CN1048388A - 新型噻吩吡喃衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备用下面的通式I表示的新型噻吩吡喃
衍生物的方法以及该类化合物在治疗能通过使K+膜
通道活化而获得治愈的疾病(如高血压和气喘病)方
面的应用。
Description
本发明涉及一种制备新型噻吩吡喃衍生物的方法，并涉及该类衍生物在使平滑肌肉系统中的K+膜通道（membrane K+channels）活化的药物中的应用。
EP-A0076075介绍了4-位上含有N-环烷酮取代基的苯并吡喃，并介绍了该类化合物具有降低血压的作用。
现已发现噻吩吡喃衍生物的药理作用比EP-A0076075介绍的化合物有所改善。
因此，本发明涉及一种制备用下面的通式Ⅰ表示的新型噻吩吡喃衍生物的方法：
式中：R表示氢或-CN，-CHO，-CH＝NOH，-CONH2或-COOR1基。
R1表示（C1-C4）烷基
n表示一整数，为3、4或5
该方法在于使下面通式Ⅲ表示的化合物与通式Ⅳ表示的化合物在至少有2当量非亲核强碱存在的情况下在惰性有机稀释剂中进行反应，获得外消旋物，然后，如果适合的话，将该外消旋物拆分成对映体。
X表示氯，溴或碘
通式Ⅳ为：
式中n表示的意义同上。
通式Ⅰ的化合物是手性的。本发明既包括通式Ⅰ的化合物的外消旋物，也包括其对映体。
特别合适的化合物是：6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-反-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈和反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕-吡喃-2-甲酰胺。
（C1-C4）烷基在这里是指含1～4个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
通式Ⅲ的化合物与通式Ⅳ的化合物的反应是在对该反应呈惰性的无水有机稀释剂（例如DMF或DMSO）中进行的。如果所用的稀释剂是绝对无水的，稀释剂用量的多少并不重要。但如果所用的稀释剂不是绝对无水的，那么即使只有痕量的水，也必须尽量减少稀释剂的用量，但另一方面也必须考虑到在搅拌的过程中能使各反应组分充分混合。
为了进行上述反应，先将通式Ⅲ的化合物溶于稀释剂中，然后在搅拌下将1～3当量（最好略微过量）非亲核强碱（例如碱金属氢化物或三甲基硅醇碱金属（alkali metal trimethylsilanolate）加入。在这种情况下，碱或溶于同样的稀释剂中，或者如果使用的是碱金属的氢化物，碱也可溶于石蜡油中。反应温度为0～40℃，最好为室温。将该混合物进一步搅拌5分钟～1小时，直至形成环氧化物的反应完成。
然后在搅拌下依次将尽可能溶于同样的稀释剂中的1～3（最好是1.2～1.6）当量的通式Ⅳ的化合物和又增加的至少1当量（最好是1.2～1.6当量）的上述碱加入。使用过量较多的碱并不会带来有害的影响，但从实际考虑还是力图把碱的总用量控制在4当量以下为好。反应温度为0～50℃，最好为室温，反应时间为1～6小时，在较低的反应温度下采用较长的反应时间。
反应完成后，用弱酸（最好是冰醋酸）使反应溶液中和或呈弱酸性。接着用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的方法，如萃取、沉淀或再结晶这些方法完成制备过程。
如果上述反应中使用的原料不是纯对映体，生成的是外消旋物。这可用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的方法，例如类似于J.M.Evens等人在J.Med Chem 29，2194（1986）上发表的一文中所介绍的方法来拆解。
例如，这里使用的一种方法是用结晶或柱色谱法将用纯α-甲苄基异氰酸酯对映体制得的一对氨基甲酸乙酯非对映体拆分，然后再在三乙胺存在下用三氯硅烷使氨基甲酸乙酯基团还原从而将其除去。
