CN1375490A - 新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物 - Google Patents

新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物,其中:R代表氢原子或者选自链烯基和任选地被取代的烷基的基团,各R1至R8可以是相同或不同的,代表氢原子或者烷基,链烯基,羟基,烷氧基,链烯基氧基,芳基烷基,芳基烷氧基,羧基,酰基氧基,或芳基羰基氧基,或者基团R1至R8之一与相邻的基团R1至R8之一形成亚烷基二氧基,当存在时,它们的旋光异构体,和它们与药学可接受酸或碱的加成盐,前提是:当R不代表氢原子时,则至少基团R1至R8之一代表羟基或酰基氧基,式(I)的化合物不是茚并[1,2－b]吲哚－10(5H)－酮；药物。

Description

新的茚并吲哚酮化合物， 其制备方法和含有这种化合物的药物组合物
本发明涉及新的茚并吲哚酮化合物，涉及其制备方法，涉及含有这种化合物的药物组合物，并且涉及其在治疗褪黑激素能系统疾病中的用途。
文献中曾描述过一些茚并吲哚酮化合物，例如在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1974，13，1523-1225，对于这些化合物还没有描述过任何药学活性。
本发明的化合物是新的，并且具有关于褪黑激素能受体方面的非常有价值的药学特征。
近几十年来无数研究证明了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在很多生理现象中和在昼夜节律的控制中的关键作用。但是，由于其被快速代谢的事实，其半寿期非常短。因此，人们对于给临床医师提供代谢上更稳定具有激动剂或拮抗剂特性并且预期具有比其激素本身优越的治疗效果的褪黑激素类似物的可能性有极大兴趣。
除了它们对昼夜节律失调(神经外科学杂志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341页)和睡眠失调(神经药理学(Psychopharmacology)1990，100，222-226页)的有益作用外，褪黑激素能系统的配体在中枢神经系统方面，特别是在抗焦虑和抑制精神性能方面，具有有价值的药学性质(松果体分泌物的神经药理学(Neuropharmacology of PinealSecretions)1990，8(3-4)，264-272页)和镇痛性质(药物神经学(Pharmacopsychiat.)，1987，20，222-223页)，以及对于治疗帕金森病(神经外科学杂志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341页)和早老性痴呆(大脑研究(Brain Research)1990，528，170-174)具有有价值的药学性质。也证明了那些化合物具有与某些癌症(褪黑激素-临床观察(Melatonin-Clinical Perspectives)牛津大学出版社1988，164-165页)，排卵(科学(Science)1987，227，714-720页)，糖尿病(临床内分泌学(Clinical Endocrinology)1986，24，359-364页)有关的活性，并且在对肥胖症的治疗中有活性(饮食失调国际杂志(InternationalJournal of Eating Disorders)1996，20(4)，443-446页)。
这些不同的作用通过特定褪黑激素受体的媒介而施展。分子生物学研究证明存在大量能结合该激素的受体亚型(药物科学动态(TrendsPharmacol.Sci.)1995，16，50页；WO97/04094)。这对于不同的物种，包括哺乳动物，要定位和表征那些受体的一些是可能的。为了能更好地理解那些受体的生理功能，获得特异性配体是非常有益的。此外，对于临床医师来说，通过与那些受体的一个或另一个选择性相互作用，这样的化合物可能是治疗与褪黑激素能系统相关疾病(其中上文已经提到一些)的极好的药物。
除了是新的以外，本发明的化合物表现出对于褪黑激素受体的强的亲和性和对于MT3-型位点的显著选择性。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A0210757700071
其中：
R代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，
各R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，直链或支链的(C1-C6)链烯基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)链烯基氧基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基，羧基，直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，或芳基羰基氧基，
或者基团R1至R8之一与相邻的基团R1至R8之一形成(C1-C2)亚烷基二氧基，
当存在时，它们的旋光异构体，和它们与药学可接受酸或碱的加成盐，
前提是：
*当R不代表氢原子时，则至少基团R1至R8之一代表羟基或直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，
*式(I)的化合物不是茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
术语“芳基”理解为指“苯基”，“联苯基”，“萘基”或“四氢萘基”，那些基团的每一个任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，和(C1-C2)亚烷基二氧基的原子或基团取代。
术语“含氮杂环”理解为指具有5-7个成环原子并且含有一个，两个或三个杂原子的饱和的单环基团，所述杂原子中的一个是氮原子，其它杂原子任选地选自氧原子，氮原子和硫原子。优选的含氮杂环是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基。
药学可接受酸中作为非限制性例子可以提到的有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
药学可接受碱中作为非限制性例子可以提到的有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等。
本发明还涉及式(I)的化合物的制备方法，特征在于式(II)的化合物：
Figure A0210757700081
其中R1，R2，R3和R4同对于式(I)的定义，与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到式(III)的化合物：
Figure A0210757700091
其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与三苯基膦反应得到式(IV)的化合物：其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与式(V)的化合物反应：其中R5，R6，R7和R8同对于式(I)的定义，
Figure A0210757700094
