DE2021519A1

DE2021519A1 - Substituierte 1-Amino-4,9-dihydro-3H-pyrido-[3,4-b]indole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2021519A1
Application number: DE19702021519
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Behner; Walter Dr Puls
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-05-02
Filing date: 1970-05-02
Publication date: 1971-11-25
Also published as: AT303026B; BE766549A; NL7105927A; SE363637B; US3733333A; FR2092124B1; SU389662A3; CH554355A; ZA712538B; ES390796A1; AT308736B; AU2753371A; FR2092124A1; IL36563A0

Description

Substituierte 1-Amino-4,9-dihydro-3H-pyrido^,4-b_7indole , und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1-Amino-4,9-dihydro-3H-pyrido^/5,4-b__7indole mit anti- gm

hyperglykämischen Eigenschaften, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

1-Dialkylamino-4,9-dihydro-3H-pyrido^3",4-bJ7indole sind bekannt /H.Henecka, H. Timmler und R. Lorenz, Medizin und Chemie, Band VII, S. 277 .- 286, Verlag Chemie, 19&3_7, Dort ist zwar erwähnt, daß auch am Aminstickstoff monosubstituierte Verbindungen herstellbar seien, Beispiele dafür sind jedoch nicht angegeben. Über eine pharmakologische Wirksamkeit der Dialkylaminoverbindungen ist nichts beschrieben. Diese sind, wie jetzt festgestellt wurde, unwirksam.

i]s wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten 1-AmIno- A 4,9-dihydro-3H-pyrido^5,4-b__7indole der allgemeinen Formel I,

	A	12-	981	' R⁵-	R³	I	—	R²
						NH

Le			\ -

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in der R für einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen

mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy- oder Alkylmereaptogruppen

mit 1 bis 3 C-Atomen oder Halogenatome substituierter Phenyl- oder Pyridylrest, einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Arylgruppen substituierten Pyrazolyl- oder Isoxazolyl-

rest,
2

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen,

R , R⁴, R und R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 C-Atomen oder Halogen, und

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen

steht,

starke antihyperglykämische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält, wenn man reaktionsfähige Derivate von 1-0x0-2,3,4,9-tetrahydro-iH-pyrido/3~,4-b_7indolen . der allgemeinen Formel II,

II

2 7
in der R bis R die. oben angegebene Bedeutung haben,

mit primären Aminen der allgemeinen Formel III,

R¹-NH₂

III
Le A 12 981 - 2 -

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in der R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.

Zu den reaktionsfähigen Derivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel II zählen die mit Säurehalogeniden, wie .z.B.- POCl*,-' POBr,, PCl₅, PBr₅, PCl₅, PBr,, SOCl₂, SOBr₂, GOCl₂ oder Oxalylchlorid, erhältlichen Additionsverbindungen der allgemeinen Formel IV,

in der Y z*B. die. Heste PO, P,- SO, CO, COCO, X Halogen

2 7 und η die Zahlen 1 bis 4 bedeuten und R bis R¹ die oben genannte Bedeutung haben. Außerdem zählen dazu die Lactimäther, Lactimthioäther, Lactimester und Lactimhalogenide bzw. deren Salze der allgemeinen Formeln V und VI *

HX'

VI

in denen Z für einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Aryloxyrest, einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 5C-AtO-

Le Λ 12 981 - 3 -

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men, einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäurerest,, wie z.B. den Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxyrest, oder für ein Halogenatom,vorzugsweise Chlor oder Brom steht und X¹ das Anion einer starken Säure, vorzugsweise Halogenid

2 7 oder Tetrafluorborationen bedeutet und R bis R'_ die oben genannte Bedeutung haben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI werden nach an sich bekannten Methoden dargestellt, die unter anderem von H. Henecka und Mitarb. (a.a.O.) für Verbindungen dieser Formeln oder von R. E. Benson u. Mitarb., J.Am.Chem. Soc. 70, 2117 (1948) für Lactame wie Caprolactam, von H. Meerwein und Mitarb., Ghem. Ber. 89,2063 (1956) für Lactame wie N-Methylpyrrolidon und von P. Oxley und Mitarb., J.Chem.Soc. (London) 1948, 1619» für Caprolactam beschrieben sind.

