ES2280799T3 - Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central). - Google Patents
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Abstract
Compuesto, que se ha seleccionado de uno de los siguientes: N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida, N4(4(2, 3diclorofenil)piperazinlil)butil5bromo2indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida, N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, y N-4-(4-(2, 3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Description
Heteroarencarboxamidas para su utilización como
ligandos de dopamina-D3 para el tratamiento
enfermedades del SNC (sistema nervioso central).
La dopamina figura como importante
neurotransmisor del sistema nervioso central. La dopamina transmite
su efecto por unión a cinco receptores de dopamina distintos. En
virtud de su morfología y de su manera de transmitir señales, éstas
se pueden dividir en las clases D1-like (D1 y D5)
así como D2-like (receptores D2, D3- y D4) (Neve,
K.A. The dopamine Receptors. Humana Press, 1997).
Sobre todo los subtipos de la familia D2 juegan un importante papel
en la regulación de procesos nerviosos centrales. Mientras que los
receptores D2 se expresan predominantemente en los ganglios basales
y controlan allí circuitos neuromotores de conexión, los receptores
D3 se encuentran sobre todo en el sistema límbico, en el cual se
controlan procesos emocionales y cognitivos. Las perturbaciones en
la transducción de señales de estos receptores conducen a numerosas
situaciones neuropatológicas. Especialmente el receptor D3 figura
como "target" (diana) muy prometedora para el desarrollo de
principios activos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas
tales como esquizofrenia, o de depresiones unipolares, de
trastornos de la consciencia, así como para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas tales como parkinsonismo, pero
también para el tratamiento de la drogodependencia (Pulvirenti, L.
et al. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23,
151-153).
Compuestos con estructura de arilpiperazina han
sido descritos ya como ligandos activos de receptores de dopamina
(Robarge, M.J. J. Med. Chem. 2001, 44,
3175-3186). Además de esto, son conocidas las
benzamidas y naftamidas con estructura parcial de arilpiperazina
como ligandos de receptores de dopamina (Perrone, R. J. Med.
Chem. 1998, 41, 4903-4909;
documento EP 0 779 284 A1). Hace poco se describió una
fenilpiperazinilnaftamida como agonista parcial, selectivo de D3,
el cual muestra actividades esperanzadoras en el modelo animal, las
cuales se podrían emplear para el tratamiento de la dependencia a la
cocaína (Pilla, M. et al. Nature 1999,
400, 371-375).
Hasta el momento, para algunos pocos ejemplos se
describieron arilpiperazinilamidas con componentes de ácidos
heteroarénicos que contienen oxígeno, azufre o nitrógeno (documentos
ES 2027898; EP 343 961; US 3646047; US 3734915). En contraposición
con esto, los derivados y compuestos con estructura parcial de
ferrocenilo sustituidos con ciano, así como con contenido de teluro,
no se conocen en la bibliografía.
En el marco de nuestras estudios sobre
estructura-efecto de ligandos de receptores de
dopamina, hemos encontrado nuevos compuestos. Estos presentan en
ensayos in vitro propiedades de unión al receptor D3
altamente afines y altamente selectivas, como no se han conocido aún
hasta el momento. Por consiguiente, los compuestos podrían
representar valiosos agentes terapéuticos para el tratamiento de
enfermedades del SNC tales como, por ejemplo, esquizofrenia,
diversos tipos de depresión, perturbaciones neurovegetativas,
disfunciones sexuales, así como dependencia a cocaína, alcohol,
opiáceos y nicotina.
Además de esto, como posibilidades concretas de
aplicación se podrían citar: glaucoma, perturbaciones cognitivas,
Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas inquietas), síndrome
de hiperactividad (ADHS), hiperprolactinemia, hiperprolactinoma,
perturbaciones de la motilidad asociada al Parkinson, tratamiento de
perturbaciones de la motilidad inducidas por L-DOPA
y agentes neurolépticos, por ejemplo acatisia, rigor, distonía y
disquinesias.
Objeto de la invención son derivados de amidas
de ácidos 2-heteroaren-carboxílicos
con estructura parcial de arilpiperazinilo en forma de bases libres
y de sus sales, tal como se definen en la reivindicación 1.
Pertenecen a la siguiente fórmula (I):
En la fórmula (I) vale:
- -
- n = 3, y
- -
- R = hidrógeno,
- -
- X = S, O, NH o Te;
- -
- R_{1} es hidrógeno, ciano o bromo;
- -
- R_{2} y R_{3} son 2-metoxi o 2,3-diclorofenilo.
La invención se refiere especialmente a la sales
aceptables de los compuestos conformes a la invención.
Para el experto en la materia es evidente que
según la elección de los sustituyentes se pueden originar compuestos
ópticamente activos. En este caso, tanto los racematos como también
cada una de las formas enantioméricamente puras son objeto de la
presente invención.
"Sales fisiológicamente aceptables" abarcan
las sales de adición no tóxicas de una base, especialmente de un
compuesto de la fórmula (I) en forma de la base libre, con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de sales inorgánicas
comprenden HCl, HBr, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ácidos
orgánicos comprenden ácido acético, ácido propiónico, ácido
pirúvico, ácido butírico, ácido \alpha-, \beta- o
\gamma-hidroxibutírico, ácido valeriánico, ácido
hidroxivaleriánico, ácido caproico, ácido hidroxicaproico, ácido
caprílico, ácido caprínico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido
palmítico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
D-glucurónico, ácido L-glucurónico,
ácido D-galacturónico, glicina, ácido benzoico,
ácido hidroxibenzoico, ácido gálico, ácido salicílico, ácido
vainillínico, ácido cumárico, ácido cafeico, ácido hipúrico, ácido
orótico, ácido L-tartárico, ácido
D-tartárico, ácido D,L-tartárico,
ácido meso-tartárico, ácido fumárico, ácido
L-málico, ácido D-málico, ácido
D,L-málico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido oxalacético, ácido glutárico, ácido
hidroxiglutárico, ácido cetoglutárico, ácido adípico, ácido
cetoadípico, ácido pimélico, ácido glutámico, ácido aspártico,
ácido ftálico, ácido propanotricarboxílico, ácido cítrico ácido
isocítrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico.
Como estructuras preferidas cabe citar los
compuestos de la fórmula (I) en los cuales X representa NH, S u
O.
Los siguientes compuestos representan formas de
ejecución concretas de los compuestos conformes a la invención:
- (B18):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B19):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B20):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B21):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B1):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B2):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B22):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B23):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida
- (B10):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida
- (B11):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida
- (B12):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida
- (B13):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida
- (B14):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida
- (B15):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida
- (B25):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida
- (B7):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida
- (B3):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida
- (B4):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida
- (B5):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida
- (B6):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida
- (B8):
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida
- (B9):
- N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida
así como las sales
farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos.
