MX2010007151A - Derivados de oxindol sustituido y su uso para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxindol sustituido de fórmula (I), a agentes farmacéuticos que contienen los derivados, y al uso de los mismos para tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina.

Description

01/55134, WO 01/164668 y WO 01/98295 también se describen derivados que tienen grupos arilsulfonilo en la posición la estructura del oxindol. Estos compuestos difieren los compuestos de la invención esencialmente en los sustituyentesj en la posición 3. ¡ Por consiguiente, en WO 93/15051 y WO 98/25901 ¡ se I describen 1 -fenilsulfonil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-onas donde ¡ la estructura del oxindol está sustituida en la posición 3 con dos radicales alquilo, que también pueden formar juntos un radijcal cicloalquilo (enlace espiro), como ligandos de receptores ¡de vasopresina. Como alternativa, el anillo espiro puede comprender heteroátomos, tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes). ¡ 1 En WO 95/18105 se describen 1 -fenilsulfonil-1 , 3-dihidro-2H-indol-2-onas que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3 como ligandos de receptores de vasopresina. Además, hay radicales seleccionados entre radicales alquilo, cicloalqu lo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos unidos en la posición i 3. ! En WO 03/008407 se describen 1 -fenilsulfoniloxindojles donde hay piridilpiperazinas unidas a través de un grupo urjea, carbamato o 2-oxoetilo al oxindol en la posición 3.

Además de la afinidad de enlace por el receptor de vasopresina V1b, otras propiedades pueden ser ventajosas en el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos dependientes ¡ de vasopresina, tales como las que se indican a continuación. 1) La selectividad por el receptor de vasopresina V1b | en comparación con el receptor de vasopresina V1a, es decir, | el cociente entre la afinidad de enlace por el receptor V1a (Ki(V|la) (determinada en la unidad "nanomolar (nM)") y la afinidad j de enlace por el receptor V1b (Ki(V1b)) (determinada en la unidad "nanomolar (nM)"). Un mayor cociente Ki(V1 a)/Ki(V1 b) representa una mayor selectividad por V1b. 2) La selectividad por el receptor de vasopresina V1 b l en comparación con el receptor de vasopresina V2, es decir,! el cociente entre la afinidad de enlace por el receptor V2 (Ki(V2) (determinada en la unidad "nanomolar (nM)") y la afinidad de enlace por el receptor V1b (Ki(V1b)) (determinada en la unidad ¡ "nanomolar (nM)"). Un mayor cociente Ki(V2)/Ki(V1 b) representa una mayor selectividad por V1b. 3) La selectividad por el receptor de vasopresina V1b ¡ en comparación con el receptor de oxitocina OT, es decir, | el i cociente entre la afinidad de enlace por el receptor OT (Ki(OT) (determinada en la unidad "nanomolar (nM)") y la afinidad ] de enlace por el receptor V1b (Ki(V1b)) (determinada en la unidad "nanomolar (nM)"). Un mayor cociente i(OT)/Ki(V1 b) representa una mayor selectividad por V1b. 4) La estabilidad metabólica, por ejemplo, determinada a partir de i las vidas medias, medidas in vitro, en microsomas hepáticos! de diversas especies (por ejemplo, la rata o el ser humano). 5) Una inhibición nula o escasa de las enzimas del citocromo P450 (CYP): el citocromo P450 (CYP) es el nombre de una superfamilia de proteínas con grupos hemo que tienen actividad enzimática (de oxidasas). También son particularmente importantes para la degradación (el metabolismo) de sustancjias extrañas, tales como drogas o xenobióticos, en los organisijios mamíferos. Los representantes principales de los tipos y ilos subtipos de CYP en el cuerpo humano son CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Si se usan inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo, jugo de toronja, cimetidina, eritromiciha) simultáneamente con sustancias medicinales que son degradabas por este sistema de enzimas, y que por lo tanto compiten pon el mismo sitio de enlace en la enzima, su degradación puede demorarse para potenciar indeseablemente los efectos y los efectos colaterales de la sustancia medicinal administrada. | I 6) Una solubilidad apropiada en agua (en mg/ml). 7) Una farmacocinética apropiada (progreso de la concentración del compuesto de la invención en el plasma o en el tejido, por ejemplo, el cerebro). La farmacocinética puede describirse con los siguientes parámetros: la vida media (en horas), el volunjien de distribución (en I kg"1), la eliminación del plasma (en I h " k g " 1), el AUC (área bajo la curva, área bajo la curva de concentración-tiempo, en ng h 1), la biodisponibilidad oral (la relación normalizada en función de la dosis entre el AUC después de la administración oral y el AUC después de la administración intravenosa), la denominada proporción entre el cerebro y| el plasma (la relación entre el AUC en el tejido cerebral y el AUC|en el plasma). 8) Un bloqueo nulo o escaso del canal hERG: los compuestos que bloquean el canal hERG pueden prolongar el intervalo QT y ciar como resultado alteraciones severas del ritmo cardiaco (Dor ejemplo, los denominados "torsade de pointes"). El potencial de los compuestos de bloquear el- canal hERG puede determinarse por medio de un ensayo de desplazamiento con dofetilida marcado, que se describe en la literatura (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199). Una menor IC50 en el ensayo con dofetilide representa una mayor probabilidad de un bloqueo potente de hERG. Además, el bloqueo del canal hERG puede medirse con experimentos electrofisiológicos en células que han sido transfectadas con el canal hERG, con el denominado patch clamp en células completas (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).

Breve Descripción de la Invención Por lo tanto, un objeto de la presente invención fue proveer compuestos para el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de la vasopresina. Los compuestos debían tener una actividad y una selectividad elevadas, especialmente una actividad y una selectividad elevadas con relación al receptor de vasopresina V1b. Además, la sustancia de alquilo, d-C3-fluoroalquilo, d-C3-alcox¡, Ci -C3-f luoróalcoxi, halógeno o CN; J R2 es hidrógeno o metoxi; j donde al menos uno de los radicales R1, R2 y R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o C -C -alquilo; R5 es etoxi, etoxi fluorado, fluorometoxi, difluorometóxi, trifluorometoxi o isopropoxi; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, I, Br, Cl, F o CN; R8 es hidrógeno, I, Br, Cl, F o CN; R9 es d-C3-alquilo o C , -C3-f I uoroa Iq u i lo ; R10 es d-C3-alquilo, d-C3-fluoroalquilo, Ci-C3-alcoxi o C ·, -je 3 f luoroalcoxi ; ¡ R11 es hidrógeno, C -C4-alquilo, Ci-C4-fluoroalquilo, d-d-alcoxi o C1-C4-fluoroalcoxi; a es 0, 1 o 2; y m y n son en forma independiente entre sí 1 o 2; j y sus sales aceptables farmacéuticamente y profármacos [del mismo.

Por consiguiente, la presente invención se refiere compuestos de fórmula I (que también se conocerán como "compuestos I" de aquí en adelante), con sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos I y con i profármacos de los compuestos I.

Las sales farmacéuticamente aceptables dé los compuestos de fórmula I, que también se conocen como sales toleradas en el ámbito fisiológico, comúnmente pueden obtenerse haciendo reaccionar la base libre de los compuestos I de la invención j(es decir, de los compuestos I de acuerdo con la fórmula estructural I) con ácidos apropiados. Se detallan ejemplos de ácidos apropiados en "Fortschritte der Arzneimittelforschung", 19|?6, Birkháuser Verlag, vol. 10, pp. 224-285. Éstos incluyen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido cítrico, el ácido tartárijco, ácido láctico, el ácido fosfórico, el ácido metanpsulfónico, el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido maleico y el ácjido fumárico.

El término "profármacos" hace referencia a compuestos que son metabolizados in vivo para proveer los compuestos I de la invención. Se describen ejemplos típicos de profármacos en Cj.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, páginas 671-715. Éstos incluyen, ¡por ejemplo, fosfatos, carbamatos, aminoácidos, ésteres, amidjas, péptidos, ureas y semejantes. En este caso, los profármacos apropiados pueden ser, por ejemplo, compuestos I donde el átomo de nitrógeno exterior del anillo exterior que contiene nitrógeno forma un enlace amida/peptídico, donde este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo C1-C4-alquilcarbonilo, por ejemplo, acetilo, propionilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo o ter-butilcarbonilo (pívaloílo), con benzoólo o con un residuo de aminoácido unido a través de CO, por ejemplo, glicina, alanina, serina, fenilalanina y semejantes, unidas a , I través de CO, en la posición del radical R . Otros profármacos apropiados son los carbamatos de alquilcarboniloxialquilo, donde el átomo de nitrógeno exterior del anillo exterior que contiene nitrógeno tiene un grupo de fórmula -C( = 0)-0-CHRa-0-C( = 0)-!Rb, donde Ra y Rb son independientemente C1-C4-alquilo, en la posición del radical R4. Estos carbamatos se describen, por I I ejemplo, en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322. Posteriormente, esjtos grupos pueden eliminarse bajo las condiciones metabolicas y dar como resultado compuestos I donde R4 es H.

C!-Ca-Alquilo es en el contexto de la presente invenciónl un radical alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 3 átomoslde carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

C -C -A\qu\\o es en el contexto de la presente invencióni un radical alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomosl de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo sec-butilo, isobutilo o tert-butilo.

C-i-C3-Fluoroalqu¡lo es en el contexto de la presente invención un radical alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono como se define precedentemente, donde al menos un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomo de hidrógenos, se reemplazan por átomos de flúor. Son ejemplos del mismo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1- fluoroetilo, 1.1-, 1.2- y 2.2-difluoroetilo, 1.1.2-, 1.2.2 y 2.2?.2-trifluoro etilo, 1.1.2.2-tetrafluoroetilo, 1.2.2.2-tet ra fluoroetilo, pentafluoroetilo, 1-, 2- y 3-fluoroprop-1 -ilo, 1.1-, 1.2-, 1.3-, 2.2-, 2.3- y 3.3-difluoroprop-1 -ilo, 1.1.2-, 1.2.2-, 1.1.3-, 2.2.3-, 1.2.3- y 3.3.3-trifluoroprop-1 -ilo, 1- y 2-fluoroprop-2-ilo, 1.1- y 1 difluoroprop-2-ilo, 1.1.1 -trif luoroprop-2-ilo y the like.

Ci-C4-Fluoroalquilo es en el contexto de la presente invención un radical alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono como se define precedentemente, donde al menos un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomo de hidrógenos, se reemplazan por átomos de flúor. Ejemplos del mismo, además de los radicales mencionados precedentemente, para Ci-Ca-fluoroalquilo, son 1-, 2-, 3- y 4-fluoro-n-butilo, 1.1-, 2.2-, 3.3- y 4.4-difluoro-n-butilo, 4.4.4-trifluoro-n-butilo, 3-fluoro-2- (fluorometil)-l - propilo, 3.3-difluoro-2-(difluorometil)-1 - propilo, 3.3.3-trifluoro-2-(trifluorometil)-1 -propilo y similares.

C-| -C3-Alcoxi es en el contexto de la presente invenciónf un radical alquilo lineal o ramificado unido por medio de un átomolde oxígeno y que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxi, etoxi, n-propoxi y isopropoxi.

C1-C4-Alcoxi es en el contexto de la presente invenciónl un radical alquilo lineal o ramificado unido por medio de un'átomol de oxígeno y que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Ejemp'los además de los radicales mencionados precedentemente para C3-alcoxi son n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y tert-butoxi. p C!-Cs-Fluoroalcoxi es en el contexto de la presente invención un radical alquilo lineal o ramificado unido por medio de un átomo de oxígeno y que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono como se define precedentemente, donde al menos un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomo de hidrógenos, se reemplazan por átomos de flúor. Son ejemplos del mismo fluorometoxi, difluorometoxi, trif I uorometoxi , 1- y 2-fluoroetoxi, 1.1-, 1.2- y 2.2-difluoroetoxi, 1.1.2-, 1.2.2 y 2.2.2-trifluoroetoxi, 1.1.2.2-tetrafluoroetoxi, 1.2.2.2-tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 1-, 2- y 3-fluoroprop-1 -oxi, 1.1-, 1.2-, 1.3-, 2.2-, 2.3-'y 3.3-difluoroprop-1 -oxi, 1.1.2-, 1.2.2-, 1.1.3-, 2.2.3-, 1.2.3-y 3.3.3-trifluoroprop-1 -oxi, 1- y 2-fluoroprop-2-oxi, 1.1- y 1(.3 difluoroprop-2-oxi, 1.1.1 -trifluoroprop-2-oxi y similares Ci-C4-Fluoroalcoxi es en el contexto de la presente invención un radical alquilo lineal o ramificado unido por medio de un átomo de oxígeno y que tiene entre 1 y 4 átomos | de carbono como se define precedentemente, donde al menosl un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomo | de hidrógenos, se reemplazan por átomos de flúor. Ejemplos |del mismo además de los radicales mencionados precedentemente para Ci-C3-fluoroalcox¡ son 1-, 2-, 3- y 4-f I uoro-n-butoxi , 1 1 -2.2-, 3.3- y 4.4-difluoro-n-butoxi, 4.4.4-t rif I u oro-n-butox¡ , 3 fluoro-2-(fluorometil)-1 - propoxi, 3.3-difluoro-2-(difluorometil) -1 propoxi, 3.3.3-trifluoro-2-(trifluorometil)-1 -propoxi y similares. Etoxi fluorado es en el contexto de la presente invención e donde 1, 2, 3, 4 o 5 de the átomo de hidrógenos se reemplazan por átomos de flúor. Algunos ejemplos son 1 -f luoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1.1 -difluoroetoxi, 1.2-difluoroetoxi, 2.2-difluoroetoxi, 1.1.2-trifluoroetoxi, 1.2.2-trif I uoroetoxi, 2.2.2-trif luoroetoxi , 1.1 ,2.2-tetrafluoroetoxi y 1.1.2.2.2-pentafluoroetoxi.

Halógeno es en el contexto de la presente invención flújor, cloro, bromo o yodo.

Fenileno es un radical fenilo divalente tal como 1.2-fenileho, 1.3-fenileno y 1.4-fenileno.

Hetarileno de 6 miembros con uno o dos átomos de nitrógeno como miembros del anillo esun radical piridilo divalente (piridileno) tal como 2.3-piridileno, 2,4-piridileno, 2.5-piridilejno, 2.6-piridileno, 3.4-piridileno, 3,5-piridileno, 3,6-piridileno, 4.5-piridileno, 4.6-piridileno o 5.6-piridileno; es un radical pirimidilo divalente (pirimidileno) tal como 2.3-pirimidileno, 2,4-pirimidileno, 4.2- pirimidileno, 4.5-pirimidileno, 4.6-pirimidileno o 5.2-pirimidileno; es a divalent pirazina radical (pirazinileno) tal cojmo I 2.3- pirazinileno, 2.5-pirazin¡leno o 2.6-pirazinileno; o es un radical piridazina divalente (piridazinileno) tal como 3.4-piridazinileno, 3,5-piridazinileno, 3,6-piridazinileno o 4.5-piridazinileno.

