WO2009058051A1 - Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение - Google Patents

Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
WO2009058051A1
WO2009058051A1 PCT/RU2008/000629 RU2008000629W WO2009058051A1 WO 2009058051 A1 WO2009058051 A1 WO 2009058051A1 RU 2008000629 W RU2008000629 W RU 2008000629W WO 2009058051 A1 WO2009058051 A1 WO 2009058051A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
group
compound
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000629
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jury Grigorievich Verkhovsky
Nina Gavrilovna Tsyshkova
Rakhimdzhan Akhmetdzhanovich Roziev
Anatoliy Fedorovich Tsyb
Anna Yakovlevna Goncharova
Fedor Alexandrovich Trofimov
Original Assignee
Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" filed Critical Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh"
Priority to EA201000666A priority Critical patent/EA025216B1/ru
Priority to PL08845963T priority patent/PL2213660T3/pl
Priority to EP08845963A priority patent/EP2213660B1/en
Priority to ES08845963T priority patent/ES2402029T3/es
Publication of WO2009058051A1 publication Critical patent/WO2009058051A1/ru
Priority to US12/771,247 priority patent/US20110065919A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to new derivatives of 5-hydroxyindole-3-carboxylic acid with antiviral action, which can be used for the prevention and treatment of such a common viral disease as influenza.
  • antiviral drugs are generally only active against certain viruses. Currently, more than a thousand varieties of viruses have already been discovered, and about half of them are dangerous to humans. Therefore, the creation of new antiviral drugs is simply necessary.
  • the mechanism of action of modern antiviral drugs is to block one of the stages of the reproduction of viruses in the cells of the virus carrier (human), which includes the step of attaching the virus to the cell and penetrating inside it, embedding the nucleic acid of the virus in the genome of the host cell, synthesis of its own DNA and RNA, synthesis and assembly own proteins of the virus. Most of the available antiviral drugs are nucleoside analogues.
  • Arbidol l-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbethoxy-4-dimethylaminomethyl-5-hydroxy-6-bromindole
  • Arbidol is able to stimulate various immune functions, is well tolerated when used for the prevention and treatment of viral infections.
  • arbidol is not effective enough for some strains of viruses, such as the strain of influenza A and B. Tsyshkova N.G. and others in the article "Synthesis and Pharmacological Study of 1,2,3,4-tetrahydropyrazinofl, 2-a] indoles", Chemical-Pharmaceutical Journal, 1992.26 (9-10) describe compounds of the general formula (3)
  • ALK where XH, Br, B-OEt, RH, AIk-CH 2 CH 2 Br as intermediates for the preparation of biologically active compounds.
  • WO2006 / 42045A1 discloses the synthesis and properties of 6-F-indole carboxylates as antagonists of chemokine CCR-5 receptors.
  • WO2007 / 014851A2 describes N- (C 2 -b-alkyl) indol-3-ylcarbonylpiperazine and 3-carbonylpiperidine derivatives optionally substituted in the second position of the indole with an alkylcarbonyl, aminoalkylcarbonyl or alkyl group, optionally substituted with an alkylalkyl, haloalkylene, or a heteroarylcarbonylamino group.
  • Known compounds can be used to prepare drugs in the treatment of various diseases, for example, in the treatment of depression, and hypertension. etc.
  • UA 78317C2 describes unsubstituted in the second position derivatives of l - [(indol-3-yl) carboxyl] piperazine, which can be used as painkillers, as well as pharmaceutical compositions and a method for preparing the compounds.
  • JP 06-199784, published. 07/19/1994a describes aryl ethylamines of the formula I:
  • R 3 is H, OH, halogen, d. 6 alkyl, aryl, R 4 - H, OH, halogen, Ci-balkoxy, R 5 - H, halogen, Cj. 6 Alkyl, R 6 b Si- -H or alkyl, Rj - a group of formula III -COR 7 where R 7 - e.g., trifluoromethyl, R 2 -H, Sbalkyl.
  • a compound such as N- [2- (5-methoxyindol-3-yl) ethyl-cyclopropyl-carbocamide, as well as their preparation and pharmaceutical compositions based on them, are disclosed. These compounds are low toxic, have excellent selective compatibility with the serotonin receptor, and can be used as a sedative and anxiety reducing agent, as well as antipsychotic agents.
  • the objective of the present invention is the search for new derivatives of 5-substituted indol-3-carboxylic acid with high antiviral activity and low toxicity. Moreover, the compounds of the invention possess virus-specific activity comparable to the activity of arbidol and exceed the activity of some known compounds with antiviral effect.
  • the present invention provides compounds of general formula (I)
  • each of R is independently selected from C ⁇ alkyl and may be the same or different, or both R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered a heterocyclic ring containing 1-2 hetero atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, such as pyrpolidine, piperidine, piperazine, morpholin.
  • each of these heterocyclic rings can be substituted by Smalkyl, phenyl, benzyl, phenethyl, carbonylamino,
  • phenyl ring in these groups may have substituents selected from halogen, C 1-4 alkyl, C ⁇ alkoxy, and the alkyl may be linear or branched;
  • R 1 means Ci ⁇ alkyl, phenyl, possibly substituted by Syalkyl or C ⁇ alkoxy, halogen atoms, naphthyl;
  • R 2 means C 1-4 alkyl, -S-phenyl, -S-benzyl, -O-phenyl, moreover, in each of these groups, the phenyl ring is optionally substituted with C 1-4 alkyl, Smalkoxy, halogen atoms, or R 2 means a group —N (R) 2 in which each R is independently selected from It is small and can be the same or different, or both R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring having the above meaning for the N (R) 2 group;
  • X is hydrogen or a halogen atom selected from Br, Cl, 1, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the invention also relates to compounds of the general formula (VI)
  • the invention also relates to methods for producing compounds of the formula (1).
  • the compounds of formula (I) can be obtained according to the following schemes: General synthesis scheme 1.
  • X, B, R 1 D 2 have the meanings given above for compounds (I).
  • the lower alkyl ester of the corresponding N-substituted 2-bromomethyl-5-methoxy-6-haloidindol-3-ylcarboxylic acid is reacted with the corresponding nucleophilic reagent selected from the corresponding thiophenol, phenol, secondary amine, and then the ether group is washed. corresponding intermediate indol-3-ylcarboxylic acid. The latter is reacted with the corresponding secondary amine directly or after conversion to the corresponding halide.
  • a dehydrating agent may be added.
  • the resulting amide of the formula I is isolated or, if necessary, converted to a salt. Salts can be prepared by conventional methods, for example, by treating a compound of formula I with an appropriate acid.
  • Salts include, for example, hydrochlorides, mesylates, precipitates, sulfates, etc.
  • the method is as follows.
  • R 2 is —S-phenyl, —S-benzyl, —0-phenyl, —NR 3 R 4 , and in each of these groups a phenyl ring possibly substituted with C ⁇ alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen atoms.
  • X, N (R) 2 and R 1 , R 3 , R 4 are as defined above.
  • the method according to scheme 2 is carried out starting from ethyl ester of the corresponding N-substituted 2-methyl-5-hydroxy-indole-3-yl-carboxylic acid (II) by methylation of the hydroxy group, followed by sequential bromination of the obtained product, interaction with a nucleophilic reagent selected from compounds that allow to obtain the corresponding compounds of formula I with the above R 2 value.
  • the 6-bromo-2-bromomethyl-l-methyl-5-ethoxyindolyl-3-carboxylic acid ethyl ester which, after reaction, can be used as described in the literature (CGS, 1973, Zh. P. 308-311) with the corresponding nucleophilic reagents (amines, phenols, thiophenols) are saponified.
  • nucleophilic reagents amines, phenols, thiophenols
  • the synthesis according to scheme 2 The starting compound according to example 1 is ethyl 6-bromo -1-methyl-5-methoxy-2-phenylthiomethylindin-3-carboxylic acid (IV) obtained by the method using the steps described in scheme 2 and disclosed F. .A. Trofimov et al. In XGCL973, JGsZ, 308-311.
  • Example 1
  • the hydrochloride is obtained by adding concentrated hydrochloric acid to a solution of the base in acetone, melting point 220 0 C (from aqueous alcohol)
  • the synthesis is carried out according to Scheme 2 using the corresponding hydroxy compounds (for example, 4-chlorophenol, 4-hydroxypiperidine, etc.) as the nucleophilic reagent.
  • hydroxy compounds for example, 4-chlorophenol, 4-hydroxypiperidine, etc.
  • Tests of antiviral activity were carried out on a reference strain of influenza A virus / New Caedonia / 20/99 (HlNl) under the same multiplicity of virus infection.
  • concentrations ⁇ g / ml inhibiting viral reproduction by 50% were determined
  • mice were infected intranasally under mild ether anesthesia with the influenza virus A / Aichi / 2/69 (NZNZ). Control animals did not receive any treatment, and experimental subjects were administered arobidol or Compound A at a dose of 60 mg / kg / day 24 and 1 hour before infection, then 24 hours after infection and the next 4 days.
  • the efficacy of the compounds in the influenza pneumonia model was evaluated by the number of mice surviving after virus infection and the increase in life expectancy.

