CN1105998A - 吩噁嗪类化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开了下面式I所示的化合物，其中R1、R2和R3具有说明书中所给出的意义。该化合物具有血清素1D受体促效药活性。

Description

本发明涉及吩噁嗪类化合物、其制备、作为药物的用途和含有这类化合物的组合物。
具体说，本发明提供式Ⅰ化合物：
Ⅰ
式中：
R1是C1-4烷基、C3-5链烯基，其中双键不在氮原子的α-位，或者C3-7环烷基-C1-2烷基;
R2是C1-4烷氧基、C2-5链烯氧基，或者C3-7环烷基-C1-2烷基;和
R3是C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基、α-羟基-C1-4烷基、C2-5链烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7环烷基，
该化合物可呈游离碱或酸加成盐形式，下文称为新型化合物。
本发明包括异构体的外消旋形式，由于不对称碳原子之故，该外消旋形式可存在于4a-和10a-位置或在取代基R3内，还包括相应的对映体。
上面所定义的包含在新型化合物中的烷基或烷氧基较好含有1个或2个碳原子，且优其代表甲基或甲氧基。
在一组新型化合物中，R1是C1-4烷基。
在另一组中，R2是C1-4烷氧基。
在又一组中，R3是C1-4烷基羰基、C1-4烷基、α-羟基-C1-4烷基、C2-5链烯基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在再一组中，R1是甲基、乙基或丙基，R2是甲氧基，R3是乙酰基、乙基羰基、α-羟基乙基、α-羟基丙基、α-甲氧基乙基、α-羟基α-甲基乙基、α-羟基-α-甲基丙基、乙烯基、α-甲基乙烯基、1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、乙基基丙基。
按照本发明，该新型化合物可按如下方法制得：
a）为制备式Ⅰa化合物，可将式Ⅱ化合物在9-位进行酰化：
Figure 941156478_IMG6
上面式Ⅰa和式Ⅱ中，R1和R2的定义如前所述，R3 a是C1-4烷基羰基，或者
b）为制备式Ⅰb化合物，可将式Ⅱ化合物在9-位进行烷基化，
式中R1和R2的定义如前所述，R3 b是C1-4烷基、α-羟基-C1-4烷基、C2-5链烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7环烷基，
如有需要，可将如此所制得的Ⅰ化合物转化成其酸加成盐。
方法a）的酰化反应可按已知方法进行，如通过实例1中所述的与酰基卤反应来实现。
方法b）的烷基化反应可按已知方法进行，如通过与烷基卤反应来实现。该方法可分两步进行，首先，使式Ⅱ的化合物按方法a）进行酰基化，然后还原。例如通过按照实例13所述的催化加氢方法可制得9-烷基化合物。为了制备9-羟烷基衍生物，例如可用诸如硼氢化钠或氢化铝锂之类的复合氢化物来进行还原反应，如实例3所述，或者可按实例6的程序进行。为了制备9-烷氧基烷基衍生物，该方法也可分三步进行，由此，可使9-羟烷基衍生物醚化（参见实例5）。由9-羟烷基衍生物脱水可类似地生产9-链烯基衍生物（参见实例8）。
按照上述方法所得到的反应混合物的后处理及由此所得到的式Ⅰ化合物的提纯可按已知方法进行。
如果需要，可用已知方法，例如在式Ⅱ化合物阶段，或在初步阶段将对映体分离。
式Ⅰ化合物可以游离形式存在或以它们与酸的加成盐形式存在。酸加成盐可用已知方法从游离碱形式制备，反之亦然。这种盐包括例如盐酸盐或丙二酸盐。
式Ⅱ的起始化合物是已知的，例如可参见叛国专利说明书4，656，167。
式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成盐（下称按照本发明的化合物）在对动物进行试验时，发现具有极好的药理性能，因此可用作药剂。
按照本发明的化合物对血清素（5-羟色胺）-1D-受体具有结合亲合力，这是根据C.Weber等人的方法确定的，参见Naunyn-Schmiedebdrg′s  Arch.Pharmacol.337，595-601（1988）。本发明的化合物是5HT-1D受体促效药，这可从下面试验看出：
从猪脑切下前脑动脉。将3-4毫米长的环形切片安装在两个L形金属架之间，并置于含有不断通入含5%CO2的氧气的Krebe（三羧酸）溶液的温度可控（37℃）的加热浴中。等周期地测定由促效药诱发的血管收缩。为了单独测定血清素-1D受体的间接效应，可将能通过血清索-2受体防止收缩的Ketanserin（10-7M）加入到上述溶液中。本发明的化合物在浓度为10-11-10-5M时能引起血管收缩。
本发明的化合物由于具有这种活性，因此可用于治疗与头痛、尤其偏头痛、集束性头痛、慢性阵发性偏头痛和血管障碍引起的头痛有关的病症，并用来减轻与这些病症有关的症状。此外，本发明的化合物也可用作治疗各种病痛的镇痛药。
这种5HT-1D受体促效药会渗透到中枢神经系统，这可从其补偿由利血平引起的猫脑桥的膝枕骨区的电波峰活性的能力看出（参阅Zueger等人的方法：Experientia    34，637-639（1978））。
由于上述活性的结果，按照本发明的化合物可用来治疗帕金森氏病、焦虑症、抑郁症、神经性食欲缺乏或食欲过盛症，也可用来治疗强迫观念与行为的疾病。
抗焦虑/抗抑郁性是较好的，且可用下面试验来证实：
在长期植入的大白鼠的睡眠/苏醒循环试验中[见Vigouret等人：Pharmacology  16  Suppl.A156（1978）]，口服剂量为约0.1-10毫克/千克的本发明的化合物可延长苏醒时间。
在使用恒河猴（rhesus  macaques）按D.Maestripieri等人在Developmental  Psychobiology  24（8），571-581（1992）中所述方法进行的行为研究中，本发明的化合物在口服剂量为约0.01-1毫克/千克时显示出抗焦虑性质。