Verwendet man 1-Chlor-4,9-dihydro-3H-pyrido_i/T,4-b_7indol und Anilin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen durch Cyclisierung von Harnstoffen oder Thioharnstoffen der allgemeinen formel VII,

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f ■ " ■■-■■■

GH-CH₀-ITH-C-NH-R¹

it W

R¹

VII

1 in der W für Sauerstoff oder Schwefel steht und R bis R die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von sauren, wasserentziehenden Mitteln wie 25.B. POCl, oder AlCl, oder von Entschwefelungsmitteln wie HgO oder

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 1-0xo-2,3,4,'9-tetrahydro-IH-pyrido^^-b^indole der allgemeinen Formel II, kurz ot-Keto-dihydro-ß-carboline genannt, seien außer der unsubstituierten Verbindung erwähnt:

4-Methyl-dl-keto-dihydro-ß~earbolin 5-Methyl-rt-keto-dihydro-ß-carbolin 6~Methyl-&-keto-dihydro-ß-carbolin "

77Methyl-0l-k;eto-dihydro-ß-carbolin 8-Methyl-i-keto-dihydro-ß-carbolin g-Methyl-a-keto-dihydro-ß-carbolin 4,9-Dimethyl-^-keto-dihydro-ß-carbolin

^,^-Dimethyl-ijt.-keto-dihydro-ß-carbolin ' »

6,9-Dimethyl--Ä-keto-dihydro-ß-carbolin 7,9-Dimethyl-A-keto-dihydro-ß-carboli'n · S^-Dimethyl-ffk-keto-dihydro-ß-carbolin 5,7-Dlmethyl-d-keto-dihydro-ß-carbolin 6,8-Dimethyl-d-keto-dihydro-ß-carbolin 5,7,9-Trimethyl-i-keto-dihydro-ß-carbolin 6,8,9-Trimethyl-d»-keto-dihydro-ß-car"balin 4~Propyl-()l-keto-dih,ydro-ß-carboll,n 6-Äthyl-i~keto-dihydro-ß-carbolin 9-Äthyl-^-keto-dihydro-ß-carbolin

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6-Propyl-dl-keto-dihydro~ß-carbolin ö-Isopropyl-ß-keto-dihydro-ß-carbolin e-Methoxy-^-keto-dihydro-ß-carbolin 7-Methoxy-Ä-keto-dihydro-ß~carbolin 8-Methoxy-(K-keto-dihydro-ß-carbolin o-Äthoxy-d-keto-dihydro-ß-carbolin 6~Propoxy-<]|-keto-dihydro~ß-carbolin 6-Fluor-cir-keto-dihydro-ß-carbolin e-Pluor-^-keto-dihydro-ß-carbolin 6-Chlor-tfv-keto-dihydro-ß-carbolin 8-Chlor-<V-keto~dihydro-ß-carbolin 6-Brom-^-keto-dihydro-ß-carbolin

7-Chlor-5-methyl-ii-keto-dihydro-ß-carbolin e-Chlor-e-methyl-^-keto-dihydro-ß-carbolin 8-Chlor-6-methyl-(K-keto-dihydro-ß-carbolin ö-Methylmercapto-cii-keto-dihydro-ß-carbolin..

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der allgemeinen Formel III seien genannt:

Anilin, 2-Toluidin, 3-Toluidin, 4-Toluidin, 2,3-Xylidin, 2,4-Xylidin, 2,5-Xylidin, 2,6-Xylidin, 3,4-Xylidin, 3,5-Xylidin, 2-Chloranilin, 3-Chloranilin, 4-Chloranilin, 2,3-Dichloranilin, 2,4-Dichloranilin, 2,5-Dichloranilin, 2,6-Dichloranilin, 6-Chlor-2-toluidin, 5-Chlor-2-toluidin, 4-Chlor-2-toluidin, 2-Äthylanilin, 2~Propylanilin, 2-Anisidin, 4-Anisidin, 2-Äthoxyanilin,,2-Bromanilin, 2-Pluoranilin, 2-Methylmercaptoanilin, 2-Aminopyridin, 3-Aminopyridin, 4-Aminopyridin, 2-Amino-ß-pieolin, 3-Amino-Tj)(-picolin, ^-Ataino^-jiioolint 4*-Aminopyrazol, 4-Amino-3(5)-methyl-pyrazol, 4-Amino-3(5)-äthylpyra25ol, 4-Amino-3-(5 )-propyl-pyrazol, 4*-Amino-3,5-dimethylpyraziol, 4-Amino-3 (5)-jaethyl-5 (3)-äthyl-pyrazol, 4-Amino-3,5-diäthyl-pyrazol, 4-Amino-1,3,5-trimethyl-pyrazol, 4-Amino-

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315-dimethyl-isoxazol, 5-Amino-4-inethyl—1 -phenyl-pyrazol.