Los compuestos de la invención de la fórmula I, sus sáles aceptables farmacéuticamente y sus profármacos también pueden estar presentes en forma de solvatos o hidratos. Solvajtos significan en el contexto de la presente invención formas cristalinas de los compuestos I o de sus sales aceptables farmacéuticamente o profármacos del mismo que contienen moléculas de solvente incorporadas en la red cristalina. Las moléculas de solvente se incorporan preferentemente en relaciones estequiométricas. Los hidratos son una forma específica de solvatos; el solvente en este caso es agua.

Las afirmaciones que se hacen a continuación con respecto i a las características apropiadas y preferibles de la invención, especialmente con respecto a las variables R\ R2, R3, R4, R5, R6, í R7, R8, R9, R10, R1 1 , X1 , X2, X3, X4, A, a, m y n en el compuesto I , con respecto a las variables R1 , R2, R3, R5, R6, R7, R8, R12, X1 , X4 y A en el compuesto XVI I I , but también con respecto a las características del proceso de la invención y del uso de acuerdo a la invención se aplican tanto tomadas por sí mismas como preferentemente en cualquier posible combinación con otra. Í Los compuestos I se proveen preferentemente en forma de la base libre (por ejemplo de acuerdo a la fórmula estructural ) o en forma de sus sales de adición ácida.

Al menos uno de los radicales R1 , R2, R3 en los compuestos I es hidrógeno. Se prefiere que al menos R sea hidrógeno. Se 3 prefiere particularmente a este respecto que R1 o R3 o R1 y! R sean diferentes de hidrógeno.

CT-CS-AICOXÍ en la definición de R1 y R3 es preferentemente j etoxi o metoxi y es específicamente metoxi. d-Cs-Fluoroalcoxí es preferentemente C -C2-fluoroalcox¡, por ejemplo es f luorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1- y 2-fluoroetoxi, 1.1-, 1.2- y 2.2-difluoroetoxi, 1.1.2-, 1.2.2 y 2.2.2-trifluoroetoxi, 1.1.2.2-tetraf luoroetoxi , 1.2.2.2-tetrafluoroetox¡ o pentafluoroetoxi, ies preferentemente fluorometoxi, difluorometoxi, trif luorometoxi, 2.2-difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi, y es específicamente trifluorometoxi, 2.2-difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi.

En una forma de realización preferida, R y R3 son en forma independiente entre sí hidrógeno, CN , Ci -Ca-alcoxi o C1-C3-fluoroalcoxi. A este respecto, d-Cs-alcoxi en la definición de los radicales R1 y R3 es preferentemente etoxi o metoxi y í es específicamente metoxi. Ci-Cs-Fluoroalcoxi es preferentemente Ci-Cz- luoroalcoxi, por ejemplo es fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1- y 2-fluoroetoxi, 1.1-, 1.2- y 2.2-difluoroetoxi, 1.1.2-, 1.2.2 y 2.2.2-trifluoroetoxi, 1.1 2.2-tetrafluoroetoxi, 1.2.2.2-tetrafluoroetoxi o pentafluoroetoxi, es preferentemente fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2.2-difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi, y es específicamente trifluorometoxi, 2.2-difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi.

En una forma de realización particularmente preferida, R1| es hidrógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, difluorometoxi | o trifluorometoxi, es más preferentemente hidrógeno, metoxi; o trifluorometoxi y es en particular hidrógeno o metoxi.

En una forma de realización particularmente preferida, R3j es hidrógeno, Ci -C3-alcoxi o Ci-C3-fluoroalcoxi, es más preferentemente hidrógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, dif luorometoxi o trifluorometoxi, es aún más preferentemente hidrógeno, metoxi o trifluorometoxi, es en particular hidrógeno o metoxi y es específicamente metoxi.

En una forma de realización particularmente preferida , | al menos uno de los radicales R y R3 es metoxi.

En una forma de realización preferida, R2 es hidrógeno. |De manera alternativa, R2 es preferentemente metoxi y R1 y R3 son simultáneamente hidrógeno. Sin embargo, R2 es en particular preferentemente hidrógeno.

En una forma de realización específica, R1 y R3 son metoxi y R2 es hidrógeno; o uno de los radicales R1 y R3 es metoxi y [ el otro es hidrógeno, y R2 es hidrógeno.

En una forma de realización preferida, R4 es hidrógeno metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, es en particular preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, y es en particular hidrógeno o metilo.

En una forma de realización preferida, R5 es etoxi o etbxi fluorado, es en particular preferentemente etoxi, 2.2-difluoroetpxi o 2.2.2-trifluoroetoxi y es en particular etoxi.

En una forma de realización preferida, R6 es H.

En una forma de realización particularmente preferida, R5|es etoxi y R6 es H. En este caso, X4 es N o CH y es preferentemente N.

En una forma de realización alternativa particularmente preferida, R5 es etoxi y R6 es metilo. En este caso, es preferentemente N.

En una forma de realización alternativa particularmente preferida, R5 es isopropoxi y R6 es H. En este caso, X4 |es preferentemente N.

En una forma de realización alternativa particularmente preferida, R5 es etoxi fluorado, es preferentemente 2 2 difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi y es en particular preferentemente 2.2-difluoroetoxi, y R6 es H. Al mismo tiempolen este caso, X4 es preferentemente CH.

X4 es en particular preferentemente N.

En particular, R5 es etoxi y R6 es H. En este caso, X4 es N o CH y es preferentemente N En una forma de realización preferida, R7 y R8 no son simultáneamente CN.

En una forma de realización preferida, R7 y R8 no son simultáneamente H R7 es preferentemente F, Cl, I o CN, es en particular preferentemente I, Cl o CN y es en particular CN R8 es preferentemente H o F.

En particular, R7 es CN y R8 es simultáneamente H o F, o R7 es I y R8 es simultáneamente H o F, es específicamente H, ol R7 es Cl y R8 es simultáneamente H o F, es específicamente H.

En una forma de realización preferida, R9 es metilo o etilo a es preferentemente 0 o 1 y es en particular 0 En una forma de realización preferida, R 0 es metilo o metoxi.

En una forma de realización preferida, R11 es hidrógeno, C C -alquilo o C1-C4-alcoxi, es en particular preferentemente hidrógeno, metilo o metoxi y es en particular hidrógeno.

En una forma de realización preferida, X1 es -0-CH2-, j-O- C( = 0)-, -NR11-, -NR11-CH2- o - N R 11 -C ( = 0)- . X1 es en particular preferentemente -0-C( = 0)-, -NR11-, -NR11-CH2- o -NR11-C( = Ó)-.

X1 es más preferentemente -NR11- o -NR11-CH2- y es en particular -NR11-CH2-. Preferentemente, en el caso de estos significados preferidos de X1, R11 tiene uno de los significados preferidos indicados precedentemente y es en particular H.

En una forma de realización preferida, X2 es un enlace simple. j | En una forma de realización preferida, X3 es N. Se prefiere ! particularmente en este caso si m y n son ambos 2. De manera acorde, el anillo conteniendo X3 como miembro de anillo es| en particular preferentemente un anillo piperazin-1 -ilo.

En una forma de realización alternativa preferida, X3 es CH. Se prefiere particularmente en este caso si m y n son ambos' 2. De manera acorde, el anillo conteniendo X3 como miembro de anillo es en particular preferentemente un anillo piperidin-4-ilo.j En una forma de realización alternativa preferida, X3 es CH.

Se prefiere particularmente en este caso si m y n son ambos 1. i De manera acorde, el anillo conteniendo X3 como miembro de i anillo es en particular preferentemente un anillo azetidin-3-ilo En una forma de realización alternativa preferida, X3 es CH Se prefiere particularmente en este caso si m es 1 y n es 2. De manera acorde, el anillo conteniendo X3 como miembro de anillo piridileno o pirimidileno y es en particular preferentemente piridileno. En este caso, A es en particular preferentemente 3,5- o 3,6-piridileno y es en particular 3,6-piridileno.

Sin embargo, A es en particular preferentemente fenileno, por ejemplo es 1.2-, 1.3- o 1.4-fenileno, es más preferentemente 1.3- o 1.4-fenileno y es en particular 1.4-fenileno .

A preferentemente no está sustituido por R10.

La invención preferentemente se refiere a compuestos dé la fórmula I donde R es H o metoxi; R2 es H; R3 es metoxi; R4 es H, metilo o etilo; R5 es etoxi; R6 es H; R7 es CN; 8 es H o F; X1 es -NH- o -NHCH2-; X2 es un enlace simple; X3 es N; X4 es N; A es 1.4-fenileno; a es 0; y m y n son 2; y las sales aceptables farmacéuticamente y profármacos del mismo.

La invención en particular preferentemente se refiere además a los compuestos de la fórmula I donde R1 es H o metoxi; R2 es H; R3 es metoxi; R4 es H o metilo; R5 es etoxi; R6 es H; R7 es CN; R8 es H o F; X1 es -NHCH2-; X2 es un enlace simple; 2 X3 es N; X4 es N; A es 1.4-fenileno; a es 0; y m y n son 2; y las sales aceptables farmacéuticamente y profármacos ¡del mismo.

La invención preferentemente se refiere a compuestos de la fórmula I donde R1 es H o metoxi; R2 es H: R3 es metoxi ; R4 es H, metilo o etilo; R5 es etoxi; R6 es H; R7 es I; R8 es H; X1 es -NH- o - N H C H 2 - ; X2 es un enlace simple; X3 es N; X4 es N; A es 1.4-fenileno; a es 0; y m y n son 2; y las sales aceptables farmacéuticamente y profármacos del mismo.

La invención en particular preferentemente se refiere además a los compuestos de la fórmula I donde R es H o metoxi ; R2 es H; R3 es metoxi; R es H o metilo; R5 es etoxi; R6 es H; R7 es I; R8 es H; X1 es -NHCH2-; X2 es un enlace simple; X3 es N; X4 es N; A es 1.4-fenileno; a es 0; y m y n son 2; y las sales aceptables farmacéuticamente y profármacos del mismo.