就上面所指出的而言，日剂量为约1-约50毫克的本发明的化合物可方便地例如分为1天四次给药。
本发明的化合物可通过任何普通途径给药，尤其经肠道给药，较好是，例如以片剂或胶囊形式口服，或非经肠给药，例如以可注射的溶液或悬浮液形式。
按照上述情况，本发明也提供用作治疗头痛、病痛、抑郁症和焦虑症药物的本发明的化合物。
本发明还提供一种含有本发明的化合物及至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。这种组合物可用普通方法制造。单位剂量形式含例如约0.25-约25毫克本发明的化合物。
此外，本发明还提供本发明化合物用于制造治疗偏头痛、抑郁症、焦虑症或病痛等的药剂的用途。
下述实例说明本发明。温度以度表示且未加校正。
实例1：（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪
在0℃将23.30克（0.10摩尔）（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪溶解于二氯甲烷中。加入26.70克（0.20摩尔）三氯化铝，然后，向该悬浮液中注意力集中7.85克（0.10摩尔）乙酰氯。该制剂在室温下搅拌4小时，然后与含有冰水和2N苛性钠溶液的混合物混合。二氯甲烷相用冰水洗涤几次后弄干并蒸发浓缩。经从丙酮/乙醚/石油醚中结晶后得到（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪，其熔点为134-135℃，旋光度[a]D 20＝-226°（c＝0.5，二氯甲烷），其盐酸盐熔点为265-266℃（分解）（从甲醇/二氯甲烷/丙酮中结晶），旋光度[a]D 20＝189°℃（c＝0.5，甲醇）。
起始原料可按如下方法制备：
a）（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
将39.00克（0.178摩尔）（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪（参见例如美国专利说明书4，656，167）溶解于乙醇中。加入26.70克（0.178摩尔）L-（+）-酒石酸在水中的溶液。抽吸过滤在0℃沉淀出的结晶体，用冰水洗涤，用沸水进行重结晶直到旋光度达到恒定为止（指游离碱的旋光度）。然后加入2N苛性钠溶液和二氯甲烷使该碱释出。分离二氯甲烷相、干燥并蒸发浓缩，得到（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪，其旋光度[a]D 20＝-83.5°（c＝2，乙醇）。该酒石酸盐的熔点为244℃（分解）。
b）（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
将17.50克（80毫摩尔）（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪溶解于甲醇中。加入2.60克披钯碳（10%）催化剂，然后将94.70克（约1.2克摩尔）约37%甲醛水溶液加入到反应混合物中。然后在常压下于30℃用氢进行加氢反应。经4小时后，反应混合物在Hyflo上过滤，溶剂经蒸发浓缩。残留物放入甲苯中与饱和碳酸氢钠溶液混合并加以搅拌。然后将该溶液过滤，分离甲苯相。有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪，其旋光度为[a]D 20＝-137.2°（c＝2，乙醇）;1H-NMR（CDCl3）：d＝2.40（s;3H，H-CH3），3.83（s;3H，O-CH3）。
实例2：（±）-（4aR，10aR）-9-（1′-氧代丙基）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似实例1。
盐酸盐的熔点：272-274℃。
游离碱的熔点：102-104℃。
实例3：（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
将9.50克（250毫摩尔）氢化铝锂悬浮于四氢呋喃中。在室温下将13.80克（50毫摩尔）（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在四氢呋喃中的溶液滴加到该悬浮液中，让反应混合物沸腾回流0.5小时。随后，在-20℃用水将过量的氢化铝锂分解，并使该悬浮液与二氯甲烷混合。将二氯甲烷萃取物干燥并蒸发浓缩。经过色谱分离（硅胶，乙酸乙酯/己烷，1∶1）及丙酮重结晶后得到熔点为149℃的（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。该化合物的盐酸盐的熔点有大于248℃（分解），旋光度[a]D 20＝-115°（c＝0.55，二甲基亚砜）。
在色谱分离中得到的第二种差向异构体转化成内消旋型的酒石酸氢盐。得到熔点为155-156℃的（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪-内消旋酒石酸氢盐（从甲醇/乙醇/丙酮结晶），其旋光度[a]D 20＝-62°（c＝0.5，二甲基亚砜）。
实例4：（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基丙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例3。
其丙二酸氢盐的熔点为140-141℃和168-170℃，（1′位的非对映异构体）。
实例5：（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