Los compuestos conformes a la invención son
adecuados para su empleo terapéutico como ligandos de dopamina D3.
Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula general
(I) o las sales farmacéuticamente aceptables de ellos, en donde X =
NH, S u O.
La expresión "ligandos D3 altamente afines"
comprende compuestos que en un estudio de unión de radioligandos
presentan afinidad a receptores de dopamina D3 humanos con un valor
Ki preferentemente no superior a 10 nM, de modo particularmente
preferido no superior a 1 nM (véase Hübner, H. et al. J.Med.
Chem. 2000, 43, 765-762, así como
el siguiente apartado "actividad biológica").
Un aspecto de la presente invención se refiere a
ligandos D3 selectivos. La expresión "ligandos D3 selectivos"
comprende compuestos que en el estudio de unión de radioligandos
para el receptor D3, como se describe en el siguiente apartado
"actividad biológica", presentan un valor Ki que es al menos 10
veces menor que el de al menos cinco de los siete receptores
siguientes: receptores de dopamina D1, D2long, D2short y D4.4,
receptores de serotonina 5-HT1A y
5-HT2 y adrenoreceptor alfa 1.
Otro aspecto de la invención se refiere a
ligandos de dopamina D3 altamente selectivos. La expresión
"ligandos D3 altamente selectivos" comprende compuestos que en
el estudio de radioligandos para el receptor D3, como se describe en
el siguiente apartado "actividad biológica", presentan un
valor Ki que es al menos 100 veces menor que el de al menos tres,
preferentemente de todos los receptores de dopamina D1, D2long,
D2short y D4.4.
Los ligandos D3 pueden tener en el receptor D3
un efecto agonista, antagonista o parcialmente agonista. Las
correspondientes actividades intrínsecas de los compuestos conformes
a la invención se pueden medir en ensayos de mitogénesis, tal como
se describen en la bibliografía (Hübner, H. et al. J. Med.
Chem. 2000, 43, 4563-4569 y
Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17,
2377-2380). En función de la patofisiología de la
enfermedad en cuestión puede ser terapéuticamente deseable una
actividad más fuertemente agonista, más fuertemente antagonista o
una actividad parcialmente agonista. Por lo tanto, la presente
invención permite de excelente manera un ajuste fino de la actividad
deseada.
Otro objeto de la invención es, por lo tanto, un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos indicados en
concreto, como se han definido con anterioridad, eventualmente en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Entre ellos, se
encuentran preferiblemente uno o varios de los compuestos de la
fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en
donde X = NH, S u O.
La invención se refiere igualmente a uno o
varios de los compuestos indicados en concreto, eventualmente en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento,
incluidas terapia y profilaxis, de las indicaciones aquí citadas,
así como para la preparación de un medicamento para las indicaciones
aquí citadas.
Para la preparación de medicamentos se
seleccionan preferentemente aquellos compuestos conformes a la
invención, los cuales son ligandos D3 selectivos. De modo
particularmente preferido se utilizan ligandos D3 altamente
selectivos.
Los compuestos conformes a la invención tienen
potencia en la terapia o profilaxis de una serie de enfermedades que
discurren especialmente con una perturbación del metabolismo de la
dopamina o de la cascada de señales dopaminérgica.
Ejemplos de estas enfermedades son dependencia a
la cocaína, al alcohol, a los opiáceos o a la nicotina;
perturbaciones neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de
Parkinson; disfunción sexual - especialmente la disfunción eréctil
masculina; depresión, especialmente la depresión endógena monofásica
(depresión mayor) y esqui-
zofrenia.
zofrenia.
Otros ejemplos que son accesibles para la
terapia o profilaxis con los compuestos conformes a la invención
son hiperprolactinemia; hiperprolactinoma; glaucoma, perturbaciones
cognitivas, Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas piernas
inquietas, síndrome de la hiperactividad (ADHS), perturbaciones de
la motilidad asociadas al Parkinson, por ejemplo rigor, distonía y
disquinesia; perturbaciones inducidas por L-DOPA,
por ejemplo estados de pánico, perturbaciones del sueño, psicosis,
disquinesias y distonías; distonías idiopáticas, especialmente
síndrome de Segawa; disquinesia (tardía) inducida por agentes
neurolépticos, distonía y acatisia.
Los compuestos conformes a la invención son
especialmente adecuados para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de perturbaciones de la movilidad dopa- sensibles.
Estas perturbaciones de la movilidad pueden ser, por ejemplo,
disquinesias, distonías, rigor y temblor. Bajo la expresión "dopa
sensible" se entiende en este caso que la perturbación de la
motilidad se puede influenciar favorablemente por medio de la
administración de medicamentos que influyen sobre la transmisión de
señales dopaminérgica. Un ejemplo típico de ello es el síndrome de
Segawa, una distonía idiopática, en la cual se puede aprovechar como
criterio diagnóstico la respuesta a
L-dopa.
L-dopa.
\newpage
Una aplicación especial se refiere a la
preparación de un medicamento para el tratamiento de disquinesias y
distonías que se pueden manifestar espontáneamente en el transcurso
de enfermedades de Parkinson, pero que también puede estar
inducidas por medicamentos. Entre las disquinesias y distonías
inducidas por medicamentos cabe citar especialmente aquellas que
fueron inducidas por agentes neurolépticos o, respectivamente,
antagonistas de dopamina o agonistas de dopamina o por
L-dopa.
Además, los medicamentos se pueden emplear para
el destete apoyado por medicamentos.
Finalmente, en función de la enfermedad a
tratar, los medicamentos conformes a la invención se pueden realizar
también como preparado de combinación para su administración
simultánea o secuencial.
Por ejemplo, una unidad comercial, la cual
contiene una medicación con contenido en L-dopa para
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede comprender
también una composición farmacéutica que contenga uno de los
compuestos conformes a la invención con, por ejemplo, un perfil de
acción altamente selectivo, parcialmente agonista. En este caso,
L-dopa y el compuesto conforme a la invención se
pueden presentar en la misma formulación farmacéutica, por ejemplo
un comprimido de combinación, o también en diferentes unidades de
administración, por ejemplo en forma de dos comprimidos separados.
Según se requiera, los dos principios activos se pueden administrar
simultáneamente o separados en el tiempo.
En un preparado de combinación se puede
conseguir, por ejemplo, una administración secuencial procurando que
una forma de administración, por ejemplo un comprimido oral,
presente dos capas distintas con un perfil de liberación diferente
para los distintos componentes farmacéuticamente activos. Para el
experto en la materia es evidente que en el contexto de la presente
invención se puede pensar en diferentes formas de administración y
esquemas de aplicación, los cuales son todos objeto del invento.
Una forma de ejecución de la invención se
refiere, por lo tanto, a un medicamento que contiene
L-dopa o un agente neuroléptico, así como un
compuesto conforme a la invención para la administración, de forma
simultánea o sucesiva en el tiempo, a un paciente.