Ejemplos de realizaciones preferidas de la presente invención son compuestos de las fórmulas 1.1 a I.56 y las sales aceptables farmacéuticamente y pr.ofármacos del mismo, donde los radicales X1, R1, R2, R3, R4, R7 y R8 tienen los s i g n tf i c ajd o s preferidos generales o particulares indicados precedentemente. en Ta caso a una línea en la tabla A Tablas 13 a 18 Compuestos de la fórmula I.3 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 19 a 24 Compuestos de la fórmula I.4 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 25 a 30 Compuestos de la fórmula I.5 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 31 a 36 Compuestos de la fórmula I.6 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y RB corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 37 a 42 Compuestos de la fórmula I.7 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 43 a 48 Compuestos de la fórmula 1.8 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 49 a 54 Compuestos de la fórmula I.9 donde X1 tiene en cada caso u'no de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 55 a 60 Compuestos de la fórmula 1.10 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 61 a 66 Compuestos de la órmula 1.11 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la i combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 67 a 72 Compuestos de la fórmula 1.12 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cjada 7 caso a una línea en la tabla A Tablas 73 a 78 Compuestos de la fórmula 1.13 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y! la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A j Tablas 79 a 84 j Compuestos de la fórmula 1.14 donde X1 tiene en cada caso I uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la ! combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada i I caso a una línea en la tabla A i I Tablas 85 a 90 j Compuestos de la fórmula 1.15 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, | la I combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 91 a 96 Compuestos de la fórmula 1.16 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 97 a 102 Compuestos de la fórmula 1.17 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada i caso a una línea en la tabla A Tablas 103 a 108 Compuestos de la fórmula 1.18 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y! la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 109 a 114 Compuestos de la fórmula 1.19 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 115 a 120 Compuestos de la fórmula I.20 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 121 a 126 Compuestos de la fórmula 1.21 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 127 a 132 Compuestos de la fórmula I.22 donde X1 tiene en cada caso ! uno de los valores indicados en las tablas 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 133 a 138 Compuestos de la fórmula I.23 donde, X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4 , 5 o 6, yj la combinación de R1, R2, R3, R\ R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 139 a 144 j Compuestos de la fórmula I.24 donde X1 tiene en cada cáso i uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la i combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A | Tablas 145 a 150 j Compuestos de la fórmula I.25 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 151 a 156 Compuestos de la fórmula I.26 donde X1 tiene en cada caso i uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R3 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 157 a 162 ¡ Compuestos de la fórmula I.27 donde X1 tiene en cada cáso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 193 a 198 Compuestos de la fórmula I.33 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 199 a 204 Compuestos de la fórmula I.34 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 205 a 210 Compuestos de la fórmula I.35 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 2 1 a 216 Compuestos de la fórmula I.36 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la. tabla A Tablas 217 a 222 Compuestos de la fórmula I.37 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 223 a 228 Compuestos de la fórmula 1.38 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una linea en la tabla A Tablas 229 a 234 ¡ i Compuestos de la fórmula I.39 donde X1 tiene en cada caso I uno de los valores indicados en las tablas 1 , 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 235 a 240 Compuestos de la fórmula I.40 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 241 a 246 Compuestos de la fórmula 1.41 donde X1 tiene en cada ckso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 247 a 252 Compuestos de la fórmula I.42 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R , R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 253 a 258 Compuestos de la fórmula 1.43 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, yj la caso a una línea en la tabla A Tablas 283 a 288 Compuestos de la fórmula 1.48 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 289 a 294 j Compuestos de la fórmula I.49 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, yj la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 295 a 300 Compuestos de la fórmula I.50 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en c da caso a una línea en la tabla A Tablas 301 a 306 Compuestos de la fórmula 1.51 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cajda caso a una línea en la tabla A ! | I Tablas 307 a 312 ¡ i Compuestos de la fórmula I.52 donde X1 tiene en cada ca¡so uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en calda caso a una línea en la tabla A Tablas 313 a 318 Compuestos de la fórmula I.53 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 319 a 324 Compuestos de la fórmula I.54 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 325 a 330 Compuestos de la fórmula I.55 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, j la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tablas 331 a 336 Compuestos de la fórmula I.56 donde X1 tiene en cada caso uno de los valores indicados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y la combinación de R1, R2, R3, R4, R7 y R8 corresponde en cada caso a una línea en la tabla A Tabla A Ejemplo No. R1 R2 R3 R4 R F A-1. H H H H CN h A-2. Metoxi H H CN h Ejemplo No. R R R3 R4 R' R s A-165. H H OCH2CF3 Etilo H A-166. H H Cl Etilo H A-167. H H CN Etilo H A-168. H Metoxi H Etilo H A-169. H H H n-Propilo H A-170. Metoxi H H n-Propilo H A-171. Etoxi H H n-Propilo H A-172. OCF3 H H n-Propilo H 1 A-173. H H Metoxi n-Propilo H A-174. Metoxi H Metoxi n-Propilo H A-175. Etoxi H Metoxi n-Propilo H A-176. OCF3 H Metoxi n-Propilo H A-177. H H Etoxi n-Propilo H A-178. Metoxi H Etoxi n-Propilo H A-179. Etoxi H Etoxi n-Propilo H A-180. OCF3 H Etoxi n-Propilo H A-181. H H OCH2F n-Propilo H A-182. H H OCHF2 n-Propilo H A-183. H H OCF3 n-Propilo H A-184. H H OCH2CH2F n-Propilo H A-185. H H OCH2CHF2 n-Propilo H . A- 186. H H OCH2CF3 n-Propilo H A-187. H H Cl n-Propilo H 1 Ejemplo No. R1 R2 R3 R4 R7 R 8 A-234. Etoxi H H Metilo Br H A-235. OCF3 H H Metilo Br H A-236. H H Metoxi Metilo Br H A-237. Metoxi H Metoxi Metilo Br H A-238. Etoxi H Metoxi Metilo Br H A-239. OCF3 H Metoxi Metilo Br H A-240. H H Etoxi Metilo Br H A-241. Metoxi H Etoxi Metilo Br H A-242. Etoxi H Etoxi Metilo Br H A-243. OCF3 H Etoxi Metilo Br H A-244. H H OCH2F Metilo Br H A-245. H H OCHF2 Metilo Br H A-246. H H OCF3 Metilo Br H A-247. H H OCH2CH2F Metilo Br H A-248. H H OCH2CHF2 Metilo Br H A-249. H H OCH2CF3 Metilo Br H A-250. H H Cl Metilo Br H A-251. H H CN Metilo Br H A-252. H Metoxi H Metilo Br H A-253. H H H Etilo Br H A-254. Metoxi H H Etilo Br H A-255. Etoxi H H Etilo Br H A-256. OCF3 ? H Etilo Br H Ejemplo No. R1 R2 R3 R4 R7 R 8 A-349. H H OCH2F Metilo Cl H A-350. H H OCHF2 Metilo Cl H A-351. H H OCF3 Metilo Cl H A-352. H H OCH2CH2F Metilo Cl H A-353. H H OCH2CHF2 Metilo Cl H A-354. H H OCH2CF3 Metilo Cl H A-355. H H Cl Metilo Cl H A-356. H H CN Metilo Cl H A-357. H Metoxi H Metilo Cl H A-358. H H H Etilo Cl H A-359. Metoxi H H Etilo Cl H A-360. Etoxi H H Etilo Cl H A-361 . OCF3 H H Etilo Cl H A-362. H H Metoxi Etilo Cl H A-363. Metoxi H Metoxi Etilo Cl H A-364. Etoxi H Metoxi Etilo Cl H A-365. OCF3 H Metoxi Etilo Cl H A-366. H H Etoxi Etilo Cl H A-367. Metoxi H Etoxi Etilo Cl H A-368. Etoxi H Etoxi Etilo Cl H A-369. OCF3 H Etoxi Etilo Cl H A-370. H H OCH2F Etilo Cl H A-371. H H OCHF2 Etilo Cl H Ejemplo No. R1 R2 R3 R4 R7 R 3 A-372. H H OCF3 Etilo Cl H A-373. H H OCH2CH2F Etilo Cl H 1 A-374. H H OCH2CHF2 Etilo Cl H A-375. H H OCH2CF3 Etilo Cl H A-376. H H Cl Etilo Cl H A-377. H H CN Etilo Cl H A-378. H Metoxi H Etilo Cl H A-379. H H H n-Propilo Cl H A-380. Metoxi H H n-Propilo Cl H A-381. Etoxi H H n-Propilo Cl H A-382. OCF3 H H n-Propilo Cl H A-383. H H Metoxi n-Propilo Cl H A-384. Metoxi H Metoxi n-Propilo Cl H A-385. Etoxi H Metoxi n-Propilo Cl H A-386. OCF3 H Metoxi n-Propilo Cl H A-387. H H Etoxi n-Propilo Cl H A-388. Metoxi H Etoxi' n-Propilo Cl H A-389. Etoxi H Etoxi n-Propilo Cl H A-390. OCF3 H Etoxi n-Propilo Cl H A-391 . H H OCH2F n-Propilo Cl H A-392. H H OCHF2 n-Propilo Cl H A-393. H H OCF3 n-Propilo Cl H A-394. H H OCH2CH2F n-Propilo Cl Hí Ejemplo No. R1 R¿ R3 R4 R7 R< A-441. H Metoxi H H F H A-442. H H H Metilo F H A-443. Metoxi H H Metilo F H A-444. Etoxi H H Metilo F H A-445. OCF3 H H Metilo F H A-446. H H Metoxi Metilo F H A-447. Metoxi H Metoxi Metilo F H A-448. Etoxi H Metoxi Metilo F H A-449. OGF3 H Metoxi Metilo F H A-450. H H Etoxi Metilo F H A-451. Metoxi H Etoxi Metilo F H A-452. Etoxi H Etoxi Metilo F H A-453. OCF3 H Etoxi Metilo F H A-454. H H OCH2F Metilo F H A-455. H H OCHF2 Metilo F H A-456. H H OCF3 Metilo F H j A-457. H H OCH2CH2F Metilo F H A-458. H H OCH2CHF2 Metilo F H A-459. H H OCH2CF3 Metilo F H A-460. H H Cl Metilo F H A-461 . H H CN Metilo F H A-462. H Metoxi H Metilo F H A-463. H H H Etilo F H Ejemplo No. R1 R* R3 R4 R7 R 8 A-602. H H OCHF2 n-Propilo CN F A-603. H H OCF3 n-Propilo CN F A-604. H H OCH2CH2F n-Propilo CN F A-605. H H OCH2CHF2 n-Propilo CN F A-606. H H OCH2CF3 n-Propilo CN F A-607. H H Cl n-Propilo CN F A-608. H H CN n-Propilo CN F A-609. H Metoxi H n-Propilo CN F A-610. H H H Isopropilo CN F A-611. Metoxi H H Isopropilo CN F A-612. Etoxi H H Isopropilo CN F A-613. OCF3 H H Isopropilo CN F A-614. H H Metoxi Isopropilo CN F A-615. Metoxi H Metoxi Isopropilo CN Fj A-616. Etoxi H Metoxi Isopropilo CN F A-617. OCF3 H Metoxi Isopropilo CN F A-618. H H Etoxi Isopropilo CN F A-619. Metoxi H Etoxi Isopropilo CN Fj A-620. Etoxi H Etoxi Isopropilo CN Fj A-621. OCF3 H Etoxi Isopropilo CN fj A-622. H H OCH2F Isopropilo CN F A-623. H H OCHF2 Isopropilo CN F A-624. H H OCF3 Isopropilo CN F Ejemplo No. R1 R¿ R3 R R7 R A-648. H H OCH2CF3 H Cl F A-649. H H Cl H Cl F A-650. H H CN H Cl F j A-651. H Metoxi H H Cl F A-652. H H H Metilo Cl F A-653. Metoxi H H Metilo Cl F A-654. Etoxi H H Metilo Cl F A-655. OCF3 H H Metilo Cl F A-656. H H Metoxi Metilo Cl F A-657. Metoxi H Metoxi Metilo Cl F A-658. Etoxi H Metoxi Metilo Cl F A-659. OCF3 H Metoxi Metilo Cl F A-660. H H Etoxi Metilo Cl F A-661. Metoxi H · Etoxi Metilo Cl F| A-662. Etoxi H Etoxi Metilo Cl F A-663. OCF3 H Etoxi Metilo Cl F A-664. H H OCH2F Metilo Cl Fi A-665. H H OCHF2 Metilo Cl Fi A-666. H H OCF3 Metilo Cl P ! A-667. H H OCH2CH2F Metilo Cl F¡ I A-668. H H OCH2CHF2 Metilo Cl F A-669.. H H OCH2CF3 Metilo Cl F I t A-670. H H Cl Metilo Cl F I Ejemplo No. R1 R2 R3 R4 R7 R 8 A-671 . H H CN Metilo Cl F A-672. H Metoxi H Metilo Cl F A-673. H H H Etilo Cl F A-674. Metoxi H H Etilo Cl F A-675. Etoxi H H Etilo Cl F A-676. OCF3 H H Etilo Cl F A-677. H H Metoxi Etilo Cl F A-678. Metoxi H Metoxi Etilo Cl F A-679. Etoxi H Metoxi Etilo Cl F A-680. OCF3 H Metoxi Etilo Cl F A-681. H H Etoxi Etilo Cl F A-682. Metoxi H Etoxi Etilo Cl F A-683. Etoxi H Etoxi Etilo Cl F A-684. OCF3 H Etoxi Etilo Cl F A-685. H H OCH2F Etilo Cl F A-686. H H OCHF2 Etilo Cl F A-687. H H OCF3 Etilo Cl F A-688. H H OCH2CH2F Etilo Cl F A-689. H H OCH2CHF2 Etilo Cl F A-690. H H OCH2CF3 Etilo Cl F A-691. H H Cl Etilo Cl Fj A-692. H H CN Etilo Cl F A-693. H Metoxi H Etilo Cl Fj Ejemplo No. R1 R¿ R3 R4 R7 R( A-694. H H H n-Propilo Cl F A-695. Metoxi H H n-Propilo Cl F A-696. Etoxi H H n-Propilo Cl F A-697. OCF3 H H n-Propilo Cl F ! 1 A-698. H H Metoxi n-Propilo Cl F ¡ A-699. Metoxi H Metoxi n-Propilo Cl F A-700. Etoxi H Metoxi n-Propilo Cl F A-701. OCF3 H Metoxi n-Propilo Cl F A-702. H H Etoxi n-Propilo Cl F A-703. Metoxi H Etoxi n-Propilo Cl F A-704. Etoxi H Etoxi n-Propilo Cl F A-705. OCF3 H Etoxi n-Propilo Cl F A-706. H H OCH2F n-Propilo Cl F A-707. H H OCHF2 n-Propilo Cl F A-708. H H OCF3 n-Propilo Cl F A-709. H H OCH2CH2F n-Propilo Cl F A-710. H H OCH2CHF2 n-Propilo Cl F 1 A-711. H H OCH2CF3 n-Propilo Cl F ! A-712. H H Cl n-Propilo Cl F A-713. H H CN n-Propilo Cl F | 1 A-714. H Metoxi H n-Propilo Cl F A-715. H H H Isopropilo Cl F A-716. Metoxi H H Isopropilo Cl F Ejemplo No. R R2 R3 R4 R7 R' A-924. H Metoxi H n-Propilo F C A-925. H H H Isopropilo F Cl A-926. Metoxi H H Isopropilo F Cl A-927. Etoxi H H Isopropilo F Cl A-928. OCF3 H H Isopropilo F Cl A-929. H H Metoxi Isopropilo F Cl A-930. Metoxi H Metoxi Isopropilo F Cl A-931. Etoxi H Metoxi Isopropilo F Cl A-932. OCF3 H Metoxi Isopropilo F cr A-933. H Etoxi Isopropilo F Cl H / A-934. Metoxi H Etoxi Isopropilo F Cj A-935. Etoxi H Etoxi Isopropilo F Cl A-936. OCF3 H Etoxi Isopropilo F Cl A-937. H H OCH2F Isopropilo F cj A-938. H H OCHF2 Isopropilo F Cl A-939. H H OCF3 Isopropilo F Cl A-940. H H OCH2CH2F Isopropilo F Cl A-941. H H OCH2CHF2 Isopropilo F Cl A-942. H H OCH2CF3 Isopropilo F Cl A-943. H H Cl Isopropilo F Cl A-944. H H CN Isopropilo F Cl A-945. H Metoxi H Isopropilo F Cl Los compuestos más preferidos entre los compuestos 1.1 a I.56 mencionados con anterioridad son los de fórmula 1.1.

Los compuestos I de la invención tienen un centro de quiralidad en la posición 3 del anillo de 2-oxindol. Por ende, los compuestos de la invención pueden tomar la forma de una mezcla 1:1 de enantiómeros (un racemato) o de a una mezcla no racémica de enantiómeros, donde hay una mayor proporción de uno de los dos enantiómeros, ya sea el enantiomero que rota hacia la izquierda en el plano de la vibración de la luz polarizada linealmente (es decir, el que tiene una rotación negativa, que se conocerá de aquí en adelante como el enantiomero (-)) o el enantiomero que rota hacia la derecha en el plano de la vibración de la luz polarizada linealmente (es decir, el que tiene una rotación positiva, que se conocerá de aquí en adelante como el enantiomero ( + )), o de compuestos que son enantiómeros sustancialmente puros, es decir, enantiómeros (-) sustancialmente puros o enantiómeros ( + ) sustancialmente puros. Como, en la mayoría de los casos, los compuestos de la invención tienen un solo centro de asimetría y no presentan quiralidad en el eje/plano, una mezcla no racémica también puede definirse como una mezcla de enantiómeros donde predomina el enantiomero R o S. Por consiguiente, los compuestos en forma de enantiómeros sustancialmente puros también pueden definirse como el enantiomero R sustancialmente puro o el enantiomero S sustancialmente puro.

En el contexto de la presente invención, los "compuestos |en forma de enantiómeros sustancialmente puros" hacen referencia a aquellos compuestos que tienen un exceso enantiomérico (ee; % de ee = (R-S)/(R + S) x 100 o (S-R)/(S + R) x 100) de al menos 80%, preferiblemente de al menos 85%, más preferiblemente de | al menos 90%, aun más preferiblemente de al menos 95%, y |en particular de al menos 98%.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la invención son compuestos en forma de enantiómeros sustancialmente puros. Los compuestos particularmente preferidos tienen un exceso enantiomérico' de al menos 85%, más preferiblemente de al menos 90%, aun más preferiblemente del al menos 95%, y en particular de al menos 98%.

Por lo tanto, el objeto de la invención son los enantiómeros puros y con las mezclas que los contienen, por ejemplo, mezclas donde hay una mayor proporción de un enantiómero, pero tamb én se incluyen los racematos. La invención también se refiere a as sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos de os enantiómeros puros de los compuestos I y con las mezclas de enantiómeros en forma de sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los compuestos I.

A continuación se describen ejemplos de rutas de s í ntejs i s para preparar los derivados de oxindol de la invención Los compuestos de la invención pueden prepararse usando los métodos que se describen en WO 2005/030755 y WO 2006/005609 para sintetizar compuestos análogos, y | su preparación se detalla a modo de ejemplo en los esquemas |de síntesis 1 a 5. Las variables en estos esquemas de síntesis tienen los mismos significados que en la fórmula I Las 3-hidroxi-1 ,3-dihidroindol-2-onas IV pueden obtenerse mediante la adición de bencenos con metales o de heterociclos en el grupo 3-Ceto de las ¡satinas II. Los bencenos o heterociclos metalados, tales como, por ejemplo, el compuesto de Grignard (Mg) o organil-litio correspondiente, pueden obtenerse de forma convencional, a partir de compuestos de halógeno hidrocarburos. Se detallan ejemplos de métodos en Houbén-Weilo, Methoden der Organischen Chemie, vol. 13, 1-2, | el capítulo relacionado con los compuestos con Mg y L¡. Las ¡satinas están disponibles comercialmente o se prepararon de forma análoga a los métodos descriptos en la literatura (Advances Heterociclic Chemistry, A.R. Katritzky y A.J. Boulton, Academic Press, Nueva York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 2¡73-324, 2001) Los 3-hidroxioxindoles IV, que contienen un iodo o un bromo como radical R7 o R8.en la posición 5 y/o 6, por ejemplo, en el anillo aromático de 6 miembros, pueden convertirse con KCN o Zn(CN)2, con una catálisis con Pd(0), en solventes como dimetilformamida o el tetrahidrofurano, cuando sea apropiado, también con la adición de bases como el K2C03 u otros carbonatos o aminas, a una temperatura elevada, para obtener el 3-hidroxioxindol IV que contiene ciano. Las sales de Pd(0) que pueden tomarse son, por ejemplo, complejos con metales |de transición que se preparan in situ a partir de PdCI2 o Pd(OAc')2, mediante la adición de fosfinas, tales como la tris(orthotolil)fosfina. También es posible usar complejos de paladio comerciales, tales como, por ejemplo, el catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y/o ligandos de fosfina adicionales.