Abstract

Изобретение относится к новым противовирусным соединениям общей формулы (I) где В-означает группу -N(R)2 или -O-(CH2)nN(R)2, в которой n-целое чиcлo,выбиpaeмoe из 0,1,2,3,4, каждое из R независимо выбирается из С1-4 алкила и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-члeннoe гетероциклическое кoльцo, coдержащее 1-2 гeтepoaтoмa, выбpaнныx из aзoтa, киcлopoдa и cepы,тaкoe как пиppoлидин,пипepидин, пипepaзин, мopфoлин или тиоморфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4 алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4 алкильной группой или -COOC 1-4 aлкильнoй группой и фенилом который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4 алкил, фенил, возможно замещенный С1-4 алкилом или С1-4 алкокси, атомами галогена, нафтил; R2 означает С1-4 алкил, -S-фенил, -S-бензил, -О-фенил, -О-бензил, причем, в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено C1-4 aлкилoм, С1-4 алкокси, атомами галогена, либо R2 означает группу -NR3R4-, в которой каждое из R3 и R4 независимо выбирается из С1-4 алкила и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-члeннoe азотсодержащее гетероциклическое кольцо имеющее указанное выше значение для группы N(R)2; X означает водород или атом галогена выбранный из Br,Cl, I, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к промежуточным продуктам общей формулы (II) и способу получения соединений.