Habitualmente, los medicamentos conformes a la
invención están constituidos por una composición farmacéutica, la
cual junto a los ligandos D3 conformes a la invención, tal como se
describe anteriormente, contiene al menos un soporte o coadyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Para el experto en la materia es evidente que la
formulación farmacéutica, en función de la vía de administración
intencionada, se puede ejecutar de diferente forma. Así, la
formulación farmacéutica se puede adaptar para la administración
por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, oral,
bucal, sublingual, nasal, transdermal, inhalativa, rectal o
intraperitoneal.
Las formulaciones correspondientes y los
soportes o, respectivamente, coadyuvantes farmacéuticos adecuados
para ellas, tales como sustancias de carga, agentes disgregantes,
aglutinantes, agentes de deslizamiento, estabilizantes, sustancias
aromáticas, antioxidantes, conservantes, dispersantes o
solubilizantes, sustancias tampón o electrolitos son conocidos por
el experto en el sector de los fármacos y se describen, por ejemplo,
en tratados estándar tales como Sucker, Fuchs y Speiser
("Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apotheker Verlag,
1991) y Remington ("The Science and Practical of Pharmacy",
Lippincott, William & Wilkins, 2000).
En una forma de ejecución preferida de la
invención, las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos conformes a la invención, se administran oralmente y se
pueden presentar, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos,
polvo, granulado, grageas o en forma líquida.
En este caso, la formulación se puede ejecutar
como forma de administración de liberación rápida, cuando se desea
un rápido inicio del efecto. Formulaciones orales correspondientes
se describen, por ejemplo, en el documento EP 0 548 356 o
EP 1 126 821.
Si por el contrario se desea una liberación
retardada, se ofrece una formulación con liberación retardada del
principio activo. Correspondientes formulaciones orales se conocen
igualmente del estado actual de la técnica.
Composiciones farmacéuticas alternativas pueden
ser, por ejemplo, soluciones para infusión o inyección, aceites,
supositorios, aerosoles, esprais, parches, microcápsulas o
micropartículas.
Un compuesto preferido para la preparación de
los medicamentos conformes a la invención, especialmente para el
tratamiento de disquinesias inducidas por L-dopa, es
el siguiente compuesto:
- (B24)
- N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida
Los compuestos se prepararon según los métodos
de forma correspondiente a la bibliografía (Glennon, R.A et al.
J. Med. Chem. 1988, 31,
1968-1971).
\newpage
Para ello, los derivados de ácido de tipo (A),
que o bien eran accesibles comercialmente o fueron sintetizados
según prescripciones de la bibliografía, se activaron en forma de
sus cloruros de ácido carboxílico y se hicieron reaccionar con las
bases libres de tipo (B) para dar los derivados de la fórmula
(I)
en donde n, R, R_{1}, R_{2} y
R_{3} se definen como
anteriormente.
Alternativamente al método de activación de los
derivados de ácido, mencionado anteriormente, se pueden aplicar
también otras reacciones tales como, por ejemplo, la activación de
ácidos a través de hidroxiazabenzotriazol (Kienhöfer, A.
Synlett 2001, 1811-1812). Los
compuestos de la fórmula (II), por ejemplo, se pueden preparar por
activación de ácido
ferroceno-2-carboxílico con HATU y
susbsiguiente reacción con las bases de tipo (B).
Para la preparación de las arilpiperazinilaminas
de tipo (B), 2-metoxi- o, respectivamente,
2,3-diclorofenilpiperazinas, adquiribles
comercialmente, se pueden alquilar con bromobutilftalimida en
xileno. La subsiguiente hidrazinolisis de las estructuras
sustituidas con ftalimida proporciona las aminas primarias de tipo
(B). Esto se explica con ayuda del siguiente esquema de reacción,
dado como ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
2,3 g (10 mmol) de la base libre de la
2,3-diclorofenilpiperazina se disuelven en 10 ml de
xileno y se calientan a 70ºC. Después, se disuelven 1,4 g (5 mmol)
de 4-bromobutilftalimida en 20 ml de xileno y
lentamente se añaden gota a gota a la solución de piperazina. La
mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a 125ºC. Después de
enfriar la mezcla a 0ºC, se filtra y el filtrado se evapora. La
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilftalimida
formada se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en
SiO_{2} con acetato de etilo.
Rendimiento: 4,0 g (= 92%).
A una suspensión de
N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilftalimida
en 40 ml de etanol se añade gota a gota una solución de hidrato de
hidrazina al 80% (0,45 ml, 2,5 eq.) en 5 ml de etanol. La mezcla se
calienta a reflujo durante 3 horas, a continuación se enfría hasta
la TA (temperatura ambiente), la sustancia sólida que precipita en
este caso se separa por filtración y la solución etanólica se
evapora en vacío.
La purificación por cromatografía de resolución
rápida con
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-Me_{2}EtN:
90-8-2 proporciona la base
4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilamina
con un rendimiento de 900 mg (= 60%).
MS: m/z 301(M+); IR: (NaCl): 3397; 2939;
2817; 1641; 1572; 1500; 1482; 1452; 1376; 1240; 1152; 1118; 1023;
917; 791; 749; 698; 661. 1H-NMR (CDCl_{3}, 360
MHz) \delta (ppm): 1,48-1,64 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,41-2,46 (t, J
= 7,6, 2H, CH_{2}N); 2,64 (m, 4H, pip); 2,72-2,76
(m, 2H, CH_{2}NCO); 3,07 (m, 4H, pip); 6,93-6,99
(m, 1H, H_{5}, fenilo); 7,11-7,17 (m, 2H, H_{4},
H_{6}, fenilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
0,4 mmol de ácido
benzotiofen-2-carboxílico (0,071 g)
se disuelven en 4 ml de tolueno seco y 4 ml de cloroformo seco. Se
añaden 0,02 ml de DMF seca y 0,11 ml (1,51 mmol) de SOCl_{2}. Se
calienta a 90ºC durante 30 minutos en baño de aceite. A
continuación el disolvente se separa por centrifugación y se seca en
vacío fino. El cloruro de ácido se disuelve en 4 ml de cloroformo
y, bajo agitación, se añade a 0ºC, a una solución de 0,4 mmol de
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina
(0,105 g) y 0,17 ml de Et_{3}N en 5 ml de cloroformo. Al cabo de
15 horas de tiempo de reacción se leva con solución acuosa de
NaHCO_{3}, el disolvente orgánico se seca con MgSO_{4} y se
evapora en vacío. La purificación por cromatografía de resolución
rápida en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}-MeOH:
90-1 proporciona 114 mg (68% de rendimiento a través
de 2 etapas de reacción) de
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida.