Los 3-hidroxioxindoles IV pueden convertirse en los compuestos V, que tienen un grupo saliente LG' en la posición 3, donde el grupo saliente LG' es un grupo saliente convencional, tal como, por ejemplo, cloro o bromo, pero también puede ser OH activado, por ejemplo, tosilato o triflato. El intermediario V, por ejemplo, donde LG' = cloro, puede prepararse tratando el alcohol IV con cloruro de tionilio, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, piridina, en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, diclorometano.

Posteriormente, los compuestos V pueden hacerse reaccionar con un ácido carboxílico, con una carboxamida, con una amina o con un alcohol VIII, en una reacción de sustitución, para proveer las aminas VI. Después, los compuestos VI pueden convertirse en el producto sulfonilado I por medio de un tratamiento con los cloruros de sulfonilo VII, después de desprotonarlos con una base fuerte, tal como, por ejemplo, ter-butóxido de potasio o hidruro de sodio en DMF. Los cloruros ¡de sulfonilo VII empleados pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse con procesos conocidos (por ejemplo, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)) (esquema de síntesis 1).

Los compuestos G de la invención donde R4 = H pueden prepararse usando los compuestos VIII apropiados protegidos con Boc (R4 = Boc). Posteriormente, es posible eliminar el grupo protector Boc, por ejemplo, por medio de un tratamiento con ácido trif luoroacético en diclorometano.

Los compuestos VIII pueden adquirirse comercialmentej pueden prepararse en reacciones de sustitución convencionales en el compuesto (hetero)aromático A, cuando sea apropiado, con él uso de técnicas con grupos protectores.

Esquema de síntesis 1 LG' = grupo saliente, por ejemplo, Cl Como alternativa, los compuestos I donde X1 es -NR11-CO- pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos V con aminas, por ejemplo, con amoniaco o con un grupo amina NH2R11, en una reacción de sustitución, para obtener las aminas IX.

Después, los compuestos IX pueden convertirse en el "producto sulfonilado X por medio de un tratamiento con los cloruros de sulfonilo VII, después de desprotonarlos con una base fuerte, tal como, por ejemplo, fer-butóxido de potasio o hidruro de sodio en DMF. Los cloruros de sulfonilo VII empleados pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse con procesos conocidos (por ejemplo, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)).

La reacción subsiguiente con los cloruros de carbonilo XII da como resultado los compuestos de la fórmula general (I) de la invención con un puente de carboxamida (X1 = NR11-CO) Los compuestos G de la invención donde R4 = H pueden prepararse usando los compuestos XI apropiados protegidos con Boc (R4 = Boc). Posteriormente, es posible eliminar el grupo protector Boc, por ejemplo, por medio de un tratamiento con ácido trif luoroacético en diclorometano.

Los compuestos XI pueden adquirirse comercialmentel o pueden prepararse en reacciones de sustitución convencionales en el compuesto (hetero)aromático A, cuando sea apropiado, con el uso de técnicas con grupos protectores Esquema de síntesis 2 V LG' = grupo saliente, por ejemplo, Cl Como alternativa, la sulfonilacion en el esquema 2 también puede llevarse a cabo solamente después de la reacción el compuesto XI .

Como alternativa, los compuestos de fórmula I donde es un enlace simple y X3 es N también pueden prepararse empleando, en los esquemas de de reacción 1 y 2 anteriores, un compuesto XII (esquema de reacción 3) o un compuesto XIII (esquema de reacción 4), donde R12 es un halógeno, CN, ORa o NR Rc, donde Ra es H, C1-C -alquilo, fen i lo o bencilo, y Rb y Rc son independientemente H, C -C4-alquilo, C1-C4-alcoxilo, fenilo o bencilo, y preferiblemente haógeno, particularmente Br, en lugar compuesto VIII (en el esquema 1) o en lugar del compuesto XI el esquema 2). Después, el compuesto XIV resultante en el esquema 3 puede unirse con la amina cíclica XV, con catalizadores de paladio, como en el proceso que se describe en Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831, para obtener el compuesto XVI, que puede convertirse en el compuesto G de la invención, donde X2 es un enlace simple y X3 es N, de manera análoga a la reacción de sulfonilacion descripta con anterioridad, con el cloruro de sulfonilo VII. El compuesto XVII resultante en el esquema 4 puede unirse con la amina cíclica XV con una catálisis con paladio, como en el proceso que se describe en Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831, para obtener el compuesto G.

Como alternativa, el compuesto XIV también puede someterse primero a una reacción de sulfonilacion para obtener el Esquema de reacción 4 (XVIII) donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, X4 y A son como se os definió con anterioridad para el compuesto I; y R12 es un halógeno, CN, ORa o NRbR°, donde Ra es H, C1-C4-alquilo, fenilo o bencilo; y Rb y Rc son independientemente H, G1-C4-alquilo, C1-C -alcoxilo fenilo o bencilo.

Con relación a las formas de realización preferidas de as variables R1, R2, R3 , R5, R6, R7, R8, X1, X4 y A, pueden consultarse los párrafos anteriores relacionados con las variables correspondientes en los compuestos I.

El halógeno en la definición de R12 preferiblemente es iodo, bromo o cloro, y particularmente es bromo , 12 preferiblemente es un halógeno preferiblemente es un halógeno. En particular preferiblemente R 2 es iodo, bromo o cloro, y particularmente es bromo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula general I y/o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de éste, como se mencionó con anterioridad, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos apropiados dependen, entre otros, de la forma de dosificación de la composición, y en principio han de ser conocidos por aquel|ios versados en la técnica. Más adelante se detallarán algurjios vehículos apropiados.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a el uso|de los compuestos de fórmula I, y/o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de l un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis | de enfermedades dependientes de la vasopresina.

Las enfermedades dependientes de la vasopresina son aquellas donde el progreso de la enfermedad depende al menos parcialmente de la vasopresina, es decir, enfermedades en jlas que un nivel elevado de vasopresina puede contribuir directa o indirectamente a la condición patológica. En otras palabras, las enfermedades dependientes de la vasopresina son aquellas que pueden tratarse modulando el receptor de vasopresina, [por ejemplo, mediante la administración de un ligando del receptorj de vasopresina (un agonista, un antagonista, | un antagonista/agonista parcial, un agonista inverso, etcétera).

En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre la diabetes, la resistencia a la insulina, la enuresis nocturna, la incontinencia y las enfermedades donde ocurren alteraciones en la coagulación de la sangre, y/o para demorar la micción. El término "diabetes" abarca todos los tipos de diabetes, especialmente la diabetes mellitus (incluyendo el tipo I y especialmente el tipo II), la diabetes renal y particularmente la diabetes insípida. Los tipos de diabetes preferiblemente son la diabetes mellitus del tipo II (con resistencia a la insulina) o la diabetes insípida.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, el espasmo coronario, la angina inestable, la PTCA (angioplastía coronaria percutánea transluminal), las isquemias cardiacas, las alteraciones en el sistema renal, los edemas, el vasoespasmo renal, la necrosis de la corteza renal, la hiponatremia, | la hipocalemia, el síndrome de Schwartz-Bartter, las alteraciones |en el tracto gastrointestinal, el vasoespasmo gástritico, | la hepatocirrosis, las úlceras gástricas e intestinales, la emesis,! la emesis que ocurre durante la quimioterapia y los mareos durante los viajes.

Los compuestos de la invención de fórmula I, sus sa les farmacéuticamente aceptables, sus profármacos o la composición farmacéutica de la invención también pueden usarse para el tratamiento de diversos trastornos dependientes de la vasopresina que se originen en el sistema nervioso central o de diversas alteraciones en el eje HPA (el eje del hipotálamo, la pituitaria y las glándulas adrenales), por ejemplo, para trastornos afectivos como los trastornos depresivos y los trastornos bipolares. Éstos incluyen, por ejemplo, los trastornos distímicos, las fobias, los trastornos de estrés post-traumático, los trastornos de ansiedad general, los trastornos de pánico, las depresiones estacionales y los trastornos del sueño.

Los compuestos de la invención de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus profármacos o la composición farmacéutica de la invención también pueden usarse para él tratamiento de trastornos de ansiedad y trastornos de ansiedad dependientes del estrés, tales como, por ejemplo, los trastornos de ansiedad generalizada, las fobias, los trastornos de ansiedad post-traumática, los trastornos de ansiedad con pánico, |ios trastornos obsesivos-Compulsivos con ansiedad, los trastornos | de ansiedad aguda dependientes del estrés y las fobias sociales.

Además, los compuestos de la invención también pueden emplearse para el tratamiento de alteraciones en la memoria, |de la enfermedad de Alzheimer, de la psicosis, de trastornos psicóticos, de trastornos del sueño y/o del síndrome de Cushng, y de todas las enfermedades dependientes del estrés.

Por consiguiente, otra forma de realización preferida de la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o de trastornos de ansiedad dependientes del estrés.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alteraciones de la memoria y/o de enfermedad de Alzheimer.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de ] la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables | o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis y/o de trastornos psicóticos En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I del la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de Cushing o de otras enfermedades dependientes del estrés En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I del la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables | o profármacos de éstos, para la preparación de un medicame|nto para el tratamiento de trastornos del sueño.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de la invención, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos depresivos. Una forma particular de los trastornos depresivos abarca los denominados trastornos del estado de ánimo que comienzan en la niñez, es decir depresión que comienza en la niñez.

En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a el uso de los compuestos de fórmula I de eficaz de al menos un compuesto de fórmula I de la invención, |de al menos una sal farmacéuticamente o un profármaco de éste o|de una composición farmacéutica de la invención.

Con relación a la definición de las enfermedades dependientes de la vasopresina, pueden consultarse los párrafos precedentes.

En una forma de realización preferida de la invención,! el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados entre la diabetes, la resistencia a la insulina, la enuresis nocturna, la incontinencia y as enfermedades donde ocurren alteraciones en la coagulación de la sangre, y/o para demorar la micción. Con relación a la definición de la diabetes, pueden consultarse los párrafos precedentes.

En otra forma de realización preferida, el método del la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos seleccionados entre la hipertensión, Ja hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, el espasjmo coronario, la angina inestable, la PTCA (angioplastía coronaria percutánea transluminal), las isquemias cardiacas, as alteraciones en el sistema renal, los edemas, el vasoespasmo renal, la necrosis de la corteza renal, la h i ponatremia , la hipocalemia, el síndrome de Schwartz-Bartter, las alteraciones en el tracto gastrointestinal, el vasoespasmo gástritico, la hepatocirrosis, las úlceras gástricas e intestinales, la emesis, la emesis que ocurre durante la quimioterapia y los mareos durJnte los viajes.

En otra forma de realización preferida, el método de invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornaos afectivos.

En otra forma de realización preferida, el método de invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de ansiedad y/o de trastornos de ansiedad dependientes del estrés.

En otra forma de realización preferida, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis |de alteraciones de la memoria y/o de la enfermedad de Alzheimer.

En otra forma de realización preferida, el método de invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de la psicosis y/o de trastornos psicóticos.

En otra forma de realización preferida,, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis del síndrome de Cushing.

En otra forma de realización preferida, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del sueño en un paciente.

En otra forma de realización preferida, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos depresivos. En el caso de los trastornos depresivos, también pueden mencionarse específicamente los denominados trastornos del estado de ánimo que comienzan en la niñez, es decir la depresión que comienza en la niñez.

En otra forma de realización preferida, el método de invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de síntomjas vasomotores y/o de disfunciones en la termorregulación, ta es como, por ejemplo, el síntoma de los bochornos.

En otra forma de realización preferida, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de dependencias de drogas o de fármacos y/o dependencias mediadas por otros factores, para el tratamiento y/o la profilaxis del estrés provocado por la abstinencia de uno o más factores que median en una dependencia y/o para el tratamiento y/o profilaxis de las recaídas inducidas por el estrés en dependencias de drogas o de fármacos y/o en dependencias mediadas por otros factores.

En otra forma de realización preferida, el método de la invención sirve para el tratamiento y/o la profilaxis de la esquizofrenia y/o de la psicosis.

El paciente que ha de ser sometido al tratamiento profiláctico o terapéutico con el método de la invención preferiblemente es un mamífero , por ejemplo, un ser humano o un mamífero no humano, o bien un mamífero no humano transgéni po. Específicamente, se trata de un ser humano, Los compuestos de la fórmula general (I), sus sa les farmacéuticamente aceptables y sus profármacos, como se las detalló con anterioridad, pueden ser preparados por aquellos versados en la técnica que tengan los conocimientos técnicos pertinentes a la invención, mediante la implementación de pasos de procesamiento conocidos per se y/o de pasos análogos.

Los compuestos I, sus profármacos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se distinguen por presentar selectividad por el subtipo V1b del receptor de vasopresina, con relación a menos uno de' los subtipos de receptores de vasopresina/oxitocina relacionados estrechamente (por ejemplo, los de vasopresina V1a, de vasopresina V2 y/o de oxitocina).

Como alternativa, o preferiblemente adicionalmente, los compuestos I, sus profármacos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se distinguen por presentar una estabilidad metabólica mejorada.

La estabilidad metabólica de un compuesto puede medirse por ejemplo, incubando una solución de dicho compuesto con microsomas hepáticos provenientes de especies particulares (sor ejemplo, de rata, de perro o humanos) y determinando la vida media del compuesto bajo dichas condiciones (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). Con relación a esto, a partir de la observación de una vida media más prolongada, es posible concluir que el compuesto presenta una estabilidad metabólica mejorada. La estabilidad en presencia de microsomas hepáticos humanos es particularmente interesante porque permite predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado humano. Por ende, los compuestos con una estabilidad metabólica mejorada (medida en, la prueba con microsomas hepáticos) probablemente también se degradarán más lentamente en el hígado. La degradación metabólica más lenta en el 'hígado puede dar como resultado concentraciones más altas y/o una mayor duración (niveles activos) del compuesto en el cuerpo, lo que resultará en el incremento de la vida media de eliminación de los compuestos de la invención. Los niveles activos incrementados y/o la mayor duración pueden resultar en una mejor actividad del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de la vasopresina. Además, una estabilidad metabólica mejorada puede resultar en una biodisponibilidad incrementada después de una administración oral, ya que el compuesto, después de absorberse en el intestino, es sometido a una menor degradación metabólica en el hígado (lo que se denomina efecto del primer pasaje). Como se aumenta la concentración (nivel activo) del compuesto, una ¦ mayor biodisponibilidad oral puede permitir obtener una mejor actividad del compuesto después de la administración oral.

Como alternativa, o preferiblemente adicionalmente, os compuestos I, los profármacos y/o las sales farmacéuticamente aceptable de éstos se distinguen por poseer una actividad farmacológica mejorada en comparación con los compuestos de oxindol conocidos a partir de los antecedentes técnicos, en pacientes o en modelos animales relevantes que permiten realizar determinaciones para su uso futuro en tratamientos.

