;R14およびR
15によって置換されているカルバモイル;遊離している
か、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルに
よって置換されているチオカルバモイル;R16およびR17
によって置換されているスルファモイル;カルボキシ
ル;(C1〜C7)アルコキシカルボニル;フェノキシカル
ボニル;ベンジルオキシカルボニル;(C1〜C7C)アル
キルスルホンアミド;フェニルが、非置換であるか、ま
たは、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、
(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト
キシによって一置換または多置換されているフェニルス
ルホンアミド;または、ジメチルアミノスルホンアミド
であり; R7は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルであり; R8は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルアミノ;また
は、N−メチル−N−(C1〜C7)アルコキシカルボニル
アミノであり; R9は、水素;または、(C1〜C7)アルキルであり; R10は、基CR18R19R20;基(CH2)tR21;基C(CH3)(C
H2OH)2またはC(CH2OH)3;非芳香族C3〜C15炭素環
基;非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)ア
ルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジ
ルオキシもしくはアセトキシによって一置換または多置
換されているフェニル;フェニルが非置換であるか、ま
たは、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、
(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト
キシによって一置換または多置換されているベンジル;
または、フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲ
ン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)ア
ルコキシ、ベンジルオキシまたはアセトキシによって一
置換または多置換されているフェネチルであり; R11は、水素;(C1〜C12)アルキル;(C3〜C7)シク
ロアルキルメチル;基OR13;ホルミル;(C1〜C7)アル
キルカルボニル;(C1〜C7)アルキルチオカルボニル;
(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル;(C3〜C7)シク
ロアルキルチオカルボニル;非置換であるか、または、
ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜
C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシに
よって一置換または多置換されているベンゾイル;ベン
ゼン環が、非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換また
は多置換されているフェニルアセチル;ピリジルカルボ
ニル;チエニルカルボニル;フリルカルボニル;非置換
であるか、または、(C1〜C7)アルキルによってもしく
は保護基によって1位において置換されているピペリジ
−4−イルカルボニル;(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル;フェノキシカルボニル;フェノキシチオカルボニ
ル;ベンジルオキシカルボニル;R22およびR23によって
置換されているカルバモイル;R22およびR23によって置
換されているチオカルバモイル;基CH2R24;ω−R24(C1
〜C6)アルキルカルボニル;または、アミノが、遊離し
ているか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アル
キルによってまたは保護基によって置換されているω−
アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルであり; R12は、モルホリン−4−イル;チオモルホリン−4
−イル;非置換であるか、または、カルボキシルによっ
て2位において置換されているか、または、遊離してい
るか、もしくは、保護基を有するアミノによって3位に
おいて置換されているアゼチジン−1−イル;パーヒド
ロアゼピン−1−イル;非置換であるか、または、R25
によって4位において置換されているピペラジン−1−
イル;非置換であるか、または、R26によって置換され
ているピペリジ−1−イル;非置換であるか、または、
R27によって置換されているピロリジン−1−イル;非
置換であるか、または、R27によって置換されているチ
アゾリジン−3−イルであり; R13は、水素;(C1〜C7)アルキル;ベンジル:アリ
ル;または、テトラヒドロピラン−2−イルであり; R14およびR15は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R15は、シアノ、トリフルオ
ロメチルまたはアミノ(ここで、該アミノは、遊離して
いるか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキ
ルによって置換されている)によって置換されている
(C1〜C7)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキル;非置
換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、
ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシもしくはベンジル
オキシによって一置換または多置換されているフェニ
ル;または、基R28あってもよいか;あるいは R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R16およびR17は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R17は、(C3〜C7)シクロア
ルキル;または、R28であってもよいか;あるいは R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R18は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;
シクロヘキシルメチル;フェネチル;遊離しているか、
または、保護基を有するイミダゾール−4−イルメチ
ル;遊離しているか、または、保護基を有するインドー
ル−3−イルメチル;遊離しているか、または、保護基
を有するヒドロキシメチル;遊離しているか、または、
保護基を有する2−ヒドロキシエチル;遊離している
か、または、保護基を有する1−ヒドロキシエチル;遊
離しているか、または、保護基護を有する4−ヒドロキ
シベンジル;遊離しているか、または、保護基を有する
メルカプトメチル;遊離しているか、または、保護基を
有する2−メルカプトエチル;2−メチルチオエチル;2−
メチルスルフィニルエチル;2−メチルスルホニルエチ
ル;遊離しているか、または、保護基を有する4−アミ
ノブチル;遊離しているか、または、保護基を有する3
−アミノプロピル;遊離しているか、または、保護基を
有するカルボキシメチル;遊離しているか、または、保
護基を有する2−カルボキシエチル;カルバモイルメチ
ル;2−カルバイルエチル;遊離しているか、または、保
護基を有する3−グアニジノプロピル;または、非芳香
族C3〜C15炭素環基であり; R19は、水素であり;R19は、R18が(C1〜C7)アルキル
である場合、(C1〜C7)アルキルであってもよいか;あ
るいは R18およびR19は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、非芳香族C3〜C15炭素環を形成し; R20は、R24;基CH2OR13;または、アミノが、遊離して
いるか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキ
ルによってまたは保護基によって置換されているアミノ
メチルであり; R21は、R24;基OR13;基NR32R33;または、シアノであ
り; R22およびR23は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R23は、(C3〜C7)シクロア
ルキル;R29によって置換されている(C2〜C3)アルキレ
ン;基CR18R19R20;基CH2R24;または、基C(CH3)(CH2
OH)2またはC(CH2OH)3であるか;あるいは R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12;またはシス−2,6−ジメチル
ピペリジ−1−イルを形成し; R24は、カルボキシル;(C1〜C7)アルコキシカルボ
ニル;ベンジルオキシカルボニル;または、遊離してい
るか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキル
によって置換されているカルバモイルであり; R25は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;
ホルミル;(C1〜C6)アルキルカルボニル;(C1〜C7)
アルコキシカルボニル;または、ベンジルオキシカルボ
ニルであり; R26は、R24;遊離しているか、または、1個もしくは
2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によっ
て置換されているアミノ;基OR13;または基CH2OR13であ
り; R27は、R24;基CH2R24;基CH2OR13;アミノが、遊離して
いるか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキ
ルによってまたは保護基によって置換されているアミノ
メチルであり; R28は、基CH(CH2OH)2、CH(CH3)CH2OH、C(C
H3)(CH2OH)2、C(CH3)2CH2OH、C(CH2OH)3ま
たはCH2CH2OHであり; R29は、基R24;基OR13;または、基NR30R31であり; R30およびR31は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであるか;あるいは R30およびR31は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; R32およびR33は、各々、独立して、水素;または、
(C1〜C7)アルキルであり;R33は、アセチル;フェニ
ル;ベンジル;または、基OR13またはアミノ(ここで、
該アミノは、遊離しているか、または、1個もしくは2
個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によって
置換されている)によって置換されているC2〜C3−アル
キレンであるか;あるいは R32およびR33は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、複素環基R12を形成し; Xは、SO2;または、CH2であり; mは、1であるか、または、R6がハロゲン、(C1〜
C7)アルキルまたは(C1〜C7)アルコキシである場合、
mは、2、3または4であってもよいか、または、
(R6)mは、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;および、
(C1〜C7)アルコキシから選択される異なる定義を有す
るm個の置換基であってもよく; tは、2から10まで変化することができる整数であ
る]。
明は、この化合物の全ての光学異性体を包含する。
えば、ピクリン酸、シュウ酸、またはマンデル酸もしく
はショウノウスルホン酸の如き光学的に活性な酸のよう
な式(I)で示される化合物の好適な分離または結晶化
を可能にする無機酸または有機酸、ならびに、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−2−スルホン
酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩などの医薬的に許
容される塩を形成する無機酸または有機酸によるものが
挙げられる。
たは無機塩基によるもの、例えば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩およびカルシウム塩、好ましくは、ナトリウム塩お
よびカリウム塩、あるいは、トロメタモール(trometam
ol)などのアミンによるもの、または、アルギニン、リ
シンまたは生理学的に許容されるアミンによるものが挙
げられる。
よびヨウソから選択される原子を意味すると解され、好
ましくは、フッ素または塩素である。
基についての保護基は、プロテクティブ・グループズ・
イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups
in Organic Synthesis)、ティ・ダブリュ・グリーン
(T.W.Greene)およびピー・ジー・エム・ワッツ(P.G.
M.Wutts)、ジョン・ウイリィ・アンド・サンズ(John
Wiley and Sons)発行、1991およびプロテクティブ・グ
ループズ・イン・オーガニック・ケミストリー(Protec
tive Groups on Organic Chemistry)、ジェイ・エフ・
ダブリュ・マコーミー(J.F.W.McOmie)、プレナム・プ
レス(Plenum Press)発行、1973に開示されているよう
な保護基を意味すると解される。
〜C6−、C1〜C12−、またはC2〜C10−アルキルは、直鎖
状または分枝鎖状のC1〜C7−、C1〜C4−、C1〜C6−、C2
〜C6−、C1〜C12−、またはC2〜C10−アルキルを意味す
ると解される。
和の、縮合または架橋した、単環または多環基が挙げら
れ、あるいは、テルペン基である。これらの基は、所望
により、C1〜C4−アルキルによって一置換または多置換
されていてもい。単環基としては、シクロアルキル、例
えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロドデ
シルが挙げられる。多環基としては、例えば、ノルボル
ナンおよびアダマンタンが挙げられる。
合している炭素原子と一緒になって非芳香族C3〜C15炭
素環を形成する場合、該炭素環は、前記の対応する基に
ついての定義と同じである。
あるか、または、水素である式(I)で示される化合物
は、好ましい化合物である。
はエトキシ基であり、R2が6位にある水素もしくは塩素
原子またはメチル基である式(I)で示される化合物
は、好ましい化合物である。
ヘキシルである式(I)で示される化合物は、好ましい
化合物である。
によって置換されている(C2〜C10)アルキル基によっ
て4位において置換されているピペラジン−1−イル、
基N(R9)(CH2)pR35、基N(R9)(C2〜C10)アルキ
ル−R21または基N(R9)CO(C1〜C4)アルキル−NR32R
33である式(I)で示される化合物は、好ましい化合物
である。
あるR6が、非置換であるか、または、メトキシによって
置換されているベンズアミド、R14およびR15によって置
換されているカルバモイル、または、C1〜C7−ジアルキ
ルウレイドであるか、あるいは、R5およびR6が、それら
が結合しているフェニルと一緒になって、基 [ただし、Xは−SO2−である] を形成する式(I)で示される化合物は、好ましい化合
物である。
よびその塩である: [式中、 R1aは、エトキシまたは塩素であり; R2aは、水素、塩素またはメチル基であり; R3aは、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシ
クロヘキシルであり; R4aは、アミノ;(C1〜C12)アルキルアミノ;アミノ
によって置換されている(C2〜C10)アルキレン基によ
って4位において置換されているピペラジン−1−イル
基;基N(R9)(CH2)pR35;基N(R9)(C2〜C10)ア
ルキル−R21;または、基N(R9)CO(C1〜C4)アルキル
−NR32R33であり; R5aは、水素または2−メトキシであり; R6aは、フェニルが、非置換であるか、または、メト
キシによって置換されているベンズアミド;基CONR14R
15;または、N',N'−ジ(C1〜C7)アルキルウレイド基で
あるか;あるいは、 R5aおよびR6aは、それらが結合しているフェニルと一
緒になって、基: (ただし、Xは、SO2である)であり; 置換基X、R9、R14、R15、R21、R32、R33およびR
35は、式(I)で示される化合物についての前記定義と
同じである]。
ン、 AcOH:酢酸、 HCl:塩酸、 TFA:トリフルオロ酢酸、 NaCl:塩化ナトリウム、 Boc:tert−ブトキシカルボニル (Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート、 Z:ベンジルオキシカルボニル、 Bz:ベンジル、 Me、OMe:メチル、メトキシ、 Et、OEt:エチル、エトキシ、 Pr、iPr:n−プロピル、イソプロピル、 Bu、iBu、tBu:ブチル、イソブチル、tert−ブチル、 Ms:メシル、 BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジ
メチルアミノホスホニウム)ヘキサフルオロホスフェー
ト、 ローソン試薬:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−
1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィ
ド、 シリカH:メルク(MERCK)(ダームスタット(DARMSTA
DT))によって市販されている60Hシリカゲル、 M.p.:融点、 RT:室温、 NMR:核磁気共鳴、 s:シングレット、 bs:幅広のシングレット、 d:タブレット、 t:トリプレット、 qd:クアドラプレット、 m:非分解シグナル、 mt:マルチプレット、 t of d:ダブレットのトリプレット、 d of d:ダブレットのダブレット、 sep:セプタプレット。
は臭素であり、R'5およびR'6は、各々、式(I)につい
ての前記定義と同じR5およびR6、または、R5およびR6の
前駆体基である] で示されるハロゲン化物を式: [式中、R'1、R'2およびR'4は、各々、式(I)につい
ての前記定義と同じR1、R2およびR4、または、R1、R2お
よびR4の前駆体基であり、R3は、式(I)についての定
義と同じである] で示される化合物と反応させ、次いで、 2)R'1=R1、R'2=R2、R'4=R4、R'5=R5およびR'6=R
6である場合、得られた式(I)で示される化合物を単
離するか;または、 3)基R'1、R'2、R'4、R'5および/またはR'6のうちの
1個が、各々、R1、R2、R5および/またはR6の前駆体基
である場合、工程1)で得られた化合物を次なる処理に
付して、基R'1、R'2、R'4、R'5および/またはR'6の1
つを各々R1、R2、R4、R5および/またはR6に転換させる
ことによって式(I)で示される化合物を製造し;次い
で、 4)所望により、工程2)または工程3)で得られた化
合物をその塩の1つに転換させることからなる、本発明
化合物の製造方法に関する。
基R'1、R'2、R'4、R'5および/またはR'6を有する化合
物を式(I')と称する。
素化物の存在下、または、アルコールtert−ブチラート
などのアルコラートの存在下、DMFまたはTHFなどの無水
溶媒中で行われる。
オン誘導体は、特許ZA 83 09532および85 04765ならび
に特許GB 1 125 671に開示された方法にって製造するこ
とができる。
−ジヒドロインドール−2−オン誘導体は、以下の文献
に開示されている方法のような、当業者によく知られて
いる方法によって製造することもできる: Farm.Zh.(Kiev)、1976、5、30−33、 Khim−Farm.Zh.、1979、13(11)、45−49、 J.Pharm.Sci.、1975、64(4)、639−642、 Chem.Pharm,Bull.、1978、26(9)、2866−2873、 J.Org.Chem.、1964、29、1206。
は、式: で示される3−ハロゲノ−1,3−ジヒドロインドール−
2−オン化合物を、式 で示される化合物と反応させることによって得ることが
できる[ここで、式中、R'1、R'2、R3およびR'4は、前
記定義と同じであり、Halは、ハロゲン、好ましくは、
塩素または臭素である]。該反応は、酸レセプターとし
て作用するDIPEAまたはトリエチルアミンなどの塩基の
存在下で、または、過剰の化合物(VI)を使用すること
によって、行うことができる。
(V)は、文献に開示されてる種々の方法のいずれか1
つによって得られる。
v)、1976、5、30−33に開示されている方法によっ
て)またはN−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化
剤によって、式: [式中、R'1、R'2およびR3は、前記定義と同じである] で示される化合物を、3−ハロゲノ−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オン化合物(V)に直接転換する。
33(4)、1640−1643に従って製造される。特に、R3が
非置換または置換シクロヘキシルメチルまたはベンジル
である式(VII)で示される化合物は、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、196
5、8、626−637に従って製造することができる。
と、無水条件下、式: で示されるイサチン(isatin)誘導体を、式: で示される化合物と反応させ[式中、R'1、R'2およびR3
は、前記定義と同じであり、Mは、リチウムなどの反応
性金属置換基である]、得られた中間体を加水分解し
て、式: で示される3−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン化合物を得、次いで、後者の化合物を、塩化
チオニルまたは同様の水素添加剤と反応させることによ
って、対応する3−ハロゲノ−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン化合物(V)に転換させる。
チルジスルフィドの存在下、式(VII)で示される化合
物を空気で酸化することによって、式(XI)で示される
化合物を製造することもできる。
式(XI)で示される化合物を、THFなどの無水溶媒中、
例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化メ
タンスルホニルと反応させ、得られたメシラートを、式
(VI)で示される化合物と反応させることによって、式
(II)で示される1,3−ジヒドロインドール−2−オン
に転換させる。
化合物を製造するために、アジ化ナトリウムを化合物
(V)と反応させる;該反応は、還流下でアセトニトリ
ル中で、または、Chem.Pharm.Bull.、1978、26(9)、
2866−2873においてワイ・タムラ(Y.Tamura)らによっ
て開示された方法に従って行われる。
アミンのごとき塩基の存在下で、エイチ・ベイリー(H.
Bayley)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron
Letters)、1978年、第39巻、3633〜3634頁記載の方法
により、プロパン−1,3−ジチオールとR'4がアジドであ
る式(II)の化合物を反応させることにより調製するこ
とができる。
ルコキシである化合物の調製に、特に好ましい。
ができる。該反応を、リチウムジイソプロピルアミドの
ごとき塩基の存在下、THFのごとき無水溶媒中で行う。
る式(II)の化合物を、化合物(V)と式: で示される、ペプチド合成に慣用的に使用される保護基
により所望により保護されていてもよいアミノ酸または
その誘導体を反応させることにより調製する。
(Strecker),Ann.、1850年、第75巻、27頁による合
成、またはエイチ・ティー・ブヒャラー(H.T.Buchere
r)ら、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミスト
リー(J.Pract.Chem.)1934年、第141巻、5頁による合
成を行い、次いで、加水分解する。例えば、2−アミノ
アダマンタン−2−カルボン酸を、エイチ・ティーナガ
サワ(H.T.Nagasawa)ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1973年、第16巻
(7)、823頁に従って調製する。
−2−アダマンチル酢酸を、ビー・ガスパート(B.Gasp
ert)ら、クロアチア・ケミカ・アクタ(Croatia Chemi
ca Acta)、1976年、第48巻(2)、169〜178頁に従っ
て調製する。
エス・ターガー(H.S.Tager)ら、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.Amer.Chem.So
c.)、1972年、第94巻、968頁に従って調製する。
ブリュウ・ツァン(J.W.Tsang)ら、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1984
年、第27巻、1663頁に従って調製する。
出願EP第477049号に従って調製する。
(Rudman)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエ
ティー(J.Am.Chem.Soc.)、1952年、第74巻、551頁に
従って調製する。
びS−フェニルグリシンの接触水素化によっても調製で
きる。
ルボン酸は、ジェイ・ヒル(J.Hill)ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1
965年、1321頁に従って、対応するラセミN−アセチル
化誘導体の立体特異的酵素分解によっても調製できる。
を、化合物(V)と式: で示される化合物を反応させることにより調製する。式
(XV)の化合物は知られているか、または、知られた方
法により調製される。例えば、p=1である場合には、
Bocにより1位においてR35がピペリジ−4−イル置換さ
れている式(XV)の化合物を、プルー・ジェイ・ディー
(Prugh J.D.)ら、シンセテック・コミュニケイション
ズ(Synthetic Communications)、1992年、第22巻、1
6、2357〜2360頁に従って調製する。p=2または3で
ある場合には、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J.Med.Chem.)、1989年、第32巻、391〜396
頁記載の方法、またはスキーム1記載の方法を適用す
る。
コキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであ
る式(II)の化合物を、化合物(V)と式: [式中、R36は、それぞれ、(C1〜C7)アルコキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルを意味する] で示される化合物を反応させることにより調製する。知
られた方法により、適当なアミドカップリングの方法に
従い、かかる化合物を用いてR'4が基N(R9)CH2COOHで
ある化合物を調製し、式HNR38R39の化合物との反応によ
って、R'4が基N(R9)CH2CONR38R39である式(II)の
化合物を得ることが可能である。
10)アルキル−R36で、R36がR38およびR39で置換された
(C1〜C7)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルまたはカルバモイルである式(II)の化合物を調
製する。
(II)の化合物を、化合物(V)と式: で示される化合物を反応させることにより調製する。
た方法により調製される。
る式(II)の化合物を、化合物(V)と式: で示される化合物を反応させることにより調製する。
方法により調製される。例えば、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)、1989年、
第32巻、391〜396頁、シンセシス(Synthesis)、1982
年、404〜405頁、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー(J.Am.Chem.Soc.)、1946年、第68
巻、10〜14頁、または欧州特許第0429344号に記載の方
法により、式(XIX)の化合物が調製される。R33が保護
基以外である式(XIX)の化合物を、スキーム2記載の
方法の異なる段階に従うことにより調製することもでき
る。
アルキルである式(II)の化合物を調製するために、
式: で示される化合物を化合物(V)と反応させる。式(XV
III')の化合物は知られているかまたは知られた方法に
より調製される。R'4が基N(R9)(C2〜C10)アルキル
−SO(C1〜C7)アルキルまたは基N(R9)(C2〜C10)
アルキル−SO2(C1〜C7)アルキルである化合物を、R'4
が基N(R9)(C2〜C10)アルキル−S(C1〜C7)アル
キルである式(II)の化合物から、当業者に知られた方
法に従い調製する。
ミノである式(II)の化合物を、アルデヒドまたはケト
ンとR'4がアミノ基である式(II)の化合物を、酸媒体
中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごとき還元剤の存
在下において、反応させることにより調製することもで
きる。同じ反応を用いて、R'4がジアルキルアミノであ
り、アルキルが同じまたは異なり、アルキルのうちの1
つがC1〜C7であり、もう1つがC1〜C12である式(II)
の化合物を調製する。
もよいアミノ基である式(II)の化合物を、R'4がアミ
ノ基またはアルキルがC1〜C7であるアルキルアミノ基で
ある式(II)の化合物と所望により置換されていてもよ
い塩化ベンジルを反応させることにより調製することも
できる。
されていてもよいフェネチルであるシクロアルキルメチ
ルにより置換されているアミノ基である式(II)の化合
物を調製するために、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナ
トリウムのごとき還元剤の存在下で、R'4がアミノ基で
ある式(II)の化合物を、それぞれ、シクロアルキルが
C3〜C7であるシクロアルキルカルボキシアルデヒドまた
は所望により置換されていてもよいフェニルアセトアル
デヒドと反応させることも可能である。
である式(II)の化合物を、R'4が基R9NH−である式(I
I)の化合物と臭化ブロモアセチル、塩化3−クロロプ
ロピオニル、塩化4−クロロブチリルまたは塩化5−ク
ロロバレリルのごときハロゲン化ハロゲノ(C1〜C4)ア
ルキルカルボニルを反応させ、次いで、得られた中間体
を化合物HNR32R33と反応させることにより調製する。詳
細には、ピリジンのごとき塩基の存在下において、R'4
が基R9NH−である式(II)の化合物と塩化アクリロイル
との反応、次いで、得られた中間体と化合物HNR32R33と
の反応は、R'4が基N(R9)COCH2CH2R32R33である式(I
I)の化合物を与える。
物のいくつかは新規であり、本発明のさらなる対象を形
成する。
ロゲン、(C1〜C7)アルキル、(C1〜C7)アルコキシ、
トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルま
たはベンジルオキシであり; RIIIは、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシ
ル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはア
セトキシにより一置換または多置換されたフェニル; Halは、ハロゲンを意味する] で示される化合物は新規であり、本発明の一部を形成す
る。
本発明の対象を形成する。
関する定義に同じであり; RIVは、アジド、アミノ、2,2−ジメチルヒドラジノ
基、基NR7R8、基NR9R10もしくはNR9RXI、複素環基R12、
または、遊離しているか、または、保護基を有するアミ
ノ基により置換された(C2〜C10)アルキレン基により
4−位が置換されているピペラジン−1−イル基であ
り; RXIは、(C1〜C12)アルキル、(C3〜C7)シクロアル
キルメチル、基OR13、基CH2R36または基ω−R32R33N(C
1〜C4)アルキルカルボニルであり; R7、R8、R9、R10、R12、R13、R32、R33およびR36は、
上記(I)に関する定義に同じである] で示される化合物は新規であり、本発明の一部を形成す
る。
方法により調製される。
ンスルホニルを、シー・エヌ・スケニック(C.N.Sukeni
c)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー(J.Amer.Chem.Soc.)、1977年、第99巻、85
1〜858頁にしたがって調製する。より一般的には、ジメ
チルアミノ基により置換されたハロゲン化ベンゼンスル
ホニル(III)は知られているかまたは知られた方法に
より調製される。塩化p−ベンジルオキシベンゼンスル
ホニルは、欧州特許出願EP第229566号に従って調製され
る。
ゲン化アルキルをヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリ
ウムと反応させて調製されるアルコキシベンゼンスルホ
ン酸ナトリウムから調製される。
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.
Amer.Chem.Soc.)、1952年、第74巻、2008頁に従って調
製される。
を意味する] で示されるハロゲン化ベンゼンスルホニルを、ディー・
ホフマン(D.Hofman)ら,リービッヒス・アナーレン・
デア・ヘミー(Liebigs Ann.Chem.)、1982年、287〜29
7頁にしたがって調製する。
メチルシリルを、1,3−位に置換基YRVIおよびOAlkを有
するベンゼン化合物と反応させる。その後、アール・パ
セリニ(R.Passerini)ら、ガゼッタ・キミカ・イタリ
アーナ(Gazz.Chim.I tal.)、1960年、第90巻、1277〜
1289頁の方法を適用し、次いで、例えば、アルカリ金属
炭酸塩で中和し、そして生成物をPOCl3のごときハロゲ
ン化物と反応させて所望のハロゲン化ベンゼンスルホニ
ルを得る。
ニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1〜C7)アルキル
チオまたはベンジルチオにより置換されたハロゲン化ベ
ンゼンスルホニル(III)を、コレクションズ・オブ・
チェコスロバーク・ケミカル・コミュニケイションズ
(Col.Czechoslov.Chem.Commun.)、1984年、第49巻、1
184頁に従い、同じ基により置換されているアニリン誘
導体から調製する。該アニリン誘導体は、それ自体、対
応するニトロ誘導体から得られる。
当なエステル化反応は、対応するアルキルおよびフェニ
ルエステルを与える。
al)は知られているか、または知られた方法により調製
される。例えば、二塩化2,4−ジメトキシベンゼン−1,5
−ジスルホニルは、アール・ジェイ・ダブリュウ・クレ
ムリン(R.J.W.Cremlyn)、ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサエティー・シー(J.Chem.Soc.C)、1969年、13
41〜1345頁に記載されている。
より置換されているスルファモイルでり、2−位のR'5
が(C1〜C7)アルコキシであるハロゲン化ベンゼンスル
ホニル(III)を、以下の方法により調製することがで
きる。クロロスルホン酸を2−アルコキシニトベンゼン
化合物と反応させ、得られた塩化スルホニルを化合物HN
R16R17と反応させることにより、ハロゲン化3−アルコ
キシ−4−ニトロベンゼンスルホニルを調製する。対応
するハロゲン化ベンゼンスルホニルを、コレクションズ
・オブ・チェコスロバーク・ケミカル・コミュニケイシ
ョンズ(Col.Czechoslov.Chem.Commun.)、1984年、第4
9巻、1184頁に従い、同じ基により置換されているアニ
リン誘導体から調製する。該アニリン誘導体は、それ自
体、対応するニトロ誘導体から得られる。
6=NHCON(Et)2]であるハロゲン化ベンゼンスルホニ
ル(III)を、N',N'−ジエチル−N−フェニルウレア
(それ自体、アニリンを塩化ジエチルカルバモイルと反
応させることにより得られる)とクロロスルホン酸を反
応させることにより調製することができる。
ルを、アルツナイミッテル−フォルシュンク/ドラッグ
・リサーチ(Arzneim.−Forsch./Drug Res.)、1994
年、第44巻(I)、第4号、501〜509頁記載の方法に従
い調製する。
ニルを、式: [式中、R34は、(I)に関する定義に同じである] で示される化合物とクロロスルホン酸を反応させること
により調製する。
である式(XXI)の化合物を、それぞれ、無水酢酸中の
ギ酸、または適当の無水物もしくは適当な酸塩化物をト
リエチルアミンのごときアミンの存在下でインドリンと
反応させることにより得る。同様に、ピリジンのごとき
塩基の存在下でのC1〜C7−アルキルまたはクロロギ酸フ
ェニルとインドリンとの反応は、R34が(C1〜C7)アル
コキシカルボニルまたはフェノキシカルボニルである式
(XXI)の化合物を与える。
アルキルにより置換されている塩化カルバモイルとイン
ドールとの反応は、R34が2個の(C1〜C7)アルキルに
より置換されたカルバモイルである式(XXI)の化合物
を与える。
XI)の化合物との反応は、R34が基COR12である式(XX
I)の化合物を与える。
知られた方法により調製される。
載している刊行物を引用することができる。
(メチル)、(メトキシ)ベンゼン:Bull.Soc.Chim.Fra
nce、1937年、第4巻、1092頁。
isty、1953年、第47巻、601〜612頁。
ン:サイエンス・シニカ(ペキン)(Sci.Sinica(Peki
ng))、1962年、第11巻、483〜498頁。
ン:ファーメイズ(Pharmaize)、1969年、第24巻
(1)、29〜32頁。
ン:Bull.Soc.Chim.France、1962年、2255頁。
ン:Zh.Obshch.Khim.、1963年、第33巻(8)、2792〜27
93頁。
州特許出願EP179619。
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.
