ES2207629T3 - Derivados de indeno-indolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticos que los contienen. - Google Patents
Derivados de indeno-indolonas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticos que los contienen.Info
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Abstract
Compuesto de formula (I): - R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquenilo (C1-C6) lineal o ramificado o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo carboxilo o por un grupo -NRaRb en la cual Ra y Rb, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o bien forman juntos con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo nitrogenado, - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenil-oxilo (C1-C6) lineal o ramificado, aril-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, aril-alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, carboxilo, acil-oxilo (C1-C6) lineal o ramificado o aril-carbonil-oxilo, - o bien uno de los grupos R1 a R8 forma con otro grupo R1 a R8 contiguo un grupo alquilén-dioxilo (C1-C2), sus isómerosópticos cuando existen, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que: - cuando R no representa un átomo de hidrógeno, entonces uno al menos de los grupos R1 a R8 representa un grupo hidroxilo o acil-oxilo (C1-C6) lineal o ramificado, - y cuando los compuestos de fórmula (I) sean diferentes de la indeno [1, 2-b]-indol-10(5H)-ona. entendiéndose que por grupo arilo, se entiende fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, polihalo-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado), nitro, acilo (C1-C6) lineal o ramificado y alquilén-dioxilo (C1-C2).
Description
Derivados de indeno-indolonas, su
procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de indeno-indolonas, a su procedimiento de
preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así
como a su utilización en el tratamiento de los trastornos del
sistema melatoninérgico.
Algunos derivados de
indeno-indolonas han sido descritos en la
literatura, particularmente en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974,
13, 1523-1525, sin que ninguna actividad
farmacológica haya sido descrita para estos compuestos.
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes
respecto a los receptores melatoninérgicos.
Numerosos estudios han evidenciado estos diez
últimos años el papel capital de la melatonina
(N-acetil-5-metoxi-triptamina)
en numerosos fenómenos fisiopatológicos así como en el control del
ritmo circadiano. Sin embargo, la misma tiene un tiempo de vida
media bastante bajo debido a una rápida metabolización. Resulta por
consiguiente muy interesante poder poner a disposición del clínico
análogos de la melatonina, metabólicamente más estables y que
presenten un carácter agonista o antagonista, del cual se pueda
esperar un efecto terapéutico superior al de la hormona propiamente
dicha.
Además de su acción beneficiosa sobre los
trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63,
páginas 321-341) y del sueño (Psychopharmacology,
1990, 100, páginas 222-226), los ligandos del
sistema melatoninérgico presentan interesantes propiedades
farmacológicas sobre el sistema nervioso central, particularmente
ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal
Secretions, 1990, 8 (3-4), páginas
264-272), analgésicos (Pharmacopsychiat., 1987,
20, páginas 222-223), así como para el
tratamiento de las enfermedades de Parkinson (J. Neurosurg. 1985,
63, páginas 321-341) y de Alzheimer (Brain
Research, 1990, 528, páginas 170-174). De
igual modo, estos compuestos han mostrado una actividad sobre
ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford
University Press, 1988, páginas 164-165), sobre la
ovulación (Science 1987, 227, páginas
714-720, sobre la diabetes (Clinical Endocrinology,
1986, 24, páginas 359-364) y en el
tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating
Disorders, 1996, 20 (4), páginas
443-446).
Estos diferentes efectos se ejercen por mediación
de receptores específicos de la melatonina. Estudios de biología
molecular han mostrado la existencia de varios subtipos
receptoriales que pueden ligar esta hormona (Trends Pharmacol. Sci.,
1995, 16, página 50; WO 97.04094). Algunos de estos
receptores han podido ser localizados y caracterizados para
diferentes especies, de las cuales los mamíferos. Con el fin de
poder comprender mejor las funciones fisiológicas de estos
receptores, es de un gran interés disponer de ligandos específicos.