Los compuestos de la invención son efectivos después |de administrarlos a través de diversas rutas. Los ejemplos posibles incluyen la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, vaginal, rectal, sublingual, bucal u oral, y la administración i frecuentemente es intravenosa, intramuscular o particularmente oral.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de un compuestjo I de la invención, o de una sal aceptable para uso farmacéutic o un profármaco de éste, y vehículos farmacéuticos apropiados (vehículos para fármacos).

Los vehículos para las drogas se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseados, y en principio han de ser conocidos para aquellos versados en la técnica.

Los compuestos de la invención de fórmula I, opcionalmente las sales apropiadas de estos compuestos, pueden usarse para producir composiciones farmacéuticas para una ¡ I administración oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular, í intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, vaginal o rectal, y pueden administrarse en los animales o en los seres humanos en formas de administración uniformes, en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.

Las formas de administración apropiadas (dosis individuales) incluyen formas para la administración oral, tajes como las tabletas, las cápsulas de gelatina, los polvos, los gránulos y las soluciones o las suspensiones para la ingesta orjal, formas para la administración sublingual, bucal, intratraquea intranasal, aerosoles, implantes, formas para la administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas para la administración rectal.

Los compuestos de la invención pueden usarse en cremas, en ungüentos o en lociones para una administración tópica Con el fin de obtener el efecto profiláctico o terapéutico deseado, la dosis del ingrediente activo puede variar entre O.Ofl y 50 mg por kg de peso corporal por día Cada dosis individual puede comprender entre 0.05 y 5000 mg, preferiblemente entre 1 y 1000 mg del ingrediente activo, en combinación con un vehículo farmacéutico. Esta dosis individual puede administrarse entre 1 y 5 veces por día, de modo que se administre una dosis diaria de entre 0.5 y 25000 mg, preferiblemente de entre 1 y 5000 mg Si se prepara una composición sólida en forma de tabletas el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico sólido, tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato | de magnesio, talco, dióxido de silicio, etcétera.

Las tabletas pueden recubrirse con sacarosa, con | un derivado de celulosa u con otra sustancia apropiada, o pueden tratarse de otro modo, con el fin de que presenten una actividad sostenida o demorada, y con el fin de que se libere una canticad predeterminada de ingrediente activo en forma continua.

Se obtiene una preparación en forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con una carga y colocando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blandas o duras.

Una preparación en forma de jarabe o elixir o una que ha de ser administrada en, forma de gotas pueden contener los ingredientes activos en combinación con un edulcorante, que preferiblemente no tiene calorías, con metilparabeno | o propilparabeno como antisépticos, con un saborizante y | un colorante apropiados.

Los polvos o los gránulos dispersables. en agua pueden comprender los ingredientes activos en combinación con dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspensión, tales como polivinilpirrolidonas, y edulcorantes o enmascaradotes del sabor.

La administración rectal o vaginal se efectúa usando supositorios, que se preparan con aglutinantes que se funden a la temperatura del recto, por ejemplo, manteca de cacao o polietílenglicoles. La administración parenteral se realiza usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen dispersantes y/o agentes humectantes aceptables para aplicaciones farmacológicas, por ejemplo, propilenglicol o polietilenglicol .

El ingrediente activo también puede formularse como microcápsulas o centrosomas, y de ser apropiado, con uno o más vehículos o aditivos.

Además de los compuestos de la invención, las composiciones de la invención podrán comprender otros ingredientes activos que sean beneficiosos para el tratamiento de los trastornos o las enfermedades mencionadas con anterioridad.

Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas donde hay una pluralidad de ingredientes activos combinados, donde al menos uno de éstos es un compuesto I de la invención, una sal o un profármaco de éste.

La invención se explica con mayor detalle en los ejemplos, pero dichos ejemplos no han de interpretarse de manera restrictiva.

Los compuestos de la invención pueden prepararse a través de diversas rutas de síntesis. Los compuestos mencionados en los siguientes ejemplos de síntesis se prepararon de manera análoga a los procedimientos que se detallan en los esquemas! de reacción 1 a 5. Sin embargo, ha de interpretarse que 11 o s esquemas de síntesis 1 a 5 se proveen solamente a modol de ejemplo y no constituyen una limitación, por lo que habrá otjras rutas posibles para la síntesis.

SECCIÓN EXPERIMENTAL Abreviaturas usadas •DIPEA: düsopropiletilamina DMSO: sulfóxido de dimetilo THF: tetrahidrof urano TFA: ácido trif luoroacetico p: pseudo (por ejemplo, pt: pseudo triplete) b: ancho (por ejemplo, bs: singulete ancho) s: singulete d: doblete t: triplete m: multiplete dd: doblete de dobletes dt: doblete de tripletes tt: triplete de tripletes I. Preparación de los compuestos I Los compuestos de fórmula I se sintetizaron de manera análoga a los procesos de preparación que se describen en los esquemas de reacción 1 a 5. Los compuestos pueden purificarse por cristalización y/o por HPLC preparativa (de fase inversa, con una elusión con acetonitrilo/agua, con 0.1% de TFA o 0.1% de ácido acético). Por lo tanto, cuando sea apropiado, los compuestos I se obtendrán como sales de ácido trif luoroacético, sales de bis(ácido trif luoroacético) o sales de ácido acético. 1.1 Preparación de los compuestos I donde X1 es -Q-C( = Q) EJEMPLO 1: 4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)benzoato de 1-(2,4-d¡metoxifenilsulfon|¡l)-3-(2-etox¡pirid¡n-3-il)-5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo 1.1 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de 3-(2-etoxipirid¡n-3-il)¡ yodo-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-3-¡lo ESl-mS: 599.10 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 10.40 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.05 (d, 2H); 6.75 (d, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.35 (bs, 4H); 2¡45 (bs, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.05 (t, 3H). 1.2 4-(4-met¡lpiperazin-1 -il)benzoato de 1-(2¡,4- dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-2-oxo-2,l3- dihidro-1H-indol-3-¡lo ESl-mS: 799.20 [M + H] + R N-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.20 (d, 1H) 7.90 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.75 (s, 1 H)¡ 6.70 (d, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.35 (bs, 4H); 2.45 (bs, 4H); 2 ? 20 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 2: 4-(4-met¡l-piperazin-1 -il)benzoato de 5-Ciano-3-(2-etoxipir¡din-3-il)-1-(4-metox¡fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-3-ilo 2.1 4-(4-metil-piperazin-1 -il)benzoato de 5-C¡ano-3-j(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo ESl-mS: 498.20 [M + H] + 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 -il)benzoato de 2.2 5-C¡ano-3-(2- etoxipiridin-3-il)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1 H-indol-3-ilo ESI-mS: 668.20 [M + H] + R N-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.45 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.05 (m, 3H); 7.95 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.25 (m, 3H); 6.95 (d, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.35 (bs, 4H); 2.45 (bs, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 3: · 4-(4-metilpiperazin-1 -il)benzoato de 5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1l--indol-3-ilo ESI-mS: 698.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.40 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.70 (m, 3H); 7.20 (m, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.65 (dd, 1H); 4.10 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.30 (bs, 4H); 2.40 (bs, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.00 (t, 3H).

I.2 Preparación de los compuestos I donde X1 es -NH-C( = Q)-EJEMPLO 4: N-[5-C¡ano-3-(2-etoxipirid¡n-3-il)-1-(4-metoxifen¡lsulfonil)-2-oxc-2,3-dihidro-1H-indol-3-¡l]-4-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)benzam¡da 4.1 3-Amino-3-(2-etoxipir¡din-3-¡l)-1-(4-metoxifen¡lsulfon¡l)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbon¡trilo ESl-mS: 465.10 [M + H] + 4.2 N-[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metox¡fen¡lsulfonil)-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-¡ndol-3-il]benzamida ESI-mS: 569.15 [M + H] + RMN-1H(500 Hz, d6-DMS0): d [ppm] 9.65 (s, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.00 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.80 (m, 3H); 7.55 fm. 1H); 7.45 (m, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4J15 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 1.05 (t, 3H). 4.3 4-Bromo-N-[5-Ciano-3-(2-etox¡pirid¡n-3-il)-1 -(4- metoxifenilsulfonil)-2-oxo-2,3-di idro-1H-indol-3-¡l]benzam¡da ESl-mS: 647.05/649.05 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.75 (s, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.00 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.70 (m, 4H); 7.20 (d, 1H); 7.10 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3' 90 (s, 3H); 1.05 (t, 3H). 4.4 N-[5-Ciano-3-(2-etox¡piridin-3-¡l)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-2;- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-met¡lp¡perazin-1- il)benzamida ESl-mS: 667.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.30 (s, 1H); 8.20 (m, 1|H); 8.05 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.65 |(d. 1H); 7.20 (d, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.95 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.25 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 2.25 (s, 3H) 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 5: N-[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metox¡fenilsulfonil)-2-oxó 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-et¡lp¡peraz¡n-1-il)benzam¡da ESI-mS: 681.30 [?+?] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.30 (s, 1H); 8.20 (m, 1H) 8.05 (d, 2H); 7.95 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.95 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4 Jl 0 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.30 (bs, 4H); 2.50 (bs, 4H); 2.40 (bs, 2¾H); 1.05 (m, 6H).

EJEMPLO 6: N-[5-Ciano-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2 oxo-2,.3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 6.1 3-Amino-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2 oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 495.10 [M + H] + 6.2 N-[5-Ciano-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1 il)benzamida ESI-mS: 697.30 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.35 (s, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 3H); 7.15 (im, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.80 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.|60 (s, 3H); 3.35 (m, 4H); 2.50 (bs, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.20 (t, 3H). EJEMPLO 7: N-[5-Ciano-1 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-etilpiperazin-1 il)benzamida ESI-mS: 711.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.30 (s, 1H); 8.20 (m, 1H); 7.95 (m, 2H); 7.85 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.70 (m, 3H); 7.05 (im, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (m, 2H); 4.25 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3J50 (s, 3H); 3.30 (bs, 4H); 2.50 (bs, 4H); 2.35 (m, 2H); 1.15 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 8: N-[1-[4-(2.2-difluoroetoxi)fenilsulfonil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)| 5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1 il)benzamida ESI-mS: 818.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 9.25 (s, 1H); 8.20 (m, 1|H); 8.05 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.60 |(d, ' 1H); 7.30 (d, 2H); 7.05 (m, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.45 (t, J '= 70 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 3.30 (m, 4H); 2.50 (m, 4H); 2|.25 (m, 3H); 1.15 (t, 3H).

I.3 Preparación de los compuestos I donde X1 es -NH-CH^- 1.3.1 Compuestos I donde X1 es -NH-CHr y A es 1.4-fenileno EJEMPLO 9: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3-[4- (4-metilpiperazin-1-il)bencilam¡no]-1,3-d¡hidroindol-2-ona 9.1 3-(2-etoxip¡ridin-3-il)-5-yodo-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESl-mS: 584.10 [M + H] + 9.2 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etox¡pir¡din-3-il)-5-yodo-3- [4-(4-metil-piperaz¡n-1-¡l)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-o|na (4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona | ESI-mS: 662.25 [M + H]+ N j RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.15 (m, 1 H); 8.10 (d, 2H); 8.05 (m, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.00 (d, 2H); 6.90 (m, 4H); 6.80 (d, 2H); 4.10 (m, 1 H); 4.05 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 2.95 (m, 1 H); 2.70 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.05 (m, 1 H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 12: 5- Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-f luoro-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)bencilamino] -1 ,3-dihidroindol-2-ona 12.15-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)-bencilamino]-1,3-:dihidroindol-2-ona ESI-mS: 510.20 [M + H] + 12.25-Cloro-3-(2-etoxipindin-3-il)-6-fluoro-1 - (4- metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencilamino]- 1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 680.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 8.10 (d, 2H); 8.05 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.90 (m, 4H); 6.80 (d, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2 70 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.10 (t, 3H). EJEMPLO 13: 6- Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona 13.1 6-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)-bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 510.25 [M + H] + 13.2 6-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-1 - (4- metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencilamino]- 1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 680.20 [M + H] + RMN-1H(400 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.20-8.05 (m, 5H); 7.00 |(d, 2H); 6.90 (m, 3H); 6.80 (d, 2H); 6.75 (d, 1H); 4.10 (m, 2H); 3|85 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.10 (t, 3H).

EJEMPLO 14: 5.6-difluoro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metox¡fenilsulfonil)-3 [4-(4-metil-piperazi,n-1-il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 664.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.15 (d, 1H); 8.10 (d, 2H); 8|.05 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.90 (m, 3H); 6.80 (m, 3H) 4.15 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 2.90 ¡(m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1|.10 (t, 3H).

EJEMPLO 15: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-¡(4 metilpiperazin-1-il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 646.25 [M + H] + EJEMPLO 16: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo 16.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 483.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppmj 8.25 (d, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.15 (m, 3H); 7.10 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 4.05 (m, 3H); 3.50-3.15 (m, 6H); 3.00 (bs, 4H); 2.60 (s, 3); 0.95 (t, 3H). 16.2 3-(2-e.toxipiridin-3-il)-1 - (4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4- metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol 5-Carbonitrilo ESI-mS: 653.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.20 (m, 3H); 8.15 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.90 (m, 4H); 3 80 (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 17: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-¡5-Carbonitrilo ESI-mS: 683.25 [M + H] RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.05 (m, 3|H); 7.70 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.80 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.65 ( d, 1H); 6.50 (s, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.50 (m, 4|H); 2.25 (bs, 3H); 1.05 (t, 3H) EJEMPLO 18: 1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -(4-metoxi-2-trifluorometoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 737.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.00-6.90 (m, 4H); 6.85 (m, 3H); 4.25 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.05 (m, 1¡H); 2.95 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.10| (t, 3H).

EJEMPLO 19: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencilamino] 2- oxo-1-(4-trifluorometoxifenilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 707.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3). d [ppm] 8.30 (d, 2H); 8.20 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.25 (s, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.15 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.20 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 20: 3- (2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)bencilaminó]-2-oxo-l - [4-(2.2.2-trifluoroetoxi)fenilsulfonil]-2,3-dihidro-1 H indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 721.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.20 (m, 3H); 8.15 (d, flH); 8.10 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 1H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.15 (m, (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.55 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 21 : 1 -[4-(2.2-dif luoroetoxi)fenilsulfonil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4 (4-metilpiperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol 5-Carbonitrilo ESI-mS: 703.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.15 (m, 4H); 8.10 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 6.95 (m, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.05 (t, J = 70 Hz, 1H); 4.25-4.00 (m, 4H); 3.15 i (m, 4H); 2.85 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.05 (t, 3H) EJEMPLO 22: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1 - [4-(2-fluoroetoxi)fenilsulfonil]-3-[4-(4 metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo ESI-mS: 685.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.15 (m, 3H); 8.10 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 6.95 (m, ! 1H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.80 (t, 1H); 4.70 (t, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.15 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); i 1.05 (t, 3H) EJEMPLO 23: 1 -(4-difluorometoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4 metilpiperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5 Carbonitrilo ESl-mS: 689.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.20 (m, 3H); 8.10 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.25 (s, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.85 |(d, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.55 (t, J = 70 Hz, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.20 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.55 (m, 4H); 2!35 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.00 (t, 3H).

EJEMPLO 24: 3-(2-etoxipirid¡n-3-il)-1-(2-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-benc¡lamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-Carbonitrilo ESl-mS: 653.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.20 (m, 2¡H ) 8.10 (m, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.20 (d, 1|H); 6.95 (m, 2H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.25 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 3.55 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2|.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.20 (t, 3H).