Als Verdünnungsmittel für die Reaktionen kommen alle Lösungsmittel ihfrage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Ligroin, Benzol, Äther wie Diäthyläther, tetrahydrofuran» halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Chlorbenzol, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Alkohole wie Methanol oder auch Wasser.Diese Verdünnungsmittel können allein oder im Gemisch angewendet werden. Dabei wird in an sich bekannter Weise die Auswahl der geeigneten Lösungs- oder*Verdünnungsmittel durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt. Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist in den meisten Fällen zweckmäßig, aber nicht unbedingt erforderlich.

Die Reaktionstemperatüren können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 25° und 100°.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen überraschenderweise eine starke antihyperglykämische Wirksamkeit. Sie verhindern den steilen Anstieg der Gluepsekonzentration iin Blut nach oraler Glueosegabe, ohne einige der unangenehmen Nebenwirkungen der bekannten, in die Therapie eingeführten Biguanide zu haben. Sie bewirken z.B. keinen Anstieg der Milchsäurekonzentration. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Die antihyperglykämische Wirkung läßt sich in folgendem Versuch nachweisen:

Nüchterne Ratten erhalten nach mehrmaliger oraler Applikation des Wirkstoffes in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Glucose per os verabreicht. Der Blutglueosespiegel

Xe A 12 9β1 - 7 -

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der behandelten Tiere steigt dosisabhängig weniger stark an als bei unbehandelten Tieren» Die Messung erfolgt 30 und/oder 60 Minuten nach der Glucosegabe, Bei der angegebenen Dosis handelt es sich um die jeweils verabreichte Einzeldosis, die eine gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe signifikante (p<0,05) Verminderung der Hyperglykämie nach Glucosegabe bewirkt (Tabelle 1).

Tabelle

Antihyperglykämische Wirkung

NH-R

	R'	Einzeldosis
R	H	mg
3,5-Dimethylpyrazolyl-(4)	H	5
3,5-Diäthylpyrazolyl-(4)	H	10
3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazolyl-(4)	6-CH₅O	5
2,6-XyIyI	6-CH₅	10
3,5-Dimethylpyrazolyl-(4)	6-CH₃	10
1,3,5-Trimethylpyrazolyl-(4)	6-CH₅	10
3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazolyl-(4)	4-CH₅	10
3,5-Dimethylpyrazolyl-(4)	4-CH₃	10
3(5)-Äthyl-5(3)-inethylpyrazolyl-(4)	9-CH₃	10
2,6-XyIyI	10

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Beispiel 1;

Man trägt unter gutem Rühren und Eiskühlung den aus 15 g 1-Oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido/T,4-b_7indol und PhosphoroxyChlorid nach H. Henecka u.·Mitarb. (a.a.O.) erhaltenen Komplex in ein Gemisch aus 500 ecm Äther und einer lösung von 15 g Natriumhydroxid in 450 ecmWasser ein, trennt die Phasen, wenn der Komplex in Lösung gegangen ist, äthert einmal aus', trocknet die ätherischen Phasen kurze Zeit über Pottasche und läßt sie bei Raumtemperatur unter Rühren zulaufen zu einer Lösung von 8,9 g 4-Amino-3,5-dimethyl-pyrazol in 140 ecm Dimethylsulfoxid. Das Gemisch wird 1 1/2 Stdn. bei Raumtemperatur und 8 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen dekantiert man die Lösung von der Fällung ab und verteilt den Niederschlag zwischen verd. Natronlauge und einem 1:1-Gemisch aus Benzol und n-13utanol. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Das 1-(3,5-Dimethylpyrazol-4-ylamino)-4,9-dihydro-3H-pyrido^/3',4-b__7indol schmilzt bei 280-281 unter Zersetzung. Ausbeute: 13,7 g.

Beispiel 2;

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14,1 g des Komplexes aus 1-0xo-2,3,4,9-tetrahydro-iH-

und Phosphoroxychlorid werden bei

30 - 55° langsam unter Rühren in 80 ecm Anilin eingetragen und das Gemisch anschließend 3 Stdn. bei 40° gerührt, wobei klare Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von Äther das Reaktionsprodukt ausgefällt, das abgesaugt und zwischen verdünnter Natronlauge und Äther verteilt wird. Die organische Phase wird über Pottasche getrocknet, eingedampft, bei 100° und 0,1 Torr vom Anilin befreit, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen, abgesaugt und das Filtrat'mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Das 1-Anilino-4,9-dihydro-3H-pyrido_//3",4-b__7"indol wird aus Äthanol-Wasser oder Benzol-Ligroin umkristallisiert und schmilzt bei 157,5-160°. Ausbeute: 3,5 g.