Description

Производные 5-зaмeщeнныx индoл-3-кapбoнoвoй кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
. Изобретение относится к новым производным 5-гидpoкcииндoл-З-кapбoнoвoй кислоты с противовирусным действием, которые могут найти применение для профилактики и лечения такого распостраненного вирусного заболевания, как грипп.
Существующие противовирусные препараты, как правило, активны только в отношении определенных вирусов. В настоящее время обнаружено уже более тысячи разновидностей вирусов, причем около половины из них представляют опасность для человека. Поэтому создание новых противовирусных препаратов просто необходимо. Механизм действия современных противовирусных препаратов заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большинство имеющихся противовирусных препаратов представляют собою аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных наблюдаются рецидивы, возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда противовирусных препаратов характерно развитие устойчивости вирусов к ним. Все перечисленные факторы являются свидетельством того, что только создание новых противовирусных препаратов может обеспечить прогресс в лечении вирусных заболеваний.
Имеется множество публикаций, описывающих производные 6-гaлoгeн-5- гидρoкcииндoл-3 -карбоксилатов.
Наиболее известным и эффективным соединением, обладающим противовирусньм действием, является Арбидол (l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-гидρoкcи-6-бpoминдoл) (cм.,нaпpимep,пaтeнт RU 2033156). Арбидол способен стимулировать различные функции иммунитета, хорошо переносится при использовании для профилактики и лечения вирусных инфекций. Однако арбидол недостаточно эффективен к некоторым штаммам виpycoв,нaпpимep,штaммaм вирусов гриппа А и В. Цышкова Н.Г. и др. в статье « Синтез и фармакологическое изучение 1,2,3,4- тетрагидропиразиноfl ,2-a]индoлoв», Химико-фармацевтический журнал, 1992,26(9- 10) описывают соединения общей формулы (3)
Figure imgf000004_0001
ALK ,гдe X-H, Br, В- OEt, R-H, AIk-CH2CH2Br в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных соединений.
Синтез и антибактериальную активность соединений общей формулы (3),гдe X-Br , R- OR,SRι,R2 ( R-Ph, 2(4)C1-Ph, β-нафтил и др., R'-Рh, 4-ClPh, R2-NMePh, 4-Br-PhNH и др.), B-OEt, Аlk-н-бутил, описывают Gаdаgiпаmаtsh. G. S. и др. в Роlish Jоurпаl оf сhеmistrу, 1997,71 (7)923-28.
WO2006/42045A1 раскрывает синтез и свойства 6-F-индoлкapбoкcилaтoв в качестве антагонистов рецепторов CCR-5 хемокина .
WO2007/014851A2 описывает N-(C2-б-aлкил)индoл-3-илкapбoнилпипepaзин и 3- карбонилпиперидинпроизводные ,вoзмoжнo замещенные во втором положении индола алкилкарбонильной, аминоалкилкарбонильной или алкильной группой, возможно замещенной атомами галогена, амино, алкилкарбонилокси, алкил-, арил- или гетероарилкарбониламиногруппой. Известные соединения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств при лечении различных заболеваний, например, при лечении депрессий, гипертензии и. т.д.
UA 78317C2 описывает незамещенные во втором положении производные l-[(индoл- 3-ил)кapбoнил ]пипepaзинa ,кoтopыe могут быть использованы болеутоляющие, а также фармацевтические композиции и способ получения соединений. JP 06-199784, опублик. 19.07.1994а, описывает арилэтиламины формулы I:
Ar' -CH2CH2-N-(Ra)-Ri, где Ar '- группа формулы II
Figure imgf000004_0002
R3- H, ОН, галоген, d.6aлкил, арил, R4 - H, ОН, галоген, Ci-бaлкoкcи,R5 - H, галоген, Cj. 6aлкил, R6 -H или Сi-балкил, Rj - группа формулы III -COR7, где R7- например, трифторметил, R2-H, Сьбалкил.В частности раскрывается такое соединение, как N-[2-(5- мeтoкcииндoл-3-ил)этил-циклoпpoпил-кapбoкcaмид, а также их получение и фармацевтические композиции на их основе. Указанные соединения являются малотоксичными, обладают превосходной селективной совместимостью с рецептором серотонина и могут быть использованы в качестве успокоительного средства и средства снижающего тревожность, а также как антипсихотические агенты.
Задачей настоящего изобретения является изыскание новых производных 5- замещенных индoл-3-кapбoнoвoй кислоты, обладающих высокой противовирусной активностью и низкой токсичностью. При этом соединения изобретения обладают вирус-специфической aктивнocтью,cpaвнимoй с активностью арбидола и превосходят активность некоторых известных соединений с противовирусньм действием. Согласно настоящему изобретению предлагаются соединения общей формулы (I)
Figure imgf000005_0001
(I) где В-означает группу -N(R)2 каждое из R независимо выбирается из С^алкила и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6- членное гетероциклическое кoльцo,coдepжaщee 1-2 гeтepoaтoмa,выбpaнныx из aзoтa,киcлopoдa и cepы,тaкoe как пиppoлидин,пипepидин,пипepaзин ,мopфoлин. При этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено Смалкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино,
-COOCi ^алкильной группой или -COOCi ^алкильной группой и фенилом. При этом фенильное кольцо в указанных группах может иметь заместители, выбранные из галогена, C1-4aлкилa, С^алкокси, а алкил может быть линейным или разветвленным; R1 означает Сi^алкил, фенил, возможно замещенный Сыалкилом или С^алкокси, атомами галогена, нафтил;
