JP2002322150A - 新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メラトニン作動性受容体に関して有用な薬理
学的特徴を示す化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２０】 （式中、Ｒは、水素原子か、あるいは任意に置換された
アルケニル基またはアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素原子または
アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基、アリールアルキル基、アリー
ルアルコキシ基、カルボキシ基、アシルオキシ基、また
はアリールカルボニルオキシ基を表すか、あるいは、基
Ｒ1〜Ｒ8の１つが、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１つと一緒
に、アルキレンジオキシ基を形成）で表されるインデノ
〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外の
化合物。ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基Ｒ1
〜Ｒ8の少なくとも１つが、ヒドロキシ基またはアシル
オキシ基を表す。
学的特徴を示す化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２０】 （式中、Ｒは、水素原子か、あるいは任意に置換された
アルケニル基またはアルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素原子または
アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、アルケニルオキシ基、アリールアルキル基、アリー
ルアルコキシ基、カルボキシ基、アシルオキシ基、また
はアリールカルボニルオキシ基を表すか、あるいは、基
Ｒ1〜Ｒ8の１つが、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１つと一緒
に、アルキレンジオキシ基を形成）で表されるインデノ
〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外の
化合物。ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基Ｒ1
〜Ｒ8の少なくとも１つが、ヒドロキシ基またはアシル
オキシ基を表す。
Description
【０００１】本発明は、新規インデノインドロン化合
物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および
メラトニン作動系疾患の治療におけるそれらの使用に関
する。
物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および
メラトニン作動系疾患の治療におけるそれらの使用に関
する。
【０００２】
【従来の技術】幾つかのインデノインドロン化合物が文
献、たとえば、J. Chem. Soc. PerkinTrans. I 1974, 1
3, 1523-1525に記載されているが、これらの化合物の薬
理学的活性については記載がない。
献、たとえば、J. Chem. Soc. PerkinTrans. I 1974, 1
3, 1523-1525に記載されているが、これらの化合物の薬
理学的活性については記載がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は新規
であり、且つメラトニン作動性受容体に関して非常に有
用な薬理学的特徴を示す。
であり、且つメラトニン作動性受容体に関して非常に有
用な薬理学的特徴を示す。
【０００４】過去１０年間の多数の研究で、多くの生理
病理学的現象および概日リズムのコントロールにおける
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミ
ン）の重要な役割が証明されている。しかし、メラトニ
ンは、急速に代謝されるため、その半減期はかなり短
い。従って、代謝的にもっと安定であり、アゴニスト特
性またはアンタゴニスト特性を有し、ホルモンそれ自体
の治療効果より優れた治療効果を有することが予期され
るメラトニン類似体を、臨床医に提供できることに大き
な関心が寄せられている。
病理学的現象および概日リズムのコントロールにおける
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミ
ン）の重要な役割が証明されている。しかし、メラトニ
ンは、急速に代謝されるため、その半減期はかなり短
い。従って、代謝的にもっと安定であり、アゴニスト特
性またはアンタゴニスト特性を有し、ホルモンそれ自体
の治療効果より優れた治療効果を有することが予期され
るメラトニン類似体を、臨床医に提供できることに大き
な関心が寄せられている。
【０００５】メラトニン作動系のリガンドは、概日リズ
ム障害（J. Neurosurg. 1985, 63、pp. 321-341）およ
び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222
-226）に対する有益な作用に加えて、中枢神経系、特
に、抗不安特性および抗精神病特性（Neuropharmacolog
y of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp. 264-27
2）、および鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20,
pp. 222-223）に関して、またパーキンソン病（J. Neur
osurg. 1985, 63, pp. 321-341）およびアルツハイマー
病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療
に関して、有用な薬理学的性質を有する。本化合物は、
ある一定の癌（Melatonin-Clinical Perspectives, Oxf
ord University Press, 1988, pp. 164-165）、排卵（S
cience 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿病（Clinical
Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364）、および肥満
の治療（International Journal of Eating Disorders,
1996, 20(4), pp. 443-446）においても活性を示し
た。
ム障害（J. Neurosurg. 1985, 63、pp. 321-341）およ
び睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222
-226）に対する有益な作用に加えて、中枢神経系、特
に、抗不安特性および抗精神病特性（Neuropharmacolog
y of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp. 264-27
2）、および鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20,
pp. 222-223）に関して、またパーキンソン病（J. Neur
osurg. 1985, 63, pp. 321-341）およびアルツハイマー
病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療
に関して、有用な薬理学的性質を有する。本化合物は、
ある一定の癌（Melatonin-Clinical Perspectives, Oxf
ord University Press, 1988, pp. 164-165）、排卵（S
cience 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿病（Clinical
Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364）、および肥満
の治療（International Journal of Eating Disorders,
1996, 20(4), pp. 443-446）においても活性を示し
た。
【０００６】これらの様々な効果は、特定のメラトニン
受容体の介在により発揮される。そのホルモンに結合す
ることができる多数の受容体サブタイプが存在すること
が、分子生物学研究で証明された（Trends Pharmacol.