Beispiel 3:

16 g 1-0xo-9-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-iH-pyrido/5,4-b_7-indol werden mit 80 ecm Phosphoroxychlorid einige Minuten auf 70 — 80° erwärmt, bis klare Lösung entstanden ist. Dann wird sofort abgekühlt und mit absolutem Äther gefällt. Nach einiger Zeit saugt man ab, wäscht mit absolutem Äther nach und trägt das gelbe Komplexsalz ein in ein Gemisch aus 19,4 g 2,6-Xylidin und 70 ecm absolutem Methanol, rührt 8 Stdn. unter Rückfluss, dampft zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und einem 2:1-Gemisch aus Äther und Methylenchlorid, trocknet die

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organische Phase über Pottasche, dampft zur Trockne ein, zum Schluss bei 100° und.0,1 Torr, nimmt den Rückstand in ■verdünnter Essigsäure auf, saugt ab und alkalisiert das Piltrat mit verdünnter Natronlauge. Die Rohbase wird in Äther aufgenommen, die Lösung über Pottasche getrocknet und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das Hydrochlorid des 1 -(2,6-Xylidino)-9-methyl-4,9-dihydro-3H-pyrido^T,4-b_7 indols schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 298°. Ausbeute: 4,8 g.

Beispiel 4:

N-NH

Man verrührt ein Gemisch aus 8,3 g 1-Methoxy-4»9-dihydro- ^H-pyrido^Tj^-b^indol-hydrochlorid, 4,1 g 4~Amino-3,5-dime thyIpyrazol und 30 ecm trockenes Dimethylaulfoxid 3 Stan, bei 120° und 1 Stde. bei 130°, versetzt nach dem Abkühlen mit Wasser, alkalisiert mit Natronlauge und extrahiert mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und n-Butanol» trocknet die organische Phase über Pottasche und dampft im Vakuum ein* Das Rohprodukt wird in verdünnter Essigsäure aufgenommen, die Lösung abgesaugt und das Piltrat mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Man saugt anschließend ab und kristallisiert aus Äthanol-Wasser um. Das 1-(3,5-Dimethylpyrazol-4-ylamino)-4,9-dihydro-3H-pyrido/3~,4-b_7indol stimmt in allen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt übereiri.
Ausbeute: 5*7 g.

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BADORiGlNAL

Beispiel 5t

N-JL^N

H NH

N—NH

Eine lösung von 20,2 g 1-Thiono-2,3,4,9-tetrahydroiH-pyrido^/T^-b^indol in 300 ecm absolut. Dioxan wird im Verlauf von 1/2 Stunde mit 16,0 g Methyljodid versetzt» Man rührt über Nacht bei 40 und saugt nach dem Abkühlen ab. Das 1~Methylmercapto-4,9-dihydro-3H-pyrido-/3",4-bJ7indol-hydrojodid schmilzt bei 230 - 234⁰C unter Zersetzung. Ausbeute: 27,0 g,

17,2 g dieses Salzes werden mit 6,0 g 4™Amino-3,5-dimethylpyrazol und 40 ecm trocknem Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 120 verrührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisiert und wie bei Beispiel 4 aufgearbeitet. Das 1-(3,5-Dimethylpyrazol-4-ylamino)-4,9-dihydro-3H-pyrido- ^,4-b__7indol stimmt in allen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt überein. Ausbeute: 11,3g.

Beispiel 6;

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- 12 -

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. .-..■■. ■ η -■ . ;■■

Man trägt den aus 15 g 1-0x0-2,3,4>9-tetrahydro-1H-pyrido^T,4-b_7indol und Phosgen in Chloroform nach H.· Henecka und Mitarb. (a.a.O.) erhaltenen Komplex in eine Lösung von 18,0 g 4-Amino-3,5-dimethylpyrazpl in 250 com troek. Dimethylsulfoxid ein und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 8 Stdn. bei 40 - 45°. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisiert und wie bei Beispiel 4 aufgearbeit. Das 1-(3,5-Dimethylpyrazol-4-ylamino ) -4,9-dihydro-3H-pyrido/T,4-b_7indol stimmt in allen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt überein. Ausbeute: 11,5g.