R2 означает C1-4aлкил, -S-фенил, -S-бензил, -О-фенил, причем, в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено C1-4aлкилoм , Смалкокси, атомами галогена, либо R2 означает группу -N(R)2, в которой каждое из R независимо выбирается из С малки ла и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6- членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо имеющее указанное выше значение для группы N(R)2 ;
X означает водород или атом галогена выбранный из Br, Cl, 1, и их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к соединениям общей формулы (VI)
Figure imgf000006_0001
(VK где значения X, R1 , R2 имеют значения указанные выше, а В' означает гидроксигруппу, которые являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы
(I)-
Ранее не были получены соединения формулы (I) и (VI) и неизвестна противовирусная активность заявленных соединений формулы (I).
Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1). Соединения формулы (I) могут быть получены согласно нижеуказанным схемам: Общая схема синтеза 1.
Figure imgf000006_0002
IV
Figure imgf000006_0003
Vl
X, В, R1 Д2 имеют значения, указанные выше для соединений (I). Согласно общей схеме 1 низший алкиловый эфир соответствующей N-замещенной 2- бρoммeтил-5-мeтoкcи-6-гaлoидиндoл-3-илкapбoнoвoй кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным реагентом, выбранным из соответствующего тиофенола, фенола, вторичного амина, затем омыляют эфирную группу для получения соответствующей промежуточно образующейся индoл-3- илкарбоновой кислоты. Последнюю подвергают взаимодействию с соответствующим вторичным амином непосредственно или после превращения в соответствующий галогенид. При использовании в реакции непосредственно промежуточно образующейся кислоты с амином возможно добавление дегидратирующего агента. Полученный при этом амид формулы I выделяют или, при необходимости, переводят в соль. Соли могут быть приготовлены обычными методами, например, обработкой соединения формулы I соответствующей кислотой.
К солям относятся, например, гидрохлориды, мезилаты, oкcaлaты,cyльфaты и др. Более подробно способ осуществляется следующим образом.
Согласно ниже указанной схеме 2 могут быть получены соединения (1) и (2) ,гдe R2 означает - S-фенил, -S-бензил, -0-фeнил, -NR3R4 пpичeм,в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С^алкилом , C1-4aлкoкcилoм ,aтoмaми галогена. X, N(R)2 и R1 , R3 ,R4 имеют значения, указанные выше.
СХЕМА 2 сосед
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0001
Способ по схеме 2 осуществляют исходя из этилового эфира соответствующей N- замещенной 2-мeтил-5-гидpoкcииндoл-3-илкapбoнoвoй кислоты (II) путем метилирования гидроксигруппы , с последующим последовательным бромированием полученного продукта, взаимодействием с нуклеофильным реагентом, выбранным из соединений позволяющих получить соответствующие соединения формулы I с вышеуказанным значением R2 .
В качестве исходного соединения может быть использован, описанный в литературе (ХГС, 1973, ЖЗ. c.308-311) этиловый эфир 6-бpoм-2-бpoммeтил-l-мeтил-5- этoкcииндoлил-3-кapбoнoвoй кислоты, который после взаимодействия с соответствующими нуклеофильнымй реагентами (амины, фенолы, тиофенолы) подвергают омылению. Полученные кислоты, взаимодействуя с хлористым тионилом, а затем со вторичными аминами дают соответствующие амиды.
Синтез согласно схеме 2. Исходное соединение согласно примеру 1 - этиловый эфир 6- бром -1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтилиндoл-3-кapбoнoвoй кислоты (IV) получают способом, с использованием стадий, описанных в схеме 2 и раскрытом Ф.A.Tpoфимoвым и др. в XГCЛ973, JГsЗ ,308-311. Пример 1
6-Бpoм-l -мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтилиндoл-3-кapбoнoвaя кислота (VI) . Раствор 3,8г (0,009 моль) этилового эфира 6-бpoм -l~мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил- индoл-3-кapбoнoвoй кислоты, 5г едкого натрия, 3 мл воды в 100 мл этилового спирта кипятят 3 часа. Частично упаривают в вакууме, добавляют воду до растворения соли и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 3,4г (92%). Температура плавления 2130C (разложение, из диоксана).
Найдено, %C : 52,97; H 3,94. Ci8Hi6BrNO3S. Вычислено, %: С 53, 91; H 3,96. Аналогично получают:
6-бpoм-5-мeтoкcи-l-фeнил-2-фeнилтиoмeтил-индoл-3-кapбoнoвyю кислоту, т. Пл. 200- 202°C (из диоксана), найдено, %: С 59,03, H 4,22, C23H28BrNO3S. Высислено, %: C58,96; H 3, 88. Пример 2. Хлорангадрид 6-бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтилиндoл-3-кapбoнoвoй кислоты
(VII). К суспензии 2503г(0,005 моль) соединения VI в 20мл диоксана при комнатной температуре добавляют 2мл хлористого тионила и 1 каплю диметилформамида.
Подогревают до растворения на водяной бане и оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют диоксан и избыток хлористого тионила в вакууме, к остатку добавляют гексан. Вьшавший в осадок хлорангидрид 6-бpoм-l~мeтил-5-мeтoкcи-2- фeнилтиoмeтилиндoл-3-кapбoнoвoй кислоты (VII) отфильтровывают, промывают гексаном и используют в следующей стадии без очистки.