Pf.: 147ºC; MS: m/z 423 (M^{+}); IR (NaCl):
3316; 2938; 2817; 1735; 1629; 1544; 1500; 1241; 1026; 731.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta
(ppm):1,65-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,47 (t, 2H, CH_{2}N, J = 6,7
Hz); 2,65 (m, 4H, pip); 3,08 (m, 4H, pip); 3,48-3,53
(m, 2H, CH_{2}NCO), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 6,72 (t, 1H, NH, J =
4,3 Hz); 6,84-7,01 (m, 4H, fenilo);
7,36-7,44 (m, 2H, H_{5}, H_{6}); 7,76 (s, 1H,
H_{3}); 7,79-7,85 (m, 2H, H_{7}, H_{4}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
162,4; 152,3; 141,2; 140,7; 139,1; 138,7; 126,2; 125,0; 124,9;
122,9; 122,7; 120,9; 118,2; 111,2; 57,9; 55,3; 53,4; 50,5; 40,0;
27,4; 24,3.
CHN (%): C_{24}H_{29}N_{3}O_{2}S;
calculado: C 68,05; H 6,90; N 9,92; S 8,15;
hallado: 68,11; H 6,95; N 9,93; S 8,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
1.
Rendimiento: 126 mg (68% de
rendimiento a través de 2 etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 153ºC. MS: m/z 462 (M^{+}). IR (NaCl):
3298; 2967; 2934; 2809; 1640; 1599; 1576; 1530; 1442; 1420; 1301;
1167; 1131; 962; 882; 808; 781; 712. ^{1}H-NMR:
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,63-1,76 (m,
4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4H, pip);
3,49-3,54 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,79 (ancho, t, J =
5,3 Hz, 1H, NH); 6,84-6,86 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,5
Hz, 1H, fenilo); 7,08-7,16 (m, 2H, fenilo);
7,37-7,44 (m, 2H, H_{5}, H_{6});
7,77-7,78 (s, 1H, H_{3});
7,80-7,90 (m; 2H, H_{4}, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121,0;
118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 53,5; 50,5; 39,4;
27,4; 24,3.
CHN (%): C_{23}H_{25}Cl_{2}N_{3}OS
calculado: C 60,25; H 6,11; N 8,78; hallado: C
59,94; H 6,04; N 8,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
1.
Rendimiento: 75,2 mg (46% de
rendimiento a través de 2 etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 121ºC. MS: m/z 431 (M^{+}). IR (NaCl):
3311,2; 3060; 2937; 2815; 2216; 1654; 1592; 1500; 1321; 1240; 1178;
1145; 748. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, 2H, CH_{2}N, J = 6,9
Hz); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip); 3,56-3,50
(m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H, OCH_{3});
6,85-6,87 (m, 1H, fenilo); 6,90-6,93
(m, 2H fenilo); 6,99-7,02 (m, 2H, fenilo y NH);
7,26-7,31 (m, 1H, H_{5});
7,37-7,42 (m, 1H, H_{6});
7,46-7,48 (m, 2H, H_{4}, H_{3});
7,77-7,79 (m, 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
158,9; 154,7; 152,3; 148,9; 141,3; 127,7; 126,7; 123,6; 122,9;
122,7; 120,9; 118,2; 111,7; 111,2; 110,2; 58,0; 55,3; 53,5; 50,5;
39,2; 27,5; 24,3.
CHN (%):
C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}\cdot0,3 H_{2}O;
calculado: C 69,81; H 7,23; N 10,18; hallado:
69,84; H 7,33; N 10,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
1.
Rendimiento: 105 mg (58% de
rendimiento a través de 2 etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 150ºC. MS: m/z 446 (M+). IR (NaCl): 3310;
2939; 2819; 1652; 1595; 1577; 1520; 1448; 1421; 1299; 1257; 1241;
1176; 1141; 1044; 960; 908; 780; 748; 713, 669, 645.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,67-1,75 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip);
3,51-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO);
6,92-6,95 (dd, J = 2,3 Hz, 7,3 Hz, 1H, fenilo); 7,00
(ancho, J = 4,3 Hz, 1H, NHCO); 7,10-7,17 (m, 2H,
fenilo); 7,26-7,31 (m, 1H, H_{4});
7,38-7,43 (m, 1H, H_{6});
7,46-7,48 (m, 2H, H_{3}, H_{5});
7,66-7,68 (m; 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
158,9; 154,7; 151,2; 148,2; 134,0; 127,7; 127,5; 127,4; 126,8;
124,6; 123,7; 122,7; 118,6; 111,6; 110,2; 57,9; 53,3; 51,1; 39,2;
27,5; 24,2.
CHN(%):
C_{23}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}
calculado: 61,89; H 5,65; N 9,41; hallado: C
61,74; H 5,86; N 9,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Síntesis análoga al ejemplo 1. En este caso, la
preparación del ácido
5-bromo-2-benzo[b]furanilcarboxílico
tiene lugar según la bibliografía (Dann, O. Liebigs Ann.
Chem. 1986, 438-455).
Rendimiento: 107,8 mg (56% de rendimiento a
través de 2 etapas de reacción)
Pf.: 124ºC. MS m/z 485 (M^{+}). IR (NaCl):
3450,0; 3289.9; 3068.2; 2927.4; 2765; 1650; 1567; 1535; 1500; 1438;
1238; 1178; 1022; 802; 748. ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip);
3,56-3,60 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,85-6,87 (m, 1H, fenilo);
6,91-6,93 (m, 2H, fenilo); 6,97-7,00
(m, 1H, fenilo); 7,00 (brt, J = 4,8 Hz, 1H, NH);
7,32-7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H_{4});
7,38-7,39 (m, 1H, H_{3}); 7,48 (dd, J = 8,7 Hz, J
= 2,0 Hz, 1H, H_{6}); 7,79-7,80 (m, 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
158,4; 153,3; 152,3; 150,1; 141,2; 129,7; 129,6; 125,2; 122,9;
120,9; 120,9; 118,2; 116,7; 113,1; 111,2; 109,4; 64,8; 57,9; 55,3;
53,5; 50,4; 39,3; 27,5; 24,3.
CHN (%): C_{24}H_{29}BrN_{3}O_{2};
calculado: C 59,26; H 5,80; N 8,64; hallado: C
59,05; H 5,81; N 8,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
5.
Rendimiento: 102 mg (47% de
rendimiento a través de etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 145ºC. MS m/z 524 (M^{+}); IR (NaCl):
3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141;
1118; 1025; 842; 746. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360
MHz) \delta (ppm): 1,63-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49-2,52 (t, J
= 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,09 (m, 4H, pip);
3,49-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO);
6,92-6,94 (dd, J = 2,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, fenilo);
6,98-7,01 (brt, J = 3,0 Hz, 1H, NH);
7,33-7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H, H_{4}); 7,39 (m,
1H, H_{3}); 7,48-7,51 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz,
1H, H_{6}); 7,80-7,81 (d, J = 2,0 Hz; 1H,
H_{7}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta
(ppm): 157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0;
121,0; 118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5;
50,5; 39,4; 27,4; 24,3; 21,0.