EJEMPLO 25: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(3-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo ESl-mS: 653.20 [M + H] + 1 -(4-Cianofenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-benc¡lam¡no]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 648.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (m, 2H); 8.25 (m, 3H); 8.15 (m, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.15 (|m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.80 (m, 2H); 3 jl 0 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.45 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.80 (t, 3H).

EJEMPLO 29: 1-(2,4-dimetox¡fenilsulfonil)-3-(2-etox¡p¡ridin-3-il)-2-oxo-3-(4-piperazin-1-il-bencilamino)-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo como clorhidrato 29.1 4-(4-{[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- ¡ndol-3-¡lamino]metil}fen¡l)piperazin-1 -Carboxilato de te rt Butilo ESl-mS: 569.30 [M + H] + 29.2 4-(4-{[5-Ciano-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridi¡n 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-iridol-3- ilamino]metil}fenil)piperazin-1 -Carboxilato de tert-Buti 29.3 4-(4-{[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4- metoxifenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3- ilamino]metil}fenil)piperazin-1 -Carboxilato de tert-Butilo ESl-mS: 639.20 [M-Boc + H] + RMN-1H(400 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.10 (m, 3¡H); 8.05 (d, 1 H).; 7.90 (d, 1 H); 7.30 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.10 (|m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 3.95 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 3.|80 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.45 (m, 4H); 3.05 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 2.90 (m, 1 H); 1.40 (s, 9H); 0.80 (t, 3H). 29.4 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-3-] (4-piperazin-1-il-bencilamino)-2,3-dihidro- H-indol-5 Carbonitrilo como clorhidrato ESI-mS: 669.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.10 (m, 1H) 8.05 (d, 2H); 7.95 (d, 1 H); 7.45 (s, 1 H); 7.10 (m, 1 H); 6.95 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 4.05 (m, 2H); 3J85 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.55 (s, 3H); 3.20 (bs, 4H); 3.05 (bs, 4H); 2.95 (m, 2H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 30: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-2-oxo-3-(4 piperazin-1-il-bencilamino)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 639.30 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.10 (m, 3H); 8.05 (d, 1 H); 7.90 (d, 1 H); 7.35 (s, 1 H); 7.25 (d, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 3.95 (m, 1 H); 3.85 (s, 3M); 3L80 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.05 (bs, 4H); 2.95 (m, 6H); 0.80 (t, 3H). EJEMPLO 31 : 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)bencilam¡no]-¡1-(4-metoxi-fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 667.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-D SO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.10 (m, 3H); 8.05 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.10 (bs, 4H); 2.95 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 2.50 (bs, 4H); 2.40 (m, 2H); 1.05 (t, 3H); 0.80 (t, 3H).

EJEMPLO 32: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpipe ra zin-1-il)-bencilamino] -2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5{ Carbonitrilo ESI-mS: 697.20 [M + H] + EJEMPLO 33: 3-(2-etoxipiridin-3-¡l)-6-fluoro-1-(4-metox¡fen¡lsulfonil)-3-[4-(4 metilpiperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo 33.1 3- Cloro-3-(2-etoxipirid¡n-3-il)-6-fluoro -2-0X0-2, 3-dihidro-1H- indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 332.00 [M + H] + 33.2 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 501.25 [M + H] + 33.3 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-f luoro-1 - (4-metoxifenilsulfonil)-3-f4- (4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H- indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 671.25 [M + H] + RMN-1H(500 Hz, CDCI3): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.15 (d, 2H); 8 10 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.05 (d, 2H); 6.95 (m, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 2.90 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.65 (m, 4H); 2.|35 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 34: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-2-ox9-3-(4-piperazin-1-il-bencilamino)-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo 34.14-(4-{[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1H-indol-3-Mamino]metil}fenil)piperazin-1-Carboxilato de tert-Butilo ESI-mS: 587.25 [M + H] + 34.2 4-(4-{[5-Ciano-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-1-(4-metoxi- fenilsulfoml)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3- ilamino]metil}fenil)piperazin-1 -Carboxilato de tert-Butilo ESI-mS: 757.25 [M + H] + 34.3 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-2- oxo-3-(4-piperazin-1-il-bencilamino)-2,3-dihidro-1H-indol-5-| Carbonitrilo ESI-mS: 657.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.20 (d, 2H); 8.10 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.10 (im, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.[80 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.10 (m, 4H); 2.95 (m, 6H); 0.85 (t, 3H).

EJEMPLO 35: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)bencilamino]-6 fluoro-1-(4-metoxi-fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5| Carbonitrilo ESl-mS: 685.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.20 (d, 2H); 8.15 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (m, 4H); 3.75 (m, 1H); 3 10 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.50 (bs, 4H); 2.40 (m, 2H) 1.05 (t, 3H); 0.80 (t, 3H).

EJEMPLO 36: 1-[4-(2.2-difluoroetoxi)fenilsulfonil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6 fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1 - il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 721.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.25 (m, 3H); 8.10 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.15 (m, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.40 (t, J = 70 Hz, 1H); 4.45 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.05 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.45 (m, 4H); 2.25 (m, 3H); 0.85 (t, 3H) EJEMPLO 37: 3-(2-etoxifen.il)-1 - (4-metoxifenilsulf onil)-3-[4-(4-metilpiperazin 1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 652.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d5-DMSO): d [ppm] 8.15 (d, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.00 6.95 3H); (m, 1 I.3.2 EJEMPLO 38: 1-(2,4-d¡metox¡fenilsulfon¡l)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3-[3-( metilpiperazin-1-il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 38.1 3-(2-etoxipiridin-3-¡l)-5-yodo-3-[3-(4-met¡lpiperaz¡n-1- il)bencilam¡no]-1 ,3-dih¡dro¡ndol-2-ona ESl-mS: 584.15 [M + H] + 38.2 1-(2,4-dimetoxifen¡lsulfon¡l)-3-(2-etoxip¡r¡din-3-¡!)-5-yodo-3 [3-(4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESl-mS: 784.15 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.20 (m, 2H); 8.10 (m, 1¡H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.60 (m, 2H); 6.40 (s, 1H)¡ 4 25 (m, 2H); 3.85 (s, 3H)¡ 3.55 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 3.10 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.20 (t, 3H).

EJEMPLO 39: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1-(4-metoxi-2-trifluorometox¡fenilsulfonil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESl-mS: 838.10 [M + Hf RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.95 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 6.60 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.20 (m, 5H); 3.00 (m, 1H); 2.60 (m, 4hl) 2.35 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 1.15 (t, 3H) EJEMPLO 40: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 754.15 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.15 (m, 3H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.95 (m, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.55 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.20 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.60 (m, 4H) 2.35 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.10 (t, 3H) EJEMPLO 41 : 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1-(2-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4 metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 754.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.10 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7. (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.90 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.55 (s, 1H) 50 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.15 (m, 4H); 3.10 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.60 (m, 4H); 2.40 (s, 3H); 2.15 (m, 1H); 1.20 (t, 3H).

EJEMPLO 42: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[3-(4-metilpipe ra zin-1-il)-benc¡lamin o] -2-OXO-2.3 -dihidro-1 H-indol-!5-Carbonitrilo 42.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[3-(4-metilpiperazin-1- il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 483.20 [M + H] + 42.2 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[3-(4- metilpiperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-ji Carbonitrilo ESI-mS: 683.10 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 8.00 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.90 (d, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.65 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.15 (bs, 4H); 3.10 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 43: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indolL5-Carbonitrilo ESI-mS: 653.10 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.20 (m, 3H); 8.10 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.15 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.60 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.90 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 3.05 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 0.90 (t, 3H). 13 EJEMPLO 44: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(2-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo ESl-mS: 653.10 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.20 (m, 2|H); 8.10 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.35 |(d, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6|.60 (d, 1H)¡ 4.15 (m, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.70 (s, 3H); 3.15 (bs, 4|H); 3.10 (m, 1H); 3.00 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

I.3.3 Compuestos l donde X1 es -NH-CH^- y A es 1.2-fenileno EJEMPLO 45: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonM)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[2-(4-metilp¡perazin-1-¡l)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo 45.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[2-(4-metilpiperazin-1- il)bencilamino]-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-¡ndol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 483.20 [M + H] + 45.2 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etox¡piridin-3-il)-3-[2-(4 metilpiperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indoj-5- Carbonitrilo ESl-mS: 683.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.20 (d, 2H); 8.10 (d, 2H)¡ 1.4 Preparación de los compuestos I donde X1 es -NH- 1.4.1 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es 1 4-fenileno, es un enlace simple, X3 es N, n es 2 y m es 2 EJEMPLO 48: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenilamino]-5-yodo-1,3-dihidro¡ndol-2-ona 48.1 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-hidrox'i- 5-yodo-1,3-dihidroindol-2-ona Se agregó hidruro de sodio (145 mg de dispersión en aceite mineral al 50%, 3.03 mmol) a una solución enfriada con ielolde 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-hidroxi-5-yodo-1,3-dihidro-indol-2-ona (1.0 g, 2.52 mmol) en DMF (20 mi). La mezcla de la reacciónl se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego se agregó cloruro de 2,4-dimetoxifenilsulfonilo (99 mg, 0.48 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó agua, y el precipitado resultante se retiró por filtración El precipitado formado luego de agitar en éter etílico (50 mi) dura|nte la noche se retiró por filtración con succión, para dar 730 mg jd e I compuesto del título (45% de rendimiento).

ESl-mS: 597.05 [M + H] + 48.2 3-Cloro-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il) yodo-1,3-dihidroindol-2-ona Se agregaron piridina (40 µ?, 0.46 mmol) y cloruro de tiohilo (35 µ?, 0.46 mmol) en forma sucesiva a una solución enfriada con hielo de 1 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipr¡din-3-il)-3 h¡drox¡-5-yodo-1 ,3-dih¡dro¡ndol-2-ona (100 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (30 mi). La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregó hielo-agua a la mezcla de la reacción, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto resultante crudo (110 mg) se empleó sin purificación adicional en la etapa siguiente.

ESl-mS: 614.90 [M + H] + 48.3 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipir¡din-3-¡l)-3-[4-(4 etilpiperazin-1-¡l)-fenilamino]-5-yodo-1,3-dihidroindol-2-oná Se agregó 4-(4-Etilpiperazin-1 -il)fenilamina (44 mg, 0.21 mmo ) a una solución de 3-Cloro-1 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etox i p i r¡ d i n-3- i I ) - 5-y o d o - 1 ,3-dihidro-indol-2-ona (110 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (15 mi). La mezcla de la reacción se agitó en un vial para microondas Biotage a 120°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice! 0-8% metanol en diclorometano) dio como resultado 16 mg |del compuesto del título (11% de rendimiento).

ESl-mS: 784.20 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 8.05 (d/ ij H ) ; 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.30 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.45 (d, 2H); 6.40 (d, 2H); 4 05 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.95 (bs, 4H); 2.45 (bs, 4H); 2.35 (m, 2H); 1.00 (t, 3H); 0.90 (t, 3H) EJEMPLO 49: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3-[4 (4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 49.1 3-(2-etoxipiridin-3-M)-5-yodo-3-[4-(4-metMpiperazin-1 - il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 570.15 [M + H] + 49.2 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3- [4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 770.70 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.95 (m, 1H); 6.55 |(d, 1H); 6.35 (m, 4H); 6.25 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3J35 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.20 (t, 3H).

EJEMPLO 50: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4 metilpiperazin-1 -il)-fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona -ESI-mS: 740.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.35 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.45 (d, 2H); 6.35 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4Í00 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); .3.05 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 2.35 (s, 3H) 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 51 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-M)-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-('4 metilpiperazin-1-il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 51.1 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 478.20 [M + H] + 51.2 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4 (4-metil-piperazin-1-il)fenilaminoJ-1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 648.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.25 (d, 1 H); 8.15 (m, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.75 (d, 1 H); 7.30 (m, 1 H); 7.10 (s, 1 H); 7.00 (m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.45 (d, 2H); 6.35 (d, 2H); 4.15 (m,' 1 H); 4\.10 (m, 1H); 4.00 (s, 1 H); 3.90 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.55 (m, 4¡H) 2.35 (s, 3H); 1.05 (t, 3H). r EJEMPLO 52: 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino] 1,3-dihidroindol-2-ona 52.1 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)-fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 496.20 [M + H] + 52.2 5-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-M)-6-fluoro-1 -(4- metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino] 1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 666.20 [M + H] + RMN- H(400 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.25 (d, 1 H); 8.15 (m, j H); 7.80 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.10 (d, 1 H); 7.00 (t, 1 H); 6.95 (d, 2H); 6.35 (d, 2H); 6.25 (d, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.95 (s, 1H); 3.90 |(s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 53: 6-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-f luoro-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 53.1 6-Cloro-3-(2-etoxipi.ridin-3-il)-5-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin 1-il)-fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 496.20 [M + H] + 53.2 6-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-fluoro-1 -(4- metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenilamino]- 1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 666.20 [M + H] + RMN-1H(400 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 6.95 (m, 1H); 6.90 (m, 3H); 6.35 (d, 2H); 6.25 (d, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.95 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 3¡,05 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 54: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5,6-difluoro-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona 54.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5,6-difluoro-3-[4-(4-metilpiperazin-1 il)fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 480.20 [M + H] + 54.2 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5,6-difluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3- [4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-oni ESI-mS: 650.25 [M + H] + RMN-1H(400 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.25 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.70 (m, 1H); 6.95 (m, 4H); 6.35 (d, 2H); 6.25 |(d, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.95 (s, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2 ! 55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.05 (t, 3H).

EJEMPLO 55: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5 Carbonitrilo 55.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino] 2-0X0-2, 3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 469.25 [M + H] + 55.21 - (2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5| Carbonitrilo ESI-mS: 669.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.15 (m, 1|H); 8.05 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.00 ¡(m, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.30 (m, 5H); 4.25 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3I.35 (s, 3H); 3.05 (m, 4H); 2.55 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 1.15 (t, 3H).

EJEMPLO 56: 1 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo 56.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino] oxo-2, 3-d ¡hidro-1 H-indol-5-Carbonitri lo ESI-mS: 483.30 [M + H] + 56.2 1-(2,4-dimetox¡fenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4- etilpiperazin-1-¡l)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-¡ndol-5- Carbonitrilo ESl-mS: 683.30 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.30 (m, 5H); 4.25 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.¡90 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.10 (m, 4H); 2.65 (m, 4H); 2.55 (m, 2H); 1.15 (m, 6H).

EJEMPLO 57: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenilamino]-1 (4-metoxi-fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 653.30 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.90 (m, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.35 (d, 2H); 6.25 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.05 (im 1H); 3.90 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.10 (m, 4H); 2 65 (m, 4H); 2.55 (m, 2H); 1.15 (t, 3H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 58: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamino]-1-(2-metoxi-fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 653.30 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.30 (d, 1H); 8.15 (m, 1 H); 8.10 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.45 (s, 1 H); 7.10 (t, 2H); 7.00 (m, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.30 (m, 4H); 4.25 m, 2H); 3.95 (s, 1H); 3.80 (m, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.15 (bs, 4H); 2 65 (bs, 4H); 2.55 (m, 2H); 1.15 (m, 6H).

