DE2251354A1

DE2251354A1 - Neue diuretica und mittel zur behandlung von hyperaldosteronismus

Info

Publication number: DE2251354A1
Application number: DE2251354A
Authority: DE
Inventors: Elliott Cohen; Robert Zalmon Gussin; Jun John William Hanifin
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1971-10-21
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1973-04-26
Also published as: NL7214244A; JPS4849909A; BG20185A1; SU489327A3; FR2161917A1; CA1000714A; BE790380A; AR197582A1; FR2161917B1; ES407856A1; AU4771272A; GB1367576A; ZA727251B; DD102695A5; AU476564B2; CH577979A5

Description

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Neue Diuretica und Mittel zur Behandlung von Hyperaldosteronismus

Die Erfindung bezieht sich auf neue 2,4-disubstituierte 1-(Phenyl- oder para-ChlorphenyD-3-methylimidazolidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Hyperaldosteronismus und zur Herbeiführung einer Diurese durch ihre Verabreichung. Es wurde gefunden, daß bestimmte tetrasubstituierte Imidazolidine und pharmazeutisch annehmbare Salze davon eine Diurese ohne erhebliche Kaliumverluste bewirken und deshalb für die Behandlung von Ödemen und Hypertension von Vorteil sind. Ferner wurde gefunden, daß sie bei Säugern Antialdosteronaktivität zeigen. .

Aldosteron ist ein natürlich vorkommendes kräftig wirksames Mineralocorticoid, das an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt ist, die bei der Natrium-, Kalium- und Wasserhomeostase eine Rolle spielen.-Ein Überschuß dieser Substanz führt zu einem als Hyperaldosteronismus bezeichneten Zustand, der bei einer Reihe von pathologischan Erscheinungen vorliegt, zum Beispiel bei Cirrhose mit Bauchwassersucht, Nephrose, Herzversagen, idiophatisehen Ödemen,

Adrenocorticaltumor, Adrenocorticalhyperplasie, Nierenarterienverengung und maligner Hypertension. Bei diesen Krankheitserscheinungen tritt infolge des Hyperaldosteronismus häufig eine Störung des Flüssigkeits-Elektrolyt-Gleichgewichts auf. Diese Gleichgewichtsstörung kann durch Mittel behoben werden, die eine Natriurese ohne Kaliurese bewirken. Die diuretische Wirkung der erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Imidazolidine beruht in erster Linie auf dem Antagonismus zu Aldosteron, ist aber zum Teil eine Folge einer zusätzlichen direkten Einwirkung auf die Nierentubuli.

Die neuen 2,4-disubstitulerten 1-(Phenyl- oder para-Chlorphenyl)-3-methylimidazolidine gemäß der Erfindung können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

(D

worin bedeuten: X

X Wasserstoff oder Chlor und

Y und Z jeweils eine der Gruppen NH, NCH» oder 0, wobei jedoch Y und Z nicht gleichzeitig Sauerstoff sind.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen liegen gleichfalls im Rahmen der Erfindung. Außerdem werden

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therapeutische Zusammensetzungen beschrieben, die die oben beschriebenen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln enthalten.

Beispielhafte Gruppen der tetrasubstituierten Imidazolidine nach der Erfindung sind 1-(Phenyl- oder p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, !-(Phenyl- oder p-Chlorphenyl)-2-methylimino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-(Phenyl- oder p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-methyliminoimidazolidin, 1-(Phenyl- oder p-Chlorphenyl)-4-imino-3-methyl-2-oxoimidazolidin und 1-(Phenyl- oder p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-methylimino-2-oxoimidazolidin. Die besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind die tetrasubstituierten Imidazolidine 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin und 1-p-Chlorphenyl-2-

f-

imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin und ihre Hydrochloridsalze. Diese tetrasubstituierten Imidazolidine haben bei der Prüfung die besten diuretischen und Antialdosteron-Wirkungen gezeigt.

Es wurde festgestellt, daß Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Methylgruppe an ein anderes Stickstoffatom als angegeben gebunden ist, unwirksam und für die erfindungsgemäßen Zwecke nicht geeignet sind. Derartige inaktive Isomere sind 1-Phenyl-2-methylamino-4-oxo-2-imidazolin und i-para-Chlorphenyl^-raethylamino^-oxo^-imidazolin. Ferner wurde festgestellt, daß Verbindungen unwirksam oder aus anderen Gründen für die erfindungsgemäßen Zwecke ungeeignet sind, wenn der Substituent in 3-Stellung des Imidazolidinrings eine andere Gruppe als eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt. Beispielsweise haben sich i-para-Chlorphenyl-2-imino-3-n-propyl-4-oxoimidazolidin, 1 - Phenylr2-imino-3-npropyl-4-oxoimidazolidin und 1-p-Chlorphenyl-2-imino-3-nbutyl-4-oxoimidazolidin als unwirksam erwiesen.

Es wurde nun gefunden, daß nur eine beschränkte Anzahl tetrasubstituierter Imidazolidine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine befriedigende diuretische Wirkung oder

0 9 8 1 7 / 1 1 5 7 _BAD

Antialdosteronwirkung haben, wenn sie Lebewesen verabreicht werden und ausreichend untoxisch sind, um eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes darzustellen.

In der US-PS 2 557 911 und in J. Am. Chem. Soc, Bd. 73, S. 2942 (1951) sind einige i-Phenyl^-imino-S-alkyl^-oxoimidazolidine als Glycocyamidine beschrieben. In Spalte 4, Zeile 9 bis 14 der genannten US-PS ist angegeben, daß solche Imidazolidine lediglich als chemotherapeutische Mittel, Bakterieide und Katalysatoren brauchbar sind. Es findet sich darin kein Hinweis darauf, daß sie als diuretische Mittel brauchbar oder zur Behandlung von Hyperaldosteronismus verwendbar seien. Diese Art der diuretischen Wirkung hätte in der genannten Patentschrift auch gar nicht angegeben werden können, da das mineralocorticoide Hormon Aldosteron im Jahr 1953 und die Möglichkeit, seiner Wirkung entgegenzuwirken und dadurch eine diuretische Wirkung zu erzeugen, erst im Jahr 1955 entdeckt wurde. Außerdem bezog sich zu der Zeit der Offenbarung in der genannten Patentschrift die Bezeichnung "chemotherapeutisches Mittel" auf Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten. Die den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten stehende, in der genannten Patentschrift angegebene Verbindung ist 1-Phenyl-3-äthylglycocyamidin oder nach der hierin angewandten Nomenklatur i-Phenyl^-imino-S-äthyl^-oxoimidazolidin. Diese Verbindung fällt nicht in den Rahmen der Erfindung. Versuche haben gezeigt, daß 1-Phenyl-2-imino-3-äthyl-4-oxoimidazolidin sowie 1- (p-Chlorphenyl) ^-imino-S-äthyl^- oxoimidazolidin zwar die im Rahmen der Erfindung erwünschte Aktivität haben, aber keine brauchbare Steigerung der diuretischen Aktivität und des Na/K-Verhältnisses ergeben, wenn die Dosierung erhöht wird, hinsichtlich ihrer Wirkung schwanken und auch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke ungeeignet sind. Versuche haben ferner gezeigt, daß die in der US-PS 2 557 911 beschriebenen Verbindungen mit höheren

