KR20020074420A

KR20020074420A - 인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물

Info

Publication number: KR20020074420A
Application number: KR1020020014738A
Authority: KR
Inventors: 미셀 위에르즈비키; 마리-프랑소와즈 부사르; 앤 루소; 쟝-알베르 부땡; 필립 드라그랑제
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2002-09-30
Also published as: EA004711B1; MXPA02002816A; FR2822153B1; EP1245565A1; HK1049159B; EA200200263A3; NO20021330L; US20020173531A1; HU0201024D0; HK1049159A1; SI1245565T1; AU2746902A; CA2378628A1; ATE250578T1; BR0200871A; CA2378628C; PT1245565E; ZA200202220B; JP3886829B2; JP2002322150A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 약제에 관한 것이다:

상기 식에서,

▶ R은 수소 원자; 알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고,

▶ 각각의 R₁내지 R₈은 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 아릴알킬, 아릴알콕시, 카르복시, 아실옥시, 또는 아릴카르보닐옥시기를 나타내고,

▶ 각각의 R₁내지 R₈기중 하나는 R₁내지 R₈기중 인접한 하나의 기와 알킬렌디옥시기를 형성하며,

* R이 수소 원자가 아닌 경우, R₁내지 R₈중 하나 이상은 히드록시기 또는 아실옥시기를 나타내고,

* 화학식(Ⅰ)의 화합물은 인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온이 아니다.

Description

인데노인돌론 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW INDENOINDOLONE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 신규한 인데노인돌론(indenoindolone) 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물, 및 멜라토닌 시스템 질환의 치료 용도에 관한 것이다.

일부 인데노인돌론 화합물이 문헌[예컨대 J.Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974,13, 1523-1525]에 기술되어 있으나, 이 화합물에 대해 어떠한 약리 활성도 기술되어 있지 않다.

본 발명의 화합물은 신규하며 멜라토닌 수용체에 대해 매우 중요한 약리 특성을 갖는다.

최근 십년 동안의 다양한 연구는 다수의 물리병리적 현상 및 생물학적 리듬 조절에서 멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립트아민)의 중요한 역할을 보여주었다. 그러나, 이것은 신속하게 신진대사된다는 점 때문에, 반감기가 매우 짧다. 따라서 신진대사면에서 보다 안정하고, 작용제 또는 길항제 특성을 가지며 호르몬 자체보다 우수한 치료 효과를 갖는 것으로 예측될 수 있는 멜라토닌 유사체를 임상의학자에게 제공할 수 있다는 점이 매우 중요하다.

생물학적 리듬 질환(J. Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341) 및 수면 장애(Psychopharmacology, 1990,100, pp. 222-226)에 대한 이들의 유익한 작용 이외에, 멜라토닌 시스템의 리간드는 중추신경계에 대한 중요한 약리 특성, 특히 불안완화 특성 및 항정신병 특성(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8(3-4), pp. 264-272), 진통 특성 (Pharmacopsychiat., 1987,20, pp. 222-223) 뿐 아니라 파킨슨병(J.Neurosurg. 1985,63, pp. 321-341) 및 알쯔하이머병(Brain Research, 1990,528, pp. 170-174)의 치료에 대해 중요한 약리 특성을 갖는다. 또한, 이러한 화합물은 일부 암(Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), 배란(Science, 1987,227, pp. 714-720), 당뇨병(Clinical Endocrinology, 1986,24, pp. 359-364)과 관련된 활성 및 비만(International Journal of Eating Disorders, 1996,20(4), pp. 443-446)의 치료에서 활성을 보여주었다.

이러한 다양한 효과는 특정한 멜라토닌 수용체의 매개자를 경유하여 방출된다. 분자 생물 연구는 호르몬과 결합할 수 있는 다수의 수용체 기재의 존재를 보여주었다(Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p. 50; WO 97.04094). 포유동물을 포함하는 다양한 화학종에 대해, 일부 수용체가 위치되고 특징 지워질 수 있었다. 이러한 수용체의 생리적 기능을 보다 잘 이해할 수 있도록, 유용한 특정 리간드를 갖는 것이 매우 유리하다. 또한, 하나 또는 다른 이러한 수용체와 선택적으로 상호작용함으로써 이러한 화합물은 멜라토닌 시스템과 관련된 병리 치료시 임상의학자들을 위한 뛰어난 약제일 수 있고, 이들 중 일부가 앞서 언급되었다.

