JPH06199784A

JPH06199784A - 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。

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Publication number: JPH06199784A
Application number: JP4258801A
Authority: JP
Inventors: Daniel Lesieur; レシュアーダニエル; Said Yous; ヨウセイド; Patrick Depreux; ドプリューパトリック; Jean Andrieux; アンドリュージャン; Gerard Adam; アダムジェラール; Daniel H Caignard; アンリケイグナールダニエル; Beatrice Guardiola; ガルディオーラベアトリス
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1991-08-13
Filing date: 1992-08-13
Publication date: 1994-07-19
Anticipated expiration: 2011-08-07
Also published as: DK0527687T3; AU2095092A; ATE130604T1; EP0527687A3; NZ243919A; EP0527687B1; US5380750A; JP2521396B2; AU649864B2; US5308866A; EP0527687A2; ZA926093B; FR2680366B1; GR3018819T3; FR2680366A1; ES2083123T3; DE69206214T2; DE69206214D1; CA2075876C; CA2075876A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新規なアリールエチルアミン化合物を提供す
る。【構成】で示される化合物、その異性体、ジアステレオ異性体及
びエピマーそして薬学的に容認し得る酸又は塩基との付
加塩、それらの製法及び当該化合物又はその塩を含有す
るメラトニン系の障害の治療に用いられる医薬品。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアリールエチルア
ミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドール核を有する一定数のアリール
エチルアミン化合物は、特許ＧＢ２１９２００１及びＷ
Ｏ８９／０１４７２そしてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１
９７９）２２（１）第６３−６９頁及びＣｈｅｍｉｃａ
ｌＡｂｓｔｒａｃｔ（１９６８）７０（１）Ｎｏ．３
７２２Ｔの刊行物の両方に、メラトニンの作用物質又は
拮抗物質として記載される。

【０００３】同様なことがベンゾ〔ｂ〕チオフェン核を
有する多数の化合物にあてはまる：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９７０）１３，第１２０５−１２０８頁；Ｊ．
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９７８）１
５，第１３５１−１３５９頁，（１９８３）２０第１６
９７−１７０３頁。

【０００４】同様にメラトニンのベンゾ〔ｂ〕フラン類
似体が合成され；Ａｎｎａｌｅｎ（１９６３）６６２第
１４７−１５９頁及び特許ＦＲ１３４３０７３，しかし
メラトニンミメチック形の薬理活性は見出されていない
ようである。

【０００５】同様なことがベンズイミダゾールシリーズ
にあてはまり、そこではメラトニンのデメトキシル化類
似体がこのような活性が見出されたと思われることなく
調製されている：ＫｈｉｍｉｋｏＦａｒｍａｔｓｅｖ
ｔｉｃｈｅｓｋｉｉＺｈｕｒｎａｌ（１９６８）９第
２１−２３頁。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本出願人は文献に記載
される生成物及びメラトニン自体のそれより非常に著し
く優れているメラトニンレセプターに対する親和性を有
する新規な化合物を現在見出した。

【０００７】これらの化合物はメラトニンに対してその
作用物質又は拮抗物質の性質の故に多くの価値ある薬理
活性を有する。

【０００８】日周リズムの乱れ、睡眠障害及び季節的障
害に対する有益な作用の外に、これらは中枢神経系、特
に不安緩和性、抗精神病性及び鎮痛性の性質で、そして
排卵、大脳循環及び免疫調節に対して価値ある薬理作用
を有する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】より具体的には、本発明
は一般式（Ｉ）：

【化３２】

【００１０】式中、Ａｒ′は式（ＩＩ）：

【化３３】

【００１１】のインドール−３−イル核、

【００１２】式（ＩＩＩ）：

【化３４】

【００１３】のベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル核、

【００１４】式（ＩＶ）：

【化３５】

【００１５】のベンズイミダゾール−１−イル核、

【００１６】式（Ｖ）：

【化３６】

【００１７】のベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル核、

【００１８】式（ＶＩ）：

【化３７】

【００１９】の１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル核、

【００２０】式（ＶＩＩ）：

【化３８】

【００２１】の１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル核、

【００２２】式（ＶＩＩＩ）：

【化３９】

【００２３】のインダゾール−３−イル核を表わし、

【００２４】Ｒ_１は

【００２５】基

【化４０】ここでＲ_７は任意に置換されたシクロアルキル基、任意
に置換されたシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
基、又はトリフルオロメチル基を表わし、そしてＡｒ′
が式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）
のそれから選択された基を表わす時には、Ｒ_７はまた置
換されない又は１又は２のハロゲン基で置換される１か
ら６の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を表
わし、

【００２６】基

【化４１】ここでＲ_８は１から６の炭素原子を有する線状又は分枝
状低級アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル
基、任意に置換されたシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）
−アルキル基、任意に置換されたアリール基、又はその
アルキル鎖が１から３炭素原子を含む、任意に置換され
たアリールアルキル基を表わし、又は

【００２７】基

【化４２】ｎは１から３の整数を表わし、そしてＥ_１はモルホリノ
及び置換されない又は基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｅ_２に置換さ
れるピペラジンから選択される基を表わし、ここでｎ′
は１から４の整数を表わしそしてＥ_２はその各々が置換
されない又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及び
（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される１から３の基
で置換される、フェニル又はナフチル基を表わし、

【００２８】を表わし、

【００２９】Ｒ_２は水素原子又は１から６の炭素原子を
有する線状又は分枝状低級アルキル基を表わし、

【００３０】Ｒ_３は水素原子、１から６の炭素原子を有
する線状又は分枝状低級アルキル基、任意に置換された
アリール基、アルキル鎖が１から３の炭素原子を含む、
任意に置換されたアリールアルキル又はジアリールアル
キル基、又はアルキル鎖が１から３の炭素原子を含む、
シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表わ
し、

【００３１】Ｒ_３′は水素原子又はＲ_３が前記の通りで
ある基−Ｏ−Ｒ_３を表わし、

【００３２】Ｒ_４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
１から６の炭素原子を有する線状又は分枝状アルコキシ
基、又は１から６の炭素原子を有する線状又は分枝状低
級アルキル基を表わし、

【００３３】Ｒ_５は水素原子、ハロゲン原子、１から６
の炭素原子を有する線状又は分枝状低級アルキル基、任
意に置換されたフェニル基、アルキル鎖が１から３炭素
原子を含む、任意に置換されたフェニルアルキル基を表
わし、

【００３４】Ｒ_６は水素原子、１から６の炭素原子を有
する線状又は分枝状低級アルキル基を表わし、

【００３５】の化合物、その異性体、エピマー及ひジア
ステレオ異性体そして薬学上容認し得る酸又は塩基との
付加塩に関し、

【００３６】ただし、

【００３７】Ａｒ′はＲ_１がシクロプロピルカルボニル
基を表わす時には、７−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン−
３−イル基を表わさず、Ｒ_１はＡｒ′がＲ_２＝Ｒ_３＝Ｒ
_４＝Ｒ_５＝Ｒ_６＝Ｈであるインドール基を表わす時には
トリフルオロアセチル基を表わさず、そしてＡｒがイン
ドール−３−イル核を表わしかつＲ_３がメチル又はベン
ジル基を表わす時には、Ｒ_１は置換されない又はアルコ
キシ基によりフェニルの４位置で置換されるアニリノチ
オカルボニル基を表わさず、