Sci., 1995, 16, p. 50; WO97.04094）。これらの受容
体の一部は、哺乳類を含む様々な種について、局在およ
び特性を決定することが可能であった。これらの受容体
の生理学的機能をよりよく理解できるためには、利用で
きる特定のリガンドを有することが非常に有利である。
さらに、臨床医にとって、このような化合物は、これら
の受容体の１個または別の１個と選択的に相互反応する
ことにより、メラトニン作動系関連の病変の処置におけ
る優れた薬剤になる可能性があり、そのうちの幾つかに
ついて上述した。
受容体の介在により発揮される。そのホルモンに結合す
ることができる多数の受容体サブタイプが存在すること
が、分子生物学研究で証明された（Trends Pharmacol.
Sci., 1995, 16, p. 50; WO97.04094）。これらの受容
体の一部は、哺乳類を含む様々な種について、局在およ
び特性を決定することが可能であった。これらの受容体
の生理学的機能をよりよく理解できるためには、利用で
きる特定のリガンドを有することが非常に有利である。
さらに、臨床医にとって、このような化合物は、これら
の受容体の１個または別の１個と選択的に相互反応する
ことにより、メラトニン作動系関連の病変の処置におけ
る優れた薬剤になる可能性があり、そのうちの幾つかに
ついて上述した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、新規
であることに加えて、メラトニン受容体に対する強い親
和性およびＭＴ3タイプの部位に対する有意な選択性を
示す。
であることに加えて、メラトニン受容体に対する強い親
和性およびＭＴ3タイプの部位に対する有意な選択性を
示す。
【０００８】特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒは、水素原子か、あるいはカル
ボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、Ｒa
およびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよ
いが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒
素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に
置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケ
ニル基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8は、それぞれ、同じであっても異なってもよい
が、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルケニル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分
枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基、アルキル部分が
直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、アルコキシ基部分が直鎖状もしくは分枝状のアリー
ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、カルボキシ基、直鎖状も
しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、またはア
リールカルボニルオキシ基を表すか、あるいは、基Ｒ1
〜Ｒ8の１個が、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１個と一緒に、
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
れる化合物、それらの光学異性体（光学異性体が存在す
る場合）、およびその薬学的に許容できる酸または塩基
との付加塩（ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基
Ｒ1〜Ｒ8の少なくとも１個は、ヒドロキシ基または直鎖
状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基を表
し、また、式（Ｉ）で表される化合物は、インデノ
〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外で
ある）に関する。
ボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、Ｒa
およびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよ
いが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒
素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に
置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケ
ニル基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8は、それぞれ、同じであっても異なってもよい
が、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルケニル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分
枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基、アルキル部分が
直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、アルコキシ基部分が直鎖状もしくは分枝状のアリー
ル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、カルボキシ基、直鎖状も
しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、またはア
リールカルボニルオキシ基を表すか、あるいは、基Ｒ1
〜Ｒ8の１個が、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１個と一緒に、
（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
れる化合物、それらの光学異性体（光学異性体が存在す
る場合）、およびその薬学的に許容できる酸または塩基
との付加塩（ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基
Ｒ1〜Ｒ8の少なくとも１個は、ヒドロキシ基または直鎖
状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基を表
し、また、式（Ｉ）で表される化合物は、インデノ
〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外で
ある）に関する。
【００１１】用語「アリール基」は、各基が、ハロゲン
原子および直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ
6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個以上の直鎖状
もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で任意に置換
されている）、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アシル基および（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキ
シ基から選択される１個以上の同じであるか、もしくは
異なる原子または基で任意に置換されている、「フェニ
ル」、「ビフェニル」、「ナフチル」または「テトラヒ
ドロナフチル」を意味すると理解される。
原子および直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ
6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個以上の直鎖状
もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で任意に置換
されている）、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ
1〜Ｃ6）アシル基および（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキ
シ基から選択される１個以上の同じであるか、もしくは
異なる原子または基で任意に置換されている、「フェニ
ル」、「ビフェニル」、「ナフチル」または「テトラヒ
ドロナフチル」を意味すると理解される。
【００１２】用語「窒素含有複素環」は、５〜７員を有
し、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、それら
のヘテロ原子の１個が窒素原子であり、任意に存在する
補足的なヘテロ原子が、酸素原子、窒素原子およびイオ
ウ原子から選択される、飽和単環式基を意味すると理解
される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル基、
ピペリジル基、モルホリニル基およびピペラジニル基で
ある。
し、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、それら