通式Ⅲ的化合物可用通式Ⅴ的化合物作原料，按照下面的反应式和实施例中的说明用本技术领域专业人员所熟悉和习惯的化学加工方法制备。
LDA：二异丙酰胺锂
DMF：二甲基甲酰胺
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
通式Ⅳ的化合物在文献上有介绍并能从市场上买到。
通式Ⅰ的新型化合物能使活体内和活体外模式平滑肌肉系统的K+膜通道活化。
这类新型化合物根据其这些药理性能可单独使用或与其他活性物质混合使用，制成通常的药物制剂形式，用作使K+膜通道活化而减轻或治疗诸如高血压或气喘之类的疾病的药物。
通式Ⅰ的化合物用于人类，可以按通常的方式投药，例如口服或肠胃外投药。最好是口服，每日剂量约为每公斤体重口服0.1～100毫克，最好是每公斤体重口服0.2～20毫克。但医生也可根据病人的总的情况和年龄、通式Ⅰ的合适的物质、病的性质和配方的类型而确定剂量，可高于上述剂量，也可低于上述剂量。
如果本发明的化合物是用于预防，剂量的变动范围与治疗时相似。用于预防时最好也是采用口服。
通式Ⅰ的化合物可以单独作为药物使用，也可与其他药用活性物质一起使用，这时通式Ⅰ的化合物的含量为0.1～99%。一般，所含的药用活性物质是与适当的惰性辅助剂和（或）赋形剂或稀释剂，例如与能用于药物的溶剂、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等混合的。
药物制剂可以呈固体状态，例如片剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊等;可以呈液体状态，例如溶液、悬浮液或乳液或是能迟延释放活性化合物的组合物。如果需要的话，可以是无菌的，并含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、乳化剂、用来改变渗透压的盐等。
特别是药物制剂除了含有本发明的活性化合物外还可含治疗上有用的物质。用了这些物质，本发明的活性化合物可与例如上述辅助剂和（或）赋形剂一起配成复合制剂。
用于下面实施例中的缩写词：
PE：石油醚
EA：醋酸乙酯
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
实施例1：
反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈
在室温下，将16.3克（38.0毫摩尔）的浓度为26.2%的三甲基硅醇铝在无水DMSO中的溶液滴加到由10.2克（35.4毫摩尔）反-6-溴-6，7-二氢-5，5-二甲基-7-羟基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于50毫升无水DMSO而得的溶液中。搅拌20分钟后，依次滴加4.3克（50.3毫摩尔）2-吡咯烷酮（Pyrrolidinone）和21.5克（50.1毫摩尔）硅醇金属（Silanolate）溶液。2.5小时后滴加3.7克（62.0毫摩尔）冰醋酸。该反应混合物分布在150毫升水和100毫升醋酸乙酯中，将两相分离，并用4×50毫升醋酸乙酯萃取水相。
用硫酸钠/活性炭将合并的有机相干燥，然后过滤，并蒸馏除去溶剂。留下的是8.3克橙棕色半晶体物质，用醋酸乙酯使其结晶。过滤后用2×15毫升冰冷醋酸乙酯浸提，得到5.0克带黄色的晶体，用乙醇/活性炭使之再结晶。
产量：4.3克无色晶体（理论量的41.6%）
熔点：从233℃开始分解（乙醇）
原料的制备方法如下：
5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-5-酮
将95.0克（0.75摩尔）3-羟基噻吩-2-醛，380克（3.71摩尔）醋酸酐和6161.0克（0.74摩尔）无水醋酸钠一起加热至沸腾，并保持88小时。在反应过程中油浴的温度至少要保持170℃、将混合物蒸发至干燥，用500毫升醚浸没240克残余物，并用600毫升饱和碳酸氢钾溶液中和。用Hyflo过滤该混合物，并用5×100毫升热醋酸乙酯萃取滤饼。然后将两相分离，用3×200毫升醋酸乙酯萃取水相。用100毫升水洗涤合并的有机相。