Пример 3
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил-l -H-индoл-3-ил]кaρбoнил } -4- бензилшшеразин (А)
К раствору l,3г (0,00306 моль) VII в 10мл бензола добавляют 0,54г (0,00306мoль) 4- бензилпиперазина в 5мл бензола и 0,45мл триэтиламина. Оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют бензол в вакууме, к маслянистому остатку добавляют воду, дважды декантируют с маслянистого осадка. К остатку добавляют этанол, смесь охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 1,35г (78,4%), температура плавления 167-
1690C (из ацетона).
Гидрохлорид получают при добавлении концентрированной соляной кислоты к раствору основания в ацетоне, температура плавления 2200C (из водного спирта)
Найдено, %: С 58,71; H 5,24; N 6,84; S 5,28. C29H31BrClN3O2S. Вычислено, %: С
57,96; H 5,20; N 6,99; S 5,33.
Аналогично получают: l-{[6-Бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил-l-H-индoл-3-ил] кapбoнил}пиppoлидин (В), Т.пл. 1500C (из спирта) 1 -{ [6-Бpoм- 1 -мeтил~5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил-l -H-индoл-3-ил] кapбoнил}пипepидин(C), T. Пл. 1650C (из спирта с ацетоном) 1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил- 1 -H-индoл-3 -ил] кapбoнил}мopфoлин, T. Пл. 147°C (из спирта)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил- 1 -H~индoл-3-ил]кapбoнил } -4- метилпиперазин, T. Пл. 1560C (из водного спирта) l-{[6-Бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил-l-H-индoл-3-ил]кapбoнил}-4- фенилпиперазин, гидрохлорид, T. Пл. 12O0C (из isо-пропиловоrо спирта) l-{[6-Иoд-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-фeнилтиoмeтил-l-H-индoл-3-ил]кapбoнил}-4- фенилпиперазин, T. Пл. 163°C (из спирта) 1 - { [6-бpoм-2-мeтил-5 -метокси- 1 -фенил- 1 -H-индoл-3 -илjкарбонил } -4-фeнил-4- этоксикарбонилшmеридин, T. Пл. 128°C (из спирта) l-{[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-фeнил-l-H-индoл-3-ил]кapбoнил}-4-фeнил-4- этоксикарбонилпиперидин, T. Пл. 140°C (из спирта)
1 - { [2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 -фенил- 1 -(4 ι -метоксифенил)- 1 -H-индoл-3 -илjкарбонил } -4- фeнил-4-кaρбэтoкcипипepидин, T. Пл. 13O0C (из спирта).
Осуществление синтеза согласно схеме 3
СХЕМА 3
О
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Пример 4
Гидрохлорид 6-бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-пипepидинoмeтилиндoлил-3 -карбоновой кислоты (X). .
Раствор 4, Ir (0,01 моля) этилового эфира 6-бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-« пипepидинoмeтилиндoлил-3 -карбоновой кислоты, 6,Or едкого натра , 3 мл воды и 60 мл этилового спирта кипятят в течение 3-х часов, затем добавляют 10 мл воды, смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного спирта. Выход 4, Ir (98%), температура плавления 236-238°C(из водного спирта).
Пример 5
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-пипepидинoмeтил- 1 -H-индoл-3 -ил]кaρбoнил } - пиперидин (XII)
Смесь l,25г (0,003 моля) соединения X, 2 мл хлористого тионила, lмл диметилформамида в 20мл диоксана греют на водяной бане 3 часа. Упаривают досуха при пониженном давлении, осадок гидрохлорида хлорангидрида XI промывают эфиром. К полученному осадку добавляют 15мл бензола и смесь 0,5 Ir (0,006мoля) пиперидина, 0,8мл триэтиламина в 5мл бензола. Реакционную массу греют на водяной бане 2 часа, отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, промывают горячим бензолом. Бензольный раствор упаривают в вакууме, добавляют гексан. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают гексаном. Температура плавления 156-
1570C (из смеси спирта и гексана).
Выход 0,7г (52%).
Аналогично получают 1 - { [6-бpoм- 1 -мети л-5 -мeтoкcи-2-мopфoлинoмeтил- 1 H-индoл-3 - ил]-кapбoнил}мopфoлин (XII), T. Пл. 1550C (из спирта с гексаном).
Осуществление синтеза согласно схеме 2 с использованием в качестве нуклеофильного реагента соответствующих гидроксисоединений (нaпpимep,4-xлopфeнoлa, 4- гидроксипиперидина и др.) .
Пример 6
Этиловый эфир 6-бρoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'~xлopфeнилoкcимeтил)индoлил-3- карбоновой кислоты (XIII).
Смесь 2,Or (0,005 моля) этилового эфира 6-бρoм-2-бρoммeтил-l-мeтил-5- метоксииндолил -3-кapбoнoвoй кислоты 0,1 Зг (0,01 моля) 4-xлopфeнoлa, 3,5г безводного углекислого калия в 30мл ацетона кипятят 7 часов. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и спиртом. Выход l,85г (81,8%), температура плавления 159-1600C (из ацетона).
Пример 7
6-бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-xлopфeнилoкcимeтил)индoлил-3-кapбoнoвaя кислота
(XV).
Раствор 0,9г (0,002 моля) соединения XIII, l,2г едкого натрия, 0,6мл воды в 10мл этилового спирта и 5 мл ацетона кипятят 2 часа. Затем добавляют 10мл воды и при охлаждении подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,78г (91,7%). Температура плавления более 2700C (разложение).