【００３８】しかも、語句の“アリール”、“アリール
アルキル”、“ジアリールアルキル”、“フェニル”及
び“フェニルアルキル”に関連した用語の“置換され
た”は単数又は複数の芳香族核が１から６の炭素原子を
有する線状又は分枝状低級アルキル、１から６の炭素原
子を有する線状又は分枝状低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオロメチルからなる
群から選択された一つ又はそれ以上の基により置換で
き、

【００３９】語句の“シクロアルキル”及び“シクロア
ルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル”に関連した用語の
“置換された”は環状系がハロゲン、１から６の炭素原
子を有する線状又は分枝状低級アルキル、及び１から６
の炭素原子を有する線状又は分枝状低級アルコキシから
なる群から選択される一つ又はそれ以上の基により置換
でき、

【００４０】用語の“シクロアルキル”は３から８の炭
素原子を有する飽和又は不飽和環状系を示し、

【００４１】語句の“アリール基”はピリジル、フェニ
ル、ナフチル、チエニル、フリール又はピリミジル基を
意味するものとして了解される。

【００４２】本発明は出発物質として一般式（ＩＸ）：

【化４３】Ａｒ′−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＲ_２（ＩＸ）

【００４３】式中、Ａｒ′及びＲ_２は式（Ｉ）における
ものと同一の意味を有し、

【００４４】のアミンが使用され、これを式（Ｘ）：

【化４４】

【００４５】の酸塩化物で、又は式（ＸＩ）：

【化４５】

【００４６】式中、式Ｒ_７は式（Ｉ）におけるものと同
一の意味を有し、

【００４７】の対応する酸無水物で処理して、式（Ｉ
α）：

【化４６】

【００４８】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_７は式（Ｉ）に
おけるものと同一の意味を有し、

【００４９】の化合物を得るか、又は

【００５０】式（ＸＩＩＩ）：

【化４７】Ｒ_８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＩＩ），

【化５１】式中、Ｒ_８は式（Ｉ）におけるものと同一の
意味を有し、

【００５２】のイソシアネートで処理して、式（Ｉ
β）：

【化４８】

【００５３】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_８は式（Ｉ）に
おけるものと同一の意味を有し、

【００５４】の化合物を得るか、又は

【００５５】式（ＸＩＩＩ）：

【化４９】Ｒ_８−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＸＩＩＩ），

【００５６】式中、Ｒ_８は式（Ｉ）におけるものと同一
の意味を有し、

【００５７】のイソチオシアネートで処理して、式（Ｉ
γ）：

【化５０】

【００５８】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_８は式（Ｉ）に
おけるものと同一の意味を有し、

【００５９】の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）
の化合物の製法にも関し、

【００６０】ここで式（Ｉα）、（Ｉβ）及び（Ｉγ）
の化合物が本発明の一部を形成しそして式（Ｉ）の化合
物を共に構成することが了解され、

【００６１】また式（Ｉ）の化合物が結晶化、シリカカ
ラム上でクロマトグラフィー、抽出、濾過及び炭素及び
／又は樹脂上に通過から選択される一つ又はそれ以上の
精製法により精製され、適用可能な場合には、その可能
な光学異性体に純粋な形で又は混合物の形で分離され、
そして／又は薬学的に容認し得る酸又は塩基によって塩
に変換されることは可能である。

【００６２】本発明はまた式（Ｉε）：

【化５１】

【００６３】式中、Ｒ_１及びＲ_２は式（Ｉ）において定
義した通りそしてＡｒ″は基−Ｏ−Ｒ_３″により置換さ
れる式（Ｉ）に定義した基Ａｒ′を表わし、ここで
Ｒ_３″は任意に置換されたアリール、任意に置換された
アリールアルキル又はジアリールアルキル及びシクロア
ルキル又はシクロアルキルアルキル（用語の“アリー
ル”、“アリールアルキル”、“ジアリールアルキ
ル”、“シクロアルキル”、“シクロアルキルアルキ
ル”、及び“置換された”は式（Ｉ）に定義された通
り）から選択された基を表わし、

【００６４】の化合物を得る方法に関し、

【００６５】この方法において、式（Ｉε′）：

【化５２】

【００６６】式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記に定義した通り
そしてＡｒ′′′は基−ＯＲ_３′′′により置換される
式（Ｉ）に定義した基Ａｒ′を表わし、ここで
Ｒ_３′′′は水素原子を表わし、

【００６７】の化合物を式（ＸＩＶ）：

【化５３】Ｒ″−Ｈａｌ（ＸＩＶ），

【００６８】式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わしそし
てＲ″は任意に置換されたアリール、任意に置換された
アリールアルキル又はジアリールアルキル、及びシクロ
アルキル又はシクロアルキルアルキル（用語の“アリー
ル”、“アリールアルキル”、“ジアリールアルキ
ル”、“シクロアルキル”、“シクロアルキルアルキ
ル”及び“置換された”は式（Ｉ）に定義された通り）
から選択された基を表わし、

【００６９】の化合物と反応させることを特徴とし、

【００７０】また、式（Ｉε）の化合物が結晶化、シリ
カカラム上のクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び炭
素及び／又は樹脂上の通過から選択された一つ又はそれ
以上の精製法により精製され、適用可能な場合には、そ
の可能な光学異性体に純粋な形で又は混合物の形で分離
され、そして／又は薬学的に容認し得る酸又は塩基によ
って塩に変換されることが可能である。

【００７１】本発明はまた式（Ｉφ）：

【化５４】

【００７２】式中、Ａｒ′、Ｒ_２、Ｅ_１及びｎは式
（Ｉ）に定義した通り、

【００７３】の化合物の製法を含み、

【００７４】この方法において、式（Ｉφ′）：

【化５５】

【００７５】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びｎは式（Ｉ）に定
義した通りそしてＨａｌ_１はハロゲン原子を表わし、

【００７６】の化合物をモルホリン基又は置換されない
又は基−（ＣＨ_２）_ｎ′−Ｅ_２により置換されるピペラ
ジン基と反応させること、ここでｎ′及びＥ_２は式
（Ｉ）に定義した通り、を特徴とし、

【００７７】また式（Ｉφ）の化合物が結晶化、シリカ
カラム上のクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び炭素
及び／又は樹脂上の通過から選択された一つ又はそれ以
上の精製法により精製され、適用可能な場合には、その
可能な光学異性体に、純粋な形で又は混合物の形で分離
され、そして／又は薬学的に容認し得る酸又は塩基によ
って塩に変換されることが可能である。

【００７８】式（ＩＸ）のアミンは市販され又は当業者
に容易に入手可能である。

【００７９】式（Ｉ）の化合物は価値ある薬理的性質を
有する。

【００８０】これらの化合物の薬理的研究は実際にこれ
が低い毒性及びメラントニンレセプターに対して非常に
高い選択的親和性（これはメラントニン自体のそれ及び
文献に記載される類似体のそれよりずっと優れている）
を有することを示した。