のヘテロ原子の１個が窒素原子であり、任意に存在する
補足的なヘテロ原子が、酸素原子、窒素原子およびイオ
ウ原子から選択される、飽和単環式基を意味すると理解
される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル基、
ピペリジル基、モルホリニル基およびピペラジニル基で
ある。
【００１３】薬学的に許容できる酸の中で、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トルフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを
非限定的な例として挙げることができる。
水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トルフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを
非限定的な例として挙げることができる。
【００１４】薬学的に許容できる塩基の中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−
ブチルアミンなどを非限定的な例として挙げることがで
きる。
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−
ブチルアミンなどを非限定的な例として挙げることがで
きる。
【００１５】本発明は、式（II）：
【００１６】
【化１１】
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式
（Ｉ）に関して定義した通りである）で表される化合物
をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）：
（Ｉ）に関して定義した通りである）で表される化合物
をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）：
【００１８】
【化１２】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に
定義した通りである）で表される化合物を生成し、これ
をトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）：
定義した通りである）で表される化合物を生成し、これ
をトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）：
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に
定義した通りである）で表される化合物を生成し、これ
を式（Ｖ）：
定義した通りである）で表される化合物を生成し、これ
を式（Ｖ）：
【００２２】
【化１４】
【００２３】（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式
（Ｉ）に関して定義した通りである）で表される化合物
と反応させて式（VI）：
（Ｉ）に関して定義した通りである）で表される化合物
と反応させて式（VI）：
【００２４】
【化１５】
【００２５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物を生成し、これを塩基で処理して式（VII）：
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物を生成し、これを塩基で処理して式（VII）：
【００２６】
【化１６】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物を生成し、これを還元剤の作用に供して、必要に
応じて異性体を分割した後、式（Ｉａ）：
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物を生成し、これを還元剤の作用に供して、必要に
応じて異性体を分割した後、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化１７】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生
成し、これを、必要に応じて、式（VIII）： Ｒ′−Ｚ （VIII） （式中、Ｒ′は、カルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表
される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであ
っても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしく
は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそ
れらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形
成する）で任意に置換された、直鎖状もしくは分枝状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基かまたは直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは、たとえば、
ハロゲン原子またはメシラート基、トシラート基または
トリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表す）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：
Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）で表される
化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生
成し、これを、必要に応じて、式（VIII）： Ｒ′−Ｚ （VIII） （式中、Ｒ′は、カルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表
される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであ
っても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしく
は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそ
れらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形
成する）で任意に置換された、直鎖状もしくは分枝状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基かまたは直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは、たとえば、
ハロゲン原子またはメシラート基、トシラート基または
トリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表す）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化１８】
【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ′は、先に定義した通りである）で表
される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場
合）を生成し、この式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表さ
れる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成
し、これを、必要に応じて、従来の精製技術によって精
製し、適切な場合には、従来の分割技術によって光学異
性体に分割し、必要に応じて、薬学的に許容できる酸ま
たは塩基との付加塩に転換することを特徴とする、式
（Ｉ）で表される化合物の調製方法にも関する。
Ｒ7、Ｒ8およびＲ′は、先に定義した通りである）で表
される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場
合）を生成し、この式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表さ
れる化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成
し、これを、必要に応じて、従来の精製技術によって精
製し、適切な場合には、従来の分割技術によって光学異
性体に分割し、必要に応じて、薬学的に許容できる酸ま
たは塩基との付加塩に転換することを特徴とする、式
（Ｉ）で表される化合物の調製方法にも関する。
【００３２】基Ｒ1〜Ｒ8の１個がヒドロキシ基を表す式
（Ｉ）で表される化合物は、対応するベンジルエーテル
の触媒的水素化または対応するメチルエーテルの脱メチ
ル化によっても得られる。
（Ｉ）で表される化合物は、対応するベンジルエーテル
の触媒的水素化または対応するメチルエーテルの脱メチ
ル化によっても得られる。
【００３３】本発明の化合物およびそれらを含む医薬組
成物は、メラトニン作動系障害の処置に有用であること
が証明されている。
成物は、メラトニン作動系障害の処置に有用であること
が証明されている。
【００３４】本発明の化合物の薬理学的研究で、本発明
の化合物は非毒性であり、メラトニン受容体に対して高
い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して十分な活性
を有することが証明されており、また、特に、睡眠障害