Además, tales compuestos, al interactuar selectivamente con uno u
otro de estos receptores, pueden ser para el clínico excelentes
medicamentos para el tratamiento de las patologías relacionadas con
el sistema melatoninérgico, de las cuales algunas han sido
mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la presente invención además de
su novedad, muestran una fuerte afinidad para los receptores de la
melatonina y una selectividad importante para los emplazamientos de
tipo MT_{3}.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \ding{226}
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquenilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo carboxilo o por un grupo de fórmula -NR_{a}R_{b} en la cual R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o bien forman junto con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo nitrogenado,
- \ding{226}
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aril-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo, acil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aril-carbonil-oxilo,
- \ding{226}
- o bien uno de los grupos R_{1} a R_{8} forma con otro grupo R_{1} a R_{8} contiguo un grupo alquilén-dioxilo (C_{1}-C_{2}),
sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable,
con la condición de que:
- *
- cuando R no representa un átomo de hidrógeno, entonces uno al menos de los grupos R_{1} a R_{8} representa un grupo hidroxilo o acil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- y que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes de la indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
Por grupo arilo, se entiende fenilo, bifenilo,
naftilo, o tetrahidro-naftilo, estando cada uno de
estos grupos eventualmente sustituido por uno o varios átomos o
grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de
halógeno y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
polihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente por uno o
varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado), nitro, acilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y alquilén-dioxilo
(C_{1}-C_{2}).
Por heterociclo nitrogenado, se entiende un grupo
monocíclico saturado de 5 a 7 eslabones que contiene uno, dos o tres
heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos el átomo de
nitrógeno, y siendo el o los heteroátomos suplementarios
eventualmente presentes elegidos entre los átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre. Los heterociclos nitrogenados preferidos son los
grupos pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo o piperazinilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, oxálico,
etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que en la fórmula
(I),
con la
N-bromo-succinimida para conducir al
compuesto de fórmula (III):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar con la
trifenil-fosfina para conducir al compuesto de
fórmula IV:
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (V):
en la cual R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
tienen el mismo significado que en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se pone en presencia de una base para
conducir al compuesto de fórmula (VII):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se somete a un agente de reducción para
conducir, después de la separación de los isómeros llegado el caso,
al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar, cuando se desea, con un
compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)R'-Z
en la cual R' representa un grupo alquenilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente
sustituido por un grupo carboxilo o por un grupo de fórmula
-NR_{a}R_{b} en la cual R_{a} y R_{b}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o
bien forman juntos con el átomo de nitrógeno que los lleva un
heterociclo nitrogenado, y Z representa un grupo saliente tal como,
por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o
trifluoro-metano-sulfonato,
para conducir al compuesto de fórmula (Ib), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R' tienen el mismo significado
que
anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que constituyen
el conjunto de los compuestos de fórmula (I), que se purifican,
llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, de la
cual se separan, llegado el caso, los isómeros según una técnica
clásica de separación, y porque se transforma, si se desea, en sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) para los cuales uno
de los grupos R_{1} a R_{8} representa un grupo hidroxilo pueden
igualmente ser obtenidos por hidrogenación catalítica de los éteres
de bencilo correspondientes o por desmetilación de los éteres
metílicos correspondientes.
Los compuestos de la invención y las
composiciones farmacéuticas que los contienen se muestran útiles
para el tratamiento de los trastornos del sistema
melatoninérgico.