Beispiel 7:

—^r^N

In eine Suspension von 9»3 g i-1H-pyrido/3",4-b__7indol in 200 ecm trockenem Methylenchlorid trägt man unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 9,5 g Triäthyloxonium-tetrafluoborat in kleinen Portionen ein. Man rührt 5 Stdn. bei Raumtemperatur nach, versetzt anschließend mit 5,1 g Anilin und rührt über Nacht unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird einmal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Wasser durchgeschüttelt, die organische Phase über Pottasche getrocknet und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in verdünnter Essigsäure auf, saugt, vom Unlöslichen ab und alkalisiert das Piltrat

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mit Natronlauge. Das ausgefallene 1-Anilino-4,9-dihydro-3H-pyrido^T,4-b__>7indol wird aus Äthanol-Wasser umkristallisiert und stimmt in allen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt überein. Ausbeute: 6,9 g.

Beispiel 8:

4,8 g Tryptamin werden in 50 ecm Chloroform gelöst und mit 3,6 g Phenylisocyanat versetzt. Man rührt noch 1/2 Stunde unter Rückfluß nach, kühlt ab und fügt dann 10 ecm Phosphoroxychlorid hinzu. Danach wird erneut 8 Stdn. unter Rückfluß gerührt, zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisiert und mit einem 2:1-Gemisch aus Äther und Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Pottasche getrocknet und eingedampft, der Rückstand in verdünnter Essigsäure aufgenommen, abgesaugt und das FiItrat mit Natronlauge alkalisiert. Das 1-Anilino-4,9-dihydro-3H-pyrido_i/!r,4-b__7indol wird aus Äthanol-Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert und stimmt in allen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 2 hergestellten Produkt überein..
Ausbeute 1,4g.

Analog den vorgenannten Beispielen lassen sich die in der Tabelle 2 enthaltenen Verbindungen darstellen.

Ie A 12 981 - 14 - ■

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T a b e 1 1 e

's ■ ■ ·"	^r2	R⁵	R⁴	R⁵	E⁶	. R⁷	Schmp. ⁰C	(Z.)	ΓΌ O
■■..■■ _i ,	H	H	H	H	H	H	184 - 187		CO
2-Tolyl :	H	H	H	H	H	H	179,5-182
2,6-Xylyl	H	H	H	H	H	H	197 - 199	(Z.)
4-Chlorphenyl	H	H	H	H	H	H	220 - 222	(Z.)
Pyrazolyl~(4)	H	H	H	H	H	H	244 - 246	(Z.)
3(5)-Methylpyrazolyl-(4)	H	H	H	H	H	H	204 - 208	(ζ.)
3(5)-Äthyl-5(3)-raethylpyrazolyl-(4)	H	H	H	H	H	H	258 - 260	(Z.)
3t5-Diäthylpyrazolyl-(4)	H	H .	H	H	H	H	175 - 178
4-Methyl-i-phenylpyrazolyl-(5)	H	Ή	H	H	H	H	235 - 237
1,3,5-Trimethylpyrazolyl-(4)	H	H	H	H	H	- H	224 - 225
3,5-Dimethylisoxazolyl-(4)	CH,	H	H	H	H	H	256 - 258	(Z.)
Pyrazolyl-(4)		H	H	H	H	H	233 - 235
3(5)-Methylpyrazolyl-(4)	CH₅	H	m ■	H	H	H	279 - 281
3,5-Dlmethyipyrazolyl-(4)	CH₅	H	H	H	H	H	205 - 207
3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazolyl-(4)	CH₅	H	H	H	H	Ή	226 - 229
3,5-Diäthylpyrazolyl-(4)	H	H	CH₅	H	H	H	126-128
2,6-Xylyl	H	H	CH₅	H	H	H	255 - 257
Pyrazolyl-(4)	H	H	CH₅	H	H	H	2.72-275
3(5)-Methylpyrazolyl-(4)			15 -			-
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Tabelle 2 (Portsetzung)

R¹

Schmp. ^UC

3,5-Dimethylpyrazolyl-(4) (Hydrochlorid) 3(5)-Äth,yl-5(3)-methylpyrazolyl-(4) 3,5-Diäthylpyrazolyl-(4) 1,3,5-Trimethylpyrazolyl-(4) 3(5)-Methylpyrazoly1-(4) 3,5-Dimethylpyrazolyl-(4) 3(5)-Äthyl-5(3)-ffiethylpyrazolyl-(4) 3,5-Diäthylpyrazolyl-(4) Phenyl