に関する治療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性、
ならびに微小循環に関する特性が確認されており、本発
明の化合物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動
障害、心血管病変、消化系の病変、時差ぼけによる不眠
および疲労、精神分裂病、パニック発作、鬱病、食欲障
害、肥満、不眠症、精神障害、癲癇、糖尿病、パーキン
ソン病、老人性痴呆症、正常なまたは病的な加齢に関連
した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー
病、および脳循環障害の処置に有用であることを認めさ
せることができた。活性の別の分野において、本発明の
化合物は、性的機能不全の処置に使用することができ、
排卵阻害特性および免疫調節特性を有し、また、癌の処
置に使用できると考えられる。
の化合物は非毒性であり、メラトニン受容体に対して高
い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して十分な活性
を有することが証明されており、また、特に、睡眠障害
に関する治療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性、
ならびに微小循環に関する特性が確認されており、本発
明の化合物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動
障害、心血管病変、消化系の病変、時差ぼけによる不眠
および疲労、精神分裂病、パニック発作、鬱病、食欲障
害、肥満、不眠症、精神障害、癲癇、糖尿病、パーキン
ソン病、老人性痴呆症、正常なまたは病的な加齢に関連
した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー
病、および脳循環障害の処置に有用であることを認めさ
せることができた。活性の別の分野において、本発明の
化合物は、性的機能不全の処置に使用することができ、
排卵阻害特性および免疫調節特性を有し、また、癌の処
置に使用できると考えられる。
【００３５】本化合物は、好ましくは季節性情動障害、
睡眠障害、心血管病変、時差ぼけによる不眠および疲
労、食欲障害および肥満の処置に使用されるであろう。
たとえば、本化合物は、季節性情動障害および睡眠障害
の処置に使用されるであろう。
睡眠障害、心血管病変、時差ぼけによる不眠および疲
労、食欲障害および肥満の処置に使用されるであろう。
たとえば、本化合物は、季節性情動障害および睡眠障害
の処置に使用されるであろう。
【００３６】本発明は、１種以上の薬学的に許容できる
賦形剤と組合せた、式（Ｉ）で表される化合物を含む医
薬組成物にも関する。
賦形剤と組合せた、式（Ｉ）で表される化合物を含む医
薬組成物にも関する。
【００３７】本発明による医薬組成物の中で、経口投
与、非経口投与、鼻投与、経皮投与、直腸投与、経舌投
与、眼投与または呼吸投与に適したもの、特に錠剤また
は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachet）、パケット（paque
t）、ゼラチンカプセル、グロセッテ（glossette）、ト
ローチ剤、座薬、クリーム剤、皮膚用ゲル剤および飲用
または注射用アンプルを、特に挙げることができる。
与、非経口投与、鼻投与、経皮投与、直腸投与、経舌投
与、眼投与または呼吸投与に適したもの、特に錠剤また
は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachet）、パケット（paque
t）、ゼラチンカプセル、グロセッテ（glossette）、ト
ローチ剤、座薬、クリーム剤、皮膚用ゲル剤および飲用
または注射用アンプルを、特に挙げることができる。
【００３８】投与量は、患者の性、年齢および体重、投
与経路、治療適応症の性質、および関連する処置によっ
て様々であり、１回以上の投与で、２４時間当たり０．
０１mg〜１ｇの範囲である。
与経路、治療適応症の性質、および関連する処置によっ
て様々であり、１回以上の投与で、２４時間当たり０．
０１mg〜１ｇの範囲である。
【００３９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を、例を挙げて説明
するが、本発明を決して制限しない。
するが、本発明を決して制限しない。
【００４０】使用される出発材料は、既知の生成物であ
るか、または既知の調製手順に従って調製される。
るか、または既知の調製手順に従って調製される。
【００４１】実施例に記載の化合物の構造は、通例の分
光光度技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析法）によって決定
した。
光光度技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析法）によって決定
した。
【００４２】実施例１：８−ベンジルオキシ−２，３−
ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン
ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン
【００４３】
【化１９】
【００４４】ステップＡ：３−ブロモ−５，６−ジメト
キシ−フタライド Ｎ−ブロモスクシンイミド１２mmolを、ジクロロメタン
に溶解した５，６−ジメトキシフタライド１０mmolに加
え、次いで、ハロゲンランプで照射したこの反応混合物
を、５時間還流させた。次いで、この混合物を室温に戻
し、濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンを加え、得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を
シリカ越しに濾過して、予期した生成物を生成した。
キシ−フタライド Ｎ−ブロモスクシンイミド１２mmolを、ジクロロメタン
に溶解した５，６−ジメトキシフタライド１０mmolに加
え、次いで、ハロゲンランプで照射したこの反応混合物
を、５時間還流させた。次いで、この混合物を室温に戻
し、濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンを加え、得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を
シリカ越しに濾過して、予期した生成物を生成した。
【００４５】ステップＢ：（５，６−ジメトキシ−フタ
リジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド トリフェニルホスフィン１０mmolを、トルエンに溶解し
た、前ステップで得られた化合物１０mmolに加え、次い
で、この混合物を３時間還流させた。室温に戻した後、
この混合物を濾過し、次いで、得られたケークを洗浄
し、乾燥させて、予期した生成物を生成した。 融点：＞２６０℃
リジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド トリフェニルホスフィン１０mmolを、トルエンに溶解し
た、前ステップで得られた化合物１０mmolに加え、次い
で、この混合物を３時間還流させた。室温に戻した後、
この混合物を濾過し、次いで、得られたケークを洗浄
し、乾燥させて、予期した生成物を生成した。 融点：＞２６０℃
【００４６】ステップＣ：３−（５−ベンジルオキシ−
２−ニトロ−ベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−フ
タライド ジメチルホルムアミドに溶解した５−ベンジルオキシ−
２−ニトロ−ベンズアルデヒド１０mmolにトリエチルア
ミン１０mmolを加え、次いで何回かに分けて、前ステッ
プで得られた化合物１０mmolを加えた。次いで、この反
応混合物を５０℃にて１時間３０分加熱し、室温に戻
し、蒸発させた。次いでエーテルを加え、混合物を一晩
攪拌し、次いで濾過した。次に、得られたケークを洗浄
して、予期した生成物を生成した。 融点：１７０℃
２−ニトロ−ベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−フ
タライド ジメチルホルムアミドに溶解した５−ベンジルオキシ−
２−ニトロ−ベンズアルデヒド１０mmolにトリエチルア
ミン１０mmolを加え、次いで何回かに分けて、前ステッ
プで得られた化合物１０mmolを加えた。次いで、この反
応混合物を５０℃にて１時間３０分加熱し、室温に戻
し、蒸発させた。次いでエーテルを加え、混合物を一晩
攪拌し、次いで濾過した。次に、得られたケークを洗浄
して、予期した生成物を生成した。 融点：１７０℃
【００４７】ステップＤ：２−（５−ベンジルオキシ−
２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメ
トキシ−１Ｈ−インデン−１−オン ４Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを、メタノールに溶解し
た、前ステップで得られた化合物１０mmolに加えた。次
いで、この混合物を４０℃にて１時間加熱し、０℃に冷
却し、４Ｎ塩酸溶液（１２ml）でｐＨ＝１にさせた。室
温で一晩攪拌した後、生じた白色沈澱を濾別し、洗浄
し、乾燥させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィ
ーで精製し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９
９／１）、予期した生成物を生成した。 融点：１２０℃
２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメ
トキシ−１Ｈ−インデン−１−オン ４Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを、メタノールに溶解し
た、前ステップで得られた化合物１０mmolに加えた。次
いで、この混合物を４０℃にて１時間加熱し、０℃に冷
却し、４Ｎ塩酸溶液（１２ml）でｐＨ＝１にさせた。室
温で一晩攪拌した後、生じた白色沈澱を濾別し、洗浄
し、乾燥させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィ
ーで精製し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９
９／１）、予期した生成物を生成した。 融点：１２０℃
【００４８】ステップＥ：８−ベンジルオキシ−２，３
−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン ジメチルホルムアミドに溶解した、前ステップで得られ
た化合物（１０mmol）の溶液を、ラニーニッケルの存在
下、水素雰囲気に置いた。濾過で触媒を除去した後、溶
媒を蒸発で除去し、残渣を乾燥させて、予期した生成物
を生成した。 融点：２３５℃
−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン ジメチルホルムアミドに溶解した、前ステップで得られ
た化合物（１０mmol）の溶液を、ラニーニッケルの存在
下、水素雰囲気に置いた。濾過で触媒を除去した後、溶
媒を蒸発で除去し、残渣を乾燥させて、予期した生成物
を生成した。 融点：２３５℃
【００４９】実施例２：２，３−ジメトキシ−８−ヒド
ロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン メタノール／ジメチルホルムアミド ７０／３０の混合
物中に溶解した、実施例１に記載の化合物（１０mmol）
の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリム溶液２０mmolを加え、次
いで、１０％パラジウム−炭１ｇを加えた。次いで、こ
の混合物を、室温にて、８０mbarの水素圧下に２時間置
き、触媒を濾別し、１Ｎ塩酸液（２０ml）を濾液に加
え、溶媒を蒸発で除去した。次いで、生じた残渣をイソ
プロパノール中に回収し、得られた懸濁液を濾過し、濾
液を蒸発させ、生じた残渣を洗浄して、予期した生成物
を生成した。 融点：＞２６０℃
ロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン メタノール／ジメチルホルムアミド ７０／３０の混合
物中に溶解した、実施例１に記載の化合物（１０mmol）
の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリム溶液２０mmolを加え、次
いで、１０％パラジウム−炭１ｇを加えた。次いで、こ
の混合物を、室温にて、８０mbarの水素圧下に２時間置
き、触媒を濾別し、１Ｎ塩酸液（２０ml）を濾液に加
え、溶媒を蒸発で除去した。次いで、生じた残渣をイソ
プロパノール中に回収し、得られた懸濁液を濾過し、濾
液を蒸発させ、生じた残渣を洗浄して、予期した生成物
を生成した。 融点：＞２６０℃
【００５０】実施例３：２，３−ジメトキシ−８−ヒド
ロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン ジメチルホルムアミドに溶解した、実施例２に記載の化
合物（１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム１１mmolを加
え、次いで、この反応混合物を９０℃にさせ、ヨードメ
タン１１mmolを加えた。次いで、この反応混合物を６０
℃に一晩保ち、次いで溶媒を蒸発で除去し、水を加え、
得られた懸濁液を濾過した。次いで、ケークをエタノー
ルから再結晶させて、予期した生成物を生成した。 融点：２４１℃
ロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン ジメチルホルムアミドに溶解した、実施例２に記載の化
合物（１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム１１mmolを加
え、次いで、この反応混合物を９０℃にさせ、ヨードメ
タン１１mmolを加えた。次いで、この反応混合物を６０
℃に一晩保ち、次いで溶媒を蒸発で除去し、水を加え、
得られた懸濁液を濾過した。次いで、ケークをエタノー
ルから再結晶させて、予期した生成物を生成した。 融点：２４１℃
【００５１】実施例４：７−ベンジルオキシ−８−メト
キシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン フタライドおよび４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−
２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に
記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
キシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン フタライドおよび４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−
２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に
記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５２】実施例５：７−ヒドロキシ−８−メトキシ
−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−
オン 実施例４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−
オン 実施例４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
【００５３】実施例６：８−ベンジルオキシ−１，４−
ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン ４，７−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン ４，７−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５４】実施例７：１，４−ジメトキシ−８−ヒド
ロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン 実施例６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
ロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５
Ｈ）−オン 実施例６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
【００５５】実施例８：１，４−ジメトキシ−８−ヒド
ロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン 実施例７に記載の化合物から出発し、実施例３に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。
ロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン 実施例７に記載の化合物から出発し、実施例３に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５６】実施例９：８−ベンジルオキシ−１−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インド
ール−１０（５Ｈ）−オン Tet. 1996, 52(43), 13623-640に記載の方法に従って、
実施例６に記載の化合物の選択的脱メチル化によって、
予期した生成物を得た。
ロキシ−４−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インド
ール−１０（５Ｈ）−オン Tet. 1996, 52(43), 13623-640に記載の方法に従って、
実施例６に記載の化合物の選択的脱メチル化によって、
予期した生成物を得た。
【００５７】実施例１０：１，８−ジヒドロキシ−４−
メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例９に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。
メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例９に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の
方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５８】実施例１１：２，３−ジメトキシ−インデ
ノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン ５，６−ジメトキシ−フタライドおよび２−ニトロ−ベ
ンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従
って、予期した生成物を得た。 融点：２６０℃
ノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン ５，６−ジメトキシ−フタライドおよび２−ニトロ−ベ
ンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従
って、予期した生成物を得た。 融点：２６０℃
【００５９】実施例１２：２，３−ジメトキシ−７，８
−メチレンジオキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン ５，６−ジメトキシ−フタライドおよび４，５−メチレ
ンジオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発
し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
−メチレンジオキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドー
ル−１０（５Ｈ）−オン ５，６−ジメトキシ−フタライドおよび４，５−メチレ
ンジオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発
し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
【００６０】実施例１３：７，８−メチレンジオキシ−
インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オ
ン フタライドおよび４，５−メチレンジオキシ−２−ニト
ロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方
法に従って、予期した生成物を得た。
インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オ
ン フタライドおよび４，５−メチレンジオキシ−２−ニト
ロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方
法に従って、予期した生成物を得た。
【００６１】実施例１４：８−ベンジルオキシ−１，３
−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１
０（５Ｈ）−オン ４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期
した生成物を、８−ベンジルオキシ−２，４−ジメトキ
シ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）
−オンとの混合物の状態で得た。
−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１
０（５Ｈ）−オン ４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期
した生成物を、８−ベンジルオキシ−２，４−ジメトキ
シ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）
−オンとの混合物の状態で得た。
【００６２】この混合物を、シリカカラムを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８／２）で分離させ、溶離した第２分画を蒸発させ
ることにより、予期した生成物を得た。
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８／２）で分離させ、溶離した第２分画を蒸発させ
ることにより、予期した生成物を得た。
【００６３】実施例１５：１，３−ジメトキシ−８−ヒ
ドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例１４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載
の方法に従って、予期した生成物を得た。
ドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例１４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載
の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６４】実施例１６：８−ベンジルオキシ−２，４
−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１
０（５Ｈ）−オン ４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期
した生成物を、８−ベンジルオキシ−１，３−ジメトキ
シ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）
−オンとの混合物の状態で得た。
−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１
０（５Ｈ）−オン ４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオ
キシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施
例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期
した生成物を、８−ベンジルオキシ−１，３−ジメトキ
シ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）
−オンとの混合物の状態で得た。
【００６５】この混合物を、シリカカラムを用いたクロ
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８／２）で分離させ、溶離した第１分画を蒸発させ
ることにより、予期した生成物を得た。
マトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール
９８／２）で分離させ、溶離した第１分画を蒸発させ
ることにより、予期した生成物を得た。
【００６６】実施例１７：２，４−ジメトキシ−８−ヒ
ドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例１６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載
の方法に従って、予期した生成物を得た。
ドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オン 実施例１６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載
の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６７】実施例１８：５−アリル−２，３−ジメト
キシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インド
ール−１０（５Ｈ）−オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをア
リルブロマイドと取り替え、実施例３に記載の方法に従
って、予期した生成物を得た。
キシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インド
ール−１０（５Ｈ）−オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをア
リルブロマイドと取り替え、実施例３に記載の方法に従
って、予期した生成物を得た。
【００６８】実施例１９：１，３−ジメトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例１５に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替
え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例１５に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替
え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
【００６９】実施例２０：１，４−ジメトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例７に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、
実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得
た。
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例７に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、
実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得
た。
【００７０】実施例２１：２，３−ジメトキシ−５−
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、
実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得
た。 融点：２１６℃
（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−イン
デノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２
−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、
実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得