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，其用碱处理得到式(VII)的化合物：
Figure A0210757700101
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，
使其与还原剂作用，如果需要，分离异构体之后，得到式(Ia)的化合物，式(Ia)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，
如果期望，其与式(VIII)的化合物反应：
                     R’-Z               (VIII)
其中R’代表直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，Z代表离去基团，象，例如，卤原子或甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根基团，
得到式(Ib)的化合物，式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R’如上定义，
如果需要，根据常规拆分技术将如果需要根据常规纯化技术纯化的构成式(I)的化合物全体的(Ia)和(Ib)的化合物拆分成它们的异构体，并且如果期望，用药学可接受酸或碱转化成它们的加成盐。
通过将相应的苄基醚催化氢化或者通过将相应的甲基醚去甲基化，也可以获得其中基团R1至R8之一代表羟基的式(I)的化合物。
证明了本发明的化合物和含有该化合物的药物组合物在褪黑激素能系统疾病的治疗中是有用的。
事实上对本发明的化合物的药理学研究证明它们是没有毒性的，对褪黑激素受体具有高选择性亲和性并且对中枢神经系统具有大的活性，特别是，发现了针对睡眠失调，焦虑，精神抑制的治疗性能，以及对微循环方面的性质，使得确定本发明的化合物在抑郁，睡眠失调，焦虑，季节性烦躁，心血管疾病，消化系统疾病，失眠和由于时差的疲劳，神经分裂症，恐慌，忧郁症，食欲减退，肥胖症，失眠症，神经错乱，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常老化或病理老化相关的各种疾病，偏头疼，记忆丧失，早老性痴呆，和脑循环疾病的治疗中是有用的。在活性的另一方面，表现出本发明的化合物能够用于治疗性功能障碍，具有排卵-抑制和免疫调节性质并且能用于癌症治疗。
本发明的化合物优选用于治疗季节性烦躁，睡眠失调，心血管疾病，失眠和由于时差的疲劳，食欲减退和肥胖症。
例如本发明的化合物将用于治疗季节性烦躁和睡眠失调。
本发明还涉及含有式(I)的化合物和一种或几种药学可接受赋形剂的药物组合物。
根据本发明的药物组合物中，更特别可以提到的有适合口服，肠胃外，经皮或透皮，直肠，经舌，眼或吸入给药的那些，特别是片剂或锭剂，舌下片剂，囊剂，paquets，明胶胶囊，glossettes，糖锭，栓剂，乳膏，软膏，皮肤用凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量根据患者的性别，年龄和体重，给药的途径，治疗指征的性质以及任何相关的治疗而不同，范围是每24小时0.01毫克至1克，一次或多次给药。
下面的实施例详细说明本发明，但是不在任何方面限制本发明。
使用的起始物是已知的产物或者根据已知方法制备使用的起始物。
根据常规光谱方法(红外，NMR，质谱)测定实施例中描述的化合物的结构。
实施例1：8-苄基氧基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
Figure A0210757700121
步骤A：3-溴-5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮
向溶解于二氯甲烷中的10毫摩尔5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮加入12毫摩尔的N-溴琥珀酰胺，然后点亮卤素灯，将该反应混合物回流5小时。然后使反应混合物回到室温并过滤，并且蒸发滤液，加入甲苯，过滤得到的悬浮液并且蒸发滤液。通过二氧化硅过滤得到的残余物，得到期望的产物。
步骤B：(5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基)-三苯基鏻溴化物
向溶解于甲苯中的10毫摩尔的前一步骤中获得的化合物加入10毫摩尔三苯基膦，然后将该反应混合物回流3小时。回到室温之后，过滤该混合物并且然后洗涤得到的滤饼并干燥，得到期望的产物。
熔点：＞260℃
步骤C：3-(5-苄基氧基-2-硝基-亚苄基)-5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮
向溶解于二甲基甲酰胺的10毫摩尔的5-苄基氧基-2-硝基-苯甲醛加入10毫摩尔的三乙胺，然后分批加入10毫摩尔的前一步骤中获得的化合物。然后将该反应混合物在50℃加热1小时30分钟，然后回到室温并且蒸发。然后加入乙醚，将该混合物搅拌过夜之后过滤。然后洗涤得到的滤饼，得到期望的产物。
熔点：170℃
步骤D：2-(5-苄基氧基-2-硝基苯基)-3-羟基-5，6-二甲氧基-1H-茚-1-酮
向溶解于甲醇的前一步骤获得的10毫摩尔化合物加入10毫升4N氢氧化钠溶液。然后将该混合物在40℃下加热1小时，然后冷却到0℃，并且用4N盐酸溶液(12毫升)调节至pH＝1。室温下搅拌过夜之后，过滤掉生成的白色沉淀，洗涤后干燥并且通过色谱法经二氧化硅柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1)，得到期望的产物。
熔点：120℃
步骤E：8-苄基氧基-2，3-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
在阮内镍存在下将前一步骤获得的化合物(10毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液置于氢气下。过滤去除催化剂之后蒸发去除溶剂并且干燥残余物，得到期望的产物。
熔点：235℃
实施例2：2，3-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
向70/30甲醇/二甲基甲酰胺的混合物中的实施例1中描述的化合物(10毫摩尔)的溶液加入20毫摩尔1N氢氧化钠溶液后加入1克10％的披钯碳。然后将该混合物置于室温80毫巴氢气压力下2小时，然后过滤掉催化剂，向滤液加入1N盐酸溶液(20毫升)，蒸发去除溶剂。将得到的残余物溶解于异丙醇，过滤得到的悬浮液，蒸发滤液，并且洗涤得到的残余物，得到期望的产物。
熔点：＞260℃
实施例3：2，3-二甲氧基-8-羟基-5-甲基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
向实施例2中描述的化合物(10毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液加入11毫摩尔碳酸钾，然后将该混合物升温至90℃并且加入11毫摩尔碘甲烷。该反应混合物置于60℃下1夜，然后蒸发去除溶剂，加入水并且将得到的悬浮液过滤。然后滤饼从乙醇中重结晶，得到期望的产物。
熔点：241
元素微量分析：
                 C％    H％    N％
计算值           68.89    4.89     4.53
实测值           69.04    4.81     4.61