Chem.)、1983年、第48巻、3439〜3444頁。
および2−ブロモメチル−3,4−ジメトキシ安息香酸エ
チル:ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J.Org.Chem.)、1968年、第33巻、494頁。
l.Soc.Chim.France、1962年、2255頁。
ンおよび4−アミノメチル−1−ブロモメチル−2−メ
トキシベンゼン:ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー(J.Med.Chem.)、1990年、第33巻、2437〜2
451頁。
するメチルベンゼン誘導体とN−ブロモサクシンイミド
を反応させることにより調製することができる。四塩化
炭素のごとき溶媒中、過酸化ジベンゾイルの存在下で反
応を行う。エーテル中三臭化リンとの反応により、対応
するヒドロキシメチルベンゼン誘導体から、ハロゲノメ
チルベンゼン誘導体を調製することも可能である。
ン誘導体を、対応するアルコールから、塩化チオニルと
の反応で塩化メチルベンゼンを得ることにより調製する
ことができる。
に関しては、R1、R2、R4、R6および/またはR5の前駆体
基と呼ばれる基R'1、R'2、R'4、R'6および/またはR'5
により置換された式(I')の前駆体から、当業者に知ら
れて方法を用いて、本発明化合物(I)を調製すること
ができる。
る式(I)の化合物の調製に関し、同じ方法が、置換基
R2および/またはR5がR1および/またはR6に関して示さ
れた意味を有している化合物の調製に適用される。
いて未置換であるピペリド−4−イルである式(I)の
化合物を、R35が保護基により1−位において置換され
ているピペリド−4−イルである式(I)の化合物に対
する慣用的な脱保護反応を行うことにより得る。
ある式(I)の化合物を、R36が(C1〜C7)アルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである対応
する式(I)の化合物から調製することができる。次い
で、R4が基N(R9)CH2COOHである式(I)の化合物と
式HNR38R39で示される化合物との適当なアミドカップリ
ング法による反応は、R4が基N(R9)CH2CONR38R39であ
る式(I)の化合物を与える。
アルキル−R36であり、R36がカルボキシルまたは基CONR
38R39である式(I)の化合物を調製することができ
る。
り、NR32R33が4−位において(C1〜C7)アルキルによ
り置換されたピペラジン−1−イルである式(I)の化
合物を、正しく置換された式(II)の化合物から直接、
本発明方法により調製しても、また、酸媒体中、水素化
シアノホウ素ナトリウムのごとき還元剤の存在下におけ
る、NR32R33が4−位において未置換であるピペラジン
−1−イルである対応する式(I)の化合物とアルデヒ
ドまたはケトンとの反応により調製してもよい。
物とアルキルがC1〜C7であるハロゲン化アルキルスルホ
ニルまたはハロゲン化ジメチルスルファモイルを反応さ
せることにより、R4および/またはR6が(C1〜C7)アル
キルスルホンアミド、フェニルスルホンアミドまたはジ
メチルアミノスルホンアミドである化合物(I)を得
る。
ある化合物(I)を、それぞれ、乳酸、またはマンデリ
ン酸とR4がアミノ基である化合物(I)とを適当なアミ
ドカップリング法に従い反応させることにより得る。
(1−ナフト−1−イルエチル)ウレイド基である化合
物(I)を、それぞれ、イソシアン酸α−メチルベンジ
ルまたはイソシアン酸ナフト−1−イルエチルをR4がア
ミノ基である化合物(I)と反応させることにより得
る。
ル、または(C1〜C7)アルキルカルボニル、(C1〜C7)
シクロアルキルカルボニル、所望により置換されていて
もよいベンゾイル、ベンゼン環が所望により置換されて
いてもよいフェナセチル、ピリジルカルボニル、チエニ
ルカルボニル、フリルカルボニルもしくはピペリド−4
−イルカルボニルである化合物(I)を、それぞれ、無
水酢酸中のギ酸、または適当な無水物もしくは適当な酸
塩化物をトリエチルアミンのごときアミンの存在下にお
いてR4および/またはR6が基R9NH−である化合物(I)
と反応させることにより得る。
7)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルである式(I)の化合物
を、それぞれ、C1〜C7アルキル、フェニルまたはクロロ
ギ酸ベンジルをR4および/またはR6が基R9NH−である化
合物(I)と反応させることにより得る。
またはR6が基R9NH−である式(I)の化合物との反応
は、R4および/またはR6が基NR9R11であり、R11がフェ
ノキシチオカルボニルである式(I)の化合物を与え
る。
(R9)CSNH2である式(I)の化合物を、R4および/ま
たはR6が基NR9R11であり、R11はフェノキシカルボニル
またはフェノキシチオカルボニルである式(I)の化合
物とアンモニアを反応させることにより調製する。
はチオウレイド(NR9CSNR22R23)である式(I)の化合
物を、R4および/またはR6が基NR9R11であり、R11がそ
れぞれフェノキシカルボニルまたはフェノキシチオカル
ボニルである化合物(I)と化合物NHR22R23を反応させ
ることにより調製することも可能である。
はチオウレイド(NR9CSNR22R23)である式(I)の化合
物を、それぞれ、塩化カルバモイル(ClCONR22R23)ま
たは塩化チオカルバモイル(ClCSNR22R23)をR4および
/またはR6が基R9NH−である式(I)の化合物と反応さ
せることにより調製することも可能である。
7)アルキルカルバモイルである化合物(I)を、R4お
よび/またはR6が基R9NH−である化合物(I)とイソシ
アン酸C1〜C7アルキルを反応させることにより調製する
こともできる。
(R9)CSNR22R23であり、R9が(C1〜C7)アルキルであ
る化合物(I)を、R4および/またはR6が基NHCONR22R
23またはNHCSNR22R23である化合物(I)と水素化ナト
リウムのごとき塩基を反応させ、次いで、その生成物を
ハロゲン化(C1〜C7)アルキルと反応させることにより
調製することも可能である。
(I)を、R4および/またはR6が対応するウレイドであ
る化合物(I)とローソン試薬を反応させることにより
調製することもできる。
(CH2)3CO2Hである化合物(I)を、R4および/または
R6がアミノである化合物(I)と無水コハク酸または無
水グルタル酸のごとき無水物を反応させることにより調
製することができる。適当ならば、得られた酸をエステ
ルまたはアミドに変換する。
キルCON(R9)−である式(I)の化合物を、R4および
/またはR6が基R9NH−である式(I)の化合物と、例え
ば臭化ブロモアセチル、塩化3−クロロプロピオニル、
塩化4−クロロブチリルまたは塩化5−クロロバレリル
のごときハロゲン化ハロゲノ(C1〜C4)アルキルカルボ
ニルを反応させ、次いで、得られた中間体を化合物HNR
32R33と反応させることにより調製することができる。
O2Meである化合物(I)と酢酸中HBr溶液を反応させる
ことにより調製することが可能である。
(I)の化合物を、本発明方法により、正しく置換され
た式(II)、(III)または(IV)の化合物から直接調
製することができる。
(I')を用いて、THFまたはDMFのごとき溶媒中、金属水
素化物またはアルカリ金属もしくはK2CO3またはCsCO3の
ようなアルカリ土類金属炭塩の存在下におけるハロゲン
化C1〜C7アルキルとの反応によりR1および/またはR6が
(C1〜C7)アルコキシである化合物(I)を調製するこ
ともできる。
(I')を、R'1および/またはR6がベンジルオキシであ
る式(I')の化合物の活性炭上のパラジウムの存在下で
の触媒的水素化により得ることができる。ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1
977年、第42巻、2053頁記載の方法を用いることによ
り、R'1および/またはR6がアミノ基である式(I')の
類似化合物からこれらの化合物を調製することもでき
る。
おける触媒的水素化、または例えば、酸媒体中の錫もし
くは鉄の存在下での化学的還元により、R6がニトロ基で
ある式(I)の化合物を用いてR6がアミノ基である化合
物(I)を得ることができる。次いで、アミノ基が置換
されている他の化合物を、当業者によく知られた反応を
用いて調製する。
ルキルアミノである式(I)の化合物を調製するため
に、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごとき
還元剤の存在下において、R6がアミノ基である式(I)
の化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させる。同じ
反応を用いて、R6がジアルキルアミノ(該アルキルは、
同じまたは異なり、1個のアルキルは、C1〜C7でであ
り、他方のアルキルは、C1〜C12である)である式
(I)の化合物を調製する。
合物を、不活性雰囲気下、トリエチルアミンのごとき塩
基の存在下において、シス−1,4−ジクロロブタ−2−
エンをR6がアミノ基である式(I)の化合物と反応させ
ることにより調製する。次いで、R6がピロリジン−1−
イル基である式(I)の化合物を、水素化により調製す
る。
である化合物(I)との反応を、Na2CO3のごとき塩基の
存在下、空気中で行うこともできる。これらの条件にお
いて、R6がΔ3−ピロリン−1−イル基である式(I)
の化合物とR6がピロール−1−イル基である式(I)の
化合物との混合物が生じ、それらはクロマトグラフィー
により分離される。
ている基R9NH−である式(I)の化合物を調製するため
に、酸媒体中、水素化シアノホウ素ナトリウムのごとき
還元剤の存在下において、R6が基R9NH−である式(I)
の化合物を、シクロアルキルがC3〜C7であるシクロアル
キルカルボキシアルデヒドと反応させる。
酸ナトリウムの存在下においてニトロソ化を行いR'6が
ジアゾニウム塩である化合物(I')を調製することがで
き、次いで、当業者に知られた反応により、R6がシア
ノ、ハロゲノまたはC1〜C7アルキルチオである本発明化
合物(I)を得る。
(I)を、Halが例えば臭素のようなハロゲンであり、
RがC1〜C7アルキルまたはベンジルである式Hal−CH2−
COORで示される化合物を塩化銅の存在下でR6が基R9NH−
である化合物(I)と反応させることにより得る。適当
ならば、得られたエステルを酸またはアミドに変換す
る。
くはベンジルにより一置換もしくは二置換されたグアニ
ジノ基である化合物(I)を、R6がフェノキシカルボキ
シアミド基である化合物(I)から、シアナミドまたは
窒素上において正しく置換されたその誘導体との反応に
より、調製することができる。
の化合物を、本発明方法により直接調製することができ
る。当業者に知られた方法により、それらを用いてR6が
カルボキシル基である式(I)の化合物を得ることがで
きる。
る式(I)の化合物を用いて、接触水素化により、R6が
カルボキシルである化合物(I)を得ることができる。
ハロゲン化チオニルとの反応は、R'6がハロゲノカルボ
ニルである式(I')の化合物を与える。かかる化合物を
化合物HNR14R15と反応させてR6がR14およびR15により置
換されたカルバモイルである式(I)の化合物を調製す
る。
用いてR6がフェニルカルバモイルまたは(C1〜C7)アル
キルカルバモイルである式(I)の化合物を、アニリン
または(C1〜C7)アルキルアミンとの反応により得るこ
ともできる。置換アニリンまたはアルキル上で置換され
ているアルキルアミンは、それぞれ、R6がフェニル上で
置換されているフェニルカルバモイルまたはアルキル上
で置換されているアルキルカルバモイルである式(I)
の化合物を得ることを可能にする。
ミンの存在下、式HNR14R15で示される化合物との反応に
より、R6がカルボキシルである式(I)の化合物を用い
てR6が基CONR14R15である式(I)の化合物を得ること
もできる。
キシカルボニルである化合物(I)と化合物R12Hを反応
させることにより得ることもできる。
ーソン試薬をR6が対応するカルバモイルである化合物
(I)と反応させることにより、調製することができ
る。
ある式(I)の化合物を、R'6がハロゲノスルホニル基
である式(I')の化合物と化合物HNR16R17を反応させる
ことにより得る。
ンの3−位の炭素が不斉炭素である式(I)の化合物の
エナンチオマーを分割することができる。例えば、R4が
アミノである式(I)の化合物を、(S)−(+)−乳
酸、(S)−(+)−マンデリン酸、(R)−(−)−
マンデリン酸、イソシアン酸(R)−(+)−(ナフト
−1−イル)エチル、イソシアン酸(R)−(−)−
(ナフト−1−イル)エチル、イソシアン酸(S)−
(−)−α−メチルベンジル、イソシアン酸(R)−
(+)−α−メチルベンジル、(1S)−(+)−10−シ
ョウノウスルホン酸または(1R)−(−)−10−ショウ
ノウスルホン酸を用いて分割することができる。
る。したがって、R'4がアミノである式(II)の化合物
を、Bull.Chem.Soc.Jpn.、1992年、第65巻、2359〜2365
頁記載の方法および下記方法により分割することができ
る。式(V)の化合物と(S)−(+)−2−フェニル
グリシノールまたは(R)−(−)−2−フェニルグリ
シノールとの反応は、R'4がNH−CH(C6H5)−CH2OHであ
る式(II)の化合物のジアステレオマー混合物を与え、
これらは、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化に
より分離されうる。次いで、上記ジアステレオマーのう
ちの1つの四酢酸鉛での酸化、そして酸媒体中での加水
分解は、R'4がアミノであるエナンチオマー的に純粋な
式(II)の化合物を与える。
(IV)のその中間体を調製する方法の段階のいずれか1
つの過程において、問題となる分子のいずれかに存在す
るアミン、ヒドロキシル、チオールまたはカルボニル基
のごとき反応性または感受性のある官能基を保護するこ
とがおそらく必要および/または望ましい。プレナム・
プレス(Plenum Press)により1973年に発行された、ジ
ェー・エフ・ダブリュウ・マコーミー(J.F.W.McOmie)
著、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック
・ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemi
stry)、およびジョン・ウィリー・アンド・サンズ(Jo
hn Wiley and Sons)により1991年に発行されたティー
・ダブリュウ・グリーン(T.W.Greene)およびピー・ジ
ー・エム・ウッツ(P.G.M.Wutts)著、プロテクティブ
・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Prot
ective Groups in Organic Synthesis)に記載のごとき
慣用的な保護基を用いて、この保護を行うことができ
る、問題としている分子の残りの部分に影響しない当業
者に知られた方法を用いることにより、以後の適当な段
階において、保護基を除去することができる。
を、シー・ジェイ・リンチ(C.J.Lynch)ら、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)、1985年、第260巻(5)、2844〜2851頁記載の方
法を用いてインビトロにおいて測定した。この方法は、
ラット・肝臓の膜のV1部位に結合している三重水素化さ
れたバソプレシンの置換を調べることからなる。三重水
素化されたバソプレシンの結合を50%阻害する本発明化
合物の濃度(IC50)は低く、10-9Mに達する。
ド・セルラー・エンドクリノロジー(Molecular and Ce
llular Endocrinology)、1982年、,第28巻、529〜541
頁、およびエフ・エル・スタッセン(F.L.Stassen)
ら,ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イ
クスペリメンタル・セラピューティクス(J.Pharmacol.
Exp.Ther.)、1982年、第223巻、50〜54頁の方法を適用
することにより、V2受容体に対する本発明化合物(I)
の親和性を、ウシ・腎臓の膜標品上で測定した。本発明
化合物は、三重水素化されたアルギニンバソプレシンの
膜標品受容体への結合を阻害する。本発明化合物のIC50
は低く、10-9Mに達する。
を、エム・ラバーゼ(M.Laburthe)ら、モレキュラー・
ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、1986
年、第29巻、23〜27頁の方法と適用することにより行わ
れるアデニレートシクラーゼ活性測定により示した。使
用したウシ・腎臓の膜標品および3X10-8MのAVP(アルギ
ニンバソプレシン)の存在下のいずれかにおいて、37℃
で10分間インキュベーションする。生成されたサイクリ
ックAMP(環状アデノシンモノホスフェート)を、ラジ
オイムノアッセイにより測定した。3X10-8MのAVPにより
誘導されたアデニレートシクラーゼ刺激を50%阻害する
濃度を測定する。測定したIC50値は10-7Mのオーダーか
ら10-9Mのオーダーである。
対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性を、バソプ
レシン処理された過水症ラット(OFA,スプレーグードー
リー(Sprague−Dawley)株)において評価する。本発
明化合物のアンタゴニスト活性も、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br.J.Pharmaco
l.)、1992年、第105巻、787〜791頁記載の方法によ
り、正常水和ラット(CFA,スプレーグードーリー株)に
おいて評価した。10mg/kg用量のいくつかの化合物につ
いて、利尿効果が観察された。
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur.J.Ph
armacol.)、1987年、第147巻、197〜207頁記載の方法
と同様の方法により、懐胎しているラットの乳腺の膜標
品受容体に結合しいている放射ヨウ素化されたオシトシ
ンアナログの置換により、オシトシン受容体に対する本
発明化合物(I)の親和性をインビトロにおいて測定し
た。本発明化合物のIC50値は10-9Mに達する。
投与後において活性がある。
いては毒性の徴候は観察されない。
存性またはオシトシン依存性の疾患、高血圧、肺の高血
圧、心不全、特に喫煙者における心筋梗塞または冠状血
管痙攣不安定なアンギナ、PTCA(経皮的トランスルミナ
ール冠状血管形成術)、心虚血、止血障害、特に血友
病、およびフォン・ヴィレブラント(von Willebrand'
s)症候群のごとき心臓血管系疾患;中枢神経系疾患、
例えば、偏頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、鬱病、
不安症、精神病的状態および記憶障害;浮腫、腎血管痙
攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症お
よびシュワルツ・バーター(Schwartz Bartter's)症候
群のごとき腎臓系疾患;胃血管痙攣、肝硬変、潰瘍、吐
き気の症状、例えば、化学療法、乗り物酔い等による悪
心をはじめとする悪心のごとき胃の系統の疾患、抗利尿
ホルモン(SIADH)の不適切な分泌、尿崩症ならびに夜
尿症の治療または予防に使用することができる。さらに
本発明化合物を、生殖に関する疾患の治療にも使用する
ことができる。メスにおいて、本発明化合物は、月経困
難または早産の治療に使用することができる。また、本
発明化合物を、小胞の肺癌、低ナトリム血症性脳障害、
レイノー(Raynaud's)病、肺の症候群、緑内障および
白内障の治療ならびに術後、特に腹部の手術後の処置に
も使用することができる。
薬上許容される塩、および適当な賦形剤を含有する医薬
組成物に関する。
する。
鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明医薬組成物にお
いて、適当な場合、上記式(I)の活性成分またはその
塩を、慣用的な医薬担体と混合して投与剤型として、上
記障害または疾患の予防または治療のために動物および
ヒトに投与する。適当な投与剤型は、錠剤、ゼアチンカ
プセル、粉末、顆粒および経口用溶液もしくは懸濁液の
ごとき経口投与剤型、舌下剤型、ほほ側、気管内または
鼻腔内投与用形態、エアロゾル、移植物、皮下、筋肉内
または静脈内投与用形態および直腸投与用形態を包含す
る。局所適用には、本発明化合物を、クリーム、軟膏ま
たはローション中に使用することができる。
用量を、1日につき体重1kgあたり0.01ないし50mgの間
で変更することができる。
g、好ましくは、1ないし500mgの活性成分を含有するこ
とができる。この剤型を、1日1ないし5回投与して1
日の用量が0.5ないし5000mg、好ましくは、1ないし250
0mgとなるようにする。
をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、シリカ等と混合する。錠剤を蔗糖、セルロース
誘導体またはたの適当な物質で被覆することができる。
あるいは、活性を除放または遅延放出するように錠剤を
処理して前以て決められた量の活性成分を連続的に放出
するようにすることができる。
たは硬ゼラチンカプセル中に入れることによりゼラチン
カプセル形態の標品を得る。
の投与用の標品は、活性成分とともに、カロリーのない
甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンおよびポリパラベ
ン、香料ならびに適当な着色料を含有することができ
る。
ビニルピロリドンのごとき懸濁化剤ならびに甘味料また
は味覚調節剤と混合された活性成分を含有することがで
きる。
たはポリエチレングリコールとともに製造される坐薬を
用いて、直腸投与を行う。
レングリコールまたはポリエチレングリコールのごとき
保湿剤を含有する水性懸濁液、等張セイライン溶液また
は滅菌された注射可能な溶液を用いて非経口投与を行
う。
ならば、活性成分をマイクロカプセルまたは微小球とし
て処方することもできる。
の1つに加えて、本発明組成物は、上記障害または疾患
の治療に有用でありうる他の活性成分を含有することも
できる。
緒に存在しており、そのうちの1つが本発明化合物であ
る医薬組成物に関する。
ギオテンシンIIアンタゴニストまたはレニン阻害剤のご
ときレニンアンギオテンシン系に作用する化合物と一緒
に本発明化合物が存在している医薬組成物を製造するこ
とが可能である。本発明化合物は、例えば、末梢血管拡
張剤、カルシウム阻害剤、ベータブロッカー、アルファ
−1−ブロッカーまたは利尿剤と一緒になっていてもよ
い。かかる組成物は、特に、高血圧または心臓疾患の治
療に有用であろう。
受容体アンタゴニストと特異的V2受容体アンタゴニス
ト、または特異的V1受容体アンタゴニストと特異的オシ
トシンアンタゴニストを一緒にすることも可能である。
ことを可能にするであろう。
施例により、より詳細に説明される。
ルインドール−2−オン A)5−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルインド
ール−2−オン エバーリ,ピー(Aeberli,P.)およびホウリカン,ダ
ブリュ・ジェイ(Houlikan,W.J.)、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、1968
年、第33巻(4)、1640〜1643頁に従って、この化合物
を調製する。
ェニルインドール−2−オン ボロトフ,ブイ・ブイ(Bolotov,V.V.)ら、Farm.Zh.
(Kiev)、1976年、第5巻、30〜33頁に従って、この化
合物を調製する。
を還流点まで加熱し、臭素2.5gのCCl43ml中溶液をゆっ
くりと添加する。30分間還流した後、反応混合物を冷却
し、減圧蒸発させる。所望生成物をそのまま次工程に使
用する。
ェニルインドール−2−オン 前工程で得られた化合物のエーテル30ml中溶液を0℃
に冷却し、気体アンモニア流を通す。室温で72時間撹拌
した後、混合物を減圧蒸発させ、該残留物を水と混合
し、EtOAcで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM/AcOE
t/ヘキサン混合物(40/40/20;v/v/v)を用いてシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、AcOEt/MeOH混合物から
の結晶化後、所望生成物を得る。m=1.4g。融点=230
〜235℃。
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)N−p−クロロフェニル−DL−2−クロロマンデル
アミド p−クロロアニリン38.25g、DL−2−クロロマンデル
酸55.95gおよび1,2−ジクロロベンゼン280mlの混合物を
200℃で7時間加熱し、生じた水をディーン−スターク
(Dean−Stark)装置により除去する。反応混合物を減
圧下で部分的に濃縮し、放置して結晶化させる。生成し
た結晶生成物を濾別し、イソエーテルで洗浄して、所望
生成物44.92gを得る。
ジヒドロインドール−2−オン 濃硫酸(95%)172mlを10℃に冷却し、発煙硫酸(30
%オレウム)39mlを添加し、内部温度を40℃未満に保ち
ながら、前工程で得られた化合物42.92gを少しずつ添加
する。反応混合物を室温で24時間撹拌し、氷冷水中に注
ぎ、生じた沈殿物を濾別し、水洗する。沈殿物をクロロ
ホルムに溶解させ、有機相を水洗してpH7とし、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去し、DCM/THF/
イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物35gを
得る。融点=198〜200℃。
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン この化合物は、調製例1の工程Bで記載した方法に従
って調製される。この化合物は、以下の方法に従って調
製することもできる:前工程で得られた化合物22.44gの
クロロホルム500ml中溶液に臭素11.62gのクロロホルム1
5ml中溶液を室温でゆっくりと添加する。次いで、該混
合物を減圧蒸発させ、残留物をDCMと混合し、減圧蒸発
させる。所望生成物を以下のように使用する。
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン この化合物は、調製例1の工程Cに記載した方法に従
って、前工程で得られた化合物から調製する。DCM/イソ
エーテル混合物からの結晶化後、所望生成物を得る。融
点=234℃。
ドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物4.4gのDCM30m
l中溶液に、エーテル4mlに溶解させた気体メチルアミン
0.460gを添加する。30分間撹拌した後、該混合物をDCM
で抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸
発させる。残留物を、溶離液としてAcOEt/ヘキサン混合
物(50/50;v/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラフ
ィーに付し、DCM/イソエーテル混合物からの結晶化後、
所望生成物を得る。m=0.655g。融点=230℃。
て、同じ方法により得る。
ヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オ
ン、融点=148〜151℃。
エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン、融点=160〜165℃。
チルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
融点=240〜242℃。
ヒドロ−3−(プロピルアミノ)インドール−2−オ
ン、融点=218〜220℃。
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン、融点=203〜204℃。
ヒドロ−3−(イソブチルアミノ)インドール−2−オ
ン、融点=185℃。
ヒドロ−3−(ペンチルアミノ)インドール−2−オ
ン、融点155℃。
ロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン、融点=170〜175℃。
ヒドロ−3−[(2−メトキシエチル)アミノ]インド
ール−2−オン、融点=174〜176℃。
−ジヒドロ−2−オキソインドール−3−イル]グリシ
ン酸エチル 調製例2の工程Cで得た化合物0.500g、グリシン酸エ
チル塩酸塩0.281gおよびクロロホルム10mlの混合物にDI
PEA 0.435gをゆっくりと添加する。1時間撹拌後、混合
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ
た。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(90/10;v
/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
DCM/イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物を
得る。m=0.30g。融点=175℃。
イル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,
3−ジヒドロインドール−2−オン 室温で、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン0.
525gおよびDIPEA 0.348gのクロロホルム20ml中溶液に調
製例2の工程Cで得た化合物1gのクロロホルム5ml中溶
液を添加する。該混合物を室温で18時間撹拌し、次い
で、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ
る。残留物を、溶離液としてAcOEt/ヘキサン混合物(20
/80;v/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに
付し、DCM/イソエーテル混合物からの結晶化後、所望化
合物を得る。m=0.54g。融点=235℃。
(2−メトキシフェニル)インドール−2−オン エーテル100ml中のマグネシウム1.35gおよび1−ブロ
モ−2−メトキシベンゼン10.5gから臭化2−メトキシ
フェニルマグネシウムの溶液を調製する。この溶液を、
アルゴン雰囲気下、室温で10分間かけて、5−クロロイ
サチン4.1gおよびTHF70mlの混合物に添加する。室温で
1時間撹拌した後、水を添加し、生成物を濾別し、THF
に再溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、イソエー
テル存在下、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液として
DCM/AcOEt混合物(60/40;v/v)を用いてシリカ上でのク
ロマトグラフィーに付し、THF/イソエーテル混合物から
の結晶化後、所望生成物を得る。m=3.7g。融点=235
〜238℃。
メトキシフェニル)インドール−2−オン A)5−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−(2−メトキシ
フェニル)−3−(メチルスルホニルオキシ)インドー
ル−2−オン 調製例6で得た化合物0.500gのTHF7ml中溶液を−10℃
に冷却し、トリエチルアミン0.350g、次いで、塩化メタ
ンスルホニル0.400gを添加する。この溶液を0〜+20℃
の温度に48時間保ち、そのまま次工程に使用する。
(2−メトキシフェニル)インドール−2−オン 前工程で得た溶液を0℃に冷却し、気体アンモニアを
バブリングにより導入する。混合物を室温で24時間撹拌
し、減圧蒸発させる。残留物を5%炭酸カリウム溶液と
混合し、AcOEtで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM/
AcOEt混合物(70/30;v/v)を用いてシリカ上でのクロマ
トグラフィーに付し、DCM/MeOH混合物からの結晶化後、
所望生成物を得る。m=0.182g。融点=231〜233℃。
る。
シフェニル)インドール−2−オン 調製例6で得た化合物2.15gおよびDCM 75mlの混合物
を0℃に冷却し、ピリジン1.1ml、次いで、塩化チオニ
ル0.75mlを添加する。2時間撹拌した後、該反応混合物
を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(80/2
0;v/v)を用いてシリカ上で直接クロマトグラフィーに
付し、DCM/AcOEt混合物からの結晶化後、所望生成物を
得る。m=1.9g。融点=220〜224℃。
(2−メトキシフェニル)インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.9gのTHF 80ml中溶液にアンモニ
アのTHF中溶液(THF 110ml中気体アンモニア1.16g)10m
lを室温で添加する。室温で2時間撹拌した後、さらに
アンモニアのTHF中溶液10mlを添加し、該混合物を30時
間撹拌する。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を5%炭酸カ
リウム溶液と混合し、AcOEtで抽出する。所望化合物で
ある不溶性物質を濾別し、THF/MeOH混合物から再結晶す
る。融点=231〜232℃。第2クロップを得るために、有
機相をAcOEtと混合し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM/Ac
OEt混合物(50/50;v/v)を用いてシリカ上でのクロマト
グラフィーに付して、所望生成物を合計0.88g得る。
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物3.00g、アジ化ナトリ
ウム1.65gおよびアセトニトリル100mlの混合物を1時間
還流した。減圧蒸発させた後、残留物を水と混合し、Ac
OEtで抽出し、水、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させ、DCM/イソエーテ
ル/THF混合物からの結晶化後、所望化合物を得る。m=
0.894g。融点=178℃。
ニルインドール−2−オン(調製例9)および3−アミ
ノ−4,5−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルイン
ドール−2−オン(調製例10) A)5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルイン
ドール−2−オンおよび4,5−ジクロロ−1,3−ジヒドロ
−3−フェニルインドール−2−オン これら2つの化合物の混合物を、調製例2の工程B記
載の方法に従い、N−3,4−ジクロロフェニル−DL−マ
ンデルアミド(それ自体、調製例2の工程Aの方法によ
り、3,4−ジクロロアニリンおよびDL−マンデル酸から
得られる)から調製する。EtOHからの再結晶後に、この
2つの所望生成物の混合物を得る。
フェニルインドール−2−オンおよび3−ブロモ−4,5
−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルインドール
−2−オン 前工程で得た2つの化合物の混合物4.71gのクロロホ
ルム70ml中懸濁液に臭素2.6gのクロロホルム2ml中溶液
を室温で5分間かけて添加する。30分間撹拌し、減圧蒸
発させて、2つの所望生成物の混合物を得、該混合物を
そのまま次工程に使用する。
フェニルインドール−2−オン(調製例9)および3−
アミノ−4,5−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニル
インドール−2−オン(調製例10) 前工程で得た2つの化合物の混合物のTHF20ml中溶液
を0℃に冷却し、気体アンモニア0.60gのTHF 10ml中溶
液を添加する。2時間撹拌した後、気体アンモニア0.30
gのTHF 5ml中溶液をさらに添加し、温度を室温まで上昇
させて48時間撹拌する。反応媒体を減圧蒸発させ、AcOE
tで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸
発させる。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(7
5/25;v/v)を用いてシリカ上でクロマトグラフィーに付
し、DCM/AcOEt混合物からの結晶化後、調製例9の生成
物を得る。次いで、DCM/AcOEt混合物(40/60;v/v)で溶
離し、DCM/イソエーテル混合物からの結晶化後、調製例
10の生成物を得る。
トキシカルボニル−ヒドラジノ)−1,3−ジヒドロ−3
−フェニルインドール−2−オン A)5−エトキシ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルイン
ドール−2−オン この化合物を、調製例66の工程Bに記載の方法によ
り、N−4−エトキシフェニル−DL−マンデルアミド
(138℃)(それ自体、調製例2の工程Aに記載の方法
により、4−エトキシアニリンおよびDL−マンデル酸か
ら得られる)から調製する。これにより、所望生成物を
得る。融点=125〜130℃。
−エトキシカルボニル−ヒドラジノ)−1,3−ジヒドロ
−3−フェニルインドール−2−オン 前工程で得た化合物3.42gおよびTHF30mlの混合物を−
70℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で、リチウムジイソプ
ロピルアミドのシクロヘキサン中1.5M溶液20mlをゆっく
りと添加する。温度を−20℃に上昇させて、混合物を15
分間撹拌し、次いで、−70℃に冷却し、アゾジカルボン
酸ジエチル2.38gを一度に全部添加する。30分間撹拌し
た後、水を添加し、温度を室温まで上昇させ、減圧下、
溶媒を留去させる。残留物をAcOEtで抽出し、水洗し、N
aCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合
物(65/35;v/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラフ
ィーに付し、DCM/イソエーテル混合物からの結晶化後、
所望生成物を得る。m=2.7g。融点=202〜204℃。
ドロ−3−[[(1S)−1−(メトキシカルボニル)エ
チル]アミノ]インドール−2−オン、異性体Aおよび
異性体B 調製例2の工程Cで得た化合物2.00g、(L)−アラ
ニン酸メチル塩酸塩1.12gおよびクロロホルム40mlの混
合物にDIPEA 2.04gを添加する。18時間撹拌後、該混合
物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ
る。残留物を、溶離液としてAcOEt/ヘキサン混合物(40
/60;v/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに
付す。2つの異性体は、分離される。
3;クロロホルム); 極性の大きい方の異性体,B:調製例13の化合物。
8;クロロホルム)。
(2−メチルフェニル)インドール−2−オン マグネシウム2.7g、1−ブロモ−2−メチルベンゼン
19gおよびエーテル100mlから臭化2−メチルフェニルマ
グネシウムの溶液を調製する。5−クロロイサチン5.04
gおよびTHF 100mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、氷浴
中で冷却し、前記で調製したマグネシウム化合物の溶液
をゆっくりと添加する。4時間撹拌した後、水を添加
し、減圧下、溶媒を留去する。残留物をAcOEtで抽出
し、生した沈殿物を濾別し、濾液の有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。得られた残留物を
先に濾別した沈殿物と合わせ、MeOHから結晶化して、所
望生成物4.8gを得る。融点=285〜295℃。
メチルフェニル)インドール−2−オン A)3,5−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−3−(2−メチル
フェニル)インドール−2−オン 調製例14で得た化合物2gおよびDCM 72mlの混合物を0
℃に冷却し、ピリジン1.04ml、次いで、塩化チオニル0.