신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 멜라토닌 수용체에 대해 강한 친화도와 MT₃-유형 부위에 대해 중요한 선택성을 나타낸다.

보다 특별히, 본 발명은 하기 화학식(I), 존재하는 경우 이들의 광학 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이들의 부가염에 관한 것이다:

상기 식에서,

▶ R은 수소 원자; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알케닐; 또는 카르복실기 또는 -NR_aR_b의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이고, 각각의 R_a및 R_b는 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 질소를 함유하는 헤테로고리를 형성하고,

▶ 각각의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 동일하거나 다를 수 있고, 수소 원자; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알케닐기; 히드록시기; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알케닐옥시기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬기; 및 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알콕시기; 카르복시기; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실옥시기; 또는 아릴카르보닐옥시기이거나,

▶R₁내지 R₈중 하나는 R₁내지 R₈중 인접한 하나의 기와 (C₁-C₂) 알킬렌디옥시기를 형성하고,

단,

* R이 수소 원자가 아닌 경우, 하나 이상의 R₁내지 R₈기는 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실옥시기이고,

* 화학식(I)의 화합물은 인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온이 아니다.

용어 "아릴기"는 "페닐", "비페닐릴", 나프틸" 또는 "테트라히드로나프틸"을 의미하는 것으로 이해되고, 이들중 각각의 기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알콕시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 폴리할로알킬기, 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 아실기, 및 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 다른 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.

용어 "질소를 함유하는 헤테로고리"는 하나, 둘 또는 세개의 헤테로 원자를 함유하고 5 내지 7개의 링 구성원을 갖는 포화된 단고리기를 의미하는 것으로 이해되고, 이들 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고, 선택적으로 존재하는 추가의 헤테로 원자(들)는 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택된다. 바람직한 질소를 함유하는 헤테로고리는 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 및 피페라지닐기이다.

약제학적으로 허용되는 산중에서, 비제한적인 예에 의해 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산 등이 언급될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염기중에서, 비제한적인 예에 의해 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.

본 발명은 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 화학식(II)의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이것을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이것을 염기로 처리하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이것을 환원제와 반응하게 하여, 필요한 경우 이성질체의 분리후 화학식(I)의 화합물의 특별한 경우인 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득하고, 요망되는 경우 이것을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식(I)의 화합물의 특별한 경우인, 하기 화학식(Ib)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하며, 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식(I)의 화합물 전체를 구성하고, 필요한 경우 통상의 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상의 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 이용하여 이들의 부가염으로 전환시킨다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 제 1항의 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R'은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알케닐, 카르복시기 또는 화학식 -NR_aR_b의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고, 각각의 R_a및 R_b는 동일하거나 다를 수 있으며, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소를 함유하는 헤테로고리를 형성하고, Z는 예컨대 할로겐 원자, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타낸다.

R₁내지 R₈기 중 하나가 히드록시기인 화학식(I)의 화합물은 상응하는 벤질 에테르의 촉매 수소화반응 또는 상응하는 메틸 에테르의 탈메틸화에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 화합물과 이를 함유하는 약제 조성물은 멜라토닌 시스템의 질환 치료에 유용한 것으로 증명되었다.

본 발명의 화합물의 약리 연구는 사실상 이들이 무독성이고, 멜라닌 수용체에 대해 높은 선택 친화성을 가지며 중추신경계에 대해 실질적인 활성을 갖고, 특히 수면 장애에 대한 치료 특성, 불안완화 특성, 항정신병 특성 및 통증완화 특성 뿐 아니라 신체 미세혈관에 대한 특성을 갖는다는 사실을 보여주었고, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애, 심장혈관 병소, 소화기 계통의 병소, 불면증, 정신병 질환, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병적인 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알쯔하이머병, 및 뇌순환 질환의 치료에 유용한 것이 입증될 수 있음이 알려졌다. 다른 활성 분야에서, 본 발명의 화합물은 성기능 장애의 치료에 사용될 수 있고 배란 억제 특성 및 면역조절(immunomodulating) 특성을 가지며 암 치료시 사용될 수 있다.

화합물은 계절성 정동 장애, 수면 장애, 심장혈관 병소, 불면증 및시차(jetlag)로 인한 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료시 바람직하게 사용될 것이다. 예를들면, 화합물은 계절성 정동 장애 및 수면 장애의 치료시 사용될 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제 조성물중, 구강, 비경구, 비측, 경피 및 경피성, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 조성물, 및 특히 정제 또는 드라제(drages), 설하 정제, 사쉐트(sachets), 파퀘트(paquets), 겔라틴 캡슐, 글로세트, 로젠지(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 및 마실 수 있거나 주사가능한 앰플이 언급될 수 있다.