将3.00克（10.8毫摩尔）（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪溶解于二氯甲烷中。向该溶液中加入3.67克（10.8毫摩尔）硫酸氢四丁铵和0.67毫升（10.8毫摩尔）甲基碘。然后再加入30%苛性钠溶液，并在室温下强烈搅拌反应混合物。1小时后，再加入3.67克（10.8毫摩尔）硫酸氢四丁铵和0.67毫升（10.8摩尔）甲基碘。45分钟后再加入1.84克（5.4毫摩尔）硫酸氢四丁铵和0.34毫升（5.4毫摩尔）甲基碘。总共2.5小时后，将反应混合物倒入冰中，分离二氯甲烷相，用水洗涤并使之干燥。用柱色谱法反映强烈（硅胶，乙酸乙酯/已烷，1∶1）后，得到熔点为92-93℃，旋光度[a]D 20＝-188.8°（c＝0.52，甲醇）的（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。该碱与富马酸生成富马酸氢盐，其熔点为158-160℃（从甲醇/丙酮/乙醚中结晶），旋光度[a]D 20＝-138°（c＝0.52。甲醇）。第二种差向异构体的醚化反应类似于上述方法。醚化后得到熔点为74-76℃（从乙醚/石油醚中结晶），旋光度[a]D 20＝36.8°（c＝0.53，甲醇）的（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。该碱与马来酸生成马来酸氢盐，其熔点为185-187℃（从甲醇/丙酮/乙醚中结晶），旋光度[a]D 20＝-28.6°（c＝0.51，甲醇）。其盐酸盐的熔点为204-205℃。
实例6：（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
在-20℃将14.7毫升（23.5毫摩尔）甲基锂（在乙醚中的1.6M溶液）加入到无水己烷中。在同样温度下滴入3.23克（11.8毫摩尔）：（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪在无水乙醚中的溶液。然后撤去冷却浴，并搅拌10分钟。反应混合物在-5℃用氯化铵溶液骤冷，并倒入到乙酸乙酯中。有机相用水洗涤、干燥并蒸发浓缩。残留物溶于丙酮/甲醇中，并与丙二酸混合。溶剂蒸发后，用甲醇/丙酮/乙醚重结晶，得到熔点为163-164℃，旋光度[a]D 20＝-67℃（c＝0.5，甲醇）的（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基-1′-甲基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氢盐。
实例7：（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基-1′-甲基丙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例6。
丙二酸氢盐熔点：158-160℃和155-156℃。
游离碱的熔点：180-181℃和158-160℃。
（1′位的非对映异构体）。
实例8：（±）-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
在0℃将4.88毫升（32.5毫摩尔）异氰酸4-甲苯磺酰酯溶解于甲苯中。在该溶液中滴加9.01克（32.5毫摩尔）（±）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1-羟基丙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪（按实例3制备）在甲苯中的溶液。反应混合物在回流下加热24小时，然后冷却并直接与乙醇乙酯/2N硫酸/冰混合。除去分离出的乙醇酯相，用浓氨水溶液使水相呈碱性，产品用乙醇酯萃取。将有机相干燥并蒸发浓缩。残留物从二氯甲烷/甲醇中重结晶后，得到熔点为255-258℃的（±）-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。加入丙二酸在丙酮中的溶液，随后将溶剂蒸发掉，产品用甲醇/二氯甲烷/乙醚进行结晶，得到熔点为174-175℃的（±）-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氢盐。
实例9：（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-甲基乙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例8。
盐酸盐熔点：261-262℃。
[a]D 20＝-66℃（c＝0.5，甲醇）。
实例10：（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-甲基乙烯基）-4-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例8。
盐酸盐熔点：209-211℃。
[a]D 20＝89.6℃（c＝0.5，水）。
实例11：（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-丙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例8。
盐酸盐熔点：212-214℃（分解）。
实例12：（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-甲基-1′丙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例8。
盐酸盐熔点：224-226℃。
实例13（-）-（4aR，10aR）-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