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Alkylgruppen, zum Beispiel das im einzelnen beschriebene i-Phenyl-S-n-octyl-glycocyamidin (oder 2-Imino-4-oxoimidazolidin) und die allgemein beschriebenen Verbindungen 1-Phenyl-2-imino-3-n-propyl-4-oxoimidazolidin, 1-(para-Chlorphenyl)-2-imino-3-n-propyl-4-oxoimidazolidln und 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-n-butyl-4-oxoimidazolidin unwirksam und deshalb für die erfindungsgemäßen Zwecke ungeeignet sind. In den oben angegebenen Literaturstellen ist eine nitrosubstituierte Verbindung beschrieben, aber derartige Verbindungen, zum Beispiel auch 1-(p-Nitrophenyl)~2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin sind genauso wie verschiedene andere substituierte Phenylverbindungen auf dem hierin beschriebenen Anwendungsgebiet unwirksam. Die US-PS 2 557 911 umfaßt 6 Gruppen von Verbindungen: (1) 1-Alkylglycocyamidine; (2) 1-Arylglycocyamidine; (3) 1,3-Dialkylglycocyamidine; (4) 1_f3-Diarylglycocyamidine; (5) 1-Alkyl-3-arylglycocyamididine und (6) 1-Ary 1-3-alkylglycocyamidine-. Außer den bereits als inaktiv nachgewiesenen Gruppen sind auch Verbindungen der Gruppe 1, zum Beispiel das 1-n-Octylglycocyamidin und solche der Gruppe 4, zum Beispiel 1,3-Diphenylglycocyamidin und 1-Phenyl-3~(p-nitrophenyl)-glycocyamidin auf dem Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Verbindungen inaktiv. Wie bereits erwähnt, sind zwei Verbindungen der Gruppe 2 zwar wirksam _v aber für die Anwendung zu toxisch. Alle übrigen geprüften Verbindungen erwiesen sich als inaktiv.

Die erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Imidazolidine werden durch Umsetzung eines Anilinderivats der Formel II mit einem Essigsäurederivat der Formel III zu der entsprechenden acyclischen Zwischenverbindung IV und Cyclisieren der letzteren zu der gewünschten Verbindung der Formel I hergestellt, die gegebenenfalls mit Hilfe von Säure in das entsprechende pharmazeutisch annehmbare Salz übergeführt werden kann.

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Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Imidazolidine im Rahmen der Erfindung kann folgendermaßen graphisch dargestellt werden:

CH₂-C-D

+ A-CH₂-C-D

(III)

(IV)

,X (D

In diesen Formeln bedeuten:

X Wasserstoff oder Chlor,

Y und Z jeweils die Gruppe NH, NCH- oder 0_f wobei jedoch
Y und Z nicht gleichzeitig 0 bedeuten,

B und D, die voneinander verschieden sind, die Gruppe

NR

NHR, NRCN Oder NR-C-Z¹ ,
wobei, wenn B die Gruppe

NR NR-C-Z·

ist, D auch die Gruppe OR, SR oder NUR sein kann,

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A eine bei der Reaktion austretende Gruppe, zum

Beispiel Halogen, eine Cyangruppe, eine TrimethyIammoniumgruppe oder eine Sulfonatestergruppe wie die Methansulf onyloxygruppe oder Toluoisulfonyloxygruppe/

B¹ eine Cyangruppe, Wasserstoff oder die Gruppe

NR

Il

V^ ti j

wobei wenn B¹ Wasserstoff ist, D auch die Gruppe OCN sein kann,

Z¹ die Gruppe NH₃, OCH₃, OH, SCH₃ oder NHCH₃ und R Wasserstoff oder die Gruppe CH₃.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise die Säureadditionssalze, die durch Umsetzung der heterocyclischen Verbindung mit Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure erhalten werden.

Die acyclischen Verbindungen der Formel IV können isoliert oder nach ihrer Herstellung in situ weiter umgesetzt werden.

Wenn einer oder mehrere der Reste R Wasserstoff bedeutet, kann das cyclisierte Produkt zu der Mono- oder Dimethylverbindung je nach Wunsch methyliert werden. Bei der Monomethylierung der 2-Imidazoline erfolgt die Umsetzung an dem Stickstoffatom in 3-Stellung des Rings in einer Aminostruktur wie weiter unten unter XXXI gezeigt.

Die Methyllerung zu den Dimethylverbindungen wie XXIX und XXXII kann durch gleichzeitige oder stufenweise Methylierung des Stickstoffs in 3-Stellung des Rings und der 2-Iminogruppe oder durch Isomerisierung einer Monomethy!verbindung, zum Beispiel XII, zu dem 2-Methylamino-2-imidazolin XXXIII und anschließende Methylierung des Stickstoffs in 3-Stellung des Rings erfolgen, wodurch Verbindungen wie XXIX und XXXII erhalten werden.

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Trimethylverbindungen können durch entsprechende Reaktionsfolgen hergestellt werden.

Bei der Herstellung von I aus IT und III kann die Umsetzung wenigstens teilweise unter Reaktion der Anilinogruppe von
II mit einer Isoureido-, Isothioureido- oder anderen Gruppe D in III unter Bildung einer acyclischen Zwischenverbindung ablaufen, zum Beispiel der folgenden anstelle von IV:

(V)

Es scheint jedoch, daß die Cyclisierung ausgehend von V weniger selektiv verläuft als ausgehend von IV.