성별, 나이, 및 환자의 체중, 투여 경로, 치료 지시 특성, 및 임의의 관련 치료법에 따라 투여량이 다양해지고 한번 이상의 투여시 24시간당 0.01mg 내지 1g이 된다.

하기 실시예는 본 발명은 예시하지만 임의의 방식으로 본 발명을 제한하지는 않는다.

사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.

실시예에 기재된 화합물의 구조는 일반적인 분광 기술(적외선, NMR, 질량 분석기)에 따라 측정되었다.

실시예 1 : 8-벤질옥시-2,3-디메톡시인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

단계 A : 3-브로모-5,6-디메톡시-프탈리드

N-브로모숙신이미드 12mmol을 디클로로메탄에 용해된 5,6-디메톡시-프탈리드 10mmol에 첨가한 다음, 할로겐 램프에 의해 가열된, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 복귀시키고 여과시킨 후, 여액을 증발시키고 톨루엔을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고 여액을 증발시켰다. 생성된 잔액을 실리카 상에서 여과하여 예상 생성물을 수득하였다.

단계 B : (5,6-디메톡시-프탈리딜)-트리페닐포스포늄 브로마이드

트리페닐포스핀 10mmol을 톨루엔중에 용해된 이전 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 여과한 다음 생성된 케익을 세척하고 건조하여 예상 생성물을 수득하였다.

용융점: >260℃

단계 C :3-(5-벤질옥시-2-니트로-벤질리덴)-5,6-디메톡시-프탈리드

디메틸포름아미드에 용해된 5-벤질옥시-2-니트로-벤즈알데히드 10mmol에 트리에틸아민 10mmol을 첨가한 다음, 이전 단계에서 수득된 화합물 10mmol을 나누어 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 50℃에서 가열한 후 실온으로 복귀시키고 증발시켰다. 그런 다음, 에테르를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과시켰다. 생성된 케익을 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.

용융점: 170℃

단계 D : 2-(5-벤질옥시-2-니트로페닐)-3-히드록시-5,6-디메톡시-1H-인덴-1-온

4N 수산화 나트륨 용액 10㎖를 메탄올에 용해된 이전 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 가열한 후 0℃로 냉각하고 4N 염산 용액(12㎖)을 이용하여 pH = 1로 만들었다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 세척한 다음 정제하고 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 99/1)에 의해 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : 120℃

단계 E : 8-벤질옥시-2,3-디메톡시인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

디메틸 포름아미드중의 이전 단계에서 수득된 화합물(10mmol)의 용액을 라니(Raney) 니켈의 존재하에 두었다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거하고 잔액을 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : 235℃

실시예 2 : 2,3-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10-(5H)-온

메탄올/디메틸포름아미드 70/30의 혼합물 중의 실시예 1에 기재된 화합물(10mmol) 용액에, 1N 수산화 나트륨 용액 20mmol와 10% 탄소상 팔라듐 1g을차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소압 80mbars 하에 위치시킨 다음, 촉매를 여과하여 제거하고, 1N 염산 용액(20㎖)을 여액에 첨가하고 용매를 증발 제거하였다. 생성된 잔액을 이소프로판올에 용해시키고, 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고, 생성된 잔액을 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : >260℃

실시예 3 : 2,3-디메톡시-8-히드록시-5-메틸-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

디메틸포름아미드중의 실시예 2에 기재된 화합물 용액(10mmol)에, 탄산 칼륨 11mmol을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 만들고 요오도메탄 11mmol을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1일 밤 동안 60℃에서 유지시킨 다음, 용매를 증발 제거하고, 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 그 후, 케익을 에탄올로 재결정하여 예상 생성물을 수득하였다

용융점 : 241℃

원소 미량 분석 :

	C%	H%	N%
계산치	68.89	4.89	4.53
실측치	69.04	4.81	4.61

실시예 4 : 7-벤질옥시-8-메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

프탈리드와 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 5 : 7-히드록시-8-메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 4에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 예상생성물을 수득하였다.