CHN(%):
C_{23}H_{24}BrCl_{2}N_{3}O_{2}
calculado: C 52,57; H 4,67; N 8,03; hallado: C
52,63; H 4,67; N 8,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
0,37 mol (141 mg) de HATU y 0,37 mmol (69 mg)
del ácido
5-ciano-2-benzo[b]furanilcarboxílico
(Dann, O. Liebigs Ann. Chem. 1986,
438-455) se disuelven a 0ºC en 1 ml de DMF y se
añaden 0,74 mmol (0,13 ml) de DIEA. A continuación, se disuelven
0,33 mol (87 mg) de
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina
en DMF y a 0ºC se añaden gota a gota a la solución de reacción. Al
cabo de 1 hora la tanda de reacción se recoge en CHCl_{3} y se
lava con solución de NaHCO_{3} así como con agua. Después del
secado con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se purifica por
cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}; éter de
petróleo-acetato de etilo: de 1-1
según acetato de
etilo).
etilo).
Rendimiento: 41 mg (28%).
Pf.: 96ºC. MS m/z 432 (M^{+}). IR (NaCl):
3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141;
1118; 1025; 842; 746. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360
MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,69 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip);
3,56-3,60 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,86 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,84-7,02 (m, 4H, fenilo);
7,12-7,15 (brt, J = 5,1 Hz, 1H, NH);
7,50-7,51 (m, 1H, H_{4});
7,55-7,57 (m, 1H, H_{3});
7,65-7,68 (m, 1H, H_{6});
8,03-8,04 (m, 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
157,9; 156,1; 152,3; 151,1; 141,2; 129,9; 127,8; 123,0; 121,0;
118,2; 113,0; 112,3; 106,6; 109,7; 107,9; 57,9; 55,4; 53,5; 50,5;
39,4; 27,4; 24,3; 21,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 73 mg
(58%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 85ºC. MS m/z 521 (M^{+}). IR (KBr): 3320;
3047; 2933; 2815; 1616; 1566; 1541; 1375; 1498; 1240; 1023; 748.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,62-1,66 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,42-2,45 (t, J
= 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,63 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip);
3,38-3,43 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,78 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,70-6,76 (brt, J = 4,3 Hz, 1H, NH);
6,77-6,83 (m, 3H, fenilo);
6,94-6,96 (m, 1H, fenilo);
7,09-7,14 (m, 1H, H_{6});
7,28-7,32 (m, 1H, H_{5});
7,74-7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H_{4});
7,84-7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H_{7}); 8,13 (s,
1H, H_{3}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz)
\delta (ppm): 166,1; 152,3; 147,9; 141,2; 140,2; 134,8; 132,3;
129,3; 125,8; 125,5; 122,9; 121,0; 118,2; 111,2; 57,9; 55,3; 53,3;
50,5; 40,4; 27,4; 24,4.
\newpage
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 92 mg
(45%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 92ºC. MS m/z 560 (M^{+}). IR (NaCl): 3288;
2938; 2819; 1651; 1578; 1557; 1448; 1242; 1044; 734.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,63-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,48-2,52 (t, J
= 7,1 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,05 (m, 4H, pip);
3,46-3,51 (m, 2H, CH_{2}NCO);
6,70-6,72 (ancho, J = 4,8 Hz, 1H, NH);
6,83-6,86 (dd, J = 1,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H, fenilo);
7,07-7,22 (m, 3H, fenilo, H_{6});
7,36-7,41 (m, 1H, H_{5});
7,81-7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H_{4});
7,91-7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H_{7}); 8,17 (m, 1H,
H_{3}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz)
\delta (ppm): 166,1; 151,1; 147,9; 140,2; 135,0; 134,9; 134,0;
132,3; 129,2; 127,5; 127,4; 125,8; 125,5; 124,6; 118,6; 58,0; 53,3;
51,2; 40,4; 27,5; 24,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
1.
Rendimiento: 48 mg (25% de
rendimiento a través de 2 etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 148ºC. MS m/z 444 (M^{+}). IR (NaCl):
3258; 3059; 2938; 2821; 1636; 1577; 1555; 1507; 1448; 1420; 1308;
1241; 1139; 1044; 961; 908; 779; 747; 733; 669; 647.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,67-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,47-2,51 (t, J
= 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,13 (m, 4H, pip);
3,53-3,55 (m, 2H, CH_{2}NCO);
6,59-6,66 (ancho, J = 4,3 Hz, 1H, NHCO); 6,85 (s,
1H, H_{3}); 6,90-6,93 (m, 1H, fenilo);
7,07-7,17 (m, 3H, fenilo, H_{5});
7,28-7,30 (m, 1H, H_{6});
7,43-7,46 (m, 1H, H_{7});
7,62-7,65 (m,1H, H_{4}); 9,56 (s, 1H, NH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,7; 160,4; 151,1; 136,2; 134,0; 130,9; 127,5; 127,4; 121,8;
120,8; 118,5; 111,9; 101,8; 68,2; 57,9; 53,3; 51,1; 39,5; 27,5;
24,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 109 mg
(42%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 170ºC. MS m/z 431 (M^{+}).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,74-1,78 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,54-2,65 (t, J
= 6,7 Hz, 2H; CH_{2}N); 2,79 (m, 4H, pip); 3,17 (m, 4H, pip);
3,55-3,59 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,84-6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H_{5});
6,88-6,90 (m, 3H, fenilo); 6,99-7,05
(m, 2H, fenilo, H_{4}); 7,07-7,12 (brt, J = 3,9
Hz, 1H, NHCO); 7,47-7,50 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,5
Hz, 1H, H_{6}); 7,52-7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
H_{7}); 8,01 (s, 1H, H_{3}); 10,14 (s, 1H, NH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
152,2; 140,7; 137,7; 133,3; 127,8; 127,3; 126,7; 123,4; 121,1;
120,2; 118,3; 111,3; 103,9; 102,9; 57,6; 55,4; 53,5; 50,0; 39,2;
27,0; 24,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 112 mg
(60%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 188ºC. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,64-1,74 (m,
4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,46-2,51
(t, J = 7,1 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,68 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H,
pip); 3,49-3,64 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,83 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,68-6,71 (brt, J = 5,3 Hz, 1H, NHCO);
6,76-6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H_{4});
6,85-6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H, fenilo);
6,92-6,93 (d, J = 3,9 Hz, 2H, fenilo);
6,98-7,03 (m, 1H, fenilo); 7,31-7,38
(m, 2H, H_{6}, H_{7}); 7,76-7,77 (m, 1H,
H_{3}); 9,64 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
1.