Die VerdrSngungsreaktionen zwischen II und III können, wenn D die Grupoe RNH bedeutet, über folgende cyclische Zwischen-

Verbindung verlaufen:

(VI)

Das erfindungsgemMße Verfahren und bevorzugte Ausffihrungsformen desselben werden in den folgenden Beispielen näher erläutert.

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Die 2,4-disubstituierten 1-(Phenyl oder para-Chlorphenyl)-3-methylimidazolidine werden vorzugsweise durch die im folgenden wiedergegebene Reaktionsfolge hergestellt:

(VII)

A-CN (VIII)

Base

Base und A-CH^CONHCH

NHCH.

(XI)

(isoliert oder in situ hergestellt)

(IX)

3 (X)

(XII)

X hat die oben angegebene Bedeutung und A ist eine austretende Gruppe wie Halogen, eine Cyangruppe oder eine Trimethylammoniumgfuppe.

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Im allgemeinen wird die Anilin- oder 4-Chloranilinverbindung VII mit einem Mittel VIII wie Bromcyan in einer basischen Lösung, zum Beispiel unter Verwendung überschüssiger substituierter Anilinverbindung oder einer anderen organischen Base wie Diisopropyläthylamin oder einer anorganischen Base wie KHCO₃ 4 bis 60 Stunden bei 30 bis 80 ⁰C umgesetzt. Bei entsprechender Reaktionsdauer sind sogar Temperaturen von 20 bis 100 ⁰C geeignet. Das gebildete substituierte Phenylcyanamid IX wird in einer starken Base wie wässrigem Natriumhydroxid oder alkoholischem Natriumalkoxid gelöst und 48 Stunden bei Zimmertemperatur oder 4 Stunden bei etwa 80 C mit einer Verbindung X, zum Beispiel einem Halogenacetamid, zu dem entsprechenden 2,4-disubstituierten 1-(Phenyl- oder para-Chlorphenyl)-3-methylimidazolidin XII umgesetzt. Zu Lösungsmitteln, die sich für beide Stufen eignen, gehören Alkohole, Ketone, Äther, Ester, Nitrile, Amide, Sulfoxide, Sulfone, Kohlenwasserstoffe und dergleichen. Das obige acyclische Zwischenprodukt XI kann durch ein wie unten beschrieben hergestelltes isomeres Zwischenprodukt XVI ersetzt werden. In beiden Fällen ist es nicht nötig, das Zwischenprodukt zu isolieren. Statt dem Ringschluß von XVI zu XII kann auch die Cyclisierung von XIX zu XII erfolgen. Die Reaktionsfolge ist die gleiche mit der Ausnahme, daß durchweg H-Z¹ an die Cyangruppe angelagert ist und dann bei der letzten Stufe, die zu XII führt, wieder austritt. Diese Reaktionsfolge verläuft über das Chloracetylderivat XVIII von Methylguanidin, Ν,Ν'-Dimethylguanldin, Ν,Ο-Dimethyl-Isoharnstoff oder N,S-Dimethylisothioharnstoff, das dann mit Anilin oder para-Chloranilin VII aminiert wird, worauf die Zwischenverbindung XIX zu dem gewünschten Produkt XII cyclisiert wird.

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cn to-

NH,

ClCH₂C-Cl + CH₃NH-CN (XIII) (XIV)

Base

Cl-CH₀C-N-CH, 2 , 3

(XV) CN

ClCH₂C-Cl +

(XIII) (XVII)

CH,

Cl

-CH.

^C=NH

ζ·

PH,

(VII)

Z¹ = NH, OCH₃, OH, SCH₃ oder NHCH₃ X = wie oben definiert (VII)

(XVIII)

O ■ N-

^H2^C

C=NH

CH.

■Ν!

(XVI)

C-N

^H2^C

CH

NH

-HZ'

(XIX)

Die Zwischenverbindungen XX und XXI können auch aus den N-(Phenyl- oder para-Chlorphenyl)glycinamiden in Form ihrer Monoanionen und Dianionen, wie in den folgenden Gleichungen gezeigt, hergestellt werden.

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(XXII)

^ NHP

als

Dianion 7

als
Monoanion

in neutralen Medien

(XX)

H-N-CH.-I

CN

(XXI)

O₁

H₂C.

Tl

ί .C.

(XXIII)

Methylierung; wenn R=H> Produkt hat 2-Amino-Ptruktur

(H oder

(XXIV)

(XXVII)

/ Methylierung Ψ

(XXVII)

R=H oder CU

309817/11SÄ wenn R=H

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Diese N-(Phenyl- oder para-ChlorphenylJglycin-amide in neutralen Medien dienen als Ausgangsstoffe für die 4-Imino-2-oxoimidazolidine (XXVII), die dann je nach Redarf mono- oder dimethyliert werden und XXVITT bzw. XXIX ergeben. Diese Reaktionsfolge verlauft über Diiminooxazolidine (XXVI) wie in den obigen Gleichungen. Je nach den Reaktionsbedingungen und den vorhandenen Substituenten ergibt XXVI auch kleinere oder größere Mengen von XII.

Die 3-Methy!verbindungen XII können auch durch Methylierung der Imidazolidine XXXI nach der Cyclisierung hergestellt werden. Für diesen Zweck eignen sich Methylsulfat, Methylmethansulfat, Methyl-toluolsulfonat, Methyl-fluorsulfonat, Trimethyloxoniumfluorborat und andere Methylierungsmittel. Die cyclisierte Verbindung XXXT wird wie angegeben hergestellt:

NH -CN
(XXX) f I I + Cl-CH₂CONH₂

(XXXT)

BAD ORIGINAL

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Die folgenden Dinethy!verbindungen werden durch weitere N-Methylierung der 3-Methy!verbindung XII in situ oder ausgehend von der isolierten 3-Methy!verbindung hergestellt, die durch die obige Cyclisierung eines alpha-substituierten N-Methylacetamids hergestellt wird.

(XXXII)

Diese Dimethy!verbindungen XXXII können auch durch Isomerisieren der 3-Methy!verbindungen XII mit einem Katalysator, zum Beispiel einem Alkoxid, zu 2-Methylamino-2-imidazolinen (XXXIII) und anschließende Methylierung mit einem der oben beschriebenen Methylierungsmittel erhalten werden.

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Eine andere Art von acyclischen Zwischenverbindungen für die 2-Imino-4-oxoimidazolidine (XII) sind solche von Guanyl- oder Isoureidostruktur (XXXIV), Analoga von Struktur (XIX). Wenn die Verbindung XXXIV eine Carbonsäure ist, wird die Cyclisierung gewöhnlich in saurer Lösung erzielt, während sowohl saure als auch basische Medien verwendet werden können, wenn die Verbindung ein niederer Alky!ester ist.