实施例4：7-苄氧基-8-甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从2-苯并[c]呋喃酮和4-苄基氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲醛起始获得期望的产物。
实施例5：7-羟基-8-甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例2描述的方法，从实施例4描述的化合物起始获得期望的产物。
熔点：＞260℃
元素微量分析：
            C％      H％       N％
计算值    72.45        4.18        5.28
实测值    72.20        4.06        5.31
实施例6：8-苄氧基-1，4-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从4，7-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮和5-苄基氧基-2-硝基-苯甲醛起始获得期望的产物。
实施例7：1，4-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例2描述的方法，从实施例6描述的化合物起始获得期望的产物。
熔点：＞260℃
实施例8：1，4-二甲氧基-8-羟基-5-甲基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例7描述的化合物起始获得期望的产物。
实施例9：8-苄基氧基-1-羟基-4-甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据Tet.1996，52(43)，13623-640中描述的方法，通过将实施例6描述的化合物选择性去甲基化，获得期望的产物。
实施例10：1，8-二羟基-4-甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例2描述的方法，从实施例9描述的化合物起始获得期望的产物。
实施例11：2，3-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮和2-硝基-苯甲醛起始获得期望的产物。
熔点：260℃
实施例12：2，3-二甲氧基-7，8-亚甲基二氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮和4，5-亚甲基二氧基-2-硝基-苯甲醛起始获得期望的产物。
实施例13：7，8-亚甲基二氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从2-苯并[c]呋喃酮和4，5-亚甲基二氧基-2-硝基-苯甲醛起始获得期望的产物。
实施例14：8-苄基氧基-1，3-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从4，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮和5-苄基氧基-2-硝基-苯甲醛起始进行反应，在含有8-苄基氧基-2，4-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮的混合物中获得期望的产物。
通过色谱法经二氧化硅柱分离混合物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)，并且将洗脱得到的第二级分蒸发，得到期望的产物。
实施例15：1，3-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例2描述的方法，从实施例14描述的化合物起始获得期望的产物。
实施例16：8-苄基氧基-2，4-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，从4，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮和5-苄基氧基-2-硝基-苯甲醛起始进行反应，在含有8-苄基氧基-1，3-二甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮的混合物中获得期望的产物。
通过色谱法经二氧化硅柱分离混合物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)，并且将洗脱的第二级分蒸发，得到期望的产物。
实施例17：2，4-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例2描述的方法，从实施例16描述的化合物起始获得期望的产物。
实施例18：5-烯丙基-2，3-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例2描述的化合物起始，用烯丙基溴代替碘甲烷，获得期望的产物。
实施例19：1，3-二甲氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例15描述的化合物起始，用2-氯-N，N-二甲基乙胺代替碘甲烷，获得期望的产物。
实施例20：1，4-二甲氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例7描述的化合物起始，用2-氯-N，N-二甲基乙胺代替碘甲烷，获得期望的产物。
实施例21：2，3-二甲氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例2描述的化合物起始，用2-氯-N，N-二甲基乙胺代替碘甲烷，获得期望的产物。
熔点：216℃
元素微量分析：
            C％      H％       N％
计算值    68.84        6.05        7.65
实测值    68.64        5.98        7.58
实施例22：2，3-二甲氧基-8-羟基-5-[2-(4-吗啉基)-乙基]-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例3描述的方法，从实施例2描述的化合物起始，用4-(2-氯乙基)-吗啉代替碘甲烷，获得期望的产物。
熔点：228-232℃
元素微量分析：
           C％       H％       N％
计算值    67.63        5.92        6.86
实测值    67.19        5.93        6.80
实施例23：2，3，8-三甲氧基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮
根据实施例1描述的方法，用5-甲氧基-2-硝基苯甲醛代替5-苄基氧基-2-硝基苯甲醛，获得期望的产物。
实施例24：(8-羟基-2，3-二甲氧基-10-氧代茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-基)乙酸钠盐
步骤A：(8-羟基-2，3-二甲氧基-10-氧代茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-基)乙酸甲酯