용융점 : >260℃

원소 미량 분석 :

	C%	H%	N%
계산치	72.45	4.18	5.28
실측치	72.20	4.06	5.31

실시예 6 : 8-벤질옥시-1,4-디메톡시인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

4,7-디메톡시프탈리드와 5-벤질옥시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 7 : 1,4-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 6에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : >260℃

실시예 8 : 1,4-디메톡시-8-히드록시-5-메틸-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 7에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 9 : 8-벤질옥시-1-히드록시-4-메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

문헌[Tet.1996,52(43), 13623-640]에 기재된 방법에 따라, 실시예 6에 기재된 화합물의 선택적 탈메틸화에 의해 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 10 : 1,8-디히드록시-4-메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 9에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 예상생성물을 수득하였다.

실시예 11 : 2,3-디메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

5,6-디메톡시-프탈리드와 2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : 260℃

실시예 12 : 2,3-디메톡시-7,8-메틸렌디옥시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

5,6-디메톡시-프탈리드와 4,5-메틸렌디옥시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 13 : 7,8-메틸렌디옥시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

프탈리드와 4,5-메틸렌디옥시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 14 : 8-벤질옥시-1,3-디메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

4,6-디메톡시-프탈리드와 5-벤질옥시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라서, 8-벤질옥시-2,4-디메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온과의 혼합물로 예상 생성물을 수득하였다.

실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2)에 의해 혼합물을 분리하고 제 2 용리 분획을 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 15 : 1,3-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 14에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 16 : 8-벤질옥시-2,4-디메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

4,6-디메톡시-프탈리드와 5-벤질옥시-2-니트로-벤즈알데히드로 출발하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 8-벤질옥시-1,3-디메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온과의 혼합물로 예상 생성물을 수득하였다.

실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2)에 의해 혼합물을 분리하고 제 1 용리 분획을 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 17 : 2,4-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

실시예 16에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 2에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 18 : 5-알릴-2,3-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

요오도메탄을 알릴 브로마이드로 대체하여, 실시예 2에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 19 : 1,3-디메톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

요오도메탄을 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민으로 대체하여, 실시예 15에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 20 : 1,4-디메톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

요오도메탄을 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민으로 대체하여, 실시예 7에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 21 : 2,3-디메톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

요오도메탄을 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민으로 대체하여, 실시예 2에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : 216℃

원소 미량 분석 :

	C%	H%	N%
계산치	68.84	6.05	7.65
실측치	68.64	5.98	7.58

실시예 22 : 2,3-디메톡시-8-히드록시-5-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]- 인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

요오도메탄을 4-(2-클로로에틸)-모르폴린으로 대체하여, 실시예 2에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : 228-232℃

원소 미량 분석 :

	C%	H%	N%
계산치	67.63	5.92	6.86
실측치	67.19	5.93	6.80

실시예 23 : 2,3,8-트리메톡시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온

5-벤질옥시-2-니트로-벤질알데히드를 5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드로 대체하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

실시예 24 : (8-히드록시-2,3-디메톡시-10-옥소인데노[1,2-b]인돌-5(10H)-일)아세트산 나트륨 염:

단계 A : 메틸 (8-히드록시-2,3-디메톡시-10-옥소인데노[1,2-b]인돌-5-(10H)-일)아세테이트

요오도메탄을 메틸 클로로아세테이트로 대체하여, 실시예 2에 기재된 화합물로 출발하여 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.

단계 B : (8-히드록시-2,3-디메톡시-10-옥소인데노[1,2-b]인돌-5(10H)-일)아세트산 나트륨 염:

단계 A에서 수득한 에스테르를 수산화 나트륨으로 가수분해시켜 예상 생성물을 수득하였다.

용융점 : >260℃

원소 미량 분석 :

	C%	H%	N%
계산치	60.80	3.76	3.73
측정치	60.38	3.77	3.74

본 발명의 화합물의 약리 연구

실시예 25 : 멜라토닌 MT ₃ 결합 부위에 대한 결합의 연구

MT₃부위에 대한 결합은 뚜렷하게 신속한 결합 및 해리 운동론과 조직 국부화(localisation)(뇌)를 특징으로 한다. MT₃부위에 대한 결합 실험은 문헌[P.Paul et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999,290, 334)]에 개시된 프로토콜에 따라 방사리간드(radioligand)로서 2-[¹²⁵I]요오도멜라토닌을 사용하여 햄스터 뇌 멤브레인에서 수행하였다. 멤브레인을 4℃ 온도의 2-[¹²⁵I]요오도멜라토닌과 상이한 농도의시험 화합물을 이용하여 30분 동안 인큐베이트시켰다. 인큐베이션 후, 멤브레인을 신속하게 여과한 다음 여과 시스템을 사용하여 냉각 버퍼로 세척하였다. 고정된 방사활성은 섬광 계수기(scintillation counter)를 사용하여 측정하였다.