NHCH-

(XXXIV) 1 <^XI1)

Die 2,4-Diiminoverbindungen werden nach den gleichen Reaktionen hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Carboxylamid- oder -Estergruppe durch eine Nitril- oder Amidingruppe ersetzt wird, je nachdem welcher Methylierungsgrad in dem direkten Cyclisierungsprodukt erwünscht ist.

Zur Ermittlung der Antialdosteron- oder diuretischen Wirkung der tetrasubstituierten Imidazolidine wurden zwei Standard-Testsysteme angewandt. Bei dem ersten System wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst an adrenalektomisierten, mit Desoxycorticosteron behandelten Ratten nach der Methode von Kagawa /Proc. Soc. Explt. Biol. Med. Bd. 99, S 705 (1958)/ geprüft. Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wurden unter Äthernarkose andrenalextomisiert. Danach wurden Leitungswasser und Zuckertabletten den Tieren bis zum PrüfungsZeitpunkt in beliebiger Menge zur Verfügung gestellt. 24 Stunden nach der Operation wurde den

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Tieren subkutan 12,5 Mikrogramm Desoxycorticösteronacetat in 0,1 ml Maisöl verabreicht. Außerdem erhielt jedes Tier subkutan 2,5 ml einer 0,9-prozentigen Salzlösung sowie durch Schlundsonde eine Suspension der Testverbindung in 0,5 ml 2-prozentiger Stärkesuspension. Die Testverbindungen wurden zunächst in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Die Ratten wurden dann in Käfige gebracht, jeweils 2 Tiere pro Käfig, und ihr Urin wurde 4 Stunden gesammelt. Das Urinvolumen wurde gemessen, und der Natrium- und Kaliumgehalt des Urins wurde bestimmt. Bei allen Versuchen wurde zum Vergleich Spironolacton, ein Antialdosteronmittel mit Steroidstruktur, gleichzeitig geprüft..Die Ergebnisse der Prüfung mit 400 Ratten sind in Tabelle I wiedergegeben. Die prozentuale Änderung ist als (+) größere oder (-) geringere Ausscheidung von Ionen im Urin im Vergleich zu den Ratten angegeben, die DCA (Desoxycorticösteronacetat), aber kein Arzneimittel erhielten.

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Tabelle

Wirkung von tetrasubstituiertem Imidazolidinen auf die Elektrolytausscheidung von adrenalectomisierten, mit Desoxycorticosteron

behandelten Ratten

Verbindung	Dosis	Abweichung von der Kontrolle in %	K⁺
	mg/kg	Na⁺	-12 -32 -39
1-(p-Chlorphenyl)-2- -imino-S-methyl^-oxo- imidazolidin	10 50 100	82 83 97	+4 -22 -4 -3 -9 +33
1 -Phenyl^-imino-S- -methyl-4-oxoimidazo- lidin	1 5 10 25 50 100	+9 +45 +76 + 129 + 132 +290	+ 14 +21 -12
i-Phenyl-2-methylimino- -S-methyl^-oxoimidazo- lidin	1 10 100	+51 +67 + 155	-39 -17 -32
1-(p-Chlorphenyl)-2- -methylimino-S-methyl-^- -oxoimidazolidin	25 50 100	+41 +74 +48	-6 -41 -19
1-Phenyl-4-imino-3- -methyl-2-oxoimidazoli- din	10 50 100	+51 +32 + 127

1-Phenyl-3-methyl-4- -methylimino-2-oxoimidazolidin

25

+36

-66

Spironolacton

10

50

100

+9 +49 +90 +61

-32 ■38 -17 ■38

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Die zweite Art der Prüfung wurde an Hunden nach der Methode von Kagawa et al. (Kagawa, CM., Bouska, D.J., Anderson, M.T. und Krol, W.P., Arch. Internat. Pharmacodyn., Bd. 149: S. 8-24, 1964) durchgeführt. In die linke Jugularvene wurde eine Kanüle zur Infusion von Lösungen und in die Blase wurde ein Katheter zum Auffangen des Urins eingebracht. Einigen Tieren wurden intramuskulär 0,25 mg DCA verabreicht, und zwei Stunden vor dem Beginn des Auffangens des Urins wurde ihnen die zu prüfende Verbindung in Form von Kapseln oral verabreicht. Andere Tiere erhielten die zu prüfende Verbindung und Maisöl anstatt DCA. 0,45-prozentige Kochsalzlösung mit 2,5 % Dextrose wurde während des gesamten Versuchs intravenös mit einer Geschwindigkeit von 0,3 ml/kg/Minute infusiert, nachdem zunächst 20 ml/kg in etwa 20 Minuten verabreicht worden waren. Das Urinauffanggefäß wurde nach jeweils 30 Minuten gewechselt, und aus der rechten Jugularvene wurden jeweils in der Mitte dieser Zeitspannen Blutproben entnommen. Das Auffangen des Urins wurde fünf 30 Minuten-Perioden fortgesetzt, und die in Tabelle II angegebenen Natrium- und Kaliumwerte entsprechen dem Durchschnitt der Werte für die fünf Perioden.

In Tabelle II sind die Ergebnisse der zweiten Prüfart zusammengestellt. Sie zeigen, daß auch bei Hunden eine vorteilhafte Wirkung erzielt wird, die sich aus einer beträchtlichen Erhöhung der Natriumausscheidung ohne merklichen Verlust an Kalium ergibt.

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T a b e 1 1 e II

Die Wirkung von tetrasubstituierten Imldazolidinen auf die Natrium- und Kallmnausacheidung im Urin von Hunden in Gegenwart von exogenem DCA

Verbindung

CD
CO
OO

1-
-methyl-4-oxoimidazolin

-methyl-4-oxoimidazolin

Dosis

mg/kg

10

Abweichung von der Kontrolle in %

125 162

1 --methyl-4-oxoiHiidazolin

25

194

1-p-Chlorphenyl-2- -imino-a-methyl^- oxoimidazolin

25

CJI CO

Die tetrasubstituierten Imidazolidine gemäß der Erfindung werden als Antialdosterondiuretica in Dosen von 1 mg/kg bis 50,mg/kg Körpergewicht pro Tag angewandt. Ein bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen 4 mg/kg und 20 mg/kg Körpergewicht und Tag, Hieraus ergibt sich eine tägliche Gesamtaufnahme eines Lebewesens von etwa 70 kg Körpergewicht von etwa 70 mg bis 3,5 g, vorzugsweise etwa 280 mg bis 1,4 g.