Rendimiento: 112 mg (63% de
rendimiento a través de 2 etapas de
reacción)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 174ºC. MS m/z 431 (M^{+}). IR (NaCl):
2940; 2909; 2803; 2753; 2216; 1645; 1548; 1498; 1321; 1237; 1148;
820; 754; 742. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz)
\delta (ppm): 1,67-1,82 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,47-2,51 (t, J
= 6,7 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip);
3,68-3,70 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,09 (m, 4H, pip); 6,84-6,94 (m, 4H,
fenilo, H_{3}); 6,99-7,02 (m, 1H, fenilo);
7,13-7,16 (brt, J = 5,5 Hz, 1H, NHCO);
7,31-7,34 (m, 1H, H_{5});
7,67-7,69 (d, J = 8,5 Hz, H_{4}); 7,84 (s, 1H,
H_{7}); 11,22 (s, 1H, NH). ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm): 161,2; 152,2; 141,1; 135,2;
134,3; 130,5; 123,0; 122,9; 122,7; 120,9; 120,2; 118,1; 117,4;
111,2; 106,6; 102,2; 57,8; 55,3; 53,8; 53,4; 50,4; 39,8; 30,1; 27,3;
24,3.
CHN (%):
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}\cdot1,4 H_{2}O;
calculado: C 65,74; H 7,02; N 15,33; hallado.: C
65,98; H 7,30; N 14,87.
0,24 mmol (58 mg) de HATU, 0,24 mmol de HOAt (33
mg) y 0,24 mmol (69 mg) de ácido
5-bromo-2-indolcarboxílico
se disuelven a 0ºC en 5 ml de DMF y se añaden 0,48 mmol (0,094 ml)
de DIEA. A continuación se añaden 0,26 mmol (78 mg) de
4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butilamina
disueltas en DMF y, a 0ºC, se añaden gota a gota a la solución de
reacción. Al cabo de 3 horas la tanda de reacción se recoge en
CHCl_{3} y se lava con solución de NaHCO_{3}, así como con
agua. Después de secar con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se
purifica por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2};
CHCl_{3}:MM, 98:2)
Rendimiento: 94 mg (74%)
MS m/z 524 (M^{+}). IR (NaCl): 3234; 2932,
2821; 1637; 1577; 1545; 1282; 1046; 733. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,57-1,73 (m,
4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,07 (m, 4H, pip);
3,51-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,64 (brt, J = 5,3
Hz, 1H, NHCO); 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H, fenilo, H_{4}); 6,90 (dd,
J = 2,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H, fenilo); 7,10-7,17 (m,
2H, fenilo); 7,31-7,38 (m, 2H, H_{6}, H_{3});
7,76-7,77 (m, 1H, H_{7}); 9,68 (s, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 102 mg
(59%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 174ºC. MS m/z 470(M^{+}). IR
(NaCl): 3215; 2926; 2821; 1634; 1570; 1506; 1239; 1034; 734.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,69-1,82 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m, 4H, pip);
3,58-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,85 (ancho, J = 5,5
Hz, 1H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H, fenilo, H_{3});
7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,35 (dd, J = 1,4 Hz, J =
8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, H4); 7,84 (s, 1H,
H_{7}); 10,65 (s, 1H, NH).
0,12 mmol (94 mg) de HATU y 0,012 mmol (25 mg)
del ácido
5-ciano-2-benzo[b]tiofencarboxílico
(Bridges, A. J. Tetr. Lett. 1992,
7499-7502) se disuelven a 0ºC en 1 ml de DMF y 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 0,024 mmol (0,06 ml) de DIEA. A
continuación, se disuelven 0,013 mmol (34 mg) de
4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butilamina
en CH_{2}Cl_{2} y a 0ºC se añaden gota a gota a la solución de
reacción. Al cabo de 2 horas la tanda de reacción se recoge en
CHCl_{3} y se lava con solución de NaHCO_{3} así como con agua.
Después del secado con MgSO_{4} el disolvente se evapora y se
purifica por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}; cloruro
de metileno-metanol: 98-2).
Rendimiento: 60 mg (91%)
Pf.: 147ºC. MS m/z 448 (M^{+}). IR (KBr):
3336; 2929; 2816; 2225; 1635; 1500; 1240; 1028; 750.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,73-1,77 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,78 (m, 4H, pip); 3,14 (m, 4H, pip);
3,49-3,53 (m, 2H, CH_{2}NCO), 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,84-6,92 (m, 5H, fenilo, NH);
6,99-7,04 (m, 1H, fenilo); 7,60 (dd, J = 1,4 Hz, J =
8,5 Hz, 1H, H_{6}); 7,88 (s, 1H, H_{3}); 7,95 (d, J = 8,5 Hz,
1H, H_{7}); 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H, H_{4}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
170,3; 152,2; 140,9; 123,1; 120,9; 118,3; 111,2; 77,2; 76,3; 70,3;
69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7; 23,8.
CHN (%)
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdot1H_{2}O;
Calculado: C 64,35 H 6,48 N 12,01 S 6.87;
hallado: C 64,59 H 6,13 N 11,77 S 6,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
18.
Rendimiento: 57 mg
(96%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 190ºC. MS m/z 487 (M^{+}). IR (KBr):
3319; 2929; 2819; 2227; 1633; 1560; 1448; 1242; 1045; 755.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1.65-1.76 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2.65 (m, 4H, pip); 3.04 (m, 4H, pip);
3.49-3.55 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6.78 (ancho t., J =
5.0 Hz, 1H, NH); 6.85 (dd J = 1.8 Hz, J = 7.8Hz, 1H,
fenilo);7.09-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.62 (dd, J = 1.4
Hz, J = 8.5 Hz, 1H, H_{6}); 7.77 (s, 1H, H_{3}); 7.95 (d, J =
8.2 Hz, H_{7}); 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H_{4}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,4; 151,1; 144,5; 142,0; 138,8, 134,1; 129,4, 127,9; 127,5,
127,4; 124,7; 123,9; 123,8; 118,9; 118,4; 108,9; 57,9; 53,3; 51,2;
40,2; 27,4; 24,3.
CHN (%) C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{4}O
S\cdot1,46 H_{2}O
Calculado: C 56,11 H 5,28 N 10,90; hallado: C
56,51 H 5,06 N 10,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
18.
Rendimiento: 30 mg
(43%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 124ºC. MS m/z 448 (M^{+}). IR (KBr):
3290; 2937; 2816; 2225; 1619; 1543; 1500; 1242; 1026; 751.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,72-1,90 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H,
CH_{2}N); 3,15 (m, 4H, pip); 3,31 (m, 4H, pip);
3,50-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO), 3,82 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,84-6,92 (m, 3H, fenilo );
7,01-7,07 (m, 1H, fenilo); 7,13 (ancho, t, J = 5,7,
1H, NH); 7,53 (dd, J = 1,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,84 (d, J
= 7,8 Hz, 1H, H_{4}); 7,84 (s, 1H, H_{3});
8,10-8,11 (m, 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,5; 152,3; 141,9; 141,0; 140,4; 127,5; 127,4, 125,6; 124,2;
123,1, 120,9; 118,8; 118,1; 111,3; 109,5; 77,2; 76,3; 70,3; 69,7;
68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,4; 40,1; 27,3;
24,2.