76mlを添加する。15分間撹拌した後、該反応混合物を、
溶離液としてDCM/AcOEt混合物の勾配液(95/5;v/vから8
0/20;v/vまで)を用いてシリカ上でのクロマトグラフィ
ーに直接付して、所望生成物を得、これをそのまま次工
程に使用する。
(2−メチルフェニル)インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.97gのTHF 80ml中溶液を0℃に
冷却し、気体アンモニア0.230gのTHF 20ml中溶液を添加
する。室温で24時間撹拌後、水を添加し、溶媒を留去
し、残留物をAcOEtで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧蒸発させる。残留物を、溶離液として
DCM/AcOEt混合物の勾配液(80/20;v/vから60/40;v/vま
で)を用いてシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
MeOH/イソエーテル混合物からの結晶化後、所望生成物
を得る。m=1.10。融点=218〜222℃。
シ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)3−(2−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,3
−ジヒドロインドール−2−オン この化合物を、調製例66の工程Bに記載の方法によ
り、N−4−エトキシフェニル−DL−2−クロロマンデ
ルアミド(120〜130℃)(それ自体、調製例2の工程A
に記載の方法により、4−エトキシアニリンおよびDL−
2−クロロマンデル酸から得られる)から調製する。こ
れにより、所望生成物を得る。融点=176〜180℃。
トキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物2.5gのCCl4100ml中懸濁液にN−
クロロスクシンイミド1.16gを添加し、該混合物を1時
間還流する。室温まで冷却後、不溶性物質を濾別し、濾
液を減圧蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM、次
いで、DCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いてシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、DCM/ヘキサン混合物か
らの再結晶後、所望生成物を得る。m=1.46g。融点=1
28〜132℃。
できる。
−ジヒドロ−3−ヒドロキシインドール−2−オン この化合物を、調製例6記載の方法により、5−エト
キシイサチンおよび臭化2−クロロフェニルマグネシウ
ム(ピー・ジー・ガスマン(P.G.Gassman)、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー(J.A
m.Chem.Soc.)、1974年、第96巻、5512頁により調製)
から調製する。
トキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン この化合物を、調製例7の工程A'に記載の方法によ
り、前工程で得た化合物および塩化チオニルから調製す
る。融点=128〜132℃。
トキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 工程BまたはB'で得た化合物0.560gのアセトニトリル
20ml中溶液にアジ化ナトリウム0.339gを添加し、該混合
物を30分間還流する。減圧下、溶媒を留去し、該残留物
を水と混合し、AcOEtで抽出し、NaCl飽和溶液、水、次
いで、亜二チオン酸ナトリウム5%水溶液で洗浄し、DC
Mで再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発さ
せる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt
混合物(95/5;v/v)を用いてシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付して、所望生成物0.377gを得る。DCM中の赤
外スペクトル:3440cm-1、2100cm-1、1745cm-1。
トキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン アルゴン雰囲気下において、前工程で得た化合物0.97
5gのMeOH 14.8ml中溶液にトリエチルアミン0.83ml、次
いで、プロパン−1,3−ジチオール0.60mlをシリンジに
より添加し、該反応混合物を60℃で一晩加熱する。それ
を減圧蒸発させ、残留物を、溶離液としてDCM、次い
で、DCM/AcOEt混合物(70/30;v/v)を用いるシリカ上で
のクロマトグラフィーに直接付して、所望生成物0.786g
を得、その試料をDCM/イソエーテル混合物から再結晶す
る。融点=173〜175℃。
−ヒドロキシインドール−2−オン 5−クロロイサチン18.15gのTHF45ml中懸濁液を+4
℃に冷却し、塩化シクロヘキシルマグネシウムのエーテ
ル中2M溶液200mlを滴下し、該混合物を室温で3時間撹
拌する。塩化アンモニウム飽和溶液900mlを添加し、溶
媒を減圧濃縮する。水相をAcOEtで抽出し、有機相をNaC
l飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去し、THF/AcOEt混合物からの結晶化後、
所望生成物4gを得る。
−(メチルアミノ)インドール−2−オン A)3,5−ジクロロ−3−シクロヘキシル−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン 調製例17で得た化合物1gのDCM 40ml中溶液を+4℃に
冷却し、ピリジン0.57ml、次いで、塩化チオニル0.42ml
を添加する。10分間撹拌した後、該反応混合物を、溶離
液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を
用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに直接付し
て、所望生成物1gを得、これをそのまま次工程に使用す
る。
−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン メチルアミンのEtOH中33%溶液0.88mlを、室温で、前
工程で得た化合物1gのTHF 15ml中溶液に添加し、この混
合物を24時間撹拌する。該反応混合物に水を添加し、減
圧下、溶媒を濃縮し、水相をAcOEtで抽出し、有機相をN
aClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDC
M、次いで、DCM/AcOEt混合物(80/20;v/v)を用いるシ
リカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテ
ル混合物から結晶化させた後に、所望生成物0.85gを得
る。m.p.=195〜198℃。
ヒドロ−3−ヒドロキシインドール−2−オン エーテル15ml中におけるマグネシウム5.37gおよびブ
ロモメチルシキロヘキサン30.8mlからシクロヘキシルメ
チルマグネシウムブロミドの溶液を調製する。この溶液
を、アルゴン雰囲気下、+4℃で、5−クロロイサチン
10gおよびTHF 25mlの混合物に滴下する。室温で3時間
撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液500mlを添加
し、AcOEtを用いて抽出を行い、有機相をNaClの飽和溶
液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去し、AcOEtから結晶化させ、THF
/AcOEt混合物から再結晶させた後に、所望生成物12gを
得る。m.p.=252〜253℃(分解)。この化合物は、以下
に記載の方法の3つの工程によって得ることができる。
3−ジヒドロインドール−2−オン 5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン10
g、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド6.18gおよびピ
ロリジン4.93mlのトルエン250ml中溶液を、生じた水を
ディーン・スターク装置によって除去しながら、1時間
還流する。該反応混合物を約90mlまで濃縮し、放置して
結晶化させる。形成した結晶性生成物を濾別し、トルエ
ンで、次いで、イソエーエルで洗浄し、トルエンから再
結晶させた後、所望生成物9.7gを得る。融点203〜204℃ B')5−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル)−1,3
−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物7.5g、MeOH 60mlおよびTHF 60ml
の混合物にホウ水素化ナトリウム1.08gを少しずつ添加
し、該反応混合物を室温で30分間撹拌する。減圧下、溶
媒を濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相をNaClの
飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液と
してDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソ
エーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物3.76g
を得る。M.p.=152〜153℃。
−ジヒドロ−3−ヒドロキシインドール−2−オン 前工程で得た化合物0.5gのTHF 30ml中溶液に油中60%
分散体としての水素化ナトリウム0.083gを添加し、該混
合物を室温で10分間撹拌する。次いで、ジメチルジスル
フィド0.22mlを導入し、該混合物を室温で1時間撹拌す
る。該反応混合物に水200mlを添加し、形成した沈殿物
を濾別し、水で、次いで、イソエーテルで洗浄し、所望
生成物0.45gを得る。
ヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン A)3,5−ジクロロ−3−(シクロヘキシルメチル)−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例19で得た化合物1gのDCM 5ml中溶液を+4℃に
冷却し、ピリジン0.56ml、次いで、塩化チオニル0.4ml
を添加する。3時間撹拌した後、該反応混合物を、直
接、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(95/
5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付
し、所望生成物1.1gを得る。これは、そのまま次工程で
用いる。
−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−オ
ン 室温で、前工程で得た化合物0.4gのDCM 10ml中溶液に
メチルアミンのEtOH中8.03M溶液0.33mlを添加し、該混
合物を室温で3時間撹拌する。減圧下、これを濃縮し、
残留物を炭酸水素ナトリウムの5%溶液で処理し、AcOE
tで抽出し、NaClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。
残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物
(60/40;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ
ーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた
後、所望生成物0.225gを得る。M.p.=168〜169℃。
−(シクロヘキシルメチル)−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン 室温で、調製例20の工程Aで得た化合物0.960gのDCM
5ml中溶液にトリエチルアミン1.33mlおよび3−アミノ
プロピオニトリルフマレート0.412gを添加し、該反応混
合物を50℃で18時間加熱する。減圧下、それを濃縮し、
残留物を炭酸ナトリウムの5%溶液で処理し、AcOEtで
抽出し、NaClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、AcOEt
から結晶化させた後、所望生成物0.5gを得る。M.p.=20
8〜209℃。
ロキシインドール−2−オン 5−クロロイサチン10gのTHF 150ml中懸濁液を+4℃
に冷却し、ベンジルマグネシウムクロリドのエーテル中
1M溶液220mlを滴下し、該混合物を室温で3時間撹拌す
る。塩化アンモニウムの飽和溶液500mlを添加し、減圧
下、溶媒を濃縮する。水相をAcOEtで抽出し、有機相をN
aClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、THF/AcOEt混合
物から結晶化させた後、所望生成物5.6gを得る。M.p.=
204〜205℃。
チルアミノ)インドール−2−オン A)3−ベンジル−3,5−ジクロロ−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オン 調製例22で得た化合物4.63gのTHF 25ml中懸濁液を+
4℃に冷却し、ピリジン2.8ml、次いで、塩化チオニル2
mlを添加する。+4℃で3時間撹拌した後、減圧下、反
応混合物を濃縮する。残留物を、溶離液としてDCM、次
いで、DCM/AcOEt混合物(97/3;v/v)を用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物1.2gを得
る。これはそのまま次工程で用いる。
(メチルアミノ)インドール−2−オン 室温で、前工程で得た化合物1.2gのDCM 3ml中溶液に
メチルアミンのEtOH中8.03M溶液1.02mlを添加し、該混
合物を室温で6時間撹拌する。該反応混合物に水50mlを
添加し、AcOEtを用いて抽出を行い、有機相をNaClの飽
和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし
てDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(60/40;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエ
ーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物0.8gを得
る。M.p.=196℃。
ドロ−3−[[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル
エチル]アミノ]インドール−2−オン、異性体Aおよ
び異性体B 調製例2の工程Cで得た化合物5g、(S)−(+)−
2−フェニルグリシノール3.83gおよびクロロホルム100
mlの混合物を室温で3日間撹拌する。該反応混合物を炭
酸カリウムの飽和溶液中に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、
相間の不溶性化合物(異性体B:調製例25の化合物)を濾
別する。濾液を傾瀉した後、有機相を水で4回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。
残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物
(80/20;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ
ーに付す。一方の異性体が分離される: 極性の低い方の異性体、A:調製例24の化合物。
から結晶化させた後)。αD 25=+263℃(c=0.38;ク
ロロホルム)。
の異性体が得られる: 極性の高い方の異性体、B:調製例25の化合物。
ー)。M.p.=294℃ (MeOH/THF混合物から結晶化させた後)。αD 25=−31.
8゜(c=0.21;DMF)。
ドロ−3−[[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル
エチル]アミノ]インドール−2−オン、異性体Aおよ
び異性体B 調製例2の工程Cで得た化合物5g、(R)−(−)−
2−フェニルグリシノール3.83gおよびクロロホルム200
mlの混合物を室温で12時間撹拌する。不溶性化合物(異
性体B:調製例27の化合物)を濾別する。減圧下、濾液を
濃縮し、残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物の勾
配液(80/20;v/vから70/30;v/v)を用いるシリカ上での
クロマトグラフィーに付す。2つの異性体が分離され
る: 極性の低い方の異性体、A:調製例26の化合物。
結晶化させた後)。αD 25=−268℃(c=0.28;クロロ
ホルム); 極性の高い方の異性体、B:調製例27の化合物。
ナトリウムの5%溶液で6回洗浄する。不溶性化合物を
再び濾別し、クロマトグラフィー後に得た極性の高い方
の化合物と合わせ、MeOH/THF混合物から再結晶させる。
m=1.49g。M.p.=293〜298℃。αD 25=+39.4゜(c=
0.2;DMF)。
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、(+)異性体 調製例24で得た化合物(異性体A)2.12gのDCM 50ml
およびMeOH 20ml中溶液を氷浴中で冷却し、四酢酸鉛2.4
8gを添加し、該反応混合物を0℃で40分間撹拌する。該
反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、
減圧下、有機溶媒を濃縮し、水相をAcOEtで抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、HClの5N溶液80mlで処
理し、エーテル10mlを添加し、この混合物を室温で10分
間撹拌する。傾瀉した後、水相をエーテルで2回洗浄
し、炭酸カリウムの5%溶液を添加してアルカリ性に
し、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaClの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混
合物(70/30;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させ
た後、所望生成物1.25gを得る。M.p.=174〜176℃。αD
25=+118゜(c=0.47;クロロホルム)。
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、(−)異性体 この化合物は、調製例28に記載の手順に従って、DCM
40mlおよびMeOH 20ml中における調製例26で得た化合物
(異性体A)2.3gおよび四酢酸鉛2.72gから調製する。
溶離液としてDCM/AcOEt混合物(75/25;v/v)を用いるシ
リカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテ
ル混合物から結晶化させた後、所望生成物0.76gを得
る。M.p.=175〜176℃。αD 25=−121゜(c=0.26;ク
ロロホルム)。
ドロ−3−(イソペンチルアミノ)インドール−2−オ
ン 調製例2の工程Cで得た化合物1g、イソペンチルアミ
ン0.468gおよびクロロホルム20mlの混合物を室温で1時
間撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウムの5%溶液で
洗浄し、次いで、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離
液としてDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ
上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル/
ヘキサン混合物から結晶化させた後、所望生成物0.78g
を得る。M.p.=152℃。
−エトキシカルボニルピペリジ−4−イル)アミノ]−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物5g、4−アミノピペリ
ジン−1−カルボン酸エチル2.55g、DIPEA 1.19gおよび
クロロホルム100mlの混合物を室温で2時間撹拌する。
該反応混合物を水で洗浄し、次いで、傾瀉した後、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(90/10;v
/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成
物5gを得る。M.p.=204℃。
ドロ−3−[[2−(3−メトキシフェニル)エチル]
アミノ]インドール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物2gのDCM 40ml
中溶液に3−メトキシフェネチルアミン1.63mlを添加
し、該反応混合物を1時間撹拌する。それを炭酸カリウ
ムの5%溶液で洗浄し、次いで、傾瀉した後、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエ
ーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物2gを得
る。M.p.=155〜160℃。
ドロ−3−[[2−(ピリジ−2−イル)エチル]アミ
ノ]インドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物5g、2−(2−アミノ
エチル)ピリジン3.56gおよびクロロホルム50mlの混合
物を室温で2時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄
し、次いで、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液と
してDCM/AcOEt混合物(50/50;v/v)を用いるアルミナ上
でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合
物から結晶化させた後、所望生成物3.3gを得る。M.p.=
178℃。
ドロ−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]インド
ール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物6gのクロロホ
ルム20ml中懸濁液に2−アミノエタール1.03gおよびト
リエチルアミン3.45gのクロロホルム10ml中溶液を添加
し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下、それ
を部分的に濃縮し、生じた沈殿物を濾別し、THF/AcOEt
混合物から結晶化させた後、所望生成物4gを得る。M.p.
=198〜200℃。
ドロ−3−[[2−(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]インドール−2−オン 調製例34で得た化合物1.5g、ヘキサメチルジシラン0.
72g、塩化亜鉛0.03gおよびアセトニトリル15mlの混合物
を60℃で4時間加熱する。減圧下、該反応混合物を濃縮
し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相を水で2回、次い
で、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去し、イソエーテル中ですり砕い
てから濾過した後、所望生成物1.084gを得る。該生成物
は、そのまま実施例114で用いる。
ドロ−3−[[2−[2−(ジメチルアミノ)エトキ
シ]エチル]アミノ]インドール−2−オン A)2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エ
トキシ]エタノール 室温で、2−(2−アミノエトキシ)エタノール10.5
gの1,4−ジオキサン50ml中溶液にジ−tert−ブチルジカ
ーボネート21.8gを少しずつ添加し、該反応混合物を室
温で2時間撹拌する。それを水に注ぎ込み、AcOEtで3
回抽出し、有機相を水20mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物18.5
gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程で
用いる。
ボニルアミノ)エトキシ]エチル 前工程で得た化合物18.5gおよびトリエチルアミン9.2
gのDCM 100ml中溶液を0℃に冷却し、温度を10℃以下に
保ちながら、メタンスルホニルクロリド10.4gのDCM 15m
l中溶液を滴下する。室温で2日間撹拌した後、減圧
下、該反応混合物を濃縮し、残留物をAcOEtで処理し、
有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生
成物24.3gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次
の工程で用いる。
ボニルアミノ)エトキシ]エチルアミン 前工程で得た化合物8.0gのエーテル100ml中溶液を0
℃に冷却し、ジメチルアミンのEtOH中33%溶液7.5gをエ
ーテル10mlで希釈したものを滴下する。該反応混合物を
室温で4日間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をHCl
の1N溶液で処理し、酸の水相をエーテルで洗浄し、炭酸
カリウムを添加してアルカリ性にし、エーテルで3回、
次いで、AcOEtで1回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成
物1.15gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の
工程で用いる。
ジヒドロ−3−[[2−[2−(ジメチルアミノ)エト
キシ]エチル]アミノ]インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.15gおよびTFA 10mlの混合物を
0℃で90分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をトリ
エチルアミン2gのクロロホルム30ml中溶液に溶解させ、
この溶液を、室温で、調製例2の工程Cで得た化合物1.
76gのクロロホルム30ml中溶液に滴下する。該反応混合
物を3時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を炭酸カ
リウムの5%溶液で処理し、AcOEtで3回抽出し、有機
相を水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する、残留物
を、溶離液としてDCM/MeOH混合物(98/2;v/v)を用いる
アルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエ
ーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物1.15gを
得る。M.p.=165〜168℃。
ノ)エトキシ]エチル]アミノ−5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン A)2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エ
トキシ]エチルアジド 調製例36の工程Bで得た化合物12.4g、アジ化ナトリ
ウム2.9gおよびDMSO 50mlの混合物を室温で18時間撹拌
し、次いで、80℃で4時間加熱する。該反応混合物を水
に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離
液としてヘキサン/AcOEt混合物(70/30;v/v)を用いる
シリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物7.
4gを油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程で
用いる。
トキシ]エチルアミン 前工程で得た化合物7.4g、ラネー(Raney )ニッケ
ル1.5g、ヒドラジン一水和物1.5mlおよびEtOH 60mlの混
合物を室温で4時間撹拌する。さらに、ヒドラジン一水
和物1.5mlを添加し、この混合物を室温で2時間撹拌す
る。触媒を濾別し、EtOHで洗浄し、減圧下、濾液を濃縮
し、所望生成物6.22gを得る。これは、そのまま次の工
程で用いる。
ミノ)エトキシ]エチル]アミノ]−5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−
2−オン 室温で、調製例2の工程Cで調製した化合物7.0gのク
ロロホルム40ml中懸濁液に前工程で得た化合物6.22gお
よびトリエチルアミン2gのクロロホルム30ml中溶液を添
加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下、
それを濃縮し、残留物を炭酸カリウムの5%溶液で処理
し、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaClの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混
合物(50/50;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させ
た後、所望生成物7.3gを得る、M.p.=138〜140℃。
−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物5gのDCM30ml
中懸濁液にN,N−ジエチルエチレンジアミン1.13mlおよ
びトリエチルアミン5.82mlのDCM 20ml中溶液を滴下し、
該反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下、それを
濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの5%溶液で処理し、
AcOEtで抽出し、有機相をNaClの飽和溶液で、次いで、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM
/MeOH混合物(70/30;v/v)を用いるシリカ上でのクロマ
トグラフィーに付し、所望生成物2.21gを得る。
[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−メチルアミ
ノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物5g、N,N−ジエチル−
N'−メチルエチレンジアミン3.8gおよびクロロホルム10
0mlの混合物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を
水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/MeOH
混合物(97/3;v/v)を用いるアルミナ上でのクロマトグ
ラフィーに付し、イソエーテルから再結晶させた後、所
望生成物3.6gを得る。M.p.=140℃。
ドロ−3−[[2−(ジイソプロピルアミノ)エチル]
アミノ]インドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物5g、N,N−ジイソプロ
ピルエチレンジアミン4.3gおよびクロロホルム50mlの混
合物を室温で18時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物をイソエーテルで処理し、すり砕い
た後、形成した固形物を濾別し、所望生成物4.2gを得
る。これは、そのまま実施例159で用いる。
ドロ−3−[N−メチル−N−[3−(ジメチルアミ
ノ)プロピル]アミノ]インドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物3.57g、N,N−ジメチル
−N'−メチルプロパン−1,3−ジアミン1.16g、トリエチ
ルアミン1.01gおよびクロロホルム40mlの混合物を室温
で一晩撹拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を炭酸ナ
トリウムの5%溶液で処理し、AcOEtで抽出し、有機相
を水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、
溶離液としてDCM/MeOH混合物(98/2;v/v)を用いるアル
ミナ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物2.36
gを得る。これは、そのまま実施例161で用いる。
ル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)3−[(4−アミノブチル)アミノ]−5−クロロ
−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインド
ール−2−オン 室温で、1,4−ジアミノブタン5.6mlのクロロホルム10
ml中溶液に調製例2の工程Cで得た化合物5gのクロロホ
ルム50mlおよびTHF 15ml中溶液を滴下する。該反応混合
物を室温で3時間撹拌し、部分的に濃縮し、生じた沈殿
物を濾別し、所望生成物4.48gを得る。
ブチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 室温で、前工程で得た化合物5.13gのTHF 150ml中懸濁
液にトリエチルアミン1.95mlを、次いで、ジ−tert−ブ
チルジカーボネート3.074gを添加し、該混合物を室温で
20時間撹拌する。不溶性物質を濾別し、減圧下、濾液を
濃縮する。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/A
cOEt混合物(75/25;v/v)を用いるアルミナ上でのクロ
マトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結
晶化した後、所望生成物2.8gを得る。M.p.=175〜176
℃。
チル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)メタンスルホン酸5−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)ペンチル 5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタン−
1−オール28.6gのピリジン100ml中溶液を0℃に冷却
し、メタンスルホニルクロリド16.2gを0℃で3時間の
うちに滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧
下で濃縮する。残留物を水で処理し、AcOEtで抽出し、
有機相を水で3回、硫酸水素カリウムの5%溶液で3
回、水で3回、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生
成物39gを得る。これは、そのまま次の工程で用いる。
アジド 前工程で得た化合物39g、アジ化ナトリウム9gおよびD
MSO 80mlの混合物を80℃で5時間加熱する。該反応混合
物を水中に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、有機相を水で、
次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液と
してヘキサン/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いるシリ
カ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物7.8g
を得る。これは、そのまま次の工程で用いる。
アミン 前工程で得た化合物7.8g、ラネー(Raney )ニッケ
ル1.5gおよびEtOH 60mlの混合物にヒドラジン一水和物
1.5mlを添加し、該反応混合物を室温で1時間30分撹拌
する。さらに、ヒドラジン一水和物1.5mlを添加し、該
混合物を室温で1時間30分撹拌する。触媒を濾別し、減
圧下、濾液を濃縮する。残留物を水で処理し、HClの1N
溶液を添加してpH1に酸性化し、水相をエーテルで洗浄
し、炭酸カリウムを添加してアルカリ性にし、エーテル
で4回抽出し、有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去し、所望生成物3.0gを得る。これは、そのまま次の
工程で用いる。
ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物2.65g、前工程で得た
化合物3gおよびクロロホルム30mlの混合物を室温で3時
間撹拌する。減圧下、該反応混合物を濃縮し、残留物を
水で処理し、AcOEtで抽出し、有機相を炭酸カリウムの
5%溶液で、水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を部分的に留
去する。生じた結晶性生成物を濾別し、所望生成物2.14
gを得た。その試料をTHF/イソエーテル混合物から再結
晶させる。M.p.=185℃。
ドロ−3−[[2−(ピペリジ−1−イル)エチル]ア
ミノ]インドール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物5gのクロロホ
ルム120ml中溶液に1−(2−アミノエチル)ピペリジ
ン3.23gを添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌す
る。それを水で洗浄し、傾瀉した後、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、イソエーテ
ル/ヘキサン/ペンタン混合物から結晶化させた後、所
望生成物4.8gを得る。それは、そのまま実施例167で用
いる。
ラジン−1−イル]エチル]アミノ]−5−クロロ−3
−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン(調製例45)および3−[4−[2−(ベン
ジルオキシカルボニルアミノ)エチル]ピペラジン−1
−イル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン(調製例46) A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−
ジヒドロ−3−[[2−(ピペラジン−1−イル)エチ
ル]アミノ]インドール−2−オンおよび3−[4−
(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル]−5−ク
ロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オン 室温で、1−(2−アミノエチル)ピペラジン4.35g
のクロロホルム70ml中溶液に調製例2の工程Cで得た化
合物3gのクロロホルム30mlおよびTHF 20ml中溶液を1時
間のうちに添加する。室温で1時間撹拌した後、減圧
下、反応混合物を濃縮する。残留物を炭酸カリウムの5
%溶液で処理し、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次い
で、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去し、2つの生成物の混合物3.6g
を油状物の形態で得る。これは、そのまま次の工程で用
いる。
ピペラジン−1−イル]エチル]アミノ]−5−クロロ
−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインド
ール−2−オン(調製例45)および3−[4−[2−
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル]ピペラジ
ン−1−イル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(調製例4
6) 前工程で得た2つの化合物の混合物3.6gのDCM 15ml中
溶液を0℃に冷却し、DIPEA 1.1g、次いで、クロロギ酸
ベンジル1.45gを添加する。該反応混合物を室温で60分
間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をAcOEtで抽出
し、有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。
残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)
を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、調製
例45の化合物0.86gを得る。次いで、AcOEtで溶離する
と、調製例46の化合物1.7gが得られる。
6) 2.0〜3.6ppm:m:13H 5.1ppm:s:2H 6.6〜8.2ppm:m:12H 10.8ppm:s:1H 調製例46の化合物のNMRスペクトル(200MHz、DMSO−d
6) 2.0〜3.0ppm:m:10H 3.15ppm:qd:2H 5.05ppm:s:2H 6.7〜8.2ppm:m:13H 10.85ppm:s:1H 調製例45の化合物は、以下に記載の方法の2つの工程
によっても得ることができる。
カルボニル)ピペラジン 1−(2−アミノエチル)ピペラジン10gのトルエン1
25ml中溶液にベンズアルデヒド8.21gを添加し、生じた
水をディーン・スターク装置によって除去しながら、該
混合物を3時間還流する。減圧下、該反応混合物を濃縮
し、残留物をDCM 100mlで処理し、DIPEA 13.45mlを添加
し、クロロギ酸ベンジル11.03mlを滴下する。該反応混
合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を
硫酸水素カリウムの飽和溶液で処理し、室温で4時間激
しく撹拌する。水相をエーテルで洗浄し、濃NaOHを添加
してpH9〜10のアルカリ性にし、NaClを添加して飽和さ
せ、クロロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物18.78gを
得る。これは、そのまま次の工程で用いる。
ピペラジン−1−イル]エチル]アミノ]−5−クロロ
−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインド
ール−2−オン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物2gのクロロホ
ルム20mlおよびTHF 3ml中溶液に前工程で得た化合物1.7
7gおよびトリメチルアミン3.1mlのクロロホルム10ml中
溶液を滴下し、該混合物を室温で3時間撹拌する。減圧
下、それを濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相をN
aClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶
離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(40/60;v/
v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
所望生成物2gを得る。
ドロ−3−[[2−(モルホリン−4−イル)エチル]
アミノ]インドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物5g、4−(2−アミノ
エチル)モルホリン3.5gおよびクロロホルム120mlの混
合物を室温で2時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄
し、傾瀉した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去し、ヘキサン/ペンタン混合物中で
すり砕いてから濾過した後、所望生成物5.2gを得る。そ
れは、そのまま用いる。
ドロ−3−[[3−(モルホリン−4−イル)プロピ
ル]アミノ]インドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物3.57gのクロロホルム1
00ml中溶液を0℃に冷却し、4−(3−アミノプロピ
ル)モルホリン1.44gおよびトリエチルアミン2.02gのク
ロロホルム10ml中溶液を10分間のうちに滴下する。該反
応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残留
物を水で処理し、炭酸カリウムを添加してpH10のアルカ