El estudio farmacológico de los derivados de la
invención ha mostrado, en efecto, que eran atóxicos, que estaban
dotados de una elevada afinidad selectiva para los receptores de la
melatonina y que presentaban importantes actividades sobre el
sistema nervioso central y, en particular, se han mostrado
propiedades terapéuticas sobre los trastornos del sueño, propiedades
ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas así como sobre la
microcirculación, que permiten establecer que los productos de la
invención son útiles en el tratamiento del estrés, los trastornos
del sueño, la ansiedad, las depresiones estacionales, patologías
cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y
fatigas debidas a los desfases horarios, la esquizofrenia, ataques
de pánico, melancolía, trastornos del apetito, la obesidad, el
insomnio, trastornos psicóticos, la epilepsia, diabetes, enfermedad
de Parkinson, demencia senil, diversas alteraciones relacionadas con
el envejecimiento normal o patológico, jaquecas, pérdidas de
memoria, enfermedad de Alzheimer, así como en los trastornos de la
circulación cerebral. En otro ámbito de la actividad, resulta que en
el tratamiento, los productos de la invención pueden ser utilizados
en los disfuncionamientos sexuales, porque presentan propiedades
inhibidoras de la ovulación, de inmunomoduladores y porque son
susceptibles de ser utilizados en el tratamiento de los
cánceres,
Los compuestos se utilizarán de preferencia en
los tratamientos de las depresiones estacionales, los trastornos del
sueño, patologías cardiovasculares, insomnios y fatigas debidas a
los desplazamientos horarios, trastornos del apetito y la
obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el
tratamiento de las depresiones estacionales y los trastornos del
sueño.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de
fórmula (I) en combinación con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar, más particularmente las que son
adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, per o
transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y
particularmente los comprimidos simples o en grageas, los
comprimidos sublinguales, las bolsitas, los sobrecitos, las
cápsulas, los comprimidos desleíbles, las tabletas, los
supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, y las
ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el seco, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración la naturaleza de la
indicación terapéutica, o tratamientos eventualmente asociados y
oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según modos preparativos conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos han sido determinadas según las técnicas
espectrométricas usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de
masa).
Fase
A
A 10 mmoles de
5,6-dimetoxi-ftalida en solución en
dicloro-metano se añadieron 12 mmoles de
N-bromo-succinimida, luego la mezcla
de reacción, iluminada mediante una lámpara de halógeno, se llevó a
reflujo durante 5 horas. La mezcla se llevó seguidamente a
temperatura ambiente y se filtró, luego el filtrado se evaporó, se
añadió tolueno, la suspensión obtenida se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo obtenido se filtró sobre sílice para conducir al
producto esperado.
Fase
B
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en tolueno se añadieron 10 mmoles de
trifenil-fosfina, luego la mezcla de reacción se
llevó a reflujo durante 3 horas. Después del retorno a la
temperatura ambiente, la mezcla se filtró y luego la torta obtenida
se lavó y se secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: > 260ºC
Fase
C
A 10 mmoles de
5-benciloxi-2-nitro-benzaldehído
en solución en dimetil-formamida se añadieron 10
mmoles de trietil-amina, luego, en porciones, 10
mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente. La mezcla de
reacción se calentó seguidamente a 50ºC durante 1 hora 30, luego se
llevó a temperatura ambiente y se evaporó. A continuación se añadió
éter, la mezcla se agitó durante una noche y luego se filtró. La
torta obtenida se lavó seguidamente para conducir al producto
esperado.
Punto de fusión: 170ºC.
Fase
D
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en metanol se añadieron 10 ml de una
solución 4N de hidróxido sódico. La mezcla se llevó seguidamente a
40ºC durante 1 hora, luego se refrigeró a 0ºC y se llevó a un pH = 1
con una solución de ácido clorhídrico 4N (12 ml). Después de una
noche de agitación a temperatura ambiente, el precipitado blanco
formado se filtró, se lavó y luego se secó y purificó por
cromatografía en columna de sílice (eluyente:
dicloro-metano / metanol 99/1) para conducir al
producto esperado.
Punto de fusión: 120ºC.
Fase
E
Una solución del compuesto obtenido en la fase
precedente (10 mmoles) en dimetil-formamida se
colocó bajo hidrógeno en presencia de níquel de Raney. Después de
la filtración del catalizador, el disolvente se evaporó y el residuo
se secó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 235ºC.
A una solución del compuesto descrito en el
ejemplo 1 (10 mmoles) en una mezcla de metanol /
dimetil-formamida 70/30 se añadieron 20 mmoles de
una solución 1N de hidróxido sódico, luego 1 g de carbón paladiado
al 10%. La mezcla se colocó seguidamente bajo una presión de
hidrógeno de 80 mbares durante 2 horas a temperatura ambiente,
luego el catalizador se filtró, una solución de ácido clorhídrico 1N
(20 ml) se añadió al filtrado, y los disolventes se evaporaron. El
residuo obtenido se recuperó seguidamente mediante isopropanol,
luego la suspensión obtenida se filtró, el filtrado se evaporó y el
residuo obtenido se lavó para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: > 260ºC.