Аналогично получают: 6-бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2(41-мeтoкcифeнилoкcимeтил)индoлил-3-кapбoнoвaя кислота,
T.пл. 220°C (из диоксана) Пример 8 1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(.4'-xлopфeнилoкcи)-мeтил- 1 -H -индо л-3 -ил] карбонил }-
4 ' -метилпиперазин
К раствору 0,63г (0,0015 моля) соединения XV в 10мл диоксана добавляют lмл хлористого тионила. От полученного хлорангидрида отгоняют диоксан, избыток хлористого тионила, к остатку добавляют гептан, осадок отфильтровывают и растворяют в 10мл бeнзoлa.K раствору добавляют O,3г (0,003 моля) 4-мeтилпипepaзинa и смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Смесь упаривают и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,5r (65,7%).
Температура плавления 158-1600C (из смеси этилацетата и петролейного эфира).
Аналогично были получены:
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3 -ил] карбонил} -4' -бензилпиперазин, т. пл. 155°C (из спирта)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индpл-3-ил] карбонил} -4' -этоксикарбонилпиперазин, т.пл. 163°C (из isо-РrОН)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3-ил] карбонил}-4'-морфолин, т.пл.1490C (из спирта) l-{[6-Бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)-Ш-индoл-3-ил] карбонил} -4'-(2-мeтилфeнил)пипepaзин, т.пл. 184°C (из спирта)
1 - { [6-Xлop- 1 -мeтил-5~мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3-ил] кapбoнил}-4'-мopфoлин, т.пл. 165°C (из спирта)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3 -ил] карбонил} -4 '-фенилпиперазин, 1750C (из спирта)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3-ил] карбонил} -4 '-метилпиперазин, т. пл. 143 (из спирта)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)- 1 H-индoл-3-ил] карбонил} -4' -(4-мeтилфeнил)пипepaзин, т.пл. 178°C (из спирта) l-{[6-Бpoм-l-мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтoкcифeнилoкcимeтил)-Ш-индoл-3-ил] карбонил} -4 '-(4-aминoкapбoнил)пипepидин, т.пл. 1630C (из гексана)
1 - { [6-Бpoм- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-2-(4'-мeтилфeнилoкcимeтил)- 1 H -индoл-3-ил] карбонил } -
4' ~фeнил-4'-этoкcикapбoнилпипepидин, т.пл. 920C (из гексана с isо-РrОН).
Структуры полученных соединений подтверждены данными спектров ПМР, элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией на пластинках Silufоl
UV254. Испытания биологической активности.
1. Влияние аналогов арбидола на репродукцию вируса гриппа в клетках культуры ткани МДСК
В предварительных экспериментах было исследовано цитоксическое действие соединений и установлены максимально переносимые концентрации (МПК) (табл. 1).
Испытания противовирусной активности были проведены на эталонном штамме вируса гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Для препарата сравнения (арбидол) и испытуемых соединений были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию на 50%
(MHK50) и рассчитан - химиотерапевтический индекс (отношение МПК к МИКsо), а также изучена активность веществ при концентрации 10 мкг/мл (табл. 1).
Из данных, представленных в таблице 1 видно, что соединения А и В в отношении эталонного штамма вируса гриппа A (HlNl) обладают высокой специфической активностью, соизмеримой с активностью арбидола.
По показателю MHK50 и химиотерапевтическому индексу соединения А и В даже несколько превосходили арбидол. В концентрации же 10 мкг/мл соединение А по эффективности уступала арбидолу, а соединение В не отличалось от него. Соединение С показало низкую активность.
ТАБЛИЦА 1.
Ингибирование аналогами арбидола репродукции эталонного штамма вируса гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) в клетках культуры ткани МДСК.
Figure imgf000014_0001
2. Определение эффективности соединений не модели гриппозной пневмонии мышей. Мыши инфицировались интраназально под легким эфирным наркозом вирусом гриппа A/Aичи/2/69 (НЗNЗ). Контрольные животные не получали никакого лечения, а опытным вводили реr оs арбидол или соединение А в дозе 60 мг/кг/день за 24 и 1 час до заражения, затем через 24 часа после инфицирования и в последующие 4 дня. Эффективность действия соединений на модели гриппозной пневмонии оценивались по количеству мышей, выживших после инфицирования вирусом и увеличению средней продолжительности жизни.
Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле: MSD=£f(d~l)/n, где f- количество мышей, умерших на день d, выжившие мыши также включены в f и d в этом случае равно 15, п- количество мышей в группе.
ТАБЛИЦА 2
Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус
A/Aичи/2/69)
Figure imgf000015_0001
Из таблицы 2 видно, что соединение А при испытании химиотерапевтического действия на модели гриппозной пневмонии мышей по эффективности не уступает арбидолу - известному противовирусному средству.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения общей формулы (I)
Figure imgf000016_0001
(I) где В-означает группу -N(R)2 каждое из R независимо выбирается из С^алкила и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6- членное гетероциклическое кoльцo,coдepжaщee 1-2 гeтepoaтoмa,выбpaнныx из aзoтa,киcлopoдa и cepы,тaкoe как пиppoлидин,пипepидин,пипepaзин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено Смалкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино,