リ性にし、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaC
lの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてAcOEt/
MeOH混合物(93/7;v/v)を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィー付し、DCM/ヘキサン混合物から結晶化させて
から減圧下、90℃で乾燥させた後、所望生成物2.8gを発
泡体の形態で得る。
−メチルプロピル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物2gのクロロホ
ルム20ml中溶液に1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン
1.71mlおよびトリエチルアミン2.32mlのクロロホルム15
ml中溶液を滴下し、該反応混合物を室温で3時間撹拌す
る。減圧下、それを濃縮し、残留物をDCM 15mlに溶解
し、トリエチルアミン1.57ml、次いで、ジ−tert−ブチ
ルジカーボネート1.45gを添加し、該反応混合物を室温
で18時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をAc
OEtで抽出し、有機相をNaClの飽和溶液で、次いで、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去する。残留物を、溶離液としてDCMおよびDCM/MeOH
混合物(85/15;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化さ
せた後、所望生成物1.4gを得る。M.p.=164℃。
[[(ジエチルアミノカルボニル)メチル]アミノ]−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)N−[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−3−イル]グ
リシン酸tert−ブチル 調製例2の工程Cで得た化合物6g、グリシン酸tert−
ブチル4gおよびクロロホルム100mlの混合物を室温で18
時間撹拌する。該反応混合物を水で洗浄し、傾瀉した
後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物
(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、
所望生成物2.7gを得る。M.p.=217℃。
2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−3−イル]グ
リシン 前工程で得た化合物2.7gのDCM 12ml中混合物にTFA 12
mlを添加し、該反応混合物を室温で18時間撹拌する。減
圧下、35℃で、それを濃縮し、残留物をエーテル/ヘキ
サン混合物で処理し、生じた沈殿物を濾別し、所望生成
物2.5gを得る。これは、そのまま次の工程で用いる。
[[(ジエチルアミノカルボニル)メチル]アミノ]−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物1gおよびジエチルアミン0.66gのD
MF 10ml中溶液にBOP 1.3gを添加し、該混合物を室温で1
8時間撹拌する。該反応混合物に水を添加し、生じた沈
殿物を濾別し、水で洗浄する。沈殿物をDCMに溶解さ
せ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/
AcOEt混合物(50/50;v/v)を用いるシリカ上でのクロマ
トグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶
化させた後、所望生成物0.95gを得る。M.p.=223℃。
−(ジエチルアミノカルボニル)エチル]アミノ]−1,
3−ジヒドロインドール−2−オン A)N−[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−3−イル]−
β−アラニン酸tert−ブチル 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物6gのクロロホ
ルム100ml中溶液にβ−アラニン酸tert−ブチル塩酸塩
3.2g、次いで、DIPEA 4.18gを添加し、該反応混合物を
室温で2時間撹拌する。それを水で洗浄し、傾瀉した
後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物
(85/15;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ
ーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた
後、所望生成物5gを得る。M.p.=188℃。
2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−3−イル]−
β−アラニン 前工程で得た化合物4.7gおよびTFA 50mlを0℃で混合
し、温度を室温に上昇させながら、該混合物を5時間撹
拌する。減圧下、30℃で、該反応混合物を濃縮し、残留
物をエーテル/ヘキサン混合物で処理し、生じた沈殿物
を濾別し、所望生成物1.5gを得る。これは、そのまま次
の工程で用いる。
[[2−(ジエチルアミノカルボニル)エチル]アミ
ノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物1.5gおよびジエチルアミン0.906g
のDMF 20ml中溶液を0℃に冷却し、BOP 1.4gを添加し、
温度を室温に上昇させながら、該混合物を18時間撹拌す
る。反応混合物を水中に注ぎ入れ、生じた沈殿物を濾別
する。該沈澱物をAcOEtに溶解し、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(50/50;v
/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成
物0.82gを得る。M.p.=185℃。
−(メトキシカルボニル)プロピル]アミノ]−1,3−
ジヒドロインドール−2−オン 調製例2の工程Cで得た化合物2g、4−アミノブチル
酸メチル塩酸塩1.65g、DIPEA 2.09gおよびクロロホルム
20mlの混合物を室温で1時間撹拌する。該反応混合物を
炭酸ナトリウムの5%溶液で洗浄し、傾瀉した後、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてAcOEt/ヘキサン混合物(50
/50;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに
付し、DMC/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所
望生成物1.7gを得る。M.p.=142℃。
アノメチル)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2
−オン 調製例2の工程Cで得た化合物3gのクロロホルム20ml
およびTHF 20ml中溶液を+4℃に冷却し、アミノアセト
ニトリル塩酸塩0.92gおよびトリエチルアミン4.6mlのク
ロロホルム20ml中溶液を滴下し、温度を室温に上昇させ
ながら、該混合物を3時間撹拌する。該反応混合物に水
100mlを添加し、減圧下、溶媒を濃縮し、水相をAcOEtで
抽出し、有機相をNaClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混
合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフ
ィーに付し、所望生成物1.2gを得る。M.p.=240〜241
℃。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロインドール−2−オン、異性体Aおよび異性体B 室温で、調製例2の工程Cで得た化合物5.4g、N−ε
−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リシン メチル
エステル塩酸塩5gおよびTHF 30mlの混合物にトリエチル
アミン4.6gのTHF 30ml中溶液を滴下し、該反応混合物を
室温で2時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物
を炭酸ナトリウムの5%溶液で処理し、AcOEtで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてヘキ
サン/AcOEt混合物の勾配液(95/5;v/vから50/50;v/v)
を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。2つ
の異性体が分離される: 極性の小さい方の異性体、A:調製例54の化合物。これ
は、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(60/40;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに再度付す。αD 25
=+105゜(c=0.257;クロロホルム); 極性の大きい方の異性体、B:調製例55の化合物。これ
は、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(50/50;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに再度付す。αD 25
=−95.7゜(c=0.279;クロロホルム)。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロインドール−2−オン、異性体Aおよび異性体B これら2つの異性体は、調製例54および55に記載の手
順に従って、THF 40ml中における調製例2の工程Cで得
た化合物4.1gおよびN−ε−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−D−リシン メチルエステル塩酸塩5.22gと、THF
30ml中におけるトリエチルアミン4.2gとから調製す
る。溶離液としてペンタン/AcOEt混合物の勾配液(95/
5;v/vから45/55;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付すと、一方の異性体が分離される: 極性の小さい方の異性体、A:調製例56の化合物。αD
25=−100.7゜(c=0.275;クロロホルム)。
配液(94/6;v/vから75/25;v/v)を用いるシリカH上で
のクロマトグラフィーに再度付し、他方の異性体を分離
する: 極性の大きい方の異性体、B:調製例57の化合物。αD
25=+92.9゜(c=0.254;クロロホルム)。
ノ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]アミノ]−
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロインドール−2−オン、異性体Aおよび異性体B A)N−ε−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リシ
ノール ホウ水素化ナトリウム5gのEtOH 100ml中懸濁液にN−
ε−(ベンジルオキシカルボニル)−L−リシン メチ
ルエステル塩酸塩5gを10分間のうちに添加し、該混合物
を室温で一晩撹拌する。HClの5N溶液10mlを添加し、減
圧下、溶媒を留去する。残留物を水で処理し、濃NaOHを
添加して水相をpH13のアルカリ性にし、AcOEtで抽出
し、有機相を水で2回、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
し、所望生成物3.58gを得る。これをそのまま用いる。
アミノ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]アミ
ノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3
−ジヒドロインドール−2−オン、異性体Aおよび異性
体B 調製例2の工程Cで得た化合物を4.90gのTHF 50ml中
溶液に前工程で得た化合物3.50gおよびトリエチルアミ
ン4gのTHF 40ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で2時
間撹拌する。炭酸カリウムの5%溶液を添加し、AcOEt
を用いて抽出を行い、有機相を水で、次いで、NaClの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混
合物(60/40;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、一方の異性体を分離する: 極性の小さい方の異性体、A:調製例58の化合物。これ
は、溶離液としてAcOEt/MeOH混合物(97/3;v/v)を用い
るアルミナ上でのクロマトグラフィーに再度付し、生成
物2.4gを油状物の形態で得る。αD 25=+174.3℃(c=
0.25;クロロホルム); DCM/AcOEt混合物(20/80;v/v)を用いて最初のクロマ
トグラフィーで溶離すると、他方の異性体が分離され
る: 極性の大きい方の異性体、B:調製例59の化合物。これ
は、ヘキサン/イソエーテル混合物で処理し、次いで、
生じた沈澱物を濾過した後、DCM/イソエーテル混合物か
ら結晶化させて、1.3gを得る。M.p.=110℃。αD 25=−
95.2゜(c=0.25;クロロホルム)。
ノ)−1−[(トリメチルシリルオキシ)メチル]ペン
チル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 調製例58で得た化合物(異性体A)2.1g、ヘキサメチ
ルジシラン0.63g、塩化亜鉛0.025gおよびアセトニトリ
ル20mlの混合物を60℃で一晩加熱する。減圧下、それを
濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相を、迅速に、
水で2回、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物
を得る。これをそのまま実施例226で用いる。
ドロ−3−[2−(ジメチルアミノ)アセトアミド]イ
ンドール−2−オン 調製例2で得た化合物1.07g、ブロモアセチルブロミ
ド0.32mlおよびベンゼン15mlの混合物を1時間還流す
る。冷却後、生じた沈澱物を濾別する。該沈澱物をDCM
10mlで処理し、ジメチルアミンのEtOH中30%溶液3mlを
1時間のうちに添加し、該反応混合物を撹拌する。減圧
下、それを濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの5%溶液
で処理し、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaC
lの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてAcOEt/
MeOH混合物(90/10;v/v)を用いるシリカ上でのクロマ
トグラフィーに付し、AcOEt/MeOH混合物から結晶化させ
た後、所望生成物0.63gを得る。M.p.=236〜238℃。
ドロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)
アセトアミド]インドール−2−オン A)5−クロロ−3−(2−クロロアセトアミド)−3
−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン 調製例2で得た化合物8gおよびベンゼン300mlの混合
物を還流点まで加熱し、クロロアセチルクロリド3.4gを
添加し、反応混合物を還流下で2時間撹拌する。減圧
下、それを濃縮し、残留物をDCM/イソエーテル混合物か
ら再結晶させ、所望生成物8gを得る。M.p.=230℃。
ジヒドロ−3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イ
ル)アセトアミド]インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.4g、1−メチルピペラジン0.45
5g、炭酸カリウム0.523g、ヨウ化ナトリウム0.01gおよ
びDMF 20mlの混合物を60℃で1時間加熱する。減圧下、
反応混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、AcOEtで抽
出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶
媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/MeOH混合物
(96/4;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、
所望生成物1.2gを得る。M.p.=214℃。
(ジエチルアミノ)プロピオンアミド]−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン 調製例2で得た化合物1.5gのピリジン5ml中溶液にア
クリロイルクロリド0.43mlを添加し、該混合物を室温で
12時間撹拌する。さらに、アクリロイルクロリド0.43ml
を添加し、撹拌を12時間続行する。減圧下、反応混合物
を濃縮し、残留物を水で処理し、AcOEtで抽出し、有機
相をHClの1N溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物をEt
OH 5mlに溶解させ、ジエチルアミン0.5gを室温で4日間
のうちに添加する。減圧下、該混合物を濃縮し、残留物
をHClの1N溶液で処理し、水相をAcOEtで洗浄し、炭酸カ
リウムの5%溶液を添加してpH10のアルカリ性にし、Ac
OEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去する。残留物を、溶離液としてDCM/MeOH/NH4OH混合
物(80/15/5;v/v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付し、所望生成物0.335gを得る。
(ジエチルアミノ)プロピオンアミド]−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン、(+)異性体 調製例28で得た化合物、(+)異性体の1.88gのピリ
ジン8ml中溶液を0℃に冷却し、アクリロイルクロリド
1.225gを滴下し、該混合物を室温で72時間撹拌する。該
反応混合物に水を添加し、AcOEtを用いて抽出を行い、
有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留
物をEtOH 5mlに溶解し、ジエチルアミン2.346gを添加
し、該混合物を室温で2日間撹拌する。減圧下、それを
濃縮し、残留物を、溶離液としてDCM/MeOH混合物(75/2
5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付
し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望生
成物0.350gを得る。M.p.=176〜178℃。αD 25=+56.3
゜(c=0.38;クロロホルム)。
チル−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン A)N−p−メチルフェニル−DL−2−クロロマンデル
アミド p−トルイジン32.1g、DL−2−クロロマンデル酸55.
95gおよび1,2−ジクロロベンゼン250mlの混合物を、生
じた水をディーン・スターク装置によって除去しなが
ら、6時間還流する。該反応混合物を冷却し、生じた沈
澱物を濾別し、イソエーテルで洗浄して、所望生成物48
gを得る。これをそのまま用いる。
−メチルインドール−2−オン 濃硫酸86mlおよび発煙硫酸(30%オレウム)20mlの混
合物を10℃に冷却し、次いで、内部温度を40℃以下に保
ちながら、前工程で得た化合物20gを少しずつ添加す
る。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、氷上に注ぎ、
生じた沈殿物を濾別する。該沈殿物をクロロホルムに溶
解させ、有機相をpH7になるまで水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、THF/DCM/イ
ソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物12g
を得る。M.p.=208℃。
−ヒドロキシ−5−メチルインドール−2−オン 室温で、前工程で得た化合物5.6gのTHF150ml中溶液に
油中60%分散体としての水素化ナトリウム0.952gを添加
し、該混合物を30分間撹拌する。次いで、ジメチルジス
ルフィド2.46mlを添加し、該混合物を48時間撹拌する。
該反応混合物に水を添加し、生じた沈殿物を濾別し、エ
ーテルで、次いで、ペンタンで洗浄して、所望生成物5.
1gを得る。M.p.=295〜300℃。
ジヒドロ−5−メチルインドール−2−オン 前工程で得た化合物1.5gのDCM 20ml中懸濁液を+4℃
に冷却し、ピリジン0.84ml、次いで、塩化チオニル0.6m
lを添加し、該混合物を室温で3時間撹拌する。減圧
下、それを濃縮し、残留物を、溶離液としてDCM/ヘキサ
ン混合物(80/20;v/v)、次いで、DCMを用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物1.06gを得
る。これをそのまま用いる。
−メチル−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン 室温で、前工程で得た化合物1.06gのDCM 5ml中溶液に
メチルアミンのEtOH中8.03M溶液0.9mlを添加し、該混合
物を1時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を
AcOEtで抽出し、NaClの飽和溶液で、次いで、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混
合物(75/25;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させ
た後、所望生成物0.82gを得る。M.p.=186〜187℃。
ドロ−5−メトキシインドール−2−オン A)N−p−メトキシフェニル−DL−2−クロロマンデ
ルアミド p−アニシジン33.25g、DL−2−クロロマンデル酸50
gおよび1,2−ジクロロベンゼン250mlの混合物を、生じ
た水をディーン・スターク装置によって除去しながら、
225℃で5時間加熱する。該反応混合物を約150mlに濃縮
し、一晩放置して結晶化させる。形成した結晶を濾別
し、エーテルで洗浄して、所望生成物43.76gを得た。
−メトキシインドール−2−オン ポリリン酸393gおよび前工程で得た化合物30の混合物
を60℃で4時間加熱する。該反応混合物に氷350gを添加
し、AcOEtを用いて抽出を行い、有機相をpH7になるまで
NaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、生成物が析出するまで、減圧下、溶媒を留去する。
濾過し、乾燥させた後、所望生成物11.29gが得られる。
これをそのまま用いる。
ジヒドロ−5−メトキシインドール−2−オン 前工程で得た化合物9.29gのCCl4100ml中懸濁液にN−
クロロスクシンイミド4.9gを添加し、該混合物を3時間
還流する。冷却した後、不溶性物質を濾別し、減圧下、
濾液を蒸発させた。残留物を、溶離液としてDCM、次い
で、DCM/AcOEt混合物(98/2;v/v〜96/4;v/v)を用いる
シリカ上でのクロマトグラフィーに付し、所望生成物6.
1gを得る。これをそのまま用いる。
ジヒドロ−5−メトキシインドール−2−オン 前工程で得た化合物6.1gのアセトニトリル100ml中溶
液にアジ化ナトリウム3.9gを添加し、該混合物を4時間
還流する。減圧下、それを濃縮し、残留物を水で処理
し、AcOEtで抽出し、有機相をNaClの飽和溶液および亜
二チオン酸ナトリウムの5%溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、
溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(99/1;v/
v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
所望生成物2.79gを得る。DCM中における赤外スペクト
ル:2125cm-1。
ジヒドロ−5−メトキシインドール−2−オン アルゴン雰囲気下、前工程で得た化合物2.79gのMeOH
44ml中溶液にトリエチルアミン2.47mlおよびプロパン−
1,3−ジチオール1.78mlをシリンジで添加し、該反応混
合物を60℃で4時間加熱する。減圧下、それを濃縮し、
残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物
(70/30;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィ
ーに付し、AcOEtから結晶化させた後、所望生成物1.23g
を得る。
チルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 室温で、調製例16で得た化合物1gのMeOH 20ml中溶液
にAcOH 5ml、次いで、アセトアルデヒド0.2mlを添加
し、シアノホウ水素化ナトリウム0.293gを少しずつ添加
する。該混合物を室温で30分間撹拌し、濃HCl5滴を添加
し、次いで、炭酸カリウムの5%溶液を添加して反応混
合物を中和する。減圧下、MeOHを留去し、AcOEtを用い
て抽出を行い、有機相を水で、次いで、NaClの飽和溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去する。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/A
cOEt混合物(95/5;v/v)を用いるアルミナ上でのクロマ
トグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶
化させた後、所望生成物0.3gを得る。M.p.=195〜200
℃。
ヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オン 室温で、調製例16で得た化合物1gのMeOH 20ml中溶液
にAcOH 5mlおよびパラホルムアルデヒド0.4gを添加し、
シアノホウ水素化ナトリウム0.532gを少しずつ1時間の
うちに添加する。該混合物を室温で48時間撹拌し、濃HC
l5滴を添加し、次いで、炭酸カリウムの5%溶液を添加
して反応混合物を中和する。減圧下、MeOHを留去し、Ac
OEtを用いて抽出を行い、有機相を水で、次いで、NaCl
の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM、次
いで、DCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いてシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合
物から結晶化させた後、所望生成物1gを得る(減圧下、
90℃で乾燥させた後、発泡体の形態をとる生成物)。
ヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン A)N−p−フルオロフェニル−DL−2−クロロマンデ
ルアミン この化合物は、調製例2の工程Aに記載の手順に従っ
て、4−フルオロアニリンおよびDL−2−クロロマンデ
ル酸から調製する。
−ジヒドロインドール−2−オン 濃硫酸160mlに発煙硫酸(30%オレイム)40mlを滴下
する。次いで、内部温度を40℃以下に保ちながら、前工
程で得た化合物40gを少しずつ添加し、該反応混合物を
室温で16時間撹拌する。それを氷300g上に注ぎ、AcOEt
で抽出し、有機相をNaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、所望生成物
42gを得る。これをそのまま用いる。
ルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物4.0gのクロロホルム100ml中懸濁
液に臭素0.78mlのクロロホルム1ml中溶液を滴下し、該
混合物を室温で30分間撹拌する。減圧下、それを濃縮
し、残留物をDCMで処理し、減圧下、溶媒を留去し、所
望生成物5.2gを得る。これをそのまま用いる。
−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−オ
ン 前工程で得た化合物5.2gのDCM 100ml中懸濁液にメチ
ルアミンのEtOH中33%溶液2.8mlを滴下し、該混合物を
室温で2時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、AcOEt
で抽出し、有機相を炭酸ナトリウムの5%溶液およびNa
Clの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM、
次いで、DCM/MeOH混合物(98/2;v/v)を用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテルから
結晶化させた後、所望生成物2.15gを得る。M.p.=188〜
189℃。
ドロ−4−メチル−3−(メチルアミノ)インドール−
2−オン(調製例70)および5−クロロ−3−(2−ク
ロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−6−メチル−3−
(メチルアミノ)インドール−2−オン(調製例71) A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−
ジヒドロ−4−メチルインドール−2−オンおよび5−
クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ
−6−メチルインドール−2−オン これら2つの化合物の混合物は、調製例2の工程Bに
記載の手順に従って、N−(4−クロロ−3−メチルフ
ェニル)−DL−2−クロロマンデルアミド(これ自体
は、調製例2の工程Aに記載の手順に従って、4−クロ
ロ−3−メチルアニリンおよびDL−2−クロロマンデル
酸から得る)から調製する。
ル)−1,3−ジヒドロ−4−メチルインドール−2−オ
ンおよび3−ブロモ−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロ−6−メチルインドール−2
−オン 室温で、前工程で得た2つの化合物の混合物3.62gのD
CM 60ml中懸濁液に臭素0.6mlのDCM 60ml中溶液を滴下
し、該混合物を室温で30分間撹拌する。減圧下、それを
濃縮し、残留物をDCMで処理し、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(97/3;v/
v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
2つの所望生成物の混合物5.42gを得る。これをそのま
ま用いる。
ジヒドロ−4−メチル−3−(メチルアミノ)インドー
ル−2−オン(調製例70)および5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−6−メチル−3
−(メチルアミノ)インドール−2−オン(調製例71) 前工程で得た2つの化合物の混合物2.94gのEtOH 100m
l中溶液にメチルアミンのEtOH中8.03M溶液2mlを添加
し、該混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下、それを濃
縮し、残留物を炭酸ナトリウムの5%溶液100mlで処理
し、DCMで4回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし
てDCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いるシリカ上での
クロマトグラフィーに付し、DCM/THF/イソエーテル混合
物から結晶化させた後、調製例70の生成物を得る。次い
で、DCM/AcOEt混合物(75/25;v/v)を用いて溶離し、DC
M/THF/イソエーテル混合物から結晶化させた後、調製例
71の生成物が得られる。
によっても得ることができる。
ジヒドロ−6−メチルインドール−2−オン この化合物は、上記工程Aに記載の手順に従って、N
−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−DL−2−クロ
ロマンデルアミン35gから調製する。上記工程Aで得た
混合物をAcOEtから結晶化させ、次いで、DCM/THF/AcOEt
混合物から再結晶させると、所望生成物8.1gが得られ
る。M.p.=203〜209℃。
ル)−1,3−ジヒドロ−6−メチルインドール−2−オ
ン この化合物は、上記工程Bに記載の手順に従って、工
程A'で得た化合物8gから調製する。減圧下、反応混合物
を濃縮した後、残留物をDCMで処理し、生じた沈殿物を
濾別して、所望生成物6.0gを得る。濾液を、溶離液とし
てDCM/ヘキサン混合物(30/70;v/v)を用いるシリカ上
でのクロマトグラフィーに付し、DCMから結晶化させた
後、2次生産物として所望生成物1.42gを得る。M.p.=1
09〜111℃。
ジヒドロ−6−メチル−3−(メチルアミノ)インドー
ル−2−オン この化合物は、上記工程Cに記載の手順に従って、工
程B'で得た化合物から調製する。
−4−イル)エチル]アミノ]−5,6−ジクロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−
2−オン A)N−3,4−ジクロロフェニル−DL−2−クロロマン
デルアミド この化合物は、調製例2の工程Aに記載の手順に従っ
て、3,4−ジクロロアニリンおよびDL−2−クロロマン
デル酸から調製する。M.p.=160〜163℃。
−ジヒドロインドール−2−オン 濃硫酸53mlおよび発煙硫酸(30%オレウム)12mlの混
合物を0℃に冷却し、前工程で得た化合物13gを少しず
つ添加する。該反応混合物を室温で24時間撹拌し、水中
に注ぎ入れ、生じた沈殿物を濾別する。該沈殿物をAcOE
tに溶解させ、有機相を水で洗浄してpH7とし、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を部分的に留去する。
生成した結晶性生成物を濾別し、THF/DCM/AcOEt混合物
から再結晶させて、所望生成物1.3gを得る。融点=198
−201℃。
ェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.95gのクロロホルム30ml中懸濁
液に臭素0.32gのクロロホルム1ml中溶液を滴下し、該混
合物を室温で30分間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、
残留物をDCMで処理し、減圧下、溶媒を留去する。残留
物をAcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄してpH7とし、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、DCM
から結晶させた後、所望生成物を得る。融点=215−218
℃。
カルボニル)ピペリジン a)1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(2−ヒ
ドロキシエチル)−ピペリジン 室温で、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン51
gのtert−ブタノール20ml中溶液にジ−tert−ブチルジ
カーボネート87gのtert−ブタノール100ml中溶液を滴下
し、該混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下、それを濃
縮し、残留物をAcOEtで抽出し、有機相をpH2の緩衝液で
洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を
留去して、所望生成物91.5gを得る。これをそのまま用
いる。
−イル)エチルメタンスルホネート 前工程で得た化合物86.8gのDCM 400ml中溶液を0℃に
冷却し、トリエチルアミン53mlのDCM 20ml中溶液、次い
で、塩化メタンスルホニル33mlのDCM 20ml中溶液を添加
し、該反応混合物を5時間撹拌する。それを水で洗浄
し、デカンテーション後、有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去して、所望生成物を得る。
これをそのまま用いる。
ジ−4−イル)エチル 前工程で得た化合物5g、アジ化ナトリウム1.2gおよび
DMSO 15mlの混合物を50℃で4時間加熱する。該反応混
合物を水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離
液としてヘキサン/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いる
シリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物
2.8gを得る。これをそのまま次工程で用いる。
カルボニル)−ピペリジン 前工程で得た化合物2.8g、ラネー(Raney )ニッケ
ル0.5g、ヒドラジン一水和物0.54mlおよびEtOH 20mlの
混合物を室温で4時間撹拌する。さらにヒドラジン一水
和物0.54mlを4時間のうちに添加し、該混合物を室温で
48時間撹拌する。触媒を濾別し、減圧下、該濾液を濃縮
して、所望生成物2.3gを得る。これをそのまま用いる。
リジ−4−イル)エチル]−アミノ]−5,6−ジクロロ
−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインド
ール−2−オン 室温で、工程Cで得た化合物1.8gのTHF50ml中溶液に
4−(2−アミノエチル)−1−(tert−ブトキシカル
ボニル)ピペリジン1.05gおよびトリエチルアミン0.46g
のクロロホルム10ml中溶液を添加し、該混合物を室温で
2時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を5%
炭酸カリウム溶液で処理し、AcOEtで抽出し、有機相を
水で、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、該有機相に沸騰
THFを添加し、後者を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を部分的に留去する。生成した結晶性生成物を濾別し
て、所望生成物1.94gを得る。融点248−249℃。
ロ−1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール
−2−オン A)N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−DL−
2−クロロマンデルアミド この化合物は、4−クロロ−2−フルオロアニリンお
よびDL−2−クロロマンデル酸から調製例2の工程Aに
記載されている方法に従って調製する。
ルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 濃硫酸30mlを+4℃まで冷却し、発煙硫酸(30%オレ
ウム)7.5mlを添加し、次いで前工程で得た化合物7gを
少しずつ添加する。該混合物を室温で48時間撹拌し、該
反応混合物に水300mlを添加する。AcOEtで抽出し、有機
相をNaCl飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、AcOEtから結
晶させた後、所望生成物3.4gを得る。
ル)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン 前工程で得た化合物3.4gのクロロホルム20ml中懸濁液
に臭素0.53mlを添加し、該混合物を室温で3時間撹拌す
る。減圧下、それを濃縮し、残留物をDCMで処理し、減
圧下、溶媒を留去して、所望生成物4.2gを得る。これを
そのまま用いる。
ルオロ−1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インド
ール−2−オン メチルアミンのEtOH中8.03M溶液2.7mlをDCM 5mlで希
釈し、前工程で得た化合物4.2gのDCM 25ml中溶液に室温
で添加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧
下、それを濃縮し、残留物を5%炭酸ナトリウム溶液で
処理し、AcOEtで抽出し、有機相を水で、次いで、NaCl
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶液を留去する。該残留物を、溶離液としてDCM/Ac
OEt混合物(85/15;v/v)を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーに付し、DCM/THF/AcOEt混合物から結晶させ
た後、所望生成物1.1gを得る。融点=219℃ 調製例74 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−[[2
−(ジエチルアミノ)−2−メチルプロピル]アミノ]
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)2−(ジエチルアミノ)−2−メチルプロピルアミ
ン この化合物は、特許出願EP第0429344号に記載されて
いる方法に従って調製する。
[[2−(ジエチルアミノ)−2−メチルプロピル]ア
ミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物2.42gおよびトリエチルアミン1.4
1gのクロロホルム30ml中溶液を0℃に冷却し、調製例2
の工程Cで得た化合物5gを少しずつ添加し、該反応混合
物を室温で18時間撹拌する。それを水で洗浄して、デカ
ンテーション後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去する。該残留物を、溶離液としてAc
OEtを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
エーテルから結晶させた後、所望生成物2.4gを得る。融
点=174℃ 調製例75 3−[2−[N−(tert−ブトキシカルボニルメチル)
−N−メチルアミノ]アセトアミド]−5−クロロ−3
−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン 調製例62の工程Aで得た化合物1.5g、サルコシン酸te
rt−ブチル塩酸塩0.957g、DIPEA1.2g、ヨウ化ナトリウ
ム0.01gおよびアセトン20mlの混合物を18時間還流す
る。減圧下、それを濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCM/AcOE
t混合物(70/30;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させ
た後、所望生成物1.7gを得る。融点=200℃ 調製例76 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オン,
(+)異性体 調製例28で得た化合物の(+)異性体1.5gのMeOH30ml
およびAcOH20ml中溶液にパラホルムアルデヒド0.6gおよ
びシアノホウ水素化ナトリウム0.6gを少しずつ48時間で
添加する。濃HCl5滴を添加し、次いで、5%炭酸カリウ
ム溶液の添加によって該混合物をpH10のアルカリ性と
し、減圧下、MeOHを留去し、水相をAcOEtで抽出し、有
機相を水で、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物
を、溶離液としてDCM/MeOH混合物(60/40;v/v)を用い
るアルミナ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/ヘキ
サン混合物から結晶させた後、所望生成物0.62gを得
る。融点169−172℃。αD 25=+325゜(c=0.26;クロ
ロホルム)。
−4−イル)−エチル]アミノ]−5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−6−メチル
インドール−2−オン 室温で、調製例71の工程B'で得た3−ブロモ−5−ク
ロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−