【００８１】中枢神経系に対する重要な活性の中で、本
発明の化合物は鎮静、不安緩和、抗精神病及び鎮痛の性
質、並びに微小循環に影響する性質を有し、この結果と
して、ストレス、睡眠障害、不安、季節的ウツ病、ジェ
ット症候群による不眠と疲労、精神分裂、パニック攻
撃、メランコリア、食欲の調節、不眠、精神障害、てん
かん、パーキンソン病、老人性痴呆、正常又は異常の老
化に関連した障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー
病及び脳循環の障害の治療にこれらを使用できる。

【００８２】本発明の化合物はまた排卵阻止及び免疫調
節の性質を有し、これはこの化合物が特定の癌の治療に
使用することを可能にする。

【００８３】外部から投与する時には、乾癬、座瘡及び
脂漏の治療にこれらを使用でき、そしてこれらは皮膚を
保護する。

【００８４】これらはまた毛皮に対するその性質のため
に獣医薬品として使用できる。

【００８５】本発明はまた式（Ｉ）の生成物をそれ自体
で又は一つ又はそれ以上の不活性、非毒性の、薬学的に
容認し得る付形剤又はビヒクルと組合わせて含有する医
薬組成物に関する。

【００８６】本発明による医薬組成物について非限定例
によって、口腔、非経口、鼻腔、経皮、直腸、経舌、目
又は呼吸の投与及び特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、サッシ
ェ、パケット、ゼラチンカプセル、グロセット、ロゼン
ジ、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、及び注射できそ
して飲用できるアンプルに適しているものに言及する。

【００８７】服用量は患者の年令と体重、投与の方式及
び治療指示又は関連した処置の性質によって異なり、そ
して２４時間０．１ｍｇから１ｇの範囲に及ぶ。

【００８８】下記の例は本発明を例示するが、何れにし
ても限定しない。

【００８９】

【実施例】

例１：Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）エチル−シクロプロピル−カルボキサミド。

【００９０】５−メトキシトリプタミン３ｇを水４０ｃ
ｍ^３中の炭酸カリウム２．２ｇの溶液に加える。クロロ
ホルム８０ｃｍ^３を加え、次にシクロプロパンカルボン
酸クロリド１．７ｇを非常に激しくかきまぜながら加え
る。３０分間室温でかきまぜの後に、有機相を分離し、
水で洗浄しそして乾燥する。

【００９１】結果の残査をトルエン中で結晶化させ、Ｎ
−〔２−（５−メトキシインドール−３−）エチル〕−
シクロプロピル−カルボキサミド３．３ｇ（８０．５
％）を生ずる。

【００９２】融点：１０１−１０２℃ 赤外線（ＫＢｒディスク）：３３９０ｃｍ^−１νＮＨイ
ンドール３２５０−３３００ｃｍ^−１νＮＨアミド２９００−３０５０ｃｍ^−１νＣＨアルキル１６３０ｃｍ^−１νＣＯアミド^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化５６】０．７−１ｐｐｍ（５Ｈ）シクロプロピル２．８−３ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｂ３．４−３．７ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ａ３．８ｐｐｍ（Ｈ）ＯＣＨ_３６．７−７．３ｐｐｍ（４Ｈ）インドール８．１ｐｐｍ（１Ｈ）ＮＨ（インドー
ル）

【００９３】例２：Ｎ−〔２−（６−フルオロ−５−メ
トキシインドール−３−イル）エチル〕−シクロプロピ
ルカルボキサミド

【００９４】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンを５−メトキシ−６−フルオロトリプタミン
（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９７
６），１３第１２５３−１２５６頁）と置換え、Ｎ−
〔２−（５−メトキシ−６−フルオロインドール−３−
イル）エチル〕−シクロプロピルカルボキサミドが得ら
れる。融点（ジクロロメタン−エーテル）：１２５−１２６
℃。

【００９５】例３：Ｎ−〔２−（６−クロロ−５−メト
キシインドール−３−イル）エチル〕−シクロプロピル
カルボキサミド

【００９６】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに５−メトキシ−６−クロロトリプタミン
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８３）第９３５−９３６
頁）で置換えてＮ−〔２−メトキシ−６−クロロインド
ール−３−イル）エチル〕−シクロプロピルカルボキサ
ミドが得られる。

【００９７】例４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２，６
−ジメチルインドール−３−イル）エチル〕シクロプロ
ピルカルボキサミド

【００９８】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに５−メトキシ−２，６−ジメチルトリプ
タミン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７３）１６第７５７−７６５
頁）で置換えて、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２，６−
ジメチルインドール−３−イル）エチル〕−シクロプロ
ピルカルボキサミドが得られる。

【００９９】例５：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−シクロプロピ
ルカルボキサミド

【０１００】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄ
ｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７０）１３第
１２０５−１２０８頁）で置換えて、Ｎ−２−（５−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−
シクロプロピルカルボキサミドが得られる。融点：１２４−１２６℃ 赤外線（ＫＢｒディスク）：３２７０ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１６４０ｃｍ^−１νＣＯアミド

【０１０１】例６：Ｎ−〔２−（６−クロロ−５−メト
キシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−シ
クロプロピルカルボキサミド

【０１０２】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ−
６−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９８３）２０第１６７１
−１７０３頁）で置換えて、Ｎ−〔２−（５−メトキシ
−６−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチ
ル〕−シクロプロピルカルボキサミドが得られる。

【０１０３】例７：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）−シクロプロピルカルボキサ
ミド

【０１０４】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕フラン（Ａｎｎａｌｅｎ（１９６３）６６２
第１４７−１５９頁又はＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１
９７５）２８第１０９７−１１１１頁）で置換えて、Ｎ
−〔２−（５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イ
ル）エチル〕−シクロプロピルカルボキサミドが得られ
る。

【０１０５】赤外線（ＫＢｒディスク）３２９０ｃｍ
^−１νＮＨアミド１６８０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏアミド^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化５７】０．７−１ｐｐｍ（５Ｈ）シクロプロピ
ル２．９ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｂ３．５−３．７ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ａ３．９ｐｐｍ（３Ｈ）ＯＣＨ_３６．８−７．３ｐｐｍ（４Ｈ）ベンゾ〔ｂ〕
フラン

【０１０６】例８：Ｎ−〔２−（２−メチル−５−メト
キシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）−エチル〕−シク
ロプロピルカルボキサミド

【０１０７】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−メチル−３−β−アミノエチル−５
−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン（特許ＦＲ１３４３０７
３）で置換えて、Ｎ−〔２−（２−メチル−５−メトキ
シベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−シクロプ
ロピルカルボキサミドが得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３３２０ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１６５０ｃｍ^−１νＣＯアミド

【０１０８】例９：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズイ
ミダゾール−１−イル）エチル〕−シクロプロピルカル
ボキサミド