EJEMPLO 59: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-f luoro-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4 metilpiperazin-1-il)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5 Carbonitrilo 59.1 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-3-[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 487.25 [M + H] + 59.2 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-fluoro-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4- (4-metil-piperazin-1-il)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indpl 5-Carbonitrilo ESI-mS: 657.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 2H); 8.00 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.15 (m, 3H); 6.45 (d, 2H); 6.35 (d, 2H); 6.00 (s, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 2 95 (bs, 4H); 2.45 (bs, 4H); 2.25 (s, 3H); 0.75 (m, 6H).

I.4.2 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es 1.3-fenileno, X2 es un enlace simple, X3 es N, n es 2 y m es 2 EJEMPLO 60: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3- (4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-1,3-d¡hidroindol-2-ona 60.1 3-(2-etoxip¡ridin-3-il)-5-yodo-3-[3-(4-metilpiperazin-1- ¡l)fen¡lamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESl-mS: 570.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 6.15 (s, 1H); 4.25 (m, 2H); 2.50 (bs, 4H); 2 30 (s, 3H); 2.05 (bs, 3H); 1.15 (t, 3H). 60.2 1-(2,4-dimetoxifenilsulfon¡l)-3-(2-etoxipir¡din-3-¡l)-5-yodo-3- [3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡lamino]-1,3-d¡h¡droindol-2-ona ESl-mS: 770.10 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 7.95 (d, 1|H); 7.90 (d, 1H); 7.75 (d, 1H)¡ 7.50 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.05 (d, 1|H); 6.70 (m, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.25 (m, 2H); 6.20 (s, 1H); 6.00 |(d, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.85 (m, 4H); 2|.35 (bs, 4H); 2.20 (bs, 3H); 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 61 : 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5¡ Carbonitrilo 61.1 3-(2-etox¡pirid¡n-3-il)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fen¡lam¡n6] 2-???-2, 3-d i hidro-1H-¡ndol-5-Carbonitr¡lo ESl-mS: 469.25 [M + H] + 61.2 3-(2-etox¡pirid¡n-3-ü)-1-(4-metox¡fen¡lsulfon¡l)-3-[3-(4- metilpiperazin-1-¡l)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol Carbonitrilo ESI-mS: 639.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1 H); 8.05 (d, 1 H); 7.95 (m, 4H); 7.55 (s, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.10 (m, 2H); 6.70 |(t, 1H); 6.30 (s, 1 H); 6.25 (m, 1 H); 6.10 (s, 1 H); 5.95 (d, 1 H); 3J95 (m, 1 H); 3.85 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 2.85 (m, 4H); 2.35 (bs, 4H) 2.20 (s, 3H); 0.65 (t, 3H).

EJEMPLO 62: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5 Carbonitrilo ESI-mS: 669.25 [M + H] + ????-'?-?d?? MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1 H); 8.05 (d, 1H); 7.90 (m, 3H); 7.55 (s, 1 H); 7.10 (m, 1 H); 6.70 (m, 2H); 6.65 tm, 1H); 6.30 (m, 2H); 6.20 (s, 1 H); 5.95 (d, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3|85 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.85 (m, 4H); 2.35 (bs, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.85 (t, 3H).

I.4.3 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es 1 ,4-fenileno, X2 eslun enlace simple, X3 es CH, n es 1 y m es 1 EJEMPLO 63: 3-(4-Azetid¡n-3-¡lfenilamino)-1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1,3-dihidroindol-2-ona como clorhidrato 63.13-{4-[3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-ind|ol- 3-ilamino]-fenil}azetidin-1 -Carboxilato de tert-Butilo 65.13-{4-[3-(2-etoxipir¡d¡n-3-il)-5-yodo-1-(4-metox¡fen¡lsulfonil)-¡2- oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3ilamino] fe nil}azet¡din-1-Carboxil ato de tert-Buti lo ESl-mS: 741.10 [M-'Bu + H] + 65.23-(4-Azetidin-3-ilfen¡lamino)-3-(2-etoxip¡ridin-3-¡l)-5-yodo-1 (4-metoxi-fenilsulfonil)-1,3-dihidroindol-2-ona RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 9.80 (bs, 1H); 9.45 (bs, 1H)¡ 8.15 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.00-6.80 (m, 5H); 6.45 (m, 2H); 4.30 (bs, 2H); 4.20-3.95 (m, 5H); 3.85 (s, 3H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 66: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(1-etilazetidin-3-il)fenilamino]-5-yodo-1-(4-metoxi-fenilsulfonil)-1,3-dihidroindol-2-ona cojmo sal de ácido trif luoroacético ESl-mS: 725.15 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, CDCI3): d [ppm] 13.55 (bs, 1H); 8.15 (m, 1H); 7.95 (m, 3H); 7.70 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 6.95 |(m, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.45 (d, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.10 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 1.25 (t, 3H); 0.90 (t, 3H).

I.4.4 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es piridileno, X2 es un enlace simple, X3 es N, n es 2 y m es 2 EJEMPLO 67: 1 -(2,4-dimetoxifen¡lsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3 [6 (4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 67.13-(2-etoxipindin-3-il)-5-yodo-3-[6-(4-metilpiperazin-1- il)pir¡d¡n-3-ilamino]-1,3-dih¡dro¡ndol-2-ona ESI-mS: 571.20 [M + H] + 67.21-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3- [6-(4-metil-piperazin-1-il)piridin-3-ilamino]-1,3-dihidroindol-2- ona ESI-mS: 771.15 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.20 (d, 1H); 8.15 (m, 1 -1); 7.85 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.30 (d, 1H); 5 85 (s, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.25 (m, 4H); 2.40 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.95 (t, 3H).

EJEMPLO 68: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1 -(4-metoxifenilsulfonil)-3-[6-(4 -metilpiperazin-1-il)-piridin-3-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 741.10 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 8.10 (d, 1 H); 7.90 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.15 (m, 3H); 6.85 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 4.15 (m, 2H); 3 95 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.05 (m, 4H); 2.85 (s, 3H); 0.70 (t, 3H).

EJEMPLO 69: 1-Fenilsulfonil-3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona ESI-mS: 711.10 [M + H] + R N-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.80 (m, 2H); 7.65 (m, 3H); 7.40 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 4.M5 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.05 (m, 4(H) 2.85 (s, 3H); 0.65 (t, 3H).

I.4.5 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es 1 ,4-fenileno, X2 eis - C( = Q)-, X3 es N, n es 2 y m es 2 EJEMPLO 70: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1 -(4-metoxifenilsulfpnil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-Carbonil)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-ona 70.13-(2-etoxip¡ridin-3-il)-5-yodo-3-[4-(4-metilpiperazin-1 Carbonil)fenilamino]-1,3-d¡h¡dro¡ndol-2-ona ESl-mS: 598.15 [M + H]* 70.23-(2-etoxipiridin-3-il)-5-yodo-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4- metil-piperazin-1-Carbonil)fenilamino]-1,3-dihidroindol-2-orpa ESl-mS: 768.10 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d5-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 8.00 (d, 2H) 7.85 (m, 2H); 7.7 (d, 1H); 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 2H); 7.10 (m, 1H) 7.05 (d, 2H); 7.0 (s, 1H); 6.60 (d, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (s, 3H) 3.70 (m, 1H); 3.45 (bs, 4H); 2.30 (bs, 4H)¡ 2.20 (s, 3H); 0.65| (t, 3H).

EJEMPLO 71 1-(2,4-dimetoxifen¡lsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-¡l)-5-yodo-3-[4-(4-metilpiperazin-1 :Carbonil)fenilamino]-1 ,3-dihidroindol-2-ona ESl-mS: 798.10 [M + H] + EJEMPLO 72: 3-(2-etoxipiridin-3-M)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1 - Carbón i l)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indól-5-Carbonitrilo 72.13-(2-etoxip¡r¡d¡n-3-il)-3-[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1 Carbonil)fen¡lamino]-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-Carbon¡tr¡ilo ESl-mS: 497.20 [M + H] + 72.23-(2-eto ipiridin-3-¡l)-1 -(4-metox¡fenilsulfonil)-3-[4-(4- metilp¡perazin-1-Carbonil)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ indol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 667.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.10 (m, 1H); 8.00 (m, 3jH); 7.95 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 3,H); 7.0 (s, 1H); 6.55 (d, 2H); 3.85 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.60 (m, 1|H); 3.50 (bs, 4H); 2.50 (bs, 4H); 2.35 (bs, 3H)¡ 0.55 (t, 3H).

EJEMPLO 73: 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-Carbonil)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H indol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 697.25 [M + H] + RMN- H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.10 (m, 1H); 8.00 (m, 3H); 7.90-7.80 (m, 4H); 7.5 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.0 (d, 2H)¡ 6.90 (s, 1H); 6.70 ^(m, 2H); 6.60 (d, 2H); 4.05-3.9.5 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.40 (bs, 4H); 2.25 (bs, 4H); 2.15 (s, 3H); (t, 3H). 1.4.6 Compuestos I donde X1 es -NH-, A es 1.4-fenileno, X2 es CH?-, X3 es N, n es 2 y m es 2 EJEMPLO 74 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-¡l)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo 74.13-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4-metMpiperazin-1- ilmetil)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrild' Se agregó 4_-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenilamina (425 ring, 2.07 mmol) a una solución de 3-Cloro-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrilo (500 mg, 1.59 mmol) en diclorometano (50 mi) y DI PEA (0.27 mi, 159 mmol) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durajnte 2 h y luego se agregó una solución acuosa de NaHC03 . I La mezcla de reacción acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 0-20% metanol en diclorometano) id i o 791 mg del compuesto del título (99% de rendimiento).

ESl-mS: 483.25 [M + H] + 74.21 -(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[4-(4- metilpiperazin-1-ilmetil)fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- ¡ndol-5-Carbonitrilo ESl-mS: 683.25 [M + H] + RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1 H); 7.95 (d, 1;H); 7.90 (m, 3H); 7.5 (s, 1H); 7.1 (m, 1H), 6.80 (d, 2H); 6.70 (m, 2H); 6.50 (d, 2H); 6.45 (s, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.60 |(s, 3H); 3.25 (s, 2H); 2.30 (bs, 8H); 2.15 (s, 3H); 0.85 (t, 3H).

EJEMPLO 75 3-(2-etoxipiridin-3-il)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol Carbonitrilo RMN-1H(500 MHz, d6-DMSO): d [ppm] 8.15 (m, 1H); 8.05-7.95 (m, 5H); 7.55 (m, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.10 (t, 1H); 6.85 (d, 2H); 6|55 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.60 (m, 1H); 3.35 (m, 4H); 2.90 (m, 4H); 2.60 (m, 3H); 0.60 (t, 3H).

EJEMPLO 76 3-(2-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4 (4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5 Carbonitrilo ESI-mS: 689.10 [M + H] + EJEMPLO 77 1 - (4-metoxifenilsulfonil)-3-(2-(2.2.2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indpl 5-Carbonitrilo ESI-mS: 707.20 [M + H] + EJEMPLO 78 3-(2-(2.2-difluoroetoxi)fenil)-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilamino]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 688.20 [M + H] + EJEMPLO 79 3-[4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino]-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-i[2-(2.2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 689.10 [M + H] + EJEMPLO 80 3-[4-(4-Etilpiperazin-1-il)fenilamino]-1-(4-metoxifenilsulfonil)-3-(2-(2.2.2-trifluoroetoxi) iridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 693.20 [M + H] + EJEMPLO 81 3-(2-(2.2-difluoroetoxi)fenil)-3-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenilamind] 1-(4-metoxi-fenilsulfonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrjilo ESI-mS: 674.20 [M + H] + EJEMPLO 82 1-(2,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]-3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-Carbonitrilo ESI-mS: 736.20 [M + H] + II. Determinación de la actividad biológica 1. Prueba de enlace al receptor de vasopresina V1b Sustancias Las sustancias de prueba se disolvieron en una concentración de 10" M en DMSO y se sometieron a una dilución adicional hasta una concentración de entre 5 x 10" M y 5 x 10"9 |M. Estas diluciones previas en serie en DMSO se realizaron con amortiguador de ensayo, en una proporción de 1:10. La sustancia se sometió a una nueva dilución 1:5 en la mezcla de ensayo (cjon 2% de DMSO en la mezcla).

Preparación de las membranas Las células CHO-K1 con el receptor de vasopresina hum no V1b expresado de manera estable (el clon 3H2) se cosecharon y se homogenizaron en Tris-HCI 50 mM y en presencia de inhibidores de proteasas (Roche complete Mini # 1836170), usando un homogenizador Polytron a una velocidad intermedia, durante 2 10 segundos, y luego se centrifugaron a 40000 x G durante 1 hora. El precipitado de membranas se homogenizó nuevamente y se centrifugó como se describió, para luego tomarlo en Tris-HCI 50 mM, a pH 7.4, homogenizarlo y almacenarlo |en alícuotas en nitrógeno líquido a -190°C.

Prueba de enlace La prueba de enlace se realizó con un método basado en el de Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463 1470 (1998)).

El amortiguador de incubación comprendió Tris 50 rriM, MgCI2 10 mM, 0.1% de BSA, con un pH 7.4.

En la mezcla de ensayo (250 µ?) se incubaron membranas (50 g/ml de proteínas en el amortiguador de incubación) de células CHO-K1 con una expresión estable de receptores V1b humanos (línea celular hV1 b_3H2_CHO), con 3H-AVP 1.5 n ¡(8-Arg-vasopresina, PerkinElmer # 18479) en el amortiguador |de incubación (Tris 50 mM, MgCI2 10 m , 0.1% de BSA, pH 7 4) (enlace total), o adicionalmente con concentraciones crecientes de la sustancia de prueba (experimento de desplazamiento), La enlace no específica se determinó con AVP 1 µ? (Bachem' # H1780). Todas las determinaciones se realizaron como determinaciones por triplicado. Después de incubar (durante 60 minutos a temperatura ambiente), el radioligando libre se eliminó por filtración al vacío (cosechador de células Skatron 7000) a través de pantallas de filtro de fibra de vidrio Wathman GF/B los filtros se transfirieron a recipientes de centelleo. La medición de centelleo líquido se realizó en un instrumento Tricarb modelo 2000 o 2200CA (Packard). La conversión de los cpm medidos en dpm se realizó con la ayuda de una serie de fragua convencional Análisis Los parámetros de enlace se calcularon por medio de una regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan de forma análoga al programa de análisis LIGAND (Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). La Kdlde 3H-AVP sobre los receptores V1b humanos recombinantes eslde 0.4 nM, y se la usó para determinar el valor de K¡. 2. Prueba de enlace al receptor de vasopresina V1a Sustancias Las sustancias de prueba se disolvieron en una 50 mM, MgCI2 10 mM, 0.1% de BSA, pH 7.4) (enlace total)] o adicionalmente con concentraciones crecientes de la sustancia de prueba (experimento de desplazamiento). La enlace no específica se determinó con AVP 1 µ? (Bachem # H1780). Las determinaciones se realizaron por triplicado.

Después de incubar (durante 60 minutos a temperatura ambiente), el radioligando libre se eliminó por filtración al vacio (cosechador de células Skatron 7000) a través de pantallas de filtro de fibra de vidrio Wathman GF/B, y los filtros | se transfirieron a recipientes de centelleo.