根据实施例3描述的方法，从实施例2描述的化合物起始，用氯代乙酸甲酯代替碘甲烷，获得期望的产物。
步骤B：(8-羟基-2，3-二甲氧基-10-氧代茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-基)乙酸钠盐
通过用氢氧化钠水解前面步骤A中获得的酯，获得期望的产物。
熔点：＞260℃
元素微量分析：
         C％        H％       N％
计算值   60.80        3.76        3.73
实测值   60.38        3.77        3.74
                  本发明的化合物的药理学研究
实施例25：与褪黑激素MT3结合位点结合的研究
通过非常快速的缔合作用和解缔合作用动力学和通过组织定位(大脑)表征与MT3位点的结合。
根据P.Paul等(药学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1999，290，334)描述的方法使用2-[125I]碘代褪黑激素的放射配体，对仓鼠脑膜进行对MT3位点的结合实验。4℃温度下使膜与2-[125I]碘代褪黑激素和不同浓度的试验化合物温育30分钟。温育之后，将膜快速过滤，然后利用过滤体系用冷的缓冲液洗涤。利用闪烁计数器测定固定的放射性。
对本发明的化合物发现的IC50值表明对于MT3-型位点的强亲和性，数值是0.2-100nM。作为比较，该项实验中褪黑激素具有45nM的IC50。
实施例26：药物组合物
制备1000片每片含有10毫克活性成分的片剂的配方：
实施例1的化合物                           10克
羟丙基纤维素                              2克
小麦淀粉                                  10克
乳糖                                      100克
硬脂酸镁                                  3克
滑石                                      3克

Claims (8)

1.式(I)的化合物
Figure A0210757700021
其中：
R代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，
各R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，直链或支链的(C1-C6)链烯基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)链烯基氧基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基，羧基，直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，或芳基羰基氧基，
或者基团R1至R8之一与相邻的基团R1至R8之一形成(C1-C2)亚烷基二氧基，
当存在时，它们的旋光异构体，和它们与药学可接受酸或碱的加成盐，
前提是：
*当R不代表氢原子时，则至少基团R1至R8之一代表羟基或直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，
*式(I)的化合物不是茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是2，3-二甲氧基-8-羟基-5-甲基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是2，4-二甲氧基-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
4.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是2，3-二甲氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-8-羟基-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
5.根据权利要求1的式(I)的化合物，其是2，3-二甲氧基-8-羟基-5-[2-(4-吗啉基)-乙基]-茚并[1，2-b]吲哚-10(5H)-酮。
6.根据权利要求1的式(I)的化合物的制备方法，特征在于式(II)的化合物：其中R1，R2，R3和R4同对于式(I)的定义，与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到式(III)的化合物：
Figure A0210757700032
其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与三苯基膦反应得到式(IV)的化合物：
Figure A0210757700033
其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与式(V)的化合物反应：其中R5，R6，R7和R8同对于式(I)的定义，得到式(VI)的化合物：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，其用碱处理得到式(VII)的化合物：
Figure A0210757700043
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，
使其与还原剂作用，如果需要，分离异构体之后，得到式(Ia)的化合物，式(Ia)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况：
Figure A0210757700044
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，
如果期望，其与式(VIII)的化合物反应：
                   R’-Z                (VIII)
其中R’代表直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，Z代表离去基团，象，例如，卤原子或甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，
得到式(Ib)的化合物，式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况：
Figure A0210757700051
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R’如上定义，
如果需要，根据常规拆分技术将如果需要根据常规纯化技术纯化的构成式(I)的化合物全体的(Ia)和(Ib)的化合物拆分成它们的异构体，并且如果期望，用药学可接受酸或碱转化成它们的加成盐。
7.含有权利要求1-5任一项的式(I)的化合物作为活性成分，组合一种或几种惰性的无毒性药学可接受载体的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物组合物在制备治疗褪黑激素能系统疾病的药物中的用途。
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