【０１０９】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに１−β−アミノエチル−６−メトキシベ
ンズイミダゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５
７），第１６７１−１６７４頁）で置換えて、Ｎ−〔２
−（６−メトキシベンズイミダゾール−１−イル）エチ
ル〕−シクロプロピルカルボキサミドが得られる。融点（エチルアセテート）：８６−８８℃ 赤外線（ＫＢｒディスク）：３３００ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１６６０ｃｍ^−１νＣＯアミド

【０１１０】例１０：Ｎ−〔２−（２−ベンジル−６−
メトキシベンズイミダゾール−１−イル）エチル〕−シ
クロプロピルカルボキサミド

【０１１１】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに１−β−アミノエチル−２−ベンジル−
６−メトキシ−ベンズイミダゾール（特許ＦＲ２１８２
９１５）で置換えて、Ｎ−２−（２−ベンジル−６−メ
トキシベンズイミダゾール−１−イル〕−シクロプロピ
ルカルボキサミドが得られる。

【０１１２】例１１：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル〕−シクロプロピ
ルカルボキサミド

【０１１３】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ−
１，２−ベンズイソキサゾール（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７６）２４（４）第６３２−６４
３頁）で置換えて、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，２
−ベンズイソキサゾール−３−イル〕エチル−シクロプ
ロピルカルボキサミドが得られる。

【０１１４】例１２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−インダゾール−３−イル）エチル〕−シクロプロピ
ルカルボキサミド

【０１１５】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシイ
ンダゾール（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９５７）７９第５２
４５−５２４７頁）で置換えて、Ｎ−〔２−（５−メト
キシ−１，２−インダゾール−３−イル〕エチル〕−シ
クロプロピルカルボキサミドが得られる。

【０１１６】例１３：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−トリフルオロアセトアミド

【０１１７】トリフルオロ酢酸１．１４ｇをピリジン６
ｃｍ^３中の５−メトキシトリプタミン１．９０ｇの懸濁
液に−５℃で滴下で加える。この混合物を３０分間室温
でかきまぜ、次に反応媒質を氷水に注入する。結果の沈
殿を濾過により分離し、水で洗浄し、乾燥しそして次に
トルエンで再結晶させる。

【０１１８】Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３
−イル）エチル〕−トリフルオロアセトアミド１．１４
ｇ（４０％）が得られる。

【０１１９】融点：１３５−１３６℃ 赤外線（ＫＢｒディスク）：３４００ｃｍ^−１νＮＨイ
ンドール３３００ｃｍ^−１νＮＨアミド１７００ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化５８】３ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｂ３．６ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ａ３・８ｐｐｍ（３Ｈ）ＯＣＨ_３６．８−７．３ｐｐｍ芳香族プロト
ン

【０１２０】例１４：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−トリフルオロ
アセトアミド

【０１２１】例１４：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−トリフルオロ
アセトアミド

【０１２２】例１３の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェンで置換えて、Ｎ−〔２−（５−
メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕
−トリフルオロアセトアミドが得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３２８０ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１６９０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ

【０１２３】例１５：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−トリフルオロアセ
トアミド

【０１２４】例１３の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ
ベンゾ〔ｂ〕フランで置換えて、Ｎ−〔２−（５−メト
キシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−トリフ
ルオロアセトアミドが得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３２９０ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１７００ｃｍ^−１νＣ＝Ｏアミド

【０１２５】例１６：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−トリフルオロアセ
トアミド

【０１２６】例１３の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに１−β−アミノエチル−６−メトキシ
ベンズイミダゾールで置換えて、Ｎ−〔２−（６−メト
キシベンズイミダゾール−１−イル）エチル〕−トリフ
ルオロアセトアミドが得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３３００ｃｍ^−１νＮＨア
ミド１６９０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏアミド

【０１２７】例１７：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）エチル〕−トリ
フルオロアセトアミド

【０１２８】例１３の工程に従って、５−メトキシトリ
プタミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ
−１，２−ベンズイソキサゾールで置換えて、Ｎ−〔２
−（５−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）エチル〕−トリフルオロアセトアミドが得られ
る。

【０１２９】例１８：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素プロピルイソシアネート０．８５１ｇをピリジン４ｃｍ
^３中の５−メトキシトリプタミン１．９０２ｇの懸濁液
に＋５℃で加える。この混合物を２時間室温でかきま
ぜ、次に反応媒質を氷水に注入する。この混合物を１Ｎ
塩酸溶液で僅かに酸性化する。生成する沈殿を濾過によ
り分離し、水で洗浄しそして次にトルエンで再結晶さ
せ、Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イル）
エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素２．３４ｇ（８５％）を
生ずる。

【０１３０】融点：７９−８０℃^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化５９】０．９ｐｐｍ（３Ｈ）ＣＨ_３ｅ１．４ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｄ２．９ｐｐｍ（４Ｈ）ＣＨ_２ａＣＨ_２ｃ３．４ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｂ３．９ｐｐｍ（３Ｈ）ＯＣＨ_３６．６−７．３ｐｐｍ芳香族プロトン

【０１３１】例１９：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピ
ル尿素

【０１３２】例１８の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ
ベンゾ〔ｂ〕チオフェンで置換えて、Ｎ−〔２−（５−
メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピル尿素が得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３３００ｃｍ^−１νＮＨ１６２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ

【０１３３】例２０：Ｎ−〔２−（６−クロロ−５−メ
トキシインドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピ
ル尿素

【０１３４】例１８の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに５−メトキシ−６−クロロトリプタミ
ンで置換えて、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−６−クロロ
インドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素
が得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３２５０ｃｍ^−１νＮＨ１６２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化６０】０．９−１ｐｐｍ（３Ｈ）ＣＨ_３ｅ１．５ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｄ２．８−３ｐｐｍ（４Ｈ）ＣＨ_２ｂＣＨ_２ｃ３．４ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ａ３．９０ｐｐｍ（３Ｈ）ＯＣＨ_３

【０１３５】例２１：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿
素

【０１３６】例１８の工程に従うが、５−メトキシトリ
プタミンの代りに３−β−アミノエチル−５−メトキシ
ベンゾ〔ｂ〕フランで置換えて、Ｎ−〔２−（５−メト
キシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−
プロピル尿素が得られる。赤外線（ＫＢｒディスク）：３２９０ｃｍ^−１νＮＨ１６２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ

【０１３７】例２２：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素

【０１３８】プロピルイソチオシアネート１．１１ｇを
ピリジン５ｃｍ^３中の５−メトキシトリプタミン２．２
７ｇの懸濁液に加える。

【０１３９】この反応媒質を１時間８０℃でかきまぜ、
次に冷却後に、水と氷の混合物の中に注入しそして１Ｎ
塩酸溶液で僅かに酸性化する。

【０１４０】生成する沈殿を濾過により分離し、水で洗
浄し、乾燥し次にトルエンで再結晶させる。この方式
で、Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イル）
エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素２．１８ｇ（７５
％）が得られる。

【０１４１】^１Ｈ−ＮＭＲ８０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）

【化６１】０．８５ｐｐｍ（３Ｈ）ＣＨ_３ｅ１．４５ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｄ２．９５ｐｐｍ（４Ｈ）ＣＨ_２ｃＣＨ_２ａ３．４ｐｐｍ（２Ｈ）ＣＨ_２ｂ３．８５ｐｐｍ（３Ｈ）ＯＣＨ_３