6−メチルインドール−2−オン2.1gのTHF 20ml中溶液
に4−(2−アミノエチル)−1−(tert−ブトキシカ
ルボニル)ピペリジン1.35gおよびトリエチルアミン1.7
5gのTHF 20ml中溶液を添加し、該反応混合物を室温で1
時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をAcOEt
400mlおよびTHF 50mlで処理し、得られた懸濁液を5%
炭酸ナトリウム溶液で2回、水で、次いで、飽和NaCl溶
液で洗浄し、デカンテーション後、懸濁液中の固形物を
濾別する。固形物を沸騰THF 400mlに溶解させ、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を部分的に留去す
る。生成した結晶性生成物を濾別して、所望生成物1.65
gを得る。融点=245−248℃ 調製例78 3−[[5−(ベンジルオキシカルボニル)ペンチル]
アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン
酸ベンジル 室温で、6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘ
キサン酸3gのDCM 60ml中溶液にDBU 1.94ml、次いで、臭
化ベンジル1.54mlを添加し、該混合物を室温で24時間撹
拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物を水100mlで処
理し、AcOEtで抽出し、有機相を5%炭酸カリウム溶液
で、NaCl飽和溶液で、次いで、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、所望生成物
2.8gを得る。これをそのまま用いる。
ル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物4gのDCM 20ml中溶液を+4℃に冷
却し、TFA 40mlを添加し、該混合物を+4℃で1時間撹
拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をDCM50mlで3
回処理し、減圧下、溶媒を留去する。得られた油性物を
クロロホルム30mlで処理し、調製例2の工程Cで得た化
合物4.5gを添加し、次いで、トリエチルアミン5.24mlの
クロロホルム5ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で1
時間撹拌する。減圧下、それを濃縮し、残留物をAcOEt
で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で、次いで、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混
合物(90/10;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、DCM/ヘキサン混合物から結晶させた後、
所望生成物3.8gを得る。融点98−99℃。
オンは、前記の調製例に記載されている方法に従うこと
によって調製される。
って、調製例30に記載されている方法に従って調製され
る。
を用いることによって、調製例31に記載されている方法
に従って調製される。
って、調製例32に記載されている方法に従って調製され
る。
例35に記載されている方法に従って調製される。
って、調製例39に記載されている方法に従って調製され
る。
および適当なアミンから調製例50の工程Cに記載されて
いる方法に従って調製される。
に従って調製される。
ロモアセチルおよびジエチルアミンから調製例61に記載
されている方法に従って調製される。
って、調製例62の工程Bに記載されている方法に従って
調製される。
D、次いでEに記載されている方法に従って調製され
る。
製例72の工程Cで得た化合物および(3−メトキシプロ
ピル)アミンから調製例72の工程Eに記載されている方
法に従って調製される。
から調製例36の工程Eに記載されている方法に従って調
製される。
から調製例38に記載されている方法に従って調製され
る。
から調製例43の工程Dに記載されている方法に従って調
製される。
いる方法に従って調製される。
3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン(融点=230℃)(それ自体は、調製例72
の工程Bの副生成物として得られた4,5−ジクロロ−3
−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール
−2−オンから調製例72の工程Cに記載されている方法
に従って得た)から調製例80に記載されている方法に従
って調製される。
から調製例80に記載されている方法に従って調製され
る。
から調製例80に記載されている方法に従って調製され
る。
および1,3−ジアミノ−2,2−ジメチルプロパンから調製
例49に記載されている方法に従って調製される。
2の工程Cで得た化合物およびN−ε−(ベンジルオキ
シカルボニル)−D−リシノールから調製例59の工程B
に記載されている方法に従って調製される。αD 25=+9
9.2℃(c=0.275;クロロホルム)。
製例60に記載されている方法に従って調製され、そのま
ま実施例269で用いる。
いで、Dに記載されている方法に従って調製される。
セトアルデヒドから調製例68に記載されている方法に従
って調製される。
よって、調製例70の工程Cに記載されている方法に従っ
て得た3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロ−4−メチルインドール−2−
オンから調製例63に記載されている方法に従って調製さ
れる。
よって、調製例70の工程Cに記載されている方法に従っ
て得た3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロ−6−メチルインドール−2−
オンから調製例63に記載されている方法に従って調製さ
れる。
スペクトル: 2.1ppm:s:6H 2.35ppm:t:2H 2.5ppm:mt:2H 3.0ppm:t:1H 3.4ppm:t:4H 6.8〜8.2ppm:m:6H 10.95ppm:s:1H。
クロライド A)N',N'−ジエチル−N−フェニル尿素 アニリン10gのピリジン50ml中溶液を0℃に冷却し、
塩化ジエチルカルバモイル14.56gのピリジン10ml中溶液
を徐々に添加する。温度を室温に上昇させつつ、該混合
物を6時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れる。それをAc
OEtで抽出し、水で、次いで、5%硫酸水素カリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcO
Et混合物(90/10;v/v)を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーに付して、所望生成物13gを得る。これをそ
のまま次工程で用いる。
ニルクロライド クロロスルホン酸3.5mlを+5℃に冷却し、前工程で
得た化合物2gを15分のうちに添加する。該反応混合物を
激しく撹拌しつつ60℃にて2時間加熱し、次いで、室温
に冷却する。氷、次いで、水を徐々に添加して、該混合
物をAcOEtで抽出し、水で洗浄してpH7とし、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ベンゼンから再結
晶させた後、所望生成物を得る。m=1.54g。融点=148
−150℃。
次いで、ピリジン26mlを添加し、該反応混合物を3時間
還流する。冷却した後に、それを水に注ぎ入れ、AcOEt
で抽出し、1N HCl溶液で、次いで、5%炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で蒸発させる。残留物を、溶離液としてヘキサン、次い
で、ヘキサン/DCM混合物(80/20;v/v)を用いるシリカ
上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物38.9g
を得る。これをそのまま次工程で用いる。
ド9.64g、過酸化ジベンゾイル0.10gおよびCCl4250mlの
混合物を40分間還流する。冷却した後、不溶性物質を濾
別し、該濾液をCCl4で処理し、5%炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸
発させて、清澄な油性物13gを得る。これをそのまま続
いて用いる。
冷却し、トリエチルアミン13.9mlを添加し、次いで、無
水酢酸10.4mlのクロロホルム10ml中溶液を滴下し、続い
て4−ジメチルアミノピリジン0.1gを滴下する。室温で
2時間撹拌した後、該反応混合物に水を添加し、クロロ
ホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去して、所望生成物15.44gを得る。こ
れをそのまま用いる。
ド クロロスルホン酸32mlを+5℃に冷却し、前工程で得
た化合物15.4gを少しずつ迅速に添加する。該反応混合
物を60℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却する。氷
を徐々に添加し、生じた沈殿物を濾別し、DCM/イソエー
テル混合物から結晶化させた後、所望生成物18.07gを得
る。
ルクロライド A)1−メトキシカルボニルインドリン インドリン10gのピリジン10ml中溶液を0℃に冷却
し、クロロギ酸メチル7.9gのDCM10ml中溶液を滴下し、
該混合物を0℃で1時間撹拌する。次いで、クロロギ酸
メチル7.9gのDCM 10ml中溶液をさらに添加し、減圧下、
該反応混合物を濃縮する。残留物を水で処理し、AcOEt
で抽出し、有機相を5%硫酸水素カリウム溶液で、水
で、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、DCM/イソエーテル混
合物で粉砕し、次いで、濾過した後、所望生成物8.3gを
得る。融点=69−70℃。
ホニルクロライド 前工程で得た化合物3gおよびクロロスルホン酸7mlの
混合物を室温で90分間撹拌する。該反応混合物に氷、次
いで、水を順次添加し、AcOEtで抽出し、有機相を水で
洗浄してpH7とし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化
させた後、所望生成物2.8gを得る。融点=113−114℃。
ルホニルクロライド A)1−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン インドリン6gのピリジン10ml中溶液を0℃に冷却し、
塩化ジエチルカルバモイル6.4mlを滴下し、該混合物を
室温で18時間撹拌する。該反応混合物に水を添加し、Ac
OEtで抽出し、有機相を水で、次いで、5%硫酸水素カ
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液としてDCMを用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生
成物8gを得る。これをそのまま用いる。
−スルホニルクロライド クロロスルホン酸12.3mlを+5℃に冷却し、前工程で
得た化合物8gを迅速に添加する。該反応混合物を激しく
撹拌しつつ60℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却す
る。氷、次いで水を徐々に添加し、AcOEtで抽出し、有
機相を水で洗浄してpH7とし、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として
DCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのク
ロマトグラフィーに付して、所望生成物4.54gを得る。
ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−フェニルインド
ール−2−オン アルゴン雰囲気下、3−アミノ−5−クロロ−1,3−
ジヒドロ−3−フェニルインドール−2−オン0.3gのDM
F 7ml中溶液を0℃に冷却し、油中80%分散体としての
水素化ナトリウム0.037gを添加する。20分間撹拌した後
に、2,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.2
75gを添加し、該反応混合物を、温度を室温に上昇させ
つつ一晩撹拌する。それを水に注ぎ込み、AcOEtで抽出
し、水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液とし
てDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上での
クロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル/ヘキサ
ン混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。m=
0.31g、融点=108−110℃。
(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−フェニ
ルインドール−2−オン 実施例1で得た化合物0.234gのDCM 2ml中溶液にトリ
エチルアミン0.051g、次いで、塩化アセチル0.04gを添
加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌する。それを水
に注ぎ込み、DCMで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、DCM/イソエーテル/M
eOH混合物から結晶化および再結晶させた後、所望生成
物を得る。m=0.146g 融点=253℃。
−1,3−ジヒドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスル
ホニル)インドール−2−オン この化合物は、3−アミノ−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン0.315gおよび2,4−ジメトキシベンゼンスルホニルク
ロライド0.256gから実施例1に記載されている方法に従
って調製される。これにより、DCM/イソエーテル混合物
から結晶化させた後、所望生成物が得られる。m=0.30
0 融点=179−180℃。
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−(2,4−
ジメトキシベンゼンスルホニル)−インドール−2−オ
ン 実施例3で得た化合物0.33gのピリジン3ml中溶液に塩
化プロピオニル0.08gを添加し、該反応混合物を室温で
1時間撹拌する。それを水に注ぎ込み、AcOEtで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(98/2;v/v)
を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/
イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物を
得る。m=0.18、融点188℃。
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−(メトキシカルボキシアミド)インドール−2−オ
ン 室温で、実施例3で得た化合物0.205gのDCM 2ml中溶
液にピリジン0.066g、次いで、クロロギ酸メチル0.095g
を添加する。該反応混合物を0〜+4℃で72時間撹拌
し、水に注ぎ込む。それをDCMで抽出し、5%硫酸水素
カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させ、DCM/イソエーテル混合物から
結晶化させた後、所望生成物を得る。m=0.175g、融点
=225−228℃。
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−(メチルスルホンアミド)インドール−2−オン 実施例3で得た化合物0.4gのピリジン5ml中溶液を0
℃に冷却し、塩化メタンスルホニル0.1gを添加する。該
混合物を、温度を室温まで上昇させつつ18時間撹拌し、
減圧下で蒸発させる。残留物をAcOEtで抽出し、5%硫
酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてDCM/
AcOEt混合物(98/2;v/v)を用いるシリカ上でのクロマ
トグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶
化させた後、所望生成物を得る。m=0.22g、融点=252
℃。
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−(フェノキシカルボキシアミド)インドール−2−
オン 室温で、実施例3で得た化合物0.530gのピリジン4ml
中溶液にクロロギ酸フェニル0.250gを添加する。該混合
物を室温で18時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物
をDCMで抽出し、5%硫酸水素カリウム溶液および水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ
る。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(98/2;v/
v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、D
CM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成
物を得る。m=0.47、融点=95−100℃。
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−ウレイドインドール−2−オン 室温で、実施例7で得た化合物0.400gのEtOH 6ml中溶
液に濃アンモニア水1mlを添加し、該反応混合物を18時
間撹拌する。減圧下、それを蒸発させ、残留物をAcOEt
で処理し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。
減圧下で蒸発させた後、残留物を、溶離液としてDCM/Ac
OEt(50/50;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフ
ィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた
後、所望生成物を得る。m=0.15g、融点285℃。
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−(N',N'−ジメチルウレイド)インドール−2−オ
ン この化合物は、実施例7で得た化合物0.400gおよびジ
メチルアミンのEtOH中33%溶液0.3mlから実施例8に記
載されている方法に従って調製される。DCM/イソエーテ
ル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。m=
0.30g、融点=246℃。
N'−ジエチルウレイド)−1,3−ジヒドロ−1−(2,4−
ジメトキシベンゼンスルホニル)−インドール−2−オ
ン 実施例7で得た化合物0.460g、ジエチルアミン0.082
g、クロロホルム4mlおよびEtOH 4mlの混合物を60℃で18
時間加熱する。減圧下、該反応混合物を蒸発させ、残留
物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソ
エーテル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得
る。m=0.20g、融点=222℃。
−1,3−ジヒドロ−1−(4−ニトロベンゼンスルホニ
ル)インドール−2−オン この化合物は、3−アミノ−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン10gおよび塩化4−ニトロベンゼンスルホニル7.55gか
ら実施例1に記載されている方法に従って調製される。
DCM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成
物を得る。m=14g、融点=202℃。
N'−ジエチルウレイド)−1,3−ジヒドロ−1−(4−
ニトロベンゼンスルホニル)インドール−2−オン A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−
ジヒドロ−1−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−3
−(フェノキシカルボキシアミド)インドール−2−オ
ン この化合物は、実施例11で得た化合物11gおよびクロ
ロギ酸フェニル4.63gから実施例7に記載されている方
法に従って調製される。これを、溶離液としてDCMを用
いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生
成物12.3gを得る。これをそのまま次工程で用いる。
(N',N'−ジエチルウレイド)−1,3−ジヒドロ−1−
(4−ニトロベンゼンスルホニル)インドール−2−オ
ン この化合物は、前工程で得た化合物10gおよびジエチ
ルアミン1.9gから実施例10に記載されている方法に従っ
て調製される。DCM/イソエーテルから結晶化させた後、
所望生成物を得る。m=7.7g、融点=185℃。
3−(2−クロロフェニル)−3−(N',N'−ジエチル
ウレイド)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン ラネー・ニッケル2gの存在下、50バール圧下、室温で
6時間、EtOH 100mlおよびTHF 50ml中、実施例12で得た
化合物7.6gを水素で還元する。該混合物をセライト上で
濾過し、減圧下、該濾液を蒸発させる。残留物を、溶離
液としてDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ
上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混
合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。m=3.2
g、融点=210℃。
スルホニル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−3−(N',N'−ジエチルウレイド)−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン 実施例13で得た化合物0.400gのピリジン3ml中溶液を
0℃に冷却し、塩化ピバロイル0.100gを添加する。該混
合物を、温度を室温まで上昇させつつ18時間撹拌し、次
いで、減圧下で蒸発させる。残留物をAcOEtで抽出し、
5%硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液とし
てDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上での
クロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物か
ら結晶化させた後、所望生成物を得る。m=0.180g、融
点=228℃。
N'−ジエチルウレイド)−1−[4−(N',N'−ジエチ
ルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オン A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−
(N',N'−ジエチルウレイド)−1,3−ジヒドロ−1−
[4−(フェノキシカルボキシアミド)ベンゼンスルホ
ニル]インドール−2−オン 実施例13で得た化合物0.500gのピリジン10ml中溶液を
0−5℃に冷却し、クロロギ酸フェニル0.156gを添加す
る。該混合物を、温度を室温まで上昇させつつ18時間撹
拌し、次いで、減圧下で蒸発させる。残留物をAcOEtで
抽出し、5%硫酸水素カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶
離液としてAcOEt/ヘキサン混合物(30/70;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに付して所望生成物
0.53gを得る。これをそのまま次工程で用いる。
(N',N'−ジエチルウレイド)−1−[4−(N',N'−ジ
エチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン この化合物は、前工程で得た化合物0.53gおよびジエ
チルアミン0.136gから実施例10に記載されている方法に
従って調製される。DCM/イソエーテル混合物から結晶化
させた後、所望生成物を得る。m=0.24g、融点=200
℃。
−1,3−ジヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニトロベ
ンゼンスルホニル)インドール−2−オン この化合物は、3−アミノ−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン7gおよび2−メトキシ−4−ニトロベンゼンスルホニ
ルクロライド6gから実施例1に記載されている方法に従
って調製される。DCM/イソエーテル/THF混合物から結晶
化させた後、所望生成物を得る。m=9.4g、融点=229
℃。
スルホニル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン ラネー・ニッケル1gの存在下、40バール圧下、室温で
4時間、MeOH 30mlおよびTHF 30ml中、実施例16で得た
化合物2.17gを水素で還元する。該混合物をセライト上
で濾過し、減圧下、該濾液を蒸発させる。残留物を、溶
離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(90/10;v/
v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、D
CM/イソエーテル混合物から結晶化させた後、所望生成
物を得る。m=1.3g、融点=198℃。
ドロ−1−[2−メトキシ−4−(フェノキシカルボキ
シアミド)ベンゼンスルホニル]−3−(フェノキシカ
ルボキシアミド)インドール−2−オン(実施例18)お
よび3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4−(フ
ェノキシカルボキシアミド)ベンゼンスルホニル]イン
ドール−2−オン(実施例19) これらの化合物は、実施例17で得た化合物1.15gおよ
びクロロギ酸フェニル0.32mlから実施例7に記載されて
いる方法に従って調製される。この生成物を、溶離液と
してDCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーに付す。2種の化合
物が分離される: 極性の低い方の異性体:実施例18の化合物、m=0.61
0g。
6g。
スペクトル 3.45ppm:s:3H 6.6〜8.0ppm:m:20H 9.3ppm:s:1H 10.8ppm:s:1H。
スペクトル 3.1ppm:s:2H 3.6ppm:s:3H 6.6〜8.3ppm:m:15H 10.8ppm:s:1H。
N'−ジエチルウレイド)−1−[4−(N',N'−ジエチ
ルウレイド)−2−メトキシベンゼンスルホニル]−1,
3−ジヒドロインドール−2−オン この化合物は、実施例18で得た化合物0.610gおよびジ
エチルアミン0.248gから実施例10に記載されている方法
に従って調製される。溶離液としてDCM/AcOEt混合物の
勾配液(95/5;v/vから80/20;v/vまで)を用いるシリカ
上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混
合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。m=0.45
6g、融点=185−190℃。
−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メト
キシベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン 実施例19で得た化合物0.406g、ジエチルアミン0.100g
およびクロロホルム5mlの混合物を60℃で4時間加熱す
る。減圧下、それを蒸発させ、残留物を、溶離液として
DCM、次いで、DCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いる
シリカ上でのクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエー
テル混合物から結晶化させた後、所望生成物を得る。m
=0.280g、融点=152−158℃。
ドロ−3−(メトキシカルボキシアミド)−1−(2−
メトキシ−4−ニトロベンゼンスルホニル)インドール
−2−オン 実施例16で得た化合物2.8gのピリジン15ml中溶液を氷
浴中で冷却し、クロロギ酸メチル0.85mlのDCM3ml中溶液
を添加する。該反応媒質を室温で3日間撹拌し、水に注
ぎ込む。それをAcOEtで抽出し、水、1N HCl溶液および
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発
させる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcO
Et混合物(90/10;v/v)を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーに付して、所望生成物0.800gを得る。
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−3−(メトキシカルボキシアミド)−インドー
ル−2−オン この化合物は、実施例22で得た化合物0.800gから実施
例17に記載されている方法に従って調製される。セライ
ト上で濾過した後、減圧下、該濾液を蒸発させて、所望
生成物0.742gを得る。
(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベンゼン
スルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボ
キシアミド)インドール−2−オン A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−
ジヒドロ−3−(メトキシカルボキシアミド)−1−
[2−メトキシ−4−(フェノキシカルボキシアミド)
−ベンゼンスルホニル]インドール−2−オン この化合物は、実施例23で得た化合物0.742gおよびク
ロロギ酸フェニル0.18mlから実施例7に記載されている
方法に従って調製される。溶離液としてDCM/AcOEt混合
物の勾配液(95/5;v/vから80/20;v/vまで)を用いるシ
リカ上でのクロマトグラフィーに付して、所望生成物0.
905gを得る。これをそのまま次工程で用いる。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(メトキシ
カルボキシアミド)インドール−2−オン この化合物は、前工程で得た化合物0.100gおよびジエ
チルアミン0.022gから実施例10に記載されている方法に
従って調製される。熱EtOH/DMF混合物から結晶化させた
後、所望生成物を得る。m=0.050g、融点=240−245
℃。
ニル)−1,3−ジヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニ
トロベンゼンスルホニル)インドール−2−オン 実施例16で得た化合物2.8gのピリジン10ml中溶液を氷
浴中で冷却し、塩化アセチル0.51mlを添加する。該反応
媒質を室温で3時間撹拌し、水に注ぎ込む。それをAcOE
tで抽出し、水および5%硫酸水素カリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。
残留物をDCMで処理し、生じた沈殿物を濾別して、所望
生成物2.8gを得、この試料をMeOH/イソーテル混合物か
ら結晶化させる。融点=205−210℃。
ンゼンスルホニル)−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン この化合物は、実施例25で得た化合物2.17gから実施
例17に記載されている方法に従って調製される。これを
セライト上で濾過した後、減圧下、該濾液を蒸発させ、
残留物をDCMで処理し、生じた沈殿物を濾別し、イソエ
ーテルで洗浄し、オーブン中、90℃で乾燥させて、所望
生成物1.53gを得る。
ニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2
−メトキシベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オン A)3−アセトアミド−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1,3−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4
−(フェノキシカルボキシアミド)ベンゼンスルホニ
ル]−インドール−2−オン この化合物は、実施例26で得た化合物1.53gから実施
例7に記載されている方法に従って調製される。硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望生成
物1.60gを得る。これをそのまま次工程で用いる。
フェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)
−2−メトキシベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン この化合物は、前工程で得た化合物0.300gおよびジエ
チルアミン0.068gから実施例10に記載されている方法に
従って調製される。DCM/イソエーテル混合物から結晶さ
せた後所望生成物を得る。m=0.160、融点=180−185
℃。
バモイル)−2−メトキシベンゼンスルホニル]−5−
クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン A)4−[3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−
1−イル]スルホニル−3−メトキシ安息香酸ベンジル この化合物は、3−アミノ−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン0.860gおよび4−クロロスルホニル−3−メトキシ安
息香酸ベンジル1gから実施例1に記載されている方法に
従って調製される。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(99/
1;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付
して、所望生成物1.38gを得る。これをそのまま次工程
で用いる。
クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインド
ール−1−イル]スルホニル−3−メトキシ−安息香酸
ベンジル 前工程で得た化合物0.600gのピリジン4ml中溶液を0
℃に冷却し、塩化アセチル0.102gのDCM 2ml中溶液を添
加する。該反応混合物を30分間撹拌し、水に注ぎ込む。
それをAcOEtで抽出し、5%硫酸水素カリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
る。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(90/10;v
/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付し、
DCM/イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生成物
を得る。m=0.466g、融点=177℃。
クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインド
ール−1−イル]スルホニル−3−メトキシ安息香酸 大気圧下、室温にて30分間、前工程で得た化合物0.40
0g、10%パラジウム−炭0.040gおよびAcOH15mlを水素化
する。それをセライト上で濾過し、減圧下、濾液を蒸発
させる。残留物をエーテルで処理し、生じた沈殿物を濾
別して、所望生成物0.310gを得る。これをそのまま次工
程で用いる。
カルバモイル)−2−メトキシベンゼンスルホニル]−
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物0.310gのDMF 8ml中溶液を0℃に
冷却し、DIPEA 0.074g、次いで、BOP 0.269gを添加す
る。15分間撹拌した後、tert−ブチルアミン0.055gを添
加し、該混合物を、温度を室温まで上昇させつつ6時間
撹拌する。減圧下、それを蒸発させ、残留物を水で処理
し、AcOEtで抽出し、5%硫酸水素カリウム溶液および
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させる。残留物を、溶離液としてDCM/AcOEt混合物(8
0/20;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに
付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させた後、所望
生成物を得る。m=0.15g、融点=265℃。
ル)−2−メトキシベンゼンスルホニル]−5−クロロ
−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインド
ール−2−オン A)4−[3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−
1−イル]スルホニル−3−メトキシ安息香酸 この化合物は、実施例28の工程Aで得た化合物0.700g
から実施例28の工程Cに記載されている方法に従って調
製される。これをセライト上で濾過し、減圧下、該濾液
を蒸発させ、残留物をイソエーテルで処理する。これを
濾過して、所望生成物0.530gを得る。これをそのまま次
工程で用いる。
モイル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル]−5−
クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン 前工程で得た化合物0.530g、DIPEA 0.134g、tert−ブ
チルアミン0.228gおよびDMF 6mlの混合物を0℃に冷却
し、BOP 0.483gを徐々に添加する。該混合物を、温度を
室温まで上昇させつつ18時間撹拌する。該反応媒質に水
を添加し、AcOEtで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離液と
してDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上で
のクロマトグラフィーに付し、イソエーテルから結晶さ
せた後、所望生成物を得る。m=0.150g、融点=263−2
65℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−
2−オン この化合物は、5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インド
ール−2−オン0.500gおよび塩化4−(N',N'−ジエチ
ルウレイド)ベンゼンスルホニル0.453gから実施例1に
記載されている方法に従って調製される。溶離液として
ヘキサン/AcOEt混合物の勾配液(80/20;v/vから60/40;v
/vまで)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーに付
し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させた後、所望生
成物を得る。m=0.520g、融点=146−150℃。
(N',N'−ジエチル−N−メチルウレイド)ベンゼンス
ルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)
インドール−2−オン アルゴン雰囲気下、実施例30で得た化合物0.420gのDM
F 7ml中溶液を0℃に冷却し、油中80%分散体としての
水素化ナトリウム0.027gを添加する。30分間攪拌した
後、ヨウ化メチル0.05mlを添加し、該反応混合物を10分
間攪拌する。それを水に注ぎ込み、AcOEtで抽出し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発
させる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcO
Et混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させ
た後、所望生成物を得る。m=0.211g、融点=145−148
℃。
ルウレイド)−ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ
−3−(2−メトキシフェニル)インドール−2−オン この化合物は、3−アミノ−5−クロロ−1,3−ジヒ
ドロ−3−(2−メトキシフェニル)インドール−2−
オン0.266gおよび塩化4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル0.280gから実施例1に記載され
ている方法に従って調製される。DCM/イソエーテル混合
物から結晶させた後、所望生成物を得る。m=0.160g、
融点=214−217℃。
エチルアミノ−2−メトキシベンゼンスルホニル)−1,
3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキシアミド)イン
ドール−2−オン 室温で、実施例23で得た化合物0.750gのMeOH 17mlお
よびTHF 5ml中溶液にAcOH 2ml、次いでアセトアルデヒ
ド0.15mlを添加し、シアノホウ水素化ナトリウム0.108g
を10分間のうちに添加する。該反応は、即時であるた
め、濃塩HCl2滴を添加し、次いで、5%炭酸カリウム溶
液を添加することによって、その反応媒質を中和する。
減圧下、溶媒を留去し、残留物をAcOEtで抽出し、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/AcOEt
混合物(97/3;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させた
後、所望生成物を得る。m=0.435g、融点=192−195
℃。
ジエチルアミノ−2−メトキシベンゼンスルホニル)−
1,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキシアミド)イ
ンドール−2−オン 室温で、実施例33で得た化合物0.311gのMeOH 7mlおよ
びTHF 2ml中溶液にAcOH 0.8ml、次いで、アセトアルデ
ヒド0.12mlを添加する。次いで、シアノホウ水素化ナト
リウム0.086gを3回に分けて4日間添加する。反応が終
了したら、濃HCl2滴を添加し、次いで、5%炭酸カリウ
ム溶液を添加することによって、その反応媒質を中和す
る。減圧下、溶媒を留去し、残留物をAcOEtで抽出し、
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸
発させる。残留物を、溶離液としてDCM、次いで、DCM/A
cOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶さ
せた後、所望生成物を得る。m=0.140g、融点=210−2
15℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[(1S)−1−(メトキシカルボ
ニル)エチルアミノ]インドール−2−オン この化合物は、調製例12で得た化合物(異性体A)0.
639gおよび塩化4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベン
ゼンスルホニル0.490gから実施例1に記載されている方
法に従って調製される。溶離液としてDCM/AcOEt混合物
(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶させた後、所
望生成物を得る。m=0.350、融点=204℃、αD 20=+1
14.5゜(c=0.22;クロロホルム)。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[(1S)−1−(メトキシカルボ
ニル)エチルアミノ]インドール−2−オン この化合物は、調製例13で得た化合物(異性体B)0.