用硫酸钠/活性炭使有机溶液干燥，然后过滤并浓缩成稠液，再将该稠液过滤，并用2×60毫升冰冷醋酸乙酯浸提滤饼。用乙腈/活性炭使剩下的74.0克浅棕色结晶再结晶。
产量：68.2克浅米色结晶（理论量的60.5%）
熔点：117～119℃分解（乙腈）
5，5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃
用大约35分钟的时间将由65.0克（0.43摩尔）5H-噻吩-〔3，2b〕吡喃-5-酮溶于650毫升无水THF而得的溶液滴加到370毫升（1.11摩尔）3N甲基镁化溴的醚溶液中并产生回流。接着将该混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒到由1升浓度为25%的氯化铵溶液和600克冰组成的混合物上，将生成的两相分离，用3×200毫升醚萃取水相。用硫酸钠/活性炭干燥合并的有机相，然后过滤并蒸馏除去溶剂。使剩下的98克红棕色油溶于600毫升无水苯中并在一装有60克硅胶的脱水器中加热至沸腾。滤去硅胶，用甲醇使硅胶完全洗脱，用硫酸钠干燥滤液，然后过滤，并进行蒸馏以除去溶剂。用60毫升二异丙醚使剩下的74.5克棕色油进行部分结晶，滤出结晶，再一次蒸发滤液，用柱色谱法（PE∶EA＝9∶1，350克硅胶KG60）将残余物（63克）提纯。
产量：34.3克黄色结晶（理论量的48.3%）
熔点：28～32℃
沸点：60～65℃/16.0毫巴
5.5-二甲基-5H-噻吩〔3.2-b〕吡喃2-醛
在-40℃下将96毫升（0.24摩尔）2.5N正丁基锂在正己烷中的溶液滴加到由27.0克（0.27摩尔）二异丙胺溶于100毫升无水THF而得的溶液中。在-40℃下将29.1克（0.18摩尔）5.5-二甲基-5H-噻吩〔3.2-b〕吡喃在300毫升无水THF中的溶液加到上述溶液中，并将所得的混合物在0℃下保持2小时。在-50℃下使该深红色溶液与由19.5克（0.27摩尔）DMF溶于80毫升无水THF而得的溶液进行反应。使该反应混合物平衡至室温，然后倒入1升冰水中，并用2N盐酸将其PH调至4。将形成的两相分离，用3×100毫升醚萃取水相，合并的有机相用100毫升水洗涤，然后用硫酸钠/活性炭干燥，再过滤，并蒸馏除去溶剂。用柱色谱法（PE∶EA＝8∶1，200克KG60）将剩下的45g深棕色油提纯。
用二异丙醚使所得的橙色油结晶，然后过滤并用2×35毫升冰冷二异丙醚浸提。
产量：23.5克黄色结晶（理论量的69.1%）
熔点：58～60℃分解（二异丙醚）
5.5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈
将18.45克（95毫摩尔）5，5-二甲基-5H-噻吩-〔3，2-b〕吡喃-2-醛加入到由9.0克（138毫摩尔）盐酸胲溶于70毫升无水甲醇的溶液和7.74克（138毫摩尔）氢氧化钾中，PH达到7。在室温下搅拌90分钟后，在30℃下除去溶剂，残余物分布在100毫升水和100毫升二氯甲烷中。将两相分离，用3×60毫升二氯甲烷萃取水相，合并的有机相用40毫升水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤，并蒸馏除去溶剂。
将26.0克残余物置于80毫升醋酸酐中，加热至沸腾，并保持10分钟。抽真空以除去溶剂，并用70毫升醚浸没残余物。用碳酸钠溶液使该悬浮液中和，并用HyHO过滤。将两相分离，用3×30毫升醚萃取水相，合并的有机相用碳酸钠溶液洗涤，然后用硫酸钠/活性炭干燥，再过滤并蒸馏除去溶剂。
产量：13.2克橙棕色结晶（理论量的72.5%）
熔点：73～75℃（石油醚）
反-6-溴-6，7-二氢-5，5-二甲基-7-羟基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈
将2.1克（117毫摩尔）水和20.5克（115毫摩尔）N-溴代琥珀酰亚胺加到由11.0克（57.5毫摩尔）5，5-二甲基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于100毫升无水DMSO而得的溶液中。
搅拌20分钟后，反应混合物分布在250毫升水和150毫升醋酸乙酯中，用氯化钠使水相饱和将两相分离。用3×50毫升醋酸乙酯萃取水相。用2×70毫升饱和碳酸氢钾溶液和50毫升水洗涤合并的有机相。用硫酸钠/活性炭使有机溶液干燥，然后过滤，并蒸馏除去溶剂。用活性炭使剩下的18.0克浅黄色结晶在甲醇中再结晶。
产量：14.2克无色结晶（理论量的85.7%）
熔点：155.5～156℃分解（甲醇）
实施例2
反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-甲酰胺
在室温下将0.32克（7.29毫摩尔）浓度为55%的氢化钠在石蜡油中的分散液加入由2.0克（6.9毫摩尔）反-6-溴-6，7-二氢-5，5-二甲基-7-羟基-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈溶于10毫升无水DMSO而得的溶液中。70分钟后，依次将0.85克（10.0毫摩尔）2-吡咯烷酮（pyrrolidinone）和0.44克（10.0毫摩尔）氢化钠分散液加入。45分钟后滴加25毫升水和0.5毫升冰醋酸使反应混合物稀释，滤出沉析的结晶并用2×5毫升冰冷石油醚浸提。将所得的米色结晶用甲醇/二甲基甲酰胺进行再结晶。
产量：0.92克无色结晶（理论量的42%）
熔点：297℃分解（甲醇/DMF）
实施例3
外消旋物的拆分
外消旋物的拆分方法如下面的反应式所示：
外消旋物拆分反应式
1.生成rac-2-氰基-6，7-二氢-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-N-〔（1-苯基）-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯的反应
将4.5克（15.4毫摩尔）rac-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩-〔3，2-b〕吡喃-2-腈与2.49克（16.9毫摩尔）（S）-（-）-α-甲苄基异氰酸酯一起悬浮在甲苯中，并将该混合物加热至沸腾。70小时后反应完成，这时溶液呈透明，将其蒸发至干燥。
用丙酮和活性炭将剩下的6.85克带黄色的结晶进行再结晶。
产量：5.31克无色结晶（理论量的78.5%）
熔点：203～207℃（丙酮）
2.非对映体的拆分
用柱色谱法进行拆分，在每种情况下都将所得的混合组分再次进行拆分。
洗脱液：CHCL3∶Et2O＝5∶1
固定相：300克硅胶KG60
起始量：5.3克非对映体混合物
三次拆分的结果：
表1：
拆分
第一次 第二次 第三次 第四次
第一组分 0.82克 0.68克 0.29克 1.79克
混合组分 3.80 2.35 1.61 1.61
第二组分 0.52 0.56 0.59 1.67
a）第一组分
（+）-2-氰基-6，7-二氢-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-N-〔（1-苯基）-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯
熔点：198～200℃（丙酮）
c1（丙酮）-0.52°
b）第二组分
（-）-2-氰基-6，7-二氢-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-N-〔（1-苯基）-乙基〕-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-6-甲氨酸酯
熔点：203～205℃（丙酮）
c1（丙酮）-0.44°
3.附属基团的去除
在每种情况下都将1.4克（3.2毫摩尔）拆分出来的非对映体在氮气氛下溶于12毫升含有0.65克（6.4毫摩尔）三乙胺的甲苯中。在40℃下滴加0.87克（6.4毫摩尔）三氯硅烷，并在此温度下将该混合物搅拌3小时。接着在室温下搅拌过夜。