Die Hydrochloride von i-Phenyl^-imino-S-methyl^-oxoimidazolidin und i-para-Chlorphenyl^-imino-'S-methyl^-oxoimidazolidin sind bei oraler Verabreichung genau so wirksam wie die freien Basen. Sie haben den Vorteil, daß sie für die Verabreichung durch Injektionen genügend löslich und gleichfalls hoch-aktiv sind.

Tetrasubstituierte Imidazolidinpräparate mit der gewünschten Reinheit und Stabilität für die parenterale Verabreichung werden durch Lösen des Wirkstoffs in einem Träger erhalten, der aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder einer Mischung solcher Alkohole besteht. Besonders geeignet hierfür sind Glycerin, Propylenglycol und die Polyäthylenglycole. Die Polyäthylenglycole bestehen aus einer Mischung von nichtflüchtigen normalerweise flüssigen Polyäthylenglycolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben. Die Konzentrationen können zwar in starkem Ausmaß schwanken, doch soll die Menge an Wirkstoff, die in dem oben beschriebenen Träger gelöst wird, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 Gewichtsprozent betragen. Von den verschiedenen oben erwähnten Mischungen von nicht-flüchtigen Polyäthylenglycolen, die verwendbar sind, wird eine Mischung mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 bevorzugt.

Außer den Wirkstoffen können die parenteralen Lösungen verschiedene Konservierungsmittel enthalten, die zur Verhinderung einer Verunreinigung durch Bakteriell und Pilze dienen.

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Beispiele für solche Konservierungsmittel sind Benzylalkohol, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Phenylmercurinitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, para-Chlorphenyl-alphaglycerinäther, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal. Es kann ferner zweckmäßig sein, ein Antioxydans, zum Beispiel Ascorbinsäure, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat zu verwenden. Im allgemeinen wird das Antioxydans in Konzentrationen von etwa 0,05 bis 0,2 % eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in harte oder weiche Gelatinekapseln eingebracht oder zu Tabletten verpreßt oder direkt mit den verabreichten Nahrungsmitteln vereinigt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Trägern vereinigt und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Kaugummi und dergleichen angewandt werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollen wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann selbstverständlich verändert werden und liegt zweckmäßigerweise zwischen etwa 5 und 75 Gewichtsprozent der Einheit oder darüber. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine Dosierungseinheit für die orale Verabreichung etwa 100 bis 500 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können außerdem noch folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie Traganth, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; einen Träger wie Dicalciumphosphat; ein Zerfallsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie Magnesiumsterat und ein Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin sowie aromagebende Stoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma.

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Im Fall von Kapseln kann außer den .oben genannten Stoffen noch ein flüssiger Träger, zum Beispiel ein Fettöl, zugegen sein. Verschiedene weitere Stoffe können als überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe,Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- oder Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein aromagebendes Mittel wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Alle Stoffe, die zur Herstellung solcher Dosierungsformen verwendet werden, müssen selbstverständlich pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Ferner können die erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Imidazolidine mit Vorteil in Kombination mit anderen Diuretica, zum Beispiel den unten aufgeführten, insbesondere Bumetanid, Furosemid und Hydrochlorothiazid, verabreicht werden. Diese Diuretica können zusammen mit den tetrasubstituierten Imidazolidinen in folgenden Dosen angewandt werden:

empfohlene Tagesdosis für Diuretlcum Menschen (mg/70 kg)

Hydrochlorothiazid 100 - 200

Ethacrynsäure 50 - 200

Furosemid 40-80

Quinethazon 50 - 100 Bumetanid 1-2

30981 11 1-1 52

Zum Nachweis der Vorteile der Kombination von erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten Diuretica, deren Wirkung auf anderen Mechanismen beruht, wurden die folgenden Tests durchgeführt: Durch zwei Wochen langes Verfüttern einer Nahrung mit niedrigem Natriumgehalt wurde bei Ratten ein Natriummangel und eine Hyperaldosteronie erzeugt. Etwa 18 Stunden vor der Prüfung erhielten die Ratten kein Futter mehr, sondern nur noch Wasser. Zu Beginn der Prüfung wurde den Tieren durch Schlundsonde die Testverbindung in wässriger Stärkesuspension zusammen mit 10 ml 0,9-prozentiger Kochsalzlösung oral verabreicht. Jeweils zwei Ratten wurden in einen Käfig zum Sammeln des Urins gebracht. 6 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurde das Volumen des aufgefangenen Urins gemessen, und die Natrium-, Kalium- und Chlorionenkonzentrationen wurden bestimmt.

Die Wirkung von Hydrochlorothiazid allein sowie in Kombination mit zwei der bevorzugten erfindungsgemäßen tetrasubstituierten Imidazolidine ist in Tabelle III wiedergegeben.

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Tabelle III

Die Wirkung von Hydrochlorothiazid allein und in Kombination mit Antl-Aldosterondiuretica bei Ratten mit Natriummangel

Hydrochlorothiazid
5 mg/kg

Urinvolumen Na K Verhältnis (ml) (mÄq.) (mÄq.) Na/K

Hydrochlorothiazid 11,0 0,84 1,28 0,69 5 mg/kg

Spironolacton 50 mg/kg

Hydrochlorothiazid
5 mg/kg

1-Phenyl-2-imino-3-methy1-4-oxoimidazolidin 100 mg/kg

Hydrochlorothiazid
5 mg/kg

1-(p-Chlorphenyl)-2-imino- 3-methy1-4-oxoimidazolidin 100 mg/kg

12,2 1,41 1,20 1,53

17,4 1,71 1,45 1,18

15,7 1,63 1,33 1,26

309 8 1 7/1 1 S2 . ■ , :^r

Die Werte in Tabelle III zeigen, daß die Kombination eines Thiaziddiureticums (Hydrochlorothiazid) mit einem Aldosteronantagonisten zu einer Erhöhung der Natriumausscheidung ohne wesentliche Erhöhung der Kaliumausscheidung und damit zu einem günstigeren Na/K-Verhältnis führen kann. Diese Werte zeigen, daß bei entsprechender Dosierung genügend Natrium ausgeschieden wird, ohne daß unzulässige Kaliumverluste eintreten.

Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit einem saluretischen Diureticum und einem Aldosteronantagonisten ist in bestimmten Fällen indiziert. Sekundärer Hyperaldosterismus als Folge eines Krankheitszustands, zum Beispiel von Cirrhose oder einer starken Behandlung mit Diuretica und dadurch bedingter Hyponaträmie ist eine der Ursachen des Nichtansprechens auf diuretische Mittel und eine Indikation für die Anwendung einer Kombinationstherapie. Außerdem kann die Anwendung eines Aldosteronantagonisten in Kombination mit einem anderen diuretischen Mittel eine Verminderung der Dosis des primären Diureticums ermöglichen und dabei trotzdem eine ausreichende Natriumausscheidung ohne unzulässige Kaliumverluste erzielen.

Die für die Herstellung der tetrasubstituierten Imidazolidine nach der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe öder Zwischenprodukte können folgendermaßen hergestellt werden:

Herstellung von Zwischenprodukten I. i-Phenyl^-methylamlno^-oxo^-imidazolln

2,2 g i-Phenyl^-imino-a-methyl^-oxoimidazolidin, 0,26 g Natriummethoxid und 65 ml absoluter Alkohol werden 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren

309817/1 152

ö *7

vom Unlöslichen und Verdampfen des Äthanols hinterbleibt eine gelbe feste Substanz.

Dieses Rohprodukt wird zweimal an Kieselgel chromatographiert und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 990 mg (45 %) Substanz vom F. = 208 - 210. Dieses Produkt wird in Beispiel 9 verwendet.

II. 2,5-Diimino-3-phenyloxazolidin

... ■„..».· " · "t ■■ Eine Mischung aus 3,75 g Anilinoacetamid, 2_f5 g Kaliumbicarbonat und 50 ml Äthanol wird rasch mit 2,7 g Bromcyan in 20 ml Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, über Nacht beim Rückflußsieden gehalten und abgekühlt. Es bildet sich eine kleine Menge eines Niederschlags, der abfiltriert wird. Das äthanolische Filtrat ist schwach sauer. Es wird zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wird mit Äthanol gewaschen. Es werden 3,9 g (88 % ) Produkt vom F. = 117 - 119 ⁰C erhalten. Das Massenspektrum des Produkts ergibt ein Stammion bei m/e 175. Dieses Produkt wird zur Herstellung des Zwischenprodukts III verwendet.

III. 1-Phenyl-4-'amino-2-oxo-3-imidazolin

Eine Lösung von 2,0 g 2,5-Dii1ino-3-phenyloxazolidin in 50 ml absolutem Alkohol wird mit 0,6 g Natriummethoxid versetzt. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag, der abfiltriert,mit Äthanol gewaschen und getrocknet wird, Man erhält 2,0 g (100 %) Produkt vom F.= 261 - 283 ⁰C,

30 98 17/11 W

Das Infrarotspektruin entspricht dem des bekannten 1-Phenyl-4-amino-2-oxo-3-imidazolins. Dieses Produkt wird in den Beispielen 10 und 11 verwendet.

IV. 1-Phenyl-4-amino-2-oxo-3-imldazolin

Eine Mischung aus 3,75 g Anilinoacetamid, 2,5 g Kaliumbicarbon at und 40 ml Äthanol wird tropfenweise mit 2,7 g Bromcyan in 20 ml Äthanol versetzt und anschließend über Nacht zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen bildet sich ein hellbrauner Niederschlag, der abfiltriert, mit Äthanol und Wasser gewaschen und über Nacht getrocknet wird. Man erhält 3,3 g (75 I) Produkt vom F. « 277 - 279 ⁰C. Das Massenspektrum der Verbindung ergibt ein Stammion bei m/e 175. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Methanol wird eine analysenreine Probe vom F.« 280 - 282 ⁰C erhalten. In diesem Fall ist das Äthanolfiltrat nach dem Ende der Umsetzung basisch, was zur Bildung des Imidazoline in situ führt. Dieses Produkt wird in den Beispielen 10 und 11 verwendet.

V. 1-(p-Chlorphenyl)-2-methylamino-4-oxo»2-imidazolin

Eine Mischung aus 150 ml Äthanol, 2,0 g i-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin und 0,2 g Natriummethoxid wird 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird eingeengt und das Produkt wird aus Aceton/Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0,4 g (20 %) Produkt vom F.= 204 - 206 ⁰C. Dieses Produkt wird in Beispiel 8 verwendet.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1 - (p-Chlorphenyl) ^-imino-S-methyl^-oxoimidazolidln

3,2 g p-Chlorphenylcyanamid werden in einer Mischung aus 25 ml Wasser und 0,84 g Natriumhydroxid gelöst. Die klare Lösung wird mit 2,25 g N-Methylchloracetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und man erhält 1,9 g Produkt vom F. = 182 - 184 ⁰C. Das Filtrat wird

weitere 3 Tage gerührt. Dadurch scheiden sich weitere 1,2 g Produkt aus der Lösung ab. Die Gesamtausbeute beträgt 3,1 g (66 %).

Beiapiel 2 1-(p-Chlorphenyl)-2~imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin

58 g p-Chlorphenylcyanamid werden in 600 ml absolutem Alkohol gelöst. Nach Zugabe von 20,5 g Natriummethoxid wird die Mischung 30 Minuten gerührt. Dann werden 40,8 g N-Methylchloracetamid zugegeben und die Mischung 4 1/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Es bildet sich ein weißer Feststoff, der abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen wird. Sein Schmelzpunkt (183 - 185 ⁰C), Infrarotspektrum und Dünnschichtchromatogramm stimmt mit dem einer früher erhaltenen Probe Überein. Die Ausbeute beträgt 63 g (70,5 %).

309817/11S2

Beispiel 3 i-Phenyl^-imlno-S-methyl^-oxoimidazolidin

3,55 g Phenylcyanamid werden in einer Mischung aus 29 ml Wasser und 1,0 g Natriumhydroxid gelöst. Die klare Lösung wird mit 2,7 g N-Methylchloracetamid versetzt und 120 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Da sich zu diesem Zeitpunkt noch kein Niederschlag gebildet hat, wird das Lösungsmittel auf einem Drehverdampfer im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird in verdünntem Alkali aufgeschlämmt und abfiltriert. Man erhält 1,0 g (21 %) Produkt vom F.= 163 - 165 ⁰C.