A una solución del compuesto descrito en el
ejemplo 2 (10 mmoles) en dimetil-formamida se
añadieron 11 mmoles de carbonato potásico, luego la mezcla de
reacción se llevó a 90ºC y se añadieron 11 mmoles de
yodo-metano.
El medio de reacción se mantuvo seguidamente a
60ºC durante 1 noche, luego el disolvente se evaporó, se añadió
agua y la suspensión obtenida se filtró. La torta se recristalizó
en etanol para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 241ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,89 | 4,89 | 4,53 |
| Encontrado | 69,04 | 4,81 | 4,61 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de ftalida y de
4-benciloxi-5-metoxi-2-nitro-benzaldehído.
\newpage
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 4.
Punto de fusión: > 260ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,45 | 4,18 | 5,28 |
| Encontrado | 72,20 | 4,06 | 5,31 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de
4,7-dimetoxi-ftalida y de
5-benciloxi-2-nitro-benzaldehído.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 6.
Punto de fusión: > 260ºC
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 7.
El producto esperado se obtuvo por desmetilación
selectiva del compuesto descrito en el ejemplo 6, según el
procedimiento descrito en Tet. 1996, 52 (43),
13623-640.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 9.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de
5,6-dimetoxi-ftalida y de
2-nitro-benzaldehído
Punto de fusión: 260ºC
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de
5,6-dimetoxi-ftalida y de
4,5-metilén-dioxi-2-nitro-benzaldehído.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de ftalida y de
4,5-metilén-dioxi-2-nitro-benzaldehído
Operando según el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a partir de
4,6-dimetoxi-ftalida y de
5-benciloxi-2-nitro-benzaldehído,
se obtuvo el producto esperado mezclando con la
8-benciloxi-2,4-dimetoxi-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
El producto esperado se obtuvo por separación de
esta mezcla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente
dicloro-metano / metanol 98/2), evaporando la
segunda fracción por orden de elución.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 14.
Operando según el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a partir de
4,6-dimetoxi-ftalida y de
5-benciloxi-2-nitro-benzaldehído,
se obtuvo el producto esperado en mezcla con la
9-benciloxi-1,3-dimetoxi-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
El producto esperado se obtuvo por separación de
esta mezcla por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente
dicloro-metano / metanol 98/2), evaporando la
primera fracción por orden de elución.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 16.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 2, sustituyendo el
yodo-metano por el bromuro de alilo.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 15, sustituyendo el
yodo-metano por la
2-cloro-N,N-dimetil-etano-amina
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 7, sustituyendo el
yodo-metano por la
2-cloro-N,N-dimetil-etano-amina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 2, sustituyendo el
yodo-metano por la
2-cloro-N,N-dimetil-etano-amina.
Punto de fusión: 216ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,84 | 6,05 | 7,65 |
| Encontrado | 68,64 | 5,98 | 7,58 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 2, sustituyendo el
yodo-metano por la
4-(2-cloro-etil)-morfolina.
Punto de fusión:
228-232ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 67,63 | 5,92 | 6,86 |
| Encontrado | 67,19 | 5,93 | 6,80 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 sustituyendo el
5-benciloxi-2-nitro-benzaldehído
por el
5-metoxi-2-nitro-benzaldehído
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto
descrito en el ejemplo 2, sustituyendo el
yodo-metano por el cloro-acetato de
metilo.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo por saponificación
del éster obtenido en la fase A precedente mediante sosa.
Punto de fusión: > 260ºC
Microanálisis elemental:
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 60,80 | 3,76 | 3,73 |
| Encontrado | 60,38 | 3,77 | 3,74 |
La unión en los emplazamientos MT_{3} se
caracteriza por una cinética de asociación y de disociación
notablemente rápida y por su localización tisular (cerebro).