24,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
18.
Rendimiento: 26 mg
(43%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 137ºC. MS m/z 486 (M^{+}). IR (KBr):
3335; 2933; 2821; 2226; 1638;1544; 1448; 1242; 1044; 735.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,67-1,74 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H,
CH_{2}N,); 2,65 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip);
3,49-3,54 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,75 (ancho, t, J =
4,1 Hz, 1H, NH); 6,84 (dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H, fenilo);
7,08-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,60-7,62
(m, 1H, H_{5}); 7,78 (s, 1H, H_{3}); 7,88-7,90
(m, 1H,H_{4}); 8,19 (ancho, s, 1H, H_{7}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,4; 151,1; 143,6; 141,8; 140,3; 134,1; 127,5; 127,4; 125,2;
124,7, 124,2; 118,7; 118,4; 109,5; 109,5; 58,0; 53,3; 51,3; 51,2;
40,3; 27,4; 24,3.
\newpage
CHN (%):
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotH_{2}O;
Calculado: C 59,02; H 5,57; N 14,34. hallado: C
58,76; H 5,30; N 14,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 73 mg
(58%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 156ºC. MS m/z 502 (M^{+}). IR (KBr):
3316; 2934; 2821; 1633; 1558; 1500; 1242; 1026; 750.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,69-1,72 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,77 (m, 4H, pip); 3,12 (m, 4H, pip);
3,49-3,51 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,83-6,91 (m, 4H, fenilo);
7,01-7,06 (m, 1H, fenilo); 7,15 (ancho, J = 4,9 Hz,
1H, NH); 7,42 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H_{6}); 7,60 (d, J
= 8,5 Hz, 1H, H_{7}); 7,73 (s, 1H, H_{3}); 7,86 (d, J = 1,7 Hz,
1H, H_{4}). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz)
\delta (ppm): 170,3; 152,2; 140,9; 123,1; 120,9; 118,3; 111,2;
77,2; 76,3; 70,3; 69,7; 68,1; 57,9; 55,3; 53,4; 50,1; 39,2; 27,7;
23,8.
CHN: C_{24}H_{28}BrN_{3}O_{2}S (%):
Calculado: C 57,37 H 5,62 N 8,36 hallado: C
65,98 H 7,30 N 14,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 78 mg
(60%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 178ºC. MS m/z 541 (M^{+}). IR (KBr; ):
3316; 2929; 2821; 1631; 1560; 1242; 1068; 756.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,63-1,69 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,64 (m, 4H, pip); 3,04 (m, 4H, pip);
3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,71 (ancho, t, J =
5,1 Hz, 1H, NH); 6,83-6,86 (m, 1H, fenilo);
7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,51(dd, J = 1,8
Hz, J = 8,5 Hz, 1H, H_{6}); 7,67 (s, 1H, H_{3}); 7,72 (d, J =
8,5 Hz, 1H, H_{7}); 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H_{4}).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,9; 160,8; 140,7; 140,6, 139,2; 134,1; 129,3; 127,4; 127,3;
124,6; 124,1; 123,8, 118,9; 118,5; 57,9; 55,3; 51,2; 40,2; 27,5;
24,4.
CHN (%):
C_{23}H_{24}BrCl_{2}N_{3}OS\cdot0,25H_{2}O;
Calculado: C 50,61 H 4,52 N 7,70 S 5,87;
hallado.: C 50,61 H 4,49 N 7,64 S 5.87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 89 mg
(55%)
\vskip1.000000\baselineskip
MS m/z 406 (M^{+}). IR (NaCl): 3251; 3055;
2935; 2809; 1639; 1549; 1241; 1016; 746. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm): 1,67-1,74 (m,
4H, CH_{2}-CH_{2}); 2,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H,
CH_{2}N); 2,67 (m, 4H, pip); 3,11 (m, 4H, pip);
3,51-3,56 (m, 2H, CH_{2}NCO); 3,85 (s, 1H,
OCH_{3}); 6,59 (ancho, t, J = 4,9 Hz, 1H, NHCO);
6,83-6,94 (m, 3H, fenilo); 6,97-7,02
(m, 1H, fenilo); 7,11-7,15 (m, 1H, H_{5}); 7,25
(s, 1H, H_{3}); 7,29 (dd, J = 1,1 Hz, J = 7,1 Hz, 1H, H_{6});
7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H_{7}); 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H,
H_{4}); 9,50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis análoga al ejemplo
7.
Rendimiento: 102 mg
(59%)
\vskip1.000000\baselineskip
Pf.: 96ºC. MS m/z 470 (M^{+}). IR (KBr): 3315;
2926; 2821; 2218, 1634; 1570; 1506; 1239; 1043; 734.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta (ppm):
1,69-1,82 (m, 4H,CH_{2}-CH_{2});
2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH_{2}N); 2,66 (m, 4H, pip); 3,06 (m,
4H, pip); 3,58-3,63 (m, 2H, CH_{2}NCO); 6,85
(ancho, t, J = 5,5 Hz, 1H, NHCO); 6,88-6,91 (m, 2H,
fenilo, H_{3}); 7,09-7,17 (m, 2H, fenilo); 7,35
(dd, J = 1,4 Hz, J = 8,2 Hz, 1H, H_{5}); 7,70 (d, J = 8,5 Hz,
H_{4}); 7,84 (s, 1H, H_{7}); 10,65 (s, 1H, NH).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 90 MHz) \delta (ppm):
161,2; 151,1; 135,2; 134,3; 134,0; 130,5; 127,5; 127,4; 124,6;
123,1; 122,8; 120,1; 118,5; 117,2; 106,9; 102,0; 58,7; 53,3; 51,2;
41,1; 39,9; 24,4.
CHN (%):
C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{5}O\cdotH_{2}O;
Calculado: C 59,02; H 5,57; N 14,34. hallado: C
58,76; H 5,30; N 14,19.
Las actividades biológicas de los compuestos
conformes a la invención se determinaron en estudios de unión de
radioligandos. Todos los experimentos con radioligandos se llevaron
a cabo según métodos descritos por nosotros (Hübner, H. et al.
J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762).
Para la medición de las afinidades hacia los receptores de la
familia D2 se emplearon homogeneizados de membrana de células
ováricas (células CHO) de hámster chinos, las cuales expresaban en
cada caso, de forma estable, el subtipo del receptor humano D2long,
del receptor humano D2short (Hayes, G. et al. Mol.
Endicronol. 1992, 6, 920-926), del
receptor humano D3 (Sokoloff, P. et al. Eur. J. Pharmacol.