2-Tölyl

2,6-XyIyI

Pyrazolyl-4

3(5)-Methylpyrazolyl-(4) 3,5-Dimethylpyrazolyl-(4) 3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazolyl-(4) 3,5-Diäthylpyrazoly1-(4)

H	H	CH₃	H	H	H	>300	(Z.)	O NJ
H	H	CH₅	H	H	H	245 - 247		*~± ν
H	H	CH,	H	H	H	243 - 245	(Z.)	CD
H	H	CH,	H	H	H	236 - 239	(Z.)
H	H	H	H	CH₃	H	283 - 285	(Z.)
H	H	H	H	CH₃	H	320 - 323	(Z.)
H	H	H	H	CH₃	H	254 - 256
H	H	H	H	CH,	H	195 - 197	(Z.)
H	H	CH₃O	H	• H	H	187 - 189
H	H	CH₃O	H	H	H	158,5-160
H	H	CH₃O	H	H	H	177,5-178
H	H	CH₃O	H	H	H	252 - 253	(Z.)
H	H	CH₃O	H	H	H	238 - 240	(Z.)
H	H	CH₃O	H	H	H	288 - 289
H	H	CH₃O	H	H	■ H	240 - 242	(Z.)
H	H	CH₃O	H	H	H	255 - 256

	- 16	■MB

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Ta Tj e· 1 Ie 2 (Portsetzung)

R¹

Sohmp. C

1 ,3,5-Triinethylpyrazolyl-(4) H H

4-Methyl-1-phenylpyrazolyl-(5) H H

Pyrazolyl-(4) H CH

3(5)-Methylpyrazolyl-(4) H C

3,5-Dimethylpyrazolyl-(4) ' H C

3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazQlyl-(4) H G

3,5-Diäthylpyrazolyl-(4) H C

Pyrazolyl-(4) H H

3(5)-MethylpyrazοIyl-(4) H H

3,5-Dimethylpyrazolyl-(4) HH

3(5)-Äthyl-5(3)-methylpyrazolyl-(4) H H

3,5-Diäthylpyrazolyl-(4) H H

2,6-XyIyI H H

2,6-XyIyI HH

3-Methylpyridyl-(2) H H

CH₃O

H ;■

H
H
H
H
H
CH,

CH

GH

CH₃O
Cl

CH₃

H
H
H

H'

CH,

H "

250 208 -

255 — 248 > 300 287 262 300 300 315 259 272 144 196 177 ~

251,5 (Z.)

209,5

258 (Z.)

250 (Z.)

289 (Z.)

263 (Z.)

305 (Z.)

320 (Z.)

263 (Z.)

274 (Z.)

145

197

182 (Z.)

Le A 12 981

-17 -

Claims

Patentansprüche

η) Substituierte 1-Amino-4,9-dihydro-3H-pyrido/T,4-bJ7indole der allgemeinen Formel I,

in der R für einen gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy- oder Alkylraercaptogruppen mit 1 bis C-Atomen oder Halogenatome substituierter Phenyl- oder Pyridylrest, einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Aryl-

gruppen substituierten Pyrazolyl- oder Isoxazolylrest,

ρ
R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen,

R , R , R und R für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bia 3 C-Atomen,

einen Alkylmercaptorest mit 1 bis 3 C-Atomen oder Halogen,

steht.

R für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) reaktionsfähige Derivate von 1-0xo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido^/3",4-b_J7indolen der allgemeinen Formel II,

H
Ö

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in der R bis R die oben angegebene Bedeutung haben, mit primären Aminen der allgemeinen Formel III

V R¹-NH₂ ; — '*'' --J^'

in der R die oben genannte Bedeutung hat, ums et 25t, oder

b) Harnstoffe oder Thioharnstoffe der allgemeinen Formel VII

R* Ί R⁶ j ⁷H f
* OH-OH, j-NH-G-NH-R¹ E⁵J ι» F ¥ X ί

in der ¥ für Sauerstoff oder Schwefel steht und R bis

7
R die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart von sauren, wasserentziehenden Mitteln wie z.B. POCl, oder AlGl, oder von Entsehwefelungsmitteln wie HgO oder HgCIg

cyclisiert,
3) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
4) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Antihyperglykämika*
5) Arzneiciittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1.
6) Antihyperglykämische Mittel, gekennseichnet durch einen

Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1.

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