Los ensayos de unión en los emplazamientos
MT_{3} se realizaron sobre membranas de cerebro de hámster
utilizando la
2-[^{125}I]-yodo-melatonina como
radioligando según el protocolo descrito por P. Paul y col. (J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 334). Las membranas se
incubaron durante 30 minutos con la
2-[^{125}I]-yodo-melatonina a la
temperatura de 4ºC y diferentes concentraciones de los compuestos a
someter a ensayo. Después de la incubación, las membranas se
filtraron rápidamente y luego se lavaron mediante tampón frío con
la ayuda de un sistema de filtración. La radioactividad fijada se
midió mediante un contador de centelleo.
Los valores de IC_{50} encontrados para los
compuestos de la invención testimonian una fuerte afinidad para los
emplazamientos de tipo MT_{3}, estando estos valores comprendidos
entre 0,2 y 100 nM. A título de comparación, la melatonina presenta
una IC_{50} de 45 nM en este ensayo.
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
dosificados con 10 mg
Compuesto del ejemplo 1
\dotl10 g
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (8)
1. Compuesto de formula (I):
en la
cual:
- \ding{226}
- R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquenilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido por un grupo carboxilo o por un grupo -NR_{a}R_{b} en la cual R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o bien forman juntos con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo nitrogenado,
- \ding{226}
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquenil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, aril-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo, acil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o aril-carbonil-oxilo,
- \ding{226}
- o bien uno de los grupos R_{1} a R_{8} forma con otro grupo R_{1} a R_{8} contiguo un grupo alquilén-dioxilo (C_{1}-C_{2}),
sus isómeros ópticos cuando existen, así como sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable,
con la condición de que:
- *
- cuando R no representa un átomo de hidrógeno, entonces uno al menos de los grupos R_{1} a R_{8} representa un grupo hidroxilo o acil-oxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
- *
- y cuando los compuestos de fórmula (I) sean diferentes de la indeno [1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
entendiéndose que por grupo arilo, se entiende
fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo,
estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido por uno o
varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre
los átomos de halógeno y los grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo,
alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
polihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, amino (sustituido eventualmente por uno o
varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado), nitro, acilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado y alquilén-dioxilo
(C_{1}-C_{2}).
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
2,3-dimetoxi-8-hidroxi-5-metil-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
2,4-dimetoxi-8-hidroxi-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
2,3-dimetoxi-5-(2-dimetil-amino-etil)-8-hidroxi-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
2,3-dimetoxi-8-hidroxi-5-[2-(4-morfolinil)-etil]-indeno-[1,2-b]-indol-10(5H)-ona.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que en la fórmula
(I),
con la
N-bromo-succinimida para conducir al
compuesto de fórmula (III):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar con la
trifenil-fosfina para conducir al compuesto de
fórmula IV:
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (V):
en la cual R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}
tienen el mismo significado que en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VI):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismos significado
que
anteriormente,
que se pone en presencia de una base para
conducir al compuesto de fórmula (VII):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se somete a un agente de reducción para
conducir, después de la separación de los isómeros llegado el caso,
al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen el mismo significado que
anteriormente,
que se hace reaccionar, cuando se desea, con un
compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)R'-Z
en la cual R' representa un grupo alquenilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente
sustituido por un grupo carboxilo o por un grupo de fórmula
-NR_{a}R_{b} en la cual R_{a} y R_{b}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o
bien forman juntos con el átomo de nitrógeno que los lleva un
heterociclo nitrogenado, y Z representa un grupo saliente tal como,
por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo mesilato, tosilato o
trifluoro-metano-sulfonato,
para conducir al compuesto de fórmula (Ib), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R' tienen el mismo significado
que
anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que constituyen
el conjunto de los compuestos de fórmula (I), que se purifican,
llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, de la
cual se separan, llegado el caso, los isómeros según una técnica
clásica de separación, y porque se transforma, si se desea, en sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
7. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios
vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, útil para la fabricación de medicamentos para
tratar los trastornos del sistema melatoninérgico.
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