【０１４２】例２３：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−シクロブチルカルボキサミ
ド

【０１４３】例１の工程に従うが、シクロプロパンカル
ボン酸クロリドの代りにシクロブタンカルボン酸クロリ
ドで置換えて表記の化合物が得られる。融点：１１１−１１２℃ 結晶化溶媒：クロロホルム−アセトン

【０１４４】例２４から２５：例１の工程に従うが、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドの代りに適当な酸塩化
物又は適用可能な場合には、対応する酸無水物で置換え
て、下記の例の化合物が得られる。

【０１４５】例２４：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−シクロヘキシルカルボキサ
ミド

【０１４６】例２５：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピ
オンアミド

【０１４７】例２６：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−モルホリノアセトアミド

【０１４８】工程１：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−ブロモアセトアミド

【０１４９】例１の工程に従うが、シクロプロパンカル
ボン酸クロリドの代りにブロモ酢酸クロリドで置換え
て、Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イル）
エチル〕−ブロモアセトアミドが得られる。

【０１５０】工程ＩＩ：Ｎ−〔２−（５−メトキシイン
ドール−３−イル）エチル〕−モルホリノアセトアミド

【０１５１】モルホリン０．０１モルを磁気かきまぜで
アセトン５０ｃｍ^３に溶解させる。トリエチルアミン
０．０１２モル及びＮ−〔２−（５−メトキシインドー
ル−３−イル）エチル〕−２−ブロモアセトアミド０．
０１モルを加える。この混合物を磁気かきまぜと共に１
時間還流させる。生成する沈殿を吸引濾過しそして濾液
を蒸発させる。

【０１５２】残査をアルカリ性水で取出しそして沈殿を
吸引濾過し、洗浄し、乾燥しそしてトルエン−シクロヘ
キサン混合物で再結晶させて、表記の化合物を生ずる。

【０１５３】例２７及び２８：例２６の工程に従うが、
工程ＩＩにおけるモルホリンに代り１−ベンジルピペラ
ジンそして次に１−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンで置換えて、下記の例の化合物が続いて
得られる。

【０１５４】例２７：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−２−（４−ベンジルピペラ
ジン−１−イル）アセトアミド

【１１５５】例２８：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−２（４−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトア
ミド

【０１５６】例２９：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシイン
ドール−３−イル）エチル〕−シクロプロピルカルボキ
サミド

【０１５７】例１の工程に従うが、５−メトキシトリプ
タミンの代りに５−ヒドロキシトリプタミンで置換え
て、表記の化合物が得られる。

【０１５８】例３０：Ｎ−｛２−〔５−（シクロヘキセ
ン−３−イルオキシ）インドール−３−イル〕−エチ
ル｝−シクロプロピルカルボキサミド

【０１５９】炭酸カリウム１．９８×１０^−２モル、無
水アセトン２０ｃｍ^３に溶解したＮ−〔２−（５−ヒド
ロキシインドール−３−イル）エチル〕シクロプロピル
カルボキサミド及び３−ブロモシクロヘキセン２．１×
１０^−２モルをすり合わせ首部を有する５０ｃｍ^３フラ
スコの中に導入する。この混合物を２２時間還流下加熱
する。反応媒質を濾過しそして濾液を減圧下蒸発させ
る。酢酸エチル中で蒸発残査の再結晶はＮ−｛２−〔５
−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）インドール−３
−イル〕−エチル｝−シクロプロピルカルボキサミドを
生ずる。

【０１６０】例３１：Ｎ−〔２−（５−ベンジルオキシ
インドール−３−イル）エチル〕−シクロプロピルカル
ボキサミド

【０１６１】無水エタノール５０ｃｍ^３を含む１５０ｃ
ｍ^３フラスコの中に、磁気かきまぜと共に、ナトリウム
０．２３ｇを小分けして入れる。

【０１６２】次にＮ−〔２−（５−ヒドロキシインドー
ル−３−イル）エチル〕−シクロプロピルカルボキサミ
ド０．０１モルを加え、３０分間かきまぜを続け、そし
て次に混合物を蒸発乾固する。

【０１６３】生成するナトリウム化合物を無水ジメチル
ホルムアミド３０ｃｍ^３に溶解する。滴下漏斗によっ
て、磁気かきまぜを用いて、臭化ベンジル０．０１１モ
ルを加える。

【０１６４】この混合物を４時間９０℃で加熱する。反
応媒質を冷却するにまかせ、そして次に氷に注入する。
生成する沈殿を吸引濾過しそして１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液、次に水で洗浄する。この混合物を乾燥しかつ再結
晶させて精製したＮ−〔２−（５−ベンジルオキシイン
ドール−３−イル）エチル〕−シクロプロピルカルボキ
サミドを生ずる。

【０１６５】例３２から３７：例１８の工程に従うが、
プロピルイソシアネートの代りに、適当なイソシアネー
ト又はイソチオシアネートで置換えて、下記の例の化合
物が得られる。

【０１６６】例３２：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ベンジル尿素

【０１６７】例３３：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素

【０１６８】例３４：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロブチル尿素

【０１６９】例３５：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ブチル尿素

【０１７０】例３６：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素

【０１７１】例３７：Ｎ−〔２−（５−メトキシインド
ール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキシルチオ
尿素

【０１７２】例３８及び３９：例５の工程に従うが、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドの代りに適当な酸塩化
物又は酸無水物で置換えて、下記の例の化合物が得られ
る。

【０１７３】例３８：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−シクロブチル
カルボキサミド

【０１７４】例３９：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−シクロオクチ
ルカルボキサミド

【０１７５】例４０及び４１：例１９の工程に従うがプ
ロピルイソシアネートの代りに適当なイソシアネート又
はイソチオシアネートて置換えて、下記の例の化合物が
得られる。

【０１７６】例４０：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロ
プロピル尿素

【０１７７】例４１：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロ
ヘキシルチオ尿素

【０１７８】例４２及び４３：例６の工程に従うが、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドの代りに適当な酸塩化
物で置換えて、下記の例の化合物が得られる。

【０１７９】例４２：Ｎ−〔２−（６−クロロ−５−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−
シクロブチルカルボキサミド

【０１８０】例４３：Ｎ−〔２−（６−クロロー５−メ
トキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）エチル〕−
３−シクロペンチルプロピオンアミド

【０１８１】例４４から４６：例７の工程に従うが、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドの代り適当な酸塩化物
で置換えて、下記の例の化合物が得られる。

【０１８２】例４４：Ｎ−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕フラン
−３−イル）エチル〕−シクロブチルカルボキサミド

【０１８３】例４５：Ｎ−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕フラン
−３−イル）エチル〕−シクロヘキシルカルボキサミド

【０１８４】例４６：Ｎ−〔２−（ベンゾ〔ｂ〕フラン
−３−イル）エチル〕−トリフルオロアセトアミド

【０１８５】例４７から５１：例２１の工程に従うが、
プロピルイソシアネートの代りに適当なイソシアネート
又はイソチオシアネートで置換えて、下記の例の化合物
が得られる。