在帕尔（Parr）装置中在5 hPa（5巴）的氢压下使4.13克（15毫摩尔）（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪与2克氧化铂一起在130亳升3N乙醇盐酸中进行加氢。16小时后滤去催化剂，有乙醇洗涤，滤液经蒸发浓缩。残留物与2N苛性钠溶液/冰混合。并用二氯甲烷萃取数次。将二氯甲烷相合并，干燥并蒸发浓缩。从丙酮/石油醚中重结晶后得到熔点为94-96℃、旋光度为[a]D 20＝-143°（c＝0.5，丙酮）的（-）-（4aR，10aR）-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。在丙酮中与丙二酸反应之后得到熔点为86-88℃（从丙酮/乙醚中结晶）旋光度[a]D 20＝-80℃（c＝0.5，丙酮）的（-）-（4aR，10aR）-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪丙二酸氢盐。
实例14：（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
制备方法类似于实例13。
丙二酸氢盐熔点：123-125℃。

Claims (10)

1、式Ⅰ所示的化合物：
Figure 941156478_IMG2
其中：
R1是C1-4烷基、C3-6链烯基，其中双键不在氮原子的α-位，或是C3-7环烷基-C1-2烷基，
R2是C1-4烷氧基、C2-6链烯氧基或C3-7环烷基-C1-2烷氧基，
R3是C1-4烷基羰基、C1-4烷基、α-羟基-C1-4烷基、C2-5链烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7环烷基，
该化合物可呈游离碱或酸加成盐形式。
2、呈游离碱或酸加成盐形式的（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。
3、权利要求1的化合物，可选自呈游离碱或酸加成盐形式的下列化合物：
（-）-（4aR，10aR）-9-乙酰基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基4-甲基-2H-吩[2.3-b]-1，4-噁嗪
（±）-（4aR，10aR）-9-（1′-氧代丙基）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9（1′-羟基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基丙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（1′S，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪和（-）-（1′R，4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-甲氧基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基-1′-甲基乙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-9-（1′-羟基-1′-甲基丙基）-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-9-乙烯基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-甲基乙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（4aR，10aR）-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-9-（1′-甲基乙烯基）-4-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-丙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-（1′-甲基-1′-丙烯基）-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（-）-（4aR，10aR）-9-乙基-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪
（±）-反-3，4，4a，5，10，10a-六氢-6-甲氧基-4-甲基-9-正丙基-2H-吩[2，3-b]-1，4-噁嗪。
4、权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物，用作药物。
5、权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物，用于治疗偏头痛或病痛。
6、权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物，用于治疗抑郁症。
7、权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物，用于治疗焦虑症。
8、一种含有权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物和药物载体或稀释剂的药物组合物。
9、权利要求1至3中任何一项的呈游离碱形式或呈生理上可接受的酸加成盐形式的化合物用于制造治疗偏头痛、抑郁症、焦虑症或病痛的药剂的用途。
10、权利要求1所定义的Ⅰ化合物的制备方法，其中：
a）为制备式Ⅰa化合物，可将式Ⅱ化合物在9-位进行酰化：
Figure 941156478_IMG3
上面Ⅰa和式Ⅱ中，R1和R2的定义如前所述，R3 a是C1-4烷基羰基，或者
b）为制备式Ⅰb化合物，可将地式Ⅱ化合物在9-位进行烷基化，
Figure 941156478_IMG4
式中R1和R2的定义如前所述，R3 b是C1-4烷基、α-羟基-C1-4烷基、C2-5链烯基、C1-4烷氧基-C1-4烷基或C3-7环烷基，
如有需要，可将如此所制得的Ⅰ化合物转化成其酸加成盐。
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