본 발명의 화합물에서 발견된 IC₅₀수치는 MT₃-유형 부위에 대한 강한 친화도를 나타내고, 이 수치는 0.2 내지 100nM이다. 비교의 수단으로, 멜라토닌은 이 시험에서 IC₅₀가 45nM였다.

실시예 26 : 약제 조성물

각각 활성 성분 10㎎을 함유하는 1000 정제의 제조를 위한 제형

실시예 1의 화합물...............................10g

히드록시프로필셀룰로스...........................2g

밀 전분(wheat starch)............................10g

락토스...........................................100g

마그네슘 스테아르산염.............................3g

탈크..............................................3g

본 발명의 화합물은 멜라닌 수용체에 대해 높은 선택 친화성을 가지며 중추신경계에 대해 실질적인 활성을 갖고, 특히 수면 장애에 대한 치료 특성, 불안완화 특성, 항정신병 특성 및 통증완화 특성 뿐 아니라 신체 미세혈관에 대한 특성을 갖고, 스트레스, 수면 장애, 불안, 계절성 정동 장애, 심장혈관 병소, 소화기 계통의병소, 불면증, 정신병 질환, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인성 치매, 정상 또는 병적인 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알쯔하이머병, 및 뇌순환 질환의 치료에 유용하며, 성기능 장애의 치료에 사용될 수 있고 배란 억제 특성 및 면역조절 특성을 가지며 암 치료시 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 존재하는 경우 이의 광학 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:

상기 식에서,

▶ R은 수소 원자; 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알케닐; 또는 카르복시기 또는 화학식 -NR_aR_b의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알킬기를 나타내고, 각각의 R_a및 R_b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알킬기를 나타내거나, 이와 결합된 질소 원자와 함께 질소를 함유하는 헤테로고리를 형성하고,

▶ 각각의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알킬기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알케닐기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알콕시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆) 알케닐옥시기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알킬기, 알콕시 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C₁-C₆)알콕시기, 카르복시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실옥시기, 또는 아릴카르보닐옥시기를 나타내거나,

▶ 각각의 R₁내지 R₈기는 R₁내지 R₈기중 인접한 하나의 기와 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기를 형성하며, 단,

* R이 수소 원자가 아닌 경우, R₁내지 R₈중 하나 이상은 히드록시기 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실옥시기를 나타내고,

* 화학식(Ⅰ)의 화합물은 인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온이 아니고,

용어 "아릴기"는 "페닐", "비페닐릴", "나프틸" 또는 테트라히드로나프틸"을 의미하는 것으로 이해되고, 각각의 이들 기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자, 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)아실기, 및 (C₁-C₂)알킬렌디옥시기로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
제 1항에 있어서, 2,3-디메톡시-8-히드록시-5-메틸-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
제 1항에 있어서, 2,4-디메톡시-8-히드록시-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
제 1항에 있어서, 2,3-디메톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-8-히드록시-인데 노[1,2-b]인돌-10(5H)-온임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
제 1항에 있어서, 2,3-디메톡시-8-히드록시-5-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-인데노[1,2-b]인돌-10(5H)-온임을 특징으로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 수득하고, 이것을 트리페닐포스핀과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이것을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이것을 염기로 처리하여 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이것을 환원제와 반응하게 하여, 필요한 경우 이성질체의 분리후 화학식(I)의 화합물의 특별한 경우인, 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득하고, 요망되는 경우 이것을 하기 화학식(VIII)의 화합물과 반응시켜, 화학식(I)의 화합물의 특별한 경우인, 화학식(Ib)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하며,

하기 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식(I)의 화합물 전체를 구성하고, 필요한 경우 통상의 정제 기술에 따라 정제하고, 적절한 경우 통상의 분리 기술에 따라 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는염기를 이용하여 이들의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:

(상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, 및 R₈은 제 1항의 화학식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R'은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알케닐, 카르복시기 또는 화학식 -NR_aR_b의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내고, 각각의 R_a및 R_b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)알킬기를 나타내거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소를 함유하는 헤테로고리를 형성하고, Z는 예컨대 할로겐 원자, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트기와 같은 이탈기를 나타낸다)
불활성, 비독성의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약제 조성물.
멜라토닌계의 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 유용한 제 7항에 따른 약제 조성물.