【０１８６】例４７：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素

【０１８７】例４８：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素

【０１８８】例４９：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ヘキシル尿
素

【０１８９】例５０：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−ベンジル尿
素

【０１９０】例５１：Ｎ−〔２−（５−メトキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチ
オ尿素

【０１９１】例５２から５４：例１１の工程に従うが、
シクロプロパンカルボン酸クロリドの代りに、適当な酸
塩化物で置換えて、下記の例の化合物が得られる。

【０１９２】例５２：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）エチル〕−アセ
トアミド

【０１９３】例５３：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）エチル〕−ビチ
ラミド

【０１９４】例５４：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−ベンズイソキサゾール−３−イル）エチル〕−３−
クロロプロピオンアミド

【０１９５】例５５及び５６：例１２の工程に従うが、
シクロプロパンカルボン酸クロリドの代りに適当な酸塩
化物で置換えて、下記の例の化合物が得られる。

【０１９６】例５５：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−インダゾール−３−イル）エチル〕−アセトアミド

【０１９７】例５６：Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，
２−インダゾール−３−イル）エチル〕−プロピオンア
ミド

【０１９８】例５７から６０：例９の工程に従うが、シ
クロプロパンカルボン酸クロリドの代りに対応する酸塩
化物で置換えて、下記の例の化合物が得られる。

【０１９９】例５７：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−アセトアミド融点：１７３−１７５℃

【０２００】例５８：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−ブチラミド

【０２０１】例５９：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−ペンタンアミド

【０２０２】例６０：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−２−ブロモアセト
アミド

【０２０３】例６１から６５：例１６の工程に従うが、
プロピルイソシアネートの代りに適当なイソシアネート
又はイソチオシアネートで置換えて、下記の例の化合物
が得られる。

【０２０４】例６１：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿
素

【０２０５】例６２：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−Ｎ′−ベンジル尿
素

【０２０６】例６３：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチ
オ尿素

【０２０７】例６４：Ｎ−〔２−（６−メトキシベンズ
イミダゾール−１−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロヘキ
シルチオ尿素

【０２０８】例６５：Ｎ−〔２−（６−フルオロ−５−
メトキシインドール−３−イル）エチル〕−Ｎ′−プロ
ピル尿素融点（ジクロロメタン−エーテル）：１０９−１１０℃

【０２０９】例Ａ：メラトニンレセプタへ結合の測定

【０２１０】羊の隆起部（下垂体）（ｐａｒｓｔｕｂ
ｅｒａｌｉｓ）のレセプターに関する従来の方法により
メラトニンレセプターに対する本発明の化合物の結合を
行った（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｌ，Ｎｏ．１，第１−４頁
（１９８９））。

【０２１１】本発明の化合物は親和性に関してメラトニ
ンレセプターに極めて特定の方式で結合し最も親和性を
示すものはメラトニン自体の親和性より１００倍以上で
ある。試験した本発明の化合物はメラトニン自体に対す
る６．３×１０^−１１モル・リットル^−１と比較して１
０^−１３モル・リットル^−１のオーダーの解離定数（Ｋ
ｄ）を有する。

【０２１２】例Ｂ：４プレート試験

【０２１３】本発明の生成物をマウス１０匹の群に食道
により投与する。一群はガムシロップを受入れる。

【０２１４】調べられる生成物の投与３０分後に、動物
を容器に入れ、その容器の床は４金属プレートを含む。
毎回動物は一つのプレートから他のプレートを通過し、
これが僅かの電気ショック（０．３５ｍＡ）を受ける。
通過の回数を１分間記録する。投与後、本発明の化合物
は通過の回数を著しく増加し、これが本発明の化合物の
不安緩和活性を示す。

【０２１５】例Ｃ：虚血性微小循環に関する本発明の生
成物の活性

【０２１６】総ての腸骨動脈の結紮に続いて、雄ラット
（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の挙睾筋（Ｃｒｅｍ
ａｓｔｅｒｍｕｓｃｌｅｓ）で実験研究を行なった。

【０２１７】この筋肉を透明な小室に入れそしてガス状
ＣＯ_２／Ｎ混合物５／９５％と平衡させた重炭酸緩衝液
の溶液で灌流させた。赤血球の速度及び挙睾筋を灌流す
る一次及び二次の細動脈の直径を測定し、そして動脈血
流を計算した。同一の情報を四つの型式の血管に対して
得た。

【０２１８】同一型式の測定を同時に行なった： −通常に灌流させた挙睾筋で、 −結紮後の挙睾筋で、即ち結紮後２、７、１４及び２１
日の虚血した挙睾筋で。

【０２１９】２群の動物を調べた： −処理なしの対照群、 −一日当り０．１ｍｇ・ｋｇ^−１の用量で、本発明の生
成物でｐ．ｏ．処理した群。

【０２２０】対照と比較して処理した動物の通常に灌流
された挙睾筋において血球の速度及び血管の直径の何れ
にも差は認められなかった。

【０２２１】他方、虚血した挙睾筋のレベルでは、対照
と比較して細動脈の平均直径は処理した動物において改
良された。赤血球の速度は２１日間処理により正常化さ
れた。

【０２２２】実際には、処理した動物において、結紮後
７日で測定した赤血球及び血流の速度は非虚血挙睾筋で
得られた数値と比較して有意な差を示さなかった。これ
らの結果は動脈圧の修正なしに得られる。

【０２２３】これらの結果は本発明の化合物の一つを用
いた長期の処理が微小循環及び虚血部位の血液灌流を改
良することを示す。

【０２２４】例Ｄ：免疫応答の刺激

【０２２５】羊の赤血球をマウス６匹の群に投与した。
次にこれらマウスの群を６日間本発明の化合物で皮下に
処理しそして対照群を偽薬で処理した。次にこのマウス
を４週放置しそして次に更に本発明の生成物の投与を受
けることなく羊の赤血球の繰返し注入を受けた。この繰
返注入後３日で免疫応答を測定した。本発明の化合物で
処理した群で統計的に増大した。

【０２２６】例Ｅ：排卵の阻止

【０２２７】規則的な４日周期を有する成雌ラットを使
用する。膣塗抹を毎日取出しそしてラットが少なくとも
二つの連続的な４日周期を示した後にラットを選択し
た。

【０２２８】各周期は２日の発情静止期、１日の前発情
期及びび日の発情期からなる。

【０２２９】前発情期の日の午後に、黄体化ホルモンが
脳下垂体により血液に放出される。

【０２３０】このホルモンは排卵を誘起し、これは発情
期の日に輸卵管に卵の存在により示される。

【０２３１】本発明の化合物を発情期の日の正午に経口
投与する。処理したラットと対照を発情期の日に犠牲に
供する。輸卵管を調べる。本発明の化合物で処理したラ
ットの輸卵管で卵の数に有意な減少百分率が認められ
る。