-СООСмалкильной группой или -COOC1 ^алкильной группой и фенилом который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, C]- 4aлкилa,
Figure imgf000016_0002
и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает C1-4aлкил, фенил, возможно замещенный Смалкилом или
Figure imgf000016_0003
атомами галогена;
R2 означает Смалкил, -S-фенил, -S-бензил, -О-фенил, причем, в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено C1-4aлкилoм , C1-4aлкoкcи, атомами галогена, либо R2 означает группу -N(R)2;
X означает водород или атом галогена выбранный из Br5Cl, I, и их фармацевтически приемлемым солям .
2.Coeдинeния общей формулы (И)
Figure imgf000016_0004
где В означает rидроксигруппу, R1 означает С^алкил, фенил, возможно замещенный Сщалкилом или Сi^алкокси, атомами галогена;
R2 означает C1-4aлкил, -S-фенил, -S-бензил, -О-фенил, причем, в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено Смалкилом ,
С^алкокси, атомами галогена, либо
R2 означает группу -N(R)2 , в которой R независимо выбирается из
C1-4aлкилa и может быть одинаковым или различным, либо обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6- членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо имеющее указанное выше значение для группы N(R)2 ;
X означает водород или атом галогена выбранный из Br5Cl, I.
3. Способ получения соединений общей формулы (I)
Figure imgf000017_0001
(I) где значения В, X, R1 указаны в п.l, R2 означает N(R)2, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
где значения X, R указаны выше,
Figure imgf000017_0002
(IV) подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным реагентом, выбираемым из соответствующего фенола, тиофенола, вторичного амина, включающего фрагмент N(R)2 для получения соединения общей формулы (V)
Figure imgf000017_0003
где значения X5R1, R2 указаны выше, в котором затем омыляют эфирную группу с получением кислоты общей формулы
(VI)
Figure imgf000018_0001
где значения ХД1, R2 указаны выше, и полученную кислоту формулы (Vl) непосредственно, или после превращения в соответствующий галоидангидрид, подвергают взаимодействию с соответствующим вторичным амином, включающим фрагмент N(R)2, с выделением соединения формулы I в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.3,oтличaющийcя тем, используют соединение общей формулы (IV), полученное метилированием соединения формулы (II),
Figure imgf000018_0002
в котором X означает водород, R1 имеет вышеуказанные значения, с получением соответствующего эфира 5-мeтoкcииндoл-З-илкapбoнoвoй кислоты формулы (III)
Figure imgf000018_0003
(Ш) где R1 имеет вышеуказанные значения, и последующим его бромированием.
5. Способ по любому из пп.3,4 отличающийся тем, что кислоту формулы VI
Figure imgf000018_0004
где R1 ,R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом для получения соответствующего хлорангидрида формулы (VID
Figure imgf000019_0001
где R ,R имеют вышеуказанные значения, который без выделения или после выделения из реакционной массы подвергают взаимодействию со вторичным амином, включающим фрагмент N(R)2.
6. Способ по п.5,oтличaющийcя тем, что используют соединение формулы VI, полученное омылением соединения формулы ( V)
Figure imgf000019_0002
где X5R ,R имеют вышеуказанные значения,
7. Соединение общей формулы I для получения лекарственного средства для лечения гриппа А
Figure imgf000019_0003
Где X, R1, R2, В указаны выше.
PCT/RU2008/000629 2007-10-31 2008-10-01 Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение WO2009058051A1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201000666A EA025216B1 (ru) 2007-10-31 2008-10-01 Производное 5-замещенной индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа а
PL08845963T PL2213660T3 (pl) 2007-10-31 2008-10-01 5-podstawione pochodne kwasu indolo-3-karboksylowego o działaniu przeciwwirusowym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie
EP08845963A EP2213660B1 (en) 2007-10-31 2008-10-01 5-substituted indol-3-carboxylic acid derivatives exhibiting antiviral activity a method for the production and use thereof
ES08845963T ES2402029T3 (es) 2007-10-31 2008-10-01 Derivados de ácido indol-3-carboxílico 5-sustituidos que presentan actividad antiviral, método para su producción y utilización de los mismos
US12/771,247 US20110065919A1 (en) 2007-10-31 2010-04-30 5-Substituted Indol-3-Carboxylic Acid Derivatives Exhibiting Antiviral Activity a Method for the Production and Use Thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007140220 2007-10-31
RU2007140220/04A RU2387642C2 (ru) 2007-10-31 2007-10-31 Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/771,247 Continuation US20110065919A1 (en) 2007-10-31 2010-04-30 5-Substituted Indol-3-Carboxylic Acid Derivatives Exhibiting Antiviral Activity a Method for the Production and Use Thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009058051A1 true WO2009058051A1 (ru) 2009-05-07