392gおよび塩化4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベン
ゼンスルホニル0.329gから実施例1に記載されている方
法に従って調製される。溶離液としてDCM/AcOEt混合物
(95/5;v/v)を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル/ヘキサン混合物から結晶さ
せた後、所望生成物を得る。m=0.225g、融点=204
℃、αD 20=−139.4゜(c=0.19;クロロホルム)。
施例に記載されている方法に従うことによって、調製例
に記載されている1,3−ジヒドロインドール−2−オン
から調製する。
た化合物。
た化合物。
た化合物。
て調製した化合物。
によって実施例10に記載されている方法に従って調製し
た化合物。
た化合物。
た化合物。
た化合物。
に記載されている方法に従って調製した化合物。
て実施例5に記載されている方法に従って調製した化合
物。
に記載されている方法に従って調製した化合物。
て調製した化合物。
によって実施例27の工程Bに記載されている方法に従っ
て調製した化合物。
ている方法に従って調製した化合物。
スペクトル 2.05ppm:bs:3H 2.3ppm:bs:3H 6.5ppm:s:2H 6.6〜8.2ppm:m:11H 実施例55の化合物の200MHz、DMSO−d6中におけるNMR
スペクトル 1.8〜2.4ppm:mt:6H 3.8ppm:s:3H 6.9ppm:d:1H 7.2〜7.8ppm:mt:4H 7.9ppm:d:1H 8.1ppm:mt:3H 8.4ppm:d:1H 実施例73の化合物の200MHz、DMSO−d6中におけるNMR
スペクトル 1.9ppm:s:6H 2.2ppm:mt:3H 3.1ppm:t:2H 3.4ppm:s:3H 3.8ppm:s:3H 6.6〜7.8ppm:10H 8.2〜8.8ppm:bs:1H 実施例80の化合物の200MHz、DMSO−d6中におけるNMR
スペクトル 1.1ppm:t:6H 2.7ppm:s:2H 3.2〜3.5ppm:qd+s:7H 6.9ppm:mt:2H 7.1ppm:t:1H 7.3〜7.5ppm:mt:3H 7.6ppm:s:1H 7.75〜8.1ppm:d of t:3H 8.8ppm:s:1H 実施例83 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒ
ドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−
3−(ピペラジン−1−イル)インドール−2−オン 実施例65で得た化合物0.300gのDCM 5ml中溶液を0゜
に冷却し、TFA 5mlを加える。該混合物を0゜で2時間
攪拌し、真空下で蒸発させる。残留物を炭酸カリウムの
5%溶液に溶かし、AcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDC
M/MeOH混合物(90/10;v/v)を溶離液として用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混
合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。m=0.10
5g。M.p.=210℃。
チルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ
−3−フェニルインドール−2−オン 実施例1に記載の方法に従い、3−アミノ−5,6−ジ
クロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルインドール−2
−オン0.293gおよび4−(N',N'−ジエチルウレイド)
ベンゼンスルホニル クロリド0.290gからこの化合物を
製造する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(85/15;v/v)
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イ
ソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得
る。m=0.26g。M.p.=119〜121℃。
チルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ
−3−フェニルインドール−2−オン 実施例1に記載の方法に従い、3−アミノ−4,5−ジ
クロロ−1,3−ジヒドロ−3−フェニルインドール−2
−オン0.4gおよび4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベ
ンゼンスルホニル クロリド0.4gからこの化合物を製造
する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(85/15;v/v)を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエ
ーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。
m=0.46g。M.p.=161〜163℃。
トキシカルボニルヒドラジノ)−1,3−ジヒドロ−1−
(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−フェニ
ルインドール−2−オン 実施例1に記載の方法に従い、5−エトキシ−3−
(2−エトキシカルボニル−1−エトキシカルボニルヒ
ドラジノ)−1,3−ジヒドロ−3−フェニルインドール
−2−オン0.500gおよび2,4−ジメトキシベンゼンスル
ホニル クロリド0.280gから、この化合物を製造する。
DCM/イソエーテル混合物から結晶化した後に所望の生成
物を得る。m=0.383g。M.p.=228〜229℃。
シ−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼン
スルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、3−アミノ−3−(2
−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オンおよび4−(N',N'−ジエチルウレ
イド)ベンゼンスルホニル クロリドからこの化合物を
製造する。
シ−1,3−ジヒドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンス
ルホニル)インドール−2−オン 実施例1に記載の方法に従い、3−アミノ−3−(2
−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オンおよび2,4−ジメトキシベンゼンス
ルホニル クロリドから、この化合物を製造する。DCM/
ヘキサン/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望
の生成物を得る。M.p.=196〜198℃。
ロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール
−1−イル]メチル−3−メトキシベンゾアート 3−アミノ−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン1.13gのDMF
7ml中溶液をアルゴン雰囲気下で0℃に冷却し、油中の8
0%分散液として水素化ナトリウム0.120gを加える。30
分間攪拌後、メチル4−ブロモメチル−3−メトキシベ
ンゾアート1gを加え、該反応混合物を0℃で1時間攪拌
する。それを水中に注ぎ、生成した沈殿物を濾去し、水
洗し、AcOEtに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混合
物(93/7;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した後、所
望の生成物を得る。m=1.88g。M.p.=152℃。
−2,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキサミド)−
2−オキソインドール−1−イル]メチル−3−メトキ
シベンゾアート 実施例89で得た化合物1.67gとピリジン10mlとの混合
物を0℃に冷却し、メチル クロロホルマート0.669gの
DCM 2ml中溶液を加える。該反応混合物を0〜+4℃で
1時間攪拌し、水に注ぐ。それをDCMで抽出し、硫酸水
素カリウムの5%溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCM/Ac
OEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化し
た後、所望の生成物を得る。m=1.6g。M.p.=174℃。
トキシベンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキサミ
ド)インドール−2−オン A)4−[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキサミド)−2
−オキソインドール−1−イル]メチル−3−メトキシ
安息香酸 水酸化リチウム一水和物0.317gを実施例90で得た化合
物0.8g、THF 9ml、MeOH 9mlおよび水3mlの混合物に加
え、該反応混合物を室温で4時間攪拌する。ついで水を
加え、1N HClを加えることにより該混合物をpH1に酸性
化し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
で蒸発させて所望の生成物を得、これをそのまま次工程
で使用する。
−メトキシベンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1,3−ジヒドロ−3−(メトキシカルボキ
サミド)インドール−2−オン 全工程で得た化合物0.450gのDCM 10ml中溶液を0℃に
冷却し、DIPEA 0.113gおよびBOP 0.403gを加え、該混合
物を15分間攪拌する。ついでtert−ブチルアミン0.095g
を加え、該混合物を0℃で3時間攪拌する。水を加え、
該混合物をDCMで抽出し、硫酸水素カリウムの5%溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ
る。残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混合物(90/10;v/
v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM
/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物
を得る。m=0.260g。M.p.=215℃。
ル)−2−メトキシベンジル]−5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン 実施例91で得た化合物0.70gと臭化水素酸のAcOH中33
%溶液35mlとの混合物を室温で2時間攪拌する。それを
真空下、室温で蒸発させ、残留物を水に溶かし、炭酸ナ
トリウムを加えることによりpH10までアルカリ性化し、
AcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸
発させる。残留物を溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt
混合物(80/20;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した
後、所望の生成物を得る。m=0.370g。M.p.=234℃。
ニル)−2,3−ジヒドロ−3−ジメチルアミノ−2−オ
キソインドール−1−イル]メチルベンゾアート 実施例89に記載の方法に従い、5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−ジメチルア
ミノインドール−2−オン1.5gおよびtert−ブチル4−
ブロモメチルベンゾアート1.40gからこの化合物を製造
する。溶離液としてAcOEt/ヘキサン混合物の勾配(10/9
0;v/vから20/80;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付して所望の生成物を得る。m=1.5g。
ル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3
−ジヒドロ−3−ジメチルアミノインドール−2−オン A)4−[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
2,3−ジヒドロ−3−ジメチルアミノ−2−オキソイン
ドール−1−イル]メチル安息香酸 実施例93で得た化合物0.615gのDCM 2ml中溶液を0℃
に冷却し、TFA 2mlを加えた。該混合物を30分間攪拌
し、真空下で蒸発させ、ついで残留物をDCMに溶解し、
再度真空下で蒸発させて所望の生成物を得、これをその
まま次工程で使用する。
ジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,
3−ジヒドロ−3−ジメチルアミノインドール−2−オ
ン 前工程で得た化合物0.546gのDCM 5ml中溶液を0℃に
冷却し、DIPEAを加えることによりpH7に中性化し、つい
でBOP 0.530gを導入する。DIPEAを加えることによりpH
を7に再調整し、tert−ブチルアミン0.2mlを加え、該
混合物を16時間攪拌し、温度を室温に上昇させる。それ
を真空下で蒸発させ、AcOEtで抽出し、炭酸ナトリウム
の5%溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中
で蒸発させる。残留物を溶離液としてヘキサン/AcOEt混
合物の勾配(80/20;v/vから70/30;v/v)を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合
物から結晶化した後、所望の生成物を得る。m=0.280
g。M.p.=158℃。
(N−1−エチルプロピルカルバモイル)ベンジル]−
1,3−ジヒドロ−3−ジメチルアミノインドール−2−
オン 実施例94の工程Bに記載の方法に従い、BOP0.605gの
存在下、およびpH7を維持するためにDIPEAの存在下、実
施例94の工程Aで得られた化合物0.623gおよび1−エチ
ルプロピルアミン0.24mlから、この化合物を製造する。
溶離液としてヘキサン/AcOEt混合物の勾配(90/10;v/v
から70/30;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、DCM/ヘキサン混合物から結晶化した後、所望
の生成物を得る。m=0.409g。M.p.=208℃。
ル)ベンジル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン A)tert−ブチル4−[3−アミノ−5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
インドール−1−イル]メチルベンゾアート 実施例89に記載の方法に従い、3−アミノ−5−クロ
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オン1.0gとtert−ブチル4−ブロモメチル
ベンゾアート1.01gからこの化合物を製造する。溶離液
としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合
物0.98gを得、これをそのまま次工程で使用する。
フェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドール−
1−イル]メチル安息香酸 前工程で得た化合物0.98gのDCM 2ml中溶液を0℃に冷
却し、TFA 4.5mlを加えた。該混合物を30分間攪拌し、
真空下で蒸発させ、ついで残留物をDCMに溶かし、再度
真空下で蒸発させて所望の生成物を得、これをそのまま
次工程で使用する。
モイル)ベンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得た化合物0.867gのDCM 8ml中溶液を0℃に
冷却し、DIPEAを加えることによりpH7に中性化し、つい
でBOP 1.12gを導入する。DIPEAを加えることによりpHを
7に中和し、tert−ブチルアミン0.64mlを加え、該混合
物を16時間攪拌し、温度を室温に上昇させる。それを真
空下で蒸発させ、AcOEtで抽出し、炭酸ナトリウムの5
%溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸
発させる。残留物を溶離液としてヘキサン/AcOEt混合物
の勾配(80/20;v/vから70/30;v/v)を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、DCM/MeOH/イソエーテル混
合物から結晶化した後、所望の生成物を得る。m=0.61
0g。M.p.=173〜178℃。
エトキシ−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン 実施例2に記載の方法に従い、実施例87で得た化合物
および塩化アセチルからこの化合物を製造する。DCM/イ
ソエーテル混合物からの結晶化により所望の生成物を
得、これを0.25モルのイソエーテルで結晶化する。
−1,3−ジヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニトロベ
ンゼンスルホニル)インドール−2−オン 実施例16に記載の方法に従い、3−アミノ−3−(2
−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,3−ジヒドロイ
ンドール−2−オンおよび2−メトキシ−4−ニトロベ
ンゼンスルホニル クロリドからこの化合物を製造す
る。DCM/イソエーテル混合物から結晶化して所望の生成
物を得、これをイソエーテル0.25molで結晶化する。M.
p.=129〜132℃。
−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンス
ルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、3−アミノ−5−クロ
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オンおよび4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル クロリドからこの化合物を製
造する。M.p.=195〜196℃。
−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベンゼ
ンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(メトキシカル
ボキサミド)インドール−2−オン 実施例22に記載の方法、ついで実施例23に記載の方
法、ついで実施例24に記載の方法に従い、実施例98で得
た化合物からこの化合物を製造する。クロロホルムから
結晶化した後、所望の生成物を得る。M.p.=263〜266
℃。
シ−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メ
トキシベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインド−
2−オン・0.5水和物 実施例92に記載の方法に従い、実施例100から得られ
た化合物からこの化合物を製造する。M.p.=218〜220
℃。
ヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニトロベンゼンスル
ホニル)−3−(メチルアミノ)インドール−2−オン 実施例16に記載の方法に従い、5−クロロ−3−(シ
クロヘキシルメチル)−1,3−ジヒドロ−3−(メチル
アミノ)インドール−2−オン1.49gおよび2−メトキ
シ−4−ニトロベンゼンスルホニル クロリドからこの
化合物を製造する。溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt
混合物(95/5;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、AcOEtから結晶化した後、所望の生成物を
得る。M.p.=207℃。
−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベンゼ
ンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミ
ノ)インドール−2−オン A)5−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル)−1,3
−ジヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニトロベンゼン
スルホニル)−3−(N−メチルメトキシカルボキサミ
ド)インドール−2−オン 実施例102で得た化合物1.62gのピリジン10ml中溶液を
+4℃に冷却し、メチル クロロホルマート0.27mlのDC
M 5ml中溶液を滴下し、該混合物を+4℃で3時間攪拌
する。該反応混合物に水50mlを加え、AcOEtで抽出し、
有機相を飽和食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を溶離液
としてDCMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の
生成物1.14gを得る。
ル)−5−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル)−1,
3−ジヒドロ−3−(N−メチルメトキシカルボキサキ
ド)インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.14g、ラネー(登録商標)ニッ
ケル0.5gおよびMeOH 50mlの混合物を常圧、室温で20分
間水素化する。セライト(登録商標)上で触媒を濾去
し、真空下で濾液を蒸発させ、MeOHから結晶化した後で
所望の生成物1.19gを得る。
−ジヒドロ−3−(N−メチルメトキシカルボキサミ
ド)−1−[2−メトキシ−4−(フェノキシカルボキ
サミド)ベンゼンスルホニル]インドール−2−オン 前工程で得た化合物1.19gのピリジン10ml中溶液を+
4℃に冷却し、フェニル クロロホルマート0.3mlのDCM
10ml中溶液を滴下し、該混合物を室温で3時間攪拌す
る。該反応混合物に水50mlを加え、AcOEtで抽出し、飽
和食塩水および水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を溶離液と
してDCMについでDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテ
ル混合物から結晶化した後に所望の生成物0.755gを得
る。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(N−メチ
ルメトキシカルボキサミド)インドール−2−オン 前工程で得た化合物0.268gのクロロホルム15ml中溶液
にジエチルアミン0.09mlを加え、該反応混合物を60℃で
3時間加熱する。それを真空下で濃縮し、残留物を溶離
液としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(85/15;v/v)を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イソ
エーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物0.18g
を得る。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(メチルア
ミノ)インドール−2−オン 実施例92に記載の方法に従い、前工程で得た化合物か
らこの化合物を製造する。DCM/イソエーテル混合物から
結晶化した後、所望の生成物を得る。M.p.=210℃。
−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベンゼ
ンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(N−メチルフ
ェノキシカルボキサミド)インドール−2−オン A)1−(4−アミノ−2−メトキシベンゼンスルホニ
ル)−5−クロロ−3−(シクロヘキシルメチル)−1,
3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−
オン 実施例102で得た化合物1.2g、ラネー(登録商標)ニ
ッケル3g、MeOH 30mlおよびTHF 40mlの混合物を常圧、
室温で水素化する。40分後、セライト上で触媒を濾去
し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液として
DCM、ついでDCM/AcOEt混合物(75/25;v/v)を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して所望の生成物0.6g
を得、これをそのまま次工程で使用する。
−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4−(フェノキシカ
ルボキサミド)ベンゼンスルホニル]−3−(N−メチ
ルフェノキシカルボキサミド)インドール−2−オン 前工程で得た化合物0.6gのピリジン2ml中溶液を+4
℃に冷却し、フェニルクロロホルマート0.17mlのDCM 3m
l中溶液を滴下し、該混合物を4時間攪拌し、温度を室
温に上昇させる。該反応混合物に水40mlを加え、AcOEt
で抽出し、有機層を飽和食塩水および水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて所望の
生成物0.9gを得、これをそのまま次工程で使用する。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(N−メチ
ルフェノキシカルボキサミド)インドール−2−オン 前工程で得た化合物0.9gのクロロホルム5ml中溶液に
ジエチルアミン0.31mlを加え、該混合物を60℃で4時間
加熱する。水50mlを反応混合物に加え、AcOEtで抽出
し、有機層を飽和食塩水でおよび水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を
溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(85/15;v/
v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM
/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物
0.45gを得る。M.p.=130℃。
−1,3−ジヒドロ−1−(4−メトキシ−2−ニトロベ
ンゼンスルホニル)インドール−2−オン 実施例1に記載の方法に従い、3−アミノ−5−クロ
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オン2gおよび4−メトキシ−2−ニトロベ
ンゼンスルホニル クロリド1.71gからこの化合物を製
造する。溶離液としてDCM/ヘキサン混合物(80/20;v/
v)、およびついでDCMを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した
後、所望の生成物2.8gを得る。M.p.=192〜195℃。
スルホニル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例105で得た化合物2.4g、ラネー(登録商標)ニ
ッケル1g、MeOH 50mlおよびTHF 50mlの混合物の常圧、
室温で1時間水素化する。40分後、セライト(登録商
標)上で触媒を濾去し、濾液を真空下で蒸発させる。残
留物を溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(95/
5;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の
生成物0.316gを得る。M.p.=160〜166℃。
−1−[2−(エチルアミノ)−4−メトキシベンゼン
スルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン AcOH2.6ml、ついでアセトアルデヒド0.09mlおよびシ
アノホウ水素化ナトリウム0.038gを、実施例106で得た
化合物0.830gのMeOH 22ml中溶液に室温で加える。室温
で4時間攪拌後、2滴の濃塩酸を加え、ついで炭酸カリ
ウムの5%溶液を加えることにより該反応混合物を中和
する。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をAcOEtで抽出
し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶
離液としてDCM/ヘキサン混合物(80/20;v/v)、ついでD
CMを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/
イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物0.
396gを得る。M.p.=192〜196℃。
−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンス
ルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
(+)異性体 実施例30に記載の方法に従い、3−アミノ−5−クロ
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロイン
ドール−2−オン、(+)異性体0.293gおよび4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル ク
ロリド0.290gから、この化合物を製造する。溶離液とし
てDCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から
結晶化した後、所望の生成物0.24gを得る。αD 25=+12
7゜(c=0.24;クロロホルム)。
−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンス
ルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
(−)異性体 実施例30に記載の方法と同様にして、3−アミノ−5
−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン、(−)異性体0.293gおよび4
−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル
クロリド0.290gからこの化合物を製造する。溶離液とし
てDCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに2度付し、DCM/イソエーテルから結
晶化、ついで再結晶し、真空下90℃で乾燥した後、所望
の化合物0.065gを得る。αD 25=−133゜(c=0.24;ク
ロロホルム)。
ンゼンスルホニル]−3−(2−クロロフェニル)−1,
3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2−
オン A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−
ジヒドロ−3−(メチルアミノ)−1−(4−ニトロベ
ンゼンスルホニル)インドール−2−オン 実施例11に記載の方法に従い、5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−(メチルア
ミノ)インドール−2−オン7.03gおよび4−ニトロベ
ンゼンスルホニル クロリド5.73gからこの化合物を製
造する。溶離液としてDCMを用いるシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、イソエーテルから結晶化した後、所
望の生成物7.76gを得る。M.p.=220〜221℃。
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3
−(メチルアミノ)インドール−2−オン 前工程で得た化合物7.7g、ラネー(登録商標)ニッケ
ル3g、MeOH 140mlおよびTHF 150mlの混合物を常圧、室
温で水素化する。セライト(登録商標)上で触媒を濾去
し、濾液を真空下で蒸発させ、イソエーテルから結晶化
した後、所望の生成物6.3gを得る。M.p.=240℃。
ド)ベンゼンスルホニル]−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドー
ル−2−オン 前工程で得た化合物0.7gのDCM 100ml中溶液を+5
℃、トリエチルアミン2.5mlを加え、ついで2−クロロ
ベンゾイル クロリド0.35mlのDCM 4ml中溶液を滴下
し、該反応混合物を12時間攪拌し、温度を室温に上昇さ
せる。それを真空下で濃縮し、残留物をAcOEtで抽出
し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCMを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル
から結晶化した後追、所望の生成物0.31gを得る。M.p.
=221〜222℃。
ドロ−3−(メチルアミノ)−1−[4−(ニコチノイ
ルアミノ)ベンゼンスルホニル]インドール−2−オン 実施例110の工程Bで得られた化合物0.5gのDCM 5ml中
溶液を+5℃に冷却し、トリエチルアミン1.5ml、つい
で4−ジメチルアミノピリジン0.1gを加え、0.64gのニ
コチノイルクロリド塩酸塩0.64gのDCM 15ml中溶液を滴
下する。該反応混合物を19時間攪拌し、温度を室温まで
上昇させ、真空下で濃縮する。残留物を水に溶かし、Ac
OEtで抽出し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で溶媒を蒸発させて、イソエーテルから結晶
化した後、0.25mlのイソエーテルを含有する所望の生成
物0.41gを得る。M.p.=228℃。
[N−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル)
カルバモイル]−2−メトキシベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2
−オン A)ベンジル4−[[5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−2,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)−2
−オキソインドール−1−イル]スルホニル]−3−メ
トキシベンゾアート 実施例28の工程Aに記載の方法に従い、5−クロロ−
3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−
(メチルアミノ)インドール−2−オン6gおよびベンジ
ル4−クロロスルホニル−3−メトキシベンゾアート6.
66gからこの化合物を製造する。イソエーテルから結晶
化した後、所望の生成物10.3gを得る。
−2,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)−2−オキソ
インドール−1−イル]スルホニル]−3−メトキシ安
息香酸 前工程で得た化合物10.3g、10%木炭上パラジウム1g
およびAcOEt 300mlの混合物を常圧、室温で水素化す
る。セライト(登録商標)上で触媒を濾去し、濾液を真
空下で濃縮し、イソエーテルから結晶化した後、所望の
生成物8.05gを得る。M.p.=248℃。
[4−[N−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエ
チル)カルバモイル]−2−メトキシベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドー
ル−2−オン 前工程で得た化合物2gのDCM 25ml中溶液にDIPEA1.02
g、BOP 3.5g、エチル2−アミノ−2−メチルプロピオ
ナート塩酸塩1.91gを室温で順次加える。室温で2時間3
0分攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水
に溶かし、AcOEtで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDC
M、ついでDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテルから結晶
化した後、所望の生成物0.708gを得る。M.p.=141℃。
[(2−フロイル)アミノ]−2−メトキシベンゼンス
ルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)
インドール−2−オン 実施例56で得た化合物0.45gのDCM 5ml中溶液を0℃に
冷却し、トリエチルアミン0.6ml、ついで2−フロイル
クロリド0.1mlおよび4−ジメチルアミノピリジン0.0
2gを加える。該混合物を室温で1時間攪拌し、2−フロ
イル クロリド0.1mlを加え、該反応混合物を室温で12
時間攪拌する。それを真空下で濃縮し、残留物を水に溶
かし、AcOEtで抽出し、有機層を炭酸ナトリウムの5%
溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、溶媒を真空下で蒸
発させる。残留物を溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt
混合物(95/5;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化した
後、所望の生成物0.511gを得る。M.p.=255℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]インドール−2−オン 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−3−[[2−(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]アミノ]インドール−2−オン1.084gのDMF 20ml中
溶液をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、60%油中分散液
としての水素化ナトリウム0.111gを加える。25分間攪拌
後、4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホ
ニル クロリド0.78gを加え、反応混合物を室温で3時
間攪拌する。それを水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機層
を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液として
DCM/AcOEt混合物(70/30;v/v)を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結
晶化および再結晶した後、所望の生成物0.505gを得る。
M.p.=192〜193℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[[2−(2−ヒドロキシエトキ
シ)エチル]アミノ]インドール−2−オン 実施例114に記載の方法に従い、5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−[[2
−[2−(トリメチルシリルオキシ)エトキシ]エチ
ル]アミノ]インドール−2−オン1.5gおよび4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル ク
ロリド1.03gからこの化合物を製造する。溶離液としてD
CM/AcOEt混合物(50/50;v/v)を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結
晶化した後、所望の生成物1gを得る。M.p.=114〜118
℃。
ドロ−1−[4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼン
スルホニル]−3−[[2−(モルホリン−4−イル)
エチル]アミノ]インドール−2−オン 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−3−[[2−(モルホリン−4−イル)エチ
ル]アミノ]インドール−2−オン1gのDMF 10ml中溶液
をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、60%油中分散液とし
ての水素化ナトリウム0.108gを加える。30分間攪拌後、
4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホニル
クロリド0.607gを加え、反応混合物を2時間攪拌し、温
度を室温に上昇させる。それを水に注ぎ、AcOEtで抽出
し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCM/Ac
OEt混合物(80/20;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶化し
た後、所望の生成物0.45gを得る。M.p.=147℃。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4
−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、製造例54(異性体A)
で得た化合物1.44gおよび4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル クロリド0.738gからこの化合
物を製造する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(85/15;v
/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物1.10gを濃厚油状物として得る。αD 25=+6
5.5゜(c=0.281;クロロホルム)。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4
−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、製造例55(異性体B)
で得た化合物0.8gおよび4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル クロリド0.410gからこの化合
物を製造する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(80/20;v
/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物0.85gを油状物として得る。αD 25=−66.9゜
(c=0.245;クロロホルム)。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4
−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、製造例56(異性体A)
で得られた化合物0.899gおよび4−(N',N'−ジエチル
ウレイド)ベンゼンスルホニル クロリド0.445gからこ
の化合物を製造する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(9
5/5;v/vから85/15;v/v)の勾配を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、所望の生成物0.68gを泡状物と
して得る。αD 25=−60.5゜(c=0.249;クロロホル
ム)。
ノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミノ]
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4
−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]
−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 実施例30に記載の方法に従い、製造例57(異性体B)
で得た化合物0.88gおよび4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル クロリド0.449gからこの化合
物を製造する。溶離液としてDCM/AcOEt混合物(80/20;v
/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物0.65gを泡状物として得る。αD 25=+92.5゜
(c=0.245;クロロホルム)。
ル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロ
ロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン トリフルオロアセタート A)3−[[(1S)−5−アミノ−1−(メトキシカル
ボニル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレ
イド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン 実施例117で得た化合物1.0gのDCM5ml中溶液を0℃に
冷却し、TFA 15ml、ついでアニソール0.8gおよびトリフ
ルオロメタンスルホン酸3mlを加える。該混合物を0℃
で22分間攪拌し、ついで該反応混合物にエーテルを加
え、生じた沈殿物を濾去する。該沈殿物をAcOEtに溶解
し、有機層を炭酸カリウムの5%溶液および水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残
留物を溶離液としてDCM/MeOH/トリエチルアミン混合物
(90/10/1;v/v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付す。得られた生成物をAcOEtに溶解し、有機層
を炭酸カリウムの5%溶液で2度洗浄し、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
させて所望の生成物0.7gを得、これをそのまま使用す
る。
アミノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミ
ノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得られた化合物0.684g、ジ−tert−ブチル
ジカーボナート0.26g、トリエチルアミン0.1gおよびTHF
5mlの混合物を室温で3時間攪拌する。反応混合物を真
空下で濃縮し、残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混合物
(80/20;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
に付して所望の生成物0.46gを得、これをそのまま使用
する。
ボニル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレ
イド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン トリフルオロアセタート 前工程で得た化合物0.46gのDCM 3ml中を0℃に冷却
し、TFA 4mlを加え、反応混合物を0℃で3時間攪拌す
る。それを真空下で濃縮し、残留物をAcOEtで抽出し、
有機層を水で3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物
をイソエーテルに溶かし、トリチュレート後、生じた固
体を濾去して、0.33molのイソエーテルを含有する固体
状の所望の生成物0.35gを得る。M.p.=140℃.αD 25=
+69.8゜(c=0.3;MeOH). 実施例122 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−(エト
キシカルボキサミド)−1,3−ジヒドロ−1−(2−メ
トキシ−4−ニトロベンゼンスルホニル)インドール−
2−オン 実施例22に記載の方法により、実施例16で得られた化
合物4.75gおよびエチル クロロホルマート1.81mlから
この化合物を製造する。溶離液としてDCM/ヘキサン混合
物(90/10;v/v)、ついでDCMを用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合物から結晶
化した後、所望の生成物4.7gを得る。M.p.=155〜160
℃。
キシカルボキサミド)−1,3−ジヒドロ−1−[2−メ
トキシ−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルア
ミノ]ベンゼンスルホニル]インドール−2−オン A)1−(4−アミノ−2−メトキシベンゼンスルホニ
ル)−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−
(エトキシカルボキサミド)−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン 実施例122で得た化合物4.45g、ラネー(登録商標)ニ
ッケル1g、MeOH 30mlおよびTHF 60mlの混合物を常圧、
室温で1時間水素添加に付す。触媒をセライト(登録商
標)上で濾去し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を
溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の
生成物3.62gを得、これをそのまま使用する。
(エトキシカルボキサミド)−1,3−ジヒドロ−1−
[2−メトキシ−4−(フェノキシカルボキサミド)ベ
ンゼンスルホニル]インドール−2−オン 前工程で得た化合物3.6gのピリジン7ml中溶液を0〜
5℃に冷却し、フェニル クロロホルマート0.9mlのDCM
10ml中溶液を加える。該混合物を室温で1時間攪拌
し、ついで水を反応混合物に加え、AcOEtで抽出し、有
機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を溶離液と
してDCM、ついでDCM/AcOEt混合物(95/5;v/v)を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の生成物3.