【０２３２】例Ｆ：医薬組成物Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−プロピル尿素

【０２３３】１００錠に対する調製品処方：Ｎ−〔２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル〕 −Ｎ′−プロピル尿素 −−−−５ｇ小麦殿粉 −−−２０ｇトウモロコシ殿粉 −−−２０ｇラクトース −−−３０ｇステアリン酸マグネシウム −−−−２ｇシリカ −−−−１ｇヒドロキシプロピルセルロース −−−−２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＥ 7431−4ＣＡＡＫ 7431−4ＣＡＣＶ 7431−4ＣＡＤＢ 7431−4Ｃ 31/415 ＡＡＨ 7431−4ＣＡＤＡ 7431−4Ｃ 31/42 ＡＤＵ 7431−4Ｃ 31/425 ＡＦＫ 7431−4ＣＣ０７Ｄ 231/56 235/08 235/24 261/20 275/04 307/81 333/58 (72)発明者パトリックドプリューフランス国アルメンティール，リュナショナル 75 (72)発明者ジャンアンドリューフランス国アントニー，アブニュガブリペリ 29 (72)発明者ジェラールアダムフランス国ルメスニルルロワ，リュッテドゥペック，クロドゥメスニル９ (72)発明者ダニエルアンリケイグナールフランス国パリ，ビリュブランシオン 69 (72)発明者ベアトリスガルディオーラフランス国ヌイリースルセーヌ，リュエドワールノルティエー６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】式中、Ａｒ′は式（ＩＩ）：【化２】のインドール−３−イル核、式（ＩＩＩ）：【化３】のベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル核、式（ＩＶ）：【化４】のベンズイミダゾール−１−イル核、式（Ｖ）：【化５】のベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル核、式（ＶＩ）：【化６】の１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル核、式（ＶＩＩ）：【化７】の１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル核、式（ＶＩＩＩ）：【化８】のインダゾール−３−イル核を表わし、Ｒ_１は基【化９】ここでＲ_７は任意に置換されたシクロアルキル基、任意
に置換されたシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル
基、又はトリフルオロメチル基を表わし、そしてＡｒ′
が式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）
のそれから選択された基を表わす時には、Ｒ_７は置換さ
れない又は１又は２のハロゲン基により置換される、１
から６の炭素原子を有する線状又は分枝状アルキル基を
表わし、基【化１０】ここでＲ_８は１から６の炭素原子を有する線状又は分枝
状低級アルキル基、任意に置換されたシクロアルキル
基、任意に置換されたシクロアルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル基、任意に置換されたアリール基、又はアルキ
ル鎖が１から３の炭素原子を含む、任意に置換されたア
リールアルキル基を表わし、又は基【化１１】ここでｎは１から３の整数を表わし、そしてＥ_１は、モ
ルホリノ及び置換されない又は基−（ＣＨ_２）_ｎ′−Ｅ
_２により置換されるピペラジンから選択される基を表わ
し、ここでｎ′は１から４の整数を表わしそしてＥ_２は
その各々が置換されない又はハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから選択される
１から３の基で置換される、フェニル又はナフチル基を
表わし、を表わし、Ｒ_２は水素原子又は１から６の炭素原子を有する線状又
は分枝状低級アルキル基を表わし、Ｒ_３は水素原子又は１から６の炭素原子を有する線状又
は分枝状低級アルキル基、任意に置換されたアリール
基、アルキル鎖が１から３の炭素原子を含む、任意に置
換されたアリールアルキル又はジアリールアルキル基、
又はアルキル鎖が１から３の炭素原子を含むシクロアル
キル又はシクロアルキルアルキル基を表わし、Ｒ_３′は水素原子又は基−Ｏ−Ｒ_３を表わし、ここでＲ
_３は前記に定義した通り、Ｒ_４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、１から６の炭
素原子を有する線状又は分枝状アルコキシ基、又は１か
ら６の炭素原子を有する線状又は分枝状低級アルキル基
を表わし、Ｒ_５は水素原子、ハロゲン原子、１から６の炭素原子を
有する線状又は分枝状低級アルキル基、任意に置換され
たフェニル基、又はアルキル鎖が１から３の炭素原子を
含む、任意に置換されたフェニルアルキル基を表わし、Ｒ_６は水素原子、１から６の炭素原子を有する線状又は
分枝状低級アルキル基を表わし、の化合物、その異性
体、エピマー及びジアステレオ異性体、そして薬学上容
認し得る酸又は塩基との付加塩、ただし、Ａｒ′はＲ_１がシクロプロピルカルボニル基を表わす時
には、７−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル基を
表わさず、Ｒ_１はＡｒ′がＲ_２＝Ｒ_３＝Ｒ_４＝Ｒ_５＝Ｒ_６＝Ｈであ
るインドール基を表わす時には、トリフルオロアセチル
基を表わさず、そしてＲ_１はＡｒがインドール−３−イル核を表わしか
つＲ_３がメチル又はベンジル基を表わす時には、置換さ
れない又はアルコキシ基によりフェニルの４位置で置換
されるアニリノチオカルボニル基を表わさず、しかも、語句の“アリール”、“アリールアルキル”、
“ジアリールアルキル”、“フェニル”及び“フェニル
アルキル”に関連した用語の“置換された”は単数又は
複数の芳香族核が１から６の炭素原子を有する線状又は
分枝状低級アルキル、１から６の炭素原子を有する線状
又は分枝状低級アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ及びトリフルオロメチルから選択された一つ又は
それ以上の基により置換でき、語句の“シクロアルキル”及び“シクロアルキル−（Ｃ
_１−Ｃ_４）アルキル”に関連した用語の“置換された”
は環状系がハロゲン、１から６の炭素原子を有する線状
又は分枝状低級アルキル及び１から６の炭素原子を有す
る線状又は分枝状低級アルコキシから選択された一つ又
はそれ以上の基により置換でき、用語の“シクロアルキル”は３から８の炭素原子を有す
る飽和又は不飽和環状系を示し、語句の“アリール基”はピリジル、フェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリール又はピリミジル基を意味するも
のとして了解される。
【請求項２】Ａｒ′がインドール−３−イル核を表わ
し、これが式：【化１２】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は請求項
１におけるものと同一の意味を有し、のインドールに対
応する、請求項１による化合物、その異性体、エピマー
及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸又
は塩基との付加塩。
【請求項３】Ａｒ′がベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
イル核を表わし、これが式：【化１３】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は請求項１にお
けるものと同一の意味を有し、のベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ンに対応する、請求項１による化合物、その異性体、エ
ピマー及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得
る酸又は塩基との付加塩。
【請求項４】Ａｒ′がベンゾ〔ｂ〕フラン−３−イル
核を表わし、これが式：【化１４】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ′_３、Ｒ_４及びＲ_５は請求項１に
おけるものと同じ意味を有し、のベンゾ〔ｂ〕フランに
対応する、請求項１による化合物、その異性体、エピマ