た。 融点：２１６℃
【００７１】実施例２２：２，３−ジメトキシ−８−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕
−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−
オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを４
−（２−クロロエチル）−モルホリンと取り替え、実施
例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：２２８−２３２℃
ドロキシ−５−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕
−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−
オン 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを４
−（２−クロロエチル）−モルホリンと取り替え、実施
例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。 融点：２２８−２３２℃
【００７２】実施例２３：２，３，８−トリメトキシ−
インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オ
ン ５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを
５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドと取り替
え、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オ
ン ５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを
５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドと取り替
え、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を
得た。
【００７３】実施例２４：（８−ヒドロキシ−２，３−
ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕イン
ドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩： ステップＡ：メチル（８−ヒドロキシ−２，３−ジメト
キシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕インドール
−５（１０）Ｈ−イル）酢酸 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをメ
チルクロロアセテートと取り替え、実施例３に記載の方
法に従って、予期した生成物を得た。
ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕イン
ドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩： ステップＡ：メチル（８−ヒドロキシ−２，３−ジメト
キシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕インドール
−５（１０）Ｈ−イル）酢酸 実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをメ
チルクロロアセテートと取り替え、実施例３に記載の方
法に従って、予期した生成物を得た。
【００７４】ステップＢ：（８−ヒドロキシ−２，３−
ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕イン
ドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩： 前ステップＡで得られたエステルを水酸化ナトリウムで
加水分解することにより、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕イン
ドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩： 前ステップＡで得られたエステルを水酸化ナトリウムで
加水分解することにより、予期した生成物を得た。 融点：＞２６０℃
【００７５】本発明の化合物の薬理学的研究 実施例２５：メラトニンＭＴ3結合部位への結合に関す
る研究 ＭＴ3部位への結合を、際立って急速な会合および解離
キネティクスならびに組織局在（脳）によって特性決定
した。P. Paul et al.（J. Pharmacol. Exp. Ther. 199
9, 290, 334）により記載のプロトコールに従って、２
−〔125Ｉ〕ヨードメラトニンを放射性リガンドとして
使用して、ＭＴ3部位への結合実験をハムスター脳膜で
実施した。この膜を、２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニン
と共に、異なる被験化合物濃度にて、４℃で３０分間イ
ンキュベートした。インキュベーション後、膜を急速濾
過し、次いで、濾過システムを使用して冷緩衝液で洗浄
した。シンチレーションカウンターを使用して、固定さ
れた放射能を測定した。
る研究 ＭＴ3部位への結合を、際立って急速な会合および解離
キネティクスならびに組織局在（脳）によって特性決定
した。P. Paul et al.（J. Pharmacol. Exp. Ther. 199
9, 290, 334）により記載のプロトコールに従って、２
−〔125Ｉ〕ヨードメラトニンを放射性リガンドとして
使用して、ＭＴ3部位への結合実験をハムスター脳膜で
実施した。この膜を、２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニン
と共に、異なる被験化合物濃度にて、４℃で３０分間イ
ンキュベートした。インキュベーション後、膜を急速濾
過し、次いで、濾過システムを使用して冷緩衝液で洗浄
した。シンチレーションカウンターを使用して、固定さ
れた放射能を測定した。
【００７６】本発明の化合物のＩＣ50値は、ＭＴ3タイ
プの部位に対する強い親和性を証明し、それらの値は、
０．２〜１００nMであった。比較のため、メラトニン
は、このテストで、４５nMというＩＣ50を示した。
プの部位に対する強い親和性を証明し、それらの値は、
０．２〜１００nMであった。比較のため、メラトニン
は、このテストで、４５nMというＩＣ50を示した。
【００７７】実施例２６：医薬組成物 各錠が有効成分１０mgを含む１０００錠を調製するため
の処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
の処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 25/04 25/04 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 491/056 Ｃ０７Ｄ 491/056 (72)発明者 マリー−フランソワ・ブザール フランス国、78124 マレイユ・スール・ モードル、ルート・ドゥ・マレイユ・モン テンヴィル 11 (72)発明者 アンヌ・ルソー フランス国、91160 ロンジュモ、レジダ ンス・ピュプルレ 21 (72)発明者 ジャン−アルベール・ブタン フランス国、92150 シュレン、リュ・ロ ジェ・サラングロ 28 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ・レ・ムラノ、 ブルヴァール・デ・フレール・ヴォワザン 24 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC17 EE01 FF01 GG03 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC73 CB22 GA07 MA01 MA04 ZA02 ZA05 ZA08 ZA16 ZA18 ZA70 ZB26 ZC02 ZC35 4C204 BB01 CB26 DB01 EB01 FB01 FB04 FB16 GB25 GB26 GB28
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒは、水素原子か、あるいはカルボキシ基または式−Ｎ
ＲaＲbで表される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞ
れ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または
直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す
か、またはそれらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含
有複素環を形成する）で任意に置換された直鎖状もしく
は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基または直鎖状もし
くは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それ
ぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子また
は直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直
鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基、ヒド
ロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニ
ルオキシ基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状のア
リール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルコキシ部分が直鎖
状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ
基、カルボキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜
Ｃ6）アシルオキシ基、またはアリールカルボニルオキ
シ基を表すか、 あるいは、基Ｒ1〜Ｒ8の１個が、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する
１個と一緒に、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形
成する）で表される化合物、その光学異性体（光学異性
体が存在する場合）、およびその、薬学的に許容できる
酸または塩基との付加塩（ただし、Ｒが水素原子を表さ
ないとき、基Ｒ1〜Ｒ8の少なくとも１個は、ヒドロキシ
基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオ
キシ基を表し、また、式（Ｉ）で表される化合物は、イ
ンデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
以外であり、 用語「アリール基」は、各基が、ハロゲン原子および直
鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロ
キシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロア
ルキル基、アミノ基（１個以上の直鎖状もしくは分枝状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で任意に置換されている）、
ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル
基および（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個以上の同じであるか、もしくは異なる原子また
は基で任意に置換されている、「フェニル」、「ビフェ
ニル」、「ナフチル」または「テトラヒドロナフチル」
を意味すると理解される）。 - 【請求項２】 ２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−
５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０
（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表
される化合物。 - 【請求項３】 ２，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−
インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オ
ンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合
物。 - 【請求項４】 ２，３−ジメトキシ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２
−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンである、請求項
１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項５】 ２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−
５−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−インデノ
〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンであ
る、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。 - 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化
合物を調製する方法であって、式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して
定義した通りである）で表される化合物をＮ−ブロモス
クシンイミドと反応させて式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通り
である）で表される化合物を生成し、これをトリフェニ
ルホスフィンと反応させて式（IV）： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通り
である）で表される化合物を生成し、これを式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して
定義した通りである）で表される化合物と反応させて式
（VI）： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は、先に定義した通りである）で表される化合物を生成
し、これを塩基で処理して式（VII）： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は、先に定義した通りである）で表される化合物を生成
し、これを還元剤の作用に供して、必要に応じて異性体
を分割した後、式（Ｉａ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は、先に定義した通りである）で表される化合物（式
（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、これ
を、必要に応じて、式（VIII）： Ｒ′−Ｚ （VIII） （式中、Ｒ′は、カルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表
される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであ
っても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしく
は分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそ
れらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形
成する）で任意に置換された、直鎖状もしくは分枝状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基かまたは直鎖状もしくは分枝
状の（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは、たとえば、
ハロゲン原子またはメシラート基、トシラート基または
トリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表す）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およ
びＲ′は、先に定義した通りである）で表される化合物
（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、
この式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、
式（Ｉ）で表される化合物全体を構成し、これを、必要
に応じて、精製し、適切な場合には、光学異性体に分割
し、必要に応じて、薬学的に許容できる酸または塩基と
の付加塩に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項７】 １種以上の不活性な、非毒性の薬学的に
許容できる担体と組合せた、請求項１〜５のいずれか１
項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として
含む医薬組成物。 - 【請求項８】 メラトニン作動系の障害を処置するため
の医薬の製造に使用するための、請求項７に記載の医薬
組成物。
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|---|---|---|---|
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| FR0103667A FR2822153B1 (fr) | 2001-03-19 | 2001-03-19 | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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2003
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010505782A (ja) * | 2006-10-04 | 2010-02-25 | ハインリヒ−ハイネ ウニヴェルジテート デュッセルドルフ | プロテインキナーゼｃｋ２の新規阻害物質としての置換インデノ［１，２−ｂ］インドール誘導体及び腫瘍治療剤、細胞増殖抑制剤及び診断剤としてのその使用 |
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