55gを得、これをそのまま使用する。
(エトキシカルボキサミド)−1,3−ジヒドロ−1−
[2−メトキシ−4−[(モルホリン−4−イル)カル
ボニルアミノ]ベンゼンスルホニル]インドール−2−
オン 前工程で得た化合物0.6g、モルホリン0.16mlおよびTH
F 10mlの混合物を60℃で4時間加熱する。冷却後、生じ
た沈殿物を濾去し、乾燥して、THF 0.33molを含有する
所望の生成物0.522gを得る。M.p.=255〜260℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[N'−メチル−N'−(2−ジメチ
ルアミノエチル)ウレイド]インドール−2−オン A)5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロ−3−(フェノキシカルボキサミ
ド)インドール−2−オン 実施例99で得た化合物0.8gのピリジン10ml中溶液にフ
ェニルクロロホルマート0.275gを加え、該混合物を室温
で18時間攪拌する。それを真空下で濃縮し、残留物をAc
OEtで抽出し、有機層を水および硫酸水素カリウムの5
%溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空
下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混合
物(90/10;v/v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して所望の生成物0.63gを得、これをそのまま使
用する。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロ−3−[N'−メチル−N'−(2−
ジメチルアミノエチル)ウレイド]インドール−2−オ
ン 前工程で得た化合物0.63g、N,N,N'−トリメチルエチ
レンジアミン0.15g、クロロホルム10mlおよびEtOH 10ml
の混合物を60℃で18時間加熱する。それを真空下で濃縮
し、残留物を溶離液としてDCM/MeOH混合物(90/10;v/
v)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM
/イソエーテル混合物から結晶化した後、所望の生成物
0.35gを得る。M.p.=155℃。
ド]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン・0.5水和物 実施例124の工程Aで得た化合物1g、サルコシンアミ
ド塩酸塩0.224g、DIPEA 0.234gおよびクロロホルム20ml
の混合物を60℃で3時間加熱する。それを真空下で濃縮
し、残留物を溶離液としてDCM/MeOH混合物(97/3;v/v)
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM/イ
ソエーテール混合物から結晶化した後、所望の生成物0.
65gを得る。M.p.=150℃。
ル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロ
ロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイ
ド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドール
−2−オン トリフルオロアセタート A)3−[[(1R)−5−アミノ−1−(メトキシカル
ボニル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレ
イド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン 実施例120で得た化合物0.37gのTFA 7.5ml中溶液を0
℃に冷却し、ついでアニソール0.2gおよびトリフルオロ
メタンスルホン酸0.8mlを加える。該混合物を0℃で22
分間攪拌し、ついでエーテル50mlを反応混合物に加え、
生じた沈殿物を濾去する。該沈殿物をAcOEtに溶解し、
有機層を炭酸カリウムの5%溶液で洗浄してpH9にし、
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発さ
せて所望の生成物0.27gを得、これをそのまま使用す
る。
アミノ)−1−(メトキシカルボニル)ペンチル]アミ
ノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程で得られた化合物0.254g、ジ−tert−ブチル
ジカーボナート0.098g、トリエチルアミン0.05mlおよび
THF 4mlの混合物を室温で1週間攪拌する。反応混合物
を真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混
合物(90/10;v/vから80/20;v/v)を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して所望の生成物0.17gを得、こ
れをそのまま使用する。
ボニル)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレ
イド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン トリフルオロアセタート 前工程で得た化合物0.17gのDCM 0.5ml中溶液を0℃に
冷却し、TFA 2mlを加え、反応混合物を0℃で2時間攪
拌する。それを真空下で濃縮し、残留物をDCMに溶か
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をDCM/イソエー
テル混合物に溶かし、トリチュレート後、生じた固体を
濾去して、60℃で乾燥後、泡状の所望の生成物0.07gを
得る。αD 25=+82.2゜(c=0.16;クロロホルム)。
3−ジヒドロインドール−2−オンから、下記第3表に
集めた本発明化合物を製造する。
な酸クロリドを用いることにより実施例110の工程Bで
得た化合物から製造した化合物。
なアミンを用いることにより実施例112の工程Bで得た
化合物から製造した化合物。
化合物。
合物。
合物。
た化合物。
工程Bに記載の方法に従い製造した化合物。
施例123の工程Cに記載の方法に従い製造した化合物。
とにより、実施例124の工程Bに記載の方法に従い製造
した化合物。
造した化合物。
クトル 1.35ppm:s:9H 2.4ppm:mt:2H 3.1ppm:9d:2H 3.3〜3.7ppm:m:5H 3.75〜3.95ppm:2s:6H 6.65〜8.20ppm:m:11H 実施例161の化合物の200MHz、DMSO−d6中でのNMRスペ
クトル 1.1ppm:t:6H 1.3〜2.9ppm:m:15H 3.3ppm:qd:4H 6.6〜8.1ppm:m:11H 8.75ppm:s:1H 実施例189の化合物の200MHz、DMSO−d6中でのNMRスペ
クトル 1.0ppm:t:6H 1.4〜1.8ppm:m:8H 1.8〜2.3ppm:mt:2H 2.5ppm:s:3H 2.8〜3.7ppm:m:6H 7.1〜7.9ppm:m:11H 8.65ppm:s:1H 9.1ppm:bs:1H 実施例192 5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[(ピペリド−4−イル)アミ
ノ]インドール−2−オン臭化水素酸塩 実施例140で得た化合物1gおよび臭化水素酸のAcOH中3
3%溶液の混合物を室温で18時間攪拌する。該反応混合
物を30℃、真空下で濃縮し、残留物をエーテルに溶か
し、生じた沈殿物を濾去して、MeOH/イソエーテル混合
物から再結晶した後、所望の生成物0.425gを得る。M.p.
=210℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[[(ピペリド−4−イル)メチ
ル]アミノ]インドール−2−オン トリフルオロアセ
タート 実施例141で得た化合物0.5gのDCM 6ml中溶液を0℃に
冷却し、TFA 6mlを加え、反応混合物を0℃で2時間攪
拌する。それを真空下で濃縮し、残留物をDCMに溶か
し、真空下で蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し、
生じた沈殿物を濾去し、MeOH/イソエーテル混合物から
結晶化した後、所望の生成物0.34gを得る。M.p.=218
℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[[2−(ピペリド−4−イル)
エチル]アミノ]インドール−2−オン 実施例142にて得られる化合物0.63gのDCM 4ml中溶液
を0℃に冷却し、TFA 7mlを加え、反応混合物を0℃で
5時間30分攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留
物を5%炭酸ナトリウム溶液に溶かし、AcOEtで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液として
DCM/MeOH/トリエチルアミン混合液(85/15/2;v/v/v)を
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付す。得られた
生成物を、再び、溶出液としてDCM/MeOH/トリエチルア
ミンの混合物(90/10/0.5;v/v/v)を用いるシリカ上の
クロマトグラフィーに付す。得られた生成物をAcOEtに
溶かし、有機相を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下
で蒸発させ、ヘキサン中にトリチュレートし、ついで濾
過した後に所望の生成物0.085gを得る。
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)
インドール−2−オン・1.25トリフルオロ酢酸塩 実施例151にて得られる化合物0.618gのDCM 2.6ml中溶
液を0℃に冷却し、TFA 7.7mlを加える。該混合物を0
℃で2時間攪拌し、真空下で濃縮し、DCM/イソエーテル
の混合液から結晶化した後に所望の生成物0.506gを得
る。融点:145〜148℃。
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−1−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)
インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩 標記化合物を、実施例195に記載の操作に従って、実
施例152にて得られるDCM 8.3ml中の化合物2gおよびTFA
24.9mlから製造する。DCM/THF/イソエーテルの混合液か
ら結晶化した後、所望の生成物1.44gを得る。融点:110
〜114℃。
−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジ
ヒドロ−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベン
ゼンスルホニル]インドール−2−オン・トリフルオロ
酢酸塩 標記化合物を、実施例195に記載の操作に従って、実
施例153にて得られるDCM 14ml中の化合物2.3gおよびTFA
28mlから製造する。該反応混合物を真空下で濃縮した
後、残留物をDCMに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ
る。残留物をイソエーテルに溶かし、トリチュレート後
に形成した固体を濾過し、DCM/イソエーテルの混合液か
ら結晶化させて、所望の生成物1.9gを得る。融点:183
℃。
−(2−クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジエ
チルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン 実施例163にて得られる化合物0.82gのDCM 5ml中懸濁
液を+4℃に冷却し、TFA 10mlを加える。該反応混合物
を+4℃で3時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物をDC
Mに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を5%
炭酸ナトリウム溶液に溶かし、AcOEtで抽出し、有機相
をNaClの飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、DCM/イソエーテル
の混合液から結晶化させた後に所望の生成物0.44gを得
る。融点:259℃。
3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(N',N'−ジ
エチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒド
ロインドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩 実施例165に記載の化合物0.9gのDCM 5ml中溶液を0℃
に冷却し、TFA 10mlを加える。反応混合物を0℃で5時
間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物を水に溶かし、Ac
OEtおよび炭酸カリウム固体を加える。中間期に存在す
る不溶性生成物を濾過する。この不溶性固体をDCM/MeOH
混合液に溶かし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、溶媒を真空下で蒸発させ、結晶化し、MeOH/イソエ
ーテルの混合液から再結晶した後、所望の生成物0.155g
を得る。融点:202〜204℃。
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン 塩化アセチル0.034gのDCM 0.5ml中溶液を、室温で、
実施例199にて得られる遊離塩基形の化合物0.276gおよ
びヒリジン2mlのDCM 2ml中溶液に加え、該混合物を1時
間攪拌する。さらに0.034gの塩化アセチルを加え、該反
応混合物を室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮した。残
留物をAcOEtに溶かし、有機相を水およびNaClの飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下
で蒸発させる。残留物を溶出液としてDCM/AcOEt混合液
(50/50;v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィー
に付し、DCM/イソエーテル混合液から結晶化後に所望の
生成物0.14gを得る。融点:195〜198℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[[2−(ピペラジン−1−イ
ル]エチル]アミノ]インドール−2−オン トリフルオロメタンスルホン酸3.3mlを、室温で、実
施例170にて得られる化合物1.2gおよびアニソール0.7g
のTFA 24ml中溶液に加える。該混合物を正確に10分間攪
拌し、エーテル35mlを加え、形成した沈殿物を濾過す
る。沈殿物をAcOEt/水の混合液に溶かし、炭酸ナトリウ
ムをpH10まで加え、ついでデカンテーションした後、有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒
を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてDCM/MeOH
/トリエチルアミンの混合液(90/10/1;v/v/v)を用いる
シリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテ
ルの混合液中にトリチュレートし、ついで濾過した後、
所望の生成物(0.825g)を得る。融点:260℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−3−[[2−(4−メチルピペラジン
−1−イル)エチル]アミノ]インドール−2−オン パラホルムアルデヒド0.03gおよびシアノホウ水素化
ナトリウム0.02gを少しずつ4時間にわたって実施例201
にて得られる化合物0.16gのMeOH 4mlおよびAcOH 1ml中
溶液に加える。該混合物を室温で一夜攪拌し、濃HCl5滴
を加え、ついで10分後に水を加え、炭酸カリウムを添加
することにより反応混合物をアルカリ性にする。有機溶
媒を真空下で濃縮し、残留物をDCMで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物
を溶出液としてDCM/MeOHの混合液(88/12;v/v)を用い
るシリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/ヘキサン
/イソエーテルの混合液から結晶化した後、所望の生成
物0.099gを得る。
ル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン・1水和物 トリフルオロメタンスルホン酸1.5mlを、室温で、実
施例171にて得られる化合物0.7gおよびアニソール0.4g
のTFA 15ml中溶液に加える。混合物を12時間攪拌し、エ
ーテルを加え、形成した沈殿物を濾過する。該沈殿物を
AcOEt/水の混合液に溶かし、炭酸カリウムをpH10まで加
え、ついでデカンテーションした後、有機相を水および
飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出液としてDCM/
MeOH/トリフルオロメタンの混合液(90/10/1;v/v/v)を
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付す。得られた
生成物をAcOEtに溶かし、有機相を5%炭酸カリウム溶
液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
真空下で蒸発させる。残留物をDCM/イソエーテル/ヘキ
サンの混合液に溶かし、不溶性物質を濾過し、濾液を真
空下で濃縮する。残留物をDCM/ヘキサンの混合液に溶か
し、トリチュレートし、ついで濾過した後、所望の生成
物0.192gを得る。
ロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(N',
N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−
ジヒドロインドール−2−オン A)4−[N−[5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1−[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼ
ンスルホニル]−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドー
ル−3−イル]アミノ]酪酸 実施例180にて得られる化合物0.78ml、5%パラジウ
ム/炭素0.17gおよびAcOH 15mlの混合物を、常圧および
室温で水素化分解する。30分後、触媒をセライトを介し
て濾過し、AcOHで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。残
留物をイソエーテルに溶かし、トリチュレート後、形成
した沈殿物を濾過して所望の生成物0.67gを得、それを
そのまま使用する。
−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン 前工程にて得られる化合物0.67gのDMF 10ml中溶液を
0℃に冷却し、BOP 0.467gを加え、混合物を15分間攪拌
する。ついで、アンモニア濃縮水溶液0.2mlを0℃で加
え、反応混合物を18時間攪拌し、温度を室温にまで昇温
させる。それを水中に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下
で蒸発させる。残留物を溶出液としてDCM/MeOHの混合液
(95/5;v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに
付し、DCM/イソエーテルの混合液から結晶化した後、所
望の生成物0.32gを得る。融点:192℃。
ロ−1,3−ジヒドロ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンス
ルホニル)−3−(メチルアミノ)インドール−2−オ
ン 標記化合物を、実施例1に記載の操作に従って、5−
クロロ−3−(2−クロロフェニル)−7−フルオロ−
1,3−ジヒドロ−3−(メチルアミノ)インドール−2
−オン0.25gおよび塩化2,4−ジメトキシベンゼンスルホ
ニル0.165gから製造する。DCM/イソエーテルの混合液か
ら結晶化および再結晶して所望の生成物0.075gを得る。
融点:183〜185℃。
−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベンゼ
ンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミ
ノ)インドール−2−オン A)3−(2−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,3
−ジヒドロ−1−(2−メトキシ−4−ニトロベンゼン
スルホニル)−3−(ジメチルアミノ)インドール−2
−オン 標記化合物を、実施例16に記載の操作に従って、調製
例68にて得られる化合物1gおよび塩化2−メトキシ−4
−ニトロベンゼンスルホニル0.762gから製造する。溶出
液としてDCMを、ついでDCM/AcOEt混合液(90/10;v/v)
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して所望の
生成物0.8gを得、それをそのまま用いる。
ル)−3−(2−クロロフェニル)−5−エトキシ−1,
3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2
−オン 標記化合物を、実施例103の工程Bに記載の操作に従
って、前記工程にて得られる化合物1.5gから製造する。
溶出液としてDCMを、ついでDCM/AcOEt混合液(95/5;v/
v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して所
望の生成物0.756gを得、それをそのまま用いる。
−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4−(フェノキシカ
ルボキシアミド)ベンゼンスルホニル]−3−(ジメチ
ルアミノ)インドール−2−オン 標記化合物を、実施例27の工程Aに記載の操作に従っ
て、前工程にて得られる化合物0.756gおよびクロロギ酸
フェニル0.22mlから製造する。溶出液としてDCMを、つ
いでDCM/AcOEt混合液(95/5;v/v)を用いるシリカ上の
クロマトグラフィーに付して所望の生成物0.785gを得、
それをそのまま用いる。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)−2−メトキシベ
ンゼンスルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−(ジメチル
アミノ)インドール−2−オン 標記化合物を、実施例27の工程Bに記載の操作に従っ
て、前工程にて得られる化合物0.780gおよびジエチルア
ミン0.25mlから製造する。DCM/イソエーテル混合液から
結晶化して所望の生成物0.605gを得る。融点:212〜214
℃。
に記載の操作に従って、調製例に記載の1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン類と塩化4−(N',N'−ジエチル
ウレイド)ベンゼンスルホニルから製造する。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニ
ル]−1,3−ジヒドロ−3−[[2−(ピペリド−4−
イル)エチル]アミノ]インドール−2−オン・1.1ト
リフルオロ酢酸塩 実施例215にて得られる化合物1.4g、TFA 15mlおよびD
CM 5mlの混合物を0℃で2時間15分攪拌し、反応混合物
を真空下で濃縮する。残留物をエーテルに溶かし、溶媒
を真空下で蒸発させ、この操作を3回行う。得られた生
成物をAcOEtに溶かし、イソエーテルを加え、溶媒をゆ
っくりと蒸発させ、形成した沈殿物を濾過し、イソエー
テルで洗浄して所望の生成物(0.95g)を得る。融点:15
8〜161℃。
ロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[4−(N',N'
−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジ
ヒドロインドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩 実施例219にて得られる化合物0.8gのDCM 3ml中溶液を
0℃に冷却し、TFA 8.8mlを加え、反応混合物を2時間
攪拌する。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をDCM/
イソエーテルの混合液から結晶化し、所望の生成物0.46
7gを得る。融点:195℃。
−4−イル)エチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2
−クロロフェニル)−1−[[1−(ジエチルアミノカ
ルボニル)インドリン−5−イル]スルホニル]−1,3
−ジヒドロインドール−2−オン 3−[[2−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリ
ド−4−イル)エチル]アミノ]−5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−
2−オン1gのDMF 5ml中溶液を、アルゴン雰囲気下、+
4℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%分散液/油)0.
087gを加える。+4℃で30分間攪拌した後、塩化1−
(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−スルホ
ニルを加え、該混合物を室温で3時間攪拌する。50mlの
水を該反応混合物に加え、抽出をAcOEtで行い、有機相
をNaClの飽和溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出
液としてDMFを、ついでDMF/AcOEt混合液(88/12;v/v)
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イ
ソエーテル混合液から結晶化した後、所望の生成物1.97
gを得た。融点:139℃。
−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−イ
ル]スルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−[[2−(ピ
ペリド−4−イル)エチル]アミノ]インドール−2−
オン・トリフルオロ酢酸塩・1水和物 実施例222にて得られる化合物1.17gのDCM 7.5ml中溶
液を+4℃に冷却し、TFA 15mlを加え、反応混合物を+
4℃で3時間15分攪拌する。該混合物を真空下で濃縮
し、残留物をDCMに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、
この操作を2回繰り返す。残留物をAcOEtに溶かし、有
機相を水およびNaClの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、イソエーテ
ルにトリチュレートし、ついでDCM/イソエーテル混合液
から結晶化した後、所望の生成物0.6gを得る。融点:133
℃。
ル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3
−ジヒドロ−3−[(3−メトキシプロピル)アミノ]
インドール−2−オン・1/2水和物 標記化合物を、実施例222に記載の操作に従って、5
−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒド
ロ−3−[(3−メトキシプロピル)アミノ]インドー
ル−2−オン1gおよび塩化1−アセチルインドリン−5
−スルホニル0.711gから製造する。DCM/イソエーテル混
合液から結晶化した後、所望の生成物0.921gを得る。融
点:158〜162℃。
ドロ−1−[[1−(メトキシカルボニル)インドリン
−5−イル]スルホニル]−3−[(3−メトキシプロ
ピル)アミノ]インドール−2−オン 標記化合物を、実施例222に記載の操作に従って、5
−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒド
ロ−3−[(3−メトキシプロピル)アミノ]インドー
ル−2−オン1.3gおよび塩化1−(メトキシカルボニ
ル)−インドリン−5−スルホニル0.980gから製造す
る。DCM/イソエーテル/ヘキサンの混合液から結晶化し
た後、所望の生成物1.5gを得る。融点:98℃。
ノ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]アミノ]−
5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−[[1
−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−イ
ル]スルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン A)3−[[(1S)−5−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)−1−[(トリメチルシリルオキシ)メチル]
ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1−[[1−(ジエチルアミノカルボニル)
インドリン−5−イル]スルホニル]−1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン 標記化合物を、実施例222に記載の操作に従って、調
製例60にて得られる化合物、塩化1−(ジエチルアミノ
カルボニル)インドリン−5−スルホニル1.1g、水素化
ナトリウム(60%分散液/油)0.162gおよびDMF 20mlか
ら製造する。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を水
中に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水およびNaCl飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空
下で蒸発させ、油状形にて所望の生成物を得、それをそ
のまま用いる。
アミノ)−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]アミ
ノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1−
[[1−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5
−イル]スルホニル]−1,3−ジヒドロインドール−2
−オン 前工程にて得られる化合物、AcOH 30ml、THF 10mlお
よび水10mlの混合物を室温で30分間攪拌する。反応混合
物を水中に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相を水および5
%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶出
液としてDCM/AcOEt混合液(60/40;v/v)を用いるシリカ
上のクロマトグラフィーに付し、泡沫形として所望の生
成物0.23gを得る。αD 25=+119.4゜(c=0.25;クロロ
ホルム)。
−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−イ
ル]スルホニル]−3−[3−(ジエチルアミノ)プロ
ピオンアミド]−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン,(+)異性体 標記化合物を、実施例222に記載の操作に従って、調
製例64にて得られる化合物(+)異性体0.313g、塩化1
−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−スル
ホニル0.21gから製造する。溶出液としてDCM/MeOH混合
液(80/20;v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィ
ーに付し、DCM/ヘキサン/イソエーテルの混合液から結
晶化した後、所望の生成物0.22gを得る。融点:130〜133
℃。αD 25=+57.7゜(c=0.21;クロロホルム)。
2に記載の操作に従って。調製例に記載の1,3−ジヒドロ
インドール−2−オン類および塩化1−(ジエチルアミ
ノカルボニル)インドリン−5−スルホニルから製造す
る。
スペクトル 0.95ppm:t:6H 1.2ppm:t:6H 2.1〜2.6ppm:m:8H 3.15ppm:t:2H 3.3ppm:qd:4H 3.9ppm:t:2H 6.8〜8.2ppm:m:10H 実施例234の化合物のDMSO−d6における200MHzでのNMR
スペクトル 1.05ppm:t:6H 1.3ppm:s:9H 2.2ppm:d:3H 2.95ppm:t:2H 3.05〜3.3ppm:m:8H 3.85ppm:t:2H 6.8〜7.8ppm:m:10H 実施例238 3−[(5−アミノペンチル)アミノ]−5−クロロ−
3−(2−クロロフェニル)−1−[[1−(ジエチル
アミノカルボニル)インドリン−5−イル]スルホニ
ル]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン・トリフル
オロ酢酸塩 実施例230にて得られる化合物0.83gのDCM 5ml中溶液
を0℃に冷却し、TFA 10mlを加え、反応混合物を+4℃
で5時間攪拌する。該混合物を、真空下、冷所にて濃縮
し、残留物をDCMに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ
る。残留物を5%炭酸ナトリウム溶液に溶かし、AcOEt
で抽出し、有機相をNaClの飽和溶液および水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発さ
せ、イソエーテルから結晶化した後に、所望の生成物0.
150gを得る。融点:200℃。
ミド]アセトアミド]−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1−[[1−(ジエチルアミノカルボニ
ル)インドリン−5−イル]スルホニル]−1,3−ジヒ
ドロインドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩・1/2
水和物 TFA 12mlを実施例234にて得られる化合物2.5gのDCM 1
2ml中溶液に加え、混合物を室温で3時間攪拌する。該
混合物を真空下35℃で濃縮し、残留物をエーテルに溶か
し、形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して所望
の化合物2.2gを得る。
−(ジエチルアミノカルボニル)インドリン−5−イ
ル]スルホニル]−1,3−ジヒドロ−3−[[(ピペリ
ド−4−イル)メチル]アミノ]インドール−2−オン
・トリフルオロ酢酸塩・1/2水和物 実施例235にて得られる化合物1.5gのDCM 12ml中溶液
を0℃に冷却し、TFA 12mlを加え、混合物を0℃3時間
攪拌する。該混合物を、真空下、30℃で濃縮し、残留物
をイソエーテルに溶かし、形成した沈殿物を濾過し、イ
ソエーテルで洗浄して所望の生成物1.36gを得る。
ル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−
(エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン A)4−[[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)
−3−(エチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
インドール−1−イル]メチル安息香酸tert−ブチル 標記化合物を、実施例96の工程Aに記載の操作に従っ
て、5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−
(エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−オ
ン1.19gおよび4−ブロモメチル安息香酸tert−ブチル
1.1gから製造する。溶離液としてヘキサン/AcOEt混合液
の勾配液(95/5;v/vから90/10;v/vまで)を用いるシリ
カ上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.9gを
得、それをそのままで用いる。
−3−(エチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
インドール−1−イル]メチル]安息香酸 標記化合物を、実施例96の工程Bに記載の操作に従っ
て、前工程にて得られる化合物0.4gから製造する。この
操作により所望の生成物を得、それをそのまま用いる。
ジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3
−(エチルアミノ)−1,3−ジヒドロインドール−2−
オン 前工程にて得られる化合物のDCM 4ml中溶液を0℃に
冷却し、DIPEA 0.14mlを、ついでtert−ブチルアミン0.
25mlおよびBOP 0.345gを加える。反応混合物を室温で3
時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をAcOEtに溶か
し、有機相を5%炭酸カリウム溶液、水およびNaClの飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
真空下で蒸発させる。残留物をヘキサン/AcOEtの混合液
の勾配液(90/10;v/vから50/50;v/vまで)を用いるシリ
カ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテルの
混合液から結晶化した後、所望の生成物0.28gを得る。
融点:190〜195℃。
ルアミノ)−1,3−ジヒドロ−1−[4−N−(2−ヒ
ドロキシ−1,1−ジメチルエチル)カルバモイル]ベン
ジル]インドール−2−オン・0.1H2O 実施例241の工程Bにて得られる化合物0.374gのDCM 5
ml中溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン0.34mlを、
ついで2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール0.
16mlおよびBOP 0.364gを加える。反応混合物を室温で1
時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をAcOEtに溶か
し、有機相を水、5%炭酸カリウム溶液、およびNaClの
飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒
を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCMを、
ついでDCM/AcOEt混合液(70/30;v/v)を用いるシリカ上
のクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合液
から結晶化した後、所望の生成物0.3gを得る。融点:170
〜172℃。
ルアミノ)−1,3−ジヒドロ−1−[4−(N−(1,1−
ジ(ヒドロキシメチル)エチル]カルバモイル]ベンジ
ル]インドール−2−オン 2−アミノ−2−メチルプロパン−1,3−ジオール0.1
72gのDMF 2ml中溶液を、室温で、実施例241の工程Bに
て得られる化合物0.374g、トリエチルアミン0.25g、BOP
0.364gおよびDCM 5mlの混合物に加え、反応混合物を室
温で3時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留
物を水に溶かし、AcOEtで抽出し、有機相を5%炭酸カ
リウム溶液(2回)、水およびNaClの飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発
させる。残留物を溶離液としてAcOEt/DCMの混合液(80/
20:v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付
し、DCM/イソエーテル混合液より結晶化した後、所望の
生成物0.18gを得る。融点:138〜141℃。
ル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3
−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−
オン,(+)異性体 A)4−[[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)
−2,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)−2−オキ
ソインドール−1−イル]メチル]安息香酸tert−ブチ
ル 標記化合物を、実施例93に記載の操作に従って、調製
例76にて得られる化合物の(+)異性体0.62g、水素化
ナトリウム(60%分散液/油)0.085gおよび4−ブロモ
メチル安息香酸tert−ブチル0.555gより製造する。溶離
液としてDCM/AcOEtの混合液(95/5;v/v)を用いるシリ
カ上のクロマトグラフィーに付し、油状形の所望の生成
物0.662gを得、それをそのままで用いる。
−2,3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)−2−オキ
ソインドール−1−イル]メチル]安息香酸 標記化合物を、実施例94の工程Aに記載の操作に従っ
て、前工程にて得られる化合物0.662gより製造する。所
望の生成物を油状形にて得、それをそのまま用いる。
ジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,
3−ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2
−オン,(+)異性体 トリエチルアミン0.4gを前工程にて得られる化合物の
DCM 5ml中溶液に加え、pHを7にし、ついでtert−ブチ
ルアミン0.14gおよびBOP 0.564gを加える。混合物を室
温で48時間攪拌し、トリエチルアミンを加えることでpH
を7に維持する。混合物を真空下で濃縮し、残留物を5
%炭酸カリウム溶液に溶かし、AcOEtで抽出し、有機相
を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液
としてDCM/AcOEt混合液(92/8;v/v)を用いるシリカ上
のクロマトグラフィーに付し、DCM/ヘキサン混合液より
結晶化した後、所望の生成物0.225gを得る。融点:177〜
178℃。αD 25=+148.6℃(c=0.17;クロロホルム)。
ドロ−3−(ジメチルアミノ)−1−(4−ニトロベン
ジル)インドール−2−オン 標記化合物を、実施例89に記載の操作に従って、5−
クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ
−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オン1g、水
素化ナトリウム(60%分散液/油)0.132g、DMF 5mlお
よび臭化4−ニトロベンジル0.741gより製造する。溶離
液としてDCM/ヘキサン混合液(80/20;v/v)、ついでDCM
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イ
ソエーテル混合液より結晶化した後、所望の生成物1.32
gを得る。融点:189〜193℃。
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンジル]−1,3−ジヒド
ロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オン A)1−(4−アミノベンジル)−5−クロロ−3−
(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−(ジメ
チルアミノ)インドール−2−オン 実施例245にて得られる化合物1.88g、ラネーニッケル
0.9g、MeOH 40mlおよびTHF40mlの混合物を、常圧下、室
温で2時間水素化分解する。触媒をセライトを介して濾
過し、濾液を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液とし
てDCMを、ついでDCM/AcOEt混合液(95/5;v/v)を用いる
シリカ上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物1.