将1.5毫升甲醇加入该反应混合物中，并使该混合物在80℃下保持15分钟，然后让其冷却，并滤去沉析的氯化铵。
除去溶剂后将粗产品进行色谱提纯（70克硅胶KG60，洗脱液∶醋酸乙酯）
用乙醇使所得的产品再次进行再结晶。
a）（+）-反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈
产量：0.66克无色结晶（理论量的71.0%）
c1（甲醇）+0.93°
熔点：187℃分解（乙醇）
b）（-）-反-6，7-二氢-5，5-二甲基-6-羟基-7-（2-氧-1-吡咯烷基）-5H-噻吩〔3，2-b〕吡喃-2-腈
产量：0.74克无色结晶（理论量的79.6%）
c1（甲醇）-0.91°
熔点：189℃分解（乙醇）
实施例4
实施例1的物质对神志清醒的、天生高血压鼠的血压的作用
研究是用天生高血压的鼠（Mad rin，瑞士，245～395克）进行的。试验动物的颈动脉中固扎了一根导管，与一测量血压的传感器（statham）相连。数据是在一Hellige心血管分析仪中处理并记录在Watanabe WR3101-4记录仪上。
将实施例1的化合物溶于浓度为10%的醇溶液中，并用静脉注射法将其注入鼠尾静脉中或给鼠口服。并用不含试验物质的溶剂进行对照试验。静脉注射该化合物后不超过1小时和口服该化合物后不超过3小时，记录其对血压的作用。
每种浓度进行了4～5次试验。ED20（使舒张压降低20%时的浓度值）是根据所得值通过线性回归分析而计算出来的。
结果归纳于表2中
表2
浓度（mcg/kg） 收缩压的变化，% 舒张压的变化，%
0（对照） -1.8（±2.5） -1.5（±4.4）
10（静脉注射） -9.2（±3.4） -5.6（±7.3）
30（静脉注射） -30.0（±4.8） -46.0（±6.0）
100（静脉注射） -41.0（±6.6） -65.5（±3.7）
30（口服） -2.3（±2.5） -4.5（±2.9）
100（口服） -26.5（±5.4） -23.0（±6.7）
300（口服） -38.0（±12.2） -36.8（±13.1）
根据这些值计算出ED20静脉注射为15.5mcg/kg，ED20口服为90.4mcg/kg
实施例5
重复实施例4，所不同的是用cromaklim（3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-反-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-苯并〔b〕吡喃-6-腈，系EP-AO.076，075推荐的物质）作为试验物质。试验结果归纳于表3中。
表3
浓度（mcg/kg） 收缩压的变化，% 舒张压的变化，%
0（对照试验） -1.8（±2.5） -1.5（±4.4）
10（静脉注射） -6.6（±4.0） -6.6（±6.3）
30（静脉注射） -26.5（±5.9） -27.5（±7.9）
100（静脉注射） -36.3（±9.0） -58.3（±7.9）
30（口服） -3.3（±1.0） -4.3（±1.5）
100（口服） -11.5（±6.8） -11.3（±9.2）
300（口服） -22.8（±10.8） -24.5（±11.3）
根据这些值计算出ED20静脉注射为19.4mcg/kg，ED20口服为213.4mcg/kg。
Claims (1)
1、一种制备用下面的通式Ⅰ表示的新型噻吩吡喃衍生物的方法
式中：R表示氢或-CN，-CHO，-CH=NOH，-CONH2或-COOR1，基。
R1表示(C1-C4)-烷基
n表示一整数，为3，4或5
该方法的特点在于使下面通式Ⅲ表示的化合物与通式Ⅳ表示的化合物在至少有2当量非亲核强碱存在的情况下在惰性有机稀释剂中进行反应，获得外消旋物，然后，如果适合的话，将该外消旋物拆分成对映体。
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