La medición de centelleo líquido se realizó en [un instrumento Tricarb modelo 2000 o 2200CA (Packard). | La conversión de los cpm medidos en dpm se realizó con la ayudal de una serie de fragua convencional.

Análisis Los parámetros de enlace se calcularon por regresiónl no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan de forma análoga al programa de análisis LIGAND (Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). La Kd de 125I-AVP sobre los receptores hV1a recombinantes se determinó en los experimentos de saturación. Se usó una Kd de 1.33 nM para determinar el valor de Ki. 3. Prueba de enlace al receptor de vasopresina V2: Sustancias Las sustancias de prueba se disolvieron una concentración de 10' M en DIVISO. Se realizó una dilución adicional de estas soluciones en DMSO con el amortiguador |de incubación (Tris 50 mM, MgCI2 10 m , 0.1% de BSA, pH 7.4).

Preparación de las membranas Las células CHO-K1 con el receptor de vasopresina humano V2 expresado de manera estable (el clon 23) se cosecharon y se homogenizaron en Tris-HCI 50 mM y en presencia de inhibidores de proteasas (Roche complete Mini # 1836170), usando un homogenizador Polytron a una velocidad intermedia, durante 2 ? 10 segundos, y luego se centrifugaron a 40000 x G durantJ 1 hora. El precipitado de membranas se homogenizo nuevamente y se centrifugó como se describió, para luego tomarlo en Tris-HCI 50 mM, a pH 7.4, homogenizarlo y almacenarlo en alícuotas |en nitrógeno líquido a -190°C.

Prueba de enlace La prueba de enlace se realizó con un método basado en el de Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463 1470 (1998)) El amortiguador de incubación comprendió Tris 50 rriM MgCI2 10 mM, 0.1% de BSA, con un pH 7.4.

En la mezcla de ensayo (250 µ?) se incubaron membranas (50 pg/ml de proteínas en el amortiguador de incubación) de células CHO-K1 con una expresión estable de receptores V2 humanos (línea celular hV2_23_CHO), con 3H-AVP 1-2 nM (8-Arg-vasopresina, PerkinElmer # 18479) en el amortiguador de incubación (Tris 50 mM, gCI2 10 mM, 0.1% de BSA, pH 7 4) (enlace total), o adicionalmente con concentraciones crecientes de sustancia de prueba (experimento de desplazamiento). |La enlace no específica se determinó con AVP 1 µ? (Bacheml # H1780). Las determinaciones se realizaron por triplicado Después de incubar (durante 60 minutos a temperatura ambiente), el radioligando libre se eliminó por filtración al vacío (cosechador de células Skatron 7000) a través de pantallas de filtro de fibra de vidrio Wathman GF/B, y los filtros se transfirieron a recipientes de centelleo.

La medición de centelleo líquido se realizó en un instrumento Tricarb modelo 2000 o 2200CA (Packard). La conversión de los cpm medidos en dpm se realizó con la ayuda de una serie de fragua convencional.

Análisis Los parámetros de enlace se calcularon por regresión no lineal en SAS. Los algoritmos del programa operan de forma análoga al programa de análisis LIGAND (Munson PJ y Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). La Kd de 3H-AVP sobre los receptores hV2 recombinantes es de 2.4 nM, y se la usó para determinar el valor de Ki. 4. Prueba de enlace al receptor de oxitocina Sustancias Las sustancias de prueba se disolvieron en una concentración de 10" M en DMSO y se diluyeron con amortiguador La radiactividad unida se determinó con una medición de centelleo líquido en un contador beta Tricarb, modelo 2000J 2200CA (Packard).

Análisis Los parámetros de enlace se calcularon con un análisis de regresión no lineal (SAS), de forma análoga al programa LIGAÑD, de Munson y Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239)!La Kd de la 3H-oxitocina sobre los receptores hOT recombinantesi es de 7.6 nM, y se la usó para determinar el valor de Ki. 5. Determinación de la vida media microsomal En el siguiente ensayo se determinó la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención.

Las substancias ensayadas se incubaron en úna concentración de 0.5 µ? como se indica a continuación Se preincuban 0.5 µ? de la sustancia de prueba con microsomas hepáticos de diversas especies (de rata, humanos o de otras especies) (0.25 mg de proteínas microsomales/ml), en amortiguador de fosfato de potasio 0.05 M, a pH 7.4, en placas de microtitulación, a 37°C durante 5 minutos. La reacción se inicia agregando NADPH (1 mg/ml). Después de 0, 5, 10, 15, 20 y! 30 minutos, se toman alícuotas de 50 µ?, se detiene inmediatamente la reacción y se la enfría con el mismo volumen de acetonitrilo. Las muestras se congelan hasta analizarlas. La concentraciónl de sustancia de prueba sin degradar se determina usando MSMS.I La vida media (T1/2) se determina a partir del gradiente del la representación de la señal de la sustancia de prueba/unidad [de tiempo, con lo que es posible calcular la vida media de [ la sustancia de prueba, si se asume una cinética de primer orden a partir de la disminución de la concentración del compuesto con el tiempo. La eliminación microsomal (mCI) se calcula como mCI = I n 2/T 1 /2/(contenido de proteínas en los microsomas en mg/mli) ? 1000 [ml/minuto/mg] (modificado a partir de las siguientes referencias: Di, The Society for Biomoleculur Screening, 2003, 453-462; Obach, D D, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359). 6. Métodos para la determinación in vitro de la inhibición del citocromo P450 (CYP) Sustratos de luminiscencia para 2C9 y 3A4 Se preincuban 0.4 mg/ml de microsomas hepáticos humanos con las sustancias de prueba que se desea investigar (0-20 µ?) y los sustratos específicos para CYP, en amortiguador de fosfato de potasio 0.05 M a pH 7.4, a 37°C durante 10 minutos. En el caso de CYP 2C9, el sustrato específico para Cyp es la luciferina H, y para CYP 3A4 es la luciferina BE. La reacción se inicia con la adición de NADPH. Después de incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega el reactivo de detección para la luciferina y se mide la señal de luminiscencia resultante (modificado de acuerdo con la siguiente referencia de literatura: Promega, Technical Bulletin P450-GLO ™ Assays).

Inhibición dependiente del tiempo de CYP 3A4 con midazolam El ensayo consiste en 2 partes. En la primera parte! la sustancia de prueba se preincuba con los microsomas hepáticos (con NADPH) = preincubación, a lo que sigue la adición fiel sustrato; en la segunda parte, el sustrato y la sustancia | de prueba se agregan simultáneamente = coincubación.

Preincubación Se preincuban 0.05 mg/ml de proteínas microsoma|les (microsomas hepáticos humanos) con 0-10 µ? (o 50 µ?) del la sustancia de prueba en amortiguador de fosfato de potasio 50 mM durante 5 minutos. La reacción se inicia agregando NADPH Después de 30 minutos, se agrega midazolam 4 µ? (concentración final) y se continúa con la incubación durante 10 minutos. Después de 10 minutos, se retiran 75 µ? de la soluc ión de reacción, y la reacción se detiene con 150 µ? de una soluc|ión de acetonitrilo.

Coincubación Se preincuban 0.05 mg/ml de proteínas microsom les (microsomas hepáticos humanos) con midazolam 4 µ? (concentración final) y 0-10 µ? (o 50 µ?) de la sustancia de prueba en amortiguador de fosfato de potasio 50 mM durante 5 minutos. La reacción se inicia con NADPH. Después de 10 minutos, se retiran 75 µ? de la solución de reacción, y la reacción se detiene con 150 µ? de una solución de acetonitrilo. Las muestras se congelan hasta analizarlas por MSMS (modificado de acuerdo con las siguientes referencias de la literatura: ObdJch, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol 316 i 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition, Vol. ;32, 6. 647-660, 2004). 7. Método para determinar la solubilidad en agua (en mg/ml) La solubilidad en agua de los compuestos de acuerdo con la invención puede determinarse, por ejemplo, de acuerdo con el denominado método "de fraseó agitado" (de acuerdo con ASTM International : E 1148-02, Standard test methods for measuremént of aqueous solubility, Book of Standards, Volumen 1105). En este caso, se agrega un exceso del compuesto sólido a una solución de un amortiguador que tiene un pH determinado (por ejemplo, amortiguador de fosfato a pH 7.4), y la mezcla se agita o se revuelve hasta que se alcanza el estado estable (típicamente 24 ó 48 horas, algunas veces hasta 7 días). Luego se elimina el sólido no disuelto por centrifugación y se determina la concentración del compuesto disuelto por espectroscopia UV o por cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), haciendo uso de una representación de calibración apropiada. 8. Resultados Los resultados de las investigaciones de la enlace [al receptor se expresan como las constantes de la enlace | al receptor [K¡(V1b)] o las selectividades [K¡(V1 a)/K¡(V1 b)]. Lfos resultados de la investigación de la estabilidad metabólica [se indican como la eliminación microsomal (mCI).

Los compuestos de la invención presentan afinidades mjuy altas por el receptor V1b en estos ensayos (con un máximo 1 00 nM y un mínimo de 10 nM, frecuentemente < 1 nM). Los compuestos también presentan selecti idades elevadas con relación al receptor V1a y al receptor de oxitocina.

Los resultados se detallan en la tabla 1. Los números de los compuestos hacen referencia a los ejemplos de síntesis.

Tabla 1 Referencia

Claims (1)

1. R2 es hidrógeno o metoxi; donde al menos uno de los radicales R1, R2 y R3 les hidrógeno; R4 es hidrógeno o Ci-C4-alquilo; R5 es etoxi, etoxi fluorado, fluorometoxi, difluorometo¡x¡, trifluorometoxi o isopropoxi; R6 es hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, I, Br, Cl, F o CN; R8 es hidrógeno, I, Br, Cl, F o CN; R9 es d-Ca-alquilo o d-C3-fluoroalqu¡lo; R10 es d-d-alquilo, d-C3-fluoroalquilo, d-C3-alcox¡ o ?? C3-fluoroalcoxi; R11 es hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C1-(p4 alcoxi o C1-C4-fluoroalcoxi; a es 0, 1 o 2; y m y n son en forma independiente entre sí 1 o 2; y sus sales aceptables farmacéuticamente y profármacos del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metoxi, etoxi, fluorometoxi, dif luorometoxi o trifluorometoxi. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metoxi o trifluorometoxi. 4. Un compuesto, de la reivindicación 3, caracterizando porque R es hidrógeno o metoxi. 5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque R2 es hidrógeno. 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque R3 es hidrógeno o metoxi. 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidrógeno, metilo) etilo. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque R5 es etoxi o etoxi fluorado! 9. Un compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque R5 es etoxi, 2.2-difluoroetoxi o 2.2.2-trifluoroetoxi. 10. Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R5 es etoxi. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque R6 es hidrógeno. 12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 y R8 no son simultáneamente CN. 13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciorjies precedentes , caracterizado porque R7 es CN y R8 es H o F. 14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R7 es I y R8 es H o F. 15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R7 es Cl y R8 es H o F. 16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 es metilo o etilo. 17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicacion'es precedentes, caracterizado porque R10 es metilo o metoxi. 18. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R11 es H. 19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicacion'es I precedentes, caracterizado porque a es 0. j 20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones . i precedentes, caracterizado porque X es -0-C( = 0)-, -NH-, -NH-CH2- o -NH-C( = 0)-. 21. Un compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque X1 es -NH-CH2-, 22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque X2 es un enlace simple. 23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porque X3 es N, y m y n son ambos 2. 24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque X3 es CH, y m y n son ambos 2, o son ambos 1 , o m es 1 y n es 2. i f 25. Un compuesto de cualquiera de las reivindicacion'es ! precedentes caracterizado porque Un compuesto de cualquiera ¡ de las reivindicaciones precedentes , donde X4 es N. 26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciorjies precedentes , caracterizado porque A es fenileno. 27. Un compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque A es 1.4- o 1.3-fenileno. 28. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque A es piridileno o pirimidileno. 29. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque A es 3,5- o 3,6-piridileno. 30. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R1 es H o metoxi; R2 es H ; R3 es metoxi; R4 es H, metilo o etilo; R5 es etoxi ; R6 es H; R7 es CN; R8 es H o F; X2 es un enlace simple; X3 es N; X4 es N ; A es 1.'4-fenileno; a es 0; y m y n son 2. 31. Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque R1 es H o metoxi; R2 es H; R3 es metoxi; R4 es H o metilo; R5 es etoxi; R6 es H; R7 es CN; R8 es H o F; X1 es -NHCH2-; X2 es un enlace simple; X3 es N; X4 es ; A es 1.4-fenileno; a es 0, y m y n son i 2. 32. Un compuesto caracterizado porque es de la fórmula XVIII (XVIII) donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X1, X4 y A son como |se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y R12 es halógeno, CN, ORa o NRbRc, donde Ra es H, C1-C4-alquilo, fenilo o bencilo; y Rb y R° son en forma independiente entre sí H, (pr C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, fenilo o bencilo 33. Un compuesto de la reivindicación 32, caracterizajdo porque R12 es halógeno. 34 Una composición farmacéutica caracrterizada porqjue comprende al menos un compuesto de fórmula I, como se l lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, y/o al menjos una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco éste, yl al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 35. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos . de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades dependientes de la vasopresina 36. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o. de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre la diabetes, la resistencia a la insulina, la enuresis nocturna, la incontinencia y las enfermedades donde ocurren alteraciones en la coagulación de la sangre, y/o para demorar la micción. 37. El uso de los compuestos de fórmula I, segün cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, el espasmo coronario, la angina inestable, la PTCA (angioplastía coronaria percutánea transluminal), las isquemias cardiacas, as alteraciones en el sistema renal, los edemas, el vasoespasmo renal, la necrosis de la corteza renal, la hiponatremia, la hipocalemia, el síndrome de Schwartz-Bartter, las alteraciones en el tracto gastrointestinal, el vasoespasmo gástritico, la hepatocirrosis, las úlceras gástricas e intestinales, la emesis, la emesis que ocurre durante la quimioterapia y los mareos durante los viajes. 38. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sa es farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre trastornos afectivos. 39. El uso de los compuestos de fórmula I, seglün cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre trastornos de ansiedad y trastornos ¡de ansiedad dependientes del estrés. i 40. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades i seleccionadas entre el síndrome de Cushing y otras enfermedadles dependientes del estrés. 43. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre trastornos del sueño. 44. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre trastornos depresivos. 45. El uso según la reivindicación 44, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos del estado de ánimo que comienzan en la niñez. 46. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sa es farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de síntomas vasomotores y/o de disfunciones en la termorregulación. 47. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de dependencias de drogas o de fármacos y/o de dependencias mediadas por otros factores, Leí estrés provocado por la abstinencia de uno o más factores que median en una dependencia y/o de las recaídas inducidas por el estrés en dependencias de drogas o de fármacos y/o en dependencias mediadas por otros factores. 48. El uso de los compuestos de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, o de sa es farmacéuticamente aceptables o profármacos de éstos, caracterizado porque es para la preparación de un medícame ito para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades seleccionadas entre la esquizofrenia y la psicosis. 49. Un método para tratar los trastornos que se definenlen cualquiera de las reivindicaciones 35 a 48, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, de al menos una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de éste o de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 34.