Family

ID=40591273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000629 WO2009058051A1 (ru) 2007-10-31 2008-10-01 Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110065919A1 (ru)
EP (1) EP2213660B1 (ru)
EA (1) EA025216B1 (ru)
ES (1) ES2402029T3 (ru)
PL (1) PL2213660T3 (ru)
RU (1) RU2387642C2 (ru)
WO (1) WO2009058051A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448120C1 (ru) * 2010-11-01 2012-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
RU2564919C1 (ru) * 2014-06-03 2015-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гамаветфарм" Противовирусное средство

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435582C1 (ru) * 2010-10-05 2011-12-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Средство против вируса гриппа в
RU2445094C1 (ru) * 2010-10-05 2012-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06199784A (ja) 1991-08-13 1994-07-19 Adir 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。
RU2033156C1 (ru) 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
WO2006042145A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Cornell Research Foundation, Inc. THE RICE BACTERIAL BLIGHT DISEASE RESISTANCE GENE xa5
WO2007014851A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
UA78317C2 (en) 2002-06-21 2007-03-15 Organon Nv 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2330018C2 (ru) * 2006-04-18 2008-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033156C1 (ru) 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
JPH06199784A (ja) 1991-08-13 1994-07-19 Adir 新規なアリールエチアミン化合物、その製法、及びこれを含有する医薬組成物。
UA78317C2 (en) 2002-06-21 2007-03-15 Organon Nv 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives
WO2006042145A2 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Cornell Research Foundation, Inc. THE RICE BACTERIAL BLIGHT DISEASE RESISTANCE GENE xa5
WO2007014851A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Khimicheskaya entsiklopediya.", vol. 1, 1998, NAUCHNOE IZDATELSTVO, MOSCOW, article I.L.KNUNYANTS.: "Bolshaya Possiiskaya entsiklopediya", pages: 127 *
"Khimiko-pharmatsevtichesky zhurnal.", MEDITSINE, vol. 3, no. 11, 1969, pages 25 - 29 *
DATABASE ACS 10 August 2006 (2006-08-10), XP008138173, accession no. STN Database accession no. RN 900365-53-9 *
DATABASE ACS 10 August 2006 (2006-08-10), XP008138174, accession no. STN Database accession no. RN 900365-50-6 *
DATABASE ACS 10 August 2006 (2006-08-10), XP008138178, accession no. STN Database accession no. RN 900365-56-2 *
DATABASE ACS 10 March 2005 (2005-03-10), XP008138176, accession no. STN Database accession no. RN 844882-49-1 *
DATABASE ACS 16 August 2004 (2004-08-16), XP008138203, accession no. STN Database accession no. RN 727420-39-5 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138166, accession no. STN Database accession no. RN 727679-37-0 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138168, accession no. STN Database accession no. RN 727662-08-0 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138170, accession no. STN Database accession no. RN 727685-92-9 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138172, accession no. STN Database accession no. RN 727681-37-0 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138200, accession no. STN Database accession no. RN 727681-40-5 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138201, accession no. STN Database accession no. RN 727681-34-7 *
DATABASE ACS 17 August 2004 (2004-08-17), XP008138202, accession no. STN Database accession no. RN 727681-35-8 *
DATABASE ACS 17 July 2006 (2006-07-17), accession no. STN Database accession no. RN 893770-74-6 *
DATABASE ACS 18 August 2004 (2004-08-18), XP008138167, accession no. STN Database accession no. RN 728034-42-2 *
DATABASE ACS 18 August 2004 (2004-08-18), XP008138169, accession no. STN Database accession no. RN 728036-88-2 *
DATABASE ACS 2 January 2001 (2001-01-02), XP008138195, accession no. STN Database accession no. RN 312513-24-9 *
DATABASE ACS 27 June 2006 (2006-06-27), XP008138175, accession no. STN Database accession no. RN 889634-13-3 *
DATABASE ACS 27 June 2006 (2006-06-27), XP008138198, accession no. STN Database accession no. RN 889633-17-4 *
DATABASE ACS 28 March 2001 (2001-03-28), XP008138206, accession no. STN Database accession no. RN 329209-21-4 *
DATABASE ACS 4 March 2007 (2007-03-04), XP008138196, accession no. STN Database accession no. RN 924714-05-6 *
DATABASE ACS 6 July 2004 (2004-07-06), XP008138171, accession no. STN Database accession no. RN 704871-85-2 *
F.A.TROFIMOV ET AL., HGSL, vol. 973, no. 23, pages 308 - 311
GADAGINAMATH G. S. ET AL.: "Synthesis and antibacterial activity of novel 1-butyl- 2-phenoxy/2-phenylthio/2-aminomethyl-5-methoxyindole derivatives.", POLISH J. CHEM., vol. 71, 1997, pages 923 - 928, XP009115934 *
GADAGINAMATSH. G.S. ET AL., POLISH JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 71, no. 7, 1997, pages 923 - 28
HGS, vol. NE3, 1973, pages 308 - 311
See also references of EP2213660A4

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448120C1 (ru) * 2010-11-01 2012-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
WO2012060738A1 (ru) * 2010-11-01 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С 1-{[6-БРОМ-1- МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-1-Н-ИНДОЛ-3- ИЛ]КАРБОНИЛ}-4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
EA022693B1 (ru) * 2010-11-01 2016-02-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С 1-{[6-БРОМ-1-МЕТИЛ-5-МЕТОКСИ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-1-Н-ИНДОЛ-3-ИЛ]КАРБОНИЛ}-4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИНОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
RU2564919C1 (ru) * 2014-06-03 2015-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гамаветфарм" Противовирусное средство

Also Published As

Publication number Publication date
EP2213660A4 (en) 2010-12-01
US20110065919A1 (en) 2011-03-17
PL2213660T3 (pl) 2013-07-31
RU2007140220A (ru) 2009-05-10
EP2213660A1 (en) 2010-08-04
RU2387642C2 (ru) 2010-04-27
ES2402029T3 (es) 2013-04-26
EA025216B1 (ru) 2016-12-30
EP2213660B1 (en) 2012-12-12
EA201000666A1 (ru) 2010-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2004213616B2 (en) A process of preparing imatinib
RU2544856C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2408932T3 (es) Síntesis y uso de agentes antibacterianos heterocíclicos
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
TWI284128B (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action
SU1628854A3 (ru) Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей
DK168005B1 (da) N-acyleret diamidderivat af sure aminosyrer og fremgangsmaade til fremstilling af samme samt et antiulcermiddel indeholdende et saadant derivat
WO2009058051A1 (ru) Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
ES2280799T3 (es) Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central).
HUT61749A (en) Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
IE910747A1 (en) Derivatives of 4-(aminomethyl)-piperidine, their preparation¹and their therapeutic application
CA3177117A1 (en) Substituted benzotriazinone metabolites of a gpr139 agonist
HUT61002A (en) Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
US20110034479A1 (en) Deuterium-enriched alkyl sulfonamides
CN109824583B (zh) 一种苯基草酰胺类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
RU2111963C1 (ru) Производные 2-амино-n-[[[4-(аминокарбонил)-пиримидин-2-ил]-амино]алкил]пиримидин-4-карбоксамида или их кислотно-аддитивные соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
JPH0228152A (ja) コレシストキニン拮抗薬
CN107722044B (zh) 吲哚-2-酮-3-螺噻嗪酮或噻唑酮化合物及其应用
US3591603A (en) 3(3-indole) - lower-alkylamines
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
HU197558B (en) Process for producing 3-aminopropionic acid derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08845963

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008845963

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2965/CHENP/2010

Country of ref document: IN

Ref document number: 201000666

Country of ref document: EA