58gを得、そのままで用いる。
ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)−1−[4−(フェ
ノキシカルボキシアミド)ベンジル]インドール−2−
オン 前工程にて得られる化合物1gのピリジン5ml中溶液を
0℃に冷却し、クロロギ酸フェニル0.31mlを加え、混合
物を室温で2時間攪拌する。該反応混合物に水を加え、
AcOEtで抽出操作を行い、有機相を水およびNaCl飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空
下で蒸発させる。残留物を溶離液としてDCMを、ついでD
CM/AcOEtの混合液(95/5;v/v)を用いるシリカ上のクロ
マトグラフィーに付し、所望の生成物0.98gを得、それ
をそのままで用いる。
[4−(N',N'−ジエチルウレイド)ベンジル]−1,3−
ジヒドロ−3−(ジメチルアミノ)インドール−2−オ
ン 前工程にて得られる化合物0.45g、ジエチルアミン0.1
7mlおよびクロロホルム5mlの混合物を60℃で4時間加熱
する。該反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶離液
としてDCMを、ついでDCM/AcOEt混合液(95/5;v/v)を用
いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イソエ
ーテル混合液より結晶化した後、所望の生成物0.37gを
得る。融点:193〜198℃。
チル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4−(N,N
−ジメチルカルバモイル)ベンジル]インドール−2−
オン・1/2水和物 A)4−[[3−[[5−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインド
ール−1−イル]メチル]−3−メトキシ安息香酸メチ
ル 標記化合物を、実施例89に記載の操作に従って、3−
[[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンチ
ル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニ
ル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン2gおよび4
−ブロモメチル−3−メトキシ安息香酸メチル1.19gよ
り製造する。所望の生成物2.06gを得る。
アミノ)ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−
クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソインド
ール−1−イル]メチル]−3−メトキシ安息香酸 水酸化リチウム・1水和物0.375gの水3ml中溶液を、
室温で、前工程にて得られる化合物1.95gの1,4−ジオキ
サン9.4ml中溶液に加え、混合物を室温で4日間攪拌す
る。該反応混合物に水を加え、1N HClを添加することで
pH7に中和し、1,4−ジオキサンを真空下で蒸発させ、1N
HClを添加することにより水相をpH1まで酸性化する。A
cOEtを用いて抽出を行い、有機相を水およびNaCl飽和溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空
下で蒸発させて所望の生成物2gを得、それをそのまま用
いる。
ペンチル]アミノ]−5−クロロ−3−(2−クロロフ
ェニル)−1,3−ジヒドロ−1−[2−メトキシ−4−
(N,N−ジメチルカルバモイル)ベンジル]インドール
−2−オン・1/2水和物 前工程にて得られる化合物1gのDCM 10ml中溶液を0℃
に冷却し、DIPEA 0.3mlを、ついでジメチルアミン0.13m
lおよびBOP 0.69gを加える。混合物を室温で12時間攪拌
し、真空下で濃縮する。残留物をAOcEtで抽出し、有機
相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離
液としてDCMと、ついでDCM/AcOEt混合液(80/20;v/v)
を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、DCM/イ
ソエーテル混合液より結晶化した後、所望の生成物0.54
gを得る。融点:75〜80℃。
3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−
[2−メトキシ−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)
ベンジル]インドール−2−オン・2トリフルオロ酢酸
塩・1水和物 実施例247にて得られる化合物0.1gのDCM 1ml中溶液を
0℃に冷却し、TFA 1.3mlを加え、反応混合物を0℃で
2時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物を
DCMに溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、DCM/イソエー
テル混合液より結晶化および再結晶した後、所望の生成
物0.07gを得る。融点:178〜180℃。
(N−tert−ブチルカルバモイル)−2−メトキシベン
ジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−1,
3−ジヒドロインドール−2−オン・1.5トリフルオロ酢
酸塩・1.5水和物 A)3−[[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)
ペンチル]アミノ]−1−[4−(N−tert−ブチルカ
ルバモイル)−2−メトキシベンジル]−5−クロロ−
3−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロインドー
ル−2−オン 標記化合物を、実施例247の工程Cに記載の操作に従
って、実施例247の工程Bにて得られる化合物1.2g、DIP
EA 0.33ml、tert−ブチルアミン0.6mlおよびBOP 0.827g
から製造する。溶離液としてDCMを、ついでDCM/AcOEt混
合液(90/10;v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフ
ィーに付して所望の生成物0.685gを得、それをそのまま
用いる。
−(N−tert−ブチルカルバモイル)−2−メトキシベ
ンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン・1.5トリフルオロ
酢酸塩・1.5水和物 前工程にて得られる化合物0.52gのDCM 2ml中溶液を0
℃に冷却し、TFA 6.3mlを加え、混合物を0℃で2時間
攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物をDCMに
溶かし、溶媒を真空下で蒸発させ、DCM/イソエーテル混
合液より結晶化および再結晶した後、所望の生成物0.3g
を得る。融点:138〜140℃。
トキシベンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロフェ
ニル)−1,3−ジヒドロ−3−プロピオンアミドインド
ール−2−オン A)4−[[5−クロロ−3−(2−クロロフェニル)
−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−プロピオンアミド
インドール−1−イル]メチル]−3−メトキシ安息香
酸メチル 塩化プロピオニル0.52gを室温で実施例89にて得られ
る化合物1.323gをピリジン5ml中溶液に加え、混合物を2
4時間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物をA
cOEtで抽出し、有機相を水およびNaCl飽和溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発
させる。残留物を溶離液としてDCM/AcOEt混合液(90/1
0;v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付
し、所望の生成物1.3gを得る。
−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−プロピオンアミド
インドール−1−イル]メチル]−3−メトキシ安息香
酸 水酸化リチウム・1水和物0.24gを、室温で、前工程
にて得られる化合物1.3g、1,4−ジオキサン5ml、MeOH 2
mlおよび水2mlの混合物に加え、反応媒体を24時間攪拌
する。濃塩酸を添加することでpH1まで酸性化し、溶媒
を真空下で蒸発させる。残留物を水に溶かし、AcOEtで
抽出し、有機相を水およびNaCL飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて所
望の生成物1.342gを得、それをそのまま用いる。
−メトキシベンジル]−5−クロロ−3−(2−クロロ
フェニル)−1,3−ジヒドロ−3−プロピオンアミドイ
ンドール−2−オン DIPEA 0.22gを、ついでBOP 0.382gおよびtert−ブチ
ルアミン0.185gを、室温で、前工程にて得られる化合物
0.432gのDCM 7ml中溶液に加え、該混合物を室温で1時
間攪拌する。該混合物を真空下で濃縮し、残留物をAcOE
tで抽出し、有機相を5%炭酸カリウム溶液で、水およ
びNaCl飽和溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を溶離液とし
てDCM/AcOEt混合液(65/35;v/v)を用いるシリカ上のク
ロマトグラフィーに付し、DCM/イソエーテル混合液より
結晶化した後、所望の生成物0.303gを得る。融点:249
℃。
施例に記載の操作に従って、調製例に記載の1,3−ジヒ
ドロインドール−2−オン類より製造する。
載の操作に従って製造される化合物。
チルプロパン・2塩酸塩[ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.),194
6,68,12−14に従って合成]を用い、実施例250の工程C
に記載の操作に従って製造される化合物。
合物。
物。
施例254にて得られる化合物より製造される化合物。
作に従って製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
物。
操作に従って、実施例259にて得られる化合物より製造
される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
スペクトル 2.65ppm:s:2H 3.3ppm:s:3H 3.8ppm:s:3H 3.95ppm:s:3H 4.95ppm:AB系:2H 6.7〜8.1ppm:m:10H 実施例262 3−アミノ−1−[4−(N−tert−ブチルカルバモイ
ル)ベンジル]−3−(2−クロロフェニル)−5−エ
トキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン・1/2水和
物 A)4−[[3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)
−5−エトキシ−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドー
ル−1−イル]メチル]安息香酸tert−ブチル 標記化合物を、実施例93に記載の操作に従って、3−
アミノ−3−(2−クロロフェニル)−5−エトキシ−
1,3−ジヒドロインドール−2−オン1gおよび4−ブロ
モメチル安息香酸tert−ブチル0.984gより製造する。溶
離液としてDCMを、ついでDCM/AcOEt混合液(70/30;v/
v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、所
望の生成物1.053gを得る。
−5−エトキシ−2,3−ジヒドロ−2−オキソインドー
ル−1−イル]メチル]安息香酸 標記化合物を、実施例94の工程Aに記載の操作に従っ
て、前工程にて得られる化合物1gより製造する。この操
作により所望の生成物0.9gを得、それをそのまま用い
る。
モイル)ベンジル]−3−(2−クロロフェニル)−5
−エトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン・1/2
水和物 標記化合物を、実施例241の工程Cに記載の操作に従
って、前工程にて得られる化合物0.4g、DIPEA 0.16ml、
tert−ブチルアミン0.29mlおよびBOP 0.405gより製造す
る。溶離液としてDCM、ついでDCM/AcOEt混合液(70/30;
v/v)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、D
CM/イソエーテル混合液から結晶化した後、所望の生成
物0.161gを得る。融点:208〜210℃。
シ−1−[4−[N−[2−(ジエチルアミノ)−1,1
−ジメチルエチル]カルバモイル]ベンジル]−1,3−
ジヒドロインドール−2−オン 実施例262の工程Bにて得られる化合物0.896gのDCM 1
0ml中溶液を0℃に冷却し、DIPEA 0.36mlを加え、つづ
いて2−アミノ−1−(ジエチルアミノ)−2−メチル
プロパン・2塩酸塩0.445gを、ついでトリエチルアミン
1.14mlおよびBOP 0.906gを添加する。混合物を室温で1
時間攪拌し、真空下で濃縮する。残留物をAcOEtに溶か
し、有機相を5%炭酸カリウム溶液、水およびNaCl飽和
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空下で蒸発させる。残留物を溶離液としてAcOEtを、つ
いでAcOEt/MeOH混合液(80/20;v/v)を用いるシリカ上
のクロマトグラフィーに付し、DCM/ヘキサン混合液より
結晶化した後、所望の生成物0.12gを得る。融点:59℃。
例に記載の操作に従って製造する。
当なアミンを用いることで実施例112の工程Bにて得ら
れる化合物より製造される化合物。
実施例148にて得られる化合物を水素添加することによ
り製造される化合物。
素化ナトリウムの存在下、実施例265にて得られる化合
物をパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造
される化合物。
合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
作に従って、実施例269にて得られる化合物より製造さ
れる化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
例28にて得られる化合物である(+)異性体より製造さ
れる(+)異性体の化合物。
に従って、実施例278にて得られる化合物より製造され
る(+)異性体の化合物。αD 25=+91.7゜(c=0.21
8;クロロホルム)。
スペクトル 1.3ppm:s:6H 1.95ppm:d:3H 2.1〜2.8ppm:m:6H 3.5ppm:qd:1H 3.61ppm:s:3H 6.6〜8.2ppm:m:11H 実施例277の化合物のDMSO−d6における200MHzでのNMR
スペクトル 0.8〜1.8ppm:m:13H 2.2〜2.5ppm:m:5H 2.6〜3.3ppm:m:4H 3.4ppm:qd:4H 6.8〜8.1ppm:m:10H 以下の第8表に列挙する本発明の化合物を、前記実施
例に記載の操作に従って製造する。
合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
素の存在下、実施例237の化合物を水素添加することに
より製造される化合物。
PEAの存在下、濃アンモニア水溶液と反応させることに
より製造される化合物。
て得られる化合物より製造される化合物。
エチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−1,3−ジヒド
ロ−3−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチ
ル)インドール−2−オン 標記化合物を、実施例30に記載の操作に従って、調製
例112にて得られる化合物より製造する。融点:233〜236
℃。
(ジエチルアミノ)プロピオンアミド]−1−[4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−4−メチルインドール−2−オン 標記化合物を、実施例30に記載の操作に従って、調製
例114にて得られる化合物より製造する。融点:208〜210
℃。
(ジエチルアミノ)プロピオンアミド]−1−[4−
(N',N'−ジエチルウレイド)ベンゼンスルホニル]−
1,3−ジヒドロ−6−メチルインドール−2−オン 標記化合物を、実施例30に記載の操作に従って、調製
例115にて得られる化合物より製造する。
Claims (3)
- 【請求項1】下記式で示される化合物およびその塩: 【化1】 [式中、 R1およびR2は、各々、独立して、水素;ハロゲン;(C1
〜C7)アルキル;(C1〜C7)アルコキシ;または、トリ
フルオロメチルであり; R3は、(C1〜C7)アルキル;(C3〜C7)シクロアルキ
ル;1個または2個の(C1〜C4)アルキルによって置換さ
れているシクロヘキシル;シクロヘキシルメチル;非置
換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、
ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシ
もしくはアセトキシによって一置換または多置換されて
いるフェニル;または、非置換であるか、または、ハロ
ゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)
アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシによっ
て一置換または多置換されているベンジルであり; R4は、アジド;2,2−ジメチルヒドラジノ基;(C1〜C7)
アルキルスルホンアミド;フェニルが、非置換である
か、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキ
シル、(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくは
アセトキシによって一置換または多置換されているフェ
ニルスルホンアミド;ジメチルアミノスルホンアミド;
基NR7R8;基NR9R10;基NR9R11;複素環基R12;遊離している
か、または、保護基を有するアミノ基によって置換され
ている(C2〜C10)アルキレン基によって4位において
置換されているピペラジン−1−イル;ラクトイルアミ
ノ基;マンデロイルアミノ基;N′−(1−フェニルエチ
ル)ウレイド基;または、N′−(1−ナフタ−1−イ
ルエチル)ウレイド基であり; R5は、水素であるか、または、R6における定義の1つを
有し; R6は、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;トリフルオロメ
チル;シアノ;アミノが、遊離しているか、または、1
個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換され
ているアミノメチル;ニトロ;基NR9R11;ピロール−1
−イル、Δ3−ピロリン−1−イル、ピロリジン−1−
イルおよびモルホリン−4−イルから選択される複素環
基;基OR13;基SR13;非置換であるか、または、1個もし
くは2個の(C1〜C7)アルキル、フェニルまたはベンジ
ルによって3位において置換されているグアニジノ;ホ
ルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;R14およびR15
によって置換されているカルバモイル;遊離している
か、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルに
よって置換されているチオカルバモイル;R16およびR17
によって置換されているスルファモイル;カルボキシ
ル;(C1〜C7)アルコキシカルボニル;フェノキシカル
ボニル;ベンジルオキシカルボニル;(C1〜C7)アルキ
ルスルホンアミド;フェニルが、非置換であるか、また
は、ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、
(C1〜C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセト
キシによって一置換または多置換されているフェニルス
ルホンアミド;ジメチルアミノスルホンアミド;また
は、2−(4−メチルフェニル)ベンズアミドである
か;あるいは R5およびR6は、それらが結合しているフェニルと一緒に
なって、基 【化2】 を形成し(ただし、Xは、−SO2−である); R7は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルであり; R8は、(C1〜C7)アルコキシカルボニルアミノ;また
は、N−メチル−N−(C1〜C7)アルコキシカルボニル
アミノであり; R9は、水素;または、(C1〜C7)アルキルであり; R10は、基CR18R19R20;基(CH2)pR35;R21によって置換
されている(C2〜C10)アルキレン;基CH2CN;基C(C
H3)(CH2OH)2またはC(CH2OH)3;非芳香族C3〜C15
炭素環基;非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはアミノ
(ここで、該アミノは、遊離しているか、または、1個
もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されて
いる)によって一置換または多置換されているフェニ
ル;フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲン、
(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコ
キシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしくはア
ミノ(ここで、該アミノは、遊離しているか、または、
1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置換さ
れている)によって一置換または多置換されているベン
ジル;フェニルが、非置換であるか、または、ハロゲ
ン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、ニトロもしく
はアミノ(ここで、該アミノは、遊離しているか、また
は、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによって置
換されている)によって一置換または多置換されている
フェネチル;または、フェニルが3,4−メチレンジオキ
シもしくは3,4−エチレンジオキシによって置換されて
いるフェネチルであり; R11は、水素;(C1〜C12)アルキル;(C3〜C7)シクロ
アルキルメチル;基OR13;ホルミル;(C1〜C7)アルキ
ルカルボニル;(C1〜C7)アルキルチオカルボニル;
(C3〜C7)シクロアルキルカルボニル;(C3〜C7)シク
ロアルキルチオカルボニル;非置換であるか、または、
ハロゲン、(C1〜C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜
C7)アルコキシ、ベンジルオキシもしくはアセトキシに
よって一置換または多置換されているベンゾイル;ベン
ゼン環が、非置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜
C7)アルキル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシ、
ベンジルオキシもしくはアセトキシによって一置換また
は多置換されているフェニルアセチル;ピリジルカルボ
ニル;チエニルカルボニル;フリルカルボニル;非置換
であるか、または、(C1〜C7)アルキルによってもしく
は保護基によって1位において置換されているピペリジ
−4−イルカルボニル;(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル;フェノキシカルボニル;フェノキシチオカルボニ
ル;ベンジルオキシカルボニル;R22およびR23によって
置換されているカルバモイル;R22およびR23によって置
換されているチオカルバモイル;基CH2R36;ω−R24(C1
〜C6)アルキルカルボニル;または、ω−R32R33N(C1
〜C4)アルキルカルボニルであり; R12は、モルホリン−4−イル;チオモルホリン−4−
イル;非置換であるか、または、カルボキシルによって
2位において置換されているか、または、遊離している
か、もしくは、保護基を有するアミノによって3位にお
いて置換されているアゼチジン−1−イル;パーヒドロ
アゼピン−1−イル;非置換であるか、または、R25に
よって4位において置換されているピペラジン−1−イ
ル;非置換であるか、または、R26によって置換されて
いるピペリジ−1−イル;非置換であるか、または、R
27によって置換されているピロリジン−1−イル;また
は、非置換であるか、または、R27によって置換されて
いるチアゾリジン−3−イルであり; R13は、水素;(C1〜C7)アルキル;ベンジル:アリ
ル;または、テトラヒドロピラン−2−イルであり; R14およびR15は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであり;R15は、R24、シアノ、トリフル
オロメチルまたはアミノ(ここで、該アミノは、遊離し
ているか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アル
キルによって置換されている)によって置換されている
(C1〜C7)アルキレン;(C3〜C7)シクロアルキル;非
置換であるか、または、ハロゲン、(C1〜C7)アルキ
ル、ヒドロキシル、(C1〜C7)アルコキシもしくはベン
ジルオキシによって一置換または多置換されているフェ
ニル;または、基R28であってもよいか;あるいは、 R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、複素環基R12を形成し; R16およびR17は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであり;R17は、(C3〜C7)シクロアルキ
ル;または、基R28であってもよいか;あるいは R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、複素環基R12を形成し; R18は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;シ
クロヘキシルメチル;フェネチル;遊離しているか、ま
たは、保護基を有するイミダゾール−4−イルメチル;
遊離しているか、または、保護基を有するインドール−
3−イルメチル;遊離しているか、または、保護基を有
するヒドロキシメチル;遊離しているか、または、保護
基を有する2−ヒドロキシエチル;遊離しているか、ま
たは、保護基を有する1−ヒドロキシエチル;遊離して
いるか、または、保護基を有する4−ヒドロキシベンジ
ル;遊離しているか、または、保護基を有するメルカプ
トメチル;遊離しているか、または、保護基を有する2
−メルカプトエチル;2−メチルチオエチル;2−メチルス
ルフィニルエチル;2−メチルスルホニルエチル;遊離し
ているか、または、保護基を有する4−アミノブチル;
遊離しているか、または、保護基を有する3−アミノプ
ロピル;遊離しているか、または、保護基を有するカル
ボキシメチル;遊離しているか、または、保護基を有す
る2−カルボキシエチル;カルバモイルメチル;2−カル
バモイルエチル;遊離しているか、または、保護基を有
する3−グアニジノプロピル;または、非芳香族C3〜C
15炭素環基であり; R19は、水素であり;R19は、R18が(C1〜C7)アルキルで
ある場合、(C1〜C7)アルキルであってもよいか;ある
いは、 R18およびR19は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、非芳香族C3〜C15炭素環基を形成し; R20は、R24;基CH2OR13;または、アミノが、遊離してい
るか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキル
によってまたは保護基によって置換されているアミノメ
チルであり; R21は、R36;基OR37;基NR32R33;シアノ;基S(C1〜C7)
アルキル;基SO(C1〜C7)アルキル;または基SO2(C1
〜C7)アルキルであり; R22およびR23は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであり;R23は、(C3〜C7)シクロアルキ
ル;基CR18R19R20;基CH2R24;基C(CH3)(CH2OH)2ま
たはC(CH2OH)3;または、R29によって置換されている
(C2〜C6)アルキレンであってもよいか;あるいは R22およびR23は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、複素環基R12;または、シス−2,6−ジメチル
ピペリジ−1−イルを形成し; R24は、カルボキシル;(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル;ベンジルオキシカルボニル;または、遊離している
か、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルに
よって置換されているカルバモイルであり; R25は、(C1〜C7)アルキル;フェニル;ベンジル;ホ
ルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;(C1〜C7)ア
ルコキシカルボニル;または、ベンジルオキシカルボニ
ルであり; R26は、R24;遊離しているか、または、1個もしくは2
個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によって
置換されているアミノ;基OR13;基CH2OR13であり; R27は、R24;基CH2R24;基CH2OR13;または、アミノが、遊
離しているか、または、1個もしくは2個の(C1〜C7)
アルキルによってまたは保護基によって置換されている
アミノメチルであり; R28は、基CH(CH2OH)2、CH(CH3)CH2OH、C(CH3)
(CH2OH)2、C(CH3)2CH2OH、C(CH2OH)3またはC
H2CH2OHであり; R29は、基R24;基OR13;または、基NR30R31であり; R30およびR31は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであるか;あるいは R30およびR31は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、複素環基R12を形成し; R32およびR33は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであり;R33は、アセチル;フェニル;ベ
ンジル;(C1〜C7)アルコキシカルボニル;ベンジルオ
キシカルボニル;R24によって置換されている(C1〜C6)
アルキレン;ヒドロキシルまたは(C1〜C7)アルコキシ
によって置換されている(C2〜C6)アルキレン;また
は、遊離しているか、または、1個もしくは2個の(C1
〜C7)アルキルによってまたは保護基によって置換され
ているアミノによって置換されている(C2〜C6)アルキ
レンであるか;あるいは R32およびR33は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、複素環基R12を形成し; R34は、ホルミル;(C1〜C7)アルキルカルボニル;(C
1〜C7)アルコキシカルボニル;フェノキシカルボニル;
2個の(C1〜C7)アルキルによって置換されているカル
バモイル;または、基COR12であり; R35は、非置換であるか、または、(C1〜C7)アルコキ
シカルボニルまたは(C1〜C7)アルキルによって1位に
おいて置換されているピペリジ−4−イル;または、ピ
リジ−2−イルであり; R36は、カルボキシル;(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル;ベンジルオキシカルボニル;または、遊離している
か、または、R38およびR39によって置換されているカル
バモイルであり; R37は、R13;(C3〜C7)シクロアルキル;R24によって置
換されている(C1〜C6)アルキレン;ヒドロキシルまた
は(C1〜C7)アルコキシによって置換されている(C2〜
C6)アルキレン;または、遊離しているか、または、1
個もしくは2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保
護基によって置換されているアミノによって置換されて
いる(C2〜C6)アルキレンであり; R38およびR39は、各々、独立して、水素;または、(C1
〜C7)アルキルであり;R39は、R24によって置換されて
いる(C1〜C6)アルキレン;ヒドロキシルまたは(C1〜
C7)アルコキシによって置換されている(C2〜C6)アル
キレン;または、遊離しているか、または、1個もしく
は2個の(C1〜C7)アルキルによってまたは保護基によ
って置換されているアミノによって置換されている(C2
〜C6)アルキレンであってもよく; Xは、SO2;または、CH2であり; mは、1であるか、または、R6がハロゲン、(C1〜C7)
アルキルまたは(C1〜C7)アルコキシである場合、m
は、2、3または4であってもよいか、あるいは、
(R6)mは、ハロゲン;(C1〜C7)アルキル;および、
(C1〜C7)アルコキシから選択される異なる定義を有す
るm個の置換基であってもよく; pは、0から3まで変化することができる整数であ
る]。 - 【請求項2】下記式で示される化合物およびその塩: 【化3】 [式中、 R1aは、エトキシまたは塩素であり; R2aは、水素、塩素またはメチル基であり; R3aは、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシク
ロヘキシルであり; R4aは、アミノ;(C1〜C12)アルキルアミノ;アミノに
よって置換されている(C2〜C10)アルキレン基によっ
て4位において置換されているピペラジン−1−イル
基;基N(R9)(CH2)pR35;基N(R9)(C2〜C10)ア
ルキル−R21;または、基N(R9)CO(C1〜C4)アルキル
−NR32R33であり; R5aは、水素または2−メトキシであり; R6aは、フェニルが、非置換であるか、または、メトキ
シによって置換されているベンズアミド;基CONR14R15;
または、N′,N′−ジ(C1〜C7)アルキルウレイド基で
あるか;あるいは、 R5aおよびR6aは、それらが結合しているフェニルと一緒
になって、基: 【化4】 (ただし、Xは、SO2である)を形成し; 置換基X、R9、R14、R15、R21、R32、R33およびR35は、
請求項1における式(I)で示される化合物についての
定義と同じである]。 - 【請求項3】1)式: 【化5】 [式中、Halは、ハロゲン原子であり、R′5および
R′6は、各々、請求項1における式(I)についての
定義と同じR5およびR6、または、ヒドロキシ、ベンジル
オキシ、アミノ、(C1〜C7)アルキルアミノ、フェノキ
シカルボニルアミノ、フェノキシカルボニル(C1〜C7)
アルキルアミノ、フェノキシチオカルボニルアミノ、フ
ェノキシチオカルボニル(C1〜C7)アルキルアミノ、ニ
トロ、ジアゾニウム塩、(C1〜C7)アルコキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、カルボキシ、ハロゲノカルボニルおよびハロゲノス
ルホニルからなる群より選択されるR5およびR6の前駆体
基である] で示されるハロゲン化物を式: 【化6】 [式中、R′1およびR′2は、各々、請求項1におけ
る式(I)についての定義と同じR1およびR2、または、
ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびアミノからなる群よ
り選択されるR1およびR2の前駆体基であり;R3は、請求
項1における式(I)についての定義と同じであり;R′
4は、請求項1における式(I)についての定義と同じ
R4、または、N(R9)CH2R36(式中、R36=(C1〜C7)
アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル
である)、N(R9)CH2COOH、N(R9)(C2〜C10)アル
キルR36(式中、R36=(C1〜C7)アルコキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルである)、N(R9)
(C2〜C10)アルキルCOOH、N(R9)(C2〜10)アルキ
ル−NR32R33(式中、NR32R33=ピペラジン−1−イルで
ある)、アミノ、(C1〜C7)アルキルアミノ、フェノキ
シカルボニルアミノ、フェノキシカルボニル(C1〜C7)
アルキルアミノ、フェノキシチオカルボニルアミノ、フ
ェノキシチオカルボニル(C1〜C7)アルキルアミノおよ
びN(R9)CO2Meからなる群より選択されるR4の前駆体
基である] で示される化合物と反応させ;次いで、 2)R′1=R1、R′2=R2、R′4=R4、R′5=R5
およびR′6=R6である場合、得られた式(I)で示さ
れる化合物を単離するか;または、 3)基R′1、R′2、R′4、R′5および/または
R′6のうちの1個が、各々、R1、R2、R4、R5および/
またはR6の前駆体基である場合、工程1)で得られた化
合物を次なる処理に付して、基R′1、R′2、
R′4、R′5および/またはR′6の1つを各々R1、
R2、R4、R5および/またはR6に転換させることによって
式(I)で示される化合物を製造し;次いで、 4)所望により、工程2)または工程3)で得られた化
合物をその塩の1つに転換させることからなることを特
徴とする、請求項1または2記載の化合物またはその塩
の1つの製造方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5565483A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
TW359669B (en) * | 1995-12-15 | 1999-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzazepine derivatives |
AU4168999A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Ocular tension lowering agents and phosphoric ester derivatives |
FR2792834A1 (fr) * | 1999-04-29 | 2000-11-03 | Sanofi Sa | Utilisation du sr 49059, de ses solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptables, pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention du phenomene de raynaud |
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US6673790B1 (en) | 2000-04-03 | 2004-01-06 | Sanofi-Synthelabo | Indolin-2-one derivatives, preparation and their use as ocytocin receptor ligands |
CN1440281A (zh) * | 2000-05-03 | 2003-09-03 | 苏坎波公司 | 降眼压药 |
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WO2003093816A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Healtchare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
DE102004033834A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-02 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
FR2875499B1 (fr) * | 2004-09-20 | 2006-10-27 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives pyridiniques d'indolin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2880023B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
US8030499B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-10-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dihydro-2H-indole-2-one compound and pyrrolidine-2-one compound fused with aromatic heterocycle |
MX2007011693A (es) * | 2005-03-24 | 2008-03-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos. |
DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE102005014904A1 (de) | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
EP1957480A1 (de) * | 2005-12-02 | 2008-08-20 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102006040915A1 (de) * | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
EP2061769A1 (en) * | 2006-08-26 | 2009-05-27 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
US8486931B2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-07-16 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole compounds |
FR2920023B1 (fr) * | 2007-08-16 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
WO2009071691A2 (de) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Oxindol-derivate und ihre verwendung als medikament |
ES2398676T3 (es) | 2007-12-07 | 2013-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Derivados de oxindol sustituidos con amidometilo y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina |
EP2623504A1 (de) | 2007-12-07 | 2013-08-07 | Abbott GmbH & Co. KG | 5,6-Disubstituierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen |
MX2010006206A (es) | 2007-12-07 | 2011-03-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituidos por 5-halogeno y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
MX2010007151A (es) | 2007-12-27 | 2010-12-06 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol sustituido y su uso para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
FR2927625B1 (fr) | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2930249B1 (fr) * | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2941946B1 (fr) | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2941947B1 (fr) | 2009-02-12 | 2011-03-25 | Sanofi Aventis | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2010138600A2 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
EP2655360B1 (de) | 2010-12-21 | 2016-04-20 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verfahren zur herstellung von n-sulfonylsubstituierten oxindolen |
FR2974576B1 (fr) | 2011-04-29 | 2013-07-19 | Sanofi Aventis | Derives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3441570A (en) * | 1966-01-20 | 1969-04-29 | Parke Davis & Co | 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds |
GB1494340A (en) * | 1974-12-03 | 1977-12-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Process for preparation of substituted n-phenylcarbamate esters |
DE2553662A1 (de) * | 1975-11-28 | 1977-06-08 | Edgar Griebel | Pressvorrichtung fuer muelltonnen |
FR2665441B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1992-12-04 | Sanofi Sa | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
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Non-Patent Citations (6)
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100441965C (zh) * | 2003-08-26 | 2008-12-10 | 乐金电子(天津)电器有限公司 | 除湿器排放口的开关装置 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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