ー及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸
又は塩基との付加塩。
【請求項５】Ａｒ′がベンズイミダゾール−１−イル
核を表わし、これが式：【化１５】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は請求項１にお
けるものと同一の意味を有し、のベンズイミダゾールに
対応する、請求項１による化合物、その異性体、エピマ
ー及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸
又は塩基との付加塩。
【請求項６】Ａｒ′が１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル核を表わし、これが一般式：【化１６】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ′_３及びＲ_４は請求項１における
ものと同一の意味を有し、のベンズイソチアゾールに対
応する、請求項１による化合物、その異性体、エピマー
及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸又
は塩基との付加塩。
【請求項７】Ａｒ′が１，２−ベンズイソキサゾール
−３−イル核を表わし、これが式：【化１７】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ′_３及びＲ_４は請求項１における
ものと同一の意味を有し、のベンズイソキサゾールに対
応する、請求項１による化合物、その異性体、エピマー
及びジアステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸又
は塩基との付加塩。
【請求項８】Ａｒ′がインダゾール−３−イル核を表
わし、これが式：【化１８】式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ′_３及びＲ_４は請求項１における
ものと同一の意味を有し、のインダゾールに対応する、
請求項１による化合物、その異性体、エピマー及びジア
ステレオ異性体そして薬学的に容認し得る酸又は塩基と
の付加塩。
【請求項９】出発物質として一般式（ＩＸ）：【化１９】Ａｒ′−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＲ_２（ＩＸ）式中、Ａｒ′及びＲ_２は請求項１におけるものと同一の
意味を有し、のアミンを使用し、これを式（Ｘ）：【化２０】の酸塩化物で、又は式（ＸＩ）：【化２１】式中、Ｒ_７は請求項１におけるものと同一の意味を有
し、の対応する酸無水物で処理して式（Ｉα）：【化２２】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_７は請求項１におけるものと
同一の意味を有し、の化合物を得るか、又は式（ＸＩ
Ｉ）：【化２３】Ｒ_８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＩＩ），式中、Ｒ_８は請求項１におけるものと同一の意味を有
し、のイソシアネートで処理して式（Ｉβ）：【化２４】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_８は請求項１におけるものと
同一の意味を有し、の化合物を得るか、又は式（ＸＩＩ
Ｉ）：【化２５】Ｒ_８−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＸＩＩＩ），式中、Ｒ_８は請求項１におけるものと同一の意味を有
し、のイソチオシアネートで処理して式（Ｉγ）：【化２６】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びＲ_８は請求項１におけるものと
同一の意味を有し、の化合物を得ることを特徴とし、ここで式（Ｉα），（Ｉβ）及び（Ｉγ）の化合物が本
発明の一部を形成し、かつ請求項１による式（Ｉ）の化
合物を共に構成することが了解され、しかも請求項１による式（Ｉ）の化合物が、結晶化、シ
リカカラム上のクロマトグラフィー、抽出、濾過、及び
炭素及び／又は樹脂上の通過から選択された一つ又はそ
れ以上の精製法により精製され、適用可能な場合には、その可能な光学異性体に、純粋な
形又は混合物の形に分離され、そして／又は薬学的に容認し得る酸又は塩基によって塩
に変換されることが可能である、請求項１による式
（Ｉ）の化合物の製法。
【請求項１０】請求項１による式（Ｉ）の化合物の特
別な場合である式（Ｉε）：【化２７】式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項１に定義した通りそしてＡ
ｒ″は基−Ｏ−Ｒ_３″により置換される請求項１に定義
したような基Ａｒ′を表わし、ここでＲ_３″は任意に置
換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル
又はジアリールアルキル及びシクロアルキル又はシクロ
アルキルアルキル（用語の“アリール”、“アリールア
ルキル”、“ジアリールアルキル”、“シクロアルキ
ル”、“シクロアルキルアルキル”及び“置換された”
は請求項１に定義した通り）から選択された基を表わ
し、の化合物を得る方法において、式（Ｉε′）：【化２８】式中、Ｒ_１及びＲ_２は前記に定義した通りそしてＡ
ｒ′′′は基−Ｏ−Ｒ_３′′′により置換される請求項
１に定義されるような基Ａｒ′を表わし、ここで
Ｒ_３′′′は水素原子を表わし、の化合物を式（ＸＩ
Ｖ）：【化２９】Ｒ″−Ｈａｌ（ＸＩＶ），式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わしそしてＲ″は任意
に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアル
キル又はジアリールアルキル、及びシクロアルキル又は
シクロアルキルアルキル（用語の“アリール”、“アリ
ールアルキル”、“ジアリールアルキル”、“シクロア
ルキル”、“シクロアルキルアルキル”及び“置換され
た”は請求項１に定義した通り）から選択された基を表
わし、の化合物と反応させることを特徴とし、そして式（Ｉε）の化合物が結晶化、シリカカラム上の
クロマトグラフィー、抽出、濾過及び炭素及び／又は樹
脂上の通過から選択された一つ又はそれ以上の精製法に
より精製され、適用可能な場合には、その可能な光学異性体に、純粋な
形又は混合物の形で分離され、そして／又は薬学上容認し得る酸又は塩基によって塩に
変換されることが可能である、式（Ｉε）の化合物を得
る方法。
【請求項１１】式（Ｉ）の化合物の特別な場合であ
る、式（Ｉφ）：【化３０】式中、Ａｒ′、Ｒ_２、Ｅ_１及びｎは請求項１に定義した
通り、の化合物の製法において、式（Ｉφ′）【化３１】式中、Ａｒ′、Ｒ_２及びｎは請求項１に定義した通りそ
してＨａｌ_１はハロゲン原子を表わし、の化合物をモル
ホリン基と又は置換されない又は基−（ＣＨ_２）_ｎ′−
Ｅ_２により置換される、ここでｎ′及びＥは式（Ｉ）に
定義した通り、ピペラジンと反応させることを特徴と
し、そして式（Ｉφ）の化合物が結晶化、シリカカラム上の
クロマトグラフィー、抽出、濾過、及び炭素及び／又は
樹脂上の通過から選択された一つ又はそれ以上の精製法
により精製され、適用可能な場合には、その可能な光学異性体に、純粋な
形又は混合物の形で分離され、そして／又は薬学的に容認し得る酸又は塩基によって塩
に変換されることが可能である、式（Ｉφ）の化合物の
製法。
【請求項１２】活性成分として請求項１から８の一つ
による少なくとも一つの化合物又は薬学的に容認し得る
酸又は塩基との付加塩を、それ自体で又は一つ又はそれ
以上の不活性、非毒性の薬学的に容認し得る付形剤又は
ビヒクルと組合わせて含有し、そしてメラトニン系の障
害の治療に使用できる医薬組成物。
【請求項１３】活性成分として請求項１から８の一つ
による少なくとも一つの化合物又は薬学的に容認し得る
酸又は塩基との付加塩を、それ自体で又は一つ又はそれ
以上の不活性、非毒性の薬学的に容認し得る付形剤又は
ビヒクルと組合わせて含有し、そしてストレス、睡眠障
害、不安、季節的ウツ病、及びジェット症候群による不
眠及び疲労、精神分裂、パニック攻撃、メランコリア、
食欲の調節、不眠、精神障害、てんかん、パーキンソン
病、老人性痴呆、正常又は異常の老化に伴う障害、偏頭
痛、記憶喪失、アルツハイマー病、並びに脳循環の障
害、特定の癌、乾癬、座瘡及び脂漏の治療に、又は排卵
阻止剤として又は毛皮の障害に獣医薬品として使用でき
る医薬組成物。