Beispiel 4 i-Phenyl^-imino-S-methyl-'S-oxoimldazolidln

133 g Phenylcyanamidhemihydrat werden in 1500 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit 55 g Natriummethoxid versetzt und 30 Minuten gerührt, wonach 113 g N-Methylchloracetamid zugegeben werden. Dieses Gemisch wird 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und über Nacht stehengelassen. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Äthanolfiltrat wird auf einem Drehverdampfer eingedampft und liefert nach Abkühlen einen weiteren Anteil des Produkts. Beide Anteile des Produkts werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 87 g (47%) i-

imidazolidin vom P. » 169 - 170 ⁰C. Das Infrarotspektrum und Dünnschichtchromatogramm dieses Produkts stimmt mit dem des vorhergehenden Beispiels überein.

309817/1 1 S 2

Beispiel 5 1 - Phenyl-2-imino-3-methyl~4-oxoimidazolldin

Eine Mischung aus 1,2 g i-Phenyl^-amino^-oxo^-imidazolin, 15 ml Methylenchlorid und 3,6 ml Methylfluorsulfonat wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und man erhält 1,9 g (94 %) des Säuresalzes des Produkts. Die Isolierung der freien Base (F.= 164 ⁰C) erfolgt durch Behandlung des Salzes mit wässriger Natronlauge.

Beispiel 6 1~Phenyl-2-methylimino-3-methyl-4--oxoimidazolidin

3,87 g i-Phenyl^-imino-S-methyl^-oxoimidazolidin, 40 ml trockenes Methylenchlorid und 6 ml Methylfluorsulfonat werden vermischt und bei Zimmertemperatur in einem mit einem Trockenrohr versehenen Kolben gerührt. Nach 20 Stunden wird der Feststoff abfiltriert und das Flltrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser behandelt und einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und langsam unter Kühlen und Rühren zu 12 ml 5 η NaOH gegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,75 g (68 %) Produkt vom F. = 116 - 118 ⁰C.

309817/115 2

Beispiel 7 1- (p-Chlorphenyl) ^-methyllmlno-S-methyl^-oxoimidazolldin

Unter Verwendung von 4,47 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-4-oxoimidazolidin als Ausgangsmaterial erhält man nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise 1- (p-Chlorphenyl) ^-methylimino-S-methyl^-oxoimidazolidin vom F. = 150 - 152 ⁰C.

Beispiel 8 1- (p-Chlorphenyl) ^-methylimlno-S-methyl^-oxoimidazolidin

3 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-methylamino-4-oxo-2-imidazolin und 9 ml Dimethylsulfat werden langsam unter Rühren auf 120 ⁰C erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das klare Filtrat wird mit 150 ml Η,Ο verdünnt und einmal mit 200 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter Kühlen mit 5 η NaOH basisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Die Dünnschichtchromatographie ergibt einen einzigen Flecken. Die Ausbeute des Produkts vom F.« 150 152 ⁰C beträgt 1,6 g (50 %).

Beispiel 9 i-Phenyl^-methylimino-S-methyl^-oxolmidazqlldin

Nach der in Beispiel θ beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung von 2,5 g i-Phenyl^-methylamino^-oxo^-

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imidazolin als Ausgangsmaterial i-Phenyl-2-methylimino-3-methyl-4-oxoimidazolidin vom F. = 116 - 118 ⁰C.

Beispiel 10 i-Phenyl^-imino-S-methyl^-oxoimidazolidin

0,4 g 1-Phenyl-4-amino-2-oxo-3-imidazolin werden mit 1 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird langsam innerhalb von 45 Minuten auf 160 ⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf 90 ⁰C erwärmt, um überschüssiges Dimethylsulfat zu entfernen. Nach Zugabe von 10 ml absolutem Alkohol bildet sich ein weißer Peststoff, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 400 mg Substanz, die sich in Wasser rasch löst und eine saure Lösung ergibt. Hieraus ergibt sich, daß die gewünschte Verbindung als Salz der Methylschwefelsäure aus Äthanol ausgefallen ist. Durch Zugabe von 5 η Natriumhydroxid wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen erhält man 260 mg (61 %) i-Phenyl^-imino-S-methyl-^-oximidazolidin, das aus Aceton umkristallisiert wird. Das reine Produkt schmilzt bei 156 - 158 ⁰C.

Beispiel 11 i-Phenyl-S-methyl^-methyllmino^-oxoimldazolidin

0,5 g 1-Phenyl-4-amino-2-oxo-3-imidazolin werden mit 1 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam bis nahe zum Rückflußsieden erwärmt, wobei die resamte Substanz in Lösung geht. Die Lösung wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann abkühlen

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gelassen. Nach Eingießen des Reaktionsgemische in Wasser wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der hinterbleibende Rückstand wird Chromatograph!ert. Hierdurch erhält man das gewünschte i-Phenyl-S-methyl^-methylimino-2-oxoimidazolidin, das mit Hexan gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 85 mg (15 %) Substanz vom F.= 160 - 162 ⁰C.

Beispiel 12 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3~methyl-4-oxoimldazolidinhydrochlorid

3,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin werden in 25 ml äthanolischer HCl gelöst. Die Lösung wird abfiltriert und zu einem Überschuß an Äther gegeben, wodurch das Hydrochlorid ausfällt, das abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 0,8 g Produkt von F. » 276 - 278 ⁰C. Das Äthanolfiltrat wird eingeengt, wodurch weitere 1,1 g Substanz erhalten werden. Die Gesamtausbeute des Produkts beläuft sich auf 1,9 g (55 %).

Beispiel 13 i-Phenyl^-imlno-S-methyl^-oxoimidazolidin-hydrochlorid

1,0 g 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin wird in 20 ml warmem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird zu 25 ml äthanolischer HCl gegeben. Es bildet sich kein Niederschlag. Die Lösung wird dann zu einem Überschuß von Äther

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gegeben, worauf das Produkt ausfällt, das abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 1,0g (85 %) Produkt vom F.= 279 - 281 ⁰C.

Beispiel 14

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Dosierungseinheiten, zum Beispiel in Kapseln mit weichen oder harten Schalen eingebracht werden. Eine für die Herstellung solcher Kapseln geeignete Zubereitung ist folgende:

Bestandteile g/100 Kapseln

1-Phenyl-2-imino-3-methyl-

4-oxoimidazolidin 45

Lactose 300

Magnesiumstearat (0,5 %) 3,1

Gesamt 348,1

Diese Zubereitung wird gründlich vermischt und in gleichen Mengen in 100 Kapseln eingebracht.