1992, 225, 331-337) o del receptor
humano D4.4 (Asghari, V. J. Neurochem. 1995,
65, 1157-1165). En principio, los ensayos de
unión tenían lugar por incubación de los homogeneizados de
receptores con el radioligando [^{3}H]spiperon y el
compuesto a investigar en diferentes concentraciones. La
determinación de las afinidades hacia el receptor D1 tuvo lugar con
homogeneizados nativos de membranas, obtenidos del estriato de cerdo
y el radioligando D1-selectivo [^{3}H]SCH
23390.
Para la determinación de los fuerzas de unión de
los compuestos a los subtipos de receptores de serotonina
5-HT1A y 5-HT2 se incubaron
preparados de córtex de membrana de cerdo con los radioligandos
[^{3}H]8-OH-DPAT (para
5-HT1A) o [^{3}H]ketanserina
(5-HT2) y los compuestos. Indicios de una unión
simultánea de los compuestos al receptor serotonérgico
5-HT2 y al subtipo \alpha1 del receptor
adrenérgico en el caso del marcado con los radioligandos
[^{3}H]ketanserina fueron confirmados en un experimento
paralelo con bloqueo selectivo del receptor \alpha1 por medio de
prazosina. Por consiguiente, los valores Ki, que se obtuvieron en
presencia de prazosina 10 \muM, representan la única unión al
receptor 5-HT2. En un experimento separado, se
determinó de forma complementaria la afinidad hacia receptores
\alpha1 de cerdo con el radioligando [^{3}H]prazosina
\alpha1 selectivo.
Los resultados de los estudios de unión de
receptores a los subtipos de receptores de dopamina se han
recopilado en la Tabla 1.
Todos los compuestos examinados en el ensayo de
unión presentaban en este caso afinidades desde buenas a muy buenas
hacia los receptores de dopamina, con una clara preferencia de unión
a los subtipos de la familia D2. En este caso, independientemente
de la estructura parcial, se puede reconocer siempre una clara
selectividad hacia el receptor D3. La afinidad a D3 máxima se puede
alcanzar cuando como componente heteroarénico se emplea
benzo[b]tiofeno o indol. Así, los compuestos de los
ejemplos 1, 2, 10 a 13, así como 19 a 22 presentan excelentes
valores Ki comprendidos entre 0,23 y 0,57 nM.
El modelo de sustitución del componente de
arilpiperazinilo influye sobre todo sobre lo acusado de la
selectividad de la afinidad a D3 frente a otros subtipos de
receptores. Los compuestos sustituidos con
2,3-diclorofenilo (ejemplos 2, 6 y 10) presentan,
con coeficientes de selección superiores a 1000, una selectividad
para D3 aún no descrita hasta ahora, con al mismo tiempo una
afinidad sub-nanomolar. De modo interesante, los
derivados de ferrocenilo de los ejemplos 16 y 17 se caracterizan
por una elevada afinidad hacia D4, presentando el ejemplo 17 con
valores Ki de 0,47 nM para el receptor de D3 y 0,63 nM para el
receptor de D4 un extraordinario perfil de unión al receptor.
Estudios para la determinación de la actividad
intrínseca de los compuestos de los ejemplos se llevaron a cabo en
un ensayo de mitogénesis en referencia a la bibliografía (Hübner, H.
et al. J. Med. Chem. 2000, 43,
4563-4569; Löber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2002, 12.17, 2377-2380). En este caso, a
modo de ejemplo para el compuesto del ejemplo 1, se puso de
manifiesto para el receptor D3 una actividad parcialmente agonista
del 49% de la estimulación máxima del receptor, la cual puede ser
inducida por el quinpirol totalmente agonista como compuesto de
referencia. El cálculo por curvas de este estudio de concentración-
efecto proporcionó en este caso un valor CE_{50} de 0,38 nM.
- ^{a}
- Valores medios de 2-9 experimentos individuales llevados a cabo por triplicado
Los estudios de las afinidades hacia los
subtipos de receptores de serotonina 5-HT1A y
5-HT2, así como hacia el receptor adrenérgico
\alpha1 se describen en la tabla 2. En este caso,
independientemente de las estructuras parciales de los derivados,
se puede reconocer una unión preferencial al subtipo
5-HT1A en comparación con el
5-HT2. Los compuestos de los ejemplos 1, 3, 7, 8 y
16, con valores Ki medidos de 8 a 19 nM, se caracterizan por una
elevada afinidad hacia el receptor \alpha1.
Reflexiones sobre
estructura-efecto muestran para la unión a estos
receptores una clara dependencia del modelo de sustitución de la
estructura parcial del arilpiperazinilo. Como en el caso de los
receptores de dopamina, en los derivados con el radical
2,3-diclorofenilo la unión al receptor
5-HT y al receptor \alpha1 se debilita claramente,
lo cual lleva a una ampliación del espectro de selectividad frente a
la afinidad al receptor D3 de estos compuestos.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{a} \+ Valores medios de 2-6 experimentos
individuales llevados a cabo por triplicado\cr ^{b} \+ Valor Ki
con incubación simultánea con prazosina 10 \mu M\cr ^{c} \+
Valor Ki derivado del punto de unión altamente afín en el caso de
marcado con [ ^{3} H]ketanserina\cr ^{d} \+ Valor Ki a
partir del estudio de competición con el radioligando
[ ^{3} H]prazosina
\alpha 1-selectivo.\cr}
Claims (7)
-
\global\parskip0.980000\baselineskip
1. Compuesto, que se ha seleccionado de uno de los siguientes:N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]tiofenilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-6-ciano-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-indolilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-ciano-2-benzo[b]furanilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]furanilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-benzo[b]furanilcarbamida,N-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-5-bromo-2-benzo[b]furanilcarbamida,N-4-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida, yN-4-(4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)butil-2-benzo[b]telurofenilcarbamida,o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. - 2. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a la reivindicación 1.
- 3. Medicamento según la reivindicación 2, el cual contiene adicionalmente L-dopa para la administración al paciente de forma simultánea o sucesiva en el tiempo.
- 4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de la dependencia a cocaína, alcohol, opiáceos y a nicotina; de perturbaciones neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson; de disfunción sexual; depresión o esquizofrenia.
- 5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de hiperprolactinemia, hiperprolactinoma, glaucoma, perturbaciones cognitivas, Restless Leg Syndrom (síndrome de las piernas inquietas), síndrome de la hiperactividad (ADHS), perturbaciones de la motilidad asociadas al Parkinson, perturbaciones inducidas por L-DOPA, síndrome de Segawa, perturbaciones tardías de la motilidad y para el destete apoyado por medicamentos después de los embarazos.
- 6. Utilización según la reivindicación 5, habiéndose previsto el medicamento para la terapia o profilaxis del síndrome de Segawa, de disquinesia o distonía espontánea o tardía asociada al Parkinson, o disquinesia o distonía inducida por L-dopa.
- 7. Procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (A), en forma activada, especialmente en forma del halogenuro de ácido carboxílico:
6 con un compuesto de la fórmula general (B):7 en donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y X se definen conforme a los compuestos según la reivindicación 1.
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