Beispiel 15

Die im folgenden beschriebene Zubereitung eignet sich für die Herstellung von Tabletten. Größere Tabletten können eingekerbt und in Hälften aufgeteilt werden, die einmal oder zweimal am Tag verabreicht werden. Kleinere Tabletten können als Mehrfachdosen verwendet werden, um die tägliche Menge des Wirkstoffs zu verabreichen. Folgende Zubereitung hat sich als geeignet erwiesen:

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9?R1354

Bestandteile *-^L mg je

1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-

methyl-4-oxoimidazolidin 450

Malsstärke 210

Methylcellulose 400 350

Magneslumstearat, 1 % 182

Gesamt 1192

Der Wirkstoff, Malsstärke und Methylcellulose werden miteinander vermischt. Nach dem Trocknen wird die Mischung mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 16

Folgende Zubereitung eignet sich zur Herstellung eines Syrups für die orale Verabreichung:

1 -yhy

oxo-imidazolidin 4500 mg

Sorbit-Lösung (70 %-ig, Wasser) 40 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg

roter Farbstoff 10 mg

Kirscharoma "50 mg

destilliertes Wasser, ad 100 ml

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Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Dann werden Sacharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zugesetzt und in der Lösung gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Der Syrup enthält 45 mg Wirkstoff je ml. '

Beispiel 17

Zur Herstellung einer Lösung für die parenterale Verabreichung wird folgendermaßen gearbeitet. In einer Lösung von 700 ml Porpylenglycol und'200 ml Wasser für Injektionszwecke werden 20,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin unter Rühren gelöst. Nach vollständiger Lösung wird eine Lösung von 2,5 g Ascorbinsäure in 20 ml Wasser zugegeben. Der pH-Wert dieser Lösung wird mit Salzsäure auf 5,5 eingestellt und das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 1,0 1 gebracht. Die Zubereitung wird durch ein 0,22 Micron Sterilisationsfilter filtriert, in 5,0 ml Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten (entsprechend 40 mg Wirkstoff) abgefüllt und unter Stickstoff verschlossen.

309817/1 1S2

Claims

Patentansprüche
2. Als tetrasubstituiertes Imidazolidin nach Anspruch 1: 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, i-Phenyl-2-methylimino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-(p-Chlorphenyl)-2-methylimino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1 -Phenyl^-imino-S-methyl-^ imidazolidin, i-Phenyl^-methylimino-S-methyl-^-oxoimidazolidin, 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin-hydrochlorid oder 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der tetrasubstituierten Imidazolidinverblndungen nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Anilinderivat der Formel

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T X

mit einem Essigsaurederivat der Formel

Il

A-CH₂-C-C

zu einer acyclischen Zwischenverbindung der Formel

B¹

.CH-C-D

umsetzt und

b) diese acyclische Zwischenverbindung zu einem Imidazolidin

der Formel

CH.

I I

R₂C

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~⁴⁰' 2251 35 A

cyclisiert und

gegebenenfalls die cyclisierte Verbindung mit einer Säure zu ihrem Säureadditionssalz umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B und D, die voneinander verschieden sind, eine der Gruppen

NR

Il

NHR, NRCN oder NR-C-Z¹

bedeuten, wobei wenn B die Gruppe

NR

η NR-C-Z'

ist, D auch OR, SR oder NHR bedeuten kann, Ά eine bei der Reaktion austretende Gruppe, zum Beispiel Halogen, eine Cyangruppe, eine Trimethylammoniumgruppe oder eine Sulfonatestergruppe, zum Beispiel die Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet,

B' eine Cyangruppe, Wasserstoff oder die Gruppe -C-Z¹, wobei wenn B' Wasserstoff ist, D auch OCN sein kann, mit der Maßgabe, daß wenn D NHR ist, B¹ CN oder

NR

η C-Z¹

ist und wenn D NRCN oder

NR

NR-C-Z' ist, B Wasserstoff ist,

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Z' die Gruppe NH₃, OCH₃, OH, SCH₃ oder NHCH₃ und

R eine Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, in welchem Fall das Imidazolidin nach der Cyclisierung von Stufe b) methyliert wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel der acyclischen Zwischenverbindung Z Sauerstoff bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß D die Gruppe NHR und B die Gruppe NHCN bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel der acyclischen Zwischenverbindung B¹ Wasserstoff, Z die Gruppe NR und D die Gruppe OCN bedeutet, die durch Umsetzung des entsprechenden Amids mit einer Verbindung A-CN eingeführt wird.
7. Verwendung der tetrasubstituierten Imidazolidine nach Anspruch 1 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Herstellung von an Säuger zu verabreichende Arzneimittel, die als Aldosteronantagonisten und Diuretica wirken.
8. Ausführungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxo-imidazolidin, 1-Phenyl-2-methylimino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-(p-Chlor-

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phenyl) ^-methylimino-S-methyl^-oxoimidazolidin, 1-Phenyl-4-methylimino-3-methyl-2-oxoimldazolidin, i-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxolmidazolidin-hydrochlorid oder 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin-hydrochlorid als Wirkstoff verwendet.
9. Ausführungsform nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zu dem tetrasubstituierten Imidazolidin ein anderes Diureticum verwendet.
10. Ausführungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als das andere Diureticum Bumetanide, ein Thiazid, Ethacrynsäure, Furosemid oder Quinethazon
verwendet.
11. Arzneimittelzubereitung in Dosierungsform, die als Aldosteronantagonist und Diureticum bei Säugern wirksam ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein tetrasubstituiertes Imidazolidin nach Anspruch 1 und gegebenenfalls in Kombination ein anderes Diureticum und daneben einen pharmazeutischen Träger enthält.
12. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als tetrasubstituiertes Imidazolidin 1-(p-Chlorphenyl)-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin, 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoi1idazolidin, i-Phenyl-2-methylimino-3-methyl-4-oxoi1idazolidin, 1-(p-Chlorphenyl)-2-methylimino-3-methyl-4-oxoixidazolidin, 1-Phe methyl-2-oxolmidazolidin, i-(p-Chlorphenyl)^- 4-oxoimidazolidin-hydrochlorid oder 1-Phenyl-2-imino-3-methyl-4-oxoimidazolidin-hydrochlorid enthält.

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13. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als das andere Diureticum Bumetanide, ein Thiazid, Ethacrynsäure, Furosemid oder